[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HUT71494A - Pharmaceutical compositions containing of condensed heterocyclic amino acid derivatives - Google Patents

Pharmaceutical compositions containing of condensed heterocyclic amino acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT71494A
HUT71494A HU9500412A HU9500412A HUT71494A HU T71494 A HUT71494 A HU T71494A HU 9500412 A HU9500412 A HU 9500412A HU 9500412 A HU9500412 A HU 9500412A HU T71494 A HUT71494 A HU T71494A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
optionally substituted
hydrogen
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
HU9500412A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500412D0 (en
Inventor
Kenji Hayashi
Shigeru Souda
Hitoshi Oinuma
Naoki Yoneda
Kazutoshi Miyake
Shinji Suda
Makoto Kotake
Nobuyuki Mori
Mamoru Saito
Toshiyuki Matsuoka
Masayuki Namiki
Takeshi Sudo
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of HU9500412D0 publication Critical patent/HU9500412D0/hu
Publication of HUT71494A publication Critical patent/HUT71494A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgyát új aminosavszármazékok képezik. Közelebbről, a találmány kiváló gyógyászati hatású aminosavszármazékokra vonatkozik.
A szív általában szívelégtelenségnek nevezett megbetegedései körén belül nem csak az akut szívelégtelenség, hanem az azonnali kezelést nem igénylő kór, például a krónikus szívelégtelenség is közvetlenül végzetes lehet számunkra, ha előrehaladott állapotba jut. Ennek megfelelően jó ideje aktív vizsgálatok folynak ezen betegség gyógyszereinek kutatására. Ezen kutatások eredményeként napjainkig számos gyógyszert dolgoztak ki a szívelégtelenség kezelésére, ezen gyógyszerek különböző mechanizmusok révén hatnak.
Például jó ideje használják gyógyszerként a szívglikozidokat, amelyek példájaként a digitálist említjük, ezek a hatóanyagok javítják a szív összehúzó erejét és tűréshatárát az igénybevétel iránt, anélkül, hogy megnövelnék a szív-frekvenciát. Ezeknek a szívglikozidoknak azonban az a hiányosságuk, hogy mindegyik csak szűk biztonsági tartományon belül használható, és csak a betegek korlátozott körének adható. Ezen kívül néhány mellékhatást is kifejtenek, például súlyos arritmiát okoznak, ami hasznosságukat csökkenti.
A visszamaradt szívelégtelenség okozta vérpangás megkönnyítésére időnként diuretikumokat, például furosemidet és spironolaktont alkalmaznak. Bár ezek a gyógyszerek azzal az előnnyel bírnak, hogy a szívelégtelenség enyhe eseteiben is használhatók, és enyhítik a szubjektív tüneteket, hátrányuk, hogy mellékhatásokkal bírnak, például elektrolit zavarokat és diszglikémiát okoznak, és nem kapcsolatosak közvetlenül a terhelhetőség iránti tűréshatár javulásával, és az úgynevezett életminőség javulásával.
A véráramlásnak a koszorúerekben való javítására értágítóként használnak nitrátokat is, például izoszorbid-nitrátot, továbbá «-receptor blokkolószereket, amelyek példái többek között a bunazozin és a prazozin. Bár az előbbit széles körben használják, mivel enyhíti az előterhelést, javítja a szubjektív tüneteket és a terhelhetőség tűréshatárát, azonnali hatást fejt ki, és nincs súlyos mellékhatása, azzal a hátránnyal bír, hogy könnyen hozzá lehet szokni. Másrészt, az utóbb említett gyógyszerre az jellemző, hogy enyhíti mind az előterhelést, mind az utóterhelést, és emeli a szív-frekvenciát. Ezekről a szerekről azonban azt írták le, hogy nincsenek pozitív hatással a szubjektív tünetekre és a terhelhetőség tűréshatárára.
Továbbá, vannak olyan ismert β-stimuláló hatóanyagok, mint a dopamin és a dobutamin, amelyek mindegyike hatásos a szívösszehúzódás fokozására, szükségállapotban, akut szívelégtelenségénél elsőként alkalmazhatók. Ezeknél a hatóanyagoknál azonban fennáll a hozzászokás veszélye, és esetenként például arritmiát okoznak. Az is ismert, hogy bizonyos mellékhatásokat fejtenek ki, például szívizom rendellenességeket okoznak. Ennek folytán ezen hatóanyagok alkalmazásakor óvatosnak kell lenni.
Az utóbbi években azonban az atriális nátriuretikus peptid hidroláz [neutrális endopeptidáz: NÉP 24, 11] inhibitorok és az angiotenzin I átalakító enzim (a továbbiakban egyszerűen ACE) inhibitorok vonták magukra a figyelmet, mint a szívelégtelenség új gyógyszerei.
Az előzőekben említett atriális nátriuretikus peptid (a továbbiakban egyszerűen ANP) egy hormon, amely hatásos víz diuretikus/nátriuretikus hatása mellett értágító hatással és egyéb hatásokkal is bír, a szimpatikus idegek szuppressziója folytán a norepinefrin szabaddá válását visszaszorítja, gátolja renin kiválasztódását a vesében, és gátló hatással bír aldoszteron mellékvesében való kiválasztására, továbbá a víz permeabilitás vénában való növelésével gátolja a perfúziót, és egyéb hatásokkal bír. A például megnövekedett előterheléssel járó pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegben az ANP funkciója tekintetében úgy véljük, hogy az ANP kiválasztása a pitvar-tágulás stimulálásával arányosan gyorsul, és ezáltal kompenzációsán szabályozott a keringő testfolyadék mennyisége. Valójában az ANP adagolása folytán a szívelégtelenségben szenvedő betegben csökken a tüdő-éknyomás és a diuretikus hatás, és javul a szívindex és a lökettérfogat. Továbbá, azt ismertetik, hogy az ANP visszaszorítja olyan endogén hormonok szabaddá válását, amelyek a szívelégtelenség káros körét (circulus vitiosus) elősegítik, például visszaszorítják az aldoszteron és a norefinefrin szabaddá válását, ezáltal különböző szempontokból enyhítik a szívelégtelenség patológiás állapotát. Ezek a hatások az ANP-t kedvezővé teszik nemcsak a szívelégtelenség, hanem a magas vérnyomás kezelésében is.
Mivel az ANP egy peptid, nem adagolható orálisan, metabolikus stabilitása igen gyenge, ez azzal a problémával jár, hogy jelenleg csak klinikailag használható akut szakaszban. Azt is ismertették, hogy az ANP hatása tartós adagolás esetén romlana, így alkalmazása gondosságot kíván.
Az ANP előzőekben ismrertetett jellemzőinek figyelembe vételével nagy figyelmet szenteltek az előzőekben említett ANP hidroláz inhibitornak (a továbbiakban NÉP inhibitor), mint egy az ΆΝΡ-vel kapcsolatos orális adagolási! készítménynek. Azt ismertették, hogy ha NÉP inhibitort adnak szívelégtelenségben szenvedő betegnek, megnő a vér ANP szintje, és nátriuretikus hatás jelentkezik. A létező NÉP inhibitorok azonban csak gyengén hatnak a kardiovaszkuláris dinamikára, és nem képesek egyértelműen kifejteni az előterhelésre és utóterhelésre való enyhítő hatást.
Másrészt beigazolódott az ACE inhibitorok hasznossága, amely vegyületek értágítók, mivel visszaszorítják az angiotenzin II (a továbbiakban AT-II) képződését, amely utóbbi a szívelégtelenség egy szaporulat faktora, ezáltal jelentősen fejleszti az NYHA súlyosságát, és fokozza a terhelhetőség tűréshatárát krónikus szívelégtelenségnél, ezáltal élet-meghosszabbító hatást vált ki. Azonban, a létező ACE inhibitorok betegekre való hatásos aránya nem mindig magas, hatékonyságuk betegről-betegre széles körben változó. Ezen kívül felmerült, hogy az ACE inhibitorok mellékhatásokkal bírnak, például alacsony vérnyomást okoznak, ezáltal korlátozott alkalmazásuk a csökkent vesefunkcióban szenvedők számára.
Amint azt az előzőekben ismertettük, a létező NÉP inhibitorok és ACE inhibitorok mindegyikének használhatósága korlátozott, bár magukra vonták a közönség figyelmét, mint a szívelégtelenség új gyógyszerei. Ezért sürgősen szükséges egy olyan gyógyszer létrehozása, amely mind a NÉP gátló hatás, mind az ACE gátló hatás előnyeivel bír.
Vizsgálatainkat ezen körülmények között olyan gyógyszer • · · · • · * · ····· * · · · · · irányában folytattuk, amely orálisan adagolható, nagy metabolikus stabilitású és nagy hatékonysági arányú, továbbá a szövődményekkel bíró betegek széles körében használható. Ennek eredményeként azt találtuk, hogy a kívánt cél elérhető egy aminosavszármazék vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója alkalmazásával, amelyet a következőkben mutatunk be.
A találmány tárgyát egy olyan gyógyászati készítmény képezi, amely az (I) általános képletű aminosavszármazék vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói terápiás vagy profilaktikus szempontból megfelelő dózisát és gyógyászati szempontból elfogadható töltőanyagot tartalmaz. Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport, adott esetben helyettesített heteroaril-alkil-csoport, adott esetben helyettesített arilcsoport vagy adott esetben helyettesített heteroarilcsoport;
m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2 és
J jelentése egy gyűrűs csoport, amely angiotenzin I átalakító enzim gátló hatással bír.
Az (I) általános képletű vegyület J csoportjának deffiniciójában megjelölt ACE gátló aktivitással bíró gyűrűs csoport magában foglal minden olyan csoportot, amely ACE gátló hatással bír, és egy telített vagy telítetlen monociklusos vagy összeolvadt gyűrűt tartalmaz. Sajátos példája ennek a csoportnak a (1) általános képletű csoport, de a csoport nem korlátozódik erre a körre, az (1) általános képletben
R3 jelentése hidrogénatom vagy karboxil védőcsoport;
• · · ·
Y1 jelentése -(CR5R6)p-Z-(CR7R8)g- általános képletű csoport, ahol R5, R6, R7 és R8 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport, vagy adott esetben helyettesített heteroaril-alkil-csoport; Z jelentése -(CH2)r~ általános képletű csoport, ahol r értéke 0 vagy 1, továbbá -S-, -S0-, -SO2-, -0- vagy -NR9- általános képletű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
és p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1 és 4 közötti egész szám, és p és q összege 6 vagy ennél kisebb;
azzal a megkötéssel, hogy az R5, R^, R7, R8 és R9 helyettesítőkben ha két szénatom, amelyek R5 - R9 közül tetszés szerinti helyettesítőt hordoznak, egymással szomszédosak, a két szénatom és a két helyettesítő egymáshoz kötődhet, és együtt egy benzolgyűrűt vagy egy heteroarilgyűrűt képezhetnek, amely adott esetben helyettesített;
és ha R2 jelentése arilcsoport, p értéke 2, q értéke 2, Z jelentése egy -(CH2)ri- általános képletű csoport, ahol r' értéke 0, és két tetszés szerinti R7' és R8' helyettesítő, amelyek szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak, összekapcsolódva egy benzolgyűrűt alkotnak, ennek a benzolgyűrűnek egy adott esetben helyettesített arilcsoporttal helyettesítettnek kell lennie,· és
R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy 5-7-tagú gyűrű képzésére alkalmas csoport, amely egy kén- vagy oxigénatomot tartalmazhat az R7 vagy R8 helyettesítővel kombinációban.
A találmány további megvilágítására példaként, a korlátozás • · · ·
- 9 szándéka nélkül, konkrétan bemutatunk néhány, a találmány körébe tartozó vegyületet: ezek a(2), (3), (4), (5), (6), (7) és (8) általános képletü vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsosport, adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport vagy adott esetben helyettesített heteroaril-alkil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy karboxil védőcsoport;
R11 és R12 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
u értéke 0, 1 vagy 2,
RÍ9 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy halogénatom;
m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2;
R14 és R15 mindegyike hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, adott esetben helyettesített arilcsoport vagy adott esetben helyettesített heteroarilcsoport;
s és t értéke 0, 1 vagy 2;
jelentése -(CH2)W- általános képletü csoport, ahol w értéke 0 vagy 1; -S-, -SO-, -SO2-, -0- vagy -NR17- általános képletü csoport, ahol R17 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
r!0 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, adott esetben helyettesített arilcsoport vagy adott esetben
9·9· »·
- 10 helyettesített heteroarilcsoport;
Y4 jelentése -(CH2)X- általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1; -S-, -SO-, -SO2-, -0- vagy -NR47- általános képletű csoport, ahol R47 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; és
R4® jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport.
A találmány körén belül az R2, R5, R®, R7, R®, R^, R40, R42, R44, R45, R4®, R47, R4® és R4^ helyettesítők definíciójában rövid szénláncú alkilcsoporton egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportot értünk. Ilyenek például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- (amil)-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, 1,2-dimetil-propil-, η-hexil-, izohexil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-,
2,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimétil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 1,1,2-trimetil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1-etil-l-metil-propil- és 1etil-2-metil-propil-csoport. Az előnyös példák körébe tartoznak a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil- és izopentilcsoport. R2 helyettesítőként különösen előnyös az izobutilcsoport, még előnyösebb az S-izobutil-csoport, azaz az 1(S)-metil-propil-csoport.
Az rIO, R42, R44 és R4® helyettesítők definíciójában szereplő rövid szénláncú alkoxicsoport az előzőekben említett rövid szénláncú alkilcsoportokból származtatott csoportokat jelenti, például metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- és terc-butoxi• · ·* ····» • ·· ·· ·
- 11 -csoportot.
Az R2, R®, R®, R7, R®, R19, R14, és R1® helyettesítők definíciójában szereplő arilcsoport megjelölésen többek között például fenil-, 2-naftil-, 3-naftil- és antracenilcsoportot értünk.
Ebben az esetben a helyettesítők lehetnek például rövid szénláncú alkilcsoport, például metii-, etil-, propil- és izopropilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoportok, például metoxi-, etoxi-, propil-oxi- és izopropil-oxi-csoport, arilcsoport, aril-alkil-csoport, heteroarilcsoport, heteroaril-alkil-csoport, nitro- vagy hidroxilcsoport, adott esetben mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, acilcsoport, például formil- vagy acetilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, alkoxi-alkil-, amino-alkil-, karbamoil-, tiol-, alkil-tio-, szulfinil-, szulfonil-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoport, halogénatom, adott esetben védett karboxilcsoport, adott esetben védett karboxi-alkil-csoport, és adott esetben védett acil-alkil-csoport.
Az R2, R®, R®, R7, R®, R19, R14, és R1® helyettesítők definíciójában előforduló adott esetben helyettesített heteroarilcsoport jelentése 3 - 8-tagú, előnyösen 5-6-tagú gyűrű vagy összeolvadt gyűrű, amely legalább egy heteroatomot, például oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz.
Ezen csoportok példáiként említjük többek között a tienil-, furanil-, piranil-, 2H-pirrolil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidil-, piridazinil-, izotiazolil-, izoxazolil-, furazanil-, benzotienil-, izobenzofuranil-, kromenil-, indolidinil-, izoindolil-, indolil-, purinil-, kinolidinil-, izokinolil-, kinolil-, ftálazinil-, • I ···· »4 · ' • « · « • ·· · · • · * * ·»»<·· • · · ·« *
- 12 kinazolil-, karbazolil-, akridinil- és fenantridinilcsoportot,
Ebben az esetben a helyettesítők jelentése azonos az árucsoportoknál az előzőekben leírtakkal.
Az R2, R5, R6, R7, R8 és R18 helyettesítők definíciójában szereplő, adott esetben helyettesített aril-alkil-csoportok aril egységének jelentése az előzőekben az árucsoportoknál leírt.
Ebben az esetben az alkilcsoportok jelentése azonos az előzőekben a rövid szénláncú alkilcsoportoknál leírtakkal. Továbbá, ebben az esetben a helyettesítő jelentése az előzőekben az arilcsoportnál leírtakkal azonos.
Az R2, R5, R8, R7 és R8 helyettesítők definíciójában szereplő, adott esetben helyettesített heteroaril-alkil-csoportok heteroaril egységének jelentése az előzőekben a heteroarilcsoportokra megadott.
Ebben az esetben az alkil egység jelentése az előzőekben a rövid szénláncú alkilcsoportokra megadott. Továbbá, ebben az esetben a helyettesítők jelentése azonos az előzőekben a heteroarilcsoportoknál leírtakkal.
Az R10, R12, R14, R15 és R19 helyettesítők definíciójában szereplő halogénatom jelentése például fluor-, klór-, bróm- és jódatom.
Az R2 helyettesítő definíciójában szereplő karboxil védőcsoport megjelölésen olyan karboxil védőcsoportokat értünk, amelyek in vivő lehidrolizálnak a karboxilcsoportot szabaddá téve. Ilyen védőcsoportok például a rövid szénláncú alkilcsoportok, például metil-, etil- és terc-butil-csoport; az adott esetben helyettesített fenilcsoporttal helyettesített rövid • · «<> * · · · · • ·* ·
- 13 szénláncú alkilcsoportok, például a p-metoxi-benzil-, p-nitro-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, difenil-metil-, tritil- és fenetilcsoport; halogénezett rövid szénláncú alkilcsoportok, például a 2,2,2-triklór-etil- és a 2-jód-etil-csoport; (rövid szénláncú alkanoil)-oxi-(rövid szénláncú alkil)-csoportok, például pivaloil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, valeril-oxi-metil-, 1-acetoxi-etil-, 2-acetoxi-etil-, 1-pivaloil-oxi-etil- és 2-pivaloil-oxi-etil-csoport; (magasabb szénatomszámú alkanoil)-oxi-(rövid szénláncú alkil)-csoportok, például palmitoil-oxi-etil-, heptadekanoil-oxi-metil- és 1-palmitoil-oxi-etil-csoport; (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-oxi-(rövid szénláncú alkil)-csoportok, például metoxi-karbonil-oxi-metil-, 1-butoxi-karbonil-oxi-etil- és l-(izopropoxi-karbonil)-oxi-etil-csoport,· karboxi-(rövid szénláncú alkil) -csoportok, például karboxi-metil- és 2-karboxi-etil-csoport; heterogyúrús csoportok, például 3-ftalidilcsoport; adott esetben helyettesített benzoil-oxi-(rövid szénláncú alkil)-csoportok, például 4-(glicil-oxi)-benzoil-oxi-metil- és 4-[N-(terc-butoxi-karbonil)-glicil-oxi]-benzoil-oxi-metil-csoport; (helyettesített dioxolén)-(rövid szénláncú alkil)-csoportok, például (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metil-csoport; cikloalkil-helyettesített (rövid szénláncú alkanoil-oxi)-(rövid szénláncú alkil)-csoport, például 1-ciklohexil-acetil-oxi-etil-csoport; és cikloalkil-oxi-karbonil-oxi-(rövid szénláncú alkil)-csoportok, például 1-ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-etil-csoport.
Az R1 helyettesítő definíciójában szereplő acilcsoportok körébe tartoznak alifás és aromás acilcsoportok és heterogyúrús csoportokból származó acilcsoportok, például rövid szénláncú alkanoilcsoportok, például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, valeril-, izovaleril- és pivaloilcsoport, aroilcsoportok, például benzoil-, toluoil- és naftoilcsoport, heteroarilcsoportok, például furoil-, nikotinoil- és izonikotinoil-csoport. Ezek közül különösen előnyösek például a formil-, acetil- és benzoilcsoport.
A találmány körén belül gyógyászati szempontból elfogadható sókon értünk szervetlen savakkal alkotott sókat, például hidrogén-klorid-, szulfát-, hidrogén-bromid- és foszfátsókat, valamint szerves savakkal alkotott sókat, például formiát-, acetát-, trifluor-acetát-, maleát-, fumarát-, tartarát-, metánszulfonát-, benzolszulfonát- és toluolszulfonát-sókat.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetük következtében különböző sztereoizomerek formájában fordulhatnak elő. Természetesen ezek mindegyike a találmány oltalmi körébe tartozik. A találmány szerinti vegyületek körén belül előnyösek a (VII) általános képlet körébe tartozó vegyületek. Szerkezetük következtében ezek a vegyületek is különböző optikai izomerek formájában létezhetnek, térbeli szerkezete folytán előnyösek ezek közül a (VII') általános képlettel jellemezhető vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek körén belül azok, amelyekben a (9) képletü oldallánc - amely a (VII) általános képletü vegyületekben közös - egy gyűrűs csoporthoz kapcsolódik, fokozott hatással bírnak a hasonló szerkezetű vegyületekhez viszonyítva. Ezek a vegyületek jelentősen jobb hatást fejtenek ki a hasonló szerkezetű vegyületekhez viszonyítva intravénás adagolás esetén. Továbbá, jelentősen jobb hatást fejtenek ki a hasonló szerkezetű vegyületekhez mérten orális adagolás esetén, mivel • ·
- 15 azokénál jobb biológiai hozzáférhetőségük.
A kővetkezőkben a találmány szerinti vegyületek előállítására használható főbb eljárásokat ismertetjük. Természetesen, a találmány szerinti vegyületek előállíthatok ezeken a bemutatott eljárásokon kívül ismert reakciók különböző kombinációival is.
A-l előállítási eljárás
Az eljárást az A-l reakcióvázlatban mutatjuk be, ahol R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport vagy adott esetben helyettesített heteroaril-alkil-csoport ;
R10 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, adott esetben helyettesített arilcsoport vagy adott esetben helyettesített heteroarilcsoport;
Rla jelentése acilcsoport,
R3a jelentése karboxil-védőcsoport;
p értéke 1 vagy 2; és m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2.
1. Lépés
Ebben a lépésben egy (XX) általános képletű 3-amino-benzazepin-2-on-származékot egy (XXI) általános képletű karbonsavszármazékkal vagy aktív származékával, például sav-halogenidjével kondenzálunk, így egy (XXII) általános képletű aminszármazékot nyerünk. A kondenzálást szokásos módon hajtjuk végre. Például a (XX) általános képletű 3-amino-benzazepin-2-on-származékot inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrat
- 16 hidrofuránban, szokásosan alkalmazott kondenzálószer jelenlétében reagáltatjuk a (XXI) általános képletű karbonsavszármazékkal. A szokásosan alkalmazott kondenzálószerek példáiként említjük a következőket: EEDQ (l-etoxi-karbonil-2-etoxi-l, 2-dihidrokinolin), DCC (1,3-diciklohexil-karbodiimid), DEC [l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-klorid] vagy dietil-ciano-foszfonát. A reakció termékeként a (XXII) általános képletű aminszármazékot nyerjük. Ha a kondenzációs reakciót a (XXI) általános képletű karbonsavszármazék sav-kloridjával valósítjuk meg, a (XXI) általános képletű karbonsavszármazékot megfelelő inért oldószerben alakítjuk sav-kloriddá egy szokásosan alkalmazott klórozószer, például tionil-klorid vagy oxalil-klorid alkalmazásával, majd ezután reagáltatjuk a (XX) általános képletű 3-amino-benzazepin-2-on-származékkal a (XXII) általános képletű vegyület előállítására.
2. Lépés
Ebben a lépésben az 1. lépés szerint kapott (XXII) általános képletű amidszármazék észtercsoportját és acil-tio-csoportját védőcsoportjától szokásos módon megfosztjuk, így a (XXIII) általános képletű célvegyületet kapjuk. A védőcsoportok eltávolítását szakember számára ismert módon végezzük. Végrehajthatjuk például a (XXII) általános képletű amidszármazék híg vizes lúgoldatban, például nátrium-hidroxid vagy lítium-hidroxid oldatban vagy híg vizes ásványi sav oldatban való hidrolízisével .
A-2. előállítási eljárás
Ha R10 helyettesítőként adott esetben helyettesített árucsoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, a (XX') általános képletü vegyület az A-2. reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő.
A reakcióvázlatban R3a és p jelentése az előzőekben megadott ;
RlOa jelentése adott esetben helyettesített arilcsopsort; és
X jelentése halogénatom.
1. Lépés
Ebben a lépésben a (XXIV) képletü hidroxi-tetralon-származékot trifluor-metánszulfonilezzük, ezáltal a (XXV) képletü trifluor-metánszulfonil-oxi-származékot nyerjük. Ezt a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (XXIV) képletü vegyületet trifluor-metánszulfonsavanhidriddel vagy trifluor-metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban egy bázis, például piridin jelenlétében.
2. Lépés
Ebben a lépésben az 1. lépés szerint előállított (XXV) képletü trifluor-metánszulfonil-oxi-származékot egy (X) általános képletü aril-bórsav-származékkal vagy egy (XI) általános képletü aril-ón-származékkal kapcsoljuk, így nyerjük a (XXVI) általános képletü aril-tetralon-származékot. A (XXV) képletü vegyületnek a (X) vagy (XI) általános képletü vegyülettel való kapcsolását a reakciót nem gátló megfelelő oldószerben hajtjuk végre megfelelő bázis és egy palládiumkatalizátor jelenlétében. Oldószerként használhatunk például szénhidrogéneket, például toluolt, valamint amidokat, például N,Ν'-dimetil-formamidot. Az alkalmazható bázisok példáiként említjük az alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat, például a kálium-karbonátot és a kalcium-kar♦ · ·
- 18 bonátot, a szerves bázisok példáiként a trietil-amint és az N-metil-morfolint. A palládiumkatalizátorok példájaként említhetjük a tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (0)-t.
