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IT202000029288A1 - Sali di microbiocidi biguanidinici con glicosamminoglicani - Google Patents

Sali di microbiocidi biguanidinici con glicosamminoglicani Download PDF

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IT202000029288A1
IT202000029288A1 IT102020000029288A IT202000029288A IT202000029288A1 IT 202000029288 A1 IT202000029288 A1 IT 202000029288A1 IT 102020000029288 A IT102020000029288 A IT 102020000029288A IT 202000029288 A IT202000029288 A IT 202000029288A IT 202000029288 A1 IT202000029288 A1 IT 202000029288A1
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IT
Italy
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salts
cmc
mha
kda
polyhexanide
Prior art date
Application number
IT102020000029288A
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English (en)
Inventor
Chiara Schiraldi
Rosa Mario De
Tiziano Fossati
Original Assignee
Altergon Sa
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Publication date
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Priority to EP21830498.8A priority patent/EP4255939A1/en
Priority to US18/254,864 priority patent/US20240000955A1/en
Priority to CA3200312A priority patent/CA3200312A1/en
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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?SALI DI MICROBIOCIDI BIGUANIDINICI CON GLICOSAMMINOGLICANI?
L?invenzione riguarda sali di microbiocidi biguanidinici con glicosamminoglicani e formulazioni che li contengono.
Stato della tecnica
I microbiocidi o antisettici biguanidici sono una classe di composti con azione antibatterica ad ampio spettro, descritti ad esempio in US 3.468.898, US 4.022.834, US 4.567.174, US 4.670.592, US 4,670,592, US 4.952.704, US 5.180.577, US 5.420.350. I membri pi? noti di questa famiglia comprendono clorexidina, alexidina e poliesanide.
La clorexidina, [1,1?-esametilenbis[5-(p-clorofenil)biguanide], ? un composto prevalentemente apolare, scarsamente solubile in soluzioni acquose. E? utilizzata per lo pi? in forma di sale gluconato, solubile fino a concentrazioni di 0,5-2,0% in peso a pH prossimo alla neutralit?. La clorexidina ha un?azione antisettica ad ampio spettro contro batteri Gram-positivi e Gram-negativi e verso miceti. La sua azione battericida, ? dovuta all?aumento drastico della permeabilit? della membrana batterica cos? da determinare la precipitazione di macromolecole citoplasmatiche con la conseguente morte cellulare per lisi della cellula.
Anche l?alexidina, 1,1?-(1,6-esanediil)bis{2-[N?-(2-etilesil)carbamimidoil] guanidina}, apolare e scarsamente solubile in soluzione acquosa, ? utilizzata in forma di digluconato.
La poliesametilen biguanide e la poliaminopropil biguanide, note anche come poliesanide 3 e PAPB, hanno numerose applicazioni come antisettici in ambito chirurgico e igienico. I colliri a base di poliesanide sono stati usati come trattamento per gli occhi affetti da cheratite da Acanthamoeba. La poliesanide ? anche usata come ingrediente in prodotti per la pulizia delle lenti a contatto, cosmetici, deodoranti e prodotti veterinari.
Sono note formulazioni di antisettici biguanidici in forma di collutori, gel, colliri e soluzioni per la disinfezione di lenti a contatto comprendenti acido ialuronico o suoi sali o derivati, come agente viscosizzante o umettante (EP 2 430 139, EP 2614 812, EP 3466 448 e WO 20190025599).
Le formulazioni note di sali di antisettici biguanidici non sono completamente soddisfacenti e non permettono in particolare un rilascio ritardato, desiderabile in diverse applicazioni. E? inoltre desiderabile una formulazione che associ alle note propriet? antibatteriche e antisettiche anche effetti di riparazione tissutale e cicatrizzanti.
Descrizione dell?invenzione
Si ? ora trovato che la salificazione di antisettici biguanidici con glicosamminoglicani (GAG) ? vantaggiosa, consentendo un rilascio controllato, graduale e/o ritardato dell?antisettico. I sali di antisettici biguanidici con GAG presentano attivit? antibatterica accompagnata da propriet? cicatrizzanti e di riparazione tissutale che li rendono particolarmente utili per la formulazione di composizioni farmaceutiche e di presidi medico-chirurgici.
L?invenzione ha pertanto per oggetto sali di glicosaminoglicani con antimicrobici biguanidinici quali clorexidina, alexidina, poliesametilen biguanide (poliesanide) e poliaminopropil biguanide. Sono preferite clorexidina e poliesanide, in particolare poliesanide.
I glicosaminoglicani sono scelti fra acido ialuronico lineare o reticolato, complessi di acido ialuronico ad alto e basso peso molecolare, complessi di acido ialuronico ad alto peso molecolare con condroitina o condroitina solfato, condroitina e condroitina solfato.
