ITFI20080143A1 - Nuovi biomateriali, loro preparazione per elettrospinning e loro uso in campo biomedico e chirurgico. - Google Patents
Nuovi biomateriali, loro preparazione per elettrospinning e loro uso in campo biomedico e chirurgico.Info
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo :
"Nuovi biomateriali, loro preparazione per elettrospinning e loro uso in campo biomedico e chirurgicoâ€
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce al campo dei biomateriali prodotti per uso biomedicale, in particolare in tessuto-non-tessuto, in cui si utilizzano fibre ottenibili con tecnica elettrospinning.
Stato dell'arte
Come à ̈ noto l'acido ialuronico (HA) à ̈ un etero-polisaccaride composto da residui alternati di acido D-glucuronico e N-acetil-D-glucosammina.
E' un polimero a catena lineare con peso molecolare che può variare tra 50.000 e 13 x 10<6>Da, a seconda della fonte dalla quale viene ottenuto e dai metodi di preparazione impiegati.
E' presente in natura nei gel pericellulari, nella sostanza fondamentale del tessuto connettivo degli organismi vertebrati (dei quali rappresenta uno dei componenti principali), nell'umor vitreo e nel cordone ombelicale.
L'acido ialuronico à ̈ una delle principali molecole costituenti la matrice cartilaginea ma rappresenta anche la maggiore componente non proteica del liquido sinoviale. Essendo una molecola viscoelastica fortemente idrofila, conferisce proprietà lubrificanti al fluido sinoviale e, per questi motivi, ΙΉΑ da più di 30 anni viene utilizzato nella patologia dell'osteoartrosi, soprattutto per il trattamento del dolore ad essa associato (Ghosh P. et al., Semin Arthritis Rheum, 2002, 32: 10-37).
Infatti, a livello articolare l'acido ialuronico contenuto nel liquido sinoviale funziona come un lubrificante viscoso durante i movimenti lenti, mentre, durante i movimenti veloci, con le sue proprietà elastiche assorbe eventuali traumi o microtraumi che possono investire l'articolazione; in situazioni patologiche sia la concentrazione di HA che il suo peso molecolare medio diminuiscono considerevolmente, alterando le caratteristiche fisiologiche del liquido sinoviale. E' stato anche dimostrato che HA svolge un ruolo fondamentale nel processo di riparazione tissutale sia dal punto di vista strutturale (nell'organizzazione della matrice extracellulare e nella regolazione della sua idratazione) sia come sostanza stimolatrice di una vasta serie di processi in cui interviene direttamente ed indirettamente (formazione di coagulo, attività fagocitarla, proliferazione dei fibroblasti, neovascolarizzazione, riepitelizzazione, etc.) (Weigel P. et al., J Theoretical Biol, 1986:219-234; Abatangelo G. et al., J Surg Res, 1983, 35:410-416; Goa K. et al., Drugs, 1994, 47:536-566).
Tali proprietà ampiamente riconosciute sono da tempo sfruttate nella preparazione di medicazioni usate nella cura di ferite, ulcere e lesioni cutanee di varia origine. L'HA gioca dunque un ruolo importante nell'organismo biologico sia come supporto strutturale e meccanico dei tessuti, sia come componente attivo nella fisiologia delle cellule di tessuti come pelle, tendini, muscoli e cartilagine.
Gli esteri dell'acido ialuronico sono, tra i derivati dell'HA, quelli che risultano particolarmente importanti nel processo di formazione dei nuovi tessuti ingegnerizzati, in quanto lavorabili in diverse forme per la produzione di biomateriali utilizzabili per la ricostruzione di tessuti. Risulta infatti noto l'utilizzo dei derivati deli'HA per la formazione di fibre (EP 0618817 B1) che, lavorate a nontessuto, costituiscono un biomateriale in forma di matrice tridimensionale (priva di componente cellulare) utilizzabile in campo dermatologico; inoltre, le suddette strutture tridimensionali possono essere caricate da cellule mesenchimali e mantenute in vitro per un tempo necessario a favorirne la proliferazione e/o il parziale differenziamento (EP 0863776 B1), per la formazione di nuovo tessuto artificiale da impiantare in vivo.