3. Lépés
Ebben a lépésben a 2. lépés szerint előállított (XXVI) általános képletű aril-tetralon-származékból nyerünk szokásos módon végrehajtott átrendezéssel (XXVII) általános képletű benzazepinszármazékot. Az átrendezést végrehajthatjuk szakember számára ismert módszerekkel, például Beckmann átrendeződéssel, Schmidt átrendeződéssel vagy hasonló módon. Közelebbről, a Beckmann átrendeződés esetén a (XXVII) általános képletű benzazepinszármazékot a (XXVI) általános képletű aril-tetralon-származéknak hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal való reagáltatásával, majd a kapott oximnak például egy megfelelő sav jelenlétében való melegítésével nyerjük. A Schmidt-átrendeződést például egy olyan módszerrel valósítjuk meg, amely magában foglalja hidrazinsavval vagy nátrium-aziddal megfelelő sav jelenlétében történő reagáltatást. Savként bármely, a szakterületen szokásosan alkalmazott savat használhatunk. Ezek körébe tartozik például a kénsav, polifoszforsav-, triklór-ecetsav és metánszulfonsav.
4. és 5. Lépés
Ezekben a lépésekben a 3. lépésben kapott (XXVII) általános képletű benzazepinszármazékot halogénezéssel és redukálással alakítjuk a (XXIX) általános képletű 3-halogén-benzazepin-származékká.
A dihalogénezést és a redukálást a szakterületen szokásosan alkalmazott módon hajthatjuk végre. Különösen előnyös eredmény érhető el, ha ezeket a reakciókat Nagasawa és munkatársai [J. Med. Chem., 14, 501 (1979)] eljárásával valósítjuk meg.
Nevezetesen, először egy a 3. lépés szerint előállított (XXVII) általános képletű benzazepinszármazékot PX5 általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol X jelentése bróm- vagy klóratom így a (XXVIII) általános képletű dihalogén-helyettesített benzazepinszármazékot nyerjük, majd ezt követően a kapott (XXVIII) általános képletű vegyületet palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikusán hidrogénezve nyerjük a (XXIX) általános képletű 3-halogén-benzazepin-származékot.
6. Lépés
Ebben a lépésben az 5. lépés szerint előállított (XXIX) általános képletű 3-halogén-benzazepin-származékot azidáljuk, így a (XXX) általános képletű azidot nyerjük.
Az azidálást a szakterületen ismert módon hajtjuk végre. Azaz, a (XXIX) általános képletű 3-halogén-benzazepin-származékot megfelelő oldószerben, például etanolban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban nátrium-aziddal vagy lítium-aziddal reagáltatjuk.
7. Lépés
Ebben a lépésben a 6. lépés szerint előállított (XXX) általános képletű azidot szakember számára ismert módon alkilezve állítjuk elő a (XXXI) általános képletű N-alkilezett vegyületet.
Az alkilezést a szakterületen szokásosan alkalmazott módszerrel végezhetjük. Például a (XXX) általános képletű azidot megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban egy erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében egy jód-alkil-észterrel reagáltatjuk. Más megoldás szerint a (XXX) általános képletű azidot egy halogén-alkil-észterrel reagáltathatjuk tetrahidrofuránban, egy bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, fázistranszfer katalizátor, például tetra(n-butil)-ammónium-bromid és benzil-trietil-ammónium-jodid jelenlétében .
8. Lépés
Ebben a lépésben a 7. lépés szerint előállított (XXXI) általános képletű N-alkilezett származékot szokásos módon redukálva állítjuk elő a (XX') általános képletű amint.
A redukálást a szakterületen ismert módon valósítjuk meg. Végrehajthatjuk a redukálást a (XXXI) általános képletű N-alkilezett származék katalitikus hidrogénezésével megfelelő oldószerben, például metanolban, etanolban vagy etil-acetátban, egy megfelelő katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében.
Ez a (XX') általános képletű amin fontos köztitermék az olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y2 jelentése egy -(¾ - csoport.
B-l. előállítási eljárás
Az eljárást a B-l. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A reakciósorban Rla jelentése acilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport vagy adott esetben helyettesített heteroaril-alkil-csoport; R2a és R2a' jelentése karboxil-védőcsoport; R14 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, adott esetben helyettesített arilcsoport vagy adott esetben helyettesített heteroarilcsoport; t értéke 0, 1 vagy 2; m értéke 0, 1 vagy 2 és n értéke 0, 1 vagy 2.
1. Lépés
Ebben a lépésben a (XLII) általános képletü 2-tienil-alanin-származék aminocsoportját ftálimidálás révén szokásos módon védőcsoporttal látjuk el, így egy (XLIII) általános képletű ftálimid-karbonsav-származékot nyerünk. A (XLIII) általános képletü vegyületet a szakterületen ismert ftálimidálási eljárással nyerjük. Például ftálsavanhidridet és a (XLII) általános képletü vegyületet inért oldószerben, például dimetil-formamidban vagy vizes dioxánban melegítjük vagy oldószer használata nélkül egy bázis, például trietil-amin jelenlétében vagy bázis alkalmazása nélkül. így a (XLIII) általános képletü ftálimid-karbonsav-származékot nyerjük. Más megoldás szerint egy ftálimidálószert, például etoxi-karbonil-ftálimidet reagáltatunk a (XLII) általános képletü vegyülettel egy bázis, például nátriumkarbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, így nyerjük a (XLIII) általános képletü ftálimidkarbonsav-származékot.
2. Lépés
Ebben a lépésben az 1. lépésben nyert (XLIII) általános képletü ftálimid-karbonsav-származékot vagy aktív származékát, például sav-halogenidjét egy (XII) általános képletü aminosav-észter-származékkal kondenzáljuk szokásos módon, így a (XLIV) általános képletü amidszármazékot nyerjük.
A kondenzálást a szakterületen szokásosan alkalmazott módon hajtjuk végre. Például a (XLIII) általános képletü vegyületet egy (XII) általános képletü aminosav-észter-származékkal reagál22 tatjuk inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban, egy szokásosan alkalmazott kondenzálószer, például EEDQ (l-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin), DCC (1,3-diciklohexil-karbodiimid), DEC [1-(3-dimetil-amino-propil) -3-etil-karbodiimid-hidrogén-klórid] vagy dietil-ciano-főszfonát jelenlétében, így a (XLIV) általános képletü vegyületet nyerjük.
Ha a kondenzálást a (XLIII) általános képletü vegyület sav-kloridjával hajtjuk végre, a (XLIII) általános képletü vegyületet megfelelő oldószerben, szokásosan alkalmazott klórozószer, például tionil-klorid vagy oxalil-klorid alkalmazásával alakítjuk sav-kloriddá, majd a kapott sav-kloridot reagáltatjuk a (XII) általános képletü aminosav-észter-származékkal, így nyerjük a (XLIV) általános képletü vegyületet.
3. Lépés
Ebben a lépésben a 2. lépés szerint nyert (XLIV) általános képletü amidszármazék hidroxilcsoportját oxidáljuk, így a (XLV) általános képletü aldehidszármazékot nyerjük. A (XLV) általános képletü aldehidszármazékot az alkil-alkoholok oxidálására szokásosan alkalmazott eljárásokkal nyerhetjük. Például a (XLV) általános képletü aldehidszármazékot előállíthatjuk Swann oxidációval oxalil-klorid és dimetil-szulfoxid alkalmazásával, vagy mangán-dioxid alkalmazásával végrehajtott oxidálással, megfelelő aprotikus oldószerben, például diklór-metánban vagy kloroformban .
4. Lépés
Ebben a lépésben a 3. lépés szerint előállított (XLV) általános képletü aldehidszármazékon gyürűzárást hajtunk végre, ennek révén közvetlenül, egy enaminszármazékon át, egy (XLVI) általános képletü észterszármazékot vagy egy (XLVII) képletü karbonsavszármazékot nyerünk. Például a (XLVI) képletü észterszármazékot előállíthatjuk a (XLV) általános általános általános képletü vegyület trif luor-ecetsawal megfelelő aprotikus oldó szerben, például diklór-metánban vagy kloroformban való reagál tatásával .
Más megoldás szerint a (XLVII) általános képletü karbonsav-származék előállítható a (XLV) általános képletü vegyületnek trif luor-metánszulfonsav és trif luor-ecetsavanhidrid elegyével vagy trifluor-metánszulfonsawal önmagában, megfelelő aprotikus oldószerben, például diklór-metánban vagy kloroformban való reagáltatásával.
5. Lépés
Ebben a lépésben a 4. lépés során közvetlenül nyert (XLVI) általános képletü észterszármazékról a védőcsoportot szokásos módon eltávolítjuk, így a (XLVII) általános képletü karbonsavszármazékot nyerjük. Például a (XLVI) általános képletü észterszármazékot erős protikus savkezelésnek tesszük ki trifluor-metánszulfonsawal protikus oldószerben, például etanolban, így a (XLVII) általános képletü karbonsavszármazékot nyerjük.
6. Lépés
Ebben a lépésben a 4. és 5. lépés révén nyert (XLVII) általános képletü karbonsavszármazék funkciós karbonsavcsoportját észterezéssel védjük, így a (XLVIII) általános képletü észterszármazékot nyerjük. Észtercsoportként általában alkilcsoportot, egy elágazó láncú alkilcsoportot vagy egy olyan védőcsoportot viszünk fel, amely szelektív módon eltávolítható olyan reakciókörülmények mellett, hogy az (L) vegyület 8. lépésben szinteti- 24 zálandó acil-tio-csoportja ne hidrolizáljón. Az észterezést a szakterületen szokásos módon valósítjuk meg. Például a (XLVII) általános képletű származékot alkohollal reagáltatjuk ásványi sav, például hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében. Más megoldás szerint a (XLVII) általános képletű vegyületet például difenil-bróm-metánnal, trifenil-bróm-metánnal vagy trimetil-szilil-etanollal reagáltatjuk inért oldószerben, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban bázis, például cézium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében. így a (XLVIII) általános képletű észterszármazékot nyerjük.
7. Lépés
Ebben a lépésben a 6. lépés szerint előállított (XLVIII) általános képletű észterszármazék ftálimidcsoportjárói eltávolítjuk a védőcsoportot, így a (XLIX) általános képletű amint nyerjük. Ez az eljárás a szokásos módszerek egyike. Például a (XLVIII) általános képletű észterszármazékot hidrazinnal reagáltatjuk oldószerben, például vízben, egy alkoholban vagy tetrahidrofuránban, ezáltal a ftálimid védőcsoportot eltávolítjuk, így a (XLIX) általános képletű amint nyerjük.
8. Lépés
Ebben a lépésben a (XIII) általános képletű karbonsavszármazékot vagy aktív származékát, például sav-halogenidjét kondenzáljuk a 7. lépés szerint előállított (XLIX) általános képletű aminnal, így az (L) általános képletű amidszármazékot nyerjük. A reakciót a szakterületen szokásosan alkalmazott módon hajtjuk végre. Például a (XIII) általános képletű karbonsavszármazékot a (XLIX) általános képletű aminnal inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban reá• »· ·
- 25 gáltatjuk, szokásosan alkalmazott kondenzálószer, például EEDQ, DCC, DEC vagy dietil-cianofoszfonát jelenlétében, így az (L) általános képletű vegyületet nyerjük. Ha a reagáltatást a (XIII) általános képletű karbonsavszármazék kloridjával valósítjuk meg, a (XIII) általános képletű karbonsavszármazékot megfelelő inért oldószerben, szokásosan alkalmazott halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatva alakítjuk sav-halogeniddé, és a kapott sav-halogenidet a (XLIX) általános képletű vegyülettel reagáltatva nyerjük az (L) általános képletű vegyületet.
9. Lépés
Ebben a lépésben a 8. lépésben kapott (L) általános képletű amidszármazék acil-tio-csoportjárói és/vagy észtercsoportjáról távolítjuk el a védőcsoportot szokásos eljárással, így az (LI) általános képletű karbonsavszármazékot nyerjük. Ha az eltávolítandó csoport(ok) alkilcsoport(ok), elágazó láncú alkilcsoport (ok) vagy hasonló csoportok, például az (L) általános képletű amidszármazékot híg vizes lúgoldattal, például nátrium-hidroxid- vagy lítium-hidroxid-oldattal vagy híg vizes ásványi sav oldatával hidrolizáljuk, így egy (LI) általános képletű merkapto-karbonsav-származékot nyerünk, amelyben Rla jelentése hidrogénatom. Ha az eltávolítandó csoport(ok) terc-butil-csoport(ok) , aril-alkil-csoport(ok), elágazó láncú aril-alkil-csoport(ok) és hasonló csoportok, a védőcsoport eltávolítását olyan reakciókörülmények mellett hajtjuk végre, hogy az acil-tio-csoport stabil maradjon, például katalitikus hidrogénezést alkalmazunk, trifluor-ecetsawal való reagáltatást végzünk, vagy hasonló megoldásokat választunk, ezáltal az (LI) általános képletű acil-tio♦ »· » ·· • « »·
- 26 -karbonsav-származékot nyerjük.
10. Lépés
Ebben a lépésben a 9. lépés szerint előállított (LI) általános képletü karbonsavszármazék acil-tio-csoportját hidrolizáljuk - ha jelen van -, így az (LII) általános képletü merkapto-karbonsav-származékot nyerjük. A hidrolízist a szakterületen szokásosan alkalmazott hidrolízis eljárásokkal végezzük, például híg vizes lúgoldattal, például nátrium-hidroxid- vagy lítiumhidroxid-oldattal vagy híg vizes ásványi sav oldattal.
B-2 előállítási eljárás
Ha n értéke 0, az (LIV) általános képletü vegyületek előállíthatok a B-2 reakcióvázlat szerint is.
A képletsorban az Rla, R2, R2a, R14 helyettesítők jelentése, m és t értéke az előzőekben megadott.
1. Lépés
Ebben a lépésben egy (XIV) általános képletü a-hidroxi-karbonsav-származékot kondenzálunk egy a (B-l) előállítási eljárás
7. lépése szerint nyert (XLIX) általános képletü aminnal, a kondenzálást szokásos módon végezzük el, így egy (Lili) általános képletü α-hidroxi-karbonsavamid-származékot nyerünk. A B-l előállítási eljárás 8. lépésében alkalmazotthoz hasonló módon a (XIV) és (XLIX) általános képletü vegyületeket inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban, a szakterületen szokásosan alkalmazott kondenzálószer, például EEDQ, DCC, DEC vagy dietil-cianofoszfonát jelenlétében reagálhatjuk. így az (Lili) általános képletü amidszármazékot nyerjük.
2. Lépés
Ebben a lépésben az 1. lépés szerint előállított (Lili) • ··f ·· « · · · · ···· • ·· ♦· ·
- 27 általános képletű amidszármazék hidroxilcsoportját szokásos módon acil-tio-csoporttá alakítjuk, így az (LIV) általános képletű acil-tio-származékot nyerjük. Az (LIV) általános képletű vegyületet az acil-tio-származékok előállítására szokásosan alkalmazott eljárással szintetizálhatjuk. Például az (Lili) általános képletű vegyületet Mitsunobu típusú reakciónak tesszük ki inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban, trifenil-foszfin alkalmazásával és egy azo-dikarbonsav-észterrel, például DIAD-dal (diizopropil-azodikarboxilát) reagáltatjuk. így az (LIV) általános képletű acil-tio-származékot nyerjük.
B-3 előállítási eljárás
A (VIb) általános képletű vegyületeket a B-3. reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő.
A reakciósorozat képleteiben Rla jelentése acilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport vagy adott esetben helyettesített heteroaril-alkil-csoport; R3a jelentése karboxil-védőcsoport,· R15 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, adott esetben helyettesített arilcsoport vagy adott esetben helyettesített heteroarilcsoport; s értéke 0, 1 vagy 2; m értéke 0, 1 vagy 2; és n értéke 0, 1 vagy 2.
1. Lépés
Ebben a lépésben az (LV) általános képletű 3-tienil-alaninsav-származék aminocsoportját látjuk el védőcsoporttal ftálimi• ·
- 28 dálás révén, így az (LVI) általános képletú ftálimid-karbonsavszármazékot nyerjük. Az (LVI) általános képletü vegyületet a szakterületen ismert módon állítjuk elő. Például az (LVI) általános képletú ftálimid-karbonsav-származékot előállíthatjuk ftálsavanhidrid és az (LV) általános képletú vegyűlet elegyének inért oldószerben, például dimetil-formamidban vagy vizes dioxánban vagy oldószer nélkül bázis, például trietil-amin jelenlétében vagy bázis alkalmazása nélkül történő melegítésével. Más megoldás szerint a ftálimidálószert, például az etoxi-karbonil-ftálimidet reagáltathatjuk egy (LV) általános képletú vegyülettel egy bázis, például nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében.
2. Lépés
Ebben a lépésben az 1. lépés szerint előállított (LVI) általános képletü ftálimid-karbonsav-származékot vagy aktív származékát, például sav-halogenidjét egy (XII') általános képletü aminosav-észterrel kondenzáljuk szokásos módon, így az (LVII) általános képletü amidszármazékot nyerjük.
A kondenzálást szokásosan ismert eljárásokkal hajthatjuk végre. Például az (LVI) általános képletü vegyületet a (XII1) általános képletü aminosav-észter-származékkal inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban reagáltathatjuk szokásosan alkalmazott kondenzálószerek, például EEDQ (l-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin), DCC (1,3-diciklohexil-karbodiimid), DEC [1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-klorid] vagy dietil-ciano-foszfonát jelenlétében. így az (LVII) általános képletü vegyületet nyerjük. Ha a kondenzálást az (LVI) általános képletü vegyűlet sav-kloridjával • · · «· · végezzük, az (LVI) általános képletü vegyületet megfelelő inért oldószerben, szokásosan alkalmazott klórozószerrel, például tienil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal sav-kloriddá alakítjuk, majd az így kapott sav-kloridot reagáltatjuk az (XII1) általános képletü aminosav-észter-származékkal, így nyerjük az (LVII) általános képletü vegyületet.
3. Lépés
Ebben a lépésben a 2. lépés szerint előállított (LVII) általános képletü amidszármazék hidroxilcsoportját oxidáljuk ismert eljárással, így az (LVIII) általános képletü aldehidszármazékot nyerjük. Az (LVIII) általános képletü vegyület az alkil-alkoholok oxidálására szokásosan alkalmazott eljárásokkal állítható elő. Például az (LVIII) általános képletü aldehidszármazékot előállíthatjuk Swann-oxidációval, oxalil-klorid és dimetil-szulfoxid alkalmazásával vagy mangán-dioxiddal végzett oxidálással megfelelő aprotikus oldószerben, például diklór-metánban vagy kloroformban.
4. Lépés
Ebben a lépésben a 3. lépés szerint előállított (LVIII) általános képletü aldehidszármazékon szokásos módon gyürüzárást hajtunk végre, így egy enaminszármazékon keresztül egy (LIX) általános képletü észterszármazékot nyerünk. Más megoldás szerint ebben a lépésben az (LVIII) általános képletü aldehidszármazékon közvetlenül hajtunk végre gyürüzárást, így az enamin- származékon át egy (LX) általános képletü karbonsavszármazékot nyerünk.
Például az (LIX) általános képletü észterszármazékot előállíthatjuk az (LVIII) általános képletü vegyületnek trifluor··« · • ·
- 30 -ecetsawal megfelelő aprotikus oldószerben, például diklór-metánban vagy kloroformban való reagáltatásával. Más megoldás szerint a (LX) általános képletű karbonsavszármazékok előállíthatok az (LVIII) általános képletű vegyületnek trifluor-metánszulfonsav és trifluor-ecetsavanhidrid elegyével, vagy trifluor-metánszulfonsawal önmagában megfelelő aprotikus oldószerben, például diklór-metánban vagy kloroformban való reagáltatásával .
5. Lépés
Ebben a lépésben a 4. lépés szerint előállított (LIX) általános képletű észterszármazékról a védőcsoportot eltávolítjuk, így egy (LX) általános képletű karbonsavszármazékot nyerünk. Például az (LIX) általános képletű észterszármazékot egy protikus erős savval, például trifluor-metánszulfonsawal reagáltatjuk protikus oldószerben, például etanolban. így a (LX) általános képletű karbonsavszármazékot nyerjük.
6. Lépés
Ebben a lépésben a 4. és 5. lépés szerint előállított (LX) általános képletű karbonsavszármazék funkciós karbonsavcsoportját észterezéssel védjük, így a (LXIV) általános képletű észterszármazékot nyerjük.
Védőcsoportként általában alkilcsoport, elágazó láncú alkilcsoport vagy egy olyan csoport alkalmazható, amely szelektíven eltávolítható olyan reakciókörülmények mellett, amelyek a 8. lépésben szintetizálandó (LXIII) általános képletű vegyület acil-tio-csoportját nem hidrolizálják. Az észterezést a szakterületen szokásosan alkalmazott módon végezzük. Például a (LX) általános képletű karbonsavszármazékot egy alkohollal reagáltat• · · · ·· ·· ♦ · · * • · · · · · · • · · · ««··· • ·« ·· «
- 31 juk ásványi sav, például hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében. Más megoldás szerint a (LX) általános képletű származékot például difenil-bróm-metánnal, trifenil-bróm-metánnal vagy trimetil-szilil-etanollal reagáltatjuk inért oldószerben, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban egy bázis, például cézium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében. így a (LXIV) általános képletű észterszármazékot nyerjük.
7. Lépés
Ebben a lépésben a 6. lépés szerint előállított (LXIV) általános képletű észterszármazékról távolítjuk el a ftálimid védőcsoportot, így a (LXII) általános képletű amint nyerjük. Ezt a reakciót a szakterületen szokásosan alkalmazott módon hajtjuk végre. Például a (LXIV) általános képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatjuk oldószerben, például vízben, egy alkoholban vagy tetrahidrofuránban, ezzel a ftálimid védőcsoportot eltávolítjuk, így a (LXII) általános képletű amint nyerjük.
8. Lépés
Ebben a lépésben a (XIII) általános képletű karbonsavszármazékot vagy aktív származékát, például sav-halogenidjét kondenzáljuk a 7. lépés szerint előállított (LXII) általános képletű aminnal, így a (LXIII) általános képletű amidszármazékot nyerjük. Ezt a reakciót a szakterületen szokásosan alkalmazott módon hajtjuk végre. Például a (XIII) általános képletű karbonsavszármazékot a (LXII) általános képletű aminnal inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk szokásosan alkalmazott kondenzálószer, például EEDQ, DCC, DEC vagy dietil-cianofoszfonát jelenlétében. így a (LXIII) általános képletű vegyületet nyerjük. Ha a reagáltatást a (XIII) általános
- 32 képletü karbonsavszármazék sav-kloridjával végezzük, például a (XIII) általános képletü karbonsavat megfelelő inért oldószerben szokásosan alkalmazott halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal alakítjuk sav-halogeniddé, majd az így kapott sav-halogenidet reagáltatjuk a (LXII) általános képletü aminnal, így a (LXIII) általános képletü vegyületet nyerjük.
9. Lépés
Ebben a lépésben a 8. lépés szerint előállított (LXIII) általános képletü amidszármazék acil-tio-csoportjárói és/vagy észtercsoportjáról távolítjuk el a védőcsoporto(ka)t szokásos eljárással, így az (LIa) általános képletü vegyületet nyerjük. Ha az eltávolítandó csoport(ok) szokásos alkilcsoport(ok), elágazó láncú alkilcsoport(ok) vagy hasonló csoportok, a (LXIII) általános képletü amidszármazékot például híg vizes lúgoldattal, például nátrium-hidroxid- vagy lítium-hidroxid-oldattal vagy híg vizes ásványi sav oldattal hidrolizálhatjuk, így az (LIa) általános képletü merkapto-karbonsav-származékot nyerjük, amely vegyületben az Rla helyettesítő jelentése hidrogénatom. Ha az eltávolítandó csoport(ok) terc-butil-csoport(ok), allil-alkil-csoport(ok), elágazó láncú allil-alkil-csoport(ok) vagy hasonló csoportok, a védőcsoport eltávolítását olyan reakciókörülmények mellett végezzük, amelyek esetén az acil-tio-csoport stabil marad, például katalitikus hidrogénezést alkalmazunk, vagy trifluor-ecetsawal való reagáltatást végzünk, így az (LIa) általános képletü acil-tio-karbonsav-származékot nyerjük.
