ITMI20081052A1 - Liposomi in grado di legare efficacemente il peptide beta-amiloide - Google Patents
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo:
“LIPOSOMI IN GRADO DI LEGARE EFFICACEMENTE IL PEPTIDE BETA-AMILOIDE”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda il campo del trattamento, prevenzione e diagnosi di malattie connesse con la presenza nell'onanismo di elevate quantità del peptide beta amiloide.
STATO DELLA TECNICA
La malattia di Alzheimer è una patologia di tipo neurodegenerativo caratterizzata da progressiva perdita di memoria e delle funzioni cognitive. E’ classificabile come demenza e la sua incidenza è tale da essere al quarto posto come causa di morte nei paesi industrializzati, oltre a causare un danno economico e sociale incalcolabile.
A livello anatomo-patologico, l’osservazione post-mortem del tessuto cerebrale di un paziente Alzheimer rivela la presenza di placche senili e grovigli neurofibrillari nel sistema limbico e nella corteccia. Le placche, presenti a livello extracellulare, contengono come maggior componente il peptide β-amiloide (Αβ), il quale viene generato, mediante una serie di tagli da parte di enzimi proteolitici, a partire dalla proteina precursore dell’amiloide (APP). II peptide Αβ viene prodotto in quantità considerevoli solo nel cervello dei malati Alzheimer e non di soggetti sani. Il peptide, che ha un peso molecolare relativamente basso (circa 4500 Da) e viene prodotto sotto forma di monomero, tende ad associare mediante interazioni deboli, con altre molecole di Ali formando aggregati sempre più grossi: oligomeri, fibrille, placche. Mentre il monomero e gli oligomeri sono relativamente solubili, le fibrille e le placche sono insolubili e si depositano a livello cerebrale sottoforma di ammassi amiloidi, che si ritrovano poi nel cervello dei malati di Alzheimer. Tali aggregati risultano tossici per i neuroni, determinando una loro degenerazione, che porta alla perdita di capacità cognitive e alla morte.
Il peptide β-amiloide (Αβ), prodotto in quantità anormalmente elevate nella malattia di Alzheimer, si accumula a livello cerebrale. Si ritiene che esista un equilibrio dinamico: monomeri oligomeri fibrille <--> placche. L’esistenza di questo equilibrio giustifica l’aumento della quantità di aggregati insolubili nei cervello Alzheimer: infatti Γ aumento abnorme della produzione di monomeri nella malattia, causa lo spostamento deH'equilibrio verso la formazione di placche.
Il peptide β-amiloide è riscontrabile anche nel circolo ematico dove è in equilibrio, attraverso la barriera emato-encefalica, con quello presente a livello cerebrale. A riprova dell’esistenza di quest’ultimo equilibrio, è stato dimostrato in lavori pubblicati da altri autori, che la somministrazione di sostanze capaci di legare il peptide Αβ nel sangue e di asportarlo, è in grado di promuovere indirettamente anche l’efflusso di Αβ dal Sistema Nervoso Centrale e la rimozione della placca amiloide. Si parla in questo caso di “sink” effect. Le più studiate di queste sostanze leganti sono gli anticorpi anti-Αβ, che sono stati iniettati in topi transgenici usati come modello della malattia. Si parla in questo caso di immunoterapia della malattia di Alzheimer. E’ stata testata con parziale successo anche la possibilità di utilizzare altre molecole in grado di legare Αβ come ad esempio il lipide GM1 ganglioside iniettato per via endovenosa, oppure il recettore Nogo iniettato per via sottocutanea.
Per utilizzare molecole lipidiche, o più in generale dotate di caratteristiche antipatiche, capaci di promuovere il “sink effect” se iniettate in circolo, è opportuno inserirle in “veicoli”, capaci di esaltarne le capacità di interazione con Αβ ma di inibire le loro capacità di interazione col sistema immunitario o il sistema reticolo-endoteliale che invece tendono ad eliminare queste molecole dal circolo.
