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IT8922486A1 - Processo per la preparazione di 4-0-fosfati di dopamina o suoi derivati - Google Patents

Processo per la preparazione di 4-0-fosfati di dopamina o suoi derivati Download PDF

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IT8922486A1
IT8922486A1 IT1989A22486A IT2248689A IT8922486A1 IT 8922486 A1 IT8922486 A1 IT 8922486A1 IT 1989A22486 A IT1989A22486 A IT 1989A22486A IT 2248689 A IT2248689 A IT 2248689A IT 8922486 A1 IT8922486 A1 IT 8922486A1
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Italy
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dopamine
phosphate
compound
alkyl
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IT8922486A0 (it
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Cesare Casagrande
Francesco Santangelo
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Simes Soc It Medicinalie Sintetici Spa
Ora Simes Soc E Sintetici Srl
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

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Description

DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE INDUSTRIALE AVENTE PER TITOLO:
"Processo per la preparazione di 4-0-fosfati di dopamina o suoi derivati"
Riassunto
Viene descritto un processo di preparazione di 4-0-fosfati di dopamina o suoi derivati per trattamento di una miscela di isomeri 3-0-fosfato e 4-0-fosfato con un acino mine,al.: forte ed eventuale esterificazione dell'estere fosforico di dopamina o suoi derivati cos? ottenuto.
La presente invenzione riguarda un processo di preparazione di monofosfati ed in particolare riguarda un processo di preparazione di 4-0-fosfati di dopamina o di suoi derivati.
La domanda di brevetto europea N? 0 167 204 (SIMES Societ? Italiana Medicinali e Sintetici S.p.A.) descrive un metodo per migliorare l'assorbimento e l'efficacia delle catecolamraine che consiste nel monofosforilare uno degli ossidrili catecolici. Tuttavia, i processi di monofosforilaz.ione l? descritti richiedono l'utilizzo di intermedi protetti selettivamente sul gruppo catecolico oppure una separazione per cromatografia o per cristallizzazione delle miscele di 3-0-fosfato e 4-0-fosfato. Abbiamo ora trovato che le miscele di 3-0-fosfato e 4-0-fosfato di dopamina o di suoi derivati di formula
(I)
in cui
Il rappresenta un atomo di idrogeno, un alchile C1-C6, un fenilalchile C1-C6 eventualmente sostituito da gruppi alcossi, alchili o da atomi di alogeno oppure un acilc di un amminoacido naturale, ed
rappresenta un atomo d'idrogeno, un alchile C1-C6, o un fenilalchile C1-C6 eventualmente sostituito da gruppi alcossi alchili o da atomi di alogeno;
per trattamento con acidi minerali forti vengono convertite nel solo isomero 4-0-fosfato che viene facilmente isolato come unico prodotto dalla miscela di reazione con alte rese ed elevata purezza.
Il processo oggetto della presente invenzione ? rappresentato nello schema seguente,
Schema 1
m cui
R ed hanno i significati gi? riportatij ed
R2 rappresenta un fenilalchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio nella porzione alchilica o un alchile C1-C6 eventualmente sostituiti da ossidrili, gruppi alcossi, acilossi, ammino, carbossi o alcossicarbonile.
I composti di formula II e III sono gi? stati descritti nella domanda di brevetto europeo sopra citata.
Il derivato dopaminico di formula I viene sottoposto a monofosforilazione secondo tecniche note utilizzando, ad esempio, come agente fosforilante acido ortofosforico e pirofosforico, pentossido di fosforo, acido polifosforico, acido clorofosforico, cloruro e bromuro di fosforile.
La miscela degli isomeri 3-0-fosfato e 4-0-fosfato viene sciolta in un acido minerale forte e si separa per raffreddamento l'isomero 4-0-fosfato di formula II come unico prodotto.
Il composto di formula II cos? ottenuto viene poi eventualmente esterificato per preparare i diesteri fosforici di formula III. In alternativa, i composti di formula II o III in cui uno tra R ed R1 ? diverso da idrogeno possono essere preparati dai corrispondenti composti di formula II o III in cui almeno uno tra R ed R1 rappresenta un atomo di idrogeno per acilazione o alchilazione del gruppo animino.