10. Lépés
Ebben a lépésben a 9. lépés szerint előállított (LIa) általános képletü karbonsavszármazék acil-tio-csoportját - ha ··«· ·· ·· · • · · · · 1 • · · · · · · • · · · ···«« • ·* ·· ·
- 33 van ilyen - hidrolizáljuk, így az (LIb) általános képletű merkapto-karbonsav-származékot nyerjük. A hidrolízist a szakterületen szokásosan alkalmazott körülmények mellett hajtjuk végre, azaz híg vizes lúgoldattal, például nátrium-hidroxid- vagy lítium-hidroxid-oldattal vagy híg vizes ásványi sav oldattal.
B-4. előállítási eljárás
Az olyan (LVIa) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 0, előállíthatok a B-4. reakcióvázlatban bemutatott reakciósorral is. A képletsorban Rla jelentése acilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport vagy adott esetben helyettesített heteroaril-alkil-csoport; R2a jelentése karboxil védőcsoport; R15 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, adott esetben helyettesített arilcsoport vagy adott esetben helyettesített heteroarilcsoport; s értéke 0, 1 vagy 2 és m értéke 0, 1 vagy 2.
1. Lépés
Ebben a lépésben a B-3. előállítási eljárás 7. lépése szerint előállított (LXII) általános képletű vegyületet kondenzáljuk egy (XIV) általános képletű α-hidroxi-karbonsav-származékkal szokásos eljárással, így egy (LXV) általános képletű oi-hidroxi-karbonsavamid-származékot nyerünk. A B-3. előállítási eljárás 8. lépésében leírthoz hasonlóan a (XIV) általános képletű vegyületet és a (LXII) általános képletű vegyületet inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk szokásosan alkalmazott kondenzálószer, például • *·«
- 34 EEDQ, DDC, DEC vagy dietil-cianofoszfonát jelenlétében. így a (LXV) általános képletű amidszármazékot nyerjük.
2. Lépés
Ebben a lépésben az 1. lépésben nyert (LXV) általános képletű amidszármazék hidroxilcsoportját alakítjuk acil-tio-csoporttá, így az (LVIa) általános képletű acil-tio-származékot nyerjük. Az (LVIa) általános képletű vegyület a hidroxilcsoportoknak acil-tio-csoportokká való alakítására szokásosan alkalmazott módon szintetizálható. Például a (LXV) általános képletű vegyületet Mitsunobu-típusú reakcióban reagáltatjuk inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban, trifenil-foszfinnal és azo-dikarbonsav-észterrel, például DIAD-dal (diizopropil-azo-dikarboxilát). így az (LVIa) általános képletű acil-tio-származékot nyerjük.
C-l. előállítási eljárás
A (VII) általános képletű vegyületek előállíthatok a C-l. reakcióvázlatban bemutatott módon. A reakcióvázlat képleteiben R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, J jelentése egy ACE gátló aktivitással bíró gyűrűs csoport.
1. Lépés
Ebben a lépésben a (XXXII) általános képletű D-allo-izoleucin aminocsoportját brómozzuk, így a (XXXIII) általános képletű bromidot nyerjük. A (XXXIII) általános képletű bromid a sztereoszelektív brómozás területén szokásosan alkalmazott eljárás szerint állítható elő. Például a (XXXII) általános képletű vegyületet nitrittel, például nátrium-nitrittel vagy ezüst-nitrittel reagáltatjuk hidrogén-bromid vizes oldatában. így a (XXXIII) általános képletű bromidot nyerjük.
* * · · ···«· • « · · « ·
2. Lépés
Ebben a lépésben az 1. lépés szerint előállított (XXXIII) általános képletű bromid brómatomját alakítjuk acil-tio-csoporttá, így a (XXXIV) általános képletű acil-tio-pentánsav-származékot nyerjük. Ezt a reakciót szokásos módon hajtjuk végre. Például a (XXXIII) általános képletű bromidot tiokarboxiláttal, például kálium-tioacetáttal vagy nátrium-tioacetáttal reagáltatjuk poláris oldószerben, például acetonitrilben vagy acetonban. Más megoldás szerint a (XXXIII) általános képletű bromidot reagáltathatjuk egy tiokarbonsawal, például tioecetsawal vagy tiobenzoesawal bázis, például kálium-karbonát vagy cézium-karbonát jelenlétében. így a (XXXIV) általános képletű acil-tio-pentánsav-származékot nyerjük.
3. Lépés
Ebben a lépésben a 2. lépés szerint előállított (XXXIV) általános képletű acil-tiopentánsav-származékot vagy aktív származékát, például sav-halogenidjét kondenzáljuk egy (XXXV) általános képletű aminosav-észter-származékkal, így a (VII) általános képletű amidszármazékot nyerjük. Például a (XXXIV) általános képletű acil-tio-pentánsav-származékot a (XXXV) általános képletű aminosav-észter-származékkal inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk szokásosan alkalmazott kondenzálószer, például EEDQ (l-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidrokinolin), DCC (1,3-diciklohexil-karbodiimid), DEC [1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-klorid] vagy dietil-ciano-foszfonát jelenlétében. így a (VII) általános képletű amidszármazékot nyerjük. Ha a kondenzálást a (XXXIV) általános képletű acil-tio-pentánsav-származék sav···9 99
9
- 36 -kloridjának alkalmazásával végezzük, a -(XXXIV) általános képletű acil-tio-pentánsav-származékot megfelelő inért oldószerben szokásosan alkalmazott klórozószer, például tionil-klorid vagy oxalil-klorid alkalmazásával sav-kloriddá alakítjuk, és a kapott sav-kloridot reagáltatjuk a (XXXV) általános képletü aminosavészterrel, így a (VII) általános képletü célvegyületet nyerjük.
C-2. előállítási eljárás
A (VII) általános képletü vegyületek előállíthatok a C-2. reakcióvázlatban bemutatott eljárással is. Az eljárás képleteiben R1 és J jelentése az előzőekben megadott.
1. Lépés
Ebben a lépésben a C-l előállítási eljárás 1. lépése szerint nyert (XXXIII) általános képletü brómozott karbonsavszármazékot vagy aktív származékát, például sav-halogenidjét kondenzáljuk a (XXXVII) általános képletü aminosav-észter-származékkal, így a (XXXVIII) általános képletü amidszármazékot nyerjük. A (XXXVIII) általános képletü amidszármazék a C-l előállítási eljárás 3. lépésében leírttal azonos kezeléssel nyerhető.
2. Lépés
Ebben a lépésben az 1. lépés szerint előállított (XXXVIII) általános képletü amidszármazék brómatomját alakítjuk acil-tiocsoporttá, így a (VII) általános képletü amidszármazékot nyerjük, amely azonos a C-l előállítási eljárás 3. lépése szerint nyert vegyülettel. A (VII) általános képletü amidszármazék a (C1) előállítási eljárás 2. lépésében leírttal azonos módon nyerhető.
···· ·· • ·· ··· · * f · v « « ···« i ·· *· ·
- 37 C-3. előállítási eljárás
A (VII) általános képletű vegyületek közül azok, amelyeknek R3 helyettesítője hidrogénatom, előállíthatok a C-3 reakcióvázlatban bemutatott eljárás szerint is. A képletekben R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport; R3a jelentése karboxil védőcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített aril-alkilcsoport; és Y1 jelentése az előzőekben megadott.
A C-l. és C-2. előállítási eljárások szerint előállított (XL) általános képletű vegyület észtercsoportjáról vagy észterés acil-tio-csoportjárói a védőcsoporto(ka)t szokásos módon eltávolítjuk, így a (XLI) általános képletű karbonsavszármazékot nyerjük. Ha az eltávolítandó csoport(ok) szokásos alkil- vagy elágazó láncú alkilcsoport(ok) vagy hasonló csoportok, a (VII) általános képletű amidszármazékot híg vizes lúgoldattal, például nátrium-hidroxid- vagy lítium-hidroxid-oldattal vagy híg vizes ásványi sav oldattal hidrolizáljuk, így olyan (XLI) általános képletű karbonsavszármazékot nyerünk, amelyben R1 jelentése hidrogénatom. Ha az eltávolítandó csoport(ok) terc-butil-csoport(ok), elágazó láncú allil-alkil-csoport(ok) , például benzhidrilcsoport vagy szilil-etil-csoport(ok) , például trimetilszilil-etil-csoport vagy hasonló csoportok, csak az észtercsoportok egy részéről távolítjuk el a védőcsoportot olyan reakciókörülmények mellett, hogy a tio-acil-csoport stabil maradjon, például trifluor-ecetsawal vagy alkil-ammónium-fluoriddal való reagáltatással, így a (XLI) általános képletű acil-tio-karbonsav-származékot nyerjük.
···· ·· • · * · · ν
9 · « · ···* • ·· ·· Ο
D-l. előállítási eljárás
A (D) általános képletnek megfelelő vegyületek előállíthatok a D-l. reakcióvázlatban bemutatott eljárással. A (D) általános képletben R1, R2, R3, R18, m és n jelentése az előzőekben megadott.
A reakcióvázlat képleteiben R2, R3a, R18 és n az előzőekben megadott; Rla jelentése az R1 helyettesítő definíciójában megadott jelentések bármelyike, kivéve a hidrogénatom jelentést.
1. Lépés
Ebben a lépésben egy ismert vagy ismert eljárással előállított (I) általános képletű gyűrűs aminosavszármazékot nitrálunk. A nitrálást szokásos módon hajtjuk végre. Szokásosan egy olyan eljárást alkalmazunk, amely abban áll, hogy a nitrálandó vegyületet egy szokásosan alkalmazott nitrálószerrel, például nitrónium-tetrafluoroboráttal vagy hasonló reagenssel inért szerves oldószerben, például kloroformban vagy diklór-metánban reagáltatunk, vagy a nitrálást füstölgő salétromsavval vagy hasonló reagenssel ecetsav, ecetsavanhidrid, kénsav vagy hasonló sav jelenlétében valósítjuk meg, további nitrálási módszerek is használhatók.
2. Lépés
Ebben a lépésben az 1. lépés szerint nyert (II) általános képletű nitroszármazék funkciós karbonsavcsoportját észterezzük.
Észterezőcsoportként rövid szénláncú alkilcsoportot vagy olyan csoportot alkalmazunk, amely szelektíven eltávolítható olyan reakciókörülmények mellett, amelyeknél a 6.
lépés szerint szintetizálandó (IX) általános képletű vegyület tioacetilcsoportja nem hidrolizálódik. A (IV) általános képletű észterszár39 mazékot előállíthatjuk például a (II) általános képletü nitroszármazéknak alkohollal ásványi sav, például hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében való reagáltatásával, vagy más megoldás szerint, a (II) általános képletü nitrovegyület difenil-brómmetánnal, trifenil-bróm-metánnal vagy trimetil-szilil-etanollal inért oldószerben, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban egy bázis, például cézium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében való reagáltatásával.
3. Lépés
Ebben a lépésben a 2. lépés szerint előállított (IV) általános képletü nitrovegyületet redukáljuk szokásos eljárással, így a (VI) általános képletü anilinszármazékot nyerjük.
A redukálást a szakterületen szokásosan alkalmazott módon hajtjuk végre. Például katalitikus redukálást végzünk palládium, platina vagy hasonló katalizátor alkalmazásával, vagy a redukálást egy fém, például cink vagy vas alkalmazásával savas körülmények között hajtjuk végre.
4. Lépés
Ebben a lépésben a 3. lépés szerint előállított (VI) általános képletü anilinszármazékot reagáltatjuk egy ismert vagy ismert eljárással előállított klór-szulfonsav-származékkal, így a (VII) általános képletü szulfonil-amid-származékot nyerjük.
A (VII) általános képletü szulfonil-amid-származékot előállíthatjuk például a (VI) általános képletü anilinszármazék klór-szulfonsav-származékkal való reagáltatásával inért oldószerben, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban, toluolban vagy diklór-metánban egy bázis, például piridin, trietil-amin vagy nátrium-karbonát jelenlétében.
5. Lépés
Ebben a lépésben a 4. lépés szerint előállított (VII) általános képletü szulfonil-amid-származék ftálimidcsoportjárói távolítjuk el a védőcsoportot, így a (VIII) általános képletü aminszármazékot nyerjük.
A védőcsoport eltávolítását szokásos módon hajthatjuk végre. A (VIII) általános képletü amincsoportot általában például a (VII) általános képletü vegyületnek hidrazinnal oldószerben, például vízben, egy alkoholban vagy tetrahidrofuránban való reagáltatásával nyerhetjük a ftálimid védőcsoporttól való megfosztása révén.
6. Lépés
Ebben a lépésben egy ismert vagy ismert eljárással előállított karbonsavszármazékot vagy aktív származékát, például sav-halogenidjét kondenzáljuk az 5. lépés szerint előállított (VIII) általános képletü aminszármazékkal, így a (IX) általános képletü amidszármazékot nyerjük.
A kondenzációs reakciót ismert módon hajtjuk végre. Például az előzőekben említett karbonsavszármazékot a (VIII) általános képletü aminszármazékkal inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk kondenzálószer, például EEDQ (l-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidrokinolin), DCC (1,3-diciklohexil-karbodiimid), DEC [1-(3-dimetil-amino-propil-karbodiimid-hidrogén-klorid] vagy dietil-ciano-foszfonát jelenlétében. így a (IX) általános képletü amidszármazékot nyerjük. Ha a kondenzálást a karbonsavszármazék sav-kloridjával valósítjuk meg, a karbonsavszármazékot megfelelő inért oldószerben egy klórozószer, például tionil-klorid vagy oxalil-klorid alkalmazá• · · • ·
- 41 sával sav-kloriddá alakítjuk, majd az így kapott sav-kloridot reagáltatjuk a (VIII) általános képletü aminszármazékkal, így a (IX) általános képletü amidszármazékot nyerjük.
7. Lépés
Ebben a lépésben a 6. lépés szerint előállított (IX) általános képletü amidszárinazék észtercsoportjáról és/vagy tioacilcsoportjárói távolítjuk el a védőcsoportot, így a (X) általános képletü célvegyületet nyerjük. Ha az észtercsoport szokásos alkilcsoport, elágazó láncú alkilcsoport vagy hasonló csoport, a (X) általános képletü amidszármazékot híg vizes lúgoldattal, például nátrium-hidroxid- vagy lítium-hidroxid-oldattal vagy híg vizes ásványi sav oldattal hidrolizáljuk, így a (X) általános képletü merkapto-karbonsav-származékot nyerjük, amelyben R1 jelentése hidrogénatom. Ha az észtercsoport terc-butil-csoport, allil-alkil-csoport, elágazó láncú allil-alkil-csoport vagy hasonló csoport, a védőcsoport eltávolítását olyan reakciókörülmények mellett hajtjuk végre, hogy a tioacilcsoport stabil maradjon, például katalitikus hidrogézést végzünk vagy trifluor-ecetsav reagenst alkalmazunk, így a (X) általános képletü tioacil-karbonsav-származékot nyerjük.
D-2. előállítási eljárás
A fenti (D) általános képletü vegyületek közül azokat, amelyekben n értéke 0, előállíthatjuk a D-2. reakcióvázlatban bemutatott eljárás szerint is. A képletekben Rla, R2, R2a, R18 és m jelentése az előzőekben megadott.
1. Lépés
Ebben a lépésben egy ismert vagy ismert módon előállított (XI) általános képletü α-hidroxi-karbonsav-származékot konden-
- 42 zálunk a D-l. előállítási eljárás 5. lépése szerint előállított (VIII) általános képletű aminszármazékkal, így a (XII) általános képletű amidszármazékot nyerjük. A kondenzációs reakcióban, hasonlóan a D-l. előállítási eljárás 6. lépésében leírtakhoz, a (XI) és (VIII) általános képletű vegyületeket inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk kondenzálószer, például EEDQ (l-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin), DCC (1,3-diciklohexil-karbodiimid), DEC [l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-klorid] vagy dietil-ciano-foszfonát jelenlétében. így a (XII) általános képletű amidszármazékot nyerjük.
2. Lépés
Ebben a lépésben az 1. lépés szerint előállított (XII) általános képletű amidszármazék hidroxilcsoportját tioészterezzük, így a (XIII) általános képletű acetil-tio-származékot nyerjük. A (XIII) általános képletű vegyület a hidroxilcsoportok tioészterezésére szokásosan alkalmazott eljárással állítható elő. Például a (XII) általános képletű vegyületet Mitsunobu típusú reakcióba visszük, inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban trifenil-foszfinnal és azo-dikarbonsav-észterrel, például DIAD-dal (diizopropil-azo-dikarboxilát) reagáltatjuk. így a (XIII) általános képletű acetiltio-származékot nyerjük.
3. Lépés
Ebben a lépésben a 2. lépés szerint előállított (XIII) általános képletű amidszármazék észter- és/vagy tioacilcsoportjáról távolítjuk el a védőcsoportot, így a (XIV) általános képletű karbonsavszármazékot nyerjük. A (XIV) általános képletű karbonsavszármazék az előzőekben a D-l. előállítási eljárás 7. lépésében leírtak szerint szintetizálható.
E-l. előállítási eljárás
Az (E) általános képletű vegyület előállítható az E-l. reakcióvázlatban bemutatott eljárással. Az (E) általános képletben
RÍ jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport vagy adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy aril-alkil-csoport;
R1^ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy halogénatom; és p, m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2.
A reakcióvázlat képleteiben R2, R1^ jelentése és p, n és m értéke az előzőekben megadott;
Rla jelentése az R1 helyettesítő definíciójában megadott jelentések bármelyike, kivéve a hidrogénatom jelentést; és
R3a jelentése az R3 helyettesítő definíciójában megadott jelentések bármelyike, kivéve a hidrogénatom jelentést.
1. Lépés
Ebben a lépésben a (IV) általános képletű bifenil-aminosav-származék aminocsoportját ftálimidálás révén védjük, így az (V) általános képletű ftálimid-karbonsav-származékot nyerjük. A ftálimidálást a szakterületen szokásosan alkalmazott módon hajthatjuk végre. Például az (V) általános képletű ftálimid44
-karbonsav-származékot előállíthatjuk ftálsavanhidridnek a (IV) általános képletü vegyülettel inért oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dioxánban vagy oldószer alkalmazása nélkül történő melegítésével. Más megoldás szerint eljárhatunk úgy is, hogy egy ftálimidáló reagenst, például etoxi-karbonil-ftálimidet reagáltatunk a (IV) általános képletü vegyülettel egy bázis, például nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében.
2. Lépés
Ebben a lépésben az 1. lépés szerint nyert (V) általános képletü ftálimid-karbonsav-származékot vagy aktív származékát, például sav-halogenidjét egy (VI) általános képletü aminosav-észter-származékkal kondenzáljuk szokásos eljárással, így a (VII) általános képletü amidszármazékot nyerjük. A kondenzálást a szakterületen szokásos módon hajtjuk végre. Például az (V) és (VI) általános képletü vegyületeket inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk szokásos kondenzálószer, például EEDQ (l-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin), DCC (1,3-diciklohexil-karbodiimid), DEC [1-(3-dimetil-amino-propil) -3-etil-karbodiimid-hidrogén-klorid] vagy dietil-ciano-foszfonát jelenlétében. így a (VII) általános képletü vegyületet nyerjük. Ha a kondenzálást az (V) általános képletü vegyület sav-kloridjával valósítjuk meg, az (V) általános képletü vegyületet megfelelő inért oldószerben szokásosan alkalmazott klórozószerrel, például tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal sav-kloriddá alakítjuk, és az így kapott sav-kloridot reagáltatjuk a (VI) általános képletü aminszármazékkai, így a (VII) általános képletü vegyületet nyerjük.
* ·<·* \ · *·*· . Lépés
Ebben a lépésben a 2. lépés szerint előállított (VII) általános képletű amidszármazék hidroxilcsoportját oxidáljuk, így a (VIII) általános képletű aldehidszármazékot nyerjük. A (VIII) általános képletű aldehidszármazék az alkil-alkoholok oxidálására szokásosan alkalmazott eljárásokkal állítható elő. Például a (VIII) általános képletű aldehidszármazék előállítható Swann oxidációval oxalil-klorid és dimetil-szulfoxid alkalmazásával vagy piridinium-klór-kromát vagy mangán-dioxid alkalmazásával megfelelő aprotikus oldószerben, például diklór-metánban vagy kloroformban megvalósított oxidálással.
4. Lépés
Ebben a lépésben a 3. lépés szerint előállított (VIII) általános képletű aldehidszármazékon hajtunk végre gyűruzárást szokásos módon, így a (IX) általános képletű enaminszármazékot nyerjük. A (IX) általános képletű enaminszármazék előállítható például a (VIII) általános képletű aldehidszármazék trifluor-ecetsawal megfelelő aprotikus oldószerben, például diklórmetánban vagy kloroformban való reagáltatásával.
5. Lépés
Ebben a lépésben a 4. lépés szerint előállított (IX) általános képletű enaminszármazékot tesszük ki Friedel-Crafts-reakciónak, így a megfelelő (X) általános képletű triciklusos származékot nyerjük. Ezt a reakciót a szakterületen szokásosan alkalmazott módon hajtjuk végre. Például a (X) általános képletű triciklusos származék előállítható a (IX) általános képletű vegyületnek trifluor-metánszulfonsav és trifluor-ecetsavanhidrid elegyével vagy trifluor-metánszulfonsawal önmagában való reá- 46 gáltatásával megfelelő aprotikus oldószerben, például diklór-metánban vagy kloroformban.
6. Lépés
Ebben a lépésben az 5. lépés szerint előállított (X) általános képletű triciklusos származék funkciós karbonsavcsoportját látjuk el észterezés révén védőcsoporttal, így a (XI) általános képletű észterszármazékot nyerjük. Észtercsoportként felvihetünk általában alkilcsoportot, elágazó láncú alkilcsoportot vagy olyan csoportot, amely szelektíven eltávolítható olyan reakciókörülmények mellett, amelyek mellett a 8. lépésben szintetizálandó (XIV) általános képletű vegyület acil-tio-csoportja nem hidrolizál. Az észterezést a szakterületen szokásos módon hajtjuk végre. Például a (X) általános képletű vegyületet egy alkohollal reagáltatjuk ásványi sav, például hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében. Más megoldás szerint a (X) általános képletű vegyület reagáltatható például difenil-bróm-metánnal, trifenil-bróm-metánnal vagy trimetil-szilil-etanollal inért oldószerben, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban egy bázis, például cézium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében. így a (XI) általános képletű észterszármazékot nyerjük.
7. Lépés
Ebben a lépésben a 6. lépés szerint előállított (XI) általános képletű triciklusos származék ftálimid védőcsoportját távolítjuk el, így a (XII) általános képletű aminszármazékot nyerjük. Ezt a reakciót szokásos módon valósítjuk meg. Például a (XI) általános képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatjuk oldószerben, például vízben, egy alkoholban vagy tetrahidrofuránban a ftálimidcsoport eltávolítására. így a (XII) általános képletű * * · · · · * · * «4 a * ·#<· · 44-4- 47 aminszármazékot nyerjük.
8. Lépés
Ebben a lépésben a (XIII) általános képletű karbonsavszármazékot vagy aktív származékát, például sav-halogenidjét kondenzáljuk a 7. lépés szerint előállított (XII) általános képletű aminszármazékkal, így a (XIV) általános képletű amidszármazékot nyerjük. Ezt a reakciót szokásos módon hajtjuk végre. Például a (XIII) általános képletű karbonsavszármazékot a (XII) általános képletű aminszármazékkal inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk szokásosan alkalmazott kondenzálószerek, például EEDQ, DCC, DEC vagy dietil-cianofoszfát jelenlétében. így a (XIV) általános képletű amidszármazékot nyerjük. Ha a reagáltatást a (XIII) általános képletű karbonsav sav-kloridjának alkalmazásával végezzük, a (XIII) általános képletű karbonsavat megfelelő inért oldószerben szokásosan alkalmazott halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatjuk, és a kapott sav-halogenidet reagáltatjuk a (XII) általános képletű aminszármazékkal, így a (XIV) általános képletű amidszármazékot nyerjük.
E-2 előállítási eljárás
Azok a fenti (E) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, előállíthatok az E-2. reakcióvázlatban bemutatott módon. A reakcióvázlat képleteiben R1, R2, R3a, R19 jelentése, p, n és m értéke az előzőekben megadott.
Ebben az eljárásban a (XIV') általános képletű amidszármazékról szokásos módon eltávolítjuk a védőcsoportot, így a (XV) általános képletű karbonsavszármazékot nyerjük. A védőcsoport
- 48 eltávolítását szokásos eljárással végezzük. Például, ha a (XV) általános képletü karbonsavszármazék célvegyületben R1 jelentése acilcsoport, kiindulási vegyületként egy olyan savszármazékot választunk, amelyben R2a jelentése például terc-butil-csoport vagy aril-alkil-csoport, és erről a kiindulási vegyületről a védőcsoportot olyan reakciókörülmények mellett távolítjuk el, hogy az acil-tio-csoport stabil maradjon, például katalitikus hidrogénezést végzünk, vagy trifluor-ecetsav reagenst alkalmazunk. így nyerjük a (XV) általános képletü célvegyületet.
