ITMI992128A1 - Processo per la produzione di 7 alchil - 17 - idrossi-19-norpregn-5(10)-en-in-3-oni - Google Patents

Description

Descrizione dell'invenzione avente per titolo:

"Processo per la produzione dì 7α-alchil-17β-idrossì-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-oni"

La presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione di 7α-alchil-17β-idrossi-19-norpregn-5 (10)-en-20-in-3-oni, aventi proprietà estrogeniche, androgeniche, progestiniche ed ipocolesterolemizzanti, i quali rappresentano anche importanti sintoni per la preparazione di altri composti farmacologicamente attivi.

Più in particolare detto procedimento riguarda la preparazione di 7α-alchil-17β-idrossi-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-oni di formula di struttura:

in cui R rappresenta un radicale alchilico lineare o ramificato contenente 1-4 atomi di carbonio, preferibilmente il radicale metile o etile, a partire da 7α-alchil-3-cheto-17β-idrossiestr-5(10)-ene il quale fornisce, con un adatto alcool, in presenza di opportune concentrazioni di un adatto catalizzatore, il corrispondente chetale dal quale si ottiene, per ossidazione del gruppo idrossi in 17β, il corrispondente 17-chetosteroide e da questo, per introduzione del radicale etinile in 17α e successivo allontanamento del chetale in posizione 3, si ottengono i composti desiderati (I).

Un ulteriore oggetto della presente invenzione è costituito dai nuovi intermedi 7α-alchil-17β-idrossiestr-5(10)-en-3-one 3,3-dialchilchetali, fra i quali sono particolarmente preferiti i corrispondenti dimetil e dletilchetale .

La caratteristica strutturale della classe di composti (I) è determinata da un nucleo steroideo nel quale: a) è assente il gruppo metilico in posizione 19; b) l'anello A reca il solo doppio legame 5(10); c) in posizione 17 sono presenti due funzionalizzazioni, un idrossile in 17β ed il gruppo etinile in posizione 17α; d) è presente, in posizione 7α, un radicale alchilico contenente 1-4 atomi di carbonio, preferibilmente metile o etile.

Un composto appartenente alla succitata classe, (7α,17α)-17-idrossi-7-metil-19-norpregn-5 {10)-en-20-in-3-one, commercialmente noto come Tibolone, viene largamente impiegato in terapia, in particolare nelle patologie che si manifestano nella menopausa spontanea e chirurgica.

La sintesi totale dei composti (I), si presenta particolarmente complessa in quanto è necessario operare, per l'introduzione dei vari gruppi funzionali in modo chemo e stereoselettivo, un elevato numero di passaggi, talora anche mediante l'utilizzo di reattivi dotati di notevole tossicità.

I composti (I), essendo attivi a dosi molto basse, di pochi milligrammi, devono essere prodotti in un elevato grado di purezza e pertanto il loro procedimento di produzione comprende necessariamente anche passaggi di purificazione operati sul prodotto finale.

Come conseguenza dell'elevato numero di passaggi nonché della necessità di disporre di composti con una elevata purezza chimica, le rese che si possono ottenere nella sintesi totale dei composti (I) sono decisamente basse. Nel Brevetto Statunitense n°3,340,279 viene descritto un procedimento per la preparazione di 7α-metilsteroidi della serie dell'estrano nel quale, in particolare, è compresa la preparazione di (7α,17α)-17-idrossi-7-metil-19-norpregn-5 (10)-en-20-in-3-one a partire da 3-metossi-7α-metilestradiolo che dapprima viene ridotto, con litio in ammoniaca liquida, a corrispondente derivato, quindi questo composto è sottoposto ad ossidazione con alluminio isopropilato per ottenere in posizione 17 il gruppo cheto sul quale viene successivamente operata l'introduzione del gruppo 17α-etinile mediante acetilene gassosa e potassio metallico. Questo procedimento si è dimostrato, dopo verifica sperimentale, non del tutto soddisfacente: in particolare, il passaggio ossidativo a corrispondente chetane ha fornito rese molto basse, del 15%, e l'utilizzo di gas acetilene e potassio metallico hanno richiesto particolari precauzioni operative. Inoltre in detto procedimento si ha la formazione di numerosi prodotti collaterali, fra cui predominano composti con l'anello A aromatico, i quali complicano notevolmente l'isolamento del composto finale.