I suddetti biomateriali presentano particolari caratteristiche di biocompatibilità del tutto sovrapponibili a quelle dell'acido ialuronico in quanto tale possedendo, tuttavia, una diversa biodegradabilità per cui, quando impiantati in vivo, il tempo di permanenza in sìtu risulta decisamente superiore rispetto a quello dell'HA non modificato, permettendo così la ricostruzione del tessuto danneggiato (Campoccia D. et al., Biomaterials,1998, 19: 2101-2127).
Nota à ̈ la tecnica così detta di Elettrospinning che permette la realizzazione di fibre ultra sottili per mezzo dello stiramento realizzato da un campo elettrico.
Secondo questa tecnica si realizza una soluzione del polimero usando un solvente polare che possa quindi rendere conduttiva la soluzione stessa.
Una goccia di soluzione del polimero viene immessa, in genere per mezzo di un ago collegato a massa, all'interno di un campo elettrico molto forte ottenuto mettendo uno schermo con grande differenza di potenziale di fronte all'ago stesso. La goccia viene attirata sotto forma di tante piccole goccioline verso lo schermo e si forma uno spray finissimo, ma in certe condizioni di tensione superficiale e di viscosità della soluzione la goccia viene stirata e per effetto della grande superficie che essa assume si ha una immediata evaporazione del solvente ottenendo così delle fibre del polimero di diametro nanometrico (anche 50 nanometri).
Va notato come, benché la letteratura riguardante questa tecnica sia molto vasta, a tutt'oggi essa ha trovato scarsa applicazione nell'industria.
Breve descrizione della Figura
In Figura 1 sono riportati i dati di crescita dei fibroblasti sul non-tessuto secondo l'invenzione rispetto ad un biomateriale di controllo.
Sommario dell'invenzione
Sono oggetto dell'invenzione tessuti-non-tessuti comprendenti fibre di derivati di acido ialuronico aventi diametro inferiore al micron.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
E' stato ora sorprendentemente trovato che sottoponendo a elettrospinning soluzioni costituite da derivati dell'HA (in modo particolare esteri di acido ialuronico) Ã ̈ possibile ottenere fibre con diametro inferiore al micron che permettono la formazione di biomateriali in forma di tessuto-non-tessuto o di tessuto.
I derivati dell'HA che possono essere utilizzati con la tecnica elettrospinning per la formazione dei nuovi biomateriali oggetto della presente invenzione, sono di seguito elencati:
1 . HA salificato con basi organiche e/o inorganiche;
2. Hyaff<®>: esteri dell'HA con alcoli della serie alifatica, arilalifatica, cicloalifatica, aromatica, ciclica ed eterociclica, con una percentuale di esterificazione che può variare a seconda del tipo e della lunghezza dell'alcool usato, dal 50 al 100%, (EP 0216453 B1);
3. Hvadd<®>: ammidi dell'HA con ammine della serie alifatica, arilalifatica, cicloalifatica, aromatica, ciclica ed eterociclica, con una percentuale di amidazione dall'l al 10%, preferibilmente al 4% (EP 1095064 B1);
4. Derivati O-solfatati deH'HA fino al 4° grado di solfatazione (EP 0702699 B1); 5. Hvoxx<®>: derivati percarbossilati dell'HA ottenuti dall'ossidazione dell'ossidrile primario della frazione N-acetil-glucosamina con grado di percarbossilazione tra lo 0,1 e il 100%. Tutti i gruppi carbossilici dell'HA possono essere salificati con basi organiche e/o inorganiche (EP1 339753).
Le fibre possono comprendere i derivati sopra elencati e, in modo particolare gli esteri deH'HA· utilizzati singolarmente o in combinazione tra loro, oppure essere costituite da esteri dell'HA in associazione con esteri dell'acido alginico o altri polimeri naturali, semisintetici o sintetici. Il tessuto e il non-tessuto preparato con la tecnica dell'elettrospinning può contenere un unico tipo di fibra oppure essere costituito da fibre diverse poiché formate da diversi polimeri. Pertanto, i biomateriali in oggetto possono comprendere fibre costituite da almeno un estere dell'HA o fibre di esteri dell'HA in combinazione con un altro polimero, oppure tessuti/non-tessuti con fibre per almeno 1 % fatte da esteri dell'HA e per la restante parte costituite da altri polimeri.
