IT8048000A1 - Composti eterociclici dotati di proprieta' farmacologiche e procedimento per la loro preparazione. - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
DOCUMENTAZIONE
RILEGATA
DESCRIZIONE
Composti eterociclici dotati di propriet? farmacologiche e procedimento per la loro preparazione" .
RIASSUNTO
La presente invenzione si riferisce a composti della formula: .
uCO.O.L.O.CO.B
2X
in cui Z e Z sono identici o differenti e ciascuno di essi rappresenta un sostituente metilendiossi lico, ovvero fino a tre sostituenti metossil?ci; -R ---e RJ sono identici o differenti e ciascuno di e
si ? un radicale alchilico avente da 1 a 3 atomi d carbonio , prop-2-enile ovvero prop-2-inile ;
4 5
R -e R sono identici o differenti e ciascuno di e
si ? un gruppo benzilico o fenetilico in cui l'ane
lo fenilico ? facoltativamente sostituito da uno o
pi? atomi di alogeno, radicali alcossilici aventi.
da 1 a 3 atomi di carbonio e radicali metilendioss li Ci ; __
A e B sono identici o differenti e ciascuno di essi ? un radicale alchilenico il quale contiene 1 , Ovvero. 3 atomi di carbonio;
L ? una catena alchilenica avente da 2 a 12 atomi di carbonio oppure un 'gruppo -L .O.L - in cui ciascuno dei radicali L e L ? un radicale alchileni co avente almeno due atomi di carbonio e presi ins me , L e 1 .hanno fino ad 11 atomi di carbonio; e X . ? un anione;
i quali composti.possono essere usati allo scopo u effettuare la paralisi neuromuscolare nei mammifer L . DESCRIZIONE DELL?INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce a co posti eterociclici dotati di utili propriet? bioio Lgiche, alla sintesi dei composti, ed alle composi-.zioni farmaceutiche che li contengono.
I .composti eterociclici sono una serie d derivati della isochinolina, dotati di propriet? farmacologiche , che li rendono utili come agenti bloccanti neuromuscolari (ovvero , come essi sono s .so chiamati , "agenti rilassanti della muscolatura" JTali agenti producono la paralisi dei muscoli sche _letrici per interferenza con il procedimento di tr Emissione neuro-umorale che comprende la acetilcolina; e alcuni di tali composti sono largamente usati durante i principali interventi chirurgici
Una classe di agenti rilassanti della muscolatura agisce per inibizione o riduzione della depolarizzazione della placca motrice terminale , men tre altri agiscono producendo una depolarizzazione prolungata.
_ _ Gli agenti depolarizzanti soffrono di un rce.rto numero "d-i inconvenienti. Essi non sono soggetti ad antagonismo da parte di medicamenti di anticolinesterasi e questi ultimi in effetti possono inten s "ificare il pro.?ced?imento di? depolarizzazione. Essi possono anche dar luogo a dolori muscolari post-operatori e a crampi, probabilmente a causa delle contrazioni o fascicolazioni muscolari iniziali.
Tra gli altri tipi di agenti bloccanti che inibi scono la depolarizzazione vi sono la d-tubocura rina, gallamina, e pancuronio. Questo tipo di agente bloccante neuromuscolare ? stato anche indicato come del tipo competitivo poich? si ritiene che esso ?ntri in competizione con la acetilcolina nel punto cori ispondente alla placca terminale muscolare e ne impedisce la depolari zzazione . L? effetto globale del l"?azione competitiva ? ' . costitui .t .o dal fatto secondo il quale il muscolo rimane nello stato rilassato e si verifica una paralisi flaccida. La d-tubocurarin il pancuronio e la gallamina danno luogo alla paralisi d? durata piuttosto lunga e la velocit? di re-?c.upero ? i.nvariab?.ilmente bassa.'G.li agenti di anticolinesterasi neostigmina, edrofonio e fisostigmina possono essere usati per la azione antagonista'nei riguardi della .paralisi della d-tubocurarina, del pancuronio e della gallamina e sono ampiamente usati nella pratica anestetica.
Un serio svantaggio degli agenti bloccant competitivi e costituito dal loro effetto sui mecca nismi autonomi. La tuboeurarina blocca i gangli aut nomi provocando la bradicardia e la ipotensione men tre la gallamina ed il pancuronio provocano il bloc Gaggio vagale con il risultato di tachicardia e di ipertensione.
Sarebbe vantaggioso perci? fornire una serie di agenti potenti di bloccaggio neuromiscolar che potrebbero combinare alcuni dei vantaggi degli agenti gi? noti di ciascun tipo senza averne tutti gli inconvenienti ed in particolare una separazione tra l ' attivit? di paralisi neuromuscolare e gli effetti sui meccanismi autonomi .
Un certo numero di derivati dell? isochinolina ? gi? noto, per il fatto di avere attivit? jblOccante neuromuscolare e tra tali sostanze vi ? una serie di diesteri in relazione di struttura con i composti della presente invenzione . Questi composti della tecnica precedente mostravano "considerevole_ variazione nell? attivit? farmacologica" Z. jG-ladych e E.P. Taylor, J.Chem. Soc. (1962), 1481^1487). lUno di questi diesteri, indicato come gamma-ossalolaujdonio della formula A.qui sotto , "appariva degno di iulteriore esame" (R.T. Brittain et al., Brit. J.
Pharmacol. ( 19611), J7 ,.116-123), sebbene l?esso fosse di potenza relativamente bassa negli animali" e in seguito veniva mostrato "troppo debole in volontari umani , per essere di qualche valore in anestesia" (Gla.dych, p. 1483).
+1/ (CH2)3.?.C'J.CO.O. CC?I2}3-_. f T j
La presente invenzione fornisce composti dello isochinolinio della formula generale I , i quali producono la paralisi neuromuscolare , per mezzo di un meccanismo non depolarizzante di durata relativamente breve con un minimo effetto sui meccani-?
srai cardiovascolari ed autonomi .
Nella formula I :
u2
? CD
1 2
Z e Z sono identici o differenti e ciascuno di es si rappresenta un radicale metilen diossilico sosti tuente, attaccato agli atomi di carbonio adiacenti ovvero fino a 3 gruppi metossilici sostituenti;
2 3
R e R_ sono identici o differenti e ciascuno di essi ? un radicale alchilico avente da?1 a 3 atomi di carbonio, prop-2-enile ovvero prop-2-inile;
R4 e R5 so-no identici o differenti e ciascuno di essi ? un gruppo benzilico ovvero ? un gruppo fenet lico in cui l'anello fenilico ? facoltativamente so stituito da uno o pi? atomi di .alogeno, radicali al cossilici aventi da 1 a_3 atomi di carbonio e radicali metilendiossilici attaccati agli atomi di carbonio adiacenti;
A e B sono identici o differenti e ciascuno di essi ?-un-r?adicale alchileni?co conte.nente 1, 2 ovvero 3 atomi di carbonio;
L e una catena alchilenica avente da 2 a 12 atomi di carbonio oppure un gruppo -L . O. L - , in cui ciascuno dei radicali L 1 e L2 ? un gru 'ppo alchilenico vente almeno due atomi di carbonio e presi insieme , 1 2
L e L hanno fino ad 11 atomi di carbonio; e
X ? un anione.
Preferibilmente, A pi? B hanno un totale di almeno 4 atomi di carbonio. _
.. . Una classe preferita di composti della fo mula I ? costituita da quelli che sono rappresentat dalla formula generale II
cn2)2.co.o.(cn2)n.o.cd.rcn2)
(OCH-)
in.cui :
y ? un..numero intero .come 1, 2 ovvero 3, con i grup pi_metossilici di preferenza in almeno una delle po sizioni 3? 4.e 5;_ _
n ?_-un intero variabile da 2 ad 8, preferibilmente da 4 a 7; e
X__? un anione farmaceuticamente accettabile, per esempio un alogenuro come uno ioduro, un bromuro, cloruro , solfato oppure un anione di un acido or-.. ganico, per esempio acicLo solfo-nico, per esempio metansolfonato , toluensolfonato , benzensolf onato , ni trobenzenso lionato e naftalinsolf onato oppure aci do tartarico . I sali non farmaceuticamente accettabili corrispondenti alla formula I sono anche inclu si nell'ambito della presente invenzione come inter medi per la conversione a sali farmaceuticamente ac cettabili .
I composti di valore della formula II ine dono i composti qui sotto citati:
sali di .N,N ?.-dimetil-N ,N '-4,12-diossa-3>11-diossope ta-de cilen-1 ,15-bis-tetraidropapaverinio
..(in II: n = 7?. (OKe) = 3,4-dimetossi)
sali. di NjN'.-dimetil-NjN'^ jS-diossa^ *10-diossodod cilen-1 ,12-bis-(+)-tetraidropapaverinio ,
r (in II : n =-4} (OMe) = 3,4-dimetossile) ; .
_e.-i .composti particolarmente preferiti sono i segue -ti:
-sali di N ,N '-dimetil-N,N'-4?lO-diossa-3 ,11-dio ssotr decilen-1 ,13-his-tetraidropapaverinio _
(in-II: n = -5,-(OMe) = ,4-dime tossi) ;.e
Lsali di N,N,-dimetil-N,N,-4? 11-diossa-3? 12-diossot? Ltradecilen-1 ,14-bis-tetraidro.papaverinio ,
_.(in-II:.n = 6, (OMe) = 3 , 4-dimetossile ) .
_ _ ?l-composti della formula I possono essere -sintetizzati , mediante un qualunque procedimento gi? ben noto per produrre i composti di analoga struttura , per? preferibilmente mediante la quaterna zzazione della base terziaria corrispondente della formula III :
N.A. CO. 0 . ? 0. CO . B . N
(III)
oppure un suo deriva.to monoquaternario in cui uno degli atomi di azoto ? quaternazzato da R ovvero ??3, a seconda di come risulta appropriato.
_ Nella formula ITI, Z R R5, A., B e L sono come gi? ? stato definito nella formula I.. L?agente .quaternazzante pu? essere indicato come un derivato estere reattivo di un alcool R OH in cui R possiede il valore di ovvero R3 a seconda di
.to h_appropriato. Se._la_base,deve essere quatem izza .ta, allora naturalmente almeno due equivalenti mola-_ri_dell'estere.quaterna zzante son? richiesti, per? di.preferenza ?_presente in grande eccesso. Se deve essere quaternazzato un derivato mono quaternario deila, base della formula III ,? allora almeno una quantit? equimolare dell ? estere dovrebbe essere impiegata.
La reazione pu? essere effettuata in assenz?; di un mezzo solvente per? preferibilmente essa ! viene effettuata in un solvente, per esempio-un.alc nolo (ad esempio metanolo), un idrocarburo aromatic (per esempio toluene), un idrocarburo clorurato (pe esempio cloroformio), un chetone alifatico (per esempio acetone oppure metiletilchetone), diossano, tetraidrofurano , dimetilsolfossido, acetonitrile on pure la dimetilformamma.de. Temperature fino alla te peratura di riflusso possono essere usate, per esem pio si pu? usare la temperatura ambiente, e la reazione viene facoltativamente condotta sotto pressio e facoltativamente anche in assenza di luce.
Adatti derivati esteri reattivi includono alogenuro (ner esempio bromuro o ioduro), para-toluensolfonato , metansolfonato, benz?nsolfonato, nitrobenzensolfonato e naftalin solforato. Se il deri to di estere reattivo ? denotato come R Y, allora Y ? di preferenza scelto come gruppo il quale fornir? lo anione X nel composto della formula I, per^ se si usa un gruppo differente come Y, questo potr? es s ere variato a X mediante semplici procedimenti di doppio scambio (metatesi) per esemoio una doppia de composizione^ oppure con procedimenti su colonna di scambio ionico o procedimenti equivalenti che sono gi? tutti ben noti nel ram? relativo.
_ _ %I composti corrispondenti alla formula I possono anche essere preparati partendo da un com posto della formula IV:
R e R hanno il medesimo significato ch essi hanno nella formula I , mediante la reazione co un composto dalla formula V:
G. CO. O. L. O. CO.G1 (V) ?? cui L possiede il medesimo significato che esso
1
ha nella formula I, G e G sono identici o differen ti e ciascuno ? un gruppo capace di reazione con u composto della formula TV scelto da un gruppo -C(J1)_= cH.j2
in cui J ? un radicale alchilenico avente da 1 a 3 atomi di carbonio, uno dei radicali J ed J ? un atomo di idrogeno e l?altro dei radicali J e_J _? un atomo di idrogeno oppure un gruppo metilico; e pu? anche essere scelto da un gruppo:_
:B? ?N
?> 5 2
in cui B, R , R e Z hanno ciascuno il medesimo s gnificato che essi hanno nella formula I,
Per la preparazione di composti simmetri :ci della formula I, convenientemente due molecole di un composto della formula IV sono fatte reagire con; una molecola della formula V in cui G possiede il me desimo significato di G .
Adatti derivati esteri reattivi del gruppo -J.OH includono l'alogenuro (per esempio, cloruro o* bromuro), metansolfonato , para-toluensolfonato , benzensolfonato e solfato.
^ I composti corrispondenti alla formula I possono ulteriormente essere preparati a mezzo del-! la formazione del legame dell'estere nella catena , centrale come stadio di sintesi finale. Per esempio mediante reazione di un composto della formula VI con un composto della formula VII
: CVI):
in cui L, Z , R e R hanno lo stesso significato che essi hanno nella formula I, J possiede Xo stesso significato che esso ha nella formula V, Q e Q sono gruppi funzionali o atomi che reagiscono insieme in modo da formare un legame estere, e Q ? un gruppo funzionale ovvero ? un atomo, che pu? reagire con Q cos? da formare un legame dell'estere oppure ? . un gruppo della formula
in cui B, R R 5 e Z ?2 hanno lo stesso
che e ssi hanno nella formula I.
Adatti gruppi per Q includono il radicale : carbossilico , il corrispondente alogenuro dell 'acido , per e sempio cloruro , ovvero l'anidride dell'acido, e.._i gruppi costituiti da.carbossilati come ad'esempio quelli con un catione di metallo alcalino, ovvero con un catione ammonio ovvero argento; e Q e Q per. esempio,possono essere radicali ossidrilici ovvero atomi di alogeno. Dove fosse appropriato, la reaz ione potrebbe .essere convenientem
rando in presenza._di_?? catalizzatore come ad esempio un catalizzatore anido, ovvero un agente di condensazione come ad esempio .la^dicicloesilcarbodiimmide. - .Come alternativa, un composto della formula VI in cui.Q _? un.gruppo estere di carbossilato, per esempio un estere .di alchilcarbossilato, per esempio metossicarbonile, pu? essere transesterificato con un alcool della formula VII in cui Q ? . un radicale ossidrilico , operando in presenza di un catalizzatore a.cido .
Gli .intermedi corrispondenti alla for ?m ia III possono essere convenientemente sintetizza _[ti facendo reagire un composto della formula VITI c _ un composto della formula IX:
G.CO.O.L.O.CO.G'
(Vili) (IX):
in cui z\ e L hanno il medesimo significato che !essi hanno nella formula I, G e G sono identici o differenti e ciascuno di essi viene scelto da un gruppo
C(J1) = CHJ2
?ed un estere reattivo ed un derivato del gruppo __ [-J.OH in cui_J, J ed J sono come gi? qui prima ? _ i[stato definito, _e G_2 ? anche scelto da un gruppo^ de la formula:
_ [in cui B,_R__e Z hanno il medesimo significato che _ [essi hanno nella formula
In particolare, gli intermedi della forT ^ mula ITI in cui almeno uno dei radicali A e B ? il !_gruppo_-(CH ) -facoltativamente sostituito da un sgruppo metilico, vengono facilmente preparati mediante una cosiddetta reazione di Michael, tra un estere acrilato della formula IX ed un composto dell formula Vili; conveni entemente a temperatura di vai re elevato , per esempio fino a 100?C , ovvero facolt tivamente operando in presenza di un mezzo liquido inerte come ad esempio un idrocarburo aromatico (pe esempio benzene)' alla temperatura di riflusso.
_ Un intermedio delle formule V, VII o IX i cui G , 0 ovvero G rispettivamente include un gru po dell'isochinolinio, pu? essere prodotto facerdo reagire un composto appropriato delle formule -IV, V oppure Vili con un eccesso di un composto different delle formule V, VII o IX rispettivamente m cui G , Q._oppure G non includono un gruppo dell'isochinolinio.
_ I composti della formula I hanno quattro centri di asimmetria, uno su ciascuno degli atomi d azoto e l'altro nella posizione 1 in ciascuno degli anelli del tetraidrpisochinolinio.
_ '..La stereoisomeria dei composti della formula.I pu?.essere in parte controllata mediante l'i piego di un materiale di partenza della formula Vil di configurazione stereochimica definita, e cos? fo nisce una DD-, LL- opp?re meso-base corrispondente alla formula III. Il procedimento di quaternizzazio tuttavia introduce gli ulteriori due centri di asim raetria e di solito d? come risultato composti della formula I costituiti da una miscela di stereoisomeri . Tutti gli stereoisomeri corrispondenti alla for mula I tuttavia rientrano nell? ambito della present invenzione.
I composti dalla formula I possono essere presentati in una formulazione farmaceutica per la somministrazione per via intravenosa. La formulazio pu? essere costituita da una soluzione acquosa la q le pu? contenere agenti batteriostatic?, tamponi an tiossidanti ovvero altri additivi farmaceuticamente accettabili. I composti possono.anche ?ssere somministrati mediante altre vie parenterali come ad ese pio in forma di una soluzione, emulsione o sospensi in un liquido farmaceuticamente accettabile oppure ma miscela di liquidi, anch'essa farmaceuticamente accettabile, la quale pu? contenere agenti batterio statici, antiossidanti, tamponanti, agenti addensar ti, agenti di sospensione ovvero altri additivi accettabili dal punto di vista farmaceutico. Tali for mulazioni sono presentate in forme di dosi unitaria come fiale ovvero dispositivi per iniezioni , da get tare dopo l ?uso , ovvero in forme di dosi multiple cpme ad esempio una bottiglia da cui si pu? estrarr la do se appropriata. Tutte queste formulazioni do Avrebbero essere rese sterili . Come alternativa, i compo sti possono essere presentati come polvere s ca , con o senza altri eccipienti da disciogliere sospendere in un mezzo liquido prima dell ' impiego Una formulazione semplice e preferita ? costituita da una soluzione del composto della fo la I in acqua. Questa pu? essere preparata median la semplice dissoluzione del composto in acqua in cedenza sterilizzata, esente da pirogeno, in cond ni asettiche e sterilizzando poi la solpzione.
__I composti della formula I possono perc essere usati per indurre il bloccaggio neuromuscol . re.in un animale con inclusione dell?uomo. La dose da impiegarsi varier? in accordo con il composto u .to e la sua stereoisomeria, ed in accordo con la v ?cit?.di effettuazione della paralisi, che il medi "c vuole indurre. Adatte dosi per .1?iniezione intrave nosa sono da 0,1 a 4,0 mg per kg di peso corporeo del soggetto, preferibilmente da 0,1 a 2,0 mg per kg, e convenientemente da 0,25 ? 1,0 mg/kg. Quindi una adatta dose unitaria di un composto della form la l..comprende da 20 a. 80 mg e di preferenza da 40 60 mg; ed una adatta soluzione per iniezioni conti ne da 1 a 100 mg, per esempio da 10 a 50 mg, e pre ; feribilmente da 10 a 50 mg e anche pi? di preferen~ za da 20 a 3.0 mg di in composto della, formula I per mi.
- _ Dosi aggiuntive possono essere necessarie allo scopo di mantenere la paralisi in dipendenza jdalla durata dell'intervento chirurgico. In vista Ideila modalit? preferita di somministrazione, sali preferiti_della formula I sono quelli che hanno sol bilit? di almeno 20jng per mi in acqua a temperatur ambiente.
_ Le propriet? farmacologiche di due dei co posti della formula I in paragone'con quelle della gallamina, composto gi? noto, sono illustrate dai risultati mostrati in gabella A. Questi_risultati_ Imostrano le dosi medie intravenose necessarie a pro !durre il 50$>_ed il 9J$ di paralisi (rispettivamente !PD._- e PDn[_) ed il 50 di bloccaggio vagale (VDrft) [quattro o cinque gatti anestetizzati._JL'assenza di Sbloccaggio vagale dei_ composti della presente inven i zione , numeri ' 1 c__e 6c , alle _dosi di paralisi , viene ?mostrata dal rapporto VDcrt/PD?,_ . Tutte le dosi sono .[in ...mg di composto per kg. di peso corporeo .
(segue tabella)
TABELLA A
Composto No. di ??)_? PD?C VDcr. VD^/PD.-- ' VD /PD * ? - gatti' . -50 - 95 - 50 50 50 50' rJ95
Gal lamina 4 0 , 85 1 , 8 0, 5i
Composto 1c 5 0 , 1 1 0 ,22 3 ,7
Composto 6c 4 0 ,092 0 , 16 2 ,7
Sar?_ so ttinteso dalla descrizione precedertele . dagli . esempi stabiliti nel seguito che ci? che si .rivendica .pu? comprendere una qualunque caratteristica originate qui riportata, e principalmente ma non esclusivamente.le seguenti:
. ... (a),un composto della formula I ovvero della_formula._II,_come qui prima definito;
_ (h) un procedimento,di.produzione di un composto .della formula .I_in_cuiuia corrispondente
di-ammina .terziaria...della.,formula III ovvero una _
L.corrispondente mono-ammina .quaternaria vengono qua-t Ltem izzate; ovvero ,la._reazione.di un composto della formula IV con un composto .della formula V; ovvero la ,reazione di un .composto deIla.formula VI con un composto della, formula VII; e se si desidera, il
sale risultante viene, convertito nel sale di un al-, 1 j?tro anione;
_ _.?(c). una formulazione farmaceutica la quale comprende, .un. composto della formula I come ingrediente attivo insieme con un veicolo per lo stesso che sia farmaceuticamente accettabile ;
(d) un procedimento per indurre la paral si neuromuscolare in un mammifero , con inclusione dell 'uomo , che comprende la somministrazione al ma mifero di una quantit? efficiente e capace di pa.ra lizzare l'attivit? neuromuscolare ? di un composto della formula
(e) un composto della formula II in cui h ? 4, 5, 6 ovvero 7,
(f) un composto della formula II in cui y e 2 ed i gruppi metossilici sono nelle posizioni 3- e Ari.
(g) un composto della f?rmula I in cui Z 2
e Z rappresentano ciascuno due sostituenti metoss lici su atomi di carbonio adiacenti;
_ (h) un composto della formula I in cui Z 2
e.Z ..rappresentano ciascuno due sostituenti metoss lici.nelle .posizioni 6- e 7-; e
(i) un composto della formula I in cui 1 2 4
Z , R e R hanno ciascuno il medesimo valore di Z 3 5 ?
RJ .e . R , rispettivamente.
_ _ I seguenti sono esempi della presente invenzione. In questi esempi : . _
... . .. .tutte le temperature sono in ?C
. p. f. indica il punto di fusione
. p. b. indica il punto di ebollizione
mm Hg indica mm di mercurio
css indica la cromatografia su strato sot tile
. ^2^5 indica il pentossido di fosforo mesilato indica il metansolfonato besilato, indica il benzensolfonato tosilato, indica toluensolionato . . _ ?naf silato, indica naftalensolfonato ESEMPIO A
Preparati iniettabili
? _ _ ?. Il composto 1d (2,5 grammi) viene disciolto in -100 mi di acqua per iniezioni B.P. e quindi la risultante soluzione viene sterilizzata mediante filtrazione attraverso un filtro a membrana con dimensioni dei"pori di 0,22 micron. La soluzione sterilizzata viene introdotta in fiale del volume di 2 mi che sono sigillate asetticamente. Ciascuna fiala fornisce una dose di 50 mg di sale. . _
. . .2. Viene costituita una soluzione di composto.1d come prima riportato, quindi sterilizzata a mezzo di filtrazione, introdotta in fiale (2 mi. per fiale) liofilizzata e quindi le fiale sono sig illate asetticamente.
Imedi?tamente prima dell'impiego, le fiale vengono aperte ed il composto viene ridiscio to in un volume di acqua di 2 mi per iniezioni B.P cos? da fornire una soluzione iniettabile contenen una dose di 50 mg di sale.
ESEMPIO B
. . Soluzione pei\ iniezioni
Composto 1d . . 2,5. grammi Clorocresolo . _... _ , 10 ..mg
NaH2P04 ..20 mg .
Acqua per iniezioni B.P. fino a 100 mi _ .. . . .. Una soluzione viene formata con gli ingr dienti di cui sopra e poi portata a pH 4 usando ac do fosforico diluito, quindi questa viene steriliz ta mediante filtrazione ed introdotta. in un conten tore sterilizzato che ? sigillato asetticamente co un .tappo di gomma. .
-Le dosi desiderate possono essere estrat secondo quanto ? richiesto attraverso il tappo ste so .
ESEMPIO .1
H-0
^ . -(CH2JZ.CO.O . (CH2)S.O.CO. (CHp2 ?
OC K
H.,0
OC
cu,t
_ _ _ 0 ,2 moli di cloruro di acriloile in 60 mi di benzene anidro venivano aggiunte in un periodo di mezz 'ora, con agitazione meccanica a pentan-1 , 5-dioi lo (0 , 1 moli) trietilammina ( 0,2 moli) e pirogallolo (0 , 1 grammi) in 100 mi di benzene anidro . Inoltre , benzene anidro (circa 100 mi) veniva.aggiunto, segui--to -da .10 mi di trietilarartiina e quindi la miscela veniva agitata,a 50?C per mezz'ora.. Il cloridrato della trietilammina veniva separato per filtrazione e quindi il .solvente veniva rimosso, sotto vuoto in m do da.lasciare un olio di colore giallo che era di stillato in presenza di una traceda di para-metoss fenolo, con esclusione della luce?? in modo da dare -il composto .1,5-pentametilendiacrllato _(12,9 grammi; 61$; punto di ebollizione 90-95?C/0,01 ira di._ -mercurio)
- :- Una soluzione di 4,43 grammi di tetraidr ?-papaverina e 1,30...grammi di 1,5.p?ntametilendiacri - to in 15 mi di benzene anidro veniva agitata a ric -l-dere per 48 ore con esclusione dedla luce. Il solv i-te era rimosso sotto vuoto e.quindi l'olio di colo --rosso pallido residuo veniva di sciolto in un volum _di 10 mi di cloroformio. L f aggiunti; a di circa 400 m . di- etere , . seguita dall 'aggiunta di circa 500 mi di - ^soluzione satura . eterea di acido ?ossalico , davano un precipitato bianco flocculento , che era separato per filtrazione , lavato poi con etere ed infine essiccato . La cristallizzazione effettuata per due vo te .da etanolo dava N,N '-4 , 1.0-diossa-3 , 1 1-dioss.otrid cilen-1 ,.1.3-bis-tetraidropapaverina.diossalato .nella forma_di una polvere di .colore bianco.(3,5 grammi,.
51$; punto di fusione ?17-121?0).
_ _ ___ ._La_ba.se..libera,..N,N '-4.,10-diossa-3,11- _ diossotridecilen-1 ,13-bis-tetraidropapaverina .(conip sto la).,.era ottenuta mediante alcalinizzazione di una soluzione acquosa del.dios?Lato con soluzione d bicarbonato sodico,.operazione seguita dalla estrazione .con toluene.e dall'evaporazione,del solvente, cos? da dare un olio viscoso senza colorazione.