I liposomi sono vescicole lipidiche costituite da un doppio strato di lipidi anfipatici che racchiude una cavità acquosa. La produzione di liposomi è una tecnica semplice, efficace, scalabile e permette di ottenere un prodotto controllato e già utilizzato dall’industria farmaceutica per la terapia di altre malattie umane. Inoltre l’uso di molecole lipidiche naturali consente la preparazione di un prodotto biocompatibile e biodegradabile. I liposomi si sono dimostrati da tempo un ottimo sistema carrier in grado di incorporare sia molecole lipofiliche o antipatiche (nel doppio strato fosfolipidico) sia molecole idrofiliche (nel core acquoso interno) e sono ampiamente utilizzati per il trasporto specifico di farmaci e agenti di contrasto ai tessuti di interesse. Il rilascio del farmaco, la stabilità in vivo e la biodistribuzione sono determinate da dimensioni, carica superficiale, idrofobicità superficiale e fluidità della membrana della particella. È possibile inoltre prevenire il rapido uptake da parte del sistema reticoloendoteliale mediante la loro formulazione a base di componenti lipidici naturali. Una caratteristica dei liposomi è l’elevata specificità di interazione tra il tipo di substrato lipidico utilizzato e la sostanza attiva da trasportare. Si è infatti osservato che lipidi con elevata affinità verso un determinato tipo di molecola sono completamente inefficaci nel legare altre molecole. Allo stesso tempo, variazioni anche minime nella composizione del liposoma possono modificarne profondamente il grado di affinità verso la specie da legare (target). Inoltre, nel caso in cui più la specie target si trova in equilibrio con altre specie non-target, il liposoma, per essere efficace, deve avere affinità esclusiva nei confronti della prima; in particolare, nel caso dell’equilibrio monomeri <— > oligomeri <--> fibrille <--> placche, è importante che il liposoma abbia elevata affinità verso la componente “monomeri” e “oligomeri”; un liposoma con affinità generalizzata nei confronti delle diverse specie non sposterebbe significativamente l'equilibrio, mentre un liposoma con affinità preferenziale verso le specie superiori (fibrille, placche) potrebbe spostare indesideratamente l’equilibrio verso la formazione delle specie con maggiore potenziale patogeno.
Benché alcuni esempi di “sink effect” siano stati descritti a titolo sperimentale, manca tuttora un sistema efficiente ed affidabile di legare il peptide beta amiloide; manca inoltre un sistema che possa essere somministrato agevolmente per via sistemica; vi è infine la necessità di associare la suddetta efficacia con una metodologia produttiva semplice e a basso costo, e che non implichi l’uso di sostanze di sintesi e semisintesi ad elevato costo, e/o sostanze che influenzano il sistema immunitario del paziente.
SOMMARIO
Sono stati ora individuati nuovi liposomi in grado di legare efficacemente il peptide beta-amiloide in forma di “monomero” e “oligomero" e utilizzabili per realizzare in modo ottimale il “sink effect”, per il trattamento della malattia di Alzheimer e di ogni altra malattia legata all’aumento abnorme di questo peptide nell’organismo. La capacità di legame è assicurata dalla presenza nella loro formulazione di particolari lipidi naturali, individuati dal Richiedente. Essi comprendono una componente fissa, costituita da colesterolo e sfingomielina, ed una componente variabile addizionale, costituita da alcuni lipidi selezionati. I particolari lipidi in grado di legare Αβ e la capacità dei liposomi contenenti questi lipidi particolari di legare efficientemente il peptide Αβ sono stati scoperti in ricerche condotte dagli inventori.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1: Elettroforesi monodimensionale in condizioni non denaturanti del peptide Αβ in diversi stati di aggregazione, indicati dalle frecce (monomeri, oligomeri e fibrille).
Figura 2: Immagini del peptide Αβ acquisite tramite microscopia a forza atomica, in diversi stati di aggregazione, oligomerica e fibrillare. Dimensione immagini: 10μηη X 10μηι.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA
I liposomi costituiti da colesterolo e sfingomielina in rapporto molare 1:1 sono noti presentare una elevata stabilità in circolo e prevenire il rapido uptake da parte del sistema reticolo-endoteliale; tuttavia, come qui osservato dalla Richiedente, essi presentano una capacità non soddisfacente di legame del peptide beta-amiloide.