La reazione di acilazione pu? essere condotta per trattamento con amminoacidi naturali opportunamente protetti, a cui fa seguito un'eventuale deprotezione, per ottenere i composti di formula II o III in cui R rappresenta un acile di un amminoacido naturale.
L'alchilazione pu? avvenire per reazione con alogenuri alchilici o fenilalchilici, oppure con esteri di acidi alchil o arilsolfonici oppure, in alternativa, per condensazione con aldeidi o chetoni e successiva riduzione con idruri oppure per idrogenazione.
Vengono cos? ottenuti i composti di formula II o III in cui almeno uno tra K c rappresenta un alchile C1-C6 o un fenilalchile C1-C6, eventualmente sostituito da gruppi alcossi, alchili o da atomi di alogeno.
Esempi specifici di composti che possono essere preparati secondo il processo della presente invenzione sono:
Il trattamento della miscela di prodotti di fosforilazione, ottenuta partendo dal derivato dopaminico di formula I, con un acido minerale forte consiste in una reazione di isomerizzazione rappresentata nello schema seguente.
Schema 2
in cui R ed R1 hanno i significati gi? riportati;
ed in una contemporanea cristallizzazione del monofosfato di formula II sotto forma di sale con l'acido usato.
La reazione di isomerizzazione, che di per s? costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione, viene effettuata sciogliendo la miscela di 3-0-fosfato di formula IV e di 4-0-fosfato di formula II, ottenuta per fosforilazione diretta, in un acido minerale forte eventualmente in presenza di un solvente.
La reazione pu? essere effettuata anche direttamente nello stesso ambiente di reazione della fosforilazione dopo decomposizione secondo tecniche usuali dell'eventuale eccesso di agente fosforilante presente.
Esempi di acidi minerali forti sono acido cloridrico, acido bromidrico ed acido solforico.
Preferibilmente viene utilizzato acido cloridrico concentrato. Solventi adatti sono alcoli inferiori quali ad esempio metanolo, eteri quali ad esempio dietilenglicol dimetti etere e diossano, chetoni quali ad esempio acetone o miscele tra acqua e un solvente organico miscibile in acqua.
Per semplice raffreddamento della soluzione acida, generalmente a temperature comprese tra 0? e 10?C, il 4-0-fosfato di formula II si separa poi dal mezzo di reazione come sale dell'acido utilizzato.
E' importante sottolineare come, indipendentemente dal rapporto 3-O-fosfato di formula IV e 4-0-fosfato di formula II nella miscela di partenza, l'isomerizzazione del composto IV ? praticamente completa consentendo l'ottenimento dell'isomero 4-0-fosfato con rese molto elevate.
Inoltre il derivato dopaminico I non reagito eventualmente presente nella miscela di fosforilazione si concentra nelle acque di cristallizzazione dalle quali pu? poi essere facilmente recuperato per essere sottoposto nuovamente a fosforilazione. Come riportato nello Schema 1, il 4-0-fosfato di formula II pu? essere esterificato per ottenere i diesteri fosforici di formula III.
La reazione di esterificazione pu? essere eseguita secondo diverse procedure note.
Abbiamo inoltre trovato e ci? costituisce un ulteriore aspetto della presente invenzione, che la reazione di esterificazione viene vantaggiosamente eseguita per trattamento di una soluzione di un composto di formula II, in un adatto solvente organico non protico ed in presenza di un tetraalchilammonio idrossido, con un composto di formula
(V)
in cui R2 ha i significati riportati ed X rappresenta un gruppo uscente quale un alogeno, preferibilmente iodio, o un gruppo alchil o ar.ilsolfonilossi, preferibilmente un gruppo metansolfonilossi.
Preferibilmente l'esterificazione viene effettuata utilizzando tetramctilammonio idrossido in un solvente organico non protico scelto tra acetonitrile e toluene.