_ La base scrupolosamente .essiccata (0,5 grammi) in 8 mi,di acetonitrile spettroscopicamente puro veniva trattata con 8 mi di ioduro di metile a temperatura ambiente per 22 ore. La miscela di.reaz ne filtrata era aggiunta goccia a goccia ad et?re a.-nidro, filtrato, meccanicamente agitato (circa 450 ml). Il precipitato bianco.flocculento veniva separato per filtrazione, quindi . lavato con etere anidro ed infine essiccato sotto vuoto su P-O.- . a temperatur di _50?C_ cos? ..da. rendere N ,K.,.'-dimetil-N,N '-4 , 10-diossa- 3 , 11-diossotridecilen-1 , 13-bis-tetraidropanaverin di ioduro (composto 1b: punto di fusione 143-148?C con rammollimento a 138?C ) .
ma sostituendo lo ioduro di metile con metilmetansolf onato , metilbenzensolfonato , metiltoluensolfon to , met?lnaf talin-1-solfonato e metil naftalin-2-solforato , ed usando un tempo di reazione di 48 or invece di 22 ore, si preparavano i seguenti sali: (le) N,N '-dimetil-?,? '-4,10-diossa-3,11-diosso-tri decilen- 1,13-bis-tetraidropapaverinio dimesilato, : una polvere bianca con punto di fusione 104-112 i(1d) K,N,-dimetil-N,N,-4,10-diossa-3, 11-diossotrid cilen-1,13-bis-tatraidropapaverinio dibesilato , un polvere biancastra con punto di fusione 85-30?C, p to di rammollimento da 60?C;.
(1e) N,K ?-dimetil-N ,N?-4,10-diossa-3,11-diosso-tri nilen-1 ,13-bis-tetraidropapaverinio ditosilato, un polvere bianca con punto di fusione 70-30?C;
(1f) N,K ?-dimetil-N ,N ?-4,lO-diossa-3,11-diossotrid cilen-1-,13-bis-tetraidropapaverinio dinaf-1-silato una polvere di colore gialb pallido con punto di fu sione 65-85?C; e .
( lg) N ,N ,-dimetil-N ,N ,-4 , 10-diossa-3 , 1 1-diossotride cilen-1 , 13-bis-tetraidropapaverinio dinaf-2-silato una polvere bianca con punto di fusione 60-80?C.
SEMPI DA 2 a 10
. Usando procedimenti analoghi a quelli gi escritti nell ' esempio 1 venivano sintetizzate , tra ite i sali di ossalato corrispondenti , le seguenti asi terziarie (da 2a a 15a) : _ ;
2 a) N ,N '-4 , 10-diossa-3 , 1 1-diossotridecilen-1 , 13-bi - (-) -tetraidropapaverina, un olio vi scoso senza co azione con 1 -53,62? (c = 1,408 in cloroformi 3a) N,N '-4,10-diossa-3,11-diossotridecilen-1,13-bi - (+)-tetraidropapaverina, un olio viscoso senza co orazione, con ' 62,65? (c = 0,961 in cloroormio);
4a) N,N '-7-metil-4,10-diossa-3,11-diossotridecilen-,13-Uis-tetraidropapaverina; _ 5a) N ,N '-4,10-diossa-3,11-diossotridecilen-1,13-bi ',2 ',3?,4'-tetraidro-6',7,-dimetqssi-l-^2"-(3" ,4"-imetossifenil) etil^ isochinolina, un olio viscoso enza colorazione;
(6a) K,N '-4,11-diossa-3,12-diossotetradecilen-1,14-bis-tet raidropapaverina; ._ . ^ (7a) N,NV-4,9-diossa-3,.10-diossododecilen-1,12-bis-(+)-tetraidropapaverina, un solido senza colorazion con punto di fusione 44-46?C; _ _ _
(8a) _?,???4,S-diossa-3,10-diossododecilen-1 , 12-bisd- (-) -tetraidropapaverina, un solido senza colorazi ne con punto di fusione 47-49?C /OC/ -70 , 6? (c = 0 , 395 in cloroformio) ; ? (9a) N ,N ,-4 , 9-diossa~3 ? 10-diossododecilen-l , 12-bis-L-(+) -tetraidropapaverina, un solido senza coloraz ne con punto di fusione 48,50?C e 71,2 (c 1,215 in cloroformio); _ (10a) N,N '-4,8-diossa-3 ,S-diossoundecilen-1 ,11-bistetraidropapaverina, un solido senza colorazione co punto di fusione 46-48?C;
_(l 1a) N,N '-4,7-diossa-3,8-diossodecilen-1 ,10-bis-? Z/-1??21,3? ,4?-tetraidro-6 ',7?-diinetossi-1-(3" ,4M ,5 trime tossibenzil) iso chinolina/, un solido senza colorazione con punto di fusione 46-47?G;
(12a) iN,N,-4?7-diossa-3 ,8-diosso'decilen-1 ,10- bis-' ,2?,3!,4v-tetraidro-6 ; ,7 '-dimetossi-1-(2"-bromo 4"?5"-dimetossibenzil) isochinolina/, un solido senz colorazione con punto di fusione ?-?7?0; _ (13a) N,N,-4,7-diossa-3 ,8-diossodecilen-1 , 10-bis-,2 *,3 ',4'-tetraidro-6 ',7?-dimetossi-1-(3" ,4"-metilen-diossibenzil) isoeh.inolina/, un solido senza colorazione con punto di fusione 44-46?0; _ _(l4a) N,N,-4,7-diossa-3 ,8-diossodecilen-1 ,10-bis-Z J '_i2 '13?>4'-tetraidro-6*,7 '-dimetossi-1-(3" ,4"-diclorobenzil) isochinolina/, un solido senza colora zione con punto di fusione 45-48? C; e
( 15 a.) N ,N ?-4 , 7-diqssa-3 , 8-di osso dee ilen-1 , 10-bis-?Z 1 1 , 2 ' , 3 ? ? 4 ? -tetraidro-6 ' , 7 '-di me tossi- 1 - (2" , 5"-di metossibenzil) i sochinolina/, un solido senza colora zione con punto di fusione 44-46?C; _
da cui si preparavano i corrispondenti sali della f nula .I, da 2b a. 15b;
(2b) N,N '-diraetil-N ,11'-4 , 10-diossa-3 , 1 1-diossotride cilen-1 , ?1'3-bi .s-D-(-) "-tetraid "rop 'apav .erin .io dimesilat con punto di fusione 110-1 H?G e con punto di rammo limento__ a 95-97? G, con 43,67? (c = .1,323 In cloroformio);
i(3b) ??,? '-dimetil-N.N '-4 , 10-diossa-3 , 11 -diosso tride
7_pu .nto, di fusione 110-1. 14?'.C?e._con. pu?n't"o di . rammoll?- " mento a $5-S7?C, 40,26 (c = 1,016 in cloro formio)
-X46) N ,N ' - d imet i 1-N ,N 1-7-me til-4 , 10-d?os?-3 ?11 -di os fcri dee ilen-1 , 13-bis-tetraidropapaverinio dimesilato _una ..polve re bianca con punto, di fusione . 1Q0 , 5-.10.9?C '(5b) N ,N '-dimetil-?? ,? '-4 1.0-diossa-3 , 1 1-diosso tridecilen-1 , 13-bis- ?1 ? ,2 ' ,V , 4 '-tetraidro-6 ' ,7 '-dimetos 2~ (3" , 4"-dimetossif enil) etil/?sochinolinio ^ dim silato . con punto di fusione 98-105?C-;
(6b) . Il , Nl-di met i 1-IT , N ' -4 , 1 1-dioss?-3 , 12- di osso- tetradecilen-_1 , 14-bis-tetraidropapaverinio diioduro co |punto di fusione 132-138?C ;
(6c) N ,N ,-dimetil-If,N,-4,1_1-diossa-3,12-diossotetradecilen-1 ,14-bis-tetraidropapaverinio' dimesilato, una polvere bianca con punto di fusione 109-118?C;
(7b) ??,N '-dimetil-N ,N.#-4,9-diossa-3,lO-diceso-dodecilen? .1,12-bis- (+)-tetraidropapaverinio dimesilato , con punto di fusione 91-1_15?.C;
(8b)_N,N '-dimetil-N,N '-4,9-diossar3,10-diossododecilen-1 ,12-bis-D- (-)-tetraedropapaver inio .dimesilato con. punto di fusione 105-1.15?C, /li 51, 18?.(c=. 1,105 in cloroformio); _ _ _
(9b) _N ,N ?-dimeti1-??,N 1-4,9-diossa-3,10-dio.ssododecir len-1 ,12-bis-L-( )-tetraidropapaverinio .dimesilato con punto di fusione .102-113?C, 50,28? _(c= ..1,093 .in cloroformio);
-(lOb) N ,N l-dimetil-NjN.'-d ,8-diossa-3,9-diossounde-.cilen-1,1 1-bis-tetraidropapaverinio dimesilato, un _solido di colore ,bianco?con punto .di fusione 96-120?C; (l 1b).NjN'-dimetil-NpH?-AiT-diossa^ ,S-diossodecilen-1 ,10-bis/ 1,.,2 ',31,4?-tetraidro-6 'jTY-dimetossi-^ 1? (3 ",4",5"-trimetossibenzil) isochinolini.o_/dimesilato. con punto diffusione 123-138?C;
.(12b) N ,N *-dimeti1-N ,N '-4>7-diossa-3.,8-diossodeci- . len-.1,10-bis/ .1.?,2 ',3V,4 ?-tetraidro-61,7 '-dimetossi-1?(2?bromo?.4",5.t,?dimetossibenzil)isochinolinio/dimesilato , con punto di fusione 128-140?C ;
( 13?) N ,N '-dimetil-N ,N '-4 , 7-diossa-3 , 8-diossodecilen-1 , 10-bis-/ 1 * ,2 f , 31 , 4 '-tetraidro-61 , 7 f -dime tossi- 1-(3" , 4 M-metilendiossibenzil) isochinolinic^/dimesilato , con punto di fusione 121? 132?C
( H"b) N ,N ,-dimetil-N ,N ,-4 ,7-diossa-3 , 8-diossodecilent,10-bis/ 1'>2*,3'?4'-tetraidro-6?,7f-dimetossi-1- ! (3"?4"-diclorobenzil)isochinolinijo/dimesilato con punto di fusione 111-120?C; e
(15?) N,N,-dimetil-N>N,-4,7-diossa-3,8-diossodecilen-Mf 10-bis/ ?,,2,,3'?4,-tetraidro-6,,7,-dimetossi-1-(2",5"-dimetossibenzilisochinolinio/.dimesilato con ? punto di fusione 86-95?C.
ESEMP'IO ~16
N,N?-4t12-d?ossa-3 ,13-diossopentadecilen- ^ 1 ,15-bis-tetraidropapaverina (composto 16a), un olio ^viscoso, veniva preparato mediante il procedimento descritto nell1esempio 1.
Questo composto scrupolosamente essiccato Uo,5 grammi) in 10 mi di cloroformio veniva trattalo con ioduro di metile (10 mi) a temperatura ambiente per 22 ore. La miscela di reazione filtrata veniva [aggiunta goccia a goccia ad etere secco , filtrato ed [agitato meccanicamente (circa 450 mi) . Il preci-^pitato bianco flocculento veniva separato per filtrazione , lavato con etere anidro e quindi essiccato sotto vuoto su ?205 a temperatura di 50?C cos? da dare N , N ?-dimetil-? ,? r-4 ,.12-diossa-3 , 13-diossopentadecilen-1 , 15-bis-tetraidropapaverinio diioduro con punto di fusione J 14*-123?C (composto 16b)
ESEMPI DA 17 a 23
Usando il procedimento descritto nell ? esempio 16 , si preparavano i composti da 17a a 23a:
. ... _ ( 17a) NfN*-4,13-diossa-3,14-diossoesade- ^ cilen-1 ,16-bis-tetraidropapaverina, un olio viscoso, _ 1 _ ..,.(l8a)_N,N '-4?7-diossa-3,8-diossodeeilen-1,10-bis-(Hh)-tetraidropapaverina, un solido senza colorazione con punto di fusione 47-49?C; .
. (19a) N,N'-4f7-diossa-3?8-diossodecilen-1,10-bis-/ 1',2!,31,4'-tetraidro-1 ?-(3",4"-dimetossibenzil)-6 1,7V-metilendiossiisochinolina/, un solido senza colorazione con punto di fusione 49-50?C;
_ (20a) N,N '-4,10-diossa-3,11-diossotride- . cilen-1 ,1^3rrbis/ 1.',2',3',4'-tetraidro-1*-(3"?4"-di-. metossibenzil)-6 1,7V-metilendiossiisochinolina/ un olio viscoso senza colorazione;
_ (2.1a) N,N '-4,7-diossa-3?8-diossodecileni,1u-.bis/ 1',2',3',4?-tetraidro-?',7'-dimetossi-1 benzilisochinolina/, un olio senza colorazione ;
_ _ _(22a) N ,N ,?-4 ,7-diossa-3 , 8-diossodecilen1 , 10-bis^/ 1 1 ,2 ' ,3 ' ,4 '-tetraidro-6 ' ,7 dimetossi-1 (4"-metossibenzil) isochinolina/un olio viscoso senza colorazione;
(23a) N,N'-4,7,10-triossa-3,11-diossotrid 1,13-bis-tetraidropapaverina, un prodotto semisolid senza colorazione; ed i corrispondenti sali della f mula I:
(17b) N,N'-dimetil-N,N,-4,13-diossa-3,14-diossoesadecilen'-.1.,16-bis-tetraidr~opapaverinio di;i;?o duro con punto di fusione 119-123?C;
(18b) N,N '-dimetil-N,N?-4,7-diossa-3,8-di sodecilen-1 ,10-bis-(+)-tetraidropapav'erinio diiodur con punto di fusione 120- I30?C;
_ (l8c)ji,N,-dimetil-N,N,-4,7-diossa-3,8~ diosso decilen-1,lO-bis^+)-te traidropapaverinio dijiesilato^con punto di fusione da 99 a 108?C (prodot to mediante il procedimento dell?esempio 1);
_ :_ (19b)_N,N ?-dimetil-N,N,'-4,7-diossa-3,8-,. .diossodecilen-1,10-bis-/ 1',21,3',4'-tetraidro-1 -(3,lr4"?dimeto.ssibenzil)-6',7.,-metilendiossi-isochi-_nolinio/diioduro con punto di fusione,. 144-143?C;
_ (20b) N ,N ?-dime til-N ,N '-4 , 1-0-diossa-3 , 1 1-diossotridecilen-1 , 13-bis/ 1 ,2 ' , 31 , 4 '-te.traidro-1 ' L(3" , 4"-dimetossibenzil)-6.'.,7.,-met.ilendiossiisochino linio/diioduro con punto di fusione 122-129?C ; .
(21b) H,N,-dimetil-NlN'-4i7~diossa-3,8-iosso-decilen-1 , 10-bis( 1 ' ,2 * ,3 ' ,4 '-tetraidro-6 ' ,7'-imetossi-1 ?-benzilisochinolinio) diioduro con punto i fusione 141-145?C;
.. (22b) N,N ,-dimetil-N,N,-4,7-diossa-3,8-iossodecilen-1 , 10-bis/ 1 ? ,2 ' , 3 ' , 4 ?-tetraidro-61 , * -dimetossi-1 ,-(4"-metossibenzil)isochinolinio/diiouro con punto di fusione 145-150?C; e
/;. (23b) N,N,-dimetil-NJN?-4,7TlO-'triossa-3,11-iosso tridecilen-1,13-bis-tetraidropapaverinio diiouro, con punto di fusione 119-128?C.
SEMPIO 24
_ La.base (corrispondente al composto 24a), ,N '-4,7-diossa-3,8-diosso.decilen-1,10-bis-D- (-)-teraidropapaverina, un solido senza colorazione con unto di fusione 47-49?C, L<U D21,5..-58f20..(c = 1,323 n cloroformio) e il corrispondente N,N '-dimetil-?,? '-,7-diossa-3 ,8-diossodecilen-1 ,10- bis-D-(-)?tetradropapaverinio dimesilato con punto di fusione 105-13?G L?L./^ - .55,9?.(c = 0,948 in cloroformio), ndicato come composto 24b, venivano preparati meiante, il procedimento gi? descritto nell ? esempio ' 1. . . ^ Una ulteriore quantit? di base (0,58 grammi) ioduro di metile ridi stillato (5 mi) erano trattai a ricadere in 10 mi di benzene anidro per 6 ore.
11 solido precipitato era disciolto in metanolo , poi la soluzione veniva aggiunta goccia a goccia etere anidro meccanicamente agitato e filtrato ( 50 mi)' . Il solido bianco flocculento era separato per filtrazione , lavato con etere anidro e quindi essiccato sotto vuoto su P O , cos? da dare il diio ro di N,N'-dimetil-N,N,-4?7-dio.ssa-3,8-diossodecil 1,10-bis~D-(-)-tetraidropapaverinio con punto di f sione 122-125?C, e con JcLJ ^ -48,9? (c - 1,208 cloroformio) indicato come comp?sto 24c.
ESEMPIO 25
Usa.nd.o le tecniche gi?,.descritte nell'e pio 24 si preparavano i seguenti composti:
_ (25a) N,N,-4f7-diossa-3,8-diossodecilen-1,10-bis-L~(+)-tetraidropapaverina, un solido sen colorazione con punto di fusione 48-50?C, e con /afr/ 21,5_+_58f9? (c = 1,021 in cloroformio);
_ (25b) N,N'-dimetil-K,N,-4,7~diossa-3,8-T d"iossodecilen-1,10-b*is-L-,(+)-te.traidr ?opa.paverinio dimesilato con punto di fusione 105-114?C /oC/^ _(c = 1,140 in cloroformio); e
_ _ _ (25c) N,N '-dimetil-N,N?-4,7-diossa-3?8-diossodecilen-1 ,10-bis-L-(+)-tetraidropapaverinio diioduro con punto di fusione 1?2-125?C, con
? ? PO
z*yD _ 48,1?'(c = 1,105 in cloroformio).
ESEMPIO 26
(CHJ-.CO.O. (CFl?), .O.CO. CCHJ
-. CJL /
D- (+)-tetraidropapaverina (2,07 grammi) in benzene anidro veniva aggiunta goccia a goccia a 7,66 grammi di 1 , 5-pentametilendiacrilato in benzen anidro e quindi la miscela era trattata a ricadere per quattro ore. Il solvente quindi veniva evaporato sotto vuoto e il residuo oleoso era lavato tre volte con petrolio leggero (punto di ebollizione 40 60?C). Il residuo oleoso era disc?olto in benzene e petrolio leggero veniva. aggiunto allo scopo di prec pitare l'olio. La ridissoluzione in benzene e la ri precipitazione per due volte ancora con petrolio le gero davano una massa oleosa marrone di D-(-)-1-te--traidropapaverin-2 '-il-4, 10-diossa? 3 , 11-diossotride -12-ene, con ,/?k/^25,5 -4P, 1.7? (c = 1,388 in cloroformio). Cromatografia su strato sottile Polygram Sii G/UV? ? in etanolo/acetato di etile (1/1): macch *ia singola, R X? = 0,56jV m IT1?L ?X = 1740 cnT1 (gruppo e stere ? C=0) e 1650 cm? ( ^ C^CHg) .
D-(-)-1-tetraidropapaverin-2 '-il-4, diossa-3, 11-diosso tridee- 12~en? (1,38 grammi) e L? (-)-tetra! dropapaverina (0,847 grammi) venivano tr tati a ricadere in benzene anidro per 48 ore con a tazione costante. Il solvente veniva scacciato per evaporazione, il residuo veniva disciolto in cloro formio, e poi la soluzione veniva trattata con una soluzione satura di acido ossalico in etere anidro Il precipitato era ricristallizzato da etanolo co da rendere meso-?,?'-4, 10-diossa-3 ,1 1-diossotridec len-1 ,13-bis-tetraidropapaverin-diossalato , un sol do senza colorazione con punto di fusione 103-107
0? (c = J',183.in acqua).
_ Con il procedimento descritto nell'esemp J_.si__.otteneva la base libera meso-H,N?-4,7-diossaso-tridecilen-1 ,13-bis- tetraidropapaverina, un. ol viscoso senza colorazione con ??. (c = _1,018 in cloroformio), e quindi meso-N ,??'-dimetil-N ,N '-4,10-diossa-3,11-diossotridecilen-l ,13-bis-t traidropapaverinio dimesilato con punto di fusion 102-107?C con rammollimento a 97-99?C, e con ^ .0,935 in.cloroformio) . La.base ed il sale _son indicati come composti 26a e 26b rispettivamente. ESEMPIO. 27
.Si preparavano i seguenti composti usan il procedimento descritto nell ' esempio 26 :
_ (27a) meso-I'I ,N '-4 >7-diossa-3 , 8-diossodeci len-1 , 10-bis-tetraicLropapaverina, un solido gommoso e.
- . - (27b) meso-N ,N Vdimetil-N ,l\T ,-4 ,7-diossa-3 diossodecilen-1 , 10-bis-tetraidropapaverinio dimesilato , con punto di fusione 100- 1.12? C . 0?/(c= 0 ,409. in cloroformio).
ESEMPIO 28
- Un gamma-butirrolattone (36 grammi) e propan-1,3-diolo (15?2 grammi), in miscela a 0,5?C, venivano.saturati per due ore con acido bromidrico gas soso e poi lasciati a 0?C per.24 ore. La miscela veniva poi aggiunta ad acqua (300 mi) ed estratta quin di con il dibromuro di etilene (2 x 100 mi). Gli estratti combinati venivano,poi .lavati con acqua, essiccati su Na SO e quindi evaporati.cos? da.lasciare un olio, Il maggior,componente distiliabile (circa 50 grammi, punto di ebollizione 106-140?C/0,05 mi di mercurio) era 3-bromo-1-propil~4-t>romobutanoato. il-residuo viscoso nel distillatore veniva estratto con etere di petrolio (60-80?C; 3 x 150 mi), e. quindi gli estratti combinati venivano evaporati in modo da Lasciare un olio senza colorazione che mediante spet tri nell' infrarosso e risonanza magnetica nucleare mostrava di essere propan- 1 , 3-bis- ( 4-bro mo butano ato Propan- 1 ,3-bis (4-bromobutanoato) ( 1 , 8 gram in 10 mi di toluene anidro trattato a ricadere veni va trattato con la tetraedro papaverina (6 ,8 grammi) in un volume di 50 mi di toluene goccia a goccia per mezz'ora. La miscela quindi era trattata a rica dere per 18 ore, raffreddata ed infine filtrata da bromidrato della tetraidropapaverina. Il filtrato quindi veniva evaporato sotto vuoto e~.l'olio residu veniva disciolto in un volume di 10 mi di cloroformio. L'aggiunta di circa 500 mi di etere, seguita da una soluzione satura eterea di acido ossalico (circ 500 mi) dava un precipitato bianco flocculento che era separato mediante filtrazione, lavato poi con etere ed infine essiccato. L
etanolo (per due volte) dava N,N'-5,S-diossa-4?10-diosso tridecilen-1,13-bis-tetrai dropapaverindiossalato nella forma di una polvere di colore bianco co _punto di fusione 107-115? C.
Con procedimenti descritti nell' esempio 1 si otteneva la base corrispondente , N,N '-5?S-diossa 4 , 10-diossotridecilen-l , 13-bis-tetraidropapaverina, un olio viscoso senza colorazione , e N,N '-dimetil-N ,N '-5 ,S-diossa-4, 10-dios so tridecilen-1 , 13? bis-tetraidropapaverinio dimesilato , un solido di colore bianco con punto di fusione 95-102?C , che sono ?ndicati come composti 28a e 28b rispettivamente.
ESEMPIO 29
1 ,2 ,3 ?4-tetraidro-2- (2-metossicarboniletil )? 2 '-raetilpapaverinio benzensolfonato (0 , 8 grammi ) era trattato con una soluzione di pentametilene glicole (67 , 5 mg) ed acido benzensolfonico (30 mg) in cloruro di metilene (5 mi). Dopo evaporazione dei solventi il residuo era riscaldato sul bagno a vapor d'acqua sotto pressione ridotta (circa 150 min di mercurio) per 24 ore. Infine il prodotto gommoso era disciolto in un volume di 25 mi di^.acetone, e quindi lentamente aggiunto ad un volume di 250 mi di etere tenuto in buona agitazione. Il prodotto era una polvere bianca, alquanto deliquescente, e mostrava alla cromatografia su strato sottile di avere un cromatogramma daccordo con la presenza del composto 1d. .
ESEMPIO 30 _
3~metilpentan-1 ,5-diolo, la sostanza usata nella sintesi del composto 4a, veniva preparata al modo seguente:
- 20 grammi di idruro di litio-alluminio in 150 mi di etere anidro a temperatura di 0 , 5?C venivano trattati goccia a goccia con 25 grammi di anidride 3-metilglutarrica in una miscela 1/1 , volume di 200 mi , di etere/tetraidrofurano anidro , con agitazio ne effettuata per mezz 'ora. La miscela veniva tratta ta a ricadere per 6 ore , quindi raffreddata a 0 , 5?C e quindi il comp ' lesso e l .o . idruro in eccesso . venivan distrutti mediante aggiunta effettuata con cautela d un volume di 25 mi di acqua, soluzione di idrossido sodico 5N, al volume di^ 18,5 mi, e poi con acqua (87 ,
mi). I sali inorganici venivano separati per filtrazione, i solventi venivano rimossi sotto vuoto e qui di l'olio veniva distillato cosi da dare 3-metilpentan-1,5-diolo (punto di ebollizione 110-112,5?C/0,7 mm di mercurio).
_ Ulteriori dati caratterizzanti dei compost qui prima identificati sono forniti nelle seguenti tabelle. I composti identificati da un numero solo rappresentano il sale ossalato della base corrisponudente identificata dal numero ? dalla lettera "a"; per esempio, il composto (1) ? N,N '-4,10-diossa-3,11 diossotridecilen-1 13-b i s - 1 e t r ai dr o p ap av e r i n&i o s s al a to .
_ Tabella 1 : analisi elementare __ _ Tabella 2 : spettri infrarossi
Tabella 3 spettri di risonanza magnetica nucleare e valore di Rf ottenuto usando la c. s. s. (Polygram Sii G/UV^ in miscela di etanolo/acetato di etile (l/l) con visualizzazione effettuata a mezzo di spruzzo con iodo platinato).
-(segue tabella)
.1
I
t
i ? r
TABELLA
riposto 'Eqritula:le??- V alori:calco lati in $ Valori trovati; in $ No. pir-lca?-^ C_ H N , C H N 1
C55H70N2?20 61.22 ?. 6.49 ' 2.60 : 61.13 6.27 2.49 Ib
C55H72I2N2??2 53.80 6.09 2:.37 53.87 6.18 2.12 le .2H20
C55H78N2?18S2 57.8 7.10 2.43 57.03 6.80 2.56 ld
C65H82N2?18S2 ?H2O 61.9 t '6.7 2.2 62.35 6.73 2.20 le ,2H20
C67H86N2?18S2 61.7 6.95 2.14 61.76 7.04 2.06 lf .3H20
C73H86N2?18S2! 62.75 6.6 2.0 63.29 6.21 1.77 1S ?2HZ0
C-73H86N2?18S2 63.55 6.55 2.03 63:.31 6.44 : 1.95
^55^70^2^20 *^^2^ 59.24 6.64' 2.51 59.05 6:.31 . 2.69 ^55^78^2^18 *^ 2^ 57.19 7.11 2.43 . 57:.34 6.S8 2.18
3
^55^70^2^20* 2H2? 59.24 6.64 2.51 59.08 6;.35 2.32 3b
C55H7SN2?18S2*2H2? 57.19 7.11 ' 2.45 57.44 6.90 2.40
4b ^56^80^2^18^2 *2^2^ ' 58.4o ?7.13 2.43 58.03 7.37 .2.17.