La Richiedente ha ora individuato alcuni lipidi selezionati che, se formulati insieme a colesterolo : sfingomielina 1 :1 , portano a liposomi aventi capacità di legame nei confronti del peptide Αβ da elevata a molto elevata. I lipidi addizionali utili a tale scopo sono scelti tra cardiolipina, acido fosfatidico, fosfatidiletanolammina e loro derivati, il lipide addizionale costituisce preferibilmente una percentuale molare, compresa tra il 5 e il 40%, più preferibilmente dal 15% al 25%, ad es.
20%, rispetto al numero di moli totali di colesterolo, sfingomielina e lipide addizionale; diversamente dagli altri lipidi sopra citati, che hanno peso molecolare standard, la sfingomielina è nota in diverse forme con variazioni di peso molecolare: tuttavia nella presente invenzione qualsiasi sfingomielina può essere utilizzata nei suddetti rapporti, senza variazioni significative nella capacità di legame con il peptide Αβ.
La preparazione dei liposomi può essere effettuata mediante tecniche in sé note, come descritte ad es. in Remington Pharm Sciences, 21 ma ed., pag. 314. Tutti questi procedimenti, applicati alla preparazione dei suddetti liposomi, costituiscono parte della presente invenzione. Una modalità preferita è la preparazione per estrusione: i lipidi prescelti vengono miscelati in un solvente organico; il solvente viene quindi rimosso ottenendo un film lipidico; il film viene risospeso in un tampone fisiologico ed estruso sotto pressione attraverso filtri con pori di diametro controllato.
I liposomi così realizzati presentano un’elevata capacità di legame con il peptide Αβ, ed in particolare con la sua componente monomerica e oligomerica. Come evidenziato precedentemente, questo legame riveste notevole interesse nel trattamento terapeutico e nella prevenzione delle malattie legate alla presenza nell’organismo di quantità abnormi del peptide Αβ, in particolare la malattia di Alzheimer. L’invenzione include l'uso dei liposomi qui descritti, nella prevenzione e trattamento di malattie connesse con una produzione abnorme del peptide Αβ, nonché le opportune composizioni farmaceutiche comprendenti detti liposomi. Tutte le forme farmaceutiche utili alla somministrazione di liposomi sono utilizzabili nel quadro della presente invenzione: in particolare si fa riferimento a soluzioni iniettabili, ad es. intravenose o intramuscolari, ed infusioni. Le presenti composizioni non necessitano di essere somministrate direttamente a livello cerebrale, benché questa via di somministrazione costituisca parte integrante della presente invenzione. Infatti, gli effetti sopra citati si ottengono anche, vantaggiosamente, per somministrazione sistemica: sequestrando il peptide beta-amiloide dal circolo ematico, i liposomi realizzano un gradiente di concentrazione tale da spostare a sinistra l'equilibrio monomeri oligomeri <--> fibrille <--> placche nel compartimento cerebrale, favorendo quindi la dissoluzione delle placche ed inibendone la formazione di nuove.
1 liposomi così formulati possono contenere ulteriori ingredienti, di tipo convenzionale, correntemente usati in formulazioni di liposomi: esempi di tali ingredienti sono molecole stabilizzanti i liposomi, come il polietilenglicole, favorente il prolungamento dell’emivita in circolo di tali preparazioni. I liposomi possono essere anche caricati, almeno in parte, con farmaci utili al trattamento della malattia di Alzheimer. La composizione risultante sfrutta così sinergicamente due aspetti della componente liposomica: da un lato si utilizza l’effetto sequestrante per ridurre la presenza di specie patogene, dall’altro si sfrutta la capacità del liposoma quale drug-carrier, utile per trasportare il farmaco al sito di azione e prevenire la metabolizzazione precoce.