La formazione di prodotti collaterali nel passaggio di ossidazione in posizione 17 di composti steroidei operato con alluminio isopropilato, con quote del 45% in composti collaterali nei quali è avvenuta l'aromatizzazione dell'anello A, viene rilevata anche nell'articolo di J.Ringold et al. su J.Am.Chem.Soc., 78,2479,1956.

E' stato ora trovato, e ciò forma l'oggetto della presente invenzione, che, nella sintesi per la preparazione dei composti (I), l'intermedio costituito da 7α-alchil-17β-idrossiestr-5(10)-en-3-one, ottenibile, per idrolisi con acido ossalico o maionico in ambiente idroalcoolico a temperatura 0-25°C, da 1,4-diidroestrone 7α-alchil-3-metil etere, permette, allorché trasformato nel corrispondente 3-chetale, che l'ossidazione dello ossidrile in posizione 17β con alluminio isopropilato o ossido di cromo avvenga con rese pari al 70% e che la presenza di composti collaterali sia drasticamente ridotta ottenendosi il composto finale con un elevato elevato grado di purezza.

Nel caso specifico della preparazione di (7α,17α)-17-idrossi-7-metil-19-norpregn-5 (10)-en-20-in-3-one (I, R=CH3) secondo il procedimento dell'invenzione, uno schema di reazione preferito è come di seguito rappresentato :

La reazione a) per la preparazione dell'intermedio (Va) viene realizzata, sotto agitazione ed a temperatura di 0-25°C, in soluzioni idroalcooliche del composto (Via) contenenti un opportuno catalizzatore acido e fornisce rese da 90 a 98%. Le soluzioni idroalcooliche riguardano miscele 1:2 (v/v) acqua:alcool e l'alcool è un alcool a catena lineare o ramificata contenente 1-6 atomi di carbonio in cui il composto (Via) viene disciolto in una concentrazione da 0,1 a 0,01Μ. Il catalizzatore acido è scelto tra acido ossalico biidrato e acido malonico in rapporto p/p da 10 a 20 rispetto all'intermedio (Via). La reazione b) per la preparazione dell'intermedio (IVa) viene realizzata in soluzioni metanoliche del composto (Va) in concentrazioni variabili tra 0,3 e 0,05 M in presenza di un adatto catalizzatore acido presente in concentrazione variabile tra 50 e 10% in peso rispetto al substrato. Il catalizzatore adatto è rappresentato da acido maionico ed acido ossalico. La temperatura della reazione è compresa tra 0 e 30°C e la resa con la quale si forma il composto (XVa) è compresa tra 90 e 96%.

In alternativa, 1,4-diidroestrone 7α-metil-3-dimetil chetale (IVa) può essere preparato direttamente a partire da 1,4-diidroestrone 7α-metil-3-metil etere (Via) a temperatura compresa tra 0 e 40°C, in soluzione metanolica, a concentrazione compresa tra 0,05 e 0,2M, mediante catalisi acida con acido ossalico o acido maionico in concentrazioni variabili da 40 a 20% in peso rispetto al composto (Via). La resa ottenuta è compresa tra 70 e 85%.

La reazione di ossidazione c) operata sull'intermedio (IVa) viene realizzata con rese variabili da 65 a 75% da soluzioni tolueniche anidre in cui il substrato è presente in concentrazioni variabili da 0,05 a 0,2M. L'agente ossidante, scelto tra alluminio isopropilato e ossido di cromo, ed il cicloesanone sono utilizzati in concentrazioni variabili rispettivamente tra 50-65% e 75-50% in peso rispetto al substrato. Le temperature di reazione sono comprese tra 100 e 120°C.

La reazione d) per l'introduzione del radicale etinilico avviene in condizioni anidre mediante il complesso litio acetiluro-etilendiammina a temperatura ambiente e dal composto (Ila) che si forma, per allontanamento del gruppo chetalico si ottiene, con una resa globale pari a 73,6%, il desiderato (7α,17α)-17-idrossi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-one (1a). L'impiego del complesso tra acetiluro di litio ed etilendiammina consente, tra l'altro, di evitare l'uso di un metallo alcalino, il potassio, e di un gas, l'acetilene, che, per problemi di sicurezza e di rispetto delle normative vigenti, richiedono particolari cautele operative.

Gli Esempi che seguono hanno lo scopo di illustrare l'invenzione senza tuttavia limitarla.