5b
C57H82N2?18S2:,3H2? 57.00 7v33 2:.33 1 57.12 .7.10 2.12 GABELLAI 1 -(conti jiuaz ione)
ompost? Eorjt?tla;;.! Valori palco la/ti/, in $ Valori trovati in $ No . empirica li N H N
6b
C54H74I2N2?12,2H2? ' 52. 6C 6.33 2.77 52.53 6.44 2.20 6c
C56H80N2?18S2 ,1H2? 58.43 7.13 2.43 58.07 6.87 2.25 7b
C54H76N2?18S2,4H2? 55.1 7.1 2?. 58 55.41 6.61 2.38
8 C54H68N2?20*H2? ^ ' 59.88 ? 6.47 2.59 60.23 6.35 2:. 45
8b
CS4H76N2?18S2*2H2? 56.84 '7.02 2.46 56.68 6.79 2.34 g
CS4H68N2?20-H2? 59.88 6.47 2.59 59.88 6.34 2.48 Sb
C54H76N2?18S2 ,2H2? 56.81 7.02 2.46 56.43 6.88 2 . 33 10b
C53H74N2?18S2 ,H2? 57.40 6.86 2.53 57.41 6.68 2.54 llb
C54H76N2?2032 ,lr5H20 ?55.72 6.80 2.40 55.80 7.03 2.32 12b
C52K70Br2N2?18S2*2H2? 49.13 5 . 53 2 .20 ? 49.04 5.76 2.15 13b
C50H64N2?18S2:1*5H20 56.02 6.26 2.6 56.05 6.58 2.59 14b 52.22
C48H60C12N2?14S2 ,0*5H2? 5.53 2.54 52.33 5.57 2'. 61 15b
C52H72N2?18S2*2? 5H2? 55.66 6.S6 2.50 55.74 7.23 2.40 16b
C55H76I2N2?12 54.54 6.28 2.29- 55.07 6.46 2.29 I7b
C56h78I2N2?12 54.90 6.37 2.29 55.39 6.49 2.25 18
C52H64N2?20?2H2? 58.21 6?. 54 2. 61^' 58.29 5.98 2.58
2
&
'GABELLA? 1??(continuazione )
imposto ilqrmula.:! ? Valori;.;palcolaM in $ 'Valori trovati; ?n.#
.No. empirica ' U H- R ? ' U ??
18b *?^50^66^2^2^12 52.63 5.98 2.45 52.41 6.04 2.6 18c C52H72N2?18S2'*3H2? 55.22 6.90 ' 2.48 . 55.00 6.59 2.26 19b C48H58I2N2?12 51.99 5.27 2.53 ' 51.72 . 5.25 2.25 20b C51H64I2N2?12 ' . 53.22 . 5.57 2.45 . 53.54 . 5.49 2.20 21b G46H58I2N2?8,H2? 53.18- 5.78 2.70 ' 53.62 ? 5.74 ? 2.48 22b C48H62I2N2?10*H2? 52,46 5.83 ? 2.55 ? 52.38 5.73 Z\37 23b C52H70I2N2?13 52.70 5.91 2.38 : : 52.99 6.1 2?.36 24
.C52H64N2?2 59,2 6,26 2,66 ? 58?9 6*27? ' 2.86 24b G52^72^2G18^2 *3^2G 55.22 6.9? 2.48 54.8 6.55 2'?36 24c C50H66N2I2 52,63 5,79 2,45 52?.37- . 6.12 2??.32 25 C52H64N2?2,H2? 59.2 6.26 2.66 58.9 6.27 2.86 25b C52H72N2?18S2:,3H2? 55.22 6.9 2.48 55.56 6.58 ? 2.32 25c C50H66I2N2?12 52,6 5,79 2,45 52.46 ' 6.04 2.28 26 C55H70N2?2*H2? 60.22 ? 6.57 2.55 60.54 6.52 ? 2.54 26b C55H78N2?8S2*2H2? 57,13 7,11 2,43 57.06 7.54 2.47 * 27 C52H64KT2?20,H2? 59.20 6.26 2.66 59.67 6.01 2.84 TABS_LliA_J .('Coittinuazione)
npostp; ?Formula?. ?Valori- calcolati ,in Valori trovati,.,in $ Noi
27b
C52H72N2?18S2;?3H2? 55.22 6.9 2.48 55.43 6.72 2.37 28b
C55H78N2018S2;,3H20 56.53 '7.16 56.08 7.18
'????'?'?,? 2 (Spettri infraro-ssi )
-1
Composto. No. Massimi nell,?. infrarosso,.
1 29 <50, 2840, 2610-2300, 1745, 1690, 1610, 1595, 1510 la ? 3010, 2940, 2860, 1740, 1610, 1595, 1510 .
lb 2980, 2940, 2830, 1740, 1620, 1600, 1510
4 * 2950, 2850, 2630-2340, 1746, 1705, 1605, 1590, 1515 4a 2900, 2810, 1740, 1610, 1590, 1505
4b 2930, 2850, 1745, 1620, 1600, 1515 .
5 2940, 2850, 2630-2330, 1745, 1700, 1610, 1595, 1510 5a 2930, 2820, 1735, 1605, 1595
5b 2900, 2820, 1745, 1610, 1600, 1515
2940, 2800 , 2630-2300, 1750, 1700, 1610, 1590, 1510 6a ' 3000, 2950, 2850, 1740, 1610, 1600, 1510
6b i 2980, 2940, 2830, 1745, 1610, 1600, 1510
7 2940, 2850, 2640-2330, 1745, 1680, 1610, 1600, 1510 7a' \ ?? 3000, 2940, 2870, 1745, 1610, 1600, 1510
10 ?? 3000, 2370, 2650-2400, 1755, 1690, 1620, 1600, ISIS IOa ' 3000, 2940, 2860, 1745, 1610, 1600, 1510
J.UD ? 3000, 2950, 2330, 1740, 1620, 1600, 1510
* 11 ' ' 2940, 2850, 2630-2310, 1745, 1705, 1605, 1595, 1510. -Ila ? ' 2940, 2840, 1745, 1605, 1600, 1510
llb 2940, 2850, 1745, 1610, 1510
12 2940, 2850, 2620-2330, 1750, 1705, 1610, 1595, 1515 (' 12a _ 2940, 2850, 1750, 1610, 1505
? 12b 3000, 2940, 2850, 1745, 1610, 1510
13 2940, 2840, : 2640-2340, 1745, 1705, 1610, 1595, 1505
13a 2900, 2320, 1745, 1610, 1510, 1500
13b * ? : 3000, 2940, 2850, 1745, 1610, 1510, 1500
14 - .2950, 2840, 2630-2300, 1745, 1705, 1610, 1595, 1510
14a 2910, 2800, 1745, 1610, 1510 .
14b 2990,' 2940, 2850, 1745, 1610, 1510
15 2950, 2840, 2600-2230, 1745, 1705, 1605, 1595, 1510
15a ? 2990, 2940, 2800, 1745, 1610, 1595, 1505, 1500 \
15b ?? 3000, 2940, 2350, 1745, 1610, 1510, 1505
20b 3000, 2950, 2370, 1750, 1600, 1510, 1490
"
Ti^ELM 2 ' Xcont liquazione )
_1
?.Composto No ' _ J',r;?5s,irr4.figli * ini raro s so , cm
- 16 2940, 2860, 2650-2340, 1750, 1710, 1615, 1590, 1515 . * 16a 2980, 2900, 1745, 1615, 1600, 1510 ?
16b ? 2970, 2880, 1750, 1615, 1600, 1515
17 2940, 2850,, 2640-2510, 1750, 1715, 1615, 1595, 1515.
17a '2980, 2900, 1745, 1610, 160*0, 1510
17b 2950, 2870, 1745, 1610, 1510
18 2970, 2900, 2800, 2650-2530, 1745, 1705, 1610, 1590, 1500 18a 2920, 2900, 2800, 1740, 1610, 1590, 1505
18b ! 3000, 2900,?' J810, 1740, 1610, 1505
18c ? 3010, 2900, 2800, 1610, 1595, 1505
19 ; 3460,?? 3000, . 2960,' 2850, 2630-2330, 1760, 1715, 1600,
1590, 1510, 1490 .
4
19b 2990, 2940, 2860, 1755, 1600, 1510, 1490
20 ? 3430, 2930, 2850, 2640-2350, 1750, 1710, 1600, 1590, 1490 20? ; 3010, 2940, 2850, 1750, 1610, 1600, 1515, 1490
20b 3000, 2950, 2S70 , 1750, 1600, 1510, 1490
' GABELLA. 2;',lt.con1b?)iuazione ) . '
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. . . . . (
?GomOosto N?< ? _ Massimi? -rfe4TJ Parnaso ???? _ ; _
21 \ 2940, 2850, 2650-2300, 1740, 1705, 1610, 1590
21a !- 2950, 2850, 1755, 1610, 1515
21b ???? ??:, . ' 3000, 2950, 2850, 1745, 1610, 1510
22 . ? ? . ' 2940, 2850,' 2640-2320, 1745,. 1705 , 1605 , 1595 , 1510.
22a " , ? ' 3010, 2940, 2850, 1750, 1610, 1595, 1510- ?
22b ? - 3000, 2940, 2850, 1745, 1610, 1505
23 ?? 3450,' 3000, 2950, 2860, 2650-2350, 1760, 1720, 1650, 1595, 1520 23a 2960, 2860, 1755, 1615, 1600, 1515
28 2940, 2880, 2650-2330, 1745, 1700, 1610, 1590, 1510
28a . f 3000 , 2880, 1740,. 1615, 1600, 1520 ?;? 28b 2940, 2810, 1745,. 1610, 1600, 1515
Tj'ASEUA 33
Composto
No. R? Spe^$rj_.di risonanza..magnetica nucleare (ppm)
la 0.6 <$(CHC1O-): l'.34~1.83 C6H, m, -(CH.)J~),:2.26-3.44 (20H, m,
4 x ArCH2-, 4 x CH2-N, 2 x CH2.C00),?3.62 (6H, s, 2 x C7ArOCH3), :3.87 (18H, .s, 6 x ArOCH-),?3.58-3.93 (2H, dd, 2 x ArCH.N),
3.97-4.16 (4H, m, 2 x C00CH2), 6.16 (2H, s, CgAr-H), 6.60-6.85 ?
, ? (8H, m, Ar-H). .
4a 0.6 ? (CDC13): 0.90 (3H, d, CK..-CH), 1.32-1.91 (5H, m, CH2-CH-CH2)
2.23-3.39 (20H, m, 4 x ArCH2, 4 x N-CH2, 2 x CH2C00), 3.56 (6H, s, 2 x C7ArOCH3), 4.05 (4H, t, 2 x CH2C00), ca 4.31 (2H, dd, 2 x CH-N),.
6.07 (2H, s,?2 x CgAr-H), 6*54-6.77 (8H, in, Ar-H).
5a 0.6 6(CDC13): 1.10-3.61 (30H, m, (? )3, 2 x CH-CH2, 4 x Ar-CH2,
4 x -N-CH2, 2 x CH2C00),:3.38 (6H, s, 2 x ArO-CH3) 3.90 (12H, s, 4 x ArO-CH3),?3.92 (6H, s, 2 x ArO-CH3)/ 3.58-4.21 (6H, m, 2 x CH-N,.
2 x CO-O-CH,,), 6.56 (2H, s, Ar-H), 6.63 (2H, s, Ar-H), 6.85 (6H,s, Ar-H).
GABELLA y {continuazione)
??Riposto
No. R? ? . . Spe-ttri-di-risonanza-jnagp^tiea nucl-eare -p-pm
6a 0.6 6(CHC13):' 1.23-1.78 (3H, m, -(? )4~, 2.31-5.56 (20H, m, 4 x ??(? -, 4 x -? N,
2 x CH2C00),??3.66 C<3H, s, 2 x C?Ar0CH3), 3.82 (6H, s, 2 x ArOCH3),
:3.86 (12H, s, 4 x ArOCH?),:3.61-3.95 C2H, dd, 2 x ArCH.N),??3.9S-4.14
(4H, m, 2 x C00CH2), 6.14 (2H, s, CgAr-H), 6.61-6.84 (8H, m, Ar-H). ''
7a 0.6 ? 6(CDC13): 1.50-1.83 (4H, m, -(? ),.-), 2.25-3.45 (20H, m, 4 x ArCH2-,
4 x CH2N, 2 x CH2COO)V 3.65 (6H, S, 2 X C^ArOCH-), 3.88 (18H, s, '
6 x ArOCH3), 3.58-3.91 (2H, dd, ArCHN),:5.96-4.24 (4H, m, 2 x C00CH2-) 6.17 (2H, s, CgAr-H), 6.59-6.87 (8H, m, Ar-H).
IOa 0.6 ?(CDClj) : 1.90 (2H, t., -? ), 2.31-3.46 (20H, m, 4 x Ar-CH2-, 4 x CH2.N-,7
2 x CH2C00^, 3.65 C<5H, s, 2 x C7ArOCH3),?3.89 C1SH, s, 6 x ArOCHj),
3.61-3.94 C2H, dd, ArCH.N), 4.14 C2H, t, 2 x C00CH2-), 6.16 /.2H, s,
2 x CftAr-H), 6.59-6.88 (8H, m, Ar-H). ?
Ila 0.6 ' 6(CDC1-): 2.30-3.50 (20H, m, 4 x ArCH2, .4 x ? .N, 2 x CH2C00), 3.54
(6H, s, 2 x CyAr0CH3), 3.85 (24H, s, 8 x ArOCH-), 3.63-3.90 C2H, dd, ArCH.N), 4.25 (4H, s, 2 x C00CH2), 6.14 CZH, s, 2 x CgArH), 6.38
(4H, s, Ar-H), 6.62.(2H, s, Ar-H).
TABELLA 3^ (.continuazione) v
Composto'.
No. Rf Spettri 6.1 r?sQnqnza;magnetica .nucleare ppm
12a 0.6 6CCDC13): 2.25-3.49 (20H, m, 4 x ArCH^> 4 x CH2.N, 2 x CH2C00),?<? >3.68
(6H, s, 2C7Ar0CH3) 3.78 (6H, s, 2 x ArOCHj),? 3.87 (12H, s, 4 x ArOCH3), '3.58-3.90 (2H, dd, 2 x ArCH.N) , 4.17 (4H, s, 2 x C00CH2), 6.31 (2H, s, CgAr-H), 5.56-6.60 (4H, 2s, Ar-H) , 7.08 (2H, s, Ar-H).
13a 0.6 5CCHC13): 2.25-3.45 (20H, m, 4<~>x ArCH2) 4 x ? .?, 2 x CH2C00),?3 .70
(6H, s, 2 x C7ArOCH3),<? >3.85 (6H, s, 2 x C6Ar0CH3),'3 .60-3.91 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 4.25 (4H, s, 2 x C00CH2) , 5.94 (4H, s, 2 x 0? 0), 6.23 (2H, s, CgAr-H) , 6.60-6.71 (8H, m, Ar-H).
14a 0.6 <5(CDC1-) 2.22-3.38 (20H, m, 4 x ArCH2), 4 x CH2.N, 2 x CH2C00), 3.75
(6H, s, 2 x C7ArOCH3), 3.87 (6H, s, 2 x C6ArOCH3),<? >3.63-3.90 (2H, dd, . 2 x ArCH.N), 4.22 (4H, s, 2 x C00CH2) , 6.30 (2H, s, CgAr-H) , 6.60
(2H, s, C5Ar-H), 6.89-7.42 (6H, m, Ar-H).
15a 0.6 6(CHC13): 2.28-3.43 (20H, m, 4 x ArCH2 , 4 x CH2.N, 2 x CH2C00),' 3.62
(6H, s, 2 x C-?ArOCH3-), 3.71 (6H, s, 2 x ArOC "HJ-),?3.81 (6H, s, 2 x . s >ArOCH3),-_3.86 (6H, s, 2 x ArOCH5), 3.59-5.88 (2H, dd, 2 x ArCH.N),
J
4.22 (4H, s, 2 x COOCH2), 6.16 (2H, s, 2 x CgAr-H), 6.53-6.88 (8H, m, Ar-H) TABELLA jC(pontinuazione)
Composto'.
: No / ' .... .Spettri .di .rispnana? magnetica .nucleare?ppm?.........
16a 0.6 5(CDC15): 1.20-1.85 (10H, m, -0? )5-), 2-.35-3.38 (20H, m, 4 x ArClL,
4 x ? .?, -2 x CH2C00-),??3.67 C6H, s, 2 x C7ArOCH3), 3.85 (6H, s, Ar0CH3), 3.88 (6H, s, ArOCH-) 3.91 (6H, S} ArOCHj),:3.59-3.96 (2H, dd, ArCH.N), 4.0-4.19 (4?? m, 2 x C00CH2-), 6.16 (2H, s, 2 x CgAr-H), 6.60-6.86
v
(8H, m, Ar-H).
17a 0.6 <5(CDC13): 1.10-1.80, C12H, m, -('? )6~), 2??.31-3.33 C20H, m, 4 x ??? -,
4 x CH2.N, 2 x CH2C00),:3.64 (6H, s, 2 x CyArOCH3) 3.83 (6H, s, 2 x ArOCH_) ,??3.85 (6H, s, 2 x ArOCH3),'3.88 (6H, s, 2 x ArOCH3) 5.60-3.94 (2K, dd, 2 x ArCH.N), 3.96-4.18 C4H, m, 2 x C00CH2-), 6.14 (2H, s, .
CgAr-H) , 6.56-6.84 (SH, m, Ar-H).
18a 0.54 <5CCHC13): 2.30-3.50 C20H, m, 4 x ??? -, 4 x CH2N, 2 x CH2C00),:3.64 ?
(6H, s, 2 x C-ArOCH-),'3.85 (18H, s, 6 x Ar0CH3) 5.70-4.11 (2H, dd,
2 x ArCH.N), 4.2.2 (4K, s, 2 x COOCiy , 6.13 (2H, s, 2 x CgAr-H),
6?.54-6.80 (SH. m, Ar-H).
19a 0.6 6 CCDC13) 2.18-3.28 (20I-J, m, 4 x ArCH,-, 4\x CH2N,''2 ? CH^COO-) 3.83 (6H,
4 5 f ArOCH-),?3.86 (6H, s, ArOCH3),,3.65-3.91 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 4.17
l?
'TABELLA-3' "(-cont?huazione)
Composto
No. Rf ?1''?. Spettri ?di ?-??????^.gigtgnetic-a.;riu?leare''ppm . ?'' ?
C4H, s, 2 x -COOCHZ), 5.87 C4H, s, 2 x 0CH20), 6.34 (2K, s, 2 x CgArH)', 6.53-6.84 (8H, m, Ar-H).
20a 0.6 5(CDC13): 1.27-1.78 (6H, m, 2.29-3.25 CZOH, m, 4 x ArCH2-, ?
4 x CH2.N, 2 x CH2C00),;,3.87 C6H, s, Ar0CH3) 3.90 C6H, s, ArOCHg),
3.68-3.88 (2H, dd, 2 x ArCH.N),:3.90-4.20 C4H, m, 2 x COOCH^ 5.91
C4H, s, 0CH20), 6.38 (2H, s, 2 x CgArH), 6.60-6.82 C8H, m, ArH).
21a 0.6 5(CDC13): 2.37-3.40 (20K, m,'4 x ArCH2, 4 x CH2.N, 2 x CH2C00),-?3.57
(6H, s, 2 x C?ArOCH3),?3.82 (6H, s, 2 x C6ArOCR3),'3.82 C<3H, s, 2 x '' C6ArOCH3) ,?3.47-3.79 C2H, dd, 2 x ArCH.N), 4.10 C4H, s, 2 x COOCH2),
6.07 C2H, s, CgAr-H), 6.57 C2H, s, CgAr-H), 7.12-7.32 Q-OH, m, Ar-H}.
22a 0.6 fiCCDCl-) 2.29-3.45 C20H, m, 4 x ArCH2, 4 x CH_2.N, 2 x CH2COO) 3.62
x C6Hm s, 2 x C7ArOCH?), 3.78 (6H, s, 2 x ArOCH.), 3.86 (6H, s, N 2 x ArOCH3),?3.54-3.86 C2H, dd, ArCH.N), 4.23 C4H,.s, 2 x C00CH2),: ..
6.11 (2H, s, 2 x CgAr-H), 6.60 C2H, s, 2 x CgAr-H), 6.75-7.15
(8H, n, Ar-H).
tABEllA,3:;;(.continuazione)
ompostol
No . Rf ...g-pett<1>^? ?<??risonanza,magnetica nucleare
_
25a <?>. <? >.0.6 ,?CCDC13): 2<;>.39-3.30 (20H, m, 4 x Ar? -, 4 x CH2<N,.2 x CH2C00),<: >3.59-<?>3.85 (4H, m, 2 x -CH20),?3.67 (6H, s, C7Ar0CH3), 3.86 (6H, s, 2 x ArO? )y3*88 (6H, s, 2 x ArOCH.) 3.91 (6H, s, 2 x ArOCI-L), 3.70-3.98<? >(2H, dd, ArCH.N), .4.15-4;.41 (4H, m, 2 x CH^OCO), 6.19 (2H, s, CgAr-H), 6.61-6.85 (8H, m, Ar-H).
25a 0.65 6(CDC13): 1.60-3.22 (26H, m, 4 x ArCH2, 4 x N 3 x CH2-CK2-CH2,
2 x CH2-C0-0),<? >3,65 (6H, s, 2 x C? Ar-0-CH3),<; >3.86 (18H, s, 6 x Ar-0-CH3), <??>3.77-4.26 (6H, m, 2-x C0-0-CH2, 2 x Ar-CH-N), 6.14 (2H, s, 2 x CgAr-H)<* >, 6.56-6.80 (SH, m, Ar-H).