Oltre all’applicazione terapeutica, i liposomi dell’invenzione possono essere utilizzati come reattivi biologici per applicazioni in vitro, su colture cellulari, ecc., sempre allo scopo di legare e concentrare il peptide beta amiloide.
Un’applicazione particolarmente utile è quella diagnostica: grazie alla loro capacità di sequestrare il peptide beta amiloide, i liposomi possono essere incubati con un campione biologico sospetto di contenere tale peptide; dopo opportuno recupero dal campione, i liposomi vengono quindi decomposti ed il peptide viene quindi quantificato, secondo tecniche note. L’elevata affinità dei liposomi verso il peptide beta amiloide, permette di concentrare basse quantità di tale peptide, non misurabili allo stato naturale, e renderle quantificabili. Il rinvenimento di determinate quantità di peptide permette di diagnosticare la malattia di Alzheimer, di quantificare il grado di severità, o di evidenziare una predisposizione ad essa. Questa applicazione riveste un notevole interesse in quanto al momento non esiste un test in grado di diagnosticare con certezza la malattia di Alzheimer, ma la diagnosi viene fatta per probabilità escludendo altre cause di demenza; pertanto diventa altamente interessante l’utilizzo dei nuovi liposomi qui descritti in grado di legare Αβ come detector delle placche amiloidi in ambito diagnostico. L’inserzione dei lipidi da noi scoperti e la realizzazione di liposomi che incorporano tali lipidi è una procedura tecnicamente semplice, che porta ad un prodotto farmaceutico poco costoso, di facile e veloce preparazione e potenzialmente utilizzabile in vivo nell’uomo per la cura della malattia di Alzheimer, sfruttando il “sink effect”. Da questo punto di vista rappresenta un progresso tecnico enorme rispetto alla’immunoterapia della malattia che prevede l’uso di anticorpi anti- Αβ 0 all’uso del ganglioside GM1, la cui produzione è complessa ed economicamente dispendiosa. Inoltre le stesse molecole possono comportare pericoli legati alla risposta immunitaria.
Il prodotto oggetto del brevetto presenta potenzialità ottimali per il trattamento della malattia di Alzheimer, come terapia alternativa alle attuali cure palliative. La malattia di Alzheimer rappresenta il 70% delle demenze progressive dell'adulto ed i pazienti con la malattia di Alzheimer giungono, negli stadi avanzati della patologia, a non poter più svolgere nessuna attività autonoma, vivendo uno stato di assoluta dipendenza dai familiari o dal personale sanitario. Quindi la ricerca di un’efficace cura per questa malattia, in grado di rimuovere le placche amiloidi presenti nel cervello dei malati, è di notevole interesse medico.
PARTE SPERIMENTALE
1. Preparazione dei liposomi.
1 liposomi, costituiti da colesterolo/sfingomielina/lipide addizionale in rapporto molare 2/2/1 , sono stati preparati tramite la tecnica di estrusione. Ovvero 1.3 pmoli di lipidi totali sono stati miscelati in solvente organico (cloroformio/metanolo 2:1 , v:v.), che è stato successivamente rimosso tramite un leggero flusso di azoto, seguito da pompa a vuoto per almeno 3 ore. Il film lipidico così ottenuto è stato risospeso in tampone fisiologico (10 mM Tris-HCI, 150 mM NaCI, 1 mM EDTA pH 7.4) ed estruso 10 volte sotto pressione (20 bar) attraverso filtri di policarbonato con pori dal diametro di 100 nm usando un Estrusore (Lipex Biomembranes).
2.Composizione dei liposomi.
I liposomi sono costituiti da una porzione costante a base di colesterolo/sfingomielina (in rapporto molare 1 :1 ; sfingomielina da tuorlo d’uovo, PM 703,04) ed una porzione variabile, rappresentata anch’essa da un lipide. I lipidi sono stati mescolati nel seguente rapporto molare: colesterolo/sfingomielina/lipide variabile, 40/40/20. Sono stati inoltre preparati liposomi cambiando il contributo della porzione variabile, ovvero utilizzando tra il 5 ed il 40 % molare di lipide variabile, ed adattando il contributo della porzione costante (30/30/40 e 47.5/47.5/5).