Per i sali dell?invenzione possono essere usati in particolare i complessi cooperativi ibridi di acido ialuronico a basso e alto peso molecolare ottenuti come descritto in EP 2614 090.
Il peso molecolare medio Mn dei glicosaminoglicani ? in linea di massima compreso tra 1x10<4 >e 5x10<6 >KDa.
A seconda dei rapporti in equivalenti fra GAGs e antisettici biguanidici, ? possibile modulare la solubilit? dei sali. Ci? ? utile a seconda delle applicazioni desiderate: i sali solubili sono indicati in preparati oftalmici, vescicali mentre quelli insolubili sono utili per applicazioni topiche su ferite, ulcere, lesioni della pelle.
La biguanide si libera sia dai sali solubili che insolubili per competizione con altri cationi presenti sul sito di applicazione (i sali insolubili in presenza di NaCl si solubilizzano come si desume dagli esperimenti di dialisi riportati negli esempi 5 e 6). La quantit? di biguanide associata ai sali solubili ? inferiore a quella associata ai sali insolubili.
Le cinetiche di rilascio del catione biguanidinico dai GAGs sono differenti da quelle di contro-ioni convenzionali come i cationi metallici mono e bivalenti; in particolare i GAGs si comportano come gabbie ioniche che confinano il catione biguanidinico all?interno della matrice polisaccaridica, limitandone la mobilit?. Inoltre, come sopra accennato, nel sito di applicazione i sali dell?invenzione, interagendo con altri ioni e superfici cariche, si comportano come sistemi slow-release degli ioni biguanidinici responsabili dell?azione antimicrobica e del GAG che esercita le sue azioni biologiche.
I composti dell?invenzione possono facilmente essere preparati in soluzione acquosa mescolando nel rapporto stechiometrico desiderato il GAG o un suo sale con un sale dell?antisettico biguanidico.
Per rapporti fra milliequivalenti di acido ialuronico o suoi derivati e di milliequivalenti di clorexidina (Cl) >4,5 si ottengono in linea di massima sali solubili mentre per rapporti minori si ottengono sali insolubili. Per i sali di condroitina (C) e di condroitina solfato (CS) il valore soglia per avere un sale solubile ? > 2,5 per i sali della condroitina e >10 per i sali di condroitina solfato. Per rapporti fra milliequivalenti di acido ialuronico o condroitina e milliequivalenti di poliesanide (PE) >10 si ottengono in linea di massima sali solubili mentre per rapporti minori si ottengono sali insolubili.
Nella tabella seguente sono riportati i valori soglia dei rapporti fra equivalenti di GAG e di biguanidi per ottenere sali solubili con i GAG e le biguanidi utilizzati negli Esempi 1-10 riportati pi? avanti.
C= condroitina; CS = condroitina solfato; HA = acido ialuronico; XHA = acido ialuronico cross-linkato; L-HA = HA a basso Mw; H-HA = HA ad alto Mw; Cl = clorexidina; PE= poliesanide.
La reazione di formazione del sistema GAG/catione biguanidinico ? immediata a temperatura ambiente. Il sale pu? essere isolato con tecniche convenzionali di filtrazione, liofilizzazione e simili.
I sali dell?invenzione possono essere utilizzati in forma di collirio, gel, collutorio, lozione, pomata, soluzione, cerotto medicato o in una qualunque forma adatta per la somministrazione topica.
Le composizioni farmaceutiche o i presidi medico-chirurgici contenenti i sali di GAG e biguanidi costituiscono un ulteriore oggetto dell?invenzione.
Dette composizioni sono utili per il trattamento di acne, infezioni o infiammazioni vescicali, vaginali, dell?apparato oculare e delle mucose del cavo orale.
La reologia di formulati contenenti i sali dell?invenzione pu? essere ottimizzata utilizzando modificatori reologici come la carbossimetilcellulosa (di seguito in acronimo CMC). In genere la presenza di altri principi attivi o eccipienti nei formulati contenenti i sali dell?invenzione non ? critica.
La concentrazione dei sali di GAG e biguanidi nelle composizioni dell?invenzione pu? variare entro ampi limiti, a seconda della biguanide, del GAG e dell?applicazione considerata. In linea di massima, la concentrazione sar? comunque compresa fra 0,0001 e 10% in peso sul totale del formulato.
Di seguito si riportano esempi che meglio descrivono l?invenzione.
ESEMPIO 1 - Salificazione di acido ialuronico con clorexidina.