Claims (2)
- RIVENDICAZIONI1 . Composto della formulaCO . O . ? j . 0 . CO . B f1 2in cui Z e Z sono identici o differenti e ciascun di essi rappresenta un sostituente metilendbLo ssili c attaccato ad atom ?i . di carbonio adia .cent 'i ' o "vvero ? " fi ? I no a 3 sostituenti me to ssilici ;R e R- sono identici o differenti e ciascuno e un radicale alchilico avente da_1 a_ 3 atomi di carboni prop-2-enile ovvero prop-2-inile;R e R- sono identici o differenti e ciascuno di e s si ? un gruppo benzilico ovvero fenetilico in cui 1 * anello fenilico ? facoltativamente sostituito da uno o pi? atorr? di alogeno , radicali alcossllici aj^ent i da 1 a 3 _atomi di c arbonio e radi c ale metile n diossilico attaccato ad atomi di carbonio adiacent i A e B sono identici o differenti e ciascuno di ess i ? un radicale alchilenico il quale contiene 1 , 2 ov vero 3 atomi di carbonio;L ? una catena alchilenica avente da 2 a 12? atomi di carbonio oppure un gruppo-L ' . O. Lin cui ciascuno dei radicali L ? e L . ? , un gruppo al chilenico avente almeno due atomi di carbonio . pre si insieme L ' e L hanno fino ad 1.1 atomi di carhoni o ; e .X? .? un anione._ 2. Composto come rivendicato nella'rivend cazione .1 in cui ciascuno dei radicali A e .3 e -CH2 C?ascuno di R e R . ? un radicale metilico, ciascun di.R e .R ? mono-, di-, ovvero tri-metossibenzile , ciascuno dei radicali Z e Z ? 6,7-dimetossile e L ? .un radicale.alchilenico a catena dritta avente da 2_ad 8 atomi di carbonio._ ?. .. 3? Composto delle rivendicazioni 1 oppure 2 in cui L ? un radicale alchilenico a catena dritt avente da 4 a 7 atomi di carbonio. . ._ 4. Composto di cui ad ognuna delle rivend cazioni precedenti da 1 a 3 in cui L ? una catena pentilenica diritta.cazioni precedenti da 1 a 4, in cui ciascuno dei ra 4 5dicali R e R ? 3,4-dimetossibenzile. ._ . 6..Composto di cui ad ognuna delle rivend cazioni precedenti da 1 a 5 in cui X .? un anione f maceuticamente accettabile. _ __ 7. Composto di cui ad ognuna delle rivend cazioni precedenti da 1 a 6 avente solubilit? in acqua a temperatura ambiente di 20 mg per mi ovvero anche pi?._ 8. Composto di cui ad ognuna delle rivend cazioni precedenti da 1.a 6 in cui X~ ? cloruro, br muro, ioduro oppure solfato.9. Composto come rivendicato in ognuna de le rivendicazioni precedenti da 1 a 6 in cui X ? l'anione di un acido organico.10 .Composto di cui ad ognuna delle riven cazioni precedenti da 1 a 6 in cui X? ? l?anione di un acido solfonico ovvero acido tartarico.11._ Composto della rivendicazione 10 in cui X viene Scelto da metansolforato, benzensolfo-;nato , f?luensolfonato, nitrobenzensolfonato e nafta linsolf onato.12. Composto della rivendicazione 11 in c _ ? benzensolfonato , para-toluensolf onato , naftali 1-solfonato oppure naf talin-2-solf onato.13. Composto formato da N,N ?-dimetil-N ,N ? 7-metil-4 , 10-diossa-3 ? 1 1-diossotridecilen-1 , 13-bist "etraidropapaverinio ,jK ?-dimetil-N jN ?-A , lO-diossa-3 ? 1 1-diosso tridecilen :1 , , 13-bis-( 1 ? ,2 ? , 31 ?4 ?-tetraidro-6 ? ,7 '-dime tossi- 1-L 2- (3,, , 4"-diraetossifenil) etil/isochinolinio) , ? ,? '-dime til-N ,? '-4 , 8-diossa-3 ,9-diossoundecilen-1 , 1 1-bis-tetraidropapaverinio ,? ,? '-dime til-N ,? '-4 ,7?diossa-3?8-diossodecilenii 10-bis/ 1',2',3',4'-tetraidro-6',7?-dimetossi-1-(3">4" ,5"-trimetossibenzil) isochinolinio/,N,N '-dimetil-]5r,N'-4i7-diossa-3?6-diossodecilen-1,10 bis/ 1',2',3?,4'-tetraidro-6 ',7'-dimetossi-1-(2-bro 4" ,5"-dimetossibenzil)isochinolinio ,N,N ?-dimetil-N,N '-4,7-diossa-3,8-diossodecilen-1,10 bis/ 1!,2',3',4'-tetraidro-6',7'-dimetossi-1-(3" ,4 " metilend?ossibenzil) isochinolinio ,il,N '-diraetil-?,? '-4,7-diossa-3,8-diossodecilen-1,10 bis/ 1',2',31,4'-tetraidro-6 ',7?-dimetossi-1- (3",4 diclorobenzil) isochinolinio,N,N '-dimetil-H,N '-4,7-diossa-3,8-diossodecilen-1,10 bis/ 1',2',3',4'-tetraidro-6 ', 7,-dimetossi-1-(2",5 dimetossibenzil) isochinolinio/, _ _ .N ,N '-dimetil~N,N '-4,13-diossa-3,14-diossoesadecilen 1,16-bis-tetraidropapaverinio , _N,N ,-dimetil-N,N'-4,7-diossa-3,8-diossodecilen- 1,10 bis-(+)-tetraidropapaverinio _ _ _ _ N,N '-dimetil-N ,N '-4,7~diossa-3,8-diossodecilen-1,1Q bis-/ .1',2',3'?4'-tetraidro-1.'-(3",4 "-dimetossibenzil)-6 ',7'-metilendiossi-isochinolinio/,N,N '-dimetil-N,N'-4,l0-diossa-3*1l-diossotridecilen 1 , 13-bi s/ 1 1 ,2 1 , 3 1 * 4 '-tetra?dro-1 '- (3" , 4"-dimetossi benzil)-6 ' ,7 ?-metilendiossi-isochinolinio/,N ,N f-dimetil-N ,N f-diossa-3 , 8-diosso-decilen-1 , 10-bis ( l , ,2 , , 3 ' ,4 '-tetraidro-61 , 7 '-dimetossi-1 ?-benzil isochinolinio ,N ,N '-dimetil-N , N '-4 , 7-dio ssa-3 , 8-diossodecilen-1 , 10 bis/ 1',2',31*,4'-tetraidro-6',7'-dimetossi-1'-(4"-metossibenzil) isochinolinio/,N ,N '-dimetil-N,N '-4,7,lO-triossa-3,11-diossotrideei len-1 ,13-bis-tetraidropapaverinio ,raeso-N,N '-dimetil-N,N'-4,7-diossa-3,8-diossodecilen 1,10-bis-tetraidropapaverinio , ovveroN,N '-dimetil-N,N '-5,S-diossa-4,10-diossotridecilen-1?13-bis?tetraidropapaveriniosotto forma dei loro sali._ 14. Composto che e un sale di:N,N *?dimetil?N,N 4,9?diossa?3,10?diossododecilen? 1,12-bis-(+)-tetraidropapaverinio, ovvero _ N,N '-dimetil-N,N '-4,12-diossa-3,13-diossopentadecilen-1 ,15-bis-tetraidropapaverinio.15. Composto che ? un sale di:N,N '-dimetil-N,N'-4,1l-diossa-3, 12-diosso-tetradec i len-1 , H-bis-tetraidropapaverinio._ _ 16. Composto come rivendicato nella riven cazione 1 che ? un sale di : .|N,N ?-dimetil-N ,Nf-4?10?diossa- 3.?11-diosso-tridee i-|len-1 ,13-bis-tetraidropapaverinio, _ .NjN.'-dimetil-NjK '-4,10-diossa-3 ?11-dio3S.otridecilen-1,1 3?-bis-D- (-)-tetraidropapaverinio , ovvero? ,? '-dimetil-?,? '-4,IO-diossa-3 , 1.1-diossotrideeile n-J.,.13-bis-L- (+)-tetraidropapaverinio , ovvero ... _ meso li,N '-dimetil-N ,N!-4,10-diosso-3 ,11-tridecilen-~ 1>1 3-bis-tetraidropapaverinio._1.7.....Composto come rivendicato,in ognuna delle rivendicazioni precedenti .quando e3so sia nella^forma, di..una polvere sostanzialmente secca. _18....Composizione farmaceutica _la quale comprende un composto della formula..! come.definito,nella rivendicazione !.precedentemente .riportata, .sempre cheX._ sia un anione farmaceuticamente accettabile; _ in associazione .con un.veicolo che sia,farmaceuticamente .accettabile. __ 1.9. Composizione _come.rivendicato nella .. , ..rivendicazione 18 .in .cui _il composto della formula JC._e.come definito .nella .rivendicazione 2, __ :_ ; _ 20. Composizione come rivendicato nella rivendicazione 1.8.p 1?_in cui ciascuno dei radicali R_ e R ? 3,4-dimetossibenzile e L ? un butilene ovvero pentilene, entrambi a catena diritta.21 . Composizione come rivendicata in og na delle rivendicazioni precedenti da 18 a 20 in c X" ? un benzensolfonato ovvero para-toluensolfonat 22.. Composizione ..come rivendicata in ogn delle rivendicazioni da 18 a.21 in cui il veicolo maceuticamente accettabile ? un liquido.23. Composizione come rivendicata in ogn Idelle rivendicazioni precedenti da 18 a 22 nella f ma di una soluzione iniettabile.23?.Composizione come rivendicata nella |vendicazione 22 o 23 che comprende da 5 a 50 mg di scomposto della formula I per mi..25? Composizione come rivendicata in ogn ._.na delle rivendicazioni precedenti da 18 a 24 nel-;la forma di una dose unitaria comprendente da 40 .. . [a 60 mg diui composto della formula I.26. Procedimento per la produzione di un _ composto della formula I come definito nella riven .. . nazione 1 , caratterizzato dal fatto di : . ... _ _1 _ _ (a) quatenaizzare una base di terziario . i deila formula III .A . CO . 0. L .0 .CO . B . Nrin cui A, B, L, R^ , R^ , Z 1 e Z sono come definito nella rivendicazione 1 , ovvero una corrispondente base monoterziaria in cui uno dei gruppi della isochinolina ? sostituito nella posizione 2 da un grup po R ovvero R , con un agente quatem izzante adatt per introdurre uno o entrambi i gruppi R e R secondo quanto a appropriato; ovvero_ b) esterificare un composto della formula VI mediante reazione .con un composto della formula VII(Vi)^ .L.Q2in cui R , R , L e Z sono come definito nella rivendicazione 1, J ? un radicale alchilenico avente da.A a 3.atomi di.carbonio, Q e..Q_ sono gruppi funzionali ovvero atomi che reagiscono insieme in modo da formare un legame dell'estere, e Q ?.un gruppo funzionale oppure un atomo, che possono reagire con Q in modo da formare un legame estere oppure un gru po della formula:O. CO . Bin cui B, . R , R e Z sono come definito nella rivendicazione 1 ; ovveroc) far reagire un composto della formulain cui Z sono come definito nella rivend cazione 1, con un composto della formula VG.CO.O.L.0.CO.G (V)in cui L ? come definito nella rivendicazione 1, G e G sono identici o differenti ciascuno viene sce to da un derivato estere reattivo di un gruppo -J.0H ed un gruppo-C(J1)=CH.J2,in cui J ? un radicale alchilenico avente dia 1 a 3 atomi di carbonio, uno dei radicali J ed J ? un atomo di idrogeno e l'altro dei radicali J ed J ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo metilico; e G^ pu? anche essere scelto da un gruppo in cui 3 R , R e Z sono come ? stato definito nella,riven cazione 1,e facoltativamente convertire il prodotto di cui a ognuna delle reazioni di cui' sopra cos? da ottener uri Sale desiderato corrispondente alla forrmula I.27. Procedimento secondo la rivendicazione 26 caratterizzato dal fatto che ciascuno dei radicali A. e. _ B ? -CH^. CH^- , ciascuno dei radicali R e R ? ; un radicale metilico , ciascuno dei radicali R e R ? 3 ?4-dimetossibenzile , ciascuno dei radicali Z e Z e 6,7-dime tossile e L ? un radicale alchilenico a catena dritta avente da 2 ad 8 atomi di carbonio,.3-metilpentilene ovvero 3-ossapentilene ._ _ 28...Procedimento della rivendicazione 26 7-caratterizzato dal fatto che ciascuno dei radicali A,..B.e.L.? -??^.CH2-, ciascuno dei radicali R e R ; ? un radicale metilico , ciascuno dei radicali Z e Z_ e.6,7-dimeto.ssile ed entrambi i radicali R e ? R _.sono radicali benzilici, 4-metossibenzilici , 3>4-dim.etossi-6-bromobenzilici , .2,5-dime tossibenzilici , .3.,4-,5.?trimetossibenzilici, 3,4-diclorobenzilici ovvero_ 3,4-metilendiossibenzilici_29._Procedimento della rivendicazione 2o _ caratteri zzato .dal . fatto che ciascuno dei radicali . . R. e R .? un. radi cale,, metilico , e .l 'uno o l ' altro ..dei radicali A e, B . ?. -CHg.CH,,- , ciascuno dei radi- , _cali_.R.T_ ?_?.?. ?_.3 ,4-dime tossi benz ile , ciascuno dei [ .radicali ..Z_ _e .Z . ? . 6 ,7-*dime tossile e L ? un radicale _ alchilenico a catena dritta avente due ovvero .cinque. atomi_ di carbonio; ovvero ciascuno dei radicali A e B ? il gruppo ciascuno dei radicali R e R ? 3 ,4-di me tossi Pene ti le , ciascuno di z e Z ? 6 , 7-dime tossile e L_? un gruppo pentileni co a catena dritta; ovvero ciascuno dei radicali A B e L ?_-CH2.CH2.CH2-, ciascuno dei radicali R e R ? 3f4-dimetossibenzile e ciascuno dei radicali e Z ? 6,7-dimetossile._ 30 . Procedimento della rivendicazione 27 caratterizzato dal fatto che L ? una catena pentile nica diritta,31. Procedimento secondo una qualunque de l.e rivendicazioni precedenti carat.te.r.iz.zato dal fat to che X ? un anione farmaceuticajnente accettabile._ _ 32_*_Procedimento di cui ad ognuna delle rivendicazioni da 26 a 31 caratterizzato dal fatto che X- ? l?anione di un'acido organico.33. Procedimento secondo una qualunque de le__rivendicazioni precedenti ^?^_26_a _3?_caratt_erizzato dal fatto che X viene scelto da metansclfonat benzensolfonato , nitrobenzensolfonato, toluensolfon to_e naftalinsolfonato34. Procedimento secondo una qualunque de le rivendicazioni da 26 a 33 caratterizzato dal fat to che X~ viene scelto da benzensolf onato , para-toluensolf onato , nafta! in- 1 -solfo nato e naftalin-2solfonato .. .. 35. Procedimento se condo .. una qualunque del e,. rivendicazioni da 26 a 34 caratterizzato dal fato che X ? benzensolfonato_ 36. Procedimento' secondo una qualunque de e rivendicazioni da 26 a 31 caratterizzato dal fat o che X ? cloruro, bromuro oppure ioduro._ 37..Procedimento di_cui ad ognuna delle r vendicazioni da 26 a .31 caratterizzato dal fatto ch X ? tale da fornire un composto della formula I avente una solubilit? in acqua a temperatura ambien-K ?.?.di_almeno.2.0_rag/ml.,1_ __ _ 38. Procedimento secondo una qualunque.del e rivendicazioni da 26a e 27 fino a 37 caratterizato dal fatto che l?agente di quaternizzazione ? u derivato di.estere reattivo di_.un .alcool R.OH in . ui R - ha il valore di R...ovvero R? a seconda di_ uanto ? appropriato._- 39.Procedimento della,rivendicazione 38 aratteruzzato dal fatto che il derivato di_estere.. reattivo..? derivato da acido cloridrico, bromidrico vvero .iodidrico._ 40.,Procedimento della rivendicazione 38 aratterizzato dal fatto che . il. derivato estere rea ivo e derivato da acido metansolfonico , benzensolf nico , toluensolfonico , nitrobenzensolfonico oppure naf talinsolfonico .41. Procedimento della rivendicazione 40 caratterizzato dal fatto che il derivato estere rea tivo e derivato da acido para-toluensolfonico, benzensolfonico , naftalin-1-solfonico oppure naftalin-2-solfonico.42. Procedimento di cui ad ognuna delle rivendicazioni da 26a e 27 a 41 caratterizzato dal fatto che l'agente di quaternazzazione viene usato in eccesso molare.43. Procedimento di cui ad ognuna delle rivendicazioni 26a e da 27 a 42 caratt?rizzato dal fatto che la reazione viene effettuata in presenza di un mezzo solvente._ _ 44. Procedimento secondo la rivendicazion 43 caratterizzato dal fatto di usare un mezzo solvente scelto da un alcanolo, un idrocarburo aromati co, un idrocarburo clorurato ed un chetone alifati-45 Procedimento della rivendicazione 43 in cui il solvente viene scelto da metanolo , toluen cloroformio , acetone , metiletilchetone , diossano , tetraidrofurano , dimetilsolf ossido , acetqnitrile e dimetilformammide. _46. Procedimento di cui ad ognuna delle rivendicazioni 26a e da 27 a 45 caratterizzato dal fatto che la reazione viene condotta a temperatura ambiente._ . ?47. Procedimento di cui ad ognuna delle rivendicazioni 26 e da 27 a 45 caratterizzato dal fatto che la reazione stessa viene condotta riscaldando fino alla temperatura di riflusso della miscela di reazione.48. Procedimento di cui ad ognuna delle riyendicazioni 26a e da 27 a 48 caratterizzato dal fatto che la reazione viene condotta in assenza di luce. _ _ 49. Procedimento di cui ad ognuna delle rivendicazioni 26a e da 27.a.47 caratterizzato dal fatto che la reazione viene condotta a temperatura ambiente.? 50. Procedimento di cui.ad ognuna delle rivendicazioni 26 e da 27 a 37 caratterizzato dal fatto che Q ? un radicale carbossilico oppure un corrispondente sale carhossilato , estere carbossilato , anidride acida ovvero alogenuro acido_ 5-1 . Procedimento della rivendicazione 50 caratterizzato dal fatto che Q .? un radicale carbo ssilico oppure una corrispondente anidride , estere alchilico carbossilato , cloruro acido oppure un sale carbossilato scelto da argento, ammonio e un me io alcalino.52. Procedimento della rivendicazione 50 o 51, caratterizzato dal fatto che Q1 oppure ciascu no dei radicali Q e Q viene scelto da radicale o sidrilico ed alogeno.53. Procedimento di.cui ad ognuna delle rivendicazioni precedenti da 50 a 52, caratterizzato dal fatto che la reazione viene condotta in presenza di un catalizzatore. '-54. Procedimento per produrre un compost della formula T come definito nella rivendicazione 1 sostanzialmente come qui prima definito con part colare riferimento agli esempi da -1 a 29. "?55. Composizione farmaceutica la quale s stanzialmente ? come qui prima ? stato descritto c particolare riferimento agli esempi A e B.56, N,N'-dimetil-N,N'-4,l?-diossa-3?1 _ diosso-tridecilen-1,13-bis-tetraidropapaverinio di besilato.57. N,N,-dimetil-N,N?-4,lO-diossa-3,11-diossotridecilen-1,13-bis-tetraidr?papaverinio ditosilato.58. N,N,-dimetil-Ii>N,-4,lO-diossa-3,11-diossotridecilen-1,13-bis-tetraidropapaverinio din 59. N^I-T?-dimetil-NjN '-4, 10-diossa-3 , 11 2-silatoduroti neuromuscolari --(-ovvero-,? nome - spesso' tali' compost sono chiamati "agenti rilass an t i -d ella ' mus c olatura Tali agenti producono- una paralisi dei muscoli per interferenza- con il proc ediment o di trasmissione u um orare che comprende 1 ' acetil-colina; - ed alcuni da. vari - composti s ono ampiament e -usati' -durante"'! ' pi? importanti? interventi -chirurgici-.? ? . - - Una classe di rilassanti- della muscolatur agisce- per inibizione o riduzione- della depolarizz zione delle placche terminali- mettici mentre altri agiscono producendo una depolarizzazione? prolungata ? . ^ - - Gli- agent i - d e p ol-ar i-z z an t i -sof f r on o di ' un c erto numero d? inconvenienti . Essi ncn sono combat jtuti dai. medie amen ti di an-ti colin est erasi e questi ultimi. effetti- intensificano- il? procedimento- di dep Larizzazi.an e.. .Essi ^possono anche- dar luogo-a - dolori post-operatori. e. a crampi-, probabilmente- a causa-de e ont razioni muscolari iniziali che provocano lo sbi lancio elettrolitico. -Tra .gli altri tipi di agenti bloccanti ch inibiscan.o. ln.-depolarizzazi-ane ivi seno la d-tubocu ijarina, . gallar in a e .il -pancuran-io. -Questo tipo- di" a tjl o c carie _ neur.omu scoi ar e? ? -stat o- anche indi cato com e.l tip_Q_..c_ompetitivo-poi-ch?- si--ri-tiene che - esac si a in competizione. con_ la ace-til colina sulla placca-te minale della muscolatura-n?-impedisca- la depolari z zi cne. L? effetto .glqbal?vdell-? azione competitivae che il muscolo rimane, nello stato -rilassato e verifica una paralisi- flaccida, d-tubocuranina, pancuronio e gallamina danno luogo alla paralisi di durata piuttosto lunga e la velocit? di recupero ? invariabilmente. bassa. Gli agenti di anti coliBesterasi noti come neostigmina,- edrofmio e fisostigmina possono essere usati per combatter la paralisi dovuta a. d-tubocurarinar pancuronio e lamina e sono ampiamente usati nella pratica anest t . i . ca.Un sero inconveniente degli agenti bloccanti competitivi ?.. costituito dal loro effetto su nanismi autonomi . La tubocur.arina blocca i gangli.utonomi provocando cos? bradicardia ed stato ipot mentre gallamina e pancuronio provocano il bloceag gi o vagale che d? come risultato la tachicardia-e ipertensioneSarebbe perci? vantaggioso fornire una s di potenti agenti bloccanti neuomuscolari che potr bero combinare alcun? dei vantaggi degli agenti gi noti di ciascun tipo senza averne .tutti .gli in cc? ? venienti ed in p articolar e _un a_. s eparazicn e tra 1 ' a tivit? p ar al i z z an t e__n euromusc piare .e gli effetti s meccanismi autonomiUn certo numero di derivati della isochinolina . ? noto, per avere attivit? bloccante neuromuscolarelazi cne strutturale carr i composti- della- presente ^invenzione.. Questi...composti. della, tecnica- precedentei vi t? _f armaeoi ogi caJ. Ctaem. Soc . ( 1962)., 1.48 1- 1487) ?...Uno _di questini q dilla formula A qui sotto riportata "appariva es sere degno di ulteriore e s ame" ( R . T ...Bri 11 ain et. al.: se di potenza relativamente bassa negli animaliin seguito jnost rato " essere troppo, debi e in soggetti volontari^ umani per essere di qualche ..valore, in aneJ st eria (Giadych , ibid ? pagina^ 1483 )La presente invenzione fornisce composti?rdi isochinolinio della formula generale I che produ-jcono paralisi neuromuscolare .mediante un meccanismo? non depolarizzante di durata relativamente breve -j jCon un effetto minimo sul _mec cani smo cardiovasco? _ ilare ed autonomo.Nella formula II1' ? ?A. CO. 0. I*. O. CO- B(I)% _ ? Z _ seno identi ci o differenti . e rappresentanociascuno un sostituente L _metilendi.ossilico, ovvero.fino a fre sasti t uen ti jn e_to sjs iJLic i ;e R' seno i lenti ci o d i f f er enti cia-__scuno ? un radicale al chili co avente d a 1 a ? at ornidi carbonio, pr op-2-en i le ovvero prop-2-inile .4 5R e R seno identici o differenti e ciascu n o_? un gruppo benzilico o fenetilico in cui l?anellofenilico ? facoltativamente sostituito da uno o pi? ?'7di alogeno^ Radicale ale ossilico avente da 1 aj at orni !di carbonio e radicale_metilendi ossilico; _A e B sano identici o differenti ciascuno.h. un radi cale chi leni co contenente 1 , 2. ovvero. 3 atomi L^?? un a cat en a? al- ehi 1 eh i-c a? aven t e da~2^ a 12_atomA-&i? c abboni- o e- c en t enente-f ac oliati vam ente in&ol-D? ai-0ma? di ? oss i geno intermedio? fra-dueDi_prafe ronza ,_A-+ B hanno-un-tita?e-dl meno 4 atomi di_ Efaa Classa ? preferii a-d-i? comp o sti? della -f ormula .1. ? cosi i_tui_ta_d a_quell i_rappres en t at-i? daVl-? r f ormul a generale I ? /_ y ? un numero intero _ costi-tuit o-d a-1 ?2 _ ovvero 3, con i gruppi metossilici che di -preferenza sono in almeno ima delle posizioni 3*? 