3. Peptide Αβ.
II peptide è stato reperito in commercio (Sigma) ed è la forma umana del peptide beta-amiloide, in particolare è il frammento 1-42, ovvero il principale componente delle placche amiloidi riscontrate nel cervello di malati Alzheimer. Il peptide liofilizzato viene risospeso in uno speciale solvente (esafluoroisopropanolo HFIP, Sigma) in grado di distruggere ogni eventuale aggregato presente nel preparato. Successivamente il solvente viene rimosso tramite un leggero flusso di azoto, seguito da pompa a vuoto per almeno 3 ore. Questo garantisce la presenza del peptide in forma monomerica. Il peptide seccato viene quindi risospeso direttamente con i liposomi estrusi ed incubato con essi come sotto descritto. Successivamente gli esperimenti di interazione del peptide con i liposomi sono svolti utilizzando il peptide in diversi stati di aggregazione: oligomerico e fibrillare, seguendo i protocolli descritti in letteratura. Ovviamente esperimenti di controllo, quali elettroforesi nativa in condizioni non denaturanti e microscopia a forza atomica (AFM), consentono la verifica dello stato di aggregazione del peptide.
4. Procedura di binding.
I liposomi cosi preparati sono stati testati per la capacità di interagire e legare il peptide Αβ utilizzando la tecnica di ultracentrifugazione in gradiente discontinuo di densità per separare il peptide legato da quello non legato ai liposomi. I liposomi (1.3 pmol di lipidi) sono stati incubati con il peptide Αβ 1-42 (1.0 pg) per 90 minuti a 37°C e successivamente sottoposti ad ultracentrifugazione. Il gradiente è stato preparato stratificando sul fondo di una provetta 1350 pl_ di saccarosio all’80 % sciolto in tampone, 450 pl_ di campione (liposomi e peptide dopo incubazione), 1350 μΙ_ di saccarosio al 50 % sciolto in tampone e 1350 pL di tampone.
Dopo aver centrifugato a 140 OOOg per 2 ore a 4°C vengono raccolte 10 frazioni da 450 μΙ_ ciascuna ed accorpate in 2 pools: le prime 5 frazioni come rappresentative della proteina associata ai liposomi e le ultime 5 come rappresentative della proteina non legata. Successivamente la quantità di peptide Αβ viene determinata tramite saggio ELISA. Tutti gli esperimenti di binding sono stati ripetuti per almeno tre volte.
5. Risultati
5. 1 Stato di aggregazione del peptide Αβ
La forma monomerica del peptide è stata ottenuta tramite risospensione del peptide liofilizzato in un solvente polare (HFIP); quella oligomerica tramite risospensione del peptide nel tampone fisiologico sopra descritto addizionato di dimetilsulfossido (DMSO) ed incubazione per 24 ore a 4°C; quella fibrillare tramite risospensione del peptide in una soluzione acida oppure direttamente in acqua deionizzata. Lo stato di aggregazione delle diverse preparazioni è stato verificato tramite elettroforesi non denaturante ed AFM. La figura 1 rappresenta una corsa elettroforetica in condizioni native del peptide Αβ in forma monomerica, oligomerica e fibrillare indicati dalle frecce. Il gel di poliacrilamide è stato trasferito su una membrana di nitrocellulosa tramite Western blotting. Le bande proteiche sono state rivelate tramite immundecorazione con un anticorpo specifico, diretto contro Αβ ed un anticorpo secondario in grado di riconoscere il primario, coniugato all’enzima perossidasi. Rivelazione del segnale tramite chimioluminescenza.
Nella figura 2, invece, sono mostrate delle immagini rappresentative del peptide Αβ in forma oligomerica e fibrillare, acquisite tramite AFM.