Per quanto a noi noto la suddetta reazione di esterificazione dei monofosfati non ? mai stata descritta nella preparazione dei 4-0-fosfato-diesteri di composti analoghi alle catecolanunine. Vale la pena di evidenziare la selettivit? dell'esterificazione nella preparazione dei diesteri 4-0-fosfati di catecolammine. E' importante sottolineare come solo l'utilizzo del tetraalchilammonio idrossido consenta di ottenere il diestere fosforico di formula III con alte rese e soprattutto con elevata selettivit? e purezza.
Non si osservano infatti al termine della reazione sottoprodotti di isomerizzazione o la formazione di triesteri fosforici.
La suddetta selettivit? nella reazione di esterificazione ? ancora pi? sorprendente in considerazione del fatto che effettuando la reazione secondo metodi noti per esempio con alcoli in presenza di ?,?-dicicloesilcarbodiimmide oppure attivando preventivamente il fosfato come cloruro (ad esempio per trattamento con cloruro di tionile) si ottengono significative quantit? di sottoprodotti dovuti ad una indesiderata isomerizzazione. Anche quando la reazione di esterificazione viene condotta in presenza di basi diverse da tetraetilammonio idrossidi quali idrossidi di metalli alcalini o alcalino-terrosi, carbonati o bicarbonati, si ottiene il diestere fosforico III con basse rese e in miscela con diversi sottoprodotti che ne rendono difficile la purificazione.
Appare chiaro al tecnico del ramo che prima di effettuare la reazione di esterificazione pu? essere necessario proteggere il gruppo amminico del composto di formula II.
Per la reazione di protezione vengono utilizzati agenti proteggenti noti in chimica organica quali gli alogenuri di derivati dell'acido carbonico.
Gruppi proteggenti preferiti sono benzilossicarbonile e t.butossicarbonile.
Al termine della reazione di esterificazione l'eventuale gruppo proteggente viene poi rimosso secondo tecniche convenzionali ad esempio l'idrogenazione catalitica, per ottenere i composti di formula III.
In alternativa, come gi? detto, i composti di formula II e III in cui uno tra R ed ? diverso da idrogeno possono essere preparati dai corrispondenti composti di formula li o III in cui almeno uno tra R ed R^ rappresenta un atomo di idrogeno.
Anche in questo caso pu? essere necessario utilizzare opportuni gruppi proteggenti secondo tecniche note all?esperto del ramo. Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione senza tuttavia limitarla vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione di N-metil-dopamina 4-O-dlidrogenofosfato cloridrato
Metodo A
In un pallone da 10 litri contenente anidride fosforica (781,5 g; 5,5 moli) viene gocciolato, sotto forte agitazione ed in corrente di azoto, acido fosforico all'85/S (392,8 ml; 5,775 moli; d=1,695)mantenendo la temperatura intorno a 150?C.
Al termine dell'aggiunta la sospensione viene mantenuta a 150?C fino a dissoluzione completa.
la soluzione limpida densa cos? ottenuta viene raffreddata a 40?C e quindi viene aggiunta N-metil-dopamina cloridrato (800 gj 3,931 moli).
La miscela viene scaldata a 150?C in 30 minuti, raffreddata a 60?C e diluita velocemente con acqua (2,41).
Dopo ulteriori 30 minuti a 80?C, la soluzione viene ulteriormente diluita con acqua fino ad un volume totale di 121.
All'analisi HPLC /colonna scambio anionico, Spherisorb SAX 5 micron (Phase separation), fase mobile 0,02 M NM H PO 7 la miscela risulta essere costituita da N-raetil-dopamina (11%), N-metil-dopamina 3-0-diidrogenofosfato (29%) ed N-inetil-dopamina 4-0-diidrogenofosfato (31%).
La soluzione ? caricata su una colonna di resina fortemente acida a scambio Dowex M 15?
Dopo aver lavato la colonna con acqua {161), il prodotto viene eluito con HC1 IN (501) che viene raccolto e concentrato a piccolo volume.
Il residuo ? ripreso con etanolo assoluto (21) ottenendo un primo getto di prodotto (478 g).