Si preparano 200 mL di una soluzione 2% p/p (4,98 meq/100 mL) di HA Mw 480 KDa o HA Mw 85 KDa o HA reticolato con BDDE (ottenuto come descritto in EP 2 844 310) o complesso cooperativo L/H-HA (complesso cooperativo ibrido di acido ialuronico a basso e alto peso molecolare ottenuto come descritto in EP 2 614 090) (sol A)) e una soluzione di clorexidina digluconato 20% p/p (CL, 44,6 meq/100 mL) (sol B). A 10 mL della soluzione A si addizionano sotto agitazione quantit? variabili della soluzione B, si porta con acqua distillata il volume a 20 mL e si mantiene sotto agitazione per 4h. Nel caso di formazione di un precipitato il campione viene centrifugato, il sedimento, lavato con 5 mL di acqua e recuperato per centrifugazione, ? essiccato in stufa sotto vuoto e pesato. La formazione di un sale solubile si osserva per valori del rapporto HA/CL superiore a 4,5, il sale insolubile si ha prevalentemente a rapporto <0,9 mentre nell?intervallo 0,9-4,5 si ha un equilibrio tra sale insolubile e solubile, come riportato in tabella 1
Tabella 1 - Solubilit? di sali HA-clorexidina in funzione del rapporto stechiometrico meqHA/meqCL dove HA ?: HA Mw 480 KDa o HA Mw 85 KDa o HA reticolato con BDDE (ottenuto come descritto in EP 2 844 310) o complesso cooperativo L/H-HA (complessi cooperativi ibridi di acido ialuronico a basso e alto peso molecolare ottenuti come descritto in EP 2614 090).
ESEMPIO 2 - Salificazione di condroitina con clorexidina
Si preparano 200 mL di una soluzione 2% p/p di condroitina (C) sale di sodio (4,98meq/100 mL) con peso molecolare 35 KDa (sol C) e una soluzione di clorexidina digluconato 20% p/p (CL, 44,6 meq/100 mL) (sol B). A 10 mL della soluzione C si addizionano sotto agitazione quantit? variabili della soluzione B, si porta con acqua distillata il volume a 20 mL e si mantiene sotto agitazione per 4h. Nel caso di formazione di un precipitato il campione viene centrifugato, il sedimento, lavato con 5 mL di acqua e recuperato per centrifugazione, ? essiccato in stufa sotto vuoto e pesato. La formazione di un sale solubile si osserva per valori del rapporto C/CL superiore a 4,5, il sale insolubile si ha prevalentemente a rapporto <0,9 mentre nell?intervallo 0,9-2,4 si ha un equilibrio tra sale insolubile e solubile, come riportato in tabella 2.
* a 10mL di soluzione C (CB 2%p/p Mw 35kDa, 0,498meq) si addiziona la soluzione B preventivamente diluita a 10mL con acqua
Tabella 2 - Comportamento del sistema C 35KDa-CL in funzione del rapporto stechiometrico meqC/meqCL.
ESEMPIO 3 - Salificazione di condroitina solfato con clorexidina
Si preparano 200 mL di una soluzione 2% p/p di condroitina solfato (CS) sale di sodio (8,16 meq/100 mL) con peso molecolare 30 KDa (sol A) e una soluzione di clorexidina digluconato (CL) 20% p/p (44,6 meq/100 mL) (sol B). A 10 mL della soluzione A si addizionano sotto agitazione quantit? variabili della soluzione B, si porta con acqua distillata il volume a 20mL e si mantiene sotto agitazione per 4h. Nel caso di formazione di un precipitato il campione viene centrifugato e il sedimento ? essiccato in stufa sotto vuoto e pesato. La formazione di un sale solubile si osserva per valori del rapporto HA/PE superiore a 10, il sale insolubile si ha prevalentemente a rapporto <2,0 mentre nell?intervallo 2,0-10 si ha un equilibrio tra sale insolubile e solubile, come riportato in tabella 3.
Tabella 3 - Comportamento del sistema CS 30KDa-CL in funzione del rapporto stechiometrico meqCS/meqCL.
ESEMPIO 4 - Salificazione di GAGs con poliesanide.
Si preparano 200 mL di una soluzione 4% p/p di GAGs sale sodico (sol A formata da 9,96 meq/100 mL di HA Mw 700 KDa o HA Mw 100 KDa o condroitina 35 KDa e una soluzione di poliesanide cloridrato Mw 2,2 KDa 10% p/p (PE, 45,77 meq/100 mL) (sol B). A 10 mL della soluzione A si addizionano sotto agitazione quantit? variabili della soluzione B, si porta con acqua distillata il volume a 20 mL e si mantiene sotto agitazione per 4h. Nel caso di formazione di un precipitato il campione viene centrifugato, il sedimento, lavato con 5 mL di acqua e recuperato per centrifugazione, ? essiccato in stufa sotto vuoto e pesato. La formazione di un sale solubile si osserva per valori del rapporto HA/PE o C/PE superiore a 10, il sale insolubile si ha prevalentemente a rapporto <2 mentre nell?intervallo 2-10 si ha un equilibrio tra sale insolubile e solubile, come riportato in tabella 4.