4 e -5 ; e _^ numero, in ter o variabile da- 2- a 8 , Mle, per_ e s empi o_i cd.ur_o_,_. br .omurjo ,_jcl_or_ur.o. , . s..ol f.at.o l oppure anioni di acidi organici _ come.. ad... esempio _me sii a^_ ,to, metilsolfato e tartrato. I sali non f arma c enti cam ente , accettabili corrispondenti alla formula I sono anp.hs _ inclusi nell?ambito della presente Invenzione nome intermedi p er__l a_cpnv e rsion e . a sai i_f_araa.c_eu tic a- _ mente accettabili - 1 _ Composti validi della formula II includono i composti diati qui sotto in cui il termine "verat rii e " viene usai o col signifi cat o_ di 3,4-dimetossibenzile. !Sali di 2,2'-(3? 13-diosso-4 , 12-diossapenta^-d ecametilen)bis-(1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetossi-2-me til- 1-veratrilis o chinolini o )Nella formula II; n = 7 ; ( OMe ) = radicale3 , 4-dimetossilicoSali di 2,2,-(4,9-di ossa^-3, 10-dioss ododecametilene)bis-( 1 , 2 , - 3 , 4-t - - et -r -aidr o~6 , - 7-dimet ossi-)2-me -t ? -i -l-1-veratrilis oghinolinio)Nella formula (II): p. = 4 (OMe)? * ? ilyradicale 3 , 4-dimetossilico;Composti particolarmente preferiti sono i seguenti:Sali di 2,2'-(3j 11-diossa-4, 10-diossatri~ de cametilene)bis-( 1,2, 3, 4-t etraidro-6, 7-dimet ossi-&_2-metil- 1-veratrilis.o.chinolini o ).Nella.. formula _(.??_)_; _ io _ = _ 5_;_ (OMe-) _ ?? ij.radicale 3.4-dimetossilic o..- Sali d? . 2 , 2 ,-(_3?-l2-di.oasO-4-, 11-di ossate-t r ad e c ame t i l en ) fri s- (J., 2, 3? 4-t.e.traidr o-6 ,-7-d-imet oss i-2? -i metil-l-veratrilisochinolirn n) _ _ _ j_ Fellah ormula_CH-)-n .= 6 ; -(-OMe-) ? ?-il-radi cal e?3 , 4-dimet essili co *I composti corris p.ond en?i_. alla-formula I?.oss_m ?. es_s ere. sint et i_zz_ati..medi ante?un... qualunque-pro _ ? ! cedimento gi? noto per produrre i composti Hi g+mtturg.I ? i analoga, ma di preferenza medi ante la qu itemi z zaz fon edella corrispondente frase terziaria della f olirmi fl TTJA. CO. 0. L. Q. CO. Bovvero un suo derivato monoguaternario in mij im odegli atomi di azoto viene quatemizzato da R2 nw PT?Ol3 J R , come risulta appropriato. Nella formula (??? ) , 7}, 2 4 5 I Z , R , R , A, B e l? sono come ? stato definito ?? ?? ?f orrnul a I . L ' ag ente quatemi z zante pu? essere -inrH ra,to come derivato estere reattivo di un alcool R^OH ingcui R possiede il valore di R2 ovvero R3 secondo quanti? appropriato. Se la base deve essere quatemizzata, _j_ al 1 ora naturalment e almen o due. equivalenti- -molari | dell ? estere quat erniz zant e s.an_o_ ri. chiesti ,? ma_di _ preferenza ? presente in__un _e c ce. s.s. o_ molare... _Se_ un derivato monoquatemario della base dell a .formula III deve essere quat emi zzato , allora, si_d.ovre.bb e impiegare una quantit? equimol?r e dell ? estere .L a reazione pu? e ss ere effettuata in _assen-? di un me zzo s olvente ma di pref eren z a in un_me zzi ^ aprotico il quale non entra n e_ll a_r e a.zi.on e_c_ome .ad? esempi o un al carolo (per esempio metanolo) , un i drocarburo aromatico (per esempio toluene ) r un idroca.r- . buro clorurato (per esempio cloroformio) , un cheter? i alif atico, (per esempio acetone oppure metiletilche-1 tone) , diossano, tetraidrofurano , dimetilsolf ossido,' 'acetonitrile oppure dimetilf ormammide . Le temperature fino a que.l?h jli riflusso possano essere impi egate la reazione facoltativamente pu? essere effettuata sotto pressione , in assenza di luceAdatti derivati estere reattivi includono gli alogenuri , per esempio, bromuro eppure ioduro) para-toluen sol fonato, mesilato ed esteri di solfato.Se il derivato di estere reattivo ? denotato come3 Q> allora Q di preferenza ? scelto come gruppo che pu? fornire l ? anione fafmaceuticamente accettabileX nel composto corrispondente alla formula I , ma_.se _si _u s a_un_ differente _grupp o_ r i sp e tt-o - ? a~ Q , - questo -; __P_u?_ essere _variat o_.ad__ X ? mediante- semplici? pr oeedi-J jjnent i di doppi o. .s e ambi.O-..c ome ad esempio--! a- d oppia -!e composi zi one__in_s oluzi ane_acauosa-su-c ol orm a di- s ! bio ionico ovvero uro cedimenti .di. _ti_pn_aqii-i vaigwjo eh e seno gi? ben noti nel ramo rei at iv :I c ompost j_(? glla_f ormul a?I_p.os sono? anche essere preparati mediante introduzic?&e come i ?__ nale con una reazione ?d.L quaterniz.zazi-one_dei_.gruppi di tetraisochinolina nella parte restante risila wnic cola, ovvero dove il composto desiderato delia -Formu ,I e simmetrico entrambi i gruppi dilina. Cos? un derivato estere reattivo OS-t della formula IV oppure ITA fA. CO. O. L CO. B OH(IV)X^B. CO. O L. 0.? CO. ? OH G-^? 2? ?? z? >? R? R- -, A, B e Ii--h.arin~o~i1L~~sr f lC_ai_CL_ad_e ss i _ d at o ? n-el-l-a-^ formu-ta? I? ? vxerre-fatt'o- r gire_c_cn_un a b ase-d-i? i-s-o o-hia-e?iii-a-d e?-l-a-fOrinui~ar V~in cui .Z, R._e._R ? hanno? i? vai-ori? d-i?Z? oppure Z2q. ovvejco_H ? e_2 ? ovvero. -R ? ri sp e-t-td-vam ente-e^eaoud:o~qua ? appropriato.? ? Ad atti ? d-e-r-i-vat-i ? d_i ? e s t er e jaat t i vi in? clud_ano_X_Lal.og.enur-o^(-pe2^esempi-o-bromnro-o-c?-oruro_)7 mesi lai q^para-trluensolf-anato ed estere di solfato la. re_azim_e_?_di__pr_eferenza-e-fi-e-t-tuata come sopra" de sprillo Per la. .sinissi-pr-ima-daaGri-t-ta? -usando quant equlmolacolari_dei_r_e.ag.enti-deU,a??Q^mi-]-1-R?T-V? opplirg? e della formula V. _I composti dell.e_f ormale ? (-I-V-) ? e ? (-i-V-A-) -po ss essere essi _ s t e s s i_pre_parat i a mezzo? della? reaz ionequantit? equimolari_di_un_c.omp.ost o - della f ormul-a-V? C ^ derivato estere r e att i_v_o_(r ome-sopr a-gi-?-?-st at o descritto K _dell_a formula. IV.B _HO._ A_. GO P. _0. _C 0 -B OH-.-_ 1 ? _ n 311. ? J^dizi ani_che _ sopra sano-state descri tte-; ? Sar? sottointeso che_quand?)__.? nece s sax-i-o-un? compost simmetrico corri: pendente _ alla, .formula? I , ? 1 * int erme della formula^ IV pppurq_IVA._?pu?_ essere -preparato --i-n ? si tu da composti dell e_formule?IVB e_ V e. mediante -! pi^ego di almeno due equivalenti jnolari_di-un compost _d.e 11 a formul a -V-,- 1 * intermedio-V-oppure IVA noi' deve? _i_necessariam ente- essere- isolato? e? la-reazione? pu? ? easene? C-and.otta-cos?_da-pr-OdurreJ.l_composto-desi de rat o c orrisp and ent e- all a-f.ormul a^-I <-X_comp osti ? corrlsp ordenti -alla-f-Ormula^X-L P-Q.3S ano-essere-ulterlorment e .preparati? per mezzo-delia jforma . zi an e_d ei^Legami . est.ere_nella.-catena? centrale. c..Qme_ ' 1 _stadi.o_.di sintesi? finale .JELer? esemplo nella,1 2 2 _sin.tesi_i_ composti nei . quali. JL-e-B^?Z _ a_Z _ e-R _ e_ H sano Identici..? que s t o_pu? essere reali zzat-Q-a? mezzo 4_fle.ll.a_e.S-t.eri fi cazlon e_ di un al.co.oiLcorri sp ordentealla f ormul a__VX.II_Qppur.e_un ..sn.Q-deriy.ato reattive con ~un acid o della formula VII oppure un suo derivato reat=L_ tivoA. CO. QJ Q. L. Q(Vili)(VII), 1in cui Z, R e seno come h stato definito nella mula V, A e L ^ ano _come_ seno stati definiti nella formula I e Q e ? seno gruppi funzionali pppure_at_omi ^che reagiscono insieme cos? da. formare _un_ legame degli esteri .l e omposti d e 1 la f ormula V p o s sono ess er e preparati da un composto della formula VI;(VI)-U^i^cul Z_e._R._3 ano-come -?- stato defini t o- n ella f ormula N ?-! - c.omp o s ti _d ella- formul a- Vi-p os s eno-es s i? si essi _es sere_pnod otti ? con proc ediment? ? anal oghi ? a, ? quelli' .?_n.oti ? per-_la. sintesi-delia- tetraidropapaverina'.-Gli_.int ermedi- d el-la-f ormala- IH - pos s -esser e_s ini e-t i z z at i_ p ari en d o-dai-c omp osi i? d eli a-for= mula VI__a mez z o._d eli a . r e azion e_can un derivai o-est er e _re atti yo_di im_comp ost-0_d ella^f-onnul a-Vib j?ceme- s oprar-> i _gi^_?_stat _p*_d e s cr i ti o.. ? Quegl i_in t ermed i - deli a fnrrrrul a -III in cui almeno .uno_d.ei_gruppi_A-&-R..?-(-nH--)?r f acoltativamente sostit,uit_Q_da-juii_g'r,upp o meti li co-,? -p ossaio anche ._es3ere_pr-od.otti_.a_mez z o~ di -un a re azi on ? ? di Michael tra_jm composto della_f.orraula- V-I-ed un estere acrilato della formula .X_oppure.. XE .___in_cxd_ciaseuno -dei- gruppi? Gl? G e G viene .da_idr ogen o_ e-un-radi e al e-metrhrco-aempre-che alm_s ?_ax.o__a e i ini t o. dall a-f ormul-a-I- ;~e-Z~e-R-aano-com?" at o__d e.f ini t o- n ella -f ormula-V-r-pref eribilmente-op _randp_in_Er.es enza^di un_me z z o-l-i-quido-in erlre-come-.esempi p_un idrocarburo ar omatic o -( p er- es empi cr-benz lilLiejper a t ur a_ di_ri f lu s s o.? Un? compost e-deiiarfo XI pu? esso _s t e s so essere- prodott o-medi ant e- una-'an ..reezian e jtr a_ i__c. omp ost i d eli a-formuda? X- e? qu eli ir_d ,fonnul_a VI_in. cui. il_.composto- della-f ormula-X-?-pr come eccesso molare. _- --I-C omp ost i .dell a- -formulaci? in - cui almeno 3? ? - ^-ei grappi ..A. e B_?-i-l -gruppo-(CH - )_va.ment.e_ sostituito .da. un- gruppo- metilico possono- ani che..essere preparati ..facendo-reagire una-base di? i s ?chin olinr^ d ell.a_?ormula? Vr_ed -un o orrispond ente suo sale di addi zi.cn e__ccn.. acido r-- con un estere-di : acrilato delle formule X oppnrg _ ?? I;c .CO.O.L.O.CO.Cin cui Z, R, G , G t Gr^ e hann_o_ji_ medesimi- -sign-i ficati della formula XI e R ? come st at o _d efini to nella formula V. _Un composto della f ormula .XII-pn?- essere prodotto mediante una analoga re.azi ane-tra-i? comp osti della formula X ed i composti della f ormula_JL._f?ri _?w loro sale di addizione con acido in cui_iLcomp oste della formula 10 presente come eccesso molare . _I composti della formula I hanno quattri centri di asimmetria, uno su ciascuno degli at orni- di aZ ?_ e 1..,_?:r0 nella posizione 1 in ciascuno degli anelli di tetraidroi?ochinolinio. __ ^ay s i ? r eoi someria dei composti dell a._f ormul ?ch_e. essere parzialmente controllato mediante ' impiego di un ma^er iale^dj^ part en za _c orri sp cndent e.al la_f-ormul.a_ V-I-,--?-i? con-f-i gurazi one-ch-imi-ea? storica ? d e f inita,? e? cost-forn-ire-un-a? BB- -IL- , oppure ba s e-dell-a-f ormula I II .?II? pr? ced-i-ment o-dl? quatern i-zzaz i-an e^tu 14; i-or i--2 c ert t r i - asimmetria- eH-i? solito- d? come risultato? i-l?fat io che-i.-composti-d-el-l-a- formula -I sono un-a? m-i-seela? st.ereoisomeri ... Tutti - gli? s-tereoi-spme-r-i? del-l-a? formul I .. s_on.o?tu? "tavicun eli.? ambi-t o-della? presente- -in venzi o I composti corrispondenti? all?. f ormula I poss an o_e_s sere.? pre.san_t.ati_s.e.C-ando_una-f-ormul a z i ?? e ? , f armac euti ca p er_la_s_ommini.s_t razione, .per vi-n?i-Ti-t-ra-?venosa. La f ormula ziocne ? p.u?? e.ss.ere_un a _ soluzione .acquosa o non acquos.a.r_una_emul.si-Qn_e_-o-s.os-pf?n-Rn-oafi-r entrambe e__nm-ac quos.e_in_un_l iqu-i d-0? farmac camente accettabile. _opp.ure_una_mis.c?]a? f-ar-ma c euti c a _men^t e accettabile. di, liquidi.,_che _p os s ano -anche con nere_ag?fiti_'batt-e.ri.as_tati_ci-,-.an_ti-Ossidan-t-i r -tampo -nauti , ag_enti_ add ensant i , . agenti-di? so spen si on e- opp altri additivi che . son.O? farmaceuticamente- accettabi Tali.. formulazioni sano presentata in_f orme-di- dose unitaria come ad ^esempi o^fi.ale. op.pure._di sp.osi.tiv-i- p iniezioni da gettare d_qp_o_l '_us_o__oppur.e_in forme per pi? dosi come ad esempio una bottiglia. .da..cui llapp pria t a. dose pu? essere estratta. Tutte queste, formu zi oni dovrebbero jssser e rese .sterili . Come . alternati i _ c_pmp_o.si.i_.p-Os s ano _e s sere? presesi a-t-i? come? pel-ve-r?^-s h_e__d aJ i.s.ci.ogl i e r e -o -SO sp end-ere Jr-un-mez-zo Ji-quid prima dell 'impiego..Un a_?.ormulazi an e s empl-i-c e? e? pre-fe-ri-tar-e c_os_t.i_tui_ta._d a un a s olu-zi-cns-d-ei-G cmp os-t-o-d-e-l-l-a? f-crra . I_in__a.c_q_u a_._Qu.es t a pu ? ~ e s s ere? preparai a-me d-i-an-t-e? se ,pl i ce diss..oluzi-an.e_del-c omposto-i-n- -acqua -i-n -precede st eriliz.zat.a., ? e.s.ent.e_d&? pirogero-, ? in ? e andi-zl-ani ? ase jtiche__e__st_erilizzand-o.-q.uindiJ.a-sol-u-z-i-ai3.-e-.I _c omp osi i-d.ella-f-ormul-a J-poss-an-o? per ci- ? e s s_Er_e_u s at i_p_er?indur re- i l_bl.o c c ag-g-i-o-n-eur omus eol-a n egli animali con l 'inclusione dell'uomo. -Iia-des-e-dimpiegare varier? secondo il . .composto-usato-e-l-a-su st ereoisomeria, in accordo con la veloci .tn_a.-i_i-w?n?-genza della paralisi che il medic_o__desider-a-indurre Adatte dosi- per iniezioni intr.av-enose? s.an-o_-da-Or1 - a ? 4 , 0 lg per kg di _^esp_ c orpore.o. del soggetto,? prete-? ribilmente da_ 0 , 25 _ a 1 , 0 ng per .kg. _e_._can.veni ente da _?_> ?.._a 0 > 5 mg per Jcg._Dp.si. .aggiuntive, pos s cno- an che r si n ece ss ar i e _ p e r_ man t en er e. la parai i s i - -in-d-i-p end en-z dall a durata delljint eryent o chirurgico.. _ _ _ _ _ I?e _propri.e_t? .f armacologi.che--dei-c-ompos-ti- ? della formula I_ Jn. par agone .c_cn la gal lamina come _ composto gi? noto, _sqnp_? illustrati_dal_risultati-- che s ono mostrati in tabella A. .Questi mostrano le -dosi | medi ? in t r ay en.o s e rihhieste? per? produrr e?par alisi ? d . 50% e del SS-^-Crispet-tivamen-ta^D^-e-P-B^)? e-5670 . di bloccaggio ? .vagale ..( VD^ ^ ) in quat-tr o? o-cinque * , gatti anestetizzati?._La-as.sen-z r>gap tir-del-l-a ,presente inym zi^ -e-^ umeri-B-e-C^-n^l-l-^-Hiduzioti?-|bl?ccag^p_jiAagai_e_aU.e__cl.osi_di-par-alis?,-?-mostrat !dai_ra EEWti_TO 5.^ n50-_e_Vl)5O/ED?--.-Su-t%e-le-arosiin mg di composto per kg_di_ peso corporeo?? _ TABELLA-A_Composto Fumer? .di. -VD-Q/] I gatti' igallamina- 4 Oy56- 0^-85- 1T8- ?766 B1._ -3,7- 0-14 35-_4- 2,7- 0,092 0,16 3-1_N_ota esplicativa:_compost-o--B-s-d-e-M-a-formula-LI in n-- -5;- =_?? i-l?radicale "3Compost0.C:._della.f.ormula-IX in cui n = 6;? (QMe-)--? il radicale__3 .4-dime10ssi1a._I c :i B e C erano sali dell dimesil Sar?.s.ottoint.es0.-dalla descrizione-preced e_dagli.esempi qui_appresso-stabiliti-ohe ci? che n i.rivendi chiamo pu? compr.endere-ogni? earat-teristica _?Tiginale qui.riportata-principa-l-mente-ma-non esclu vamente , comejviene_qui di seguito -esposto:- - - (aJ__un_c_Qrap-o.s?_o_jiella_f-ormula-I-,? I-I? e -III come qm_pr-ima_d.afini.t-o-,_e_sali-?i? ? un? compost-o ideila formula III_cj^_innlusi-an.e-di? un-sale-d-i? d-i-os : salato; _( b) un -procedimeli.? o. .per?pr.odurre?un? c omp o della formula I in cui una ammina_ier ziaria della formula III contenente almeno sei dei gruppi rissi de ti nel composto desiderai o di ammonio biquatemaTri vi ene fatta reagire con un derivato quatem zant e del gruppo restante e se si desidera il sale ri sulta -nte viene convertito nel sale di un altro ani one_?( c ) una formulazione farmaceutica, la qual _ c omprende un composto della formula I come ing-rpdienti attivo, insieme con un veicolo per_l_o .stesso f armac ol ogi cameni e accettabile ; _ _jdj un pr ocedimento per pr odurr_e_un a. .f. orm 1 azione f armac eutica c qme s t a,to_d_ef init_o^nel_.p.ara grafo (_c ) che comprende la miscelazione di un oom- _ posto della formula I con un veicolo per lo stesso, _ farmaceuticamente accettabile(e ) un procedimento per indurre. la parali neuromuscolare in un mammifero con l ?inclusione del l ?uomo, che comprende la somministrazione al mammif stesso di una quantit? efficiente paralizzante neur muscolare di un composto della formulaci( f )- .. ( f ) un .composte- co rr ispcn d ente-ali a-form XI in cui_ n_?_4 ,.5_, 6....ow.er-0. 7 ;_ (g-)_un_ .composto. . delLa_f_ormula-II--in cui -2_ed_i. _gr_uppi__me t o s si 1 i_c i_ s.ano_n ell-e- posi-zi-o 3_.e__4 ; _ r _ _ _ _ (-??-)- _m_c. _conp_o.s-t_o_dell a-f-omula-I? i-n-Gu? Z 2?_ Z rappresentano ciascuno due gruppi sostituenti metossilici su at orni. _di ..carboni o.. adiacenti-; _ _ (i ) un compost.o della ..formula-! in_ cui-Z 2e Z rappresentano ciascuno due gruppi sosti tup^t-i met ossilici nelle posizioni 6- e 7- ; e_ ( j ) un composto della formula T -in n-m Z ^ _4 P R e R hanno ciascuno il medesimo valore di 7, ; R 3R rispettivamente .I seguenti seno esempi della presenta inv i aie . In_ questi esempiotutte le temperature san o .in gr ad i_C . p .f . indica il punto di. fusione _ P *e ? indi ca_i 1 punto d eboll i.zi-0n.e. mm_ Hg_ indi ca i mm di mercuri o _ _ 11 c indi ca^ la^ cromatografia su Strato set ?-?- ind^-ca ? pentossjdo di fosforo . - -s empi o 1( segu e formula)fno preparati?da-pentan-lT5-dtolcmei modo--seguented-i?benzene an-idre-veni-va aggiunti)?in-un?periodo-di z-?orar-contagitazicne-IHeeeaniea-a?pentan--1-j-5-diolo (-0-^^???-)-^-???&???3?!????3^(-0?2-???3?4-?-?1-????11-?1-?-(0.r.l_gramni-)-in?benzene-anidr^-(400-ml)? Onar-quantit-? j-ul-teriore_di-benzene?anidro?(circa-lOO-ml-)?era-ag-separat.o_medianie-filtrazi-cme??-quindi-il solvente?di?colore-giallo che era-dis-ti-1-1aio in presenza-di .?luce , cos? da dare 1 , 5-pentametilendiacrilato ( 12 , 9 .grammi , . 61#) ,- con b.p. di 90-95?C/0, 01 e ? ^_ 1740 ,__16A5-, -1640 cn?-1-.? S (CHCl3>r~1T18-2 , 00 (6????| ^.( CH2 )3.)., -4-r-i8 ( 4H ... t ; - 2 x -GOGGH^)? 576 8-6 , 80 (6H, m; ..2 x CH=CH2-) _ __JLIT '_-4_J_Q-di os sa- 3 11-dios s atride cilen-1 , 1 3-bi s^tetr all _jxlr_o pap.aver in a? _--4* 43 gr ammi-d i-^fc et r ai dr opap aver in a^e- "?730" .grammi d i 115-p.ent ametil-end-i acri 1 at ? venivan cr agitati -f ri cad er e in,, .1.5_ELl_di?benzene -anidro per- 4 G- ore~ ?scTu^ dendo la luce_,_Il_.solven-te-era-rimo3ao-sotto~vuoto JL^jjAi ?J-Ol i b _r es idu o_di- col ore- ros 3o- palli d 0 "veni disciolto in 10_ml_.di_cl or of ormi 0r-f aggiunta di etere ( circaJ-OOml) seguita dalli aggiunti a- dipanar- soluzlone ^terea satura_d.i_acido os salic o-(-volume -di circa~500 _m!) dava_un_p_re cipi t at 0 bian co-f-loc cui ent o,-che era se parat 9_median_t.e_filtr.azi cne, lavato -poi? carnet ere-- e -g3indi e sgi .9.catg?JLa_cris t alliz zazicn e ? effettuata -A^e_Y9iieAa _^tan.pio?.dava_liTNi^-,-l0^iossaw3y 11-di ossL tr 3.d e cilm-l^-bj s^?,etraidropapaverin-a-di osaalato? ott g _uaa^_P_olv.er e^bianca-^^-grammi-, 54#) con A^_^_A^^AJ7J2_1^G._v^^-2--95O^284O,~2610-23OGv 1745; 1690, 1610, 1595, 1510 cm~1 _ ! __Valo^i_ ir ovati.: . C,. 6.1 , 1.3 6 ,2-7 NT- 2T49# -^a_fomu1a_c55H7at7202o richiede : -C,.~54-,.22-J- -H? 6-,-49i La_b_as.e_. libera,? ottenuta mediante-l-'-a-l-ea-J-ini zzazi_gn._e_di_un.a_s.oluzi-Ciri.e_ac quo s a-d-el? d-i-os saia-in c cn soluzi one di_bi_canb.on.a?-0_s.od-i-co-,? es-tna-z-i-onccon toluene _ ed _ ejcap-Or azi-on.e_de 1? mezzo? s ol-v-en-t-e-,- -er a4-un_gliO-_yi_s_cq_s_o_pniv_.o..di.c.olorazione. La-cromatograi fia su.strat_o_s_ot-til.e_C-on_P-olygnam-Sil?G-/LFV?=_ -in ! miseel_a_di_ejfc_an_ol_o/ac.e_tato_di_et-i-le nel-rapporic l/l _dava_jma__macch,in-a_sing.ola_c-Qn._Rf_d,i_c-iiiGa?O-j-??(-vi-sual-i-zza^?-zig?e a.spruzzo_di iod.o.platinai0 V- -3010-,? 2-94??? 2860, 1740, 1610. 1596, 1510 nm 1;A (_CHC13) 1,34-1,83 (6H, m, -(CHg$.3), 2,26-3,44 (20H, m,JL^c_Ar-CH-2--,,.^ x.OHg.N, 2 x CHg,COO),_ 3_,_6_2_ (_6.H_,_s_2_x_-C^Ar-OCH--)-,;3,87 (18H, s, 6 x ArOCH^), 3,58-2.93J_2Rr_dd^_P_^-A^nH-..]7-)--.3,97 16 (4H, m 2 x COOCE^). 6r1_6_.(.2H, CgAr-H)--6-,^-0-6-,-8-5 (8H, m, Ar-H).S^li di N^N'-dimetil-I^N'-i.10-diossa^ ,-.LUdio3satnld-e~-cilen-1 ,13-bis-tetraidropapaverinio __ N ,N *-4,IO-diossa-3,11-dioss.atnid.ee1.1en??bis-tetraidropapaverina scrupolosamgn.te_ess.-i.n.rxt*(0,5 grammi) in acetanitriie spettros.c.o.pi-on.mp|n-tp_ 4. puro (8 mi) era trattata con 8a temperatura ambiente per 22 ore, la m-i a di-^eazicne filtrata era aggiunta goccia a gonoi a a ?*????meco ani cameni e agitato , filtrai 0 _ed anidr_o_(_v-oLume-di icirca 45?- )? ??- I3-- Precipitato -bianc o floccu\ent o veniva -_f separa t o per jfi 11 r azime 1 av-at o - poi - con.? etere-anldJo, '_^ed infine_essiccatp_gptt_o.vuoto?su?? P?0? a-50?CP1 modo da rendere.il_dii_odu?_o_di-li,KU-dimeti-l-N~,-IP-?_ _/j.l??di?ssa-_3*11-diossotridecilen-t,13_fei-s-t-et-raidT0-- '-_papaver inio (0,57 grammi)._86^_can_punto-di-fuSi-?i^ _ --143-H8&C con rammollimento pre1iminare-a--1-380C. \l? \ --2980^ 2940,_2830,_1740,_ !620_,_ 1600,? 1-510 cm~-?-V-alori- 1-S iSll H,_6,_1.8,_ir,_.2,-1-2^-.--La?fo-rnml-a-- ---? -3? 2-I2? -2-ri0^ e^ -&--53.-80;--H,_6,O.^ Ii-,-2T-37^-(.0-orap-0^??- --- '~-dimeti1-N.,.N -4,-10-diossa?3,-1i-dlOssO-tr?dec11en-1,13-bis-te_traidropapaverinio-dlmeallato? ?? yeniva^prepara?o__c_QCTepde3crittp.per_il_dil-odur-o-ubando--metilmetansolfcnato al jposto__dell.o_?oduro-4i-metileper_48-?re?JA -.era^ tmutp.jLella_f_orma-di -una polverebianca (80%) con punto di fusione 104-112-?C-.?Valori? 4?trovati: 57^ 3LE1_61dOiJL;__2,_5_6%._La_f-ormula-C55H78I'T2018S2? ? ^iede_C; 57. J J_r lO_;__N-,-2-r43* -( composto 1b) .Esempio 2s egue_f-0-rmu-l-a-)-(CH2') 2.*c:o - 0 ic L:!i!i2, )/;. Ci.C? CCii _ >3r1 2-4iossot et radaci! en^-1-,-14-brs-tetrai dr op apaverinro cl oruro d i- aeri-l-o-i-le? ed? e san--1-,6-diolo omedi an t e-il? forma-di? un-1-1-r-14?bis-tetraidr ?papaverina- vesti va^-preparata-da ? 4 , 11 -di ossa- 3, 12-diossatetradecilen-1 , 14-bis- tetra-_? idropapaverind?ossalato veniva ottenuto nella-forma-..di una polvere...di colore..Pianco?(-3,9-grammi-,-pari-aj-?una resa del_6_7,4$) con.punto.di.fusione _1.1-5-119?C-.L?) m :~29A0+ Z86A^ 3Q-23Q0.,^U5-0^-m 0r -161?,_J5.90,_ 1510 cm_La.base libera.veniya-Otteuuta -mediante?-estrazione con toluene n.ella_fQrma_di-un.-olio-viscoso..?^-Cromatografia_su_stratO-sattile-di-P.olygram--Sii G/UV in miscela di etan_ol_o/acetato.di etile nel-rapporto-.1/1 dava una macchia_s.ingQla con H di-circa 0,6__(yisualiz.zazim e_ccn_s_pruzzCL-di/?ocLoplatinata) O ??^?1 ? 3000,.2950, 2850. 1740,_J6_1_ar__160.0,? 1.5-10_cm?1,23-1.78 (8H. m. -ifCH.).-