Le acque madri vengono evaporate ed il residuo ? ripreso con etanolo (0,51) ottenendo altri 110 g di composto} ripetendo l'operazione si ottengono ancora 30,5 g-I tre getti sono riuniti per un totale di 6l8 g (resa 55,5%) di N-met.il-dopamina 4-0-diidrogenofosfato cloridrato.
Metodo B
La reazione di fosforilazione ? stata ripetuta secondo le modalit? descritte per il metodo A partendo da 80 g (0,393 moli) di N-metil-dopamina cloridrato.
La miscela di reazione ? diluita direttamente con HC1 concentrato (400 ml), mantenendo sotto agitazione per 4 ore e raffreddata a 5-10?C per 48 ore.
II precipitato separatosi viene filtrato, risospeso in acetone sotto agitazione, filtrato nuovamente ed essiccato sotto vuoto ottenendo N-metil-dopamina 4-O-diidrogenofosfato cloridrato (56,3 g; resa 50%).
Esempio 2
Preparazione di N-metil-dopamina 4-0-diidrogenofosfato
In un pallone contenente acqua (2,71) in atmosfera di azoto, vengono aggiunte contemporaneamente una soluzione di idrossido di sodio al 40% (420 mi) ed N-metil-dopamina 4-0-di.idrogenofosfato cloridrato (1,196 kg: 4,216 moli), preparata come descritto nell'esempio 1, mantenendo la temperatura compresa tra 15 e 20?C ed il pH della sospensione tra 3 e 5?
Al termine delle aggiunte (pH finale circa 4) e dopo aver mantenuto sotto forte agitazione per altri 30 minuti, la sospensione viene filtrata.
Il solido viene lavato con acqua, con etanolo ed essiccato sotto vuoto ottenendo ottenendo N-metil-dopamina 4-0-diidrogenofosfato (1,005 kg; resa 96%).
Esempio 3
Preparazione di dopamina 4-0-diidrogenofosfato cloridrato Una miscela di dopamina 3-0-diidrogenofosfato e dopamina 4-0-diidrogenofosfato in rapporto 1:1 (123,6 g; 0,530 moli) viene sciolta in HCl concentrato (300 mi) e raffreddata a 5-10?C per 48 ore.
Il precipitato che si separa viene filtrato, sospeso in acetone, mantenuto sotto agitazione per 30 minuti, rifiltrato ed essiccato sotto vuoto.
Si ottiene dopamina 4-0-diidrogenofosfato cloridrato (56 g). Ulteriore prodotto (36 g) viene ottenuto evaporando a secco l'acetone e le acque di cristallizzazione, ridisciogliendo il residuo ottenuto in HC1 concentrato (200 mi), raffreddando la soluzione e filtrando il solido separatosi per raffreddamento. In totale si ottengono 92 g di dopamina 4-0-diidrogenofosfato cloridrato (resa 64%) con p.f. 147-150?C.
Operando in maniera analoga e variando opportunamente le condizioni di cristallizzazione sono stati ottenuti i seguenti composti.
N-etildopamina-4-0-diidrogenofosfato cloridrato
?,?-di-n.propildopamina 4-0-diidrogenofosfato cloridrato
Esempio 4
Preparazione di N-benzilossicarbonildopamina-4-0-diidrogenofosfato
Ad una miscela di doparaina 4-0-diidrogenofosfato cloridrato (80 g, 0,295 moli), ottenuta come descritto nell'esempio 3, in NaOH 2N (594 ml; 1,188 moli) si gocciolano contemporaneamente, ad una temperatura compresa tra 5 c 10?C, una soluzione di clorocarbonato di benzile al 50% in toluene (0,297 moli) ed una soluzione di NaOH 2N (163 mi, 0,327 moli).
Uopo 3 ore a 5?C, la miscela di reazione viene acidificata a pH 1,5 con HC13N.
il precipitato viene filtrato, ripreso con etere etilico, triturato e rifiltrato.