* a 10mL di soluzione HA o C (HA 4%p/p 0,996meq) si addiziona la soluzione B preventivamente diluita a 10mL con acqua.
Tabella 4 - Comportamento del sistema GAG/PE in funzione del rapporto stechiometrico meq GAG/meq PE.
ESEMPIO 5 - Slow release di clorexidina dai sali dell?esempio 1.
Si preparano 200 mL del campione 0,22 meq HA/meq clorexidina dell?esempio 1, ottenendo 4,4 g di particolato formato da HA 480 KDa-clorexidina. 0,5 g del particolato sospesi in 20mL di fisiologica sono trasferiti in un tubo da dialisi con un cut-off di 5 KDa e messi a dializzare sotto agitazione contro 200 mL di soluzione fisiologica. Rapidamente il particolato si solubilizza e a 1 e 6h si determina l?assorbimento della soluzione nel tubo di dialisi. In parallelo ? monitorata la cinetica di dialisi di una soluzione contenente la stessa quantit? di clorexidina (20 mL di soluzione di clorexidina in fisiologica dializzata contro 200 mL di fisiologica). In tabella 5 si riportano i dati di assorbimento a 190 nm che dimostrano che l?equilibrio di dialisi nel caso della sola clorexidina ? raggiunto in circa 6 h, mentre in presenza di acido ialuronico l?equilibrio non ? ancora stato raggiunto dopo 24h. Questo comportamento dimostra che il sistema HA-clorexidina si comporta come un sistema slow release di clorexidina, garantendo una azione antimicrobica graduale e continua nel tempo.
* preparato come il campione 0,22 meq HA/meq clorexidina di tabella 1 su scala 10 volte superiore.
Tabella 5 - Si preparano 200mL del campione 0,22 meq HA/meq clorexidina dell?esempio 1. 0,5g del particolato ottenuto sospesi in 20 mL di fisiologica sono trasferiti in un tubo da dialisi con un cut-off di 5kDa e messi a dializzare sotto agitazione contro 200 mL di soluzione fisiologica. Rapidamente il particolato si solubilizza e a 1, 6, 12 e 24h si determina l?assorbimento della soluzione nel tubo di dialisi. In parallelo ? monitorata la cinetica di dialisi di una soluzione contenente la stessa quantit? di clorexidina (20 mL di soluzione di clorexidina in fisiologica dializzata contro 200 mL di fisiologica).
ESEMPIO 6 - Slow release di poliesanide (PE) dai sali dell?esempio 4
Si preparano 200 mL del campione 0,60 meq HA/meq PE dell?esempio 4, ottenendo 5,2 g di particolato formato da HA 700 KDa-PE. 0,5 g del particolato sospesi in 20 mL di fisiologica sono trasferiti in un tubo da dialisi con un cut-off di 5kDa e messi a dializzare sotto agitazione contro 200 mL di soluzione fisiologica. Rapidamente il particolato si solubilizza e a 1 e 6h si determina l?assorbimento della soluzione nel tubo di dialisi. In parallelo ? monitorata la cinetica di dialisi di una soluzione contenente la stessa quantit? di poliesanide (20 mL di soluzione di poliesanide in fisiologica dializzata contro 200 mL di fisiologica). In tabella 6 si riportano i dati di assorbimento a 240 nm che dimostrano che l?equilibrio di dialisi nel caso della sola poliesanide ? raggiunto in circa 12 h, mentre in presenza di acido ialuronico l?equilibrio non ? ancora stato raggiunto dopo 24 h. Questo comportamento dimostra che il sistema HA-poliesanide si comporta come un sistema slow release di poliesanide, garantendo una azione antimicrobica graduale e continua nel tempo.
*preparato come campione 0,11 meq HA/meq poliesanide di tabella 4 su scala 10 volte superiore.
Tabella 6 - Si preparano 200 mL del campione 0,60 meq HA/meq PE dell?esempio 8. 0,5 g del particolato ottenuto, sospesi in 20 mL di fisiologica, sono trasferiti in un tubo da dialisi con un cut-off di 5 kDa e messi a dializzare sotto agitazione contro 200 mL di soluzione fisiologica. Rapidamente il particolato si solubilizza e a 1, 6, 12 e 24h si determina l?assorbimento della soluzione nel tubo di dialisi. In parallelo ? monitorata la cinetica di dialisi di una soluzione contenente la stessa quantit? di poliesanide (20 mL di soluzione di poliesanide in fisiologica dializzata contro 200 mL di fisiologica).