Esempio 1

7α-Metil-17β-idrossiestr-5(10)-en-3-one (Va)

Una soluzione di 528g di acido ossalico diidrato in 5351 di acqua viene aggiunta ad una soluzione di 2,8kg (9,26moli) di 1,4-diidroestrone 7α-metil-3-metil etere in 2671 di metanolo sotto agitazione alla temperatura di 16°C e si mantiene l'agitazione alla medesima temperatura per 2,5 ore. A reazione completata si aggiungono 5351 di acqua e si raffredda a 0°C mantenendo a questa temperatura per un'ora. Per filtrazione su buckner si separano 2,576kg di 7α-metil-17β-idrossiestr-5(10)-en-3-one (resa:96,5%).

Rf=0,5 (tic toluene:acetato di etile 7:3)

Esempio 2

7α-Metil-17β-idrossiestr-5 (10)-en-3-one 3,3-dimetilchetale (IVa)

Ad una soluzione di 2,576kg (8,9moli) di 7α-metil-17βidrossiestr-5(10)-en-3-one in 38,81 di metanolo vengono aggiunti, sotto agitazione ed a temperatura ambiente, 1,28kg di acido maionico e, dopo 5,5 ore, una soluzione satura di bicarbonato di sodio. Si allontana il metanolo per concentrazione sotto vuoto della miscela di reazione, si separano le fasi e la fase acquosa viene estratta per tre volte con 161 di toluene. La fase organica si anidrifica su solfato di sodio, si filtra, si concentra a secchezza sotto vuoto e fornisce 2,829kg di 7α-metil-17β-idrossiestr-5 (10)-en-3-one 3,3-dimetilchetale, in forma grezza (resa 95%).

<1>H-NMR(5000mHz} 0,86(s,CH3), 0,87 (d,CH3), 3,09(s,CH3), 3,11 (s,CH3), 3,32(t,CH-O)

Esempio 3

7α-Metilestr-5 (10)-ene-3,17-dione 3,3-dimetilchetale (Illa)

Una soluzione di 1,16kg di alluminio isopropilato in 12,21 di toluene anidro viene aggiunta, sotto agitazione, in atmosfera inerte, a 100°C, a 2,025kg (6,D5moli) di 7α-metil-17β-idrossiestr-5(10)-en-3-one 3,3-dimetilchetale in 40,51 di toluene anidro e 15,181 di cicloesanone. La miscela di reazione si mantiene sotto agitazione a 120<D>C per 2 ore, quindi 1/5 di toluene viene rimosso per lenta distillazione. A reazione completata, la miscela di reazione viene raffreddata a temperatura ambiente e trattata con 2,531 di una soluzione acquosa satura di sale di Rochelle. Si evapora il solvente organico e si estrae la fase acquosa tre volte con 201 ciascuna di diclorometano e si ottengono 7,16kg di un grezzo che viene purificato per cromatografia su allumina (1/15 p/p); per eluizione con esano :acetato di etile 9:1, si ottengono 1,45kg di 7αmetilestr-5 (10)-ene-3,17-dione 3,3-dimetilchetale (resa 70%) .

Esempio 4

17α.-Etinil-7α.-metil-17β-idrossi-19-norpreqn-5(10)ene-3-one 3,3-dimetilchetale (Ila)

Ad una soluzione di 1,45Kg (4,36moli) di 7α-metilestr-5 (10)-ene-3,17-dione 3,3-dimetilchetale in 1121 di dimetilsolfossido anidro, mantenuta sotto agitazione, a temperatura ambiente ed in atmosfera di azoto, vengono aggiunti 5,33kg di complesso litio acetiluroetilendiammina . Si mantiene sotto agitazione per 48 ore quindi, a reazione completata, si regola il pH della miscela a 5 con una soluzione acquosa diluita di acido acetico, quindi si estrae tre volte con 1001 di acetato di etile ciascuna volta e la fase organica viene separata e lavata con una soluzione satura di cloruro di sodio. Si anidrifica su solfato di sodio, si filtra e si concentra sotto vuoto e si ottiene un grezzo oleoso che viene purificato per cromatografia su allumina (1:10 p/p, eluente esano:acetato di etile 8:2) e fornisce 1,25kg (resa 80%) di 17α-etinil-7α-metil-17β-idrossi-19-norpregn-5(10)ene-3-one 3,3-dimetilchetale che, ricristallizzato da etere isopropilico dà un solido cristallino fondente a 142-143°C.