I polimeri naturali che possono essere scelti come costituenti del nuovo biomateriale comprendono il collagene, l'acido ialuronico, la cellulosa, la chitina, il chitosano, la pectina, l'acido pectico, l'agar, l'agarosio, il gellano, l'acido alginico, l'amido, la gomma naturale e il poliglicano.
I polimeri semisintetici comprendono il collagene e l'acido ialuronico cross linkati, e derivati chimicamente modificati dei polimeri naturali sopra elencati.
I polimeri sintetici comprendono l'acido polilattico, il poliglicolico, copolimeri di polilattico e poliglicolico, il policaprolattone e il poliuretano.
Secondo l'invenzione, per esteri dell'acido ialuronico si intendono preferibilmente esteri dell'acido ialuronico con alcoli della serie aromatica e, in modo particolare, l'estere benzilico con una % di esterificazione compresa tra il 50 e il 100%.
I solventi per la preparazione delle soluzioni da sottoporre ad elettrospinning secondo l'invenzione sono normalmente scelti fra 1,1,1,3,3,3-esafluoro-2 isopropanolo e miscele in tutte le proporzioni di dimetilsolfossido e 1,1,1,3,3,3-esafluoro-2-isopropanolo.
Le concentrazioni delle soluzioni, preferibilmente di estere di acido ialuronico, secondo l'invenzione sono normalmente comprese fra 0,01 e 200 g/L, preferibilmente fra 15 e 30 g/L.
La fabbricazione delle fibre a partire dalle soluzioni suddette avviene come sopra descritto nel commento allo stato dell'arte.
Preferibilmente, secondo l'invenzione la distanze tra la sorgente del polimero e il piano di raccolta delle fibre à ̈ compresa fra tra 1 e 50 cm, preferibilmente fra 10 e 15 cm, ed i valori dell'alta tensione sono compresi fra 1 e 160 kV, preferibilmente fra 40 e 60 kV.
Le fibre così ottenute hanno normalmente un diametro compreso fra 0,01Î1⁄4m e 1 ,0Î1⁄4m , preferibilmente fra 0,1 Î1⁄4m.
Con le fibre così prodotte, si preparano i fogli di tessuto e tessuto non- tessuto essenzialmente secondo le tecniche note.
In particolare le fibre vengono depositate uniformemente ed in modo casuale sul piano di raccolta grazie alla forza del campo elettrico subito, e la loro formazione avverrà nello stesso campo elettrico. Le fibre formano un tessuto non tessuto grazie all'adesione delle fibre tra di loro e all'eventuale presenza di tracce di solvente residuo che successivamente sono eliminate. La raccolta à ̈ effettuata su un piano, collegato a terra, che può essere sia fermo che in rotazione, e di differenti forme.
I nuovi biomateriali oggetto della presente invenzione si differenziano sostanzialmente dai tessuti e non-tessuti noti allo stato dell'arte per i motivi di seguito elencati:
1 . triplice aumento dell'area di superficie di contatto con il tessuto in vivo che viene trattato, a parità di peso del biomateriale in oggetto vs quello di riferimento/controllo noto allo stato dell'arte;
2. maggior compattezza quindi minor volume a parità di unità di superficie vs il biomateriale di riferimento/controllo;
3. aumento significativo della baonabilità (fino a 5 volte) vs il biomateriale di riferimento/controllo;
4. crescita bidimensionale delle cellule:
5. aumento significativo della proliferazione cellulare vs una crescita di controllo effettuata su materiale di riferimento, costituito dallo stesso derivato lavorato in forma di membrana per assicurare una proliferazione bidimensionale come i nuovi biomateriali in oggetto.
A dimostrazione di quanto affermato, la Richiedente ha effettuato test comparativi (di seguito riportati) utilizzando un non-tessuto a base di estere benzilico dell'HA avente il 100% di esterificazione prodotto con tecnica elettrospinning, vs il biomateriale denominato Hyalomatrix®, formato da estere benzilico dell'HA con il 100% di esterificazione, lavorato anch'esso come non-tessuto, e Laserskin®, membrana forata di estere benzilico dell'HA con il 100% di esterificazione. Hyalomatrix® rappresenta una matrice tridimensionale utilizzata dal tecnico del ramo soprattutto per l'assorbimento dell'essudato presente nelle ustioni e/o nelle lesioni cutanee, mentre Laserskin® rappresenta un noto supporto bidimensionale utilizzato per la crescita dei fibroblasti nella rigenerazione bioingegnerizzata del/della derma/cute.