ESEMPIO 7 - Attivit? antimicrobica di sali HA-clorexidina
L?attivit? antimicrobica di un campione di HA 500KDa al 2,8% p/p contenente 0,3% p/p di clorexidina ? testata sui seguenti ceppi di batteri patogeni: Escherichia coli K4 wt, Propionibacterium acnes, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Pseudomonas mirabilis 394, Pseudomonas mirabilis supersciamante.
Vengono utilizzati per le crescite microbiche in funzione delle specificit? dei microrganismi i seguenti terreni di coltura: LB BROTH, LB AGAR, BHI BROTH, BHI AGAR, MHF. Con ansa ad occhiello sono prelevate colonie dei diversi ceppi, stemperate nei rispettivi terreni e questi ultimi incubati a 37?C e 200 rpm per 12 h. Successivamente si effettua un prelievo dalle colture dei diversi ceppi e si leggono le OD600 allo spettrofotometro. Le varie colture, sotto cappa a flusso laminare, sono diluite con fisiologica sterile fino ad arrivare a 0,5 OD600. Le diverse colture sono spatolate con tamponi su specifici terreni agarizzati su cui con pinzette sterili, sono posizionati i dischetti in croce. 20 ?L da ciascuna soluzione di campione da testare (TQ, 1:2, 1:5) sono deposti sui dischetti e le piastre sono incubate a 37?C per 12 h. In tabella 7 sono riportati gli aloni di inibizione per i vari microrganismi.
Tabella 7 - Attivit? antimicrobica di sali HA-clorexidina (HA 500 KDa 2,8% p/p 0,3% p/p clorexidina), aloni di inibizione/raggio corona per i vari microrganismi.
ESEMPIO 8 - Attivit? antimicrobica di differenti formulazioni di sali di HA con poliesanide.
Si valuta l?attivit? antimicrobica dei seguenti formulati: HA 500 KDa 1% p/p+ HA 100 KDa 1%p/p poliesanide 0,1% p/p; HA 1200 KDa 1% p/p HA 220 KDa 1% p/p poliesanide 0,1% p/p.
Saggio di formazione di biofilm - Ceppi di Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis sono stati scongelati e coltivati overnight in Triptic Soy Broth. Le brodocolture ottenute dopo l?incubazione overnight sono state diluite alla concentrazione di 10<7 >CFU/ml ed incubate overnight a 37?C in multiwell di polistirene da 96 pozzetti con l?aggiunta delle sostanze alle diluizioni stabilite. La formazione di biofilm ? stata saggiata colorando le piastre con 1% cristalvioletto e leggendo l?assorbanza a 550 nm. Non si apprezza formazione di biofilm.
Saggio di attivit? antibatterica - Brodocolture di Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis alla concentrazione di 10<7 >CFU/ml sono state incubate per 24h con: HA 500 KDa 1% p/p+ HA 100 KDa 1% p/p poliesanide 0,1% p/p; HA 1200 KDa 1% p/p HA 220 KDa 1%p/p poliesanide 0,1% p/p; poliesanide 0,1%; alle diluizioni 1:2, 1:5, 1:10. Successivamente, diluizioni scalari dei campioni cos? trattati sono state piastrate su Triptic Soy Agar per effettuare la conta delle CFU vitali ed incubate per 12h a 37?C. Per nessuna sostanza e a nessuna diluizione si apprezza crescita batterica.
ESEMPIO 9 - Attivit? antimicrobica di differenti formulazioni di sali di HA con poliesanide.
La sperimentazione ? stata effettuata su differenti formulazioni dei seguenti composti: HA Mw 500 KDa (MHA); poliesanide (PE); condroitina non solfatata (CB); carbossimetil cellulosa (CMC).
Un ceppo di Staphylocuccus aureus ? stato coltivato per 12 h in TSB medium. La brodocoltura ottenuta ? stata diluita alla concentrazione di 0,5 OD e 100 ?L sono stati seminati su piastre di terreno agarizzato con l?aiuto di un tampone. Sulle piastre seminate sono stati praticati dei fori nei quali sono stati inseriti 100 ?L dei seguenti campioni: MHA 0,6% p/p CMC 4,5% p/p PE 0,1% p/p; MHA 0,4% p/p CMC 3% p/p PE 0,1% p/p; MHA 0,4% p/p CMC 0,8% p/p PE 0,1% p/p; MHA 0,4% p/p CB 0,2% p/p CMC 4,5% p/p PE 0,1% p/p; MHA 0,2% p/p CB 0,2% p/p CMC 3% p/p PE 0,1% p/p; MHA 0,2% p CB 0,2% CMC 0,8% PE 0,1%; PE 0,1%. In tabella 9 si riporta la media degli aloni di inibizione osservati.