Esempio 5

17α-Etinil-7α-metil-173-idrossi-19-norandrost-5(10)en-3-one (1a)

Ad una soluzione di 1,25kg di 17α-etinil-7α-metil-17βidrossi-19-norpregn-5(10)en-3-one 3,3-dimetilchetale (3,49moli) in 251 di acetone vengono aggiunti, sotto agitazione ed a temperatura ambiente, una soluzione di 550g di acido maionico in 81 di acqua e 251 di acetone e si mantiene sotto agitazione per 3 ore, quindi vengono aggiunti, nell'ordine, 1601 di toluene e 501 di una soluzione acquosa al 10% di bicarbonato di sodio. La fase acquosa viene estratta con 1001 di toluene e la fase organica viene lavata con 101 di una soluzione acquosa al 10% di bicarbonato di sodio. Si anidrifica la fase organica su solfato di sodio, si filtra e si concentra sotto vuoto e si ottiene un olio da cui, per cristallizzazione da metanolo si ottiene lkg (resa 92%) di 17α-etinil-7α-metil-17β-idrossi-19-norandrost-5(10)en-3-one (tibolone) cristallino.

Spettro di massa (EI); m/z: 312 ione molecolare, 297(m-15),279(m-33).

Punto di fusione 167°C.

DSC con picco a 168,35°C (scanning rate 10°C/min; onset 165,87°C).

Claims (6)

1. Rivendicazioni 1. Procedimento per la preparazione di 7α-alchil-17βidrossi-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-oni di formula di struttura:

   dove R rappresenta un radicale alchilico lineare o ramificato contenente 1-4 atomi di carbonio, in cui 1,4-diidroestrone 7α-alchil-3-metil etere corrispondente viene fatto reagire in soluzione idroalcoolica in presenza di un adatto catalizzatore a dare 7α-alchil-3-cheto-17β-idrossiestr-5(10)-ene, caratterizzato dal fatto che detto 7α-alchil-3-cheto-17β-idrossiestr-5(10)-ene fornisce, con un adatto alcool, in presenza di opportune concentrazioni di un adatto catalizzatore, il corrispondente chetale dal quale si ottiene, per ossidazione del gruppo idrossi in 17, il corrispondente 17-cheto steroide e da questo, per introduzione in 17α del radicale etinile e successivo allontanamento del chetale in posizione 3, si ottengono i composti desiderati (I).
2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la soluzione alcoolica di 7α-alchil-3-cheto-17β-idrossiestr-5(10)-ene è una soluzione metanolica in un intervallo di concentrazione compreso tra 0,3 e 0,05 molare, che il catalizzatore è un catalizzatore acido scelto nel gruppo costituito da acido maionico e acido ossalico, in un intervallo di concentrazione compreso tra 50% e 10% in peso rispetto al substrato, che la temperatura della suddetta reazione è compresa tra 0-30°C, che l'ossidazione del gruppo idrossi in 17 viene eseguita con un agente ossidante scelto nel gruppo costituito da alluminio isopropilato e ossido di cromo, in concentrazione compresa tra 50% e 65% in peso rispetto al substrato, a partire da soluzioni tolueniche anidre in cui la concentrazione di 7α-alchil-17β-idrossiestr-5(10)-en-3-one 3,3-dimetilchetale è compresa nell'intervallo 0,05-0,2 molare e che l'introduzione del gruppo etinile in posizione 17α viene condotta a temperatura ambiente ed in condizioni anidre in presenza del complesso litioacetiluro-etilendiammina.
3. 3. 7α-Alchil-17β-idrossiestr-5(10)-en-3-one 3,3-dialchilchetale in cui il radicale alchile rappresenta un radicale alchilico lineare o ramificato contenente 1-4 atomi di carbonio.
4. 4. 7α-Alchil-17β-idrossiestr-5(10)-en-3-one 3,3-dimetilchetale in cui il radicale alchile rappresenta un radicale alchilico lineare o ramificato contenente 1-4 atomi di carbonio.
5. 5. 7α-Metil-17β-idrossiestr-5 (10)-en-3-one 3,3-dimetilchetale .
6. 6. L'uso di 7α-metil-17β-idrossiestr-5(10)-en-3-one 3,3-dimetilchetale nella preparazione di 7a-metil-17βidrossi-19-norpregn-5 (10)-en-20-in-3-one.