Confronto delle proprietà di assorbimento e bagnabilità del nuovo non-tessuto prodotto con tecnica elettrospinning vs Hvalomatrix®
Il test viene eseguito su una numerosità di 5 pezzi per ogni prodotto e per ogni test previsto.
Il test viene effettuato a parità di superficie dei due prodotti (2X2 cm) e per unità di superficie a parità di peso del manufatto.
Il solvente per l'esecuzione del test à ̈ una soluzione fisiologica sterile (Sodio cloruro 0,9%).
I risultati sono riportati in tabella.
Γ
test eseguiti sulla bagnabilità dei materiali segue una procedura che comporta il posizionamento del materiale all'interno di un contenitore (capsula di Petri) e addizionato di una quantità nota di soluzione fisiologica. I prodotti non devono essere in alcun modo movimentati.
Per il test di assorbimento, applicando la stessa procedura di trattamento del campione come descritto per la bagnabilità , il campione può essere movimentato per favorire l'imbibizione.
Risultati: mentre per il nuovo non-tessuto, oggetto della presente invenzione, i valori di assorbimento risultano sovrapponibili a quelli di bagnabilità , per il nontessuto Hyalomatrix®, che rappresenta lo stato dell'arte, à ̈ evidente che il test di bagnabilità risulta circa 4 volte inferiore sia vs i propri dati di assorbimento sia vs il test di bagnabilità del nuovo biomateriale. Inoltre, risulta importante evidenziare come a parità di peso del prodotto, il nuovo non-tessuto presenta un'area di superficie di contatto 3 volte superiore a quella del prodotto noto.
Questo dato risulta estremamente significativo poiché, a parità di peso secco di prodotto, si ottiene una superficie assorbente 3 volte maggiore che permette, ad esempio, l'assorbimento dell'essudato di una ustione e/o lesione cutanea maggiore dei prodotti noti allo stato dell'arte, senza la necessità di comprimere la lesione con la medicazione scelta.
Esempio: non-tessuto da elettrospinning: peso secco: 30mg, superficie: 6 cm<2>, assorbimento per bagnabilità (senza compressione) : da 8 a 10 volte il peso secco, quindi: 240-300mg.
Non-tessuto Hyalomatrix®: peso secco: 30mg, superficie: 3 volte inferiore a quella sopra scritta, quindi:2 cm<2>, assorbimento per bagnabilità (senza compressione) : da 2 a 2,5 volte il peso secco, quindi: 60-75g. Risultato finale: a parità di peso secco la nuova medicazione assorbe una quantità di essudato 4 volte superiore con una superficie 3 volte superiore senza compressione della ferita o dell'ustione trattata.
Valutazione della vitalità cellulare di fibroblasti umani seminati sul nuovo nontessuto prodotto con tecnica elettrospinning vs Laserskin®. membrana forata di estere benzilico dell'HA
Razionale sperimentale: Fibroblasti umani sono stati seminati ad una densità di 500.000 cell/cm<2>su pezzi 1cmX1cm dei materiali testati.
A 7 giorni i campioni sono stati sottoposti a test MTT per la valutazione della vitalità cellulare.
Materiali e metodi
Preparazione dei fibroblasti
Fibroblasti di origine dermica sono stati prelevati, dopo consenso informato, da soggetti sottoposti ad intervento chirurgico che non presentano alcuna alterazione del tessuto connettivo. I fibroblasti isolati dalle biopsie sono stati coltivati in DMEM contenente FCS al 10%. Fibroblasti tra il terzo e il sesto passaggio sono seminati ad una densità di 500,000 per cm2dei biomateriali sopra descritti. I suddetti biomateriali sono mantenuti per 7 giorni a 37°C in una atmosfera di aria al 95% e di CO2 al 5%.
Il mezzo di coltura à ̈ addizionato con acido ascorbico 50 Î1⁄4g/ml.