Tabella 9 - Inibizione della crescita di Staphylocuccus aureus in presenza delle seguenti formulazioni: MHA 0,6% p/p CMC 4,5% p/p PE 0,1%p/p; MHA 0,4% p/p CMC 3% p/p PE 0,1% p/p; MHA 0,4% p/p CMC 0,8% p/p PE 0,1% p/p; MHA 0,4% p/p CB 0,2% p/p CMC 4,5% p/p PE 0,1% p/p; MHA 0,2% p/p CB 0,2% p/p CMC 3% p/p PE 0,1% p/p; MHA 0,2% p CB 0,2% CMC 0,8% PE 0,1%; PE 0,1%.
ESEMPIO 10 - Attivit? antimicrobica contro Cutibacterium acnes di differenti formulazioni di sali di HA con poliesanide
Il ceppo di Cutibacterium acnes (ATCC? 12827) e stato coltivato per 48h in Schaedler Broth a 37?C in anaerobiosi. La brodocoltura ottenuta dopo l?incubazione ? stata diluita alla concentrazione di circa 1,0-5,0 x10<8 >CFU/ml. Il saggio ? stato condotto per 48h a 37?C in anaerobiosi e al termine dell?incubazione, in ogni pozzetto ? stata valutata la presenza di crescita batterica. Nei vari pozzetti sono addizionate differenti diluizioni (0,01%, 0,005%, 0,001%, 0,0005%) dei seguenti formulati/prodotti (%p/p): CMC 4,5% MHA 0,6% PE 0,1%; CMC 3% MHA 0,4% PE 0,1%; CMC 0,8% MHA 0,4% PE 0,1%; PE 0,1%. In tabella 10 sono riportati i risultati ottenuti. A tutte le concentrazioni testate, tutte le sostanze risultano efficaci su Cutibacterium acnes 11827.
= presenza di crescita; - = assenza di crescita; controllo positivo Cutibacterium acnes ; controllo negativo solo terreno -.
Tabella 10 - Inibizione della crescita di Cutibacterium acnes 11827 in presenza delle seguenti formulazioni: CMC 4,5% MHA 0,6% PE 0,1%; CMC 3% MHA 0,4% PE 0,1%; CMC 0,8% MHA 0,4% PE 0,1%; PE 0,1%.
ESEMPIO 11 - Attivit? antimicrobica contro Staphylococcus aureus di due formulazioni di sali di complessi cooperativi ibridi di HA ad alto e basso peso molecolare con poliesanide.
I complessi cooperativi ibridi di HA ad alto e basso peso molecolare sono stati preparati come riportato in EP 2614 090 B1, impiegando rispettivamente HHA 1400 KDa 1% p/p e LHA 220 KDa 1% p/p in un caso e MHA 410 KDa 1% p/p e LHA 100 KDa 1% p/p nell?altro.
I due microrganismi Staphylococcus epidermis e Staphylocuccus aureus sono stati coltivati per 12h in TSB medium. Le due brodocolture sono state diluite alla concentrazione di 0,5 OD e 100 ?l sono stati seminati su piastre di terreno agarizzato con l?aiuto di un tampone. Sulle piastre seminate sono stati praticati dei fori nei quali sono stati inseriti 100 ?l dei seguenti campioni (% p/p): HHA 1400 KDa 1% e LHA 220 KDa 1% in un caso e MHA 410 KDa 1% e LHA 100 KDa 1%. In Tabella 11 sono riportati i risultati ottenuti.
Tabella 11 - Inibizione della crescita di Staphylococcus epidermis e Staphylococcus aureus in presenza delle seguenti formulazioni: controllo PE 0,1%; HHA 1400 KDa 1% p/p e LHA 220KDa 1% p/p e MHA 410 KDa 1% p/p e LHA 100 KDa 1% p/p.
ESEMPIO 12 - Formulato 1: gel di HA-poliesanide a bassa viscosit? Formulazione a bassa viscosit? utile per la preparazione di prodotti spray con la seguente composizione (% p/p): MHA 415 KDa 0,4% PE 0,1% CMC 0,8%. Si impiegano CMC sale sodico E466, A.C.E.F., PE: SHARON cod. MP00490, MHA da idrolisi in fase eterogenea (415 KDa) e CB cod. SC20180902T. Volumi uguali di CMC 1,6% p/p (preparata in precedenza per diluizione da una soluzione madre al 4,5% p/p) e PE 0,2% p/p sono miscelati fino a completa solubilizzazione. MHA e CB in polvere sono aggiunti per ottenere le percentuali desiderate.
Analisi reologiche: Le misure reologiche sono state effettuate usando un reometro Anton Paar MCR 301 equipaggiato con una geometria piatto-cono (diametro del cono 49,968 mm; angolo del cono 0,994?; troncamento del cono 100 ?m) e la temperatura ? stata regolata mediante un sistema Peltier. I valori di viscosit? dinamica sono stati misurati come funzione della shear rate nel range 0,1-1000 s<-1 >a 25?C. In tabella 12 sono riportati i valori a 0,1s<-1>, 2s<-1 >e 167,5 s<-1 >e di ?0..