- 2.31-3.36 (20H, si, 4 xArCII-, 4 x -Ciyi, 2 x CIACCO), 3.66 (oli, s, 2 x C7ArOCH3), 3.82 (6H, s, 2 x-AiOCl^), 3.86 (12H, sT~4 x ArOC!^), 3.61-3.95 (2!I, dd, 2 xArCH.N), 3.9S-4.14 (4H, m, 2 x COOCK^ , 6,1.4 (211, s, CgAr-H). 6.61-6.84 (8H, n,Ar-H). 1Sali di ?,??-aiineti1-JT,N'-4.?-diossa-3,12=diosao-_. tetradecilen-1 ,14-bis-tetraidropapaverinio._0,30 grammi di N.IT,-4,11-diossa-3,..12-dioss.o--t^tr 9cAl?911-1,14-bis-tetraidropapaverlaa scrupolosa~ mente essiccati in acetcnitrile_ spettros.c opacamente? puro ( 8 mi ) venivano trattati con 8 ml_di .i odur o -di? i^mejtil.e_aJ:_emp_er-at.ur-a_ambi^ri-te--per? -22? ???-.? La? mi-seel-ra ?^_a__cir_c_a_2_-45_0_ml_.di.eter-e-anidr-O-,?meceani-camen-te?agi-? ftato e fiI.tr.at.0..._Il_precipi-tat-O-hi-an-c-O-f-l-oCGU-1en-to---? |_V_eniva_separ_at_o_rae.diant.e filtrasione,-lavato?con?etere anidro e quindi .essic.c.ai^ sO-t.t.o^va?t-o-su-B^-G,_ <_ 50oCJ^ modo__da_r_end_ar.e_i.l_diioduro.,di N ,N.i-dime-t-il? ~4>11-dioss?-3 .12-diossotetradecilen-1,14-bistetraidropapaverina (0.35 grammi, 88$), punto_di fusione 132-138?C_..J : 29_80,.__29-40,__2.8.3.0,_ 17-45-,-_J.619v. 1510 cm _ V.alpri_?xp_ya_ti-:_a,_52-,.53-;-Hr . Jj.ll;_N7_?jL2M ^ ^ fonmla^ _7_H74I2N2_012_..2H2_0.^ri^ . _ chiede; C, 52,60; H, 6.33; N/2,27% (composto Po.)Il N,N '-dimetil-NtN'-4,11-diossa-^,IP?riinaiatetradecilen-1,14-bis-tetraidro_papav.erinio dimesiia-^-?o veniva preparato come descritto per -n rt-i mW o, , usando metilmetansolfanato al posto dello i_odur.o_di-Eistiie per 48 ore, ed era ottenuto nella forma una polvere di colore bianco (83#) con punto di fusione .109-118?C, Valori trovati: C, 58,07; H, 6,87; N, P7P5ff, la formula richiede; C. 58,4^, H,; 7,13; N, 2,43% (composto 2b) .13r4iossojien?sdf?.cilfin? Vi-5-bis-^e%raidrOpspaverini o yeniva preparato da eptan-1 , 7-diolo nel mod oT_, 7- ept aa_e JtiLendi acrilat o - venlva-pr epar airtenuto nella forma dx u? oliQ--(?2ff?j ? c qa- pua-t o-d-ir-eb ol?^ li zi cele 1 1?- ?? ??/?, 01 mm di merrairi nj,22 ( 4H1___t ?_2 x C?m2-),, 7-eptametilepdiacrilato mediante .il . pgnGea.jjngn.t.o_d? s?ritto. per_Jk-._preparazian.edIi -N ,N-'-4 -, 1(Xdiossa-3,-1-?---\di oss.otridecil en- 1 , 13-bi s^t etraidr opapaverina ..-Il jj N ?N* ~4 , l2-diossa)3,JJi-di_Qaa.ap_eiLtadecilen~3., 15-.bi s-t etraidro_panavejrina-d?Assa-l-at-o- veniva - ottenuta'-irenaf?rma_dJ_una..p.Qly.ere_di? eolure-?ian-ca-e3Te9--grainini pa-ri a tSfo) ? ccn__p.un_t.O-d i-utusion e ? 112^ 116 ?C.-^ majc -2-26-2-I >?265-0-2340-,? 4750 ,?1710, ?1-6-15,-15907.. .. -11515 cmJja _ba s e_l Ine ra, ? ottenuta- -m ed-i- an te ? e s trazi un eet ere era un. _oli o _vi s cos o- ? La-er omat ograf i a -sur \ '? t t L.B?^i/^e?atp.ai.etilM-JAUdava.-ua-a^aoohr?1 n &?^3.. . , c i r_c_?_Q ,_6_ -Xvisuli-zzazim e a mezzodi spruzzo ccn iodo platina? ?)^_-4/___2-9?? __29G0? -17^5-4^^- _^ci U4-20-j-,-85-44Oi^-m-4-(-eiH-^)! J <2 52.35-3.38 (20,,, ?, 4 x ArC?. 4 x -C?.N, 2 * C?C00-), 3,67 C6?v s,2 * OyirOCHj), 3.85 (6H, s, Ar0C?>, 3.88 (in, s, Arocy , 3.31 (6-. ? -ArOC?), 3.53-3.36 (28, ?. ArCJUO, 4.0-4.13 (48, 2 a Co0c?-) > J '6-16 <ZH? Sl 2 * V1'^ ? 6.60-6.86 (fili, m, Ar-ll) ,jii?dur? di ^N '-dime^il^L^ ' .4, _1-2-?-?-?3&3^- i3 , 13-^i oaa op . entad etil en^5^i s^tetraidropap averinroj\ .Q>_^rar^ jj- N tNj_-4_,J 2-di ossa-3,.l3_di oss-a^-pent adecilen- 1 , 15^bi a-tetraid rop.aaav_erina-e^s4-ftP ??rq-s crupolosamente in un X?lume_di. 10- ??????44?3^4?- cl-o^o:formio erano trattati ccn ioduro di . metile ( 10_ millilitri) a temperatura ambiente. per_ 22. ore . La miscela di reazi one filtrata _era_aggiunta_ g.oc.cia a goccia ad..etere .anidro meccanicarnerte_._agitato__e__filtrat o .(volume di circa 450 millilitri ) . Il precipitato di colore bi anco flocculento veniva senarato mediante : filtrazione lavato con etere anidro e quindi essiccato sotto vuoto su alla temperatura di 50?C ?2%cosi da rendere il di ioduro di N '-dimetil-N ,N4 , 12-diossa--3, 13-diossapentadecilen- 1 , 15-bi s-tetraidr o-?apaveriniq X0,60 graiimi pari a .92^) ? Il_punto dj^ , f u si cn e era_di 114-123?C. J 2970, 2880, 175 0. 1615.max! 1600, 1515 cm~Valori trovati : C, 55 , 07; H, 6 ,46 ; H , 2, 29#. LaEsempio 4CH,0Il diioduro di N ,N '-dimetil-N ,N ?-4 , 13-cliossa-3, 14-di ossaesadecilen-1 , 16~bistetraidropapaverinio veniva preparato da ottan-1 , 8-diolo al modo seguente :L_o ?1_, _8~ottame_ti l.en d i a c rii at.o era? prepara t-o_da? . cl orur o_d i_a.c ri lnil.e_ed _ Btt an-_1_,-8^di.ol.o _me4ian-teil procedimento descritto per 1 , 5-pehtametilendiacrilato Lo 1 , 8-ottametilendiacrilat o era ottenutonella forma di un olio (47$) con punto di eboll?zione121-122?C/0,0Q8 min Hg._2940, 2870; 174Q. 1645. 1635 cmmax-S ??9L31?J! J-J0-2,O5__(.l2H,_m, CH^ ^ L-JL,_20_(_4E,4_t-^ 2_x_C_a0.CH ) 5,71-6,70 (6H, m, 2 x CH=CH2).1 La N tN *-4 ,13-diossa-3,14-diossaesadecilen-1 ,16-bis-tetraidropapaverina veniva preparata da3,0 grammi di tetraidropapaverina e 1,1 grammi di1,8- ottametilendi acrilato mediante il procedimentodescritto per la preparazione di N *-4 ,10-diossa-,3, 11-diossotredicilen-1 ,13-bis-Si ptteneva N ,N *-4,13-diossa-3,14-diossoesadecilen-1, 16-bis-tetramdropapaverinadi ossalato nella formadi una polvere bianca (2,95 grammi, pari a bo con rpunto di fusione 124-135?C. 2940, 2850, 2640-2310,1750, 1715, 1615, 1595, 1515 cm La base libera,ottenuta mediante estrazione ccn etere era un olioviac oso. La cromatografia su strato sottile di PolygramSii. G/UV2^ in miscela di etanolo/acetat o di etile( 1/1 ) dava una macchia sigola con Rp di circa 0, 6 . (visualizzazione a spruzzo di di od oplatinato ) , j 2980,2900; 1745 , 1610, 1600,-1515. cm"-1 . S (CUCI 10-1 , *80 -(12H,.ni-( CH2)6-)2.31-3.33 (20H, ??, 4 x Ar? - , 6 ?,? '?? 2 * C? C00''??2 xC7AvOCH3), 3.83 <6?, s, 2 ? ArO? ),'3.55 (011, s, 2????? ), 3.88 (6?, s, 2 ? ArOCH3),.3.60-3.9V (211, dd, 2?x ArCH'.N) -3.96-4.18 <4K, r 2X COOCH2-), 6.14 (2H, s,CgAr-H), 6.56-6.84 (CH, m,Ar-ll). .Dii_od.uno_.di_N_,tl=dimetil-H,N-?_4-,4-3-di-ossa^ 14-dios3_pes_ade_cilen^VJ6=bis^t-etraidropapaverinio.0,3 grammijliJI ,J_3-diossami,14-diossaesadecilen-1,16-bis-tetraidropapaverina-essiccato scrupolosamente in un volume di 10 min ilit^i di--cloro_ formio era trattato con 10 millilitri fl-i jndur^>dimetile a temperatura ambiente per 22 nr?P. T.ff miscela'di reazione filtrata era aggiunta goccia a gocda-adun volume di circa 500 millilitri di etere anidro,-filtrato ? tenuto in agitazione meccanicamente. TI p-renipitatc1bi anco flocculento veniva senarato a mezzo_.di_filtraziaie, lavat0 ccn etere anidro e quindi essiccatosotto vuoto su FA a 50?C cosi da dare il fliiimnm _di N ,N ?-dimetil-N ,N *-4 , 13? di os sa- 3 f 14? d ios so e s ado ci 1 en1 , 16-bis-tetraidropapaverinio (0, 32 grammi )_829i)_can_Lpunto di fusione 1 19-123?C. : 2950. 2870, 1745, I :1610, 1510 cm?1.Valori trovati ; C, 55, 39; H, 6,49; S, 2, 25#. La formulaC_H,vnT ??0( composto- 4a)? Esempi o 5I sali di NjN '-dimetil-NjN?-^T-diossa^-3, 8-diossodec?Len-1 , 10-bis-(+)-tetraidropapaverinio venivano preparati da glicole etilenico al modo seguente:Etilendi acrilatotendo dal glicole etilenico e cloruro di acriloile mediante il procedimento descritto per la prepara-?veniva ottenuto come olio senza colorazione (52$) con punto di ebollizione 118-12 1?C-25 mm Hg2 x COOCH ) , 5 ,73 - 6.70 (6H, m. 2 x CH=CH)bis-( )-te traidropapaverina veniva preparata da (+).(.1 ,57 grammi ) mediante- il procedimento- descritto pe_.la preparazione di R,N.'-4, IO-diossa-3, 11-diossotri^--_.de cilen-1 , 13-^bis-tetraidropapaverina. Il K ,N *-4^ 7 ?d.i ossa? 3-, 8-diossodecilen-1 ,_10- bis? C+-)tetraidropapav. r ind i os s al at Q veniva^att enut o ? nell a-f orma-di? una - pvere senza c ol orazicn.e__( 70^)._aarL-punto-di -fusi one? 1128?Cmax : .2970,. 2900 ,_280.0*._ 26-50-2330, -1745,1705 1610, _ 1590., _ 1.500? cm*"L._ Valori trovati -C,? 53,29Jii_5 ? 98 j_ ?L,?2., 58# La^ formula^ ^^?-^?^..2^0-14 -_chiede_ C. , 58 , 21 2,6.1&, _ _La base lib.era_era_o_ttenuta come solido- se. co 1 or azione^ J_65.^)_ .0 on pun .t..o_ di-fus Lem e 47-4 9? C?- La _?cromatografia su strato sottile di Poly-gr-am Fi j 1 _f?/nVin mi scela di _o_di ? e t il e_(_l/ 1 ) . dava-R^' max 2920, 2900, 2800 , 1740, 1610, 1590, 1505 cnf^TTT (C1IC13) : 2.30-3.50 (20 H , m, 4 x Arqi2~ , 4x c? N, 2 x CHICCO) , 3.64 (6H,s, 2 x C^rOCl^) , ; 3.85 ( 1811, s, 6 x ArOCIL)r~ ?3 , 3.70-4.11 (211, dd, 2 x ArCH.N) , 4.22 (4l{,s , 2 x CCC 6.13 (2H,s, 2 x c&Ar-lI) , 6.54 - 6.80 (SII, m, Ar-Il) .3Di ioduro di N ;N 1 -dimet il-IT .N * -4 J-d i.ossa^3 , 8? di oasodecilen? 1 , 10? bis? (+)? tetraidropapaverinio.1 , 0 grammi di ?,? '-4 _7^ d i _oi s s a^ 3 ,.8-d i Q s_s_o.d.ecilen-1 , 10-bi s-(+) -tetraid ropapaverina in un yolum e_d i .10 millilitri di cloroformio e 10 millilitri di iodurodi metile ridistillato venivano lasciati a temperaturaambi pntp por 99 ore e poi _ la miscela filtrata veniva aggiunt a-g.o-c-c i.a_a_g.oc_ci. a_ad. un volume di 500 millilitri di stare ani dro, filtrato, tenuto in agitazione mec pniri namente . Il precipitato bianco fi occulent o. veni separato mediante filtrazione , lavato con etere ani e poi essiccato sotto vuoto su P^O,. cos? da rendere il diioduro di N .N ?-dimetil-IT ,!? *-4 ,7-diossa-3 , 8-dio sodecilen-1 . 10-bis-(+ )-tetraidropapaverinio ( 1 , 26 ^gr amrni ) 95$ con punto di f usiane 120-130?C> _ y ) max-3000; 2900, 2810, 1740, 1610, 1505 cm . la cromat o grafi a su strato sottile di gel di silice 0 aCH Stabi, Type 60) Merck in metanolo-HCl 1 $ dava _Rf = 0,4 (visualizzazione a mezzo di spruzzo con i odoplatinato) . Valori trovati : C, 52, 4 1 ; H, 6 , 04 ;JN , 2 ,6$) La formula C ^ ^ ^ richiede : C, 52, H , 5 , 98, N , 2 ,45$ (composto 5a) .N ,N 1 -dimetil-JT ,? * -4 , 7-di ossap-3 , 8-di ossodecilen-1 , 10-bis-(j-)-tetraidropapaverinio dimesilat 0, 79 grammi di IT ,IT ? -4 , 7~di ossa- 3 , 8-di osso decilen-1 , 10-bis-(+)-tetraidropapaverina venivano trattati con 3 millilitri di metiLmetan sol fonato in 4 millilitri di acetonitrile spettroscopicamente-puro a temperatura ambiente per 48 ore . La miscela di ereazione era aggiunta a goccia a goccia a circa 500 millilitri di etere anidro filtrati e tenuti in abitazione meccanicamente. II. precipitato. bianco flocculento veniva separai O-a. mezzo. di .filtrazione quindi lavato con .etere, anidro -.e- poi. essi ccato_sulat o. _(?, Q. grammi , _96$)? c.on . punto . di- fusione 99^.1.0.8^.d 3Q_1_0,_.2900,.._.2.8_00,.._.1.6..10,_!5-95. ^-1505-cm maxValori trovati: C, 55,00; H, 6,59; 2, 26$..__La qrmula^ C52H^2N2P1 gS^. 3H2Q_E? chi ed.e__C.,_55 , 22; H, 6,90; N ,.4.8$)_?( composto 5b ) . _ _ _3 8-diossode cilen? 1 , 10? bis? D? (?)? tetraidrop apaverini venivano preparati da etilendiacrilato e D-(+ )-tetrar idropapaverina al modo seguente:partendo da D-(+)-tetraidropapaverina (1,0 grammi) ed etilendiacrilato (0,26 grammi) mediante il proced i men to_gii_d.e.s_c.r it _t_o_p.e r_l a prepar azi-one - di - N ' -4 , 10-di ossa- 3 , ll-diPsS-Otridacilen-JLjjy-bi s-tetraidropapaverina. Il di ossalato rii .?.,???^?, ,7-di ossa-3 , 8-di os s od e cil en- 1 1_0-_bi s-P-_( -)=te t r.aidiiop ap ave r in veniva ottenuto nella forma di _un__s.olido senza, -colo ci cne (1,02 grammi, 66#) con punto di fusione 151-1 Valori trovati: Ct 58^ 9; _H, ..6,27 ;_N ,__2_,_86_#_._La . JEor= mula C52H64N2?2*H2Q richiede: CP 59,2, H, 6,26; N,Pa base libera veniva ottenuta come sol ? d senza col orazione (69#) con punto di fusione 47-_4_9? n c * e potere rotatorio specifico /?_7p ' -58,2? fc 1 _ Piioduro di NtNt-dimetil-NrN,~4f7-diosaa-3, 8-di ossodecilen- 1 , 10-bis-?-(-)-tetraidropapaveriTr _ 0,58 grammi di NtN '-4 ,7-di ossa- 3f 8-di osso 1, 10-i>is-P-(-)-tet raidropapaverina e 5 millilitri _ di ioduro di metile ridistillato venivano trattati a ricadere in 10 millilitri di benzene anidro p er 6 ore? Il solido precipitato era disciolto in metanol la soluzione veniva aggiunta goccia a goccia a 500 millilitri di etere anidro, filtrato e tenuto in agj taziane meccanicamente. Il solido bianco flocculent era separato mediante filtrazione, lavato con etere 'anidro ed essiccato sotto vuoto su Prt0_ in modo da 2?5 - -rendere dii oduro di N>N,-dimetil-N>N' -4 ,7-di ossa-3, 8-di ossodecilen? 1 , 10? bis? P? (? )-tetraidropapaverini f 0.,5_6. grammi ,__7.3$-) ,_cm._punt.o .ai fusione -122- -125 ?C ' PO e.. potere ..rotai ori o.. s.pe.ci f i.c O-Z^TQ - -4 8-, -9? -(-c, 1 , 2 Valori .trovati : .C, _ 52^-37_;_ H.f-. 6-,-1-2-;-X,? 2-,-32$-. -M- f ????1?--.05.0?66_0_?2??2?2- ri chiede :-C, -5 2, 6-3; H-, -5 , 7 N 2_, 45J&.. Lcompost o .6a) ...imetil^I ,N '-4 , 7-d ijo.s.s.a=3 ,_8- d i.os s.ode c ilen -[ J.10- hi s-D-(-)-tetraidropapaverini o di mesi ? qj o.. _ _Q?j8^gras?jL-di N , N * -4_, "/-di o s s a- 3 , 8-diosso Z e ci len-1 ? 10-bis-D~(-)-tetraidropapaverina _veni vano trattati c on 4 millilitri di metilmetansolf opa?o _ n 5 millilitri di acetoni trile spettroscopi ?????? ? uro a temperatura ambiente per 48 ore L.a _mi.s.c.e 1 a_ i reazione era aggiunta goccia a goccia a 500 _milli i.i^i. ii. etere anidro, filtrato e tenuto in agitazi eccani cameni e . Il precipitato bianco f 1 o c cul-ent:o eniva separato mediante filtrazione, lavato con P? nidro , _ ed_essi ccato su P O cos? da dare N , N Indirne t2 5,N *-4 , 7-di oss a^3, 8--dio3sodeciihen-1 , 10-?is-D- (-)~teraidropapaverinio dimesilato (0_,_7.3_ grammi _,_6_7$_)_,_ ** ? on punto di fusione 1Q5-1 13?C e -potere .rotai sci.o 21 5specifico JTbJ^L? -55 , 9? (c 0, 948 in CHC1 ) . Va-_J ori trovati C, 54 , 8; H, 6 , 55 ; N , .2 , 36^ . La formula C52H72N2?18S2 ,3H2? richiede ; c> 55 , 23, H, 6 , 9 ; N . 2. ( composto 6b) .Esempio 7" CCII^') 2 . CO .O (CH2 )^. O. CO (CH?) --?-3??? dl? N ,H-L-cl-imeti-l-HL,N-i-4-r7-di-ossa^-3 ?-di os sodeci-1 en--4y40-bi3-L? (-t-)-tet r aidr op ap aver inio --venivano- preparati? da- et 11 endiacrilato - e L-(-)-tetr i d rop ap av erin a- -n el? mod o-s e gu en t e :decilen-1 r10-bis~L-(+)-tetraidnopapaverina_da^J rgr animi? di? L- (-)-tetraidropapaverina? e? 0,26-grammi ? d-i? eti-1-endiacrilat o- mediante-il-pnocedimen-to_de^-? f-seritto-per? la preparaziane di-H,N-!-^-4-r10-^diossa^3?deci-len? t r 10-bi s-L- (+ )-t etraidr opapav.erina_c.ome_s.o ? lido sen za- c ol orazi one -( 70$)_ ccn pmt.O- di_ fusi caie 15-1- 153 ?C . -Val ori- trovati-: - -C 5 a, 9 ;~.H 2-?-?,_2 ^- La base libera veniva ottenuta come . soli senza colorazione con punto di fusione 48-50?C e21 5_p.o_ter_e_r_CLtatori_o_ spe?l.fic_ii_/7<^_Zn? ! _ 38,9? _ c . 1 , 021 in 0HC1_3_,Di-ioduro? di NylT?-diinetil-NfN ,-4 ,7-diossar-i | li J_ ??? Uli c eli"? 1 | 1 v*" UX l ? / ? u v 1/1 di U.1 IV |J ci JV %-v V UJL id-J 0,6 frrammi di N,N ,-4.7-diossa-3.8-diossodecilen-1 . 10-bis-L-(+)-tetraidropapaverina e 5 milli litri di ioduro di metile cridistillato venivano trattati a ricadere in 10 millilitri di benzene anidro per sei ore . II solido precipitato veniva disciolto in netanolo, e poi la soluzione veniva ag. giunta goccia a goccia a 500 millilitri di etere anidro, filtrato, agitat o con mezzi meccanici . Il so? lido bianco flocculento veniva separato mediante filtrazione , lavato con etere anidro e quindi essiccato sotto vuoto su _P_2B^_ in modo da rendere^ _ il diioduro di N ,N,--dimetil-N,N ,-4, 7-diossa-3,8~ diossodecilen-1 , 10-bis-L-(+)-tetraidropapaverinio (73$) ccn punto di fusicne l22-1260C e potere rotatorio specifico /?-ZT- 48, 1? (c , 1 , 105 in CHC1 Valori -trovati: C, 52,46, H, 6,04; Ji, 2, 28$. La for-^ mula C^0H66I2N2012 richiede: C, 52,6 ; H , 5 , 79 ; N , _2^ (c omposto 7a) .N ,N ?-dimetil-N ,N *-4 , 7-diossa-3 , 8-diossodecilen-1 , 10-bis-L-(+)-tetraidropapaverinio dimesilato._ 0, 82 grammL-di-H ,IT!-4 ,.7-di.ossa-3 ? 8-di oss decilen 1, 10-M s-L- (_+_ ) -te tr aidr opapaverina veni van trattati con 4 millilitri di metilmetansolf anat o in_5_ mi ll_i li tri d? ac et anitrii e s pettrosc.opi c ament e puro a temperatura ambiente per 48 ore? La ??-i ansi a di reazione era aggiunta goccia a goccia a 500 _ millilitri di etere anidro, filtrai i_ e_agi t at i_me cpanicamente . Il precipitato bianco flocculento veni separato mediante filtrazione ? lavato con ete r_e_ani e quindi essiccato su in modo da rendere TT.N '-dimetil-N,N,-4 ,7~dioss?-3,8-diossodecilen-.1 > lO-bis-I?-(+)-tetraidropapaverinio dimesilato (0f 76 grammi , 70$) con punto di fusione 105-1 14?C e potere rota-HCl^) , Valori trovati : C, 55.56 ; H. 6.58: Pr 3P?Il meso? N ,N *? dimetil? N ,N 4 , 7? di ossa/- 3 , 8? di os decilen 1, J_0- bia=?_e_t r ai d r op ap aver ini.o_di mes ilato veniva preparato da n^(_0^tn_traidropapaverina_edet il endi acrilato per il trami te d el l.?intermed io_D-K-Q-l-tetraidrona-paverin-^'-il^ , 7-di ossa- y8-di oss ,dec-9-ene al modo seguente: _ _D-(-)-1-tetraidropapaverin-2,-il-_4 > 7~di 3. 8-diossodec-9-ene ._ 0, 92 grammi _dl__D^(+_) - t.e t r ai dr op ap av er ina . in 20 millilitri_di_ bKiz?e__anidro veni van.o . aggiunti goccia a goccia a 2.62 grammi di etilend i.a.cril at_o in .benzene anidro ( 10 millilitri ) r e la miscela veniva .trattata a ricadere ner 4 ore . Il solvente veniva evaporato sotto vuoto e quindi i 1 residuo oleoso vehi va 1 avato tre volte con petrolio leggero ( punto di eb olii zi an e 4 0-6 0?C, _ 100 millilitri) . Il re si du o de oso era disciolto in ? 10 millilitri _di _benz_ene_,. e poi petrolio leggero veniva aggiunto allo scopo di precipitare un olicu JLa separazione in benzene e la ri precipitazione con petrolio leggero effettuata per due volte ancora davano una massa oleosa, _ che solidificava per essiccazione su ??0_ sotto vuot a 50?C in modo d^ rendere D? (? )? 1? tefaraidropapaverin jT-diossa-Bf S-diossodec-S-ene (0,61 grammi ) ; 44$) , punto c(i fusione 52-55&C, poter e rotat ori o_ _ specifico/?^_7^1 -44 , 2? (c, 0,625 in CHC13) ,T3 1740 , (estere C=0) e 1650 cm~1 (> C=CH2) . ? (CDCl^) fi,fi-7 , (5H. m. Ar-H ) . 5,7-6 ,5 ( ~?Hr mi complesso, CH=CH^ ) , _ ?,_32__(4?,_..3 , -0(CH212O^,_3.,_88_(_9.H,_S_,_3X^)CH3)_^,_6 (3H. S -OCH ). 2.4-4. 1 (11H ampio, 1 '-H-Ar-CH N-C CH2-Ar, e R-(CH2 ) 2. CO ) , _ . _meso-?,? *-g , 7-dioss a-3 . 8-diossodecilen-1 f 10-bis-| tetraidropapaverina.D-.(- )-1-?e?raidropapaverin?-2 '-11-4 f 7-diossa~3, 8-diossodec-9-ene (0,33 grammi) e L- (- )-tetraidropaverina (0,215 grammi) venivano trattati _ , a ricadere in benzene anidro (15 millilitri )ner _ 48 ore con agitazione costante. Il solvente veniva J?v aporato, ed il residuo veniva disciolto jn 3 m-illi litri di cloroformio, _ e poi la soluzione veniva trattata con una soluzione satura d i^ acido ossalico in etere anidro? Il precipitato bianco flocculento veniva ri cri stalli zzato da etanolo in modo da rende meso-NTN '-4 , 7-di ossa-3 , 8-diossodecilen- 1 , 10-bistetraidropapaverina di o ss alato (0,40 grammi), 65$) con punto di fusione 87-90?C. Punto di fusione in m scela con ( ) base ossalato 85-130?C. Valori trova C, 59,67; H, 6,01; N, 2,84$. La formula CcX 1 0 richiede: C, 59,20; H^6,26; N_,_ 2 ,66$. _La base libera veniva ottenuta come un so gommoso (62$) .me so-N .,N Indirne til-N ,N_*.ri4_,_7-di ossa-3 ,.8-di ossadecilen^ ! 1 10-bis-t_etraidrppay_erini.o_dimesilatO^J3-f3-4_gr_ainini_di_mas_o^H,..,ir_L=4. ,-??-?? ossami di ossod ec il en-1 1 O-bis-tetraidropapaverina -(0,-34.grammi ) .yen iva? trattata con 2. millilitri_di_metil=-_ metansolf onato in 3 millilitri di acetoni t-ri 1 e spettros copi cameni e -puro a temperatura ..ambi ent e_p.er_4.8_ ore. La miscela di reazione veniva aggiunta goccia a goccia ad un volume di 500 millilitri _ di et er_e_ anidro., filtrato e tenuto in ione meccani^ cipitato bianco flocculento veniva separato a mezzo di filtrazione lavato po: i con etere anidro edi cato su PQQ^ COS? da rendere meso-NtN ,-dimetil-NfIT ,-i 4, 7-diossa-3, 8-diossadecilen-1 , 10-bis- tetraidrouapaverini o *dimesilato (0, 30 grammi ; 67#) , con punto di fusione 100L.1 12?C 2 1 ?? potere rotatorio specifico ? _ ? J JJ _ . .. 0a j_(c , 0,409 in CHCl^) . Il valore trovato ? jj seguente.:C, 55,43; H, 6 ,72; N 2,_3_7$..La formula C52H72IT2?18S2"3H20 richiede: c? 55,22: H, ;6, 9; N, 2,48$ (composto 8a) .Esempio 9CH3O OC13 (CH2) 2. co .o (CH2 O-CO (CH2) 2 . OCH3 CH3OOCi?3OCH3?,?? ?