Ha a (XV) általános képletü karbonsavszármazék célvegyületben az R1 helyettesítő jelentése hidrogénatom, kiindulási vegyületként egy olyan amidszármazékot választunk, amelyben R2a jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és ezt híg vizes lúgoldattal, például nátrium-hidroxid- vagy lítium-hidroxid-oldattal vagy híg vizes ásványi sav oldattal hidrolizáljuk, így nyerjük a (XV) általános képletü célvegyületet.
E-3. előállítási eljárás
Ha olyan (E) általános képletü vegyületet kívánunk nyerni, amelyben R1 és R2 mindegyike hidrogénatom, a (XV) általános képletü vegyület előállítására választhatjuk az E-3. reakcióvázlat szerinti eljárást is. A képletekben Rla, R2, R3a, R1^, p, n és m jelentése az előzőekben megadott.
Ebben a reakcióban egy (XIV) általános képletü karbonsavszármazékot hidrolizálunk szokásos eljárással, így a (XV) általános képletü merkapto-karbonsav-származékot nyerjük.
A hidrolízist a szakterületen ismert módon hajthatjuk végre. Például a kiindulási vegyületet híg vizes lúgoldatban, például nátrium-hidroxid- vagy lítium-hidroxid-oldatban vagy híg
- 49 vizes ásványi sav oldatban hidrolizáljuk.
E-4. előállítási eljárás
Ha az (E) általános képletben m értéke 0, a (XIV) általános képletü vegyületek előállíthatok az E-4. eljárással is. A képletekben Rla, R2, R3a, R1^, p és n jelentése az előzőekben megadott.
1. Lépés
Ebben a lépésben az E-l. előállítási eljárás 7. lépése szerint előállított (XII) általános képletü aminszármazékot és egy (XVII) általános képletü a-hidroxi-karbonsav-származékot kondenzálunk, így a (XVIII) általános képletü a-hidroxi-karbonsav-amid-származékot nyerjük. Az E-l. előállítási eljárás 8. lépésében leírthoz hasonlóan a (XII) és (XVII) általános képletü vegyületeket inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk szokásosan alkalmazott kondenzálószer, például EEDQ, DCC, DEC vagy dietil-cianofoszfonát jelenlétében. így a (XVIII) általános képletü amidszármazékot nyerjük .
2. Lépés
Ebben a lépésben az 1. lépés szerint előállított (XVIII) általános képletü amidszármazék hidroxilcsoportját alakítjuk acil-tio-csoporttá, így a (XIV) általános képletü acil-tio-származékot nyerjük. A (XIV) általános képletü vegyület a hidroxilcsoportnak acil-tio-csoporttá való átalakítására szokásosan alkalmazott eljárással szintetizálható. Például a (XVIII) általános képletü vegyületet Mitsunobu típusú reakcióba visszük, inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban trifenil-foszfinnal és egy azo-dikarbonsav-észterrel, például DIAD-dal (diizopropil-azo-dikarboxilát) reagáltatjuk. így a (XIV) általános képletű acil-tio-származékot nyerjük.
F-l. Előállítási eljárás
Az (F) általános képletű vegyületek közül azok, amelyekben RÍ és R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, előállíthatok az F-l. reakcióvázlatban bemutatott módon. Az (F) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport, adott esetben helyettesített heteroaril-alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy karboxil védőcsoport; és m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2.
A reakcióvázlat képleteiben R2, m és n jelentése az előzőekben megadott; Rla jelentése az R1 helyettesítő definíciójában megadott bármely jelentés, kivéve a hidrogénatomot; R3a jelentése az R3 helyettesítő definíciójában megadott bármely jelentés, kivéve a hidrogénatomot.
Ebben az eljárásban egy (I) általános képletű karbonsavszármazékot vagy aktív származékát, például sav-halogenidjét kondenzáljuk a (II) általános képletű aminszármazékkal, így a (III) általános képletű amidszármazékot nyerjük.
A kondenzációs reakciót ismert módon hajthatjuk végre, például egy szokásosan alkalmazott kondenzálószer, például 1-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin (a továbbiakban EEDQ), 1,3-diklór-hexil-karbodiimid-hidrogén-klorid (a továbbiakban DEC) vagy dietil-cianofoszfonát jelenlétében.
• · · ♦
- 51 A reakció során oldószerként bármely olyan szerves oldószert alkalmazhatunk, amely a reakció során inért marad. Ilyen oldószerek például a metilén-klorid és a tetrahidrofurán.
Ha a kondenzációs reakciót az (I) általános képletű karbonsavszármazék sav-kloridjával kívánjuk végrehajtani, az (I) általános képletű karbonsavszármazékot megfelelő inért oldószerben szokásosan alkalmazott klórozószerrel, például tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal alakítjuk sav-kloriddá, majd az így kapott sav-kloridot reagáltatjuk a (II) általános képletű aminszármazékkal, így a (III) általános képletű vegyületet nyerjük.
F-2. előállítási eljárás
Az (F) általános képletű vegyületek körén belül azok, amelyekben R1 és R2 mindegyike hidrogénatom, előállíthatok az F-2. reakcióvázlatban bemutatott eljárással is. A reakcióvázlat képleteiben R2, m, n, Rla és R2a jelentése az előzőekben megadott. Ebben a reakcióban a (III) általános képletű amidszármazékot szokásos eljárással hidrolizáljuk, így a (IV) általános képletű merkapto-karbonsav-származékot nyerjük. A hidrolízis végrehajtására a szakterületen ismert eljárást használunk. Például a (III) általános képletű amidszármazékot híg vizes lúgoldattal, például nátrium-hidroxid- vagy lítium-hidroxid-oldattal vagy híg vizes ásványisav oldattal reagáltatjuk.
F-3. előállítási eljárás
Az (F) általános képletű vegyületek közül azok, amelyekben n értéke 0, előállíthatok az F-3. reakcióvázlatban bemutatott módon is. A reakcióvázlat képleteiben R2, m, Rla és R2a jelenté se az előzőekben megadott.
• · · · • ·
1. Lépés
Ebben a lépésben az (V) általános képletű tej savszármazékot vagy reakcióképes származékát, például sav-halogenidjét kondenzáljuk egy (II) általános képletű aminszármazékkal, így a (VI) általános képletű amidszármazékot nyerjük. Hasonlóan az előzőekben az F-l. előállítási eljárásban leírtakhoz, az (V) és (II) általános képletű vegyületeket inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk kondenzálószer, például EEDQ vagy dietil-cianofoszfonát jelenlétében, így a (VI) általános képletű amidszármazékot nyerjük.
2. Lépés
Ebben a lépésben az 1. lépés szerint előállított (VI) általános képletű amidszármazék hidroxilcsoportját szokásos módon tioészterezzük, így a (VII) általános képletű acetil-tio-származékot nyerjük.
A hidroxilcsoport tioészterezését végrehajthatjuk például a (VI) általános képletű vegyület Mitsunobu típusú reakcióba vitelével, a vegyületet inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban, trifenil-foszfinnal és egy azo-dikarbonsav-észterrel, például diizopropil-azodikarboxiláttal (DIÁD) reagáltatjuk, így a (VII) általános képletű célvegyületet nyerjük .
Továbbá, az (F) általános képletű vegyületek közül azok, amelyekben R2 és R3 mindegyike hidrogénatom, előállíthatok hidrolízissel az F-2. előállítási eljárásban leírttal azonos hidrolízis eljárás végrehajtásával.
A következőkben az F-l. és F-3. előállítási eljárások kiindulási anyagainak szintézisére szolgáló fő módszereket ismertet• · · ·
- 53 jük.
F-4. előállítási eljárás
Az F-3. előállítási eljárásban alkalmazott (V) általános képletü vegyületek és az F-l. előállítási eljárásban alkalmazott (I) általános képletü vegyületek közül azok, amelyekben n értéke 0, előállíthatok az F-4. reakcióvázlatban bemutatott módon. A reakcióvázlat képleteiben R2, m és R3a jelentése az előzőekben megadott; R20 jelentése egy -CHPh2, -CPh3 vagy -(CH2)2_Si(CH3)3 képletü csoport, Ph jelentése fenilcsoport.
1. Lépés
Ebben a lépésben a (Vili) általános képletü aminosavszármazékot hidroxilezzük, így az (V) általános képletü tej savszármazékot nyerjük, amely az F-3. előállítási eljárás kiindulási anyaga.
Az (V) általános képletü tej savszármazék szokásos aminosavak hidroxilezésével szintetizálható. Az (V) általános képletü tej savszármazék például a (VIII) általános képletü aminosavszármazék és egy azidálószer, például nátrium-nitrit vagy ezüst-nitrit vizes savas oldatban, például híg hidrogén-klorid-oldatban vagy híg kénsavoldatban való reagáltatásával szintetizálható .
2. Lépés
Ebben a lépésben az 1. lépés szerint előállított (V) általános képletü tej savszármazék funkciós karbonsavcsoportját látjuk el védőcsoporttal észterezés révén, így a (IX) általános képletü észterszármazékot nyerjük.
Megfelelő védőcsoportként olyan csoportot választunk, amely szelektíven eltávolítható olyan reakciókörülmények mellett, hogy ···· ·· «· » a harmadik lépés szerint szintetizálandó (X) általános képletü vegyűlet acil-tio-csoportja ne hidrolizáljón. Például, az (V) általános képletü tej savszármazékot difenil-bróm-metánnal, trifenil-bróm-metánnal vagy trimetil-szilil-etil-bromiddal reagáltatjuk szokásosan alkalmazott inért oldószerben, például dimetil -formamidban vagy tetrahidrofuránban egy bázis, például cézium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében. így a (IX) általános képletü laktátszármazékot nyerjük.
3. Lépés
Ebben a lépésben a 2. lépés szerint előállított (IX) általános képletü laktátszármazék hidroxilcsoportját tioészterezzük.
Ezt a lépést az F-3. előállítási eljárás 2. lépésében leírttal azonos módon hajtjuk végre.
4. Lépés
Ebben a lépésben a 3. lépés szerint előállított (X) általános képletü acil-tio-származék észtercsoportjáról távolítjuk el a védőcsoportot, így a (XI) általános képletü karbonsavszármazékot nyerjük. Ha az R4 észter védőcsoport egy aril-alkil-csoport, például difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport, a (X) általános képletü acil-tio-származékot trifluor-ecetsawal és anizollal reagáltatjuk, így nyerjük a (XI) általános képletü karbonsavszármazékot. Ha az R4 védőcsoport szilil-alkil-csoport, például trimetil-szilil-etil-csoport, az (X) általános képletü acil-tio-származékot fluorvegyülettel, például kálium-fluoriddal vagy tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk, így nyerjük a (XI) általános képletü karbonsavszármazékot.
A találmány szerinti vegyületek szakember számára ismert szokásos eljárásokkal vagy ezek kombinációival állíthatók elő. A • ····
- 55 következőkben a főbb előállítási eljárásokat írjuk le.
1. Előállítási eljárás
Az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó olyan (X) általános képletü vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, előállíthatok az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon. A képletekben Rla jelentése acilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport vagy adott esetben helyettesített heteroaril-alkil-csoport; m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; és J jelentése angiotenzin I átalakító enzimet gátló aktivitással bíró gyűrűs csoport.
Ebben a lépésben egy (VIII) általános képletü aminosavszármazékot kondenzálunk egy (IX) általános képletü karbonsavszármazékkal vagy aktív származékával, például sav-halogenidjével szokásos módon, így a (X) általános képletü aminosavszármazékot nyerjük.
A kondenzációs reakciót a szakterületen szokásosan alkalmazott módon hajtjuk végre. Például a (VIII) általános képletü aminosav-származékot a (IX) általános képletü karbonsav-származékkal inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk szokásosan alkalmazott kondenzálószer, például EEDQ (l-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin), DCC (1, 3-diciklohexil-karbodiimid), DEC [1-(3-dimetil- amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-klorid] vagy dietil-ciano-foszfonát jelenlétében. így a (X) általános képletü amidszármazékot nyerjük.
Ha a kondenzációs reakciót a (IX) általános képletü karbonsavszármazék sav-kloridjával kívánjuk végrehajtani, a (IX) általános képletü karbonsavszármazékot megfelelő inért oldószerben szokásosan alkalmazott klórozószer, például tionilklorid vagy oxalil-klorid alkalmazásával alakítjuk sav-kloriddá, és az így kapott sav-kloridot reagáltatjuk a (VIII) általános képletü aminosavszármazékkal. így a (X) általános képletü amidszármazékot nyerjük.
2. Előállítási eljárás
Azok a (XI) általános képletü vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, előállíthatok a 2. reakcióvázlatban bemutatott eljárással is. A reakcióvázlat képleteiben Rla, R2, J jelentése, n és m értéke az előzőekben megadott. Ebben az eljárásban az 1. előállítási eljárás szerint nyert (X) általános képletü amidszármazék észter- és acil-tio-védőcsoportját távolít juk el szokásos módon, így az aminosavszármazékot, azaz a (XI) általános képletü célvegyületet nyerjük.
A védőcsoport eltávolítását a szakterületen ismert módon hajthatjuk végre. Nevezetesen a (X) általános képletü amidszármazékot híg vizes lúgoldattal, például nátrium-hidroxid- vagy lítium-hidroxid-oldattal vagy híg vizes ásványi sav oldattal hidrolizáljuk.
3. Előállítási eljárás
Az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (XIV) általános képletü vegyületek közül azok, amelyekben n értéke 0, előállíthatok a 3. reakcióvázlatban bemutatott eljárással is. A reakcióvázlat képleteiben Rla, R2, m és J jelentése az előzőekben megadott.
···· ·« • ·* ·
1. Lépés
Ebben a lépésben a (XII) általános képletű tej savszármazékot vagy reakcióképes származékát, például sav-halogenidjét kondenzáljuk egy (VIII) általános képletű aminszármazékkal, így a (XIII) általános képletű amidszármazékot nyerjük. Az előzőekben az 1. előállítási eljárásban leírtakhoz hasonlóan a (XII) és a (VIII) általános képletű vegyületeket inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk kondenzálószer, például EEDQ vagy dietil-cianofoszfonát jelenlétében, így a (XIII) általános képletű amidszármazékot nyerjük.
2. Lépés
Ebben a lépésben az 1. lépés szerint előállított (XIII) általános képletű amidszármazék hidroxilcsoportját tioészterezzük szokásos eljárással, így a (XIV) általános képletű célvegyületet nyerjük.
A hidroxilcsoport tioészterezését végrehajthatjuk például a (XIII) általános képletű amidszármazék Mitsunobu típusú reakcióba vitelével, amelyet inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban trifenil-foszfinnal és egy azodikarbonsav-észterrel, például diizopropil-azodikarboxiláttal való reagáltatással valósítunk meg, így a (XIV) általános képletű célvegyületet nyerjük.
4. Előállítási eljárás
A (VII) általános képletű vegyületek előállíthatok a 4. reakcióvázlatban bemutatott módon is. A reakcióvázlat képleteiben R1 és J jelentése az előzőekben megadott.
1. Lépés
Ebben a lépésben a (XV) általános képletű D-allo-izoleucin ···· ·« • 4 aminocsoportját brómozzuk, így a (XVI) általános képletű bromidót nyerjük. A (XVI) általános képletű vegyület a sztereoszelektív brómozásra a szakterületen szokásosan alkalmazott elPéldául a (XV) általános képletű vegyületet egy nitrittel, például nátrium-nitrittel vagy ezüst-nitrittel reagáltatjuk vizes hidrogén-bromidban.
így a (XVI) általános képletű bromidot nyerjük.
2. Lépés
Ebben a lépésben az 1. lépés szerint előállított (XVI) általános képletű bromid brómatomját acil-tio-csoporttá alakítjuk, így a (XVII) általános képletű acil-tio-pentánsav
-származékot nyerjük. Ezt a reakciót szokásos módon hajtjuk végre. Például a (XVI) általános képletű bromidot egy tiokarboxiláttal, például kálium-tioacetáttál vagy nátrium-tioacetáttal reagáltatjuk poláris oldószerben, például acetonitrilben vagy acetonban.
Más megoldás szerint képletű bromidot egy tiokarbonsavval, például tioecetsawal vagy tiobenzoesawal reagáltatjuk egy bázis, például kálium-karbonát vagy cézium-karbonát jelenlétében. így a (XVII) általános képletű acil-tio-pentánsav-származékot nyerjük.
3. Lépés
Ebben a lépésben a 2. lépés szerint előállított (XVII) általános képletű acil-tiopentánsav-származékot vagy aktív szár mazékát, például sav-halogenidjét kondenzáljuk egy ismert, vagy ismert módon előállított aminosav-észter-származékkal, így a (VII) általános képletű célvegyületet nyerjük. Például a (XVII) általános képletű acil-tio-származékot az aminosav-észter-származékkal inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy tét• · • · «· ····· ♦ «· · · ♦
- 59 rahidrofuránban reagáltatjuk szokásosan alkalmazott kondenzálószer, például EEDQ (l-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin), DCC (1,3-diciklohexil-karbodiimid), DEC [1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-klorid] vagy dietil-ciano-foszfonát jelenlétében. így a (VII) általános képletű vegyületet nyerjük. Ha a kondenzációs reakciót a (XVII) általános képletű acil-tio-származék sav-kloridjának alkalmazásával kívánjuk végrehajtani, a (XVII) általános képletű acil-tio-származékot megfelelő inért oldószerben klórozószer, például tionil-klorid vagy oxalil-klorid alkalmazásával alakítjuk sav-kloriddá, és az így kapott sav-kloridot reagáltatjuk az aminosav-észter- származékkal, így nyerjük a (VII) általános képletű célvegyületet.
5. előállítási eljárás
A (VII) általános képletű vegyületek előállíthatok az 5. reakcióvázlatban bemutatott módon is. A reakcióvázlat képleteiben R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport ,· J jelentése az előzőekben megadott.
1. Lépés
Ebben a lépésben a 4. előállítási eljárás 1. lépése szerint nyert (XVI) általános képletű bróm-karbonsav-származékot vagy aktív származékát, például sav-halogenidjét kondenzáljuk a (XVIII) általános képletű aminosav-észter-származékkal szokásos módon, így a (XIX) általános képletű amidot nyerjük. A (XIX) általános képletű amid a 4. előállítási eljárás 3. lépésében leírt módon állítható elő.
2. Lépés
Ebben a lépésben az 1. lépés szerint előállított (XIX) • · • · · · ····· • · « · · · általános képletű amidszármazék brómatomját alakítjuk acil-tio-csoporttá, így nyerjük a célvegyületet. A (VII) általános képletű célvegyület a 4. előállítási eljárás 2. lépésében leírt módon nyerhető.
A találmány szerinti vegyületek hatásának bemutatására a következőkben farmakológiai vizsgálati példákat ismertetünk.
A-l. Farmakológia! vizsgálati példa
NÉP gátló hatás meghatározása patkány vesekéreg alkalmazásával
1. Vizsgálati módszer
A NÉP aktivitás meghatározására patkány vesekéregből Andrew
G. Booth és A. John Kenny [Biochem J. 142, 575-581 (1974)] eljárása szerint előállított membrán frakciót alkalmazunk.
A NÉP aktivitást a következő módon, Marian Orlowsky és Shrwin Wilk, Biochemistry, 20, 4942-4950 (1981)] eljárása szerint határozzuk meg.
Szubsztrétként benzoil-glicil-arginil-arginil-2-naftilamidot (benzoil-Gly-Arg-Arg-2-naftilamid) (Nova Biochem, Svájc) alkalmazunk. A NÉP enzim készítmény és feleslegben lévő leucinaminopeptidáz (Sigma Chemical Co., USA) jelenlétében a szabaddá vált naftil-amin egy reagenssel (Sigma Chemical Co., USA) szín kialakuláson megy át, ezután az abszorpciót 540 nm-nél mérjük.
A NÉP gátló hatás vizsgálatára az inhibitort a fent leírt kísérleti rendszerbe olyan módon adagoljuk, hogy 1, 3, 10, 30, 100, 300 és 1000 mmól/1 végkoncentrációt érjünk el, gátlási görbét veszünk fel, és azt a koncentrációt, amelynél 50 %-os gátlás jelentkezik, jelöljük IC5Q értékként.
2. A vizsgálat eredményei
Az A-l. táblázatban bemutatjuk a fenti vizsgálat, valamint a következő, A-2. farmakológiai vizsgálati példa eredményeit.
A-2. farmakológiai vizsgálati példa
ACE gátló hatás meghatározása patkány tüdő alkalmazásával
1. Vizsgálati módszer
Az ACE gátló hatást patkány tüdőből Junshyum R. Wu-Wong, Gerald P. Budzik, Edward M. Devine és Terry J. Opgenorth [Biochem. Biophys. Rés. Commun., 171, 1291-1296 (1990)] eljárása szerint előállított membrán frakció alkalmazásával határozzuk meg.
Az ACE aktivitás meghatározására Cushman, D.W. és Cheung
H.S., 20, 1637-1648 (1971)] eljárásának módosított változatát alkalmazzuk (a módosítás pH = 8,3-as borátpuffer alkalmazásában áll) .
ACE jelenlétében a hippuril-hisztidil-leucinból (Hippuril-His-Leu) (Peptidelnstitute Inc., Japán) szabaddá váló hippurátot etil-acetáttal extraháljuk, és 228 nm-hullámhossznál abszorpciót mérünk.
Az ACE gátló aktivitás meghatározására az inhibitort a fenti kísérleti rendszerbe oly módon adagoljuk, hogy végkoncentrációja az 1, 3, 10, 30, 100, 300 és 1000 nmól/1 értéket érje el, inhibiciós görbét veszünk fel, és azt a koncentrációt, amely az 50 %-os gátlásnak felel meg, IC5Q értékként jelöljük.
2. A vizsgálat eredményei
A következő A-l. táblázatban mutatjuk be a fenti vizsgálat eredményeit.
• · • · · · ···«» < · · · · ·
- 62 A-l. Táblázat
Vizsgált vegyület
NÉP gátló aktivitás
IC50 (nmól/1)
ACE gátló aktivitás
IC50 (nmól/1)
A-3 . példa szerinti 90 50
A-5 . példa szerinti 160 50
A-7 . példa szerinti 8,2 10
A-9. példa szerinti 13 13
A-ll . példa . szerinti 6,2 11
B-l. Farmakológiai vizsgálati példa
NÉP gátló aktivitás meghatározása patkány vesekéreg alkalmazásával
1. Vizsgálati módszer
A NÉP aktivitás meghatározására patkány vesekéregből Andrew
G. Booth és A. John Kenny [Biochem J. 142, 575-581 (1974)] eljárása szerint előállított membrán frakciót alkalmazunk.
A NÉP aktivitást a következő módon, Marian Orlowsky és Shrwin Wilk, Biochemistry, 20, 4942-4950 (1981)] eljárása szerint határozzuk meg.
Szubsztrétként benzoil-glicil-arginil-arginil-2-naftil-amidot (benzoil-Gly-Arg-Arg-2-naftilamid) (Nova Biochem, Svájc) alkalmazunk. A NÉP enzim készítmény és feleslegben lévő leucin aminopeptidáz (Sigma Chemical Co., USA) jelenlétében a szabaddá vált naftil-amin egy reagenssel (Sigma Chemical Co. , USA) szín kialakuláson megy át, ezután az abszorpciót 540 nm-nél mérjük.
A NÉP gátló hatás vizsgálatára az inhibitort a fent leírt kísérleti rendszerbe olyan módon adagoljuk, hogy 1, 3, 10, 30, 100, 300 és 1000 mmól/1 végkoncentrációt érjünk el, gátlási görbét veszünk fel, és azt a koncentrációt, amelynél 50 %-os gátlás jelentkezik, jelöljük IC50 értékként.
2. A vizsgálat eredményei
A következőkben bemutatásra kerülő B-l. táblázatban ismertetjük a fenti vizsgálat, valamint a B-2. farmakológiai vizsgálati példa eredményeit.
B-2. farmakológiai vizsgálati példa
ACE gátló hatás meghatározása patkány tüdő alkalmazásával
1. Vizsgálati módszer
Az ACE gátló hatást patkány tüdőből Junshyum R. Wu-Wong, Gerald P. Budzik, Edward M. Devine és Terry J. Opgenorth [Biochem. Biophys. Rés. Commun., 171, 1291-1296 (1990)] eljárása szerint előállított membrán frakció alkalmazásával határozzuk meg.
Az ACE aktivitás meghatározására Cushman, D.W. és Cheung
H.S., 20, 1637-1648 (1971)] eljárásának módosított változatát alkalmazzuk (a módosítás pH = 8,3-as borátpuffer alkalmazásában áll) .
ACE jelenlétében a hippuril-hisztidil-leucinból (Hippuril-His-Leu) (Peptidelnstitute Inc., Japán) szabaddá váló hippurátot etil-acetáttal extraháljuk, és 228 nm-hullámhossznál abszorpciót mérünk.
Az ACE gátló aktivitás meghatározására az inhibitort a fenti kísérleti rendszerbe oly módon adagoljuk, hogy végkoncentrációja az 1, 3, 10, 30, 100, 300 és 1000 nmól/1 értéket érje el, inhibiciós görbét veszünk fel, és azt a koncentrációt, • · · · amely az 50 %-os gátlásnak felel meg, IC5Q értékként jelöljük.