Si ottiene N-benziloss.icarbonildopamina 4-0-diidrogenofosfato sale sodico (97 g? resa 84%; p.f.=l89-191?C) che viene sospeso in acetato d'etile (900 mi).
Alla sospensione viene aggiunto HC10,3N (829 ml).
La miscela viene mantenuta sotto agitazione fino a dissoluzione completa quindi la fase organica viene separata.
La fase acquosa viene estratta altre due volte con acetato d'etile. Gli estratti riuniti vengono evaporati a secco sotto vuoto ad una temperatura non superiore ai 30?C.
Il residuo ? ripreso con cloruro di metilene ottenendo cosi N-benzilossicarbonildopamina 4-0-diidrogenofosfato (79 g, resa 8656, p.f.=132-134?C).
Esempio 5
Preparazione di N-benzilossicarbonildopamina 4-0-etilidrogenofosfato sale d'ammonio
Ad una sospensione di N-benzilossicarbonildopamina 4-0-diidrogenofosfato (40g) 0,109 moli), preparata come descritto nell'esempio 4, in etanolo (400 mi) si aggiunge una soluzione di tetrametilammonio idrossido al 20% in metanolo (0,218 moli).
Dopo dissoluzione completa la soluzione viene evaporata a secco, il residuo viene ripreso con acetonitrile (800 mi) e si aggiunge ioduro d'etile (34 g; 0,218 moli).
Dopo tre ore, il precipitato viene filtrato e la soluzione evaporata a secco sotto vuoto.
Il residuo ottenuto viene ripreso con HCl 0,1N (1,09 1) ed estratto con acetato d'etile.
La fase organica viene lavata con una soluzione satura di NaCl (150 ml), alcalinizzato con ammoniaca (10 mi) ed evaporato a secco.
Il residuo viene ripreso con cloruro di metilene e si ottiene N-benzilossicarbonildopamina 4-0-etilidrogenofosfato sale di ammonio (42 gj resa 93%) t come olio puro in cromatografia su strato sottile (eluente CH3 C00H:H2 O:toluene:acetone:n.butanolo= 1:1:1:1:1, rivelazione vapori di (2).
Operando in maniera analoga ? stato ottenuto il seguente composto:
N-benzilossicarboni.Ldopamina 4-0-(3-pivaloilossipropil)idrogenofosfato sale d'ammonio
Esempio ?
Preparazione di dopamina 4-0-etil.idrogenofosfato
Una miscela di N-benzilossicarbonildopamina 4-0-etilidrogenofosfato (42 g, 0,101 moli), ottenuta come descritto nell'esempio 5, e palladio al 10% supportato su carbone (10 g) in etanolo al 95% (800 mi) ? sottoposta ad idrogenazione.
Cessato l?assorbimento di idrogeno, il catalizzatore viene filtrato e la soluzione ? concentrata a circa 80 mi di volume. Si separa dopamina 4-0-ctilidrogenofosfato (l6,7 g, resa 63%)?
Operando in maniera analoga ? stato ottenuto il seguente coraposto :
Dopamina 4-0-( 3-pivaloi.Iosslpropi'l. Hdrogenofosfato
Esempio 7
Preparazione di N-(L-gammaglutammildopamina) 4-0-diidrogenofosfato
Ad una sospensione di dopamina 4-0-d.iidrogenofosfato cloridrato (161 g) 0,6 moli), preparata come descritto nell'esempio 3, e sodio bicarbonato (151,6 gj 1,8 inoli) in acqua (21) si aggiungono acido N-benzilossicarbonil-L-glutammico-alfa-bcnzil-gamma-(N-succinimmido) diestere (309 g; 0,66 moli) ed etanolo assoluto (11).
La miscela di reazione ? scaldata a 50-55?C e dopo un'ora si ha dissoluzione completa.
Dopo oltre due ore si evapora una parte del solvente (circa 11) e quindi la soluzione ? lavata con acetato d'etile, acidificata con HC1 concentrato ed estratta con acetato d'etile.