-dimetil-N ,? '-4 , 9-diossa-3, 10-diosso-d odecilen-1 , 12-bis-(+)-tetraidropapaverinio djmesj.lato : " i .veniva pr eparato partendo da 1 _,j4^butilmdipl_o_al_ mod_o seguente:1 f 4-butilendiacrilat oSi preparava 1 , 4-butilendiacrilat o pa-r-, tendo da 1 ,4- butilendiolo e cloruro di acriloile .mediante il procedimento gi? descritto per 1 f.5-pentame tilendi acrilato. Si otteneva il butilendi acrilato nella forma di un olio senza colorazione (74$) ccn punto di ebollizione 132-138?C/13 mm di mercuri o .: V> 1740, 1640, 1630 cm~1 , ? (CDC1 ) : 1 ,66-1 , 95 (4H. m. - ( CH 2? )2 -) 4, 10-4 , 32 (4H, m, 2 x COOCH -) 5 ,10-6.65 (6 H. m: 2 x CH=CH2) .La H,IT ,~.4 , 9-diossa)3, 10-dioss od odecilen-1 , 12-bis(+)-tetraidropapaverina veniva preparata partendo _ da (j-)-tetraidropapaverina (2 ,6 grammi ) e 1 ,4_bu_ _ , _ tilendiacrilato (0 , 78 grammi _) mediante il procedimento ^de^scrj^tto per_la_preparazione di N ,N 1 -4 , 10-di ossa- 3 , j 1-^ di ossotridecilen- 1 , 13-bis-tetraidropapayerina. Si_otte- _ ne va N ,N'~4 , 9-di ossa- 3 , 10-di ossododecilen-l, 12-bis- H _ (+2-tetraidr0papayerina_di0ssolat0 nella forma di un^ _ ^solido jsenza colorazione ( 1 , 96 grammi , 48$) coi punto _ di fusione 123-126?C . \J : 2940, 2850, 2640,-2330;1745 , 1680, 1610, 1600, 1510 cm_1._?L base. ..libera- veni va. ottenuta nella-fomnadi._un _ aolid o._ senza, c olorazi cne_ c cn- punt o di? fusi one-?41__44-4 6_?C_,_La cr omatograf ia._su_st rat o s ottile _ Eolygram-Sil in .n?.scel.a_di_.i254'porto 1/1 dava una macchina, singoi a_.c cai-H^ di_cir ca^0, 6 (visual i zz azione a spru zz.c__ di_.iod opl at in a t oj- ? __ 3000, 2?o, ?, 1H5, !610, ^C4.i, ?. -??-) , 2.25-3.45 _ (2011, m, 4 x Arai,-, 4 x C?K, 2 x CH?C=e) , 3.65 (OH, s, 2 xCjArOCHj), 3.88 (18H, s, 6 x ArOC?) , 3.58-3.91 (2n? dd, ***;, ?-3-9?-4.24 (OH, ,, 2 * 000?-)' ?, ? ??, C^r-H), 6.59-6.87 (8H, u,N .N'-dimetil-NjN '-4,9-di ossa^Q, 10-dlosgLo^flodgCiIen-1 , 12-bis-(?)-tetraidropapav_erinio_dimgailalto .N ,N*-4, 9-diossa^3. 10-di os s od od ecil en-l,_1 2-bis-(+ )-tetraidropapaverino (0.2 grammi )_veni.va_tr aitata ccn un volume di 0.5 millilitri di metilmetansolf calato in 1 , 0 millilitri di ac et ani tri le s pe.t tro- 1scopicaraeite puro a temperatura ambiente per 48 ore-La miscela di reazione era aggi_mta._a_ go c_ci a_ a_ gocci aad etere anidro, tenuto in agitazione meccanicamentefiltrato (500 millilitri) . Il pre cipitato bianco floccui ento veniva separato a mezzo di _ filtrazione., _ _lavato ccn etere anidro ed essiccato su ? 2?05^ cosi da dareN ,N '-dimetil-l ,N ? -4 , 9-diossa- 3 ,.JP-di ps s od ode cilengrammi pari ad 89$) con punto di fusione 91-115<>? ? Valori trovati: C. 55.41 ; H. 6.61 : N. 2formula richieder C. 55 ; 1 ;j H, 7 , 1 , IT, 2\ 38$ (composto 9a?Esempio 10aSi preparava il N,N'-dimetil-N,N,-4 .'9-diossa? 10-diossodod tetraidropapaveri nio dimesilato partendo da 1 ,4-butilendiacrilato D-(i )-tetraidropapaverina al modo seguente:N, N^ ^-diossa^, 10-diossododecilen-ta da 0,585 grammi di D-(+)? tetraidropapaverina| 0, 17 grammi di 1 ,4-butilendiacrilato mediante iltetraidropapaverina di ossalato (0,49 grammi , pari 53^) veniva ottenuto come solido senza colorazione ci f ic.o_ _ ^5-5-, -8-9? (-c.,_1_,J0.04_ in_acqua.)_,_V_al_ori^_J_ tr_ov:at i_C-,_62-,-2.8-,_H,_6-,-35-; -H 2.,A5f? ?. la. f ormula2-020_.H2-0_richlede:^C,?5S,-a8-;_H,_6-,4Z;_N-,_L a_b ase_l iber_a._v_eni.v:a-. _o_tt enut a nella ...f_or=^ ma_di__un_s_olido_senza ool.orazi-Cne_ _c.cn_ punte ! di-f.usiane__4-7_-^4_9a.C_,^3Ci;-er_e_r.o_t.a?_orio_.specificoon '?7??6 ? -(c.--0->-395_in _CHCl3l - - 1-'??;W-dimetil-N ,N '-4,9-diQs.sa-3,1Q-di.os.s.adodecilen-1 ,12-bis-D-(-)-tetraidropapaverinio dimesilato.0,365 grammi di NfN,-4,9-diossa-3 10-diossododecilen-1 .12-bis-I)-(-)-tetraidropapaverina veniva??-no trattati con due millilitri di metilmetansolfcnato in un volume di 3 millilitri di acetanitrile spettroscopicamente puro, a temperatura ambiente per 48 ore. La miscela di reazione veniva J?giunta_goccia a._goccia ad un.volume di 5.00 m llilitri di etere,anidro, ?filtrato e tenuto in agitazicne.meccanicarnatite._I1_H-._ |precipitato bianco flocculento veniva separato a_ _+ f_mezzo di filtrazione^, poi lavato con etere._aiidr.o_ A_ |ed essiccato su cos? da dare N ,IT '-dimetil-N,IT ,-4, 9-diossa-3, 10-di ossododecilen-1 , 12-bis-D-(- )-tetr?a? idr opapaverini o dimesilat o ( 0,41 grammi ) . pari __allj 88$ con punto di fusione 105-115?C,_ potere rotatorio JLo.ri _ .t r ovati :...C,_5?>6.8;._Hf . 6 ,_79; N. , 3 , 34 -La-for mala_C54H.76N2 01 gS2 .2H?0^rlchiede : _ C 56 , 84; H, _7-r02-; N p .2 ,46?L t.c.omp ost.o_._1 Oa ) . _ : _di os sa- 3. lO-diossododecilen-l , 12-bis-L-(-i.)-tfttrfli4ro-'papaverinio dimesil?to partendo da 1 ,4-bnt-n pn^jacrilato Ii-(-)-tetrapapaverina al modo seguente:grammi di 1 ,4-but il ondi acrilato medi ante -I l prnpgdimento descritto per la preparazione di 10-niva cttenuto come solido sen za colorazione non pun-hn di fusione 113-1 17?C e potere rotatorio specifico /-a^ 56 ,2^ ( c , 1 , 052 in acqua) . Valorj__ trovati _?*_ 59, 88 j H, _6_,.3.4; N, _2.,_4.8$. La. formula. C^HggH^O-.H^O richiede 5_9-, 88 ; H , . 6?,.47_; _N ,_2.,_59$-La base libera, veniva. .ottenuta come solidosenza c ol orazione 91#) con punto d i jfus Lane .48-50 ?.C , e potere rotatorio specifico ? 71 , 2? (c7 J., -2-1-5-I in CHClJ .N * -dimetil-H ,N '-4 . 9-di ossa- ? , 10-di.ossa-. rdodecilen~1 , 12-bis-L-(+)-tetraidropapaveTini n ?? ???, si lato0, 725 grammi di ?,??-4 , 9~di_os_s.a^3,AO-ai-OHK'a _ ldodecilen-1 , 12~bis-L-(+)-tetraidropapaverina.- -venivano t r attati con 3 millilitri di metilmetansol f.an.ato in j 4 millilitri di acetanitrile js p e tt rpjsjcopi c.amente _ ?_ puro a temperatura ambiente per 48 ore. La miscela di reazione veniva aggiunt a goccia a goccia ad un volume di 500 millilitri di etere anidro filtrato ,e__+ tenuto in agitazione meccanicamente . Il pregi pittato bianco flocculento veniva separato a mezzo di filtrazi cne, quindi lavato ccn etere anidro e poi essicca- , to su PgO,_ cosi da rendere NyN '-dimetil-N.IP^ ^-di ossa- 3 , 10-di ossododecilen-1 , 12-bis-L-(+)-tetraidropapaverini o dimesilato (0,79 grammi , pari all ' 88#) con punto (fi fusione 102? 113?C, potere rotatorio spe-_ Cifico r _7D 50,28? (c, 1 ,093 in CHC1 ) . Valori _ J^atA? C> 56,43; H, 6 , 88; K, 2, 33#. La formulari chi ed e; C, 56,84 ; H,__7 ,02 ; N , 2 ,_46fo_ ( c onrpost o 10b) .Esempi 0_1j1CHzO3 9-diossoundecilen-1 , 11- bis- te t r aid rop ap aver ini o dimesi: seguente:cloruro di acriloile e propan- 1 , 3-diolo mediante ilprocedimento descritto per 1 ,5-pentametilendiacrilat; Si otteneva lo 1,3-propil endi acrilato nella forma di_ _ un olio (68$) con punto di ebollizione 113-120?C/- 11 mm di mercurioe y. max - : 1745. 1640, ! - 1630. -? (CPC13); 2,03 (2H, min, -CH^-) 4,28 (4H, t, 2 x COOCH^),5,68-6,65 (6H, m, 2 x CH=CHj. I: - - 2 - 1 -Si preparava la IT,NT-4 , 8-diossa-3, 9-diossoundecilen-1 , 11-bis-tetraidropapaverina partendo da ?2,6 grammi di tetraidropapaverina e 0,70 grammi di1 ? 3-propilendiacrilato, col procedimento gi? descritto^ per la preparazione di N ,N ? -4 , 10-di os s a-3,H -.di osso.: ..en-1 ,.13-bis-tetraidropapaverina.^ SI. otte^ne va il .N , N_!.-4 , _8-di_os sa- 3 9_-d ipssqund.ec il en- 1 , 11-bis- a di oss_alat o nella forma di_un a -polvere bi anca (2, 0 grammi , pari al 50$) . conpunto di fusione 126-132?C. ^ = 3000 f 2870,max2400. 1755. 1690. 1620. 1600T 1515 cm La baselibera era un solido' aalza colorazione con punto di Ifusi caie 46? 48?C. La cromatografia su strato sottilesu Polygram Sii G/[JV _ in miscela di etanolo/acetato254di etile nel rapporto 1/1 dava una macchina singolac on Rr di cir ca 0,60 (visualizzazione effettuataa spru zzo di i od oplat inaio) .3???7294?7286?, ?745?16 ??, 16??, 1510 cm? ?j ? (CDCl^) : - 1.90 (2H, t , -Ct?g) , 2.31-3.46 (20H, n, 4 x Ar-CH? , 4 x CH, .N- , { 2 x CIACCO) , 3.65 (611, s , 2 x C^rOC^) , 3.89 (1811, s, 6jc ArCCH-j) ,) 3. 61-3. 94 (211 , dd, ArCH.N) , 4.14 (211, t , 2 x COOCH^ ) , 6.16 (211, s, x CgA r-U) 6 ; 59-6 , 88?T8ir, m Ar-H4 ? -K ,N '-dimetil-IT ,N '-4 , 8-diossa-3 , 9-diossoundecilen-1 , H-bis-tetraidropapaverino dimesilato,0, 2 grammi di N,N'-4 , 8-diossa^3,9-diossoundecilen-1 , H-bis-tetraidropapaverino scrupolosamente essiccati in un volume di 1 ,0 millilitri diacetonitrile spettroscopicamente puro venivano trattati con 0, 5 millilitri di metilmetansolf onato ridrst illato, a temperatura ambiente per 48 ore# La mise. eia di.. .re azione filtrata veniva aggiunta- a- goccia-- abi.an.cjO__fl.Q.c cui ento ,veniva-separato-a-mezzo dl? -fil strazi one.,._lavat_o_.cai_et ere . anidr o-e- quindi essiccato su_P 0 _ a_5P?LC in_mod o da._dare JLN.?.-dimetil-KjIi-lValeri .. trovati:-.. C, . 57,41 ;- H .la.__ f'_ongula_C_ -Hr7./ITr.O QS,- ..1 H_ 0_r ichi ede i . G , 57 ,40, H, 6 ,86 _N ,__2_,_5-3/^-(c omp ost.o__l_1a)N iNT-dimetil-N tN*.-4 .7-dios3a-3, 8-di ossedecile?'0_.v_eniva_pr.e-al modo seguente:t, 10-bis-/? l^^^-tetraidro-l'-^?^'-dimetossibenzil)*tatraidro-.U.^' ,4-?--dimetossibenzil4&, 7-nietilendiossi.-i s ocbin olina. (3, 37 grammi) ? -0,86 grammi- di etilen=di.acrilat o_mediant e -il-procediment &-gi?- descritto p.er__l.a_pr.eparazi cne di ??,?'-?,??-?? ossa- 3 , H-di ossotridecilen~_t,J3=bi s-.t etraidropapaverina0 -Si-ott en avaic ome.. p olvere-S eoa za color aziane-il-diossolato di IT,N ?4.,.7-di os sa^3,8-di oss od e cil en-J_,_1 O^bxa^?-!!-, 2-lr 3-?-, 4-' -t ? etraidro^J-?[3-,l-,4_,^dime_t-ossibenzil)-6V,7,-metilendi ossiis ocMnolina7_(in._quaatit?_di^3 ,5 grammi ) -pari - ad_una .res.a_dell 6 8 fo) , c.cai .punto di-fusi ane_146? 15-1 ?C*.max ;._34.6(),_.3000 ^2960, -2850, _26-3-Q?2-3-30, ? 1760., ? 17-151600, 1590, 1510 , 1490 cmLa base libera _veni_va_o_tt.enuta_c.ome^ s olid a_sen za colorazione ..con punto d i?fusion e_49--50 -0*_Lacr omat ogr af i a_ su . s t r.at_Q_s_Qt_t ile_3i-Polygr.am_ S il_0/UV_2^in miscela di etanolo/ acetat 0-di__.etil_e_nel_rappjDJrto1/1 dava una macchina singola_cjm_J^pari_-a_cir-CaJP_,-?? (visualizzazione effettuata a mezzo di spru z zo di i od.oplatinato) . _ 2, 18-3 f28 (2BH, m,xArCU2-; 4 X cn2N, 2 x Cj^COO? ), 3.83 (6??, s, ArOCH^) , 3,86 (6H, s, ArOr -vOy ? .65-3.91 (2H, d?, 2 x A.rCJI.S), 4.17 04ll, s,?2 x -C00CH2) 5. 37 (4H, S, 2 :?: CCP C,)j 34 (211, s, 2 x C Arll), 6.53-6.84 (8Hf w, Ar-??) .dime-t-il^-j-N? ? 4-y7-d-2rOssa=3T8~*diossO^*. de eilen-J_, .1-O^.bis ?-V-, -2-7-, -3-* , 4-l-te-t-r ai-dr ? ? .dimetossibenzilj-fi ?-T7* -me t il endios s i is o chinolinio7*jdi ioduro* __i - N ; N ' ?4 , 7-d ios sa? 3 , 8-di o ssodeeilen-1-, 10-bi ,_3 ,_?-4l-^t.e_tr_aidr-0--1l-.(-3-'J ,4-"_di-metossibenzi l)-? fi? -jL?-=?etiiendi_Qssi Isocliinolina/scnup ole s amen te -es=? -r5i-?cat_a_(_0,_3_gr_ammi_)_in? un? voliime-d-i ? 1-O-mi-l-l-i-l-itri ? ^__^o^of^imo^jeniv-a_.trat-tat-o--con-40--mlli-l-i-tri di ioduro di_meiile_a temperatura -ambi-ente? -per -_22__ore_. La mxseela di reazione filtrata era aggiunta a goc eia. . _a_ .goc_cla_a_circa--5-00--milli-a-i-t ri-di -e t ere -sflidrQ-t ? filtrato_ e_tenut-0? in_ agi-tazi-ane-meeeani-ca-? ijpen t e * _ Jl..Precipitata, bianco-flocculento? ven-i-va^se parato a mezzo di filtrazione, - lavat o-p oi? con? etere ? anidro ed essiccato s ot_t_o_vu.o.to _.su. -E .0_. a-50?C in _ modo_da r end er e JLIL^dim.e?il^,Kl-4-,-7-di- ossa^-aT8-d-i-o decilen-1 , 10-bi s/~ V .2 \ 3 ' ,4 Vr-tetrat?ro-1 ?-(-3-'iT4"_ _ dimetossibenzil )-6 * , 7 t-metilendiossiisoeb.i--n.ni->r?-T-n7 -di ioduro (0, 34 grammi , nari ad una_reaR-tP.lJjLa53f) _ con punto di fusione 144-148?C. ^ _ __23_90, -2-94 0-,? 2-8 1^55 , 1600, 1510, 1490 cm , Valori_t rodati-: ? C-, ? 5-1-^7-H> 5 ,25; N, _ 2, 25*f?? La f ormula_C^_gH^^^N^O^ ri-chi-ede c? 51 >99; H, 5, 27; N, 2.53#. (compos,tO-_1.2a-).. _ Esempi 13-21_ U11 eri ori composti corri spcnd enti alla. _f ormula I pome qui appresso identificati _ come . c omp i ost ij _ r 13a fino a 21a negli esempi da 13 a 2J_ _yenivanq_pre; paratiLa, tabella 1 espone i corrispcndent i in t er-- [- medi della formula III come composti 13_(iJ_nnp ? 21 (i) erano usati allo s copo di produrre i composti 13a fino a 21a rispettivamenteLa tabella 2 fornisce i punti di fusione gli spettri nell 'infrarosso e l 'anisi dei composti da 13a a 21a ed indica il solvente impiegato nello ^ stadio fiale della quatemizzazione (C ? il cloro-^La tabella 3 fornisce i dati di risonanza magnetica nucleare per i composti da 13i a 21i .La tabella 4 fornisce il punto di fusione negli spettri nell ?infrarosso dei sali di di ossalato dei composti da 13i a 21i . La detta tabella _ inoltre fornisce gli spettri nell 'infrarosso delle basi libere (composti da 13i a 21i , ed i loro valori di come macchia singola su Polygram Sii G/UV,,^ ^ in etanolo/acetato di etile ( 1/1 ) usando la visuali zzaziane a spruzzo di iodoplatinato.In questi esempi , i composti da 13a a 21a venivano sintetizzati dai composti da 13i a 21i ri-spett ivamente -sec.ond.o_ 1 a_t.e cni.c a_d.ell.o_ _e s.empi_o -e.cc.e tl.o_ .per quant.o. .segue. Il . solvente ..impLega^ _ tO-viene_indi.cat_o_s.o_t_t_o_llini.esi.azi_m.e._"s.plvenie_I_ _ in_tab.ella_ 2 ..._L.o_i_odur_o_di_me_tile?_yeniva usat o com ag en te. d i_.q.uat_emiz zazi.cn.e_n.eg.li_e_s.empi _d.a_1_3__a_1iL e _n.e.ll 0_ esempio 21 ; negli f?s empi_da_16_a :2_0. si usa il metilrae.tansolfjm at_o_._l?.egli._e,s.empi_d a_J.6_a_20_i.l tempo. _di_r_e_az i_on_e__er_a_d i_.4.8 . ore e n ella parte res_t_an_t_e__d e gli?e_sempi _ _d i _ 22 ore... __?Gli_ intermedi.. della.. formulatili, jcioe _ i composti da Ili a 21j erano preparati con il pro dimento descritto nello esempio 1 per la preparazi di IT ,N*-4 , 10-diossa~3. 1 1-diossotridecilen-1 , 13-bis tetraidropapaverina.N ,N,-dimetil~N,IT,~4, 10-diossa^-3, 1 1-diossotridec 1 . 13-bis^~ 1 ' , 2* , 3' ,4 ?-tetraidro-J *-(3" t4ll-dimetoss benzil)-6 ' , T^metilendiossiisochinolinig/diioduro ( ccmpost o 13a)Esempio 14N.N'-dimetil-N.N'-J.T-diossa^, 8-diossodecilen-1 , 10-bis ( 1 ' , 2 ' , 3' ,4 '-tetraidro-6 tT7,~dimet sidi '-3benzilisochinolinio)diioduro ( composto 14a) Esempio 15 _ _IT>IT ,-dimetil-N>N,-4 >7-diossa~3>8-di ossod e.cilm- l,JUWbis/~ -1 - r2? ,-3-f ,-4--? tetraidro-6-L, 7 dimetos? ". I ..si -_1_? -r_(_4-1-me tos s i benzil-)i s och?nolini_o7d-i-i-oduro- 1-l(composto,_1.5.aX.._ioJL6_- N ;N^dime?il-ri.,Ri-4,-7-di-ossa-3,8-diosso? ;de_ci_len-_1_?JjO-bis/-13-,-2L,.3*.,43-tetraidro-6f,7'-dime? ---liossi-J-_(.3_ii_,_4 5."-trimetossi-benzil-)-isoehinolinip7-_ ,dimesilato (comp_os?.o_16a)-._Es empio _1_7_ __JL,K_^dimetil-R rR ?_4,7-diossa-37-8-d-i-osso^ deci1enJ^JO^pi s/j ?,2JL,_31,43-tetraid-r-?-??-,7?-dri-met-os^dimesilato (composto 17a)_Esempio 18.....NjN?-dime-til-N^^ ,J-diossa-3,8-diosso-? t? decilai-1,10?bi 33^-b^t.etraidro?61,7i-dimetosisi-_V -(_3 "_,_4 ilmdipssib.an.zil.)is.ochinolinio/iime-t silato (composto J 8a). _Esempio 19 _ _ _ __ _?_ _ '?dimetil^Ji,.R ??4,_7=di-0ssa??3,8?diossodec-i?? leu?1,10?bis^~1*,_23_,33_>_4 tetraidro?63,72? dimet ossi ? j -1 ? ( 3 " , 4 "-di clor obenzil ) isochinplirm7dimesilat-o -(-composto 19a) .Esempio 20JN ,Ti,~d?metil-ll,N ^J^diOssa^3-,-8-di-oss od-eo-i1 en- 1 , 10-bis/r_1_L,-2? ,_3? ,4 ' -tstraidno^A-,-?? -dimet-ossi- _ ^_1_L!=.(-2^_,_5-!l^(?ime?.os.Bi.ben.zil-)i.s.o.chin-ol?ni;o]?imesila - | j -???. ( compost o__2.0a.)_. _^Es_enipi_CL_2.1 __ _ N ^N^dimetil-N^N *-4_7^,AQ^trlOSsa^ -j-l-l-^di-Ossn^ .tridecilen-1 ,13-bis-tetraidropapaveriniO-diioduro. ?_ ,(composto 21a)._Esempio 22_ _ ^_ Il composto C della tabella A come sale ; dimesilato veniva disciolto in acqua per iniezioni t B,P. fino ad ottenere una concentrazione pari_a_40 milligraromi/2 millilitri. La soluzione veniva _ ,quindi sterilizzata mediante filtrazione e._poi asetticamenie introdotta in fiale sterili e queste_ultim_e. venivano noi sigillate.,__ La medesima tecnica veniva usata anche per ,produrre una soluzione iniettabile,composto B della . tabella A nella forma del sale dimesilato.Tabella 1Esempio 13IT,N?-4,10-diossa-3_?11-diossoiridecilen-1,13-bi_s/7_L'.>! 2?,3?,_4?-tetraidro~1?-(3",4 "-dimet ossibenzil ) 6^_ ,_71 -me til encli os sii s ochin olin o7 ( c omp osto 13i.)_.._Esempi o 13i _ _N ,IT?-4_, 7-diossa-3 , 8-diossodecilen-1 , 10-bi_s( 1 ? ,2 ? , ! 3 ? ,Al=i.e?raidro-6-'- , 7 ' -di-met os ??-^^-?????-1-3 ????-????) . (_c_omp.ost o 14 i -,Es.empi.o_15_,N..,.K!_^_,J.=di-0ssa-3,8-!!-??3?&??!1??-434-?--?-0/^-1,?2-,-?3"'iI41-te_tr_aidrQ-6i-,7!~dimetossi-U-(-4 "-raetossi-benzii) isoch.inolina7?(composto-15i).Esempio 16_s.a=3-,8-diossodecilen?1-,-1O-TD?S/^?-I-?-,-2?-r3?-v4-? tetraidro_?63_,7.?-dimetossi--U~(--3-,4IL,-5-"-tPimetossi_ |,benzil)isochinoIino7 foompos?.o4L6i-)-;.Esempio 1?_N ,13?*?4,7-diossa-3.,-8^di-o.S3odecilen--t,--1-0-bi-s/^-1-i-r2JL>-3-tT4-*--tetraidro-6V.^lL^dimetos.si^_l_Lr-X2^-br-omo~4-,5"-di-metossibenzilisochinolin.a7 (comp.os.t.0--1-7-1)-._Esempio 1j3 _-^.>_^_^4?7-diossar:3,8-dips.s_ode.ciLen-i,40-bis/^-1',2-'-;3-'^-4-'-_ 7tetraid?'.9rA3_?X,-dimetpssi-1'-.(^-'M ? metilendiossibenzil) isochinolin a7._(compos.t.o 18?)._Esempio_1_9_?? * -4 , 7-di ossa-3. 8-di oss ode.cil.en- 1.,?1 O-bi s ?-A * , 2 * , 3 ? f 4 * - - -tetra! dro-6 * , 7 * -di met os s i - 1 * - ( 3 ? ,4" , dici orobenzi-1-) ? < -isochinolin^ (composto 19i ).,Es empi o 20 _WjN*- 4 >?-diossa-3>8-diosso-decilen-1 , 10-bis /~ 1 L,_2-* , 3V,4 tetraidro-6 ? ,7 '-dimetossi-1 *-(2", 5,,.-dimetossibenzil) ! ^is.ochlnolina7 (compost-e? 20i-h -^Esempi 0-2-1 --lT-,N-l_4_r7->^t0-4:3?-i-ossa--3-j-1-1?-d-i-os 3 at-ri-d-ec?l en-1 , 13-bis-^-te-tr-aid-ropapaverin-a? (-e omp osto? 2-1 i-)-; -(-s egu-e-t-ab e-H-a? 2-)Tab?llaComposti della formala !CComposto 1 Punto di fu- Solvente Spettro n ello Composizione analiticaNo. ! siane infrsuros so , mas Valori trovati Valori richiestisimo in cm~?sI; i) !.13a .'122-129? 3000, 2950, 2370, 0,55-54: H,5?49: 0^ ? 4?^2? 2* ? ?<-2?1750, 1600, 1510, N,2.2C? ?H, 5-57; N,2.43%~?m t 1^90t ' {.? 4 ?:?F-14a 141-145? 3000, 2950, 2850, 0,55-62; H,5-74; ??46?58?2?2?3???: c155-^8;1745, 1610, 1510 N,2.48,?H,5-70; N,2.70;??Vv1*, ..?'k??.*??,;'IIJ^'L-?v'?15a 145-150? ?'??.? ? C 3000, 2940, 285P, 0,52-38; H,5-73; C48H62I2N2010,? 0; C?52'46??1745, 1610, 1505 N,2.37/?H,5-83; N,2.55?16a 125-158? ' Ai 2940, 2850, 1745, 0,55-80; H,7-03; ?^54^76^2^20*^2?^? ??V 1610, 1510 . ?,2-52;?. 0 ,55-72; 11,6.80; N,?.4C?? ?!' ?: ?^4???4 ! 4>??4f 17n : ? 128-1400 ? 1 ' * ? \ 5000, 2940, 2850, 0 ,49.04; H, 5- 76 ^52^7 ,^?]_ yftz 1 ^ :1745 , 1610., 1510 ' L\T 2 1 ryA C ,49.15 ; I! , 5.8'?) ; ? ; ' ? ? -? v* ?' Tabeila__3.Es empio 13;.B7 (6H, S, ArOCH3)f 3.90 (6K, s, ArOCH,)(Composto 13 i)Esempio -14(Composto 14 (i ) )Esempio -1!>^CCDCl^) 2.29-3.45 (20H, m, 4 xArCH9> 4 x CK^.K, 2 x C?2 (6Hm s, 2 x C^rOCI^), 3,78 (6?) s, 2 x ArOCH^) , 3.86 (6H, s, 2 x ArOCH3) 3.86 (2H, dd, ArCH.N), 4.23 .?4?, s, 2 x COOCH9)/ 6.11 (2H, sf 2 x CoAr - 1 (2Hf s, 2 x C^Ar-H)(Composto 15 (i ) ) Es empi o _16^(CDC13>: 2.30-3.50 (20H, a, 4 x ArCH2, 4 x Cj^.N, 2 x CI^COO) ,3.54 (6U, s/2 x CyAr?CH^) , 3.85 (24H# s, 8 x ArOCH ) 3.63-3.90 (2Hf dd, ArCH.M), 4.25 (4H, s, 2 x COOCH.,), 6.14 (2H, s, 2 x CgArH)/ 6.33 (4H, S, Ar 6.62 (2K, s, Ar? ?? )( C omp ost_o___1j5(i) )-Esempio 17(CDCl^) ; 2.25-3.49 (20H, 4 x ArCH2 , 4 x CIL,, 4 x Ci^.N, 2 x Ct^COO) , ; 3.68 (611, s, 2C7ArOCH3), 3.78 (611, s, 2 x ArOClLj), 3.87 (1211, s, 4 x ArOCilj), 3.58-3.90 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 4.17 (4H, S, 2 X COOCH,,) , 6.31 (211, s, CgAr-H) , C?50'6?60 (4?? **? ??'?)? 7?08 - W.j (Composto nii))-Es-empio? 1-8-& (CHC1 ): 2.25-3.45 (20H, c, 4 x ArCH,, 4 x CH .N, 2 x CH.Cr-0> 3.70 (6H, s, 2 x C^rOCHj 3.85 (6II, s, 2 x C^rOCl^), 3.60-3.91 (2K, dd, 2x ArCH.N), 4.25 (4H, S, 2 X COOCH.,) , " 5. 94 (4H, s, 2 x OC^O) , . 6.23 (2H, s, C Ar H), 6.60-6.71 (SH, m, Ar-H). (Composto I8(i))tEs empi o-49-S (CDC13)'2;22-3.3S? (2011, =3, 4 xArCH2,"4 x Cl^.N, 2 x CJ^COO) , 3.! i?>2 x CyArOCHy, 3.87 (611, s, 2 x C^rOCl^), 3. 63-3. SO (211, dd, 2 x ArCH.N) 4.22 (4ll, s, 2 x COOCH2)? 6.30 (2H, s, CgAr-K) , 6.60 (2n,sf C^.r-H) , 6.59-7, > (611, a, Ar-H). (Composto 19 (i))_Es empio 20_fiCCHCl^): 2.28-3.43 (20H, ni, 4 x ArCH- ,x <??**, 2 X ClljCOO), 3.62 (6H, s, '2 x CjArOCH^), 3.71 (6H, s, 2 x ArOCnj.:,3.81 (6H, s, 2 x ArOCH^), 3.86 (6H, s4 2 x ArOcy, 3.59-3.S8 (2H, dd, 2 x ?'*:** <??? *? 2 * ?**?>. ??? (2.H, 2 x CgAr-?) , 6.53-6.68 (6H, ?, Ar-H3 .( Composto 2Q(i ) )Esempio 216 CCDC13); 2.35-3.30 (20H,m, 4 x ArCH -, 4 x CH N, 2 x CSJTOD )9-3.85 (4H, CI, 2 x -C^O), 3.67 (C-H,s, C^ArOCH^), 3.86 (OH, s, 2 x ArOZK ).8 (6H, s, 2 x ArOCH3), 3.91 (6H, s, 2x ArOCH3), 3 . 70-3 .98 (2H, cd, ArCH .N } .5-4.41 (411, m, 2 x CI^OCO), 6.19 (2H,s? CgAr-H), 6. 61-6. S5 (??-, n, ?--:?1.