2. A vizsgálat eredményei
A következő B-l. táblázatban mutatjuk be a fenti vizsgálat eredményeit.
B-l. Táblázat
Vizsgált NÉP gátló ACE gátló
vegyület aktivitás aktivitás
IC50 (nmól/1) IC50 (nmól/1)
B-3. példa szerinti 8.6 16
B-7. példa szerinti 55 60
B-8. példa szerinti 72 90
C-l. Farmakológiai vizsgálati példa
A NÉP aktivitást a következő módon, Marian Orlowsky és Shrwin Wilk, Biochemistry, 20, 4942-4950 (1981)] eljárása szerint határozzuk meg.
Szubsztrátként benzoil-glicil-arginil-arginil-2-naftilamidot (benzoil-Gly-Arg-Arg-2-naftilamid) (Nova Biochem, Svájc) alkalmazunk. A NÉP enzim készítmény és feleslegben lévő leucin aminopeptidáz (Sigma Chemical Co., USA) jelenlétében a szabaddá vált naftil-amin egy reagenssel (Sigma Chemical Co., USA) szín kialakuláson megy át, ezután az abszorpciót 540 nm-nél mérjük.
A NÉP gátló hatás vizsgálatára az inhibitort a fent leírt kísérleti rendszerbe olyan módon adagoljuk, hogy 1, 3, 10, 30, 100, 300 és 1000 mmól/1 végkoncentrációt érjünk el, gátlási görbét veszünk fel, és azt a koncentrációt, amelynél 50 %-os
- 65 gátlás jelentkezik, jelöljük IC50 értékként. Összehasonlító vegyületként {4S-[4a, 7a(R*),12bE]}-7-[(l-oxo-2-(S)-tio-3-fenil-propil)-amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsavat alkalmazunk.
2. A vizsgálat eredményei
Az alábbiakban ismertetésre kerülő C-l. táblázatban mutatjuk be a fenti vizsgálat, valamint a C-2. farmakológiai vizsgálati példa eredményeit.
C-2. farmakológiai vizsgálati példa
ACE gátló hatás meghatározása patkány tüdő alkalmazásával
1. Vizsgálati módszer
Az ACE gátló hatást patkány tüdőből Junshyum R. Wu-Wong, Gerald P. Budzik, Edward M. Devine és Terry J. Opgenorth [Biochem. Biophys. Rés. Commun., 171, 1291-1296 (1990)] eljárása szerint előállított membrán frakció alkalmazásával határozzuk meg.
Az ACE aktivitás meghatározására Cushman, D.W. és Cheung, H.S., 20, 1637-1648 (1971)] eljárásának módosított változatát alkalmazzuk (a módosítás pH = 8,3-as borátpuffer alkalmazásában áll) .
ACE jelenlétében a hippuril-hisztidil-leucinból (Hippuril-His-Leu) (Peptidelnstitute Inc., Japán) szabaddá váló hippurátot etil-acetáttal extraháljuk, és 228 nm-hullámhossznál abszorpciót mérünk.
Az ACE gátló aktivitás meghatározására az inhibitort a fenti kísérleti rendszerbe oly módon adagoljuk, hogy végkoncentrációja az 1, 3, 10, 30, 100, 300 és 1000 nmól/1 értéket érje el, inhibiciós görbét veszünk fel, és azt a koncentrációt, ···· ·· ·* · • « · · · · • · · · · · · • · · · ····· amely az 50 %-os gátlásnak felel meg, IC50 értékként jelöljük. Összehasonlító vegyületként {4S-[4a,7a(R*)-12bS]}-7-{(l-oxo-2-(S) -tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsavat alkalmazunk.
2. A vizsgálat eredményei
Az alábbi C-l. táblázatban ismertetjük a fenti vizsgálati példa eredményeit.
C-l. Táblázat
Vizsgált vegyület NÉP gátló aktivitás ACE gátló aktivitás
IC50 (nmól/1) IC50 (nmól/1)
C-8 . példa szerinti 13,4 (n = 3) 5,3 (n = 3)
c-10. . példa szerinti 12,5 (n = 2) 13,0 (n = 2)
c-11. . példa szerinti 6,2 (n = 1) 11,0 (n = 1)
C-12 . . példa szerinti 15,1 (n = 2) 12,5 (n = 2)
C-14 . . példa szerinti 17,8 (n = 6) 12,3 (n = 6)
C-15 . példa szerinti 6,6 (n = 2) 12,5 (n = 2)
Összehasonlító vegyület 27,0 (n = 4) 9,0 (n = 4)
C-3. Farmakológiái vizsgálati példa
Vérnyomáscsökkentő hatás magas vérnyomású 2K,lC-Goldblatt patkányokra
1. Vizsgálati módszer
6-7 hetes hím, Sprague Dawley patkányok mindegyikének bal vese artériájára szélességében 0,25 mm-es nyílással ellátott ezüst szorítót helyezünk, majd 3 hét múlva a 180 Hgmm szisztolés vérnyomást mutató patkányokat használjuk a vizsgálatban. Tiszti«··· ·· · · ·· ·· ♦ ·· tott vízbe 1 - néhány csepp 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot cseppentünk, és minden vizsgálandó vegyületet ilyen vízben oldunk vagy szuszpendálunk 5 ml/kg dózisban orális adagoláshoz való alkalmazásra. A patkányokat 5 percig 45 °C hőmérsékletű inkubátorban tartjuk, majd indirekt módszerrel, farok artériás plethismográfiával mérjük szisztolés vérnyomásukat.
{4S- [4a,7a(R*),12bE]}-7-[(l-oxo-2- (S) -tio-3-fenil-propil)-amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6 oxo-pirido [2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsavat alkalmazunk.
2. A vizsgálat eredményei
A fenti vizsgálat eredményeit a C-2. táblázatban mutatjuk be.
C-2. Táblázat
Vizsgált A vérnyomás A vérnyomás
vegyület csökkenése (%) csökkenése (%)
(dózis) 1-3 óra után 6 óra után
C-8. példa 28,4 25,3
(1 mg/kg) (2 óra után)
C-10. példa 17,3 20,8
(1 mg/kg) (2 óra után)
C-14. példa 13,4 12,7
(1 mg/kg) (3 óra után)
C-14. példa 25,9 22,2
(3 mg/kg) (3 óra után)
Összehasonlító vegyület 15,4 12,9
(3 mg/kg) (1 óra után)
Összehasonlító vegyület 14,2 19,1
(10 mq/kq) (1 óra után)
- 68 Amint azt az előzőekben leírtuk, a találmány szerinti vegyületek kiváló, az összehasonlító vegyületét háromszor vagy ennél jobban meghaladó vérnyomáscsökkentő aktivitással bírnak.
C-4. Farmakolőgiai vizsgálati példa
Diuretikus hatás ANP-vel kezelt spontán magas vérnyomásos patkányokra
1. Vizsgálati módszer
14-16 hetes spontán magas vérnyomásos hím patkányoknak 50 ng/kg/perc atriális nátriuretikus peptidet (r-ANP) injektálunk be intravénásán. Amikor a hematogén dinamika és a vér r-ANP szintje az injekció beadása után 1 órával stabillá válik, meghatározzuk az egyes vizsgálandó vegyületek diuretikus hatását. A diuretikus hatást a vizsgálandó vegyület intravénás beadásával és 20 percen belül a vizeletben való felhalmozódásának növekedésével (a változás százalékában megadva) határozzuk meg. Összehasonlító vegyületként {4S-[4a, 7a(R*) , 12bS] }-7-[ (l-oxo-2-(S)-tio-3-fenil-propil)-amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsavat alkalmazunk.
2. A vizsgálat eredményei
A fenti vizsgálat eredményeit a C-3. táblázatban ismertetjük.
C-3. Táblázat
Vizsgált 0,01 mg/kg 0,03 mg/kg 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg
veqvület i. v. i. V. i. V. i. v.
C-8. példa 200% 280% 340% -
C-ll. példa 220% 390% 460% -
C-14. példa - 240% 420% 470%
♦ · · ♦ • · • · · · · · · • · ·« ····* • ·· ·· ·
- 69 C-3. Táblázat (folytatás)
Vizsgált 0,01 mg/kg 0,03 mg/kg 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg
vecvület i.v. i.v. i.v. i.v.
Összehasonlító
vegyület 220% 370% 360%
Amint a fenti eredményekből látható, a vizsgált vegyületek diuretikus hatása mintegy 3-szorosa az összehasonlító vegyületének.
C-5. Farmakológiai vizsgálati példa
Vérnyomáscsökkentő hatás spontán magas vérnyomásos patkányokon
15-20 hetes spontán magas vérnyomásos patkányokat intraperitoneálisan beadott 50 mg/kg tiopentál-nátriummal anesztetizálunk. Az anesztézia mélységét adott esetben további 5 mg/kg intravénás adagolással fenntartjuk. Katétereket helyezünk a bal közös nyaki artériába, illetve vénába a vérnyomás mérésére és a gyógyszer adagolására. A szívfrekvenciát a vérnyomásnak kiváltóként való alkalmazásával mérjük.
Amikor a vérnyomás a művelet befejezése után stabillá válik, intravénásán beadjuk az összehasonlító vegyület 0,1, 0,3 és 1,0 mg/kg dózisait, és mérjük a vérnyomás és a szív frekvencia változását. Az adagolást követően a mérést a 0,1 és 0,3 mg/kg-os dózisok alkalmazásakor 10 perc múlva, az 1,0 mg/kg-os dózis alkalmazása esetén 30 perc múlva végezzük. A találmány szerinti vegyületet intravénásán adagoljuk 0,03, 0,1 és 0,3 mg/kg dózisban, és a mérést a 0,03 és 0,1 mg/kg-os dózisok esetén az ada70 golás után 10 perc múlva, a 0,3 mg/kg-os dózis esetén 30 perc múlva végezzük.
Az összehasonlító vegyületek esetén a 0,3 mg/kg vagy ennél nagyobb dózis esetén a vérnyomás 3-4 %-os folyamatos csökkenését észleltük, az 1,0 mg/kg-os értéknél 12 - 13 %-os csökkenést észleltünk, és az adagolást követő 30 percen belül a vérnyomás nem tért vissza a korábbi értékre. A szívfrekvencia fokozatosan csökkenő tendenciáját észleltük.
A találmány szerinti vegyületek nyilvánvaló, mintegy 8 %-os vérnyomáscsökkentő hatást mutattak 0,03 mg/kg vagy ennél nagyobb dózis esetén, továbbá folyamatos, 13 - 15 %-os vérnyomáscsökkentő hatást mutattak 0,1 mg/kg, illetve 23 %-os csökkenést 0,3 mg/kg dózis esetén. A szívfrekvenciában nem következett be változás .
Fentiek alapján megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek mintegy 10-szer aktívabbak az összehasonlító vegyületnél spontán magas vérnyomású patkányok vérnyomásának csökkentésében.
C-6. Farmakológiai vizsgálati példa
Vérnyomáscsökkentő hatás spontán magas vérnyomású patkányokon orális adagolás esetén
Spontán magas vérnyomású hím, 16-17 hetes patkányoknak a C-8 példa szerinti vegyületet és a (200) képletű [S-(R*,R*)J-2,3,4,5-tetrahidro-3-[(2-merkapto-l-oxo-hexil)-amino]-2-oxo-lH-benzazepin-l-ecetsav összehasonlító vegyületet adtuk be 0,5 %os metil-cellulózban oldva orálisan. A vérnyomáscsökkentő hatást a farkon történő vérnyomásméréssel vizsgáltuk, az adatokat az orális adagolást megelőzően, illetve azt követően 2, 4 és 8 őrá• · • · « · ···· val mértük. A vérnyomáscsökkentő hatás az 1,0 mg/kg dózisban alkalmazott C-8. példa szerinti vegyületnél összevethető az összehasonlító vegyület 10 mg/kg-os dózisánál elérttel. Ennek megfelelően a C-8. példa szerinti vegyület aktivitása mintegy 10-szerese az összehasonlító vegyületének.
D-l. Farmakológiai vizsgálati példa
A NÉP és ACE gátló hatások meghatározása
1. Vizsgálati módszer
NÉP enzim forrásként patkány vesekéregből Andrew G. Booth és A. John Kenny [Biochem J. 142, 575-581 (1974)] eljárása szerint előállított membrán frakciót alkalmazunk.
A NÉP aktivitást a következő módon, Marian Orlowsky és Shrwin Wilk, Biochemistry, 20, 4942-4950 (1981)] eljárása szerint határozzuk meg.
Szubsztrátként benzoil-glicil-arginil-arginil-2-naftilamidot (benzoil-Gly-Arg-Arg-2-naftilamid) (Nova Biochem, Svájc) alkalmazunk. A NÉP enzim készítmény és feleslegben lévő leucin aminopeptidáz (Sigma Chemical Co., USA) jelenlétében a szabaddá vált naftil-amin egy reagenssel (Sigma Chemical Co., USA) szín kialakuláson megy át, ezután az abszorpciót 540 nm-nél mérjük.
ACE enzim forrásként patkány tüdőből Junshyum R. Wu-Wong, Gerald P. Budzik, Edward M. Devine és Terry J. Opgenorth [Biochem. Biophys. Rés. Commun., 171, 1291-1296 (1990)] eljárása szerint előállított membrán frakciót alkalmazunk. Az ACE aktivitás meghatározására Cushman, D.W. és Cheung H.S., 20, 1637-1648 (1971)] eljárásának módosított változatát alkalmazzuk (a módosítás pH = 8,3-as borátpuffer alkalmazásában áll).
ACE jelenlétében a hippuril-hisztidil-leucinból (Hippuril• ·«·· • · ·
- 72 -His-Leu) (Peptidelnstitute Inc., Japán) szabaddá váló hippurátot etil-acetáttal extraháljuk, és 228 nm-hullámhossznál abszorpciót mérünk.
A NÉP gátló aktivitás és az ACE gátló aktivitás meghatározására az inhibitort a két enzim előzőekben leírt vizsgálati rendszerébe olyan mennyiségben adagoljuk, hogy végső koncentrációjuk 1, 3, 10, 30, 100, 300 és 1000 nmól/1 legyen, majd felvesszük a gátlási görbéket. Ezt követően az 50 %-os gátláshoz tartozó koncentrációt jelöljük IC5Q értékként.
2. A vizsgálatok eredményei
Az alábbi D-l. táblázatban ismertetjük a D-l. vizsgálati példa eredményeit.
D-l. Táblázat
Vizsgált NÉP gátló ACE gátló
vegyüiet aktivitás aktivitás
IC50 (nmól/1) IC50 (nmól/1)
D-5. példa szerinti 33 17
D-6. példa szerinti 38 12
Összehasonlító
vegyüiet *1 14 11
*1 Az összehasonlító vegyüiet 5(S)-[2-merkapto-3-(4-metoxi-fenil)-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5,6,10b(R)-hexahidro-1-tia-3a-azabenzo[e]azuleno-3(S)-karbonsav.
• · V* ····· • ·« ·« ·
- 73 D-2. Farmakológiai vizsgálati példa
1. Vizsgálati módszer
15-20 hetes spontán magas vérnyomású patkányokat intraperitoneálisan beadott 50 mg/kg tiopentál-nátriummal anesztetizálunk. Az anesztézia mélységét adott esetben további 5 mg/kg intravénás adagolással fenntartjuk. Katétereket helyezünk a bal közös nyaki artériába, illetve vénába a vérnyomás mérésére és a gyógyszer adagolására. A szívfrekvenciát a vérnyomásnak kiváltóként való alkalmazásával mérjük.
Amikor a vérnyomás a művelet befejezése után stabillá válik, intravénásán beadjuk az összehasonlító vegyület vagy a 9. példa szerinti vegyület 0,1, 0,3 és 1,0 mg/kg dózisait, és mérjük a vérnyomás és a szívfrekvencia változását. Az adagolást követően a mérést a 0,1 és 0,3 mg/kg-os dózisok alkalmazásakor 10 perc múlva, az 1,0 mg/kg-os dózis alkalmazása esetén 30 perc múlva végezzük.
2. A vizsgálat eredményei
Az összehasonlító vegyületek esetén a 0,3 mg/kg vagy ennél nagyobb dózis esetén a vérnyomás 3-4 %-os folyamatos csökkenését észleltük, az 1,0 mg/kg-os értéknél 12 - 13 %-os csökkenést észleltünk, és az adagolást követő 30 percen belül a vérnyomás nem tért vissza a korábbi értékre. A szívfrekvencia fokozatosan csökkenő tendenciáját észleltük.
Másrészt, a D-6. példa szerinti vegyület nyilvánvaló vérnyomáscsökkentő hatást mutatott (3-4 %) 0,1 mg/kg dózisban vagy e fölött, és folyamatos, 10 - 13 %-os vérnyomáscsökkentő hatást mutatott 0,3 mg/kg, illetve 25 %-os vérnyomáscsökkentő hatást 1,0 mg/kg dózisnál. Emellett a szívfrekvencia fokozatosan csők74 • V* » ···» • · · · · kent.
A D-2. vizsgálati példa fenti eredményei megerősítették, hogy a D-6. példa szerinti vegyület vérnyomáscsökkentő hatása spontán magas vérnyomású patkányokon mintegy 3-szorosa az összehasonlító vegyületének.
E-l. Farmakológiai vizsgálati példa (NÉP és ACE gátló hatás meghatározása) 1. Vizsgálati módszer
NÉP enzim forrásként patkány vesekéregből Andrew G. Booth és A. John Kenny [Biochem J. 142, 575-581 (1974)] eljárása szerint előállított membrán frakciót alkalmazunk. A NÉP aktivitást a következő módon, Marian Orlowsky és Shrwin Wilk, Biochemistry, 20., 4942-4950 (1981)] eljárása szerint határozzuk meg.
Szubsztrátként benzoil-glicil-arginil-arginil-2-naftilamidot (benzoil-Gly-Arg-Arg-2-naftilamid) (Nova Biochem, Svájc) alkalmazunk. A NÉP enzim készítmény és feleslegben lévő leucin aminopeptidáz (Sigma Chemical Co., USA) jelenlétében a szabaddá vált naftil-amin egy reagenssel (Sigma Chemical Co., USA) szín kialakuláson megy át, ezután az abszorpciót 540 nm-nél mérjük.
ACE enzim forrásként patkány tüdőből Jinshyum R. WuWong, Gerald P. Budzik, Edward M. Devine és Terry J. Opgenorth [Biochem. Biophys. Rés. Commun., 171, 1291-1296 (1990)] eljárása szerint előállított membrán frakciót alkalmazunk. Az ACE aktivitás meghatározására Cushman, D.W. és Cheung H.S., 20,
1637-1648 (1971)] eljárásának módosított változatát alkalmazzuk (a módosítás pH = 8,3-as borátpuffer alkalmazásában áll) . A következőkben röviden ismertetjük az eljárást.
- 75 ACE jelenlétében a hippuril-hisztidil-leucinból (Hippuril-His-Leu) (Peptidelnstitute Inc., Japán) szabaddá váló hippurátot etil-acetáttal extraháljuk, és 228 nm-hullámhossznál abszorpciót mérünk.
A NÉP gátló és az ACE gátló aktivitás meghatározására az inhibitort a két fenti kísérleti rendszerbe oly módon adagoljuk, hogy végkoncentrációjuk az 1, 3, 10, 30, 100, 300 és 1000 nmól/1 értéket érje el, inhibiciós görbéket veszünk fel, és azt a koncentrációt, amely az 50 %-os gátlásnak felel meg, IC5Q értékként jelöljük.
2. A vizsgálat eredményei
A következő E-l. táblázatban mutatjuk be a fenti vizsgálat eredményeit.
E-l. Táblázat
Vizsgált NÉP gátló ACE gátló
vegyület aktivitás aktivitás
íCso (nmól/1) !C50 (nmól/1)
E-6. példa szerinti 28 (n=3) 10 (n=3)
E-7. példa szerinti 45 (n=3) 11 (n=3)
E-10. példa szerinti 8,2 (n=3) 10 (n=3)
E-13. példa szerint 14 (n=4) 11 (n=4)
Összehasonlító vegyület
E-l*1 27 (n=4) 9 (n=4)
*1 Az 1. összehasonlító vegyület: {4S- [4a, 7a(R*),12bB]}-7-
[(1-oxo-2-(S)-tio-3-fenil-propil)-amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido [2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsav (a vegyület neve: MDL-100,173).
Ε-2. Farmakológiai vizsgálati példa
11-13 hetes hím Wistar patkányoknak intravénásán beinjektálunk 1 mg/kg, illetve orálisan beadunk 10 mg/kg, illetve 30 mg/kg E-6. példa szerinti vegyületet vagy E-l. összehasonlító vegyületet. Minden gyógyszer vér-szintjének változását nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással követjük nyomon az idő előrehaladtával. Az E-6. példa szerinti vegyület esetén a hatóanyag vérszintjét UV abszorpció mérésével (257 nm-nél) határozzuk meg, az E-l. összehasonlító vegyület vérszintjét fluoreszcens jelzési módszerrel határozzuk meg ABD-F alkalmazásával. Az E-6. példa szerinti vegyület biológiai hozzáférhetőségét az orális adagolásnál és az intravénás adagolásnál kapott AUC alapján számítjuk, a kapott értékek 24,6 % (30 mg/kg, p.o.) és 18,8 % (10 mg/kg, p.o.). Másrészt, az E-l. összehasonlító vegyület dinamikáját in vivő azonos módszerrel mérjük. A biológiai hozzáférhetőségre eredményül 7,8 % (30 mg/kg, p.o.) és 4,3 % (10 mg/kg, p.o.) értékeket nyerünk. Ennek megfelelően az E-6. példa szerinti vegyület orális abszorpcióját tekintve jobb, mint az E-l. összehasonlító vegyület.
E-3. Farmakológiai vizsgálati példa
VI és V2 recetor kötési vizsgálat
A vizsgálatban patkány máj (VI) és patkány vese (V2) membrán mintákat alkalmazunk. 100 000 beütésszám (3,69 nmól/1) pH]-Arg-vazopresszint, 25 μg (1 mg protein/ml) membrán mintát mindkét membránból és 10-7 és 10-8 mól/1 közötti koncentrációjú vizsgálandó vegyületet inkubálunk összesen 250 μΐ vizsgálati térfogatban, amelyet 10 mmól/liter MgCl2-t, 2 mmól/1 EGTA-t és 20 mmól/1 HEPES-t tartalmazó pH - 7,4-es puffer képez, az in77 kubálást 4 °C hőmérsékleten végezzük egy nappalon és egy éjszakán át. Az inkubálást kővetően a puffer 5 ml-es részleteit ötször mossuk, hogy ezzel elkülönítsük a vazopresszinnel kötődött membrán mintát, a mosást követően üvegszűrőn (GF/F) szűrjük a mintát. Az üvegszűrőt mintegy 3 órán át szárítjuk, majd 10 ml ACSII koktéllel elegyítjük folyadékszcintillációs vizsgálatra. A mintát éjszakán át állni hagyjuk, majd a membránhoz között [3H]-Arg-vazopresszin mennyiségét folyadékszcintillációs számlálóval határozzuk meg, a gátlási arányt az alábbi képlet alapján számítjuk:
gátlási arány (%) = = 100 - [(Cl - Bl)/(CO - Bl)] X 100, ahol
Bl jelentése: vazopresszin felesleg (10 gmól/l) jelenlétében a membránhoz kötődött [3H] -Arg-vazopresszin mennyisége,·
CO jelentése: a vizsgált vegyület hiányában a membránhoz kötődött [3H]-Arg-vazopresszin mennyisége;
Cl jelentése: a vizsgálandó vegyület és ismert mennyiségű [3H]-Arg-vazopresszin jelenlétében a membránhoz kötött [3H]-Arg-vazopresszin mennyisége.
A vizsgált vegyületnek az a mennyisége, amely a fenti képlet szerinti számítással 50 %-os gátlási arányt ad, az IC50 érték.
Az E-10. példa szerinti vegyület előzőekben leírt módon meghatározott IC5Q értéke vazopresszin (VI) receptorra 10 gmól/l vagy e fölötti, míg vazopreszin (V2) receptorra 4,49 gmól/l.
- 78 F-l. Farmakológiai vizsgálati példa
NÉP és ACE gátló hatás meghatározása
1. Vizsgálati módszer
NÉP enzim forrásként patkány vesekéregből Andrew G. Booth és A. John Kenny [Biochem J. 142, 575-581 (1974)] eljárása szerint előállított membrán frakciót alkalmazunk. A NÉP aktivitást a következő módon, Marian Orlowsky és Shrwin Wilk, Biochemistry, 20, 4942-4950 (1981)] eljárása szerint határozzuk meg.
Szubsztrétként benzoil-glicil-arginil-arginil-2-naftil-amidot (benzoil-Gly-Arg-Arg-2-naftilamid) (Nova Biochem, Svájc) alkalmazunk. A NÉP enzim készítmény és feleslegben lévő leucin aminopeptidáz (Sigma Chemical Co., USA) jelenlétében a szabaddá vált naftil-amin egy reagenssel (Sigma Chemical Co., USA) szín kialakuláson megy át, ezután az abszorpciót 540 nm-nél mérjük.