Gli estratti organici riuniti sono lavati con una soluzione acquosa di NaCl al 15% (3 x 400 ml), anidrificati su solfato di sodio, filtrati, alcalinizzati con ammoniaca, diluiti con etanolo ed infine evaporati a secco.
Si ottiene un residuo, N-benzilossicarbonil-L-glutammil-gammabenzil estere dopamina 4-0-diidrogenofosfato sale d'ammonio, che viene utilizzato per il passaggio successivo senza ulteriori purificazioni.
Il grezzo ? sciolto in acqua (1,51), la.soluzione ? diluita con etanolo (1,5 l) e quindi si aggiunge palladio al 10 % supportato su carbone (72 g; 50% di H2O).
La sospensione ? sottoposta ad idrogenazione ad una pressione iniziale di 20-25 atmosfere e ad una temperatura di 25-30?C.
Dopo 5 ore, cessato l'assorbimento di idrogeno, il catalizzatore viene filtrato e la soluzione viene evaporata fino ad un volume di 600 mi.
La soluzione cos? ottenuta viene acidificata con HC1 concentrato (75 ml), si aggiunge carbone e si filtra lavando con acqua fino ad un volume totale della soluzione di 850 ml.
Si.diluisce ulteriormente la soluzione con etanolo assoluto (1,8 1) e si innesca la cristallizzazione con alcuni cristalli di prodotto (0,5 g)?
Il prodotto precipita molto rapidamente e dopo 2 ore viene filtrato, lavato prima con etanolo al 70% (250 mi) c poi con etanolo (500 mi).
Dopo essiccamento a 50?C sotto vuoto per una notte si ottiene N-(L-gamma-glutammLldopamina) 4-O-di.idrogenofosfato (105 g; resa sm.
Operando in maniera analoga sono stati ottenuti i seguenti composti:
bis/N-(L-gamma-glutaminildopamina)4-0-etilidrogenofosfatp7sale di calcio
bis/N-(L-gamma-glut.ammildopamina) 4-0-(3-pivaloilossipropil)idrogcnofosfato7 sale di calcio
N-glicil-dopamina 4-0-diidrogenofosfato

Claims (4)

  1. Rivendicazioni 1) Un processo di preparazione di 4-0-fosfati di dopamina o di suoi derivati che comprende la monofosforilazionc di un composto di formula (I) in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, un alchile C1-C6, un fenilalchile eventualmente sostituito da gruppi alcossi, alchili o da atomi di alogeno oppure un acile di un amminoacido naturale} ed R1 rappresenta un atomo d'idrogeno, un alchile C1-C6, o un fenilalchile C1-C6 eventualmente sostituito da gruppi alcoss.i alchili o da atomi di alogeno; l'isomerizzazione della miscela di 3-0-fosfato e 4-0-fosfato cos? ottenuta per trattamento con acidi minerali forti per ottenere un composto di formula di) in cui R ed R1 hanno i significati sopra riportati; ed eventualmente l'esterificazione del composto di formula II per ottenere un composto di formula (III) in cui R ed R hanno i significati sopra riportati; ed R rappresenta un fenilalchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio nella porzione alchilica o un alchile C1-C6 eventual mente sostituiti da ossidrili, gruppi alcossi, acilossi, animino, carboss.i o alcossicarbonile.
  2. 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l'isomerizzazione viene effettuata per trattamento con un acido minerale forte scelto tra acido cloridrico, acido bromidrico ed acido solforico eventualmente in presenza di un solvente.
  3. 3) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l'esterificazione viene effettuata per trattamento di una soluzione di un composto di formula II, in un adatto solvente organico non protico ed in presenza di un tetraalchilammonio idrossido, con un composto di formula (V) in cui K ha i significati riportati nella rivendicazione 1; ed X rappresenta un gruppo uscente quale un alogeno o un gruppo alchil o arilsolfonilossi.
  4. 4) Un processo secondo la rivendicazione 3 in cui il tetraalchilammonio idrossido ? tetrametilammonio idrossido.
IT02248689A 1989-11-22 1989-11-22 Processo per la preparazione di 4-0-fosfati di dopamina o suoi derivati IT1236843B (it)

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