(Composto 21 (i)(segue tabella)Tabella 4Intermedi d?lia formula EliSale di os salalo Base liberaCompost ? 8?, punto di fu Spettro inf rar oss o ,si ???? P- 1 m?sa?jBQ._cm ly pu&ttf^li fu- massimo' in cm "V siane (? :.V 15( i) 120-127? 5^30, 2930, 2850, r ** ca 0.6 1 3010, 2940, 2850, v. . 1, 2640-2350 : ,' 'M 1750, 1610, 1600 ,1750, 1710, 1600, > 1515, 1490 1590, 149014.( i) 120-126? 2940, 2850, 2650- ca 0.6 :2950, 2850, 1755,2300, 1740, 1705, ? 1610, 1515 1610r 159015Ci) 124-126* 2940, 2850, 2640- ? ca 0.6 3010, 2940, 2850,2320, 1745, 1705 , j 1750, 1610, 1595,1605, 1595, 1510 ' 1510.16(i) 124-128 2940, 2850,* 2630- ' ca 0.6 46-47* 2940, 2840, 1745,2510, 1745, 1705, i ' i ?1605 , 1600, 1510.W'. 1605, 1595, 1510(continua tabell a 417(i) 128-135 2940, 2850, 2620- ca 0-6 65-67* 2940, 2850, ^2330, 1750, 1705 , l ' 1 1750 , 1610, -1? 1610, 1595, 1515lS( i) 129-137 2940, 2840, 2640- ca 0.5 44-46 2900, 2820, 1745 ,23,40, 1745, 1705, 1610, -1510, 1500 1610, 1595, 150519(1) 130^138? 2950, 2840, 2630- ca 0.6 45-48' 2910, ? 2800, 1745,2300, 1745, 1705, 1610, 1510 1610, 1595, 1510- , ? 20(1) ? . V 113-117? 2950, 2840, 2600- ca 0.6 44-46 2990, 2940, 2800,2280, 1743,. 1705, 1745 , 1610, 1595 , 1605, 1595, 1510 1505, 15002l(i) ?';??? t, 113-118 3450, 3000, 2950, ca 0.6 2960, 2850, 1755,2860, 2650-2350, 1 1615, 1600, 1515 1760, 1720, 1615,"Composti di_amrnqnip .quaternario."Charter col presente dichiariamo che questa invenzione. e particolarmente descritta nella seguente forma, di esposizione,_ La presente invenzione si riferisce- .a .c_om posti eterociclici dotati, di utili propriet? hi ologi ? che alla s?ntesi di detti composti ed elle compo-'si.zioni farmaceutiche che li contengono. . .< ..._ In particolare la nostra domanda di bre-;vetto in. corso Ilo. 50589/75 si riferisce a certi de-|ri vati della isochinolina della formula I:.CO .0.L.0.CO.B., in cui Z e Z sonoidentici. o.differenti e ciascuno,rap-; presenta un sostituente metilediossilico, ovverofino a tre sostituenti metossilici;R e R sono identici o differenti e eia-, suono ? un gruppo alchilico averte da 1 a 3 atomi di. carbonio, prop-2-enile ovvero prop-2- inile; .R e R sono identici o differenti e eia- .. scuno ? un gruppo benzilico ovvero fenetilico incui l'anello fenilico ? facoltativamente sostituito da uno o pi? atomi di alogeno, radicali .alcossilici avaiti da 1 a 3 atomi di carbonio e radicali metilendiessili ci;A e B sono identici o differenti e ciascuno ?h un radicale alchilenico il quale canti?re 1, 2 ov. ve rs o _t re at orni - di -earb cnio ;L .? una catena alchilenica avente da 2 a i 2 at oini . di. _c.arb ani o? e- -che- -con. t i en e- f acol t at rv?m?n t e un singolo atomo. di -ossigeno? in? posizione inter- ? Tmedi.a,tra..due- atomi-adiacenti? nella- catena; e 'X~- ? -^m- anicne - farmaceuticamente accettabile I .-procedimenti per-l-a -produzione di composti .della formula i e le e esposizioni farmaceutiche che' li .^contengano, .e- come tali- compost?-posscno essere usati iin. medicina, . sono anche- descritti- nella domanda di" brevetto sopra, menzionata. -4- - Qra,? ?., stato -trova-to-ehe? sali particolare mente utili, della formula I -includono- anioni? scelti ?.a.gli acidi_ organici _come ad esempio-benzensolf onato ni tr ob en z en s olf on at o , t oluen s ol fonato e n af t alin- -solfanato. Questi... sali, sano di valore a motivo della loro elevata, solubilit? nell ? acqua. - - ? ?Sar? .sottinteso dalla descrizione precedentje ? dagli esempi qui apprese o stabiliti che ci? che noi rivendichiamo pu?.. comprendere ogni - caratteristica originale.,, principalmente ma non -esc-lusi-vamente-le -seguati: _ __ .(_a) un._c_omp.osto_della? formula-I(c ) un procedimeli? o per la produzi one di un composto, quale ? stato definito nel paragrafo a) ovvero b) ;,(d) una composizione farmaceutica la quale comprende un composto come definito nei paragrafi a) ^ ovvero b) ;(e) un procedimento per indurre la paralisi neuromuscolare in un mammfeno, con inclusione dello -uomo, il quale procedimento comprende la somministrazi eine al detto mammifero di una quantit? efficiente paralizzante neuromuscolare di un composto quale ? stato definito nei paragrafi a) ovvero b) .I seguenti esempi sono fomiti allo scopo di illustrare ulteriormente la presente invenzione ma non devono essere concepiti necessariamente come limitazi oni imposte all ?invenzione stessa.E5ETCPS0 1CiUO?Cloruro di acriloile (0,2 moli ) in 60 millidi mezz? ora con...agitazione meccanica, a pentan-1 ,5-.diolo (0, 1 molare) , trietilammina (0,2-molare) , -e pirogallolo (0, 1 grammi.) in un volume-- di -1-00 mil--li li tri di . benzene ..anidro . -Inol tre-, - ci-pca--1 00-milli di tri .di benzene anidro. venivano aggiunti-seguiti -d aggiunta di. 10 millilitri .di ..trietilammina-e-la m-is la veniva agitata a 50?C per mezz ' ora. Il cl oridrat di trietilammina veni va__separ.ato_per filtrazione e -.quindi il solvente veniva rimosso sotto .vuoto cosilasciare un olio di colore giallo il quale .era dist lato in presenza di una traccia di para-metossifeno (escludendo la luce, in modo da dare .1 , 5-pentametile p2, 9 grammi) 61$, punto di. ebollizione 90-95 ?C/0, 0 di mercurio)Tetraidrppapaverina (4,43 grammi ) .. ed - 1 , 5-pentametilendiacrilato . (.1. , 30 grammi ). veni vano-agi ta ? ricadere ^_1 5 mllilili tri di benzene...anidro per 48 ore oon 3 esclusione della luce . Il solvente -era- -r imoss 0 s ott 0 vuoi o e quindi ..1.'_oli 0 . r oss o..pallid 0 _ 1 residuo veniva disiolto in 10 millilitri di clorif ormi 0 . E ' aggiunt a di etere ( circa _4Q0..millilitri ) , guita dall ' aggiunta di ima soluzione. satur_a_e ter e a. _d T ?ci;do ossalico (circa 500 millilitri ) davano. un pre pi tato bianco flocculenta che era separat o__medismt.e filtrazione, lavato con etere ed essiccato.. .La. .cri^ st?llizzazicme- (effettuata due volte) da etanolo' dar? ,-va N ,N ,_4,-10-diossa-3,1 1-diossotridecilen-1 , 13-bis-4 1 e traidr opapaverina diossalato. -Polvere di colore ^ bianco (e 3, 5 grammi ; 5 1$; punto di fusione 117-12T?C) .La base libera, N,N?-4 , 10-diossa-3, 11-diosso-^tridecilene- 1 , 13-Ms^eJtr?i?.r opapaverina ( compost o Ta) , veniva ottenuta alcalinizzando una soluzione acquosa? idei diossalato con soluzione di bicarbonato sodico, ' [operazione seguita dalla estrazione con toluene e dalla !e vaporazione del solvente , cos? da dare un olio,vi se os o senza colorazione.La base- scrupolosamente essiccata (0, 5 grammi ) in -acetcnitrile - spettroscopicamente puro (8 millilitri)- era trattata con ioduro di metile (8 millilitri) a temperatura ambiente per 22 ore. La miscela" di reazione filtrata era aggiunta goccia a-goccia~ad et-tre anidro, -meccanicamente? agitato, filtrato (circa 50 mi 1 li li tri) . Il -pr e cipi t at o - d i c ol or e bi anc o , f 10 c- ' -?ulenta, - veniva separato per filtrazione, "Lavato con' ?tere anidro, ed essiccato sotto vuoto su P?0r alla -temperatura di? 50-pC-- cos? da dare il? -dii odur o di N,N'?-dimetil-N ,li?-4 , 1-0-diossa-3, 11-di-ossotridecilen-T',T3'-.bi s-t etraidropapaverini o ( c ompost o- 1b: -puto di fu-. Siene 143-H8?C con rammollimento a 138?C) ? -? i _ _ Usando la medesima -tecnica di cui sopray ma s os ti tu end o lo. .ioduro. -di^metil e con met ilmetans nat o , .metilbenzensOlfonato^inetilt oluens olf anat o , n af t alin- 1- sol f qn at.o e. m et i In af tal in-2- s olfon at.o , _ usando_un_temp.o_ d?. reazi on.e . di A8 _ore_. invece- di .22 ore si preparavano i seguenti . sali.: _ _+ _ _ _ ( 1 c.L ??,? ,_-dimetil-N?.,N.l-4-,-1 O^i oss.a^-3^ 1 l-? trid.ecilen-1 j.I.S-'bis-tetraldnopapav.erini.o. dimesilat polvere bianca...con. punto diffusi one-JI-OA^I-l 2 ?G; _ . ( 1d ) H.,N.V-dimetil-N_,N_,^4,-1-0-diossa^3, 1 1-di ossotridecilen-1 , 13-bi s-t.e t r ai d r.o.p ap ave rini o dib silato, una polvere biancastra cm. .punto. di... fusion _ 85-90?C e. punto, di rammollimento a .partire, da 60 ?C _ ._( 1_e_)_.N ,N?-dime_til~lT,E'_,=_4,.1_0-dioss.a-3 ,.'ndi_ossptrid_ecilen-1_, 13.-bi_s-t e tr aidr opapaverini_o_ . . di tosilato, una polvere bianca con punto di fusion ?70-90?C J _ , _ ^ _ _ _ ( 1f) ??,? (-dimetil-IT ,N |-4_ , 1_0-d.i ossa- 3 , 11 -trid e cil en- 1 , 13-bi s-t.etr ai.dr opap ayerini o _dinaf- 1-_ vilat o , una. polvere di ..colore .giallo .pallido ccn .p di fusione 65-85?C; e . . -_ ( 1g) N ,N ,-dimetil-NJE ,-4 , 10-diossa-_3, 11-s ojtrid ecil en-1 , 13_Tbis-t et raidr Pp.apaverini o _ di .naf-2- silato una._p.plver e bi anca_ con punto. di . fusi an e 60-80?C .ESEMPI DA 2 a 5OH__Con procedimenti analoghi a quello descri esempio 1 .venivano sintetizzati , per il -tramite dei corrispand enti, sali di ossalato, i seguenti compost che costituiscono basi terziarie da 2a a 5a:_ 2a) N,N?-4 , 10-diossa~3, 11-diossotridecile 1 , 13-bis-D-(-)tetraidropapaverina, un olio viscoso senza colorazione, con. potere rotatorio specifico /?^_7^3, 5 -53,62? (c = 1 ,408 in cloroformio)(3a) N,N '-4, 10-diossa^3, 11-diossotridecil 1 , 13-bis-L--(+.)-tetraidropapaverina un oli-o viscoso senza colorazione. con potere rotatorio specifico k_?3 .52,65'?. (c = 0, 961 in cloroformio)_(4a) N ,K ,-7-metil~4 , 10-aiossa-3, 11-diosso [tridecilen-1 , 13-bis-teiraidropapaverina; e- - ? -(5a)? ? ,??_'-4, 10-dioss.a-3, 1 1-&iossotrideci-l 1 , 13-bis-/~ 1 , 2 , 3?4-tetraidro-6 ,7-dimetossi-1-? ? 2-( 3, 4-dimetossif enil )etil isochinolina7-un olio- viscoso senza colorazione;tda cui si preparavano i corrispondenti -sali dell a- -f anula I, da 2b a 5b:( 2 b )_ N ,N?-di me t il -N N * - 4 10-di ossa- 3 ,- 11 ^Li ossotrid ecilen-bis-D- ( - ) -t eirai.dr_o_pap aver ini o-di-m silato, con pipito di fusione 1.10-1 14 _?C ccai -r ammolli ment o a temperatura da 9.5. _a. 97 ?.C ..e ccn potere rotato specifico^/^_^4? 5 -41 ,67? (c = 1 , 323 -in cloroform (3"b) ?? ,?' -dini et l0-diossa-3, l idi os sot ride cilen-1 , 15-bis-L-(+)-tetraidropapaverinio dime si lato, .con punto di fusione.. 11 Q- 114 ?C e con rammollimento a temperatura di 95-97?C, /~ 7 .40,26 (c = 1,016 in cloroformio);(4b) N ,N '-dimetil-N ,IT ?^-metil-^, 10-diosso- _ 3, 11-diossotridecilen- 1 , 13-bis-tetraidropapaveriniq dimesilato,_una polvere bianca ccn punto di fusione . 112-1 18?C; e _ _ ! (5b) N,NT-dimetil-N,I'i?-4, 10-diosso-3, lidi ossotridecilen- 1 , 13-bis- ^ 1 ,2 , 3,4-tetraidro-6 ,7- . dimetossi-1-/~2-(3,4-dimetossifenil)etilje7isochinolinio^ dimesilato con punto di fusione 98-105?C. ._ Esempio 6CH,0D-(+)-tetraidropapaverina (2,07 grammi) in benzene .anidro veniva aggiunta goccia a goccia a 7,66 grammi di 1 , 5-pentametilendiacr?lato in benzene anidro e la misc_Il_s olvente era-scaee-i-a-t-o? per? evaporazl? -S.o.tt-o_vuoto? e_ quindi? i-l-re si duo - oleoso veniva 1 ava-' t o, p er -tre? vol-te-con?p et rol-i-o-l-eggero?(-p?n-t o-di? ebol--li-zi-c3ixe_4-0?'5-0-)-C-)-, ? XI? residuo? oleoso? v-end-va?d-i-se-i-??t-07 lii benzene, e, -poi-petrolio-legg-ero? veniva ? ag-gi-un-t-o? p er jjrjeGipi-tane^LLoli-o^-La^r-is-oluz-i-on-s??-EL?ben-zen-e?e?la-]riprec.i.pi_t.azi_cn.e_c-cn-_p.e.trollo..leggero per-due-volte an cora.davano.juna_mas.sa_marrane?oleosa-di?D?(--). t.eiraidropapaverin-21 il.=4-,J-0=diossa-^.,-14 dioss ,tridec- 12-ene con potere ro_tat_ori.o__s.p.e.eifj-co? ^ ,-41.17? (c = 1388 in cloroformio). la-cromatogrn? fi a--?,su strato sottile con -,'Poiygram Sii G/UV _ in et anolo/etilacetat o Xl/l-)._dava_una_maccM na -singoia !con Rf ? 0.56. V - 1740 cm (es.tere C=0).e max1650 cm C=CH2)_._1-_t_e_tr_aidropapaverin-2'-il-4,-1-0-d-i-os? sa- 3.,. ?dioss_otridec-.12-en.e?(_1-,_38_grammi-)? a_L -)-+tetra?dropapaverin_a_(_0_,.84_7_-gr_amini_)_veni-v-ano?tratta-ti-? ricadere in benzene anidro per 48 ore con agita_ !_ zi aie costante.11 solvente .veniva scacciato_.per eva_ porazicne, il residuo veniva poi._dis.ci.ol.to.il_.cl.oro-_ formio e ia soluzione veniva po\ _tratt.aia._ccn .una _+. soluzione satura di acido ossalico in etere anidro.,,. Il precipitato veniva ricristalli zzai o__d.a. etan.ol.o .in?, m?ao_da_ rendere mesa^N ,N ?_4 , 1 O-di ossar.3, 11-di oss.otri^- _ _d.ecilen- 1 ,.13-bis-tetraidropapaverina -diossalato ' un . s.olid o senz a .colorazione- con -punto- di fusione -103?.1?7?0, .potere rotatorio specifico ? 0 ( c = 1 , .1.8.3-in.. acqua) ._ Col .procedimento- descritto nello- esempio 1 si otteneva JLa-base libera meso-N ,N ? 4>7-diossa-,.3>.11-diossotridecilen-.1 r13-bis-tetraidropapaverina un olio. .viscoso, senza, colorazione -ccn -potere rota-22 5torio specifico ? ? ~02 _.(.c- =-1 , 018 in cloro formio)__e quindi .mesa-KjN?-dimetil-N ,N r-4-, 10-dioss 3, 1 1-dios s o t r id e c i 1 en-.1. , .13-? i s-t etr aidr opapaverini _d.imesi.lato ccn. punto. di_jfusione 102- 107 ?C -con ramm _limento a temperatura da_97-a--99?C, potere rotator c_?_ /"^ _TD .0 0 J c 0, 935 in c ol or of ormi o ) base ed il sale seno i._ composti indicati come -6a e rispettivamente?S EMPIO 7i15. co.o. (CH2] 5 . O . CO . (CK2 'c0C?13CH.OCH.OTln gamma,-butirrolattone. (36 grammi ) e propan 1 , 3-diolo ( 15 , 2 grammi ) in miscela a tem eratura d Q , 5 ?C , _venivano-saturati? ? er-du-e? or e-con- acido" brgmi.4ri_c_o_gass.os.o-e? poi? lase-i-a-t-j^a? 0?e-per-2^-oreT? La mi s c e I a_.er.a_aggiunta- ad? ao qua? tri ) - -e poi estrat_t.a-C.Qn il dibr-omu-FO-d-i? me-t-i-l-ene? ('2x1GO-mi llilitri ) ,_Gli--estrat-ti? combin-a-t-i--veni-vano? lavati^c'ana c qua ,_e_ss i_c_c_at i_su-.sol fat-O-d-i? sod-i-o-e-quindi- e v?= ? ^ p orati in . m od o d a 1 asciare ? un oli o ? il comp onent e ? p ,maggipre_distillabile (circa 50 grammi , punto di -br omo- 1 -prooil=4-bnomobutanoatQ.? Il? rea-i-duo-viscosO-n el recipiente_d i_di stili az-i-on-e? vea-i-va? e s t ratto- cor etere di petrolip_C6-Q^8.0?C-;? ^-x? 1^Q-milrl-i-l-itri-)? e -poi gli estratti combin at i?veni-van-o-e vapor ati?in-mo da lasciare un olio s_enza_c.ol-oraz-i-an-a-a? - i? d-adri? rl-?- -risonanza magnetica nu.cl.e.ar.a-e-d-1? iaf-rar-oaso? i-nd-i-c-aIl propan-1 , 3-bis.(_4_bromobuian,oa-to-)-- ( -grammi ) in toluene anidro. a_ri.cader-e -(40-mil-tl-itri er a trattato con 6 , 8 grammi, -di. . t et raidr op ap aver ina-50_ millilitri di toluene , goccia- a- goccia- -in- un- -peri di mezz ' ora. La miscela, era. trattata a- ricadere per 18+ ore, poi raffreddata e. filtrata per eliminare il drat o di t etr ai dr ?papaverina. -Il- f iltrat? -veniva po- ? e '-vt- .apora . to " sotto vuoto__e...l.,Volio residuo veniva disci in 10 millilitri di cloroformio. L 'aggiunta Si cir 11 ili tr i_d i _e?.er-e.,_s.e guit a-d-all-^agg?un-t-ar-dri-_un.a, solu zi?one. _s.at una? et e re a-d-i? acido? o s salico? ( circa _5_OG_jnilli_li?r.?-)_d.avan.o_un_pr-eci-pi-tato-bi-ancQ^0Ge ? culento il^q_u al_e_e ra-separatO^ e r? f-i-l-t raz-i-oaa-j?l-avat-o-p oi~ con etere ed infine essiccai o ...La cristalli zzaz-i-on-eda etanolo ef f ettuat a, due _v_ol?.e-daya_R-rKl-B-,-Q-Aj-nW!?a_-4 , 10-diosso-tridecilen-1 , .13-bis-tetraidropapaverina-, di ossalato nella forma di ??ina .poLverft-hi ??.?? _ ? ?? . punto di fusione 107-115?C. _c an _i_ pr_o c ed i m en.t i_d e s.c ritti- n-el-l-o-e sempi o 1 , venivano ottenuti la _ aorrispcndente-base , -?-,-?-'-5 , 9-diossa-4 , 10-diossotridecilen-l , 13-bis_tetraidro-' .papaverina, un olio viscoso sen za .colorazicne , e -N ?-dimetil-li ' -5 , 9-diossa-4 , .10_di oss otridecilen-1 , 13-bis-tetraidropapayerini_o__dimesll ato,? un-s ol-i-o? H -di colore bianco con punto _di_f.usi.ane. _95-=J 02?C - che-s an oin di ceti come ..composti .? _e___7b..rispettivamente-. _ J _ESEMPIO 8 _ L_1 > 2 , 3, 4-t etraidrq~2- ( 2.-jnet ossicarboniletil) ? 2-metilpapaverinio benzensolf anato ( 0 , 8 grammi ) era I CG?1 una soluzione _di glicole. pentametilenico _ (67, 5 milligrammi ) ed acido benzensolf ani no . (30 .mj 1 _ , _ li grammi ) in un volume_di_5_. millilitri- di__cloruro-d-i l metilene . Dopo evapora^zione d_e_l_s_olv.ente. il residuo era _ ri scaldato sul bagno vapor d ' acqua, sotto pressione -ri? | dotta (circa 150 mm di mercurio) ..per..?24?Ore-.--Ihf-me | il prodotto_g_ommos_o_ena_dis.ci-ol?-o_iii_2-5-millili-t-ri 1 di acetone a poi Xen,t.amerLt.e_aggim?o-a_?jiQ-rnjJ-l-i-T-i--t;3a-idi etere b en agi t at o..__I 1 . prodotto e ra una -polvere bianca , alquando deliquescente., _e _ mo.strav.a-di? aver-e? un? cro-? matogramma su strato sottile d'accordo con la pre-[senza del composto 1d._ESEMPIO 93-metiIpentan-r1.5-diolo. la.sos_t.anza_i tnella sintesi del composto 4a. era preparato al modo seguenteIdruro di litio-alluminio (20 grammi_)_in 150 millilitri di etere anidro alla temperatura di 0,5?C era trattato a goccia a goccia con anidride 3-metilglutarica (25 grammi) in una miscela di.estereanidro/tetraidrofurano (1/1) 200_mi1.1ililri.) ccm_ h agitazione in un periodo di mezz'ora. La miseeia sva: trat tata a ricadere_p_er sei__qre,__p_oi.raffreddata..finoa. temperatura da 0 a 5?C ed il complesso e 1*idruro ?n|_ eccesso venivano distrutti mediante aggiunta,.effet- |_ tuata con cautela di acqua_{25.millilitri^) .soluzione.! di idrossido s_odicp_(5N , 18,5 millilitri).e poi.acqua (87,5 millilitri). I sali^inorganici venivano separati ??^ ??1^?3?????.??_ i solventi venivano rimossi sotto vuoto e^quindi l'olio distillato in modo da dare 3-metilpentan-l r5-diplp_(_pun_to__di_e.bOll:i zinne? 1 jO 112^0/0, X ram di mercurio) .. Ult eri ori_dati_c.aratt-erizzaafci dei com-,POsti qui_p_rima_ld.entificati?.ac!n.o.._f.om i-ti-n.ell.e-segueiiti ?tabelle. I comp_o_s_ti_id.en_tifi.c.ati_da_un-numer-0-soltarito rappresentano 1Tossalato del1a_c.orris.pandente?base .identificata dal numero e dallalettera "a11; peres io il composto (1).? N,N?-4,10-diossa-3,-1-1-diossotridecilen-1,13-bis-tetraidropapaverinEL,_ Tabella 1: analisi elementare_Tabella 2: Spettri infrarossiTabella 3: Spettri di_rism anza magnatiea | nucleare e valore ottenuto usando cromatografia su strato sottile (Polygram Sii G/faV.. ,. ?_in_miscela di _et anolo/acetato di etile nel rapp orto 1/1 T nrm ' visualiz z azi one ottenuta mediante spruzzo con i ofl o- ? pi atinato ) __( s egue tabella 1 )FabellaComperi ziprieampofeti)elio infermila empi !Val calcolatiri?a!iC55H70N2?20 ? V t 6.49l 61.13J 4\ ttCS3I!72T2N2?12 *. 2.3757.8 57.03 2.56 ?? C55M78N2018S2'2H20 r t.?i !?? !.. ??'t C65II82N2?18S2,H2? 6.73r ..??^?C67H86N2?18S2'Z,,I2? i 61.7 1 2.06!75 63.29 C73H86^20lfiS2',3H2?63.55 6.44 C73H86N203.8SZ*2H2?59.24 6.64 2.51 59.05 6.31 2.69 C55JI70N2?20*2II2057.19 7.11 2.43 57.34,?55?78?2?18 *21?2? 6.83 2.1S59.24 6.64 2.51 59.08 6.35 2.32 C55I,70N2??0*2II2?57.19 7.11 2.43 57.44 6.90 2.40 C55II78N2?18S2*2H2?58.43 7.13 2.43 58.03 7.37 2.17 CS6I!80N2?18S2 *2H2?57.00 7?.33 2.33 57.12 7.10 1 ;,57II82N2018S2'*3,,?20J 3V ivU'.,? > *'??<?>Tabella? 1 (continuazione)N<C>55<H>-0<N>??20 ?<> 60.22 6.57 2.55>b 60.54 6.52 . 2.54<C>SS<n>78<N>2?8<S>2<>2I,>2<0 >57.19 7.11 2.43<57 >-06 7 . 54 _ 2.47 fb<C>5S<H>78<N>2?18<S>2'? <3,1>2? 56.33 ? 7.1656.03 7.18u 1-iTabella 2 (Spettri nell 'infrar?sso)Compost o NoMassimi nell?infrarosso in cm?"*1 2950, 2340, 2610-2500, 1745, 1690, 1610, 1595, 1510 la ' 3010, 2940, 2860, 1740, 1610, 1595, 1510lD 29SO, 2940, 2S30 , 1740, 1620, 1600, 15104 2950, 2350 , 2630-2340, 1745, 1705, 1605, 1590, 1515 4a 2900, 2810, 1740, 1610, 1590, 15054b 2930, 2350, 1745, 1620, 1600, 1515: s 2940, 2850, 2630-2330, 1745, 1700, 1610, 1595, 1510 sa 2930, 2S20, 1735, 1605, 1595Sb 2900, 2320, 1745, 1610, 1600, 1515 '/ 2-940, 2SS0, 265072330, 1745, 'l700, 1610, 1590, 1310 7 a ' 3000, 2380, 1740, 1615, 1600, 15207o 2940, 2810, 1745, 1610, 1600, 1515 .? Tabella 3,aposto !io : R. Spettri di risonanza magnetica nucleare : (ppm)?0.6 ?CCHCl.) : 1.34-1.S3 (OH, m, -(?}-), 2. 26-?. 44 (20H, m, <'>4 x ArCHz-, 4 x ?.?!, 2 x GHZ .COO) ,<? >3.62 (OH, s, 2 x C-ArOCBp ,<? >3.87 (1811, s, 6 x ArOCiy , <? >3..58-3 . 93 (2H, dd, 2 x ArCH.N) ,' 3.97-4.16 (4M, m, 2 x COOCH2) , 6.16 (2H,<? >s, CgAr-H) ,<? >6.60-6.85 (SII,? m,<? >Ar-II) .4a 0.6 6(cnci3): ?.DO (3H, d, CH--CH) , 1-.32-1.9? (SH, m, ?-0?-?) , <'>2.23-3.59 C20II, m, 4 x Ar CH . , 4 x N<?>-CH2 . 2 x CH?C.OO) , <: >3 . 56 (OH, s,2 x C7ArOCH3) y 4.05 (4H , t, 2 x CIACCO<'>) c_a 4.31 (2H, dd, 2 x CH-N), <' >6.07 (2? , s, 2 x CgAr-H), .6.54-6.77 (8H, m, Ar-ll)0.6 6CCI<)>C13) : 1.10-3.61 (3011, m, C?)3, 2 x<'>CH-CH2, 4 x Ar-?,4 x -N-CI]2, 2 x CU2COO), 3.88 (6H, s, 2 x ArC-CIL) ,? -3. 90 C12 H, s,4 x ArO-CII3), 3.92 (GII, s, 2 x ArO-CH3) 3.5S-4.21 (GII, m,2 x CH-N, 2 x C0-0-0H2) , 6.56 (2H? s, Ar-H) , 6.63 C2H, s, Ar-H) ,6. SS (GII, s, Ar-?) <? >7v. o,6: 6(CJ<,>'C13) : 1.60-3.22 (26 H, m, 4 x ArCH2, 4 ? N-Clj2,?? 3 x pL. -CJU -CIU ,2 x Cn.,-C0-0)? 3.65 (6il.<? >sf 2<'>x C? Ar-O-C'I- ) , <? >3.86 " u SI; , s . 0 xVr-O-CT!.) , 3.77-4.26 (6?, ,rt , ?. x ??-0-C!I,, 2 x Ar-CH-N) , ? - ! 4 (2?;. s . 2 x ?,??-?'; ; ^ 56-6', So (ySH, . B, Ar-H) : : ,
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