ACE gátló enzim forrásként patkány tüdőből Jinshyum R. WuWong, Gerald P. Budzik, Edward M. Devine és Terry J. Opgenorth [Biochem. Biophys. Rés. Commun., 171, 1291-1296 (1990)] eljárása szerint előállított membrán frakciót alkalmazunk. Az ACE aktivitás meghatározására Cushman, D.W. és Cheung H.S., 20, 16371648 (1971)] eljárásának módosított változatát alkalmazzuk (a módosítás pH = 8,3-as borátpuffer alkalmazásában áll).
ACE jelenlétében a hippuril-hisztidil-leucinból (Hippuril-His-Leu) (Peptidelnstitute Inc., Japán) szabaddá váló hippurátot etil-acetáttal extraháljuk, és 228 nm-hullámhossznál abszorpciót mérünk.
A NÉP és az ACE gátló aktivitás meghatározására az inhibitort a fenti kísérleti rendszerekbe oly módon adagoljuk, hogy végkoncentrációjuk az 1, 3, 10, 30, 100, 300 és 1000 nmól/1 értéket érje el, inhibiciós görbéket veszünk fel, és azt a koncentrációt, amely az 50 %-os gátlásnak felel meg, IC5Q értékként jelöljük,
2. A vizsgálat eredményei
A következő F-l. táblázatban mutatjuk be a fenti vizsgálat eredményeit.
F-l. Táblázat
Vizsgált
NÉP gátló
ACE gátló vegyűlet aktivitás
IC5Q (nmól/1) (esetszám) aktivitás
IC5Q (nmól/1) (esetszám)
F-14 . példa szerinti 22,5 (2) 7,7 (3)
F-15 . példa szerinti 9,2 (1) 5,2 (1)
F-17 . példa szerinti 11,1 (4) 13,4 (2)
F-18 . példa szerinti 5,6 (4) 7,0 (3)
F-19 . példa szerinti 104 (2) 13,5 (2)
F-20 . példa szerinti 56,5 (2) 16,0 (2)
F-22 . példa szerinti 9,0 (1) 13 (1)
F-23 . példa szerinti 120 (1) 8,0 (1)
F-24 . példa szerinti 8,0 (1) 13,0 (1)
F-25 . példa szerinti 265 (2) 9,0 (2)
F-l. összehasonlító
vegyűlet *1 17,1 (7) 48,0 (7)
F-2 . összehasonlító
vegyűlet *2 13,5 (3) 10,6 (2)
* · · « • ·
- 80 *1 F-l. összehasonlító vegyület: Glikoprilat, N-[1-oxo-2(S)-merkapto-metil-3-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil] -glicin, *2 F-2. összehasonlító vegyület: {4S-[4a,7a(R*),12b£]}-7-[(1-oxo-2-(S) -tio-3-fenil-propil)-amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav.
F-2. Farmakolőgiai vizsgálati példa
VI és V2 receptor kötés vizsgálata
A vizsgálatban patkány máj (VI) és patkány vese (V2) membrán mintákat alkalmazunk. 100 000 beütésszám (3,69 nmól/1) [3H]-Arg-vazopresszint, 25 gg (1 mg protein/ml) membrán mintát mindkét membránból és 107 és 105 mól/1 közötti koncentrációjú vizsgálandó vegyületet inkubálunk összesen 250 μΐ vizsgálati térfogatban, amelyet 10 mmól/liter MgC12-t, 2 mmól/1 EGTA-t és 20 mmól/1 HEPES-t tartalmazó pH = 7,4-es puffer képez, az inkubálást 4 °C hőmérsékleten végezzük egy nappalon és egy éjszakán át. Az inkubálást követően a puffer 5 ml-es részleteit ötször mossuk, hogy ezzel elkülönítsük a vazopresszinnel kötődött membrán mintát, a mosást követően üvegszűrőn (GF/F) szűrjük a mintát. Az üvegszűrőt mintegy 3 órán át szárítjuk, majd 10 ml ACSII koktéllel elegyítjük folyadékszcintillációs vizsgálatra. A mintát éjszakán át állni hagyjuk, majd a membránhoz között [3H]-Arg-vazopresszin mennyiségét folyadékszcintillációs számlálóval határozzuk meg, a gátlási arányt az alábbi képlet alapján számítjuk:
gátlási arány (%) = = 100 - [(Cl - Bl)/(C0 - Bl)] x 100, ahol
Bl jelentése: vazopresszin felesleg (10 gmól/l) jelenlété81 ben a membránhoz kötődött [3H]-Arg-vazopresszin mennyisége;
CO jelentése: a vizsgált vegyület hiányában a membránhoz kötődött [3H]-Arg-vazopresszin mennyisége;
Cl jelentése: a vizsgálandó vegyület és ismert mennyiségű [3H]-Arg-vazopresszin jelenlétében a membránhoz kötött [3H] -Arg-vazopresszin mennyisége.
A vizsgált vegyületnek az a mennyisége, amely a fenti képlet szerinti számítással 50 %-os gátlási arányt ad, az IC50 érték.
Az F-17. példa szerinti vegyület előzőekben leírt módon meghatározott IC50 értéke vazopresszin (VI) receptorra 10 jttmól/l vagy e fölötti, míg vazopreszin (V2) receptorra 1,39 μπιόΐ/ΐ.
Az előzőekben ismertetett farmakológiai vizsgálatok eredményei egyértelműen jelzik, hogy a találmány szerinti vegyületek ACE gátló hatással, NÉP gátló hatással és vazopresszin antagonista hatással bírnak. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek visszaszorítják az AT-II képződését, amely a szívelégtelenség egy fokozó tényezője, ezzel egyidejűleg fokozzák az ANP aktivitását, amely a szívelégtelenség tüneteinek kompenzációs mechanizmusában részes, ezért ezek a vegyületek várhatóan különböző terápiás hatásokat fejtenek ki szívelégtelenségre, például csökkentik a testfolyadékokat, enyhítik az előterhelést, enyhítik az utóterhelést, és hasonló hatásokkal bírnak. Ezen túlmenően, a találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő diuretikumokként használhatók. Továbbá, a találmány szerinti vegyületek hatásosak olyan betegségek esetén, amelyek NÉP gátló hatás vagy ACE gátló hatás révén kezelhetők, különösen alkalmasak kardiovaszkuláris rendellenességek, például akut vagy krónikus szívelégtelenség, angina pectoris és magas vérnyomás, veseelégtelenség, ödéma, sóvisszatartás, tüdőödéma, fájdalom, sajátos mentális állapotok, például depresszió kezelése, angina, menstruációt megelőző tűnetegyüttes, Meniere kór, hiperaldoszteronizmus, hiperkalcinuria, hasvízkór, glaukóma, asztma, gasztrointesztinális rendellenességek, például hasmenés, érzékeny bél szindróma, hiperaciditás, ciklosporinnal kiváltott veseelégtelenség és hasonló megbetegedések esetén.
Továbbá, a fenti farmakológiai vizsgálati példák eredményei egyértelműen mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek összevethetők, vagy jobbak a létező és jellemző ACE és NÉP kettős inhibitoroknál az ACE- és a NEP-gátló hatásban, és egyértelműen jobbak azoknál vérnyomáscsökkentő és diuretikus hatásukban. A fenti farmakológiai vizsgálati példákon kívül egy további külön vizsgálatot végeztünk spontán magas vérnyomású patkányok alkalmazásával az intravénás adagolás vérnyomáscsökkentő hatásának vizsgálatára. A szokásosan alkalmazott kettős inhibitorok (1) az [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahidro-3-[(2-merkapto-l-oxo-hexil-3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-lH-benzazepin-l-ecetsav és (2) az [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahidro-3-[(2 merkatpo-l-oxo-4-metil-pentil)-amino]-2-oxo-lH-benzazepin-l-ecetsav és a találmány szerinti C-8. példa és C-10. példa szerinti vegyületek összehasonlításának eredményeként azt észleltük, hogy az (1) és (2) inhibitorok mindegyikét 1,0 mg/kg dózisban kell beadni ahhoz, hogy a vérnyomást 10 %-kal csökkentsék, míg a találmány szerinti C-8. példa szerinti vegyület 0,03 - 0,1 mg/kg dózisban, illetve a találmány szerinti C-10. példa szerinti vegyület 0,1 - 0,3 mg/kg dózisban való adagolása révén
ugyanezt a hatást érjük el.
Azt is tisztáztuk, hogy a találmány szerinti vegyületek azzal az előnnyel bírnak, hogy orális adagolás esetén is kiváló hatásúak. Ez a jellemző, hogy orális adagolás mellett kiváló hatékonyságúak a találmány szerinti vegyületek, igen előnyös abból a szempontból, hogy az olyan betegségek, amelyek kezelésére a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók, általában tartós adagolást igényelnek.
Azt is tisztáztuk, hogy a találmány szerinti vegyületek körén belül azok, amelyek (2S,3S)-3-metil-2-tiopentánsav egységet tartalmaznak oldalláncúkban, különösen jó hatásúak orális adagolás esetén.
Mivel a találmány szerinti vegyületek toxicitása alacsony, igen biztonságosak, ezért ezek a vegyületek különösen nagy értéket képviselnek gyógyszerként.
Az előzőekben ismertetett jellemzőikön túl a találmány szerinti vegyületek antagonista hatással bírnak vazopresszin receptorokra. Megállapítást nyert, hogy a vazopresszin a szívelégtelenség, a magas vérnyomás és hasonló megbetegedések egyik fokozó tényezője. Feltételezzük, hogy ezek a hatások tovább fokozzák a találmány szerinti vegyületek hatékonyságát az előzőekben említett megbetegedések kezelésénél.
Ha a találmány szerinti vegyületeket megelőző vagy terápiás gyógyszerekként használjuk az előzőekben ismertetett megbetegedések esetén, adagolhatjuk ezeket orálisan vagy parenterálisan. Az alkalmazandó dózis nem különösen korlátozott, többek között a beteg állapotától, korától, nemétől és gyógyszerre való érzékenységétől, az adagolás útjától és idejétől, az adagolások kő84 zötti időszakoktól, a gyógyszerkészítmény jellemzőitől, típusától és a hatóanyag fajtájától függnek. Általában mintegy 0,1 1000 mg/nap mennyiségben adagoljuk ezeket a vegyületeket felnőttnek napi egy adagban, vagy néhány részre osztva.
A találmány szerinti vegyületek szokásos módon formálhatók gyógyászati készítményekké a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott töltőanyagok felhasználásával.
Nevezetesen, ha szilárd orális készítményt állítunk elő, a hatóanyag mellett töltőanyagokat, kívánt esetben kötőanyagokat, szétesést elősegítő szereket, csúsztatóanyagokat, színezékeket, antioxidánsokat és hasonló segédanyagokat alkalmazunk, ezeket a hatóanyaggal elegyítjük, és tablettákká, bevont tablettákká, granulumokká, porokká, kapszulákká és egyéb hasonló készítményekké formáljuk szokásos eljárással.
Az előzőekben említett töltőanyagok körébe tartoznak például a laktóz, kukoricakeményítő, szacharóz, glükóz, szorbit, kristályos cellulóz és szilicium-dioxid.
A kötőanyagok körébe tartoznak például a poli-(vinil-alkohol), a poli-(vinil-éter), az etil-cellulóz, a metil-cellulóz, a gumiarábikum, a tragantgyanta, a zselatin, a sellak, a hidroxi-propil-cellulóz, a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a kalcium- citrát, a dextrin és a pektin. Csúsztatóanyagokként használhatunk például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt, szilicium-dioxidot, és keményített növényi olajokat.
Színezékekként a gyógyászati készítményekben engedélyezett színezékeket alkalmazhatjuk. ízjavító anyagokként használhatunk például kakaóport, mentát, aromás porokat, mentaolajot, borneolt és porított fahéjt. Antioxidánsként a gyógyszerekben való alkal85 mazásra engedélyezett szereket használhatjuk, például aszkorbinsavat (C vitamin) és ot-tokoferolt (E vitamin) . A tablettákat és granulumokat megfelelő bevonási eljárással kezelhetjük, például kívánt esetben többek között cukor- vagy zselatinbevonattal láthatjuk el.
Másrészt, ha injekciós készítményt állítunk elő, a hatóanyaghoz kívánt esetben adhatunk pH-szabályozókat, pufferokat, szuszpendálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, stabilizálószereket, az izotonicitást biztosító szereket, antioxidánsokat, tartósítószereket és egyéb, szokásosan alkalmazott adalékanyagokat. így intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris beadásra alkalmas injekciók állíthatók elő. Az injekciók formálhatók kívánt esetben fagyasztva szárított készítményekként is.
Az előzőekben említett szuszpendálószerek példáiként említjük többek között a metil-cellulózt, a poliszorbát 80-t, a hidroxi-etil-cellulózt, a gumiarábikumot, a tragantgyantát, a karboxi-metil-cellulóz-nátriumot, a poli(oxi-etilén)-szorbitán monolaurátot és hasonló anyagokat.
Az oldódást elősegítő anyagok körében említjük többek között a poli-oxi-etilénnel keményített ricinusolajat, a poliszorbát 80-t, a nikotinamidot, a poli(oxi-etilén)-szorbitán-monolaurátot, a Macrogol-t, a ricinusolaj-zsírsav-etil-észtert és hasonló anyagokat.
A stabilizálószerek példáiként említjük többek között a nátrium-szulfitot, nátrium-metaszulfitot és étert. A tartósítószerek körében említjük többek között a metil-parahidroxi-benzoátot, az etil-parahidroxi-benzoátot, a szorbinsavat, a fenolt, a krezolt és a klór-krezolt.
• · β · · ·
- 86 A következőkben a jobb érthetőség kedvéért a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.
A példákat megelőzően szintézis példákat ismertetünk a kiindulási vegyületek előállítására.
A-l. Szintézis példa
7-Trifluor-metánszulfonil-oxi-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenon [(10) képletű vegyület] előállítása
9,94 g, 61,29 mmól 7-hidroxi-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenon és 24,8 ml, 306 mmól piridin 100 ml-es diklór-metános oldatába 0 °C hőmérsékleten, keverés mellett részletekben belecsepegtetünk 11,86 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg az 5 °C értéket. Az elegyet azonos hőmérsékleten még 10 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, ezután vizet adunk hozzá. A diklór-metános fázist elválasztjuk, 1 n hidrogén-kloriddal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként hexán és etil-acetát 10:1 és 8:1 közötti térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így 85 %-os hozammal 15,33 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga olajos termék forrnáj ában.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,91 (1H, t, J = 1 Hz), 7,37 (2H, d, J = 1 Hz) , 3,00 (2H, t, J = 6 Hz) , 2,70 (1H, d, J = 6 Hz), 2,68 (1H, d, J = 6 Hz), 2,18 (2H, kvint, J = 6 Hz).
• * · · · «
- 87 A-2. Szintézis példa
7-Fenil-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenon [(11) képletű ve- gyület] előállítása
15,32 g, 52,06 mmól, az A-l. szintézis példa szerint előállított 7-trifluor-metánszulfonil-oxi-3,4-dihidro-l(2H)naftalenon, 12,7 g, 104,12 mmól fenil-bórsav, 10,8 g, 78,09 mmól kálium-karbonát és 450 ml toluol elegyét szobahőmérsékleten keverjük, és eközben nitrogéngázt buborékoltatunk át rajta 30 percen át. Ezután az elegyhez 1,81 g, 1,57 mmól tetrakisz(trifenil)-foszfin-palládiumot adunk. Az elegyet lassan melegítjük mintegy 90 °C hőmérsékletre, majd ezen a hőmérsékleten 90 percig keverjük, ezután lehűtjük, és vizet adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot Celiten szűrjük, és etil-acetáttal gondosan mossuk. A szerves fázist összegyűjtjük, egymást követően telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 1 n hidrogén-kloriddal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 20:1 és 12:1 közötti térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 82 %-os hozammal 9,53 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályok formájában.
iH-NMR (400 MHz, CDCI3) : ö = 8,28 (1H, d, J = 2 Hz), 7,72 (2H, dd, J = 8,2 Hz), 7,64-7,33 (8H, m), 3,01 (2H, t, J = 6 Hz), 2,71 (1H, d, J = 6 Hz), 2,69 (1H, d, J = 6 Hz), 2,18 (2H, kvint, J = 6 Hz) .
• · · · * ·
- 88 A-3. Szintézis példa
8-Fenil-2/3,4/5-tetrahidro-lH-[1]-benzazepin-2-on [(12) képletű vegyület] előállítása
9,19 g, 41,34 mmól, az A-2. szintézis példa szerint előállított 7-fenil-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenont 150 g polifoszforsawal 50-60 °C hőmérsékleten keverünk, és részletekben, szilárd formájában hozzáadunk 2,96 g, 45,47 mmól nátrium-azidot. Az elegyet további 90 percig a fentivel azonos hőmérsékleten keverjük, majd az elegyet jeges vízhez adjuk. A kicsapódó kristályokat kiszűrjük, n-hexánnal mossuk, és meleg levegővel 70 °C hőmérsékleten éjszakán át szárítjuk. így 95 %-os hozammal 9,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,60 (1H, s) , 7,58 (2H, d, J = 8 Hz), 7,44 (2H, t, J = 8 Hz), 7,35-7,29 (3H, m), 7,22 (1H, d, J = 2 Hz) , 2,69 (2H, t, J = 7 Hz) , 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,09 (2H, kvint, J = 7 Hz).
A-4. Szintézis példa
3,3-Diklór-8-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-[1]benzazepin-2-on [(13) képletű vegyület] előállítása
8,94 g, 37,67 mmól, az A-3. szintézis példa szerint előállított 8-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[1]benzazepin-2-on és 180 ml xilol elegyéhez 23,53 g, 113 mmól foszfor-pentakloridot adunk, és az elegyet lassan melegítjük. Az elegyet 90 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd vizet adunk hozzá, ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban ledesztilláljuk róla • ·
- 89 az oldószert. A visszamaradó olajos maradékot etil-acetát hozzáadásával kristályosítjuk. így 2,60 g cím szerinti vegyületet nyerünk, az anyalúgot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így 0,38 g további cím szerinti vegyületet nyerünk. A két nyeredék egyesítésével 26 %-os hozammal összesen 2,98 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
iH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,70 (1H, d, J = 2 Hz), 7,61-
7,35 (6H, m) , 7,21 (1H, d, J = 8 Hz) , 3,09-3,01 (4H, m) .
A-5. Szintézis példa
3-Klór-8-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-[1] benzaepin-2-on [(14) képletü vegyület] előállítása
2,88 g, 9,4 mmól, az A-4. szintézis példa szerint előállított 3,3-diklór-8-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[1]benzazepin-2-on, 0,89 g, 11,89 mmól nátrium-acetát, 0,2 g, 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 40 ml ecetsav elegyét szobahőmérsékleten, 294 kPa nyomáson 2 órán át katalitikusán hidrogénezzük. Az oldhatatlan anyag kiszűrése után a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz diklór-metánt adunk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A diklór-metános fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyaghoz kevés diklór-metánt adunk, majd a kristályokat kiszűrjük. így 0,53 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Az anyalúgot szilikagél oszlopon kromatográfáljuk. Eluensként hexán és etilacetát 6:1 és 3:1 közötti térfogatarányú elegyét, majd diklór-metán és metanol 200:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így további 0,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A nyeredékek egyesítésével 36 %-os hozammal összesen 0,93 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
XH-NMR (400 MHz, CDC13): ö = 7,55-7,21 (8H, m) , 4,5 (1H, dd, J = 11,7 Hz), 3,09-2,51 (4H, m).
A-6. Szintézis példa
3-Azido-8-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-[1] benzazepin-2-on [(15) képletü vegyület] előállítása
0,93 g, 3,42 mmól, az A-5. szintézis példa szerint előállított 3-klór-8-fenil-2,3,4,5 -tetrahidro-1H-[1]benzazepin-2-on, 0,27 g, 4,18 mmól nátrium-azid és 15 ml dimetil-szulfoxid elegyet 80 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd további 0,05 g nátrium-azidot adunk hozzá, és további 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, a kristályokat kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. így 81 %-os hozammal 0,77 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,60-7,33 (7H, m), 7,24 (1H, d, J = 2 Hz), 3,97 (1H, dd, J = 11,7 Hz), 2,81-2,69 (2H, m) ,
2,40 (1H, m), 2,10 (1H, m).
A-7. Szintézis példa
3-Azido-l-etoxi-karbonil-metil-8-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-[1]benzazepin-2-on [(16) képletü vegyület] előállítása
0,75 g, 2,70 mmól, az A-6. szintézis példa szerint előállított 3-azido-8-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-[1]benzazepin-2-on, 0,093 g, 0,288 mmól tetra(n-butil)-ammónium-bromid, 0,17 g, 3,03 mmól kálium-karbonát por és tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben szobahőmérsékleten 0,35 ml, 3,16 mmól etil-bróm-acetátot adunk, és a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezután az • · · · elegyhez etil-acetátot adunk, a kapott elegyet vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként hexán és etil-acetát 15:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 81 %-os hozammal 0,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga, olajos termék formájában.
iH-NMR (4 L00 MHZ, CDCI3): Ö = 7,55-7,34 (7H, m), 7, 31 (1H,
d, J = 8 Hz) , 4,78 (1H :, d, J = 17 Hz) , 4,47 (1H, d, J = 17 Hz) ,
4,20 (2H, dq, J = 7,3 Hz), 3,87 (1H, széles t, J = 9 Hz ) , 3,40
(1H, m) , 2,74 (1H, m) , 2,52-2,33 (2H, m) , 1,26 (3H, t, J = 7
Hz) .
B-l. Szintézis példa (S)-2-(l,3-Dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il) -3-(2-tienil)-propionsav [(17) képletű vegyület] előállítása
29,3 g, 171 mmól L-(S)-3-(2-tienil)-alaninhoz 257 ml dioxánt, 86 ml vizet, 25,9 g, 175 mmól ftálsavanhidridet és 23,9 ml, 171 mmól trietil-amint adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, eközben lassan hozzáadunk 23,9 ml trietil-amint. Az elegyhez 342 ml dioxánt adunk, és visszafolyató hütő alatt forraljuk. Amikor a ledesztilláló folyadék már nem lúgos pH-jú, a melegítést abbahagyjuk, és a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 10 ml dietil-étert és 684 ml, 0,5 n hidrogén-kloridot adunk, és erőteljesen keverjük. Az így kicsapódó kristályokat kiszűrjük, kevés vízzel mossuk, és nitrogéngáz átáramoltatással szárítjuk. 79 %-os hozammal 40,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga kristályok formájában.
MS m/e (FAB): 302 (MH+)
- 92 Olvadáspont: 172-173 °C.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, Me4Si): δ = 3,76 (1H, dd, J = 4,8,
15,3 Hz) , 3,89 (1H, dd, J = 11,6, 15,3 Hz) , 5,19 (1H, dd, J =
4,8, 11,6 Hz) , 6,81 -6,84 (2H, m) , 7,08 (1H, dd, J = 1,6, 4,8
Hz) , 7,70- 7,74 (2H, m) , 7,80-7,85 (2H, m) •
B-2. Szintézis példa
N-[(S) -2 -(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-3-(2-tienil)-propanoil]-6-hidroxi-norleucin-etil-észter [(18) képletű vegyület] előállítása
21,8 g, 102,9 mmól 6-hidroxi-DL-norleucin-etil-észter-hidrogén-kloridhoz 686 ml diklór-metánt és 17,0 ml, 154 mmól Nmetil-morfolint adunk 0 °C hőmérsékleten, így homogén oldatot nyerünk. Ezután az oldathoz hozzáadunk 31,0 g, 102,9 mmól, a B-l szintézis példa szerint előállított vegyületet és 38,2 g, 154 mmól EEDQ-t, majd a kapott elegyet éjszakán át keverjük, miközben lassan szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet 1000 ml 1 n hidrogén-kloriddal, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és vizes nátrium-kloriddal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 3:1 és 2:1 között változó arányú elegyét alkalmazzuk. így 48 %-os hozammal 22,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga, szilárd anyag formájában.
MS m/e (FAB): 459 (MH+)
Olvadáspont: 102-104 °C.
!h-NMR (400 MHz, CDCI3, Me4Si) : δ = 1,22-1,27 (3H, m) ,
1,28-1,96 (7H, m) , 3,57-3,65 (2H, m) , 3,74-3,87 (2H, m), 4,09-
4,20 (2H, m) , 4,58-4,66 (1H, m) , 5,07-5,13 (1H, m) , 6,60-6,71 (mind 1H, mind széles d), 6,78-6,83 (2H, m), 7,05-7,09 (1H, m), 7,70-7,75 (2H, m) , 7,81-7,85 (2H, m) .