5.2 Esperimenti di binding tra liposomi ed Αβ.
I risultati relativi allo studio dell’interazione fra liposomi e peptide Αβ sono qui di seguito riportati. L’istogramma rappresenta la quota di peptide legato a liposomi di diversa composizione lipidica, determinata tramite esperimenti di ultracentrifugazione in gradiente di densità seguiti
dalla quantificazione del peptide tramite saggio ELISA.
Chol = Colesterolo; Sm = Sfingomielina; CL = cardiolipina; PA = acido fosfatidico; PE = fosfatidiletanolamina; PG = fosfatidilglicerolo; GM1 = ganglioside GM1 monosialilato; GD1a = ganglioside GD1a disialilato; SULF = sulfatidi; GM3 = ganglioside GM3 monosialilato; GD3 = ganglioside GD3 disialilato; PS = fosfatidilserina; GM2 = ganglioside GM2 monosialilato.
I liposomi composti da colesterolo/sfingomielina/cardiolipina e da
colesterolo/sfingomielina/acido fosfatidico, nei rapporto molare di
40/40/20, sono in grado di legare il 76 ± 2.08 % ed il 74 ± 0.71 di
peptide Αβ rispettivamente. Un’elevata capacità di legame è stata inoltre
riscontrata dai liposomi contenenti fosfatidiietanolammina, rispetto a
quelli a base di soli colesterolo e sfingomielina. Le deviazioni standard
riportate sono state calcolate su una media di tre esperimenti.
Claims (14)
- RIVENDICAZIONI 1. Liposomi utili per legare il peptide beta-amiloide, comprendenti colesterolo e sfingomielina in rapporto molare 1:1, ed un lipide addizionale scelto tra cardiolipina, acido fosfatidico, fosfatidiletanolammina e loro derivati.
- 2. Liposomi secondo la rivendicazione 1, dove il lipide addizionale costituisce una percentuale molare dal 5 al 40 %, sul totale di colesterolo, sfingomielina e lipide addizionale.
- 3. Liposomi secondo le rivendicazioni 1-2, dove il lipide addizionale costituisce dal 15 al 25 % in peso, sul totale di colesterolo, sfingomielina e lipide addizionale.
- 4. Liposomi secondo le rivendicazioni 1-3, dove il lipide addizionale costituisce il 20% in peso, sul totale di colesterolo, sfingomielina e lipide addizionale.
- 5. Liposomi come descritti nelle rivendicazioni 1-4, per uso ridurre la sovraproduzione del peptide beta-amiloide in un paziente.
- 6. Liposomi secondo la rivendicazione 5, per uso nel trattamento della malattia di Alzheimer.
- 7. Composizione farmaceutica comprendente i liposomi descritti nelle rivendicazioni 1-6.
- 8. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 8, per uso nel ridurre la sovraproduzione del peptide beta-amiloide in un paziente.
- 9. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9, per uso nel trattamento della malattia di Alzheimer.
- 10. Metodo per la diagnosi in vitro della malattia di Alzheimer, comprendente l'incubare un campione biologico di un paziente con i liposomi descritti nelle rivendicazioni 1-6, il recuperare i liposomi dal campione, ed il quantificare il peptide beta amiloide da essi legato.
- 11. Procedimento di preparazione dei liposomi descritti nelle rivendicazioni 1-6, comprendente il mescolare colesterolo e sfingomielina in proporzioni in peso di 1:1, ed un lipide addizionale, scelto tra cardiolipina, acido fosfatidico, fosfatidiletanolammina e loro derivati.
- 12. Procedimento secondo la rivendicazione 11, dove il lipide addizionale è utilizzato in quantità dal 5 al 40 % in peso, sul totale di colesterolo, sfingomielina e lipide addizionale.
- 13. Procedimento secondo la rivendicazione 12, dove il lipide addizionale è utilizzato in quantità dal 15 al 25 % in peso, sul totale di colesterolo, sfingomielina e lipide addizionale.
- 14. Procedimento secondo la rivendicazione 13, dove il lipide addizionale è utilizzato in quantità pari al 20 % in peso, sul totale di colesterolo, sfingomielina e lipide addizionale.
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