Test MTT: sale di tetrazolio sottoposto a reazione di ossido-riduzione solo dagli enzimi mitocondriali di fibroblasti vitali (Dezìnot F. et al., J Immunol Methods, 1986, 22(89): 271-277).
Brevemente, le cellule vengono incubate con soluzione MTT 0.5 mg/ml per 3 ore. Al termine dell'incubazione si procede ad estrarre il colorante dalla cellule mediante soluzione estraente (90% isopropanolo, 10% DMSO) per la lettura a 540nm/660 nm.
Risultati: Figura 1 evidenzia il significativo aumento (più del 30%) della crescita dei fibroblasti sul nuovo non-tessuto vs il biomateriale di controllo. La proliferazione, per la compattezza del nuovo substrato, avviene in due dimensioni, mentre il non-tessuto Hyalomatrix®, noto allo stato deH'arte, presenta esclusivamente una proliferazione tridimensionale e, per questo motivo, à ̈ stata utilizzata come matrice di controllo/confronto una membrana, Laserskin®, in cui la proliferazione delle cellule avviene in due dimensioni. Grazie alla compattezza del nuovo biomateriale, legata allo spessore delle sue fibre, à ̈ stato possibile preparare non-tessuti che si presentano come superfici porose su cui i fibroblasti si possono "ancorare" meglio rispetto ad una superficie liscia come quella di una membrana Laserskin®, substrato normalmente utilizzato dall'esperto del ramo per la proliferazione di cellule cutanee. Quindi, il materiale prodotto secondo la tecnica elettrospinning favorirà in modo migliore la rigenerazione della cute nel caso del suo utilizzo come terapia di cura delle lesioni cutanee.
I nuovi biomateriali in forma di tessuto o di tessuto-non-tessuto della presente invenzione possono essere vantaggiosamente impiegati in vari tipi di interventi microchirurgici che riguardano l'ambito dermatologico, l'odontologia, la stomatologia, l'otorinolaringoiatria, l'ortopedia, la neurochirurgia e l'ambito chirurgico degli organi interni, in cui à ̈ necessario impiegare una sostanza che possa essere metabolizzata dall'organismo e che sia capace di facilitare il flaptake, la riepitelizzazione delle mucose di membrana, la stabilizzazione degli innesti e il riempimento delle cavità . Essi possono, inoltre, essere vantaggiosamente impiegati come mezzi tampone nella chirurgia del naso e dell'interno delle orecchie, per la formazione/rigenerazione di nuovi tessuti bioingegnerizzati in associazione o meno con cellule differenziate o non differenziate, ed, infine, costituire nuove medicazioni avanzate da utilizzare nel management di ustioni e lesioni cutanee (comprendenti ulcere di varia eziologia, ferite chirurgiche e abrasioni) in quanto, come precedentemente dimostrato, favoriscono l'assorbimento dell'essudato e la rigenerazione cutanea.
L'invenzione sarà più e meglio compresa alla luce degli esempi qui di seguito riportati.
ESEMPIO 1
Una soluzione di estere dell'acido ialuronico HYAFF 11 preparata a 15 g/L in 1,1,1,3,3,3-esafluoro-2-isopropanolo à ̈ filato in un campo elettrico di tensione 54kV. Le fibre si formano nello spazio tra la sorgente e il cilindro di raccolta rotante, collegato a terra, dove vengono in seguito depositate per formare il tessuto non tessuto. In questo caso la distanza à ̈ di 15 cm.
ESEMPIO 2
Una soluzione di estere dell'acido ialuronico HYAFF 11/p75 a 30 g/L in 1,1,1,3,3,3-esafluoro-2-isopropanolo à ̈ stata preparata con lieve agitazione.
La soluzione cosi ottenuta à ̈ filata nel campo elettrico a un valore della tensione di 58 kV e a una distanza di 12 cm.
ESEMPIO 3
Una soluzione di estere dell'acido ialuronico HYAFF 11 a 50 g/L in 1,1,1,3,3,3-esafluoro-2-isopropanolo à ̈ stata preparata con lieve agitazione.
La soluzione cosi ottenuta à ̈ filata nel campo elettrico a un valore della tensione di 50kV e a una distanza di 12 cm.