B-3. Szintézis példa
Etil-[5S-(5a,8a(R*),11a,fi]-5-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2Hizoindol-2-il)-6-oxo-4,5,6,8,9,10,11,lla-oktahidro-pirido[1,2-a] tieno[3,2-c]azepin-8-karboxilát [(19) képletü vegyűlet] előállítása
Nitrogéngáz áramban 93 ml diklór-metánt -65 °C hőmérsékletre hütünk, és 1,71 ml, 19,6 mmól oxalil-kloridot adunk hozzá. Az elegyhez 1,53 ml, 21,3 mmól dimetil-szulfoxidot csepegtetünk, majd 30 percig keverjük. A kapott elegybe 3,00 g, 6,54 mmól, a B-2. szintézis példa szerint előállított vegyűlet 24 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük, majd a kapott elegyet 30 percig keverjük. Ezután további 9,1 ml, 65 mmól trietil-amint csepegtetünk hozzá, és lassan 0 °C hőmérsékletre melegítjük. 3 óra múlva az elegyhez 12,2 g kálium-peroxi-monofoszfát (OXONER) 50 ml vízben készült oldatát csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten, és az elegyet erősen keverjük. 10 perc múlva a szerves fázist elkülönítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd mintegy 65 ml térfogatra pároljuk be 20 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten. A visszamaradó anyaghoz 0 °C hőmérsékleten 6,5 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk, és a kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 14 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban, alacsony hőmérsékleten bepároljuk, majd 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyhez 0 °C hőmérsékleten telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot és szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk lassan, és az elegyet erőteljesen keverjük. A szer vés fázist elkülönítjük, vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 3,27 g nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 19 %-os hozammal 540 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályok formájában.
Olvadáspont: 140-150 °C.
l-H-NMR (400 MHz, CDC13, Me4Si) : Ö = 0,94 (3H, t, J = 7,2
Hz), 1,62-1,95 (3H, m) , 2,14-2,20 (2H, m) , 2,41-2,49 (1H, m) ,
3,44 (1H, ddd, J = 1,6, 4, 0, 16,8 Hz) , 3,72-3,80 (1H, m) , 3,87-
3,95 (1H, m) , 4,58 (1H, m, t-szerű), 5, 32 (1H, dd, J = = 1,6, 7,6
Hz) , 5,36 (1H, szél .es t) f 6,06 (1H, dd, J = 4,0, 13,6 Hz), 6,83
(1H, d, J = 5 ,4 Hz ;) , 7, 09 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,70- -7,76 (2H,
m) , 7,86-7,92 (2H, m) .
B-4. Szintézis példa
2-(l,3-Dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-3-(3-tienil) -propionsav [(20) képletű vegyület] előállítása
56,0 g, 269,6 mmól DL-3-(3-tienil)-alanint a B-l. szintézis példában leírt módon reagáltatunk. így 84 %-os hozammal 68,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga kristályok formájában.
MS m/e (FAB): 302 (MH+)
Olvadáspont: 162-165 °C.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, Me4Si): δ = 3,55 (1H, dd, J = 4,8, 15,0 Hz), 3,72 (1H, dd, J = 11,6, 15,0 Hz), 5,21 (1H, dd, J =
4,8, 11,6 Hz), 6,91-6,93 (1H, m), 6,97 (1H, m, mint széles s), 7,18 (1H, dd, J = 3,2, 4,8 Hz), 7,69-7,72 (2H, m) , 7,78-7,81 (2H, m) .
- 95 B-5. Szintézis példa
N-[2 -(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-3 -(3 -tienil)-propanoil]-6-hidroxi-norleucin-etil-észter [(21) képletű vegyület] előállítása
23,0 g, 108,7 mmól 6-hidroxi-DL-norleucin-etil-észter-hidrogén-kloridot és 32,74 g, 108,7 mmól, a B-4. szintézis példa szerint előállított vegyületet a B-2. szintézis példában leírt módon reagáltatunk. így 52 %-os hozammal 25,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga kristályok formájában.
MS m/e (FAB): 458 (MH+)
Olvadáspont: 80-85 ’C.
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3, Me4Si) : δ = 1,23-1,30 (3H, m) ,
1,31-1,96 (6H, m) , 3,54-3,67 (4H, m) , 4,09-4,24 (2H, m) , 4,58-
4,68 (1H, m) , 5,11-5,17 (1H, m), 6,68-6,77 (ossz 1H, mind széles d) , 6,93-7,01 (2H, m), 7,17-7,22 (1H, m) , 7,70-7,74 (2H,
m), 7,79-7,84 (2H, m).
B-6. Szintézis példa
Etil-5-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-6-oxo-4,5,6,8,9,10,11,lla-oktahidropirido[1,2-a]tieno[2,3-c]azepin-8-karboxilát [(22) képletű vegyület] előállítása g, 4,36 mmól, a B-5. szintézis példa szerint nyert vegyületet a B-3. szintézis példában leírt módon reagáltatunk. így 67 %-os hozammal 1,25 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályok formájában a két diasztereomer elegyeként.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, Me4Si): ö = 0,92 és 1,25 (ossz 3H, mind t, mind J = 7,2 Hz), 1,65-2,50 (6H, m), 3,20 és 3,30 (ossz 1H, mind ddd, mind J = 1,6, 4,0, 16,8 Hz), 3,76-7,23 (ossz 2H, m) , 4,28-4,45 (ossz 1H, m) , d 5,30 (ossz 1H, mind m) , 5,54-5,61
- 96 (ossz 1H, m), 5,83 és 6,03 (ossz 1H, mind dd, mind J = 4,0, 13,6 Hz, J = 4,0, 14,0 Hz), 6,84 és 6,87 (ossz 1H, mind d, mind J =
5,2 Hz és J = 5,6 Hz), 7,13-7,16 (ÖSSZ 1H, m) , 7,72-7,75 (2H,
m) , 7,85-7,90 (2H, m) .
C-l. Szintézis példa (2R,3S)-2-Bróm-3-metil-pentánsav [(23) képletü vegyület] előállítása
1,50 g, 11,43 mmól D-allo-izoleucin-[(2R,3S)-2-amino-3-metil-pentánsav]-at 12,7 ml 47 %-os vizes hidrogén-bromid oldat és 12,7 ml víz elegyében oldunk, és 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 1,20 g nátrium-nitrit 3,0 ml vízben készült oldatát csepegtetjük olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg az 5 °C értéket. Ezután az elegyet 30 percig 0 °C hőmérsékleten, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A felesleges salétromsav gázt vákuumban lepároljuk, majd az elegyet éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 95 %-os hozammal 2,11 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga olaj formájában.
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): ő = 4,29 (1H, d, J = 7 Hz), 2,01 (1H, m) , 1,52 (1H, m) , 1,33 (1H, m) , 1,08 (3H, d, J = 7 Hz), 0,95 (3H, t, J = 7 Hz) .
C-2. Szintézis példa (2R,3S)-2-Acetil-tio-3-metil-pentánsav [(24) képletü vegyület] előállítása
2,11 g, 10,8 mmól, a C-l. szintézis példa szerint előállított (2R,3S)-2-bróm-3-metil-pentánsavat 43 ml acetonitrilben oldunk, majd 0 °C hőmérsékleten 1,42 g kálium-tioacetátot adunk • · · · · · · • · ·« «»<«« • ·« ·»· · hozzá. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, ezután az oldhatatlan anyagot kiszűrjük belőle, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz étert, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 2 n vizes hidrogén-karbonát-oldattal alacsony hőmérsékleten megsavanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 82 %-os hozammal 1,68 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
ÍH-NMR (400 MHz, CDC13): Ö = 4,21 (1H, d, J = 7 Hz) , 2,39 (3H, s) , 2,02 (1H, m) , 1,58 (1H, m) , 1,22 (1H, m) , 1,03 (3H, d, J = 7 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7 Hz).
C-3. Szintézis példa a-(l,3-Dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il-(1,1'-bifenil)-4-propionsav [(25) képletü vegyület] előállítása
43,70 g, 181,3 mmól α-amino-(1,11-bifenil)-4-propionsavat és 26,8 g, 181,3 mmól vízmentes fumársavat 100 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 2,5 órán át 120 °C hőmérsékleten tartjuk. Az így kapott átlátszó oldatot 1,2 liter jeges vízbe öntjük, majd erősen keverjük. így fehér kristályok válnak ki, a kristályokat kiszűrjük, vízzel és hexánnal mossuk, meleg levegővel szárítjuk. így 73 %-os hozammal
65,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályok formájában.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,83 (4H, s), 7,58 (2H, d, J = 8 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8 Hz), 7,40 (2H, t, J = 8 Hz), 7,31 (1H, t, J = 8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8 Hz), 5,16 (1H, dd).
• · · • · · · · ·
- 98 C-4. Szintézis példa (S)-N-[a-(l,3-Dihidro-l/3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-(1,1' -bi-fenil)-4-propionil]-6-hidroxi-norleucin-metil-észter [(26) képletű vegyület] előállítása
28,53 g, 76,90 mmól, a C-3. szintézis példa szerint előállított α-(1,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-iozoindol-2-il)-(1,1'-bifenil)-4-propionsavat és 19,10 g, 96,70 mmól (S)-6-hidroxi-norleucin-metil-észter-hidrogén-kloridot 600 ml diklór-metánban elegyítünk, és az oldathoz 42,47 ml N-metil-morfolint adunk. Az elegyből homogén oldatot készítünk, majd 1-hidroxi-benztriazol-hidrátot és 28,92 g, 150,87 mmól 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-kloridot adunk hozzá 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, ezután 2 n vizes hidrogén-klorid-oldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A diklór-metános fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 63 %-os hozammal 24,80 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,79 (2H, m) , 7,69 (2H, m) , 7,52-7,22 (9H, m), 6,77 és 6,68 (ossz 1H, mind széles d, J = 8 Hz), 5,19 (1H, m) , 4,63 (1H, m) , 3,72 és 3,71 (ossz 3H, mind s), 3,68-3,52 (4H, m) , 1,97-1,30 (6H, m) .
C-5. Szintézis példa (S)-Ν-[α-(1,3-Dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-(1,1'-bifenil)-4-propionil]-6-oxo-norleucin-metil-észter [(27) kép99 letű vegyület] előállítása
9,82 ml, 115,35 mmól oxalil-klorid 330 ml diklór-metánban készült oldatát -70 °C hőmérsékletre hűtjük, és lassan, 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 8,18 ml, 115,35 mmól dimetil-szulfoxid 70 ml diklór-metánban készült oldatát. A reakcióelegyet -70 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd lassan, mintegy 40 perc alatt -70 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 24,80 g, 48,20 mmól, a C-4. szintézis példa szerint előállított (S)-Ν-[α-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-(1,1'-bifenil) -4-propionil]-6-hidroxi-norleucin-metil-észter 130 ml diklór-metánban készült oldatát. Az elegyet -70 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 20 perc alatt lassan hozzácsepegtetünk 52,66 ml trietil-amint. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 70,18 g kálium-peroxi-monoszulfát (OXONER) 830 ml vízben készült oldatát, majd az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A diklórmetános fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet barna olaj formájában nyerjük. Ezt az aldehidet tisztítás nélkül használjuk fel a következő, a C-6. szintézis példában bemutatott reakcióban.
ÍH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 9,71 és 9,70 (ossz 1H, m) ,
7,78 (2H, m) , 7,68 (2H, m) , 7,50 -7,20 (9H, m) , 6,82 és 6,78
(ossz 1H, mind széles d, J = 8 Hz) , 5,20 (1H, m) , 4,61 (1H, m) ,
3,91 (3H, s), 3,75-3,52 (4H, m) , 2, 50-1,3 0 (ossz 6H, m).
C-6. Szintézis példa
Metil-(S)-1-[α-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il) -(1,1'-bifenil)-4-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-piridindi• · · ·
- 100 karboxilát [(28) képletű vegyület] előállítása
48,2 mmól, a C-5. szintézis példa szerint előállított (S)-N- [α-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-(1,1'-bifenil)-4-propionil] -6-oxo-norleucin-metil-észter nyerstermékhez 0 °C hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 60 ml trifluor-ecetsavat. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd bepároljuk, és a visszamaradó olajat benzollal azeotróp desztillálásnak tesszük ki. A visszamaradó barna olajos anyagot diklór-metán és víz között megosztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A diklór-metános fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon kromatográfáljuk, elensként diklór-metánt alkalmazunk, így 37 %-os hozammal (a C-4. szintézis példától számítva) 8,70 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában .
4H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,84-7,74 (2H, m), 7,69 (2H,
m) , 7,53-7,20 (9H, m) , 6,73 és 6,51 (ossz 1H, mind széles d) , J = 8 Hz), 5,52 és 5,42 (ossz 1H, mind dd, J = 12,7 Hz), 5,29 és
5,24 (ossz 1H, mind d-szerű) , 5,03 és 4,88 (ossz 1H, mind m) ,
3,87-3,47 (2H, m) , 3,75 és 3,65 (ossz 3H, mind s) , 2,39 (1H, m) ,
2,10-1,75 (3H, m).
C-7. Szintézis példa {4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7-(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol2-il) -6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsav [(29) képletű vegyület] előállítása
8,70 g, 17,61 mmól, a C-6. szintézis példa szerint előállított 1:1 arányú diasztereomer elegy metil-(S)-1-[α-(1,3- 101 -dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-(1,11 -bifenil)-4propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-piridinkarboxilát 58 ml diklór-metánban készült oldatát 10,82 ml, 2 mmól trifluor-metánszulfonsav és 2,75 ml, 19,51 mmól trifluor-ecetsavanhidrid kevert oldatába csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 30 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó amorf anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 42 %-os hozammal 1,80 g cím szerinti vegyületet nyerünk amorf termék formájában.
XH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,78 (2H, dd, J = 8,4 Hz),
7,66 (2H, dd, J = 8,4 Hz), 7,49 (2H, dd, J = 8,2 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2 Hz) , 7,37 (3H, m) , 7,28 (1H, tt, J = 7,2 Hz), 7,14 (1H,
d, J = 8 Hz), 5,78 (1H, dd, J = 10,6 Hz) , 5,30 (1H, t, J = 6
Hz) , 5,14 (1H, dd, J = 8,4 Hz), 4,05 (1H, dd, J = 16,10 Hz),
3,44 (1H, dd, J = 16,6 Hz) , 2,52-2,32 (2H, m), 2,10-1,97 (2H,
m) , 1,88-1,66 (2H, m) .
C-8. Szintézis példa
Difenil-metil-{4S- [4a,7a(R*j ,12bS]}-7-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)- 6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido [2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilát [(30) képletű vegyület] előállítása
1,80 g, 375 mmól, a C-7. szintézis példa szerint előállított {4S-[4a, 7a(R*),12bB]}-7-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il) -6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido [2,1-a]- 102 [2]benzazepin-4-karbonsav 40 ml dimetil-formamidban készült oldatához 1,34 g, 4,21 mmól cézium-karbonátot adunk. A kapott elegyet 30 percig keverjük, majd 1,30 g, 5,25 mmól promodifenil-metánt adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután etil-acetát és víz között megosztjuk, az etil-acetátos fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó amorf anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként kloroform és hexán 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 84 %-os hozammal 2,03 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf tennék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,85 (2H, széles s), 7,69 (2H, dd, J = 8,4 Hz), 7,44-6,98 (7H, m), 6,58 (1H, d, J = 8 Hz), 6,18
(1H, S), 6,03 (1H, dd, J = 10,6 Hz) , 5,42 (1H, t, J = 6 Hz) ,
5,14 (1H, dd, J = 8,4 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 16,10 Hz) , 3,22
(1H, dd, J = 16,6 Hz) , 2,37 (2H, m) , 2,05 (1H, m) , 1, 80 -1,63
(3H, m) .
C-9. Szintézis példa
Difenil-metil-{4S-[4a,7a(R*),12bfi]}-7-amino-6-oxo-ll-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilát [(31) képletú vegyület] előállítása
2,03 g, 314 mmól, a C-8. szintézis példa szerint előállított difenil-metil-{4S-[4a,7a(R*),12bE]}-7-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2 -il)-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12boktahidropirido [2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilátot 40 ml metanol és 20 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az elegyhez 0,34 ml, 7,10 mmól hidrazin-monohidrátot adunk, majd visszafolyató hűtő alatt 3 órán át melegítjük. Ezután az elegyet bepároljuk, a • ·
- 103 visszamaradó anyagot diklór-metánban oldjuk, és az oldhatatlan maradékot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a ragadós maradékot szilikagél oszlopon kromatográfálással tisztítjuk, eluensként kloroform, metanol és vizes ammónia 98:2:0,2 arányú elegyét alkalmazzuk. így 74 %-os hozammal 1,20 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,40 (4H, m), 7,31 (1H, tt, J = 7,2 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 6,99 (2H, dd, J = 8,4 Hz), 6,87 (2H, dd, J = 8,2 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8 Hz), 6,20 (1H, s), 5,42-5,33 (2H, m), 4,53 (1H, dd, J = 10,6 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 16,6 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 16,10 Hz), 2,40 (2H, m), 1,94 (1H, m), 1,85-1,58 (3H, m).
C-10. Szintézis példa {4S-[4a,7a(R*),12bS] )-7-(1,3-Dioxo-1,3-dihidroizoindol-2-il)-9-nitro-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropiridő[2,1-a] [2] benzazepin-4-karbonsav és {4S- [4a, 7a (R*) , 12b£] } -7 - (1,3 -Dioxo-
1,3-dihidro-izoindol-2-il)-ll-nitro-6-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsav előállítása
8,30 g, 20,5 mmól (4S-[4a, 7a(R*),12bE]}-7-(1,3-dioxo-1,3dihidroizoindol-2-il)-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2] benzazepin-4-karbonsavat 110 ml metilén-kloridban oldunk, majd az oldatot -60 °C hőmérsékletre hűtjük. Ebbe az oldatba belecsepegtetjük 148 ml, 74 mmól 0,5 mól/l-es szulfolános nitrónium-tetrafluoroborát 90 ml metilén-kloridban készült oldatát. Ezt követően az elegyet lassan, 10 óra alatt 2 °C hőmérsékletre melegítjük, és 2 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően 500 ml metilén-klorid és 1200 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nát-
- 104 rium-kloriddal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegye és 5 % ecetsavat tartalmazó etil-acetát közötti gradienst alkalmazunk. így a cím szerinti vegyületek elegyét nyerjük.
C-ll. Szintézis példa
Metil-{4S-[4a,7a(R*),12b6] }-7-(1,3-dioxo-1, 3-dihidroizoindol-2-il)-9-nitro-6-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilát és metil - (4S- [4α,7a(R*) , 12b6] }-7 - (1,3 - dioxo-1, 3 -dihidroizoindol-2-il) -11-nitro-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido [2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilát előállítása
5,47 g, 12,2 mmól, a C-10. szintézis példa szerint előállított {4S-[4a, 7a(R*),12bE] }-7-(1,3-dioxo-l, 3-dihidroizoindol2-il)-9-nitro-6-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav és {4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7-(1,3-dioxo-1,3-dihidroizoindol-2-il)-ll-nitro-6-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4--karbonsav elegyét 80 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,76 g, 14,6 mmól cézium-karbonátot. A kapott elegyet nitrogéngáz atmoszférában 30 percig keverjük, majd 2,42 g, 17,0 mmól metil-jodidot adunk hozzá. A kapott elegyet 11 órán át keverjük, majd az oldatot 300 ml víz és 250 ml etil-acetát között osztjuk meg. Ezután a szerves fázist elkülönítjük, telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban bepároljuk. A bepárlás befejezése után a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás ♦ ·
- 105 eljárással szilikagélen tisztítjuk és választjuk el, eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 29 %-os hozammal 1,62 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyben a nitrocsoport 11-helyzetü és 31 %-os hozammal 1,78 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyben a nitrocsoport 9-helyzetű.
C-12. Szintézis példa
Metil-{4S- [4a,7a(R*) ,12bE]}-ll-amino-7- (1,3-dioxo-1,3dihidroizoindol-2-il)-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboxilát [(32) képletü vegyület] előállítása
1,62 g, 32,5 mmól, a C-ll. szintézis példa szerint előállított {4S- [4α, 7a (R*),12bE]}-7-(1,3-dioxo-1,3-dihidroizoindol-2-il)-ll-nitro-6-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilátot 5 ml ecetsavban és 60 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 230 g 10 % széntartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, majd szobahőmérsékleten 2 órán át rázzuk. Ezután az oldathoz 150 ml metanolt adunk, és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így 1,50 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3, Me4Si): δ = 1,70-2,45 (6H, m), 3,20
(3H, s) , 3,30 (1H, dd, J = 16,6, 6,7 Hz), 4,26 (1H, dd, J =
16,6, 12,1 Hz) , 5,19 (1H, m) , 5,34 (1H, m), 5,98 (1H, dd, J =
12,1, 6,7 Hz), 6,56 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,70-7,90
(4H, m) .
C-13. Szintézis példa
Metil-{4S- [4a,7a(R*) , 12bfi] }-ll-metil-szulfonil-amino-7(1,3-dioxo-1,3-dihidroizoindol-2-il)-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12boktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboxilát [(33) képletü
- 106 vegyület] előállítása
1,50 g, 3,5 mmól, a C-12. szintézis példa szerint előállított metil-{4S-[4a,7a(R*),12bS]}-ll-amino-7-(1,3-dioxo-
1,3-dihidroizoindol-2-il)-6-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboxilátot 50 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 3 ml piridint és 440 mg, 3,8 mmól metánszulfonil-kloridot adunk jéghűtés mellett. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 2 órán át keverjük, majd 100 ml 1 n vizes hidrogén-kloridot adunk a kevert oldathoz jéghűtés mellett, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfáljuk, eluensként metilén-klorid és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 64 %-os hozammal 1,14 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (400 MHz, CDC13, Me4Si): δ = 1,60-2,46 (6H, m), 3,00 (3H, s), 3,23 (3H, s) , 3,42 (1H, dd, J = 17,1, 7,0 Hz),4,46 (1H, dd, J = 17,1, 11,9 Hz), 5,21 (1H, m) , 5,44 (1H, m) ,6,04 (1H, dd, J = 11,9, 7,0 Hz), 6,65 (1H, s), 7,05 (1H, dd, J =8,2,
2,2 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,2 Hz),
7,74-7,90 (4H, m) .
C-14. Szintézis példa
Metil-{4S-[4a,7a(R*),12b6]}-ll-metil-szulfonil-amino-7-amino-6-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2] -benzazepin-4-karboxilát [(34) képletű vegyület] előállítása
1,14 g, 2,23 mmól, a C-13. szintézis példa szerint előállított metil-{4S-[4a,7a(R*),12bS]}-11-metil-szülfonil-amino-7-(1,3-dioxo-1,3-dihidroizoindol-2-il)-6-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b107
-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilátot 49 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 123 mg, 2,46 mól hidrazin-hidrátot adunk, majd az elegyet argongáz atmoszférában szobahőmérsékleten 66 órán át keverjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó anyaghoz metilén-kloridot adunk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrlethez etil-acetátot adunk, így 59 %-os hozammal 0,50 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályok formájában.
XH-NMR (400 MHz, CD3OD/CDCI3, Me4Si): ö = 1,60-2,45 (6H, m) , 2,87 (1H, dd, J = 17,6, 12,7 Hz), 2,94 (3H, s) , 3,13 (3H, s), 3,40 (1H, dd, J = 17,6, 6,0 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 12,7, 6,0 Hz), 5,30 (1H, m) , 5,43 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz),
7,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,16 (lH,m d, J = 2,4 Hz).
D-l. Szintézis példa {4S-[4a,7a(R*)-12bS]}-7-(l,3-Dioxo-l,3-dihidroizoindol-2-il)-9-nitro-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2] benzazepin-4-karbonsav és {4S-[4a,7a(R*)-12bS]}-7-(1,3-dioxo-1,3-dihidroizoindol-2-il)-11-nitro-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav előállítása
8,30 g, 20,5 mmól {4S-[4a,7a(R*)-12b£]}-7-(1,3-dioxo-l, 3-dihidroizoindol-2-il)-6-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsavat 110 ml metilén-kloridban oldunk, majd az oldatot -60 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az oldathoz 148 ml, 74 mmól 0,5 mól/l-es szulfolános nitrónium-tetrafluoroborát 90 ml metilén-kloridban készült oldatát csepegtetjük. Ezután az elegyet lassan, 10 óra alatt 2 °C hőmérsékletre melegítjük, és 2 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az elegyet ezután 500 ml metilén-klorid és 1200 ml víz között • · · ^ • · · · · · · · ·« ·»·»·
Λ ·» ♦ ♦ ·
- 108 megosztjuk, a szerves fázist elkülönítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegye és 5 % ecetsavat tartalmazó etil-acetát közötti gradienst alkalmazunk. így a cím szerinti vegyületek elegyét nyerjük.