Tabella 12 - Gel di HA-poliesanide a bassa viscosit? di composizione MHA 415KDa 0,4% PE 0,1% CMC 0,8%.
ESEMPIO 13 - Formulato 2: gel di HA-poliesanide a media viscosit? Formulazione a bassa viscosit? utile per la preparazione di prodotti spray con la seguente composizione: MHA 415 KDa 0,4% PE 0,1% CMC 3%. Si impiegano CMC sale sodico E466, A.C.E.F., PE: SHARON cod. MP00490, MHA da idrolisi in fase eterogenea (415KDa) e CB cod. SC20180902T. Volumi uguali di CMC 1,6% p/p (preparata in precedenza per diluizione da una soluzione madre al 4,5% w/w) e PE 0,2% v/v sono miscelati fino a completa solubilizzazione. MHA e CB in polvere sono aggiunti per ottenere le percentuali desiderate. Le analisi reologiche sono effettuate come riportato per l?esempio 12. In tabella 13 sono riportati i risultati ottenuti
Tabella 13 - Gel di HA-poliesanide a media viscosit? di composizione MHA 415 KDa 0,4% PE 0,1% CMC 3,0%.
ESEMPIO 14 - Formulato 3: gel di HA-poliesanide ad alta viscosit? Formulazione ad alta viscosit? utile per la preparazione di prodotti gel consistenti con la seguente composizione (%p/p): MHA 415 KDa 0,6% PE 0,1% CMC 4,5%. Si impiegano CMC sale sodico E466, A.C.E.F., PE: SHARON cod. MP00490, MHA da idrolisi in fase eterogenea (415 KDa) e CB cod. SC20180902T. Volumi uguali di CMC 4,5% p/p e PE 0,2% v/v vengono miscelati fino a completa solubilizzazione e CMC in polvere viene addizionata fino a raggiungere nuovamente il 4,5% p/p. In seguito MHA e CB in polvere vengono aggiunti per ottenere le percentuali desiderate. Le analisi reologiche sono effettuate come riportato per l?esempio 12. I risultati sono riportati in tabella 14.
Tabella 14 - Gel di HA-poliesanide a alta viscosit? di composizione (%p/p) MHA 415 KDa 0,6% PE 0,1% CMC 4,5%.
ESEMPIO 15 - Viscosit? dinamica a 25?C di differenti formulati di HA e PE a 40?C.
La stabilit? nel tempo dei seguenti formulati (% p/p): MHA 415 KDa 0,4% PE 0,1% CMC 0,8%; MHA 415 KDa 0,4% PE 0,1% CMC 3%; MHA 415 KDa 0,6% PE 0,1% CMC 4,5%; MHA 415 KDa 0,2% CB40 KDa 0,2% PE 0,1% CMC 3%; MHA 415 KDa 0,2% CB 40 KDa 0,2% PE 0,1% CMC 0,8% ? stata valutata mediante misure reologiche usando un reometro Anton Paar MCR 301 equipaggiato con una geometria piatto-cono (diametro del cono 49,968 mm; angolo del cono 0,994?; troncamento del cono 100 ?m) e la temperatura ? stata regolata mediante un sistema Peltier. La viscosit? dinamica ? stata misurata come funzione della shear rate nel range 0,1-1000 s<-1 >a 25?C. In tabella 15 sono riportati i valori della viscosit? dinamica a 25?C a 0,1 s<-1>, 2 s<-1 >e 167,5 s<-1 >oltre al valore medio a basse velocit? di taglio ?0 per i campioni a 40?C per 45 giorni.
Tabella 15 - Stabilit? accelerata a 40?C dei campioni MHA 415 KDa 0,4% PE 0,1% CMC 0,8%; MHA 415 KDa 0,4% PE 0,1% CMC 3%; MHA 415 KDa 0,6% PE 0,1% CMC 4,5%; MHA 415 KDa 0,2% CB 40 KDa 0,2% PE 0,1% CMC 3%; MHA 415 KDa 0,2% CB 40 KDa 0,2% PE 0,1% CMC 0,8%; mediante misure a 40?C a 45 giorni della viscosit? dinamica come funzione della shear rate nel range 0,1-1000s<-1 >e valore medio a basse velocit? di taglio ?0 a 25?C.
ESEMPIO 16 - Misure di assorbanza nel tempo a 600nm di differenti formulati di HA e PE a 40?C.