Claims (16)
- Rivendicazioni 1. Tessuto-non-tessuto comprendente fibre di derivati di acido ialuronico aventi diametro inferiore al micron ottenibili con tecnica elettrospinning.
- 2. Tessuto-non-tessuto secondo la rivendicazione 1 in cui dette fibre hanno diametro compreso fra 0,01 Î1⁄4m e 1 ,0Î1⁄4m.
- 3. Tessuto non tessuto secondo la rivendicazione 2 in cui dette fibre hanno diametro di 0,1 Î1⁄4m.
- 4. Tessuto-non-tessuto secondo le rivendicazioni 1 - 3 in cui detti derivati di acido ialuronico sono scelti fra: HA salificato con basi organiche e/o inorganiche; esteri dell'HA con alcoli della serie alifatica, arilalifatica, cicloalifatìca, aromatica, ciclica ed eterociclica; ammidi dell'HA con ammine della serie alifatica, arilalifatica, cicloalifatìca, aromatica, ciclica ed eterociclica; O-solfatati fino al 4° grado di solfatazione; percarbossilati ottenuti dall'ossidazione dell'ossidrile primario della frazione N-acetil-glucosamina; ed in cui tutti i gruppi carbossilici dell'HA possono essere salificati con basi organiche e/o inorganiche.
- 5. Tessuto-non tessuto secondo la rivendicazione 4 in cui detti derivati sono esteri dell'HA, utilizzati singolarmente o in combinazione tra loro, oppure in associazione con esteri dell'acido alginico o altri polimeri naturali, semisintetici o sintetici.
- 6. Tessuto-non-tessuto secondo le rivendicazioni 1 - 5 costituito da un unico tipo di fibra oppure da fibre formate da diversi polimeri.
- 7. Tessuto-non-tessuto secondo la rivendicazione 6 comprendente fibre costituite da almeno un estere dell'HA o fibre di esteri dell'HA in combinazione con un altro polimero, oppure fibre per almeno 1 % fatte da esteri dell'HA e per la restante parte costituite da polimeri naturali, semi-sinetici o sintetici.
- 8. Tessuto-non-tessuto secondo le rivendicazione 5 e 7 in cui detti polimeri naturali sono scelti fra: collagene, acido ialuronico, cellulosa, chitina, chitosano, pectina, acido pectico, agar, agarosio, gellano, acido alginico, amido, gomma naturale e poliglicano.
- 9. Tessuto-non-tessuto secondo le rivendicazioni 5 e 7 in cui detti polimeri semi-sintetici sono scelti fra: collagene e acido ialuronico cross linkati, e derivati chimicamente modificati dei polimeri secondo la rivendicazione 7.
- 10. Tessuto-non-tessuto secondo le rivendicazioni 5 e 7 in cui detti polimeri sintetici comprendono: acido polilattico, acid poliglicolico, copolimeri di polilattico e poliglicolico, policaprolattone e poliuretano.
- 11. Tessuto-non-tessuto secondo le rivendicazioni 4 - 10 in cui detti esteri dell'acido ialuronico sono esteri dell'acido ialuronico con alcoli della serie aromatica.
- 12. Tessuto-non-tessuto secondo la rivendicazione 11 in cui detto estere à ̈ l'estere benzilico con una % di esterificazione compresa tra il 50 e il 100%.
- 13. Uso dei tessuti-non-tessuti secondo le rivendicazioni 1 - 12 per la preparazione di biomateriali.
- 14. Uso secondo la rivendicazione 13 in cui detti biomateriali sono intesi per l'assorbimento dell'essudato presente nelle ustioni e/o nelle lesioni cutanee o per la crescita dei fibroblasti nella rigenerazione bioingegnerizzata del derma/cute.
- 15. Uso secondo le rivendicazioni 13 e 14 in ambito dermatologico, in odontologia, stomatologia, otorinolaringoiatria, ortopedia, neurochirurgia e in ambito chirurgico degli organi interni.
- 16. Uso secondo le rivendicazioni 13 - 15 come mezzi tampone nella chirurgia del naso e dell'interno delle orecchie, per la formazione/rigenerazione di nuovi tessuti bioingegnerizzati.
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