La stabilit? nel tempo dei seguenti formulati (% p/p): MHA 415 KDa 0,4% PE 0,1% CMC 0,8%; MHA 415 KDa 0,4% PE 0,1% CMC 3%; MHA 415 KDa 0,6% PE 0,1% CMC 4,5%; MHA415 KDa 0,2% CB40 kDa 0,2% PE 0,1% CMC 3%; MHA 415 KDa 0,2% CB40 KDa 0,2% PE 0,1% CMC 0,8% ? stata valutata mediante misure di assorbimento a 600nm utilizzando uno spettrofotometro Beckman Coulter DU800. Per la misura i campioni sono stati diluiti considerando la quantit? totale di polisaccaride a una con contrazione di 0,33% p/p. In tabella 16 sono riportati i valori dell?assorbimento per i campioni mantenuti a 40?C per 45 e 90 giorni.
Tabella 16 - Stabilit? accelerata a 40?C dei campioni MHA 415 KDa 0,4% PE 0,1% CMC 0,8%; MHA 415 KDa 0,4% PE 0,1% CMC 3%; MHA415 KDa 0,6% PE 0,1% CMC 4,5%; MHA 415 KDa 0,2% CB40 KDa 0,2% PE 0,1% CMC 3%; MHA 415 KDa 0,2% CB40 KDa 0,2% PE 0,1% CMC 0,8%; mediante misure di assorbanza a 600nm.
ESEMPIO 17 - Saggi di wound healing su cheratinociti umani.
La risposta biologica dei gel (% p/p) MHA 415 KDa 0,4% CMC 0,8% PE 0,1% e CMC 0,8% PE 0,1% ? stata valutata mediante saggi di wound healing in vitro, utilizzando la videomicroscopia time lapse. In particolare, su un monolayer di cheratinociti umani immortalizzati (HaCat) ? stato eseguito uno scratch per mimare una ferita e alle cellule, cosi insultate, ? stato aggiunto il campione da testare diluito 1:8. La chiusura della ferita ? stata seguita in tempo reale sia mediante l?osservazione della migrazione cellulare sia attraverso analisi quantitativa della velocit? di riparo in funzione del tempo. Utilizzando un opportuno software (Okolab) ? stato possibile valutare l?area di riparo a tempi sperimentali crescenti, per diverse aree di osservazione (oggetti) in ciascuna piastra e per ciascun trattamento. L?analisi ? stata essere condotta in maniera automatica e manuale. In tabella 17 sono riportati i risultati in termini di percentuale di area della ferita (scratch) riparata rispetto al riparo quantificato nei campioni non trattati (controllo) e i dati di velocit? di riparo per ciascun campione.
Tabella 17 - Saggi di wound healing su cheratinociti umani. Sono riportati i risultati in termini di percentuale di area della ferita (scratch) riparata rispetto al riparo quantificato nei campioni non trattati (controllo) e i dati di velocit? di riparo per ciascun campione.
Il gel CMC 0,8% PE 0,1%, opportunamente diluito nei saggi di wound healing in vitro, al time lapse dimostra una attivit? inibente il fenomeno di migrazione cellulare e rallenta la velocit? di riparo nei saggi di wound healing di 2 volte rispetto al controllo, la presenza di MHA nel gel MHA 415 KDa 0,4% CMC 0,8% PE 0,1% migliora la capacit? di riparo non solo rispetto al gel CMC 0,8% PE 0,1%, ma anche rispetto al controllo, con un area di riparo 40% superiore nelle prime 6 h rispetto al controllo.

Claims (8)

RIVENDICAZIONI
1. Sali di glicosaminoglicani con antimicrobici biguanidinici.
2. Sali secondo la rivendicazione 1, in cui l?antimicrobico biguanidinico ? clorexidina, alexidina, poliesametilen biguanide e poliaminopropil biguanide.
3. Sali secondo la rivendicazione 1 in cui i glicosaminoglicani sono scelti fra acido ialuronico lineare o reticolato, complessi di acido ialuronico ad alto e basso peso molecolare, complessi di acido ialuronico ad alto peso molecolare con condroitina o condroitina solfato, condroitina, condroitina solfato.
4. Sali secondo le rivendicazioni 1 e 3 in cui il peso molecolare medio Mn dei glicosaminoglicani ? compreso tra 1x10<4 >e 5x10<6 >KDa.
5. Sali secondo una delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui il rapporto in equivalenti fra glicosaminoglicano e antimicrobico biguanidico determina la solubilit? del sale.
6. Formulazioni contenenti i sali secondo la rivendicazione 1 in associazione con eccipienti ed eventualmente altri principi attivi e additivi reologici.
7. Formulazioni secondo la rivendicazione 6 in forma di collirio, gel, collutorio, lozione, pomata, soluzione.
8. Formulazioni secondo le rivendicazioni 6-7 per uso nel trattamento dell?acne, di infezioni o infiammazioni vescicali, vaginali, dell?apparato oculare e delle mucose del cavo orale.
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