D-2. Szintézis példa
Metil-{4S-[4a,7a(R*)-12bS]}-7-(1,3-Dioxo-l,3-dihidroizoindol-2-il)-9-nitro-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]-benzazepin-4-karboxilát és metil-{4S-[4a,7a(R*)-12bfi]}-7-(1,3-dioxo-l, 3-dihidroizoindol-2-il)-ll-nitro-6-oxo-l, 2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboxilát előállítása
5,47 g, 12,2 mmól, a D-l. szintézis példa szerint előállított {4S-[4α,7a(R*)-12bS]}-7-(1,3-Dioxo-l,3-dihidroizoindol-2 -il)-9-nitro-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2] benzazepin-4-karbonsav és {4S-[4a,7a(R*)-12bE]}-7-(1,3-Dioxo-1,3-dihidroizoindol-2-il)-11-nitro-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav elegyét 80 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az oldathoz 4,76 g, 14,6 mmól cézium-karbonátot adunk szobahőmérsékleten. A kapott elegyet nitrogéngáz atmoszférában 30 percig keverjük, majd 2,42 g, 17,0 mmól metil-jodidot adunk hozzá. A kapott elegyet 11 órán át keverjük, majd 300 ml víz és 2 x 250 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A lepárlás befejezése után a • · • ·
- 109 visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 29 %-os hozammal 1,62 g cím szerinti 11-nitro-vegyületet és 31 %-os hozammal 1,78 g 9-nitro-vegyületet nyerünk.
D-3. Szintézis példa
Metil-{4S-[4a,7a(R*)-12bfi]}-ll-amino-7-(l,3-dioxo-l,3-dihidroizoindol-2-il)-6-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]-benzazepin-4-karboxilát [(35) képletü vegyűlet] előállítása
1,62 g, 3,5 mmól, a D-2. szintézis példa szerint előállított metii-{4S-[4α, 7a (R*)-12bS]}-7-(1,3-Dioxo-l,3-dihidroizoindol-2-il)-11-nitro-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboxilátot 5 ml ecetsavban és 60 ml dimetil -formamidban oldunk. Az oldathoz 230 mg 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, majd szobahőmérsékleten 2 órán át rázzuk. Ezután az oldathoz 150 ml metanolt adunk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 1,50 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
ÍH-NMR (400 MHz, CDC13, Me4SÍ): Ö = 1,70-2,45 (6H, m) , 3,20 (3H, s), 3,30 (1H, dd, J= 16,6, 6,7 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 16,6, 12,1 Hz), 5,19 (1H, m) , 5,34 (1H, m) , 5,98 (1H, dd, J = 12,1,
6,7 Hz), 6,56 (2H, m) , 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,70-7,90 (4H,
m) .
E-l. Szintézis példa α-(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il-(1,1'-bifenil) -4propionsav [(36) képletü vegyűlet] előállítása
43,70 g, 181,3 mmól α-amino- (1,1' -bifenil)-4-propionsavat • ·
- 110 és 26,80 g, 181,3 mmól vízmentes fumársavat 100 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 2,5 órán át 120 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az így kapott átlátszó oldatot 1,2 liter vízbe öntjük, majd erősen keverjük. A kicsapódó fehér kristályokat kiszűrjük, vízzel és hexánnal mossuk, meleg levegővel szárítjuk. így 73 %-os hozammal 65,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályok formájában.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): Ö = 7,83 (4H, s), 7,58 (2H, d, J = 8 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8 Hz) , 7,40 (2H, t, J = 8 Hz) , 7,31 (1H, t, J = 8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8 Hz), 5,16 (1H, dd) .
E-2. Szintézis példa (S)-N- [a- (1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-(1,1'bifenil)-4-propionil]-6-hidroxi-norleucin-metil-észter [ (37) képletü vegyület] előállítása
28,53 g, 76,90 mmól, az E-l. szintézis példa szerint előállított α- (1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il) -(1,1'bifenil)-4-propionsav és 19,10 g, 96,70 mmól (S)-6-hidroxi-norleucin-metil-észter-hidrogén-klorid 600 ml diklór-metánban készült oldatához keverés közben hozzáadunk 42,47 ml N-metilmorfolint (NMM). Homogén oldat nyerése után 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBT) és 28,92 g, 150,87 mmól 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-kloridot (DEC) adunk hozzá 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percig, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, 2 n vizes hidrogén-klorid-oldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A diklór-metános fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon kroma111 tografálással tisztítjuk. Eluensként kloroform és metanol 99:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 63 %-os hozammal 24,80 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen amorf termék formájában.
XH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,79 (2H, m) , 7,69 (2H, m) ,
7,52-7,22 (9H, m), 6,77 és 6,68 (ossz 1H, mind széles d, J = 8 Hz), 5,19 (1H, m) , 4,63 (1H, m) , 3,72 és 3,71 (ossz 3H, mind s) , 3,68-3,52 (4H, m) , 1,97-1,30 (6H, m) .
E-3. Szintézis példa (S)-N-[a-(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-(1,1'-bifenil) -4-propionil]-6-oxo-norleucin-metil-észter [(38) képletű vegyület] előállítása
9,82 ml, 115,35 mmól oxalil-klorid 330 ml diklór-metánban készült oldatát -70 °C hőmérsékletre hűtjük, és lassan, 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 8,18 ml, 115,35 mmól dimetil-szulfoxid 70 ml diklór-metánban készült oldatát. Az elegyet -70 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 24,80 g, 48,20 mmól, az E-2 szintézis példa szerint előállított (S)-N-[α-(1,3-Dihidro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-(1,1'-bifenil)-4-propionil]-6-hidroxi-norleucin-metil-észter 130 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük hozzá lassan, mintegy 40 perc alatt -70 és -60 °C közötti hőmérsékleten. Az elegyet -70 °C hőmérsékleten még 20 percig keverjük, majd 20 perc alatt 52,66 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 70,18 g káliumperoxi-monoszulfát (OXONER) 830 ml vízben készült oldatát csepegtetjük hozzá, ezután az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és
112 bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet barna olaj formájában j nyerjük. Ezt az aldehidet tisztítás nélkül használjuk fel a következő, az E-4. szintézis példa szerinti eljárásban.
iH-NMR (400 MHz, CDCI3) : Ő = 9,71 és 9,70 (ossz 1H, m) ,
7,78 (2H, m) , 7,68 (2H, m) , 7,50-7,20 (9H, m) , 6,82 és 6,78
(ossz 1H, mind széles d, J = 8 Hz), 5,20 (1H, m) , 4,61 (1H, m) ,
3,91 (3H, s), 3,75-3,52 (4H, m), 2,50-1,30 (ossz 6H, m) .
E-4 . Szintézis példa
Metil-(S)-1- [α-(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il) -(1,1'-bifenil)-4-propionil]-l,2,3,4-tetrahidro-2-piridinkarboxilát [(39) képletű vegyület] előállítása
48,2 mól, az E-3. szintézis példa szerint előállított (S) -N-[a-(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)- (1,1'-bifenil) -4-propionil]-6-oxo-norleucin-metil-észter nyerstermékhez egyszerre hozzáadunk 0 °C hőmérsékleten 60 ml trifluor-ecetsavat. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd bepároljuk, és a visszamaradó olajat benzollal azeotróp desztillálásnak tesszük ki. A barna olajos maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk, majd a diklór-metános fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A diklór-metános fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metánt alkalmazunk. így 37 %-os hozammal (az E-2. szintézis példától számolva) 8,70 g színtelen, amorf terméket nyerünk.
l-H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,84-7,74 (2H, m) , 7,69 (2H,
m), 7,53-7,20 (9H, m), 6,73 és 6,51 (ossz 1H, mind széles d, J =
113
8 Hz) , 5,52 és 5,42 (ossz 1H, mind dd, J = 12, 7 Hz), 5,29 és
5, 24 (ÖSSZ 1H, mind dt-szerű) , 5,03 és 4,88 (ÖSSZ 1H, m) , 3, 87-
3, 47 (2H, m) , 3,75 és 3,65 (ossz 3H, mind s), 2,39 (1H, m) ,
2,10-1,75 (3Η, m).
E-5. Szintézis példa {4S-[4a,7a(R*)-12bS]}-7-(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]-benzazepin-4-karbonsav [(40) képletü vegyület] előállítása
8,70 g, 17,61 mól, az E-4. szintézis példa szerint előállított (S)-1-[«-(1,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il) (1,1' -bifenil)-4-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-piridinkarboxilát 1:1 arányú diasztereomer elegyet 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 10,82 ml, 122 mmól trifluor-metánszulfonsav és 2,75 ml, 19,51 mmól trifluor-ecetsav tartalmú oldathoz. Az elegyet nirogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 30 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet etil--acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó amorf anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 99:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 42 %-os hozammal 1,80 g cím szerinti vegyületet nyerünk amorf termék formájában.
^H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,78 (2H, dd, J = 8, 4 Hz) ,
7,66 (2H, dd, J = 8, 4 Hz) , 7,49 (2H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,43
(1H, d, J = 2 Hz) , 7,37 (3H, m) , 7,28 (1H, tt, J = 7, 2 Hz) ,
7,14 (1H, d, J = 8 Hz) , 5,78 (1H, dd, J = 10, 6 Hz), 5,30 (1H,
t, J = 6 Hz), 5,14 (1H, dd, J = 8, 4 Hz) , 4,05 (1H, dd, J = 16,
Hz), 3,44 (1H, dd, J = 16, 6 Hz), 2,52-2,32 (2H, m) , 2,10- 114 -
1,97 (2Η, m) , 1,88-1,66 (2H, m) .
E-6. Szintézis példa
Difenil-metil-{4S- [4a,7a(R*)-12bE]}-7-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-6-oxo-ll-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]-benzazepin-4-karboxilát [(41) képletú vegyület] előállítása
1,80 g, 375 mmól, az E-5. szintézis példa szerint előállított {4S-[4a,7a(R*) -12bS] } - 7- (1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-6-oxo-ll-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]-benzazepin-4-karbonsav 40 ml DMF-ban készült oldatához 1,34 g, 4,21 mmól cézium-karbonátot adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. Ezután az elegyhez 1,30 g, 5,25 mmól bróm-difenil-metánt adunk, és szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A kapott elegyet etil-acetát és víz között megosztjuk, az etil-acetátos fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó amorf anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroform és hexán 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 84 %-os hozammal 2,03 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,85 (2H, széles s), 7,69 (2H, dd, J = 8, 4 Hz) , 7,44-6,98 (7H, m) , 6,58 (1H, d, J = 8 Hz) , 6,18 (1H, s) , 6,03 (1H, dd, J = 10, 6 Hz), 5,42 (1H, t, J = 6 Hz), 5,14 (1H, dsd, J = 8, 4 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 16, 10 Hz),
3,22 (1H, dd, J =
1,63 (3H, m) .
16, 6 Hz), 2,37 (2H, m) , 2,05 (1H, m) , 1,80• · ·
- 115 u F-l. Szintézis példa
Difenil-metil-3-(4-fluor-fenil)-laktat [(42) képletű vegyület] előállítása
4,99 g, 27,2 mmól 4-f luor-f enil-alaninhoz 123 ml, 0,5 n vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk. A kapott elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és jéghűtés mellett néhány részletben, 1 óra alatt, erős keverés mellett hozzáadunk 5,6 g, 36,2 mmól ezüst-nitritet. 6 óra múlva a kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 1 napig tovább keverjük. A kicsapódott ezüstkloridot kiszűrjük, a szűrletet 4 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk, a dietil-éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 4,69 g 3-(4-fluor-fenil)-tejsav nyersterméket nyerünk. Ezt a nyersterméket teljes egészében 80 ml száraz dimetil-formamidban oldjuk, és 8,58 g, 26,3 mmól cézium-karbonátot adunk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, majd 11,8 g, 47,8 mmól bróm-difenil-metánt adunk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 napig keverjük, majd 300 ml vizet adunk hozzá, és a kapott elegyet 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet szűrjük, vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó 13,4 g anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként hexán és etil-acetát 90:10 arányú elegyét alkalmazzuk. így 44 %-os hozammal 4,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, kristályos anyag formájában.
4H-NMR (400 MHz, CDCI3): Ő = 2,74 (1H, d, J = 6,2 Hz), 2,98 • ·
- 116 -
(1H, dd, J = 6,2, 14,1 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 4,8, 14,1 Hz) ,
4,55 (1H, q, J = 5,4 Hz), 6,85 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H,
S), 6,99 (2H, dd, J = 5,6, 8,4 Hz), 7,28 -7,38 (10H, m)
MS m/e (FAB): 373 (MNa+)
Olvadáspont: 52-54 °C.
F-2. Szintézis példa
Difenil-metil-2-acetil-tio-3- (4-fluor-fenil) -propionát [(43) képletű vegyület] előállítása
3,99 g, 15,2 mmól trifenil-foszfint 78 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, majd jéghűtés mellett 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután keverés mellett 2,99 ml, 15,2 mmól diizopropil-azo-dikarboxilátot (DIÁD) csepegtetünk hozzá. 30 perc múlva az elegyhez hozzácsepegtetjük 4,0 g, 11,4 mmól, az F-l szintézis példa szerint nyert difenil-metil-3-(4-fluor-fenil)-laktát és
1,25 ml, 17,6 mmól tioecetsav elegyének 45 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 3 órán át reagáltatjuk, majd a jégfürdőt eltávolítjuk, az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten éjsazkán át reagálni hagyjuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 6:1 arányú elegyét alkalmazzuk, így 4,7 g nyersterméket nyerünk, a kapott nyersterméket diizopropil-éterből és hexánból (20 ml - 30 ml) átkristályosítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot kicsapjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 76 %-os hozammal 3,54 g cím szerinti vegyületet nyerünk olajos termék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 2,33 (3H, s) , 3,01 (1H, dd, J = 6,6, 14,0 Hz), 3,19 (1H, dd, J = 8,8, 14,0 Hz), 4,52 (1H, t, J
- 117 F = 8,2 Hz), 6,81 (1H, s) , 6,85 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,05 (2H, dd,
J
J = 5,8, 7,8 Hz), 7,14-7,17 (2H, m) , 7,26-7,36 (8H, m) .
F-3. Szintézis példa
2-Acetil-tio-3-(4-fluor-fenil)-propionsav [(44) képletü vegyület] előállítása
3,38 g, 8,27 mmól difenil-metil-2-acetil-tio-3-(4-fluor-fenil)-propionátot 9,0 ml anizolban oldunk, majd -10 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatba 51,0 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. Ezután az oldatot 0 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 1 óra elteltével vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 80 ml dietil-étert adunk, és a kapott oldatot 2 x 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A kapott lúgos vizes oldathoz 2 n vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, míg az oldat savassá válik. Ezt követően az oldatot 3 x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően az elegyet szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. így 98 %-os hozammal 1,96 g cím szerinti terméket nyerünk színtelen kristályok formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): ö = 2,35 (3H, s), 3,00 (1H, dd, J
=7,4, 14,2 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 7,8, 14,2 Hz) , 4,40 (1H, t, J
= 7,6 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, dd, J = 5,6, 8,4
Hz) .
MS m/e (FAB): 243 (MH+)
Olvadáspont: 44-46 °C.
F-4 - F-6. Szintézis példák
Az F-l. - F-3. szintézis példák szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
- 118 F-4. Szintézis példa (S)-2-Acetil-tio-3-fenil-propionsav [(45) képletű vegyület] előállítása
Kiindulási anyagként D-fenil-alanint alkalmazva a cím szerinti vegyületet állítjuk elő az F-l. - F-3. szintézis példák szerinti eljárással.
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 2,34 (3H, s), 3,02 (1H, dd, J = 7,6, 14,0 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 7,6, 14,0 Hz), 4,44 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,21-7,33 (5H, m).
MS m/e (FAB): 225 (MH+)
Olvadáspont: 59-61 °C.
F-5. Szintézis példa
2-Acetil-tio-3-(1,4-bifenil)-propionsav [(46) képletű vegyület] előállítása
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 2,36 (3H, s), 3,07 (1H, dd, J = 7,6, 14,4 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 7,6, 14,4 Hz), 4,48 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,29-7,59 (9H, m).
MS m/e (FAB): 301 (MH+)
Olvadáspont: 122-123 °C.
F-6. Szintézis példa (S)-2-Acetil-tio-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav [(47) képletű vegyület] előállítása
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ =2,34 (3H, s) , 2,97 (1H, dd, J = 7,6, 14,4 Hz), 3,23 (1H, dd, J = 7,6, 14,4 Hz), 3,79 (3H, s),
4,39 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,81-6,86 (2H, m) , 7,12-7,17 (2H, m) .
MS m/e (FAB): 255 (MH+)
Olvadáspont: 95-98 °C.
119
A-l. Példa
- Amino-l-etoxi-karbonil-metil-8-f enil-2,3,4,5-tetrahidro1H-[1]benzazepin-2-on [(48) képletű vegyület] előállítása
0,785 g, 2,15 mmól, az A-7. szintézis példa szerint előállított 3-azido-l-etoxi-karbonil-metil-8-fenil-2,3,4,5tetrahidro-ΙΗ-[1]benzazepin-2-on, 0,05 g 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 20 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten, 392 kPa nyomáson 1 órán át katalitikusán hidrogénezzük. Ezután a katalizátort az elegyből kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 100 %-os hozammal 0,73 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga, olajos termék formájában.
-'-H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,56-7,35 (6H, m) , 7,33 (1H,
d, J = 2 Hz) , 7,30 (1H, d, J = 8 Hz), 4,69 (1H, d, J = 17 Hz) ,
4,51 (1H, d, J = 17 Hz), 4,21 (2H, dq, J = 7,1 Hz) , 3,53 (1H,
dd, J = 11,8 Hz) , 3,28 (1H, dt, J = 13,8 Hz) , 2,65 (1H, dd, J =
14,7 Hz), 2,46 (1H, m) , 1,96 (1H, m) .
A-2. Példa
-[(S)-Acetil-tio-3-fenil-propionil-amino]-1-etoxi-karbonil-metil-8-fenil-lH- [1]benzazepin-2-on [(49) képletű vegyület] előállítása
341 mg, 1 mmól, az A-l. példa szerint előállított 3-aminol-etoxi-karbonil-metil-8-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[1]benzazepin-2-on és 247 mg, 1,1 mmól (S)-2-acetil-tio-3-fenil-propionsav 20 ml diklór-metánban készült oldatához 300 mg, 1,21 mmól EEDQ-t adunk, és a kapott oldatot éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 1 n hidrogén-kloriddal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A
120 visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 15:1 és 3:1 között változó térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 72 %-os hozammal 329 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
iH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,55-7,15 (13H, m) , 7,04 és
6,88 (ossz 1H, mind széles), 4,82 és 4,78 (ossz 1H, mind d, J = 17 Hz), 4,50 (1H, m), 4,39 és 4,34 (ossz 1H, mind d, J = 17 Hz), 4,27-4,12 (3H, m) , 3,42-3,22 (2H, m) , 2,94 (1H, m) , 2,77-2,49 (2H, m), 2,34 és 2,33 (ossz 3H, mind s), 1,24 (3H, q, J = 7 Hz).
A-3. Példa
1-Karboxi-metil-3- [ (S) -2-merkapto-3-fenil-propionil-amino] -8-fenil-lH-[1]benzazepin-2-on [(50) képletü vegyület] előállítása
358 mg, 0,657 mmól, az A-2. példa szerint előállított 3-[(S) -2-acetil-tio-3-fenil-propionil-amino]-1-etoxi-karbonil-metil-8-fenil-lH-[1]benzazepin-2-on és 10 ml gáztalanított etanol elegyéhez 3,3 ml gáztalanított 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk keverés mellett, 0 °C hőmérsékleten hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd lehűtjük, és 1 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd vizet adunk hozzá. A kicsapódó fehér kristályokat kiszűrjük, vízzel és n-hexánnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 86 %-os hozammal 267 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,54-7,14 (13H, m) , 4,74 és
4,73 (ossz 1H, mind d, J = 17 Hz), 4,54 (1H, m) , 4,47 és 4,45
(ossz 1H, mind d, J = 17 Hz), 3,56 és 3,42 (ossz 1H, mind m) ,
3,3-3 ,16 (2H, m) , 3,06 (1H, dd, J = 14,7 Hz), 2,98 (1H, dd, J =
121
14,7 Hz), 2,74-2,52 (2Η, m), 2,08 és 1,97 (ossz 1H, mind d, J =
Hz) .
A-4. Példa
3-[(S)-Acetil-tio-3-metil-butiril-amino]-1-etoxi-karbonil-
-metil-8-fenil-lH-[1]benzazepin-2-on [(51) képletű vegyület] előállítása
352 mg, 1,04 mmól, az A-l. példa szerint előállított 3-amino-1-etoxi-karbonil-metil-8-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-[1] benzazepin-2-ont és 202 mg, 1,14 mmól (S)-2-acetil-tio-3-metil-vajsavat az A-2. példában leírt módon reagáltatunk. így 77
396 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, %-os hozammal amorf termék formájában.
7,03 mind mind mind 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : Ő (ossz 1H, mind d, d,
J = 17 Hz) , d,
J = 7 Hz), és 0,96
7,55-7,29 (8H,
m) , 7,10 és széles d, J = 7
4,61-4,54
4,24-4,13
3,40 (1H, (1H, (3H,
m) ,
m) ,
4,86
4,39
3,85
2,80-2,60 és és és (2H,
4,83
4,37
3,84
m) (ossz (ossz (ossz
2,37 és 2,95 (ossz 1H, (ossz 6H, mind d, mind m), dd, mind
1,25 (3H, q, J
J = 7 Hz, J = 7,2
1H,
1H,
1H, (3H,
0,99
A-5. Példa l-Karboxi-metil-3 -[(S)-2-merkapto-3-metil-butiril-amino] -8-fenil-ΙΗ- [1]-benzazepin-2-on [(52) képletű vegyület] előállítása
347 mg, 0,7 mmól, az A-4. példa szerint előállított 3-[ (S)-2-acetil-tio-3-metil-bútiril-amino]-l-etoxi-karbonil-metil-8-fenil-ΙΗ-[1]benzazepin-2-ont az A-3. példában leírt módon hidrolizálunk. így 81 %-os hozammal 243 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályok formájában.
-'-H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,55-7,29 (8H, m) , 4,80 és
122
4,78 (ossz 1H, mind d, J = 17 Hz), 4,60 (1H, m), 4,48-4,46 (ossz 1H, mind d, J = 17 Hz), 3,33 (1H, m) , 3,11 (1H, m) , 2,78-2,62 (2H, m), 2,18 (1H, m), 2,01 (1H, m), 1,84 és 1,83 (ossz 1H, mind d, J = 9 Hz), 0,99-0,94 (6H, m).
A-6. Példa
3- [ (S)-Acetil-tio-3-fenil-propionil-amino]-1-etoxi-karbonil-metil-lH-[1]benzazepin-2-on [(53) képletű vegyület] előállítása
0,76 g, 2,9 mmól 3-amino-l-etoxi-karbonil-metil-lH-[1] benzazepin-2-on, 0,65 g, 2,9 mmól (S)-2-acetil-tio-3-fenil-propionsav és 30 ml tetrahidrofurán elegyéhez 0,61 g, 3,18 mmól DEC-t, 0,35 ml, 3,18 mmól N-metil-morfolint és 0,43 g, 3,18 mmól 1-hidroxi-benztriazolt adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, 1 n hidrogénkloriddal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a szerves fázist vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát 7:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így 70 %-os hozammal 0,95 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,30-7,08 (9H, m) , 7,04 és
6,88 (ossz 1H, mind széles d, J = 7 Hz), 4,77 és 4,72 (ossz 1H, mind d, J = 17 Hz), 4,42 (1H, m), 4,33 és 4,28 (ossz 1H, mind d, J = 17 Hz), 4,24-4,08 (3H, m) , 3,38-3,21 (2H, m) , 2,93 (1H, m) , 2,75-2,46 (2H, m), 2,33 és 2,32 (ossz 3H, mind s), 1,83 és 1,66 (ossz 1H, mind m).
123
A-7. Példa l-Karboxi-metil-3-[(S)-2-merkapto-3-fenil-propionil-amino]1H-[1]benzazepin-2-on [(54) képletű vegyület] előállítása
0,65 mg, 1,39 mmól, az A-6. példa szerint előállított 3-[(S)-2-acetil-tio-3-fenil-propionil-amino]-1-etoxi-karbonilmetil-ΙΗ-[1]benzazepin-2-on és 10 ml gáztalanított etanol kevert oldatához 7 ml gáztalanított 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, állandó keverés mellett. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd lehűtjük, és 1 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Ezután az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd a szerves fázist vákuumban ledesztilláljuk. így 96 %-os hozammal 0,53 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék forrnáj ában.
4H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,31-7,11 (9H, m) , 4,68 és
4,65 (ossz 1H, mind d, J = 17 Hz), 4,51-4,38 (2H, m) , 3,55 és
3,42 (ossz 1H, mind m) , 3,28-3,14 (2H, m) , 3,05 és 2,97 (ossz 1H, mind dd, J = 14,7 Hz), 2,72-2,48 (2H, m) , 2,07 és 1,96 (ossz 1H, mind d, J = 9 Hz), 1,88 és 1,64 (ossz 1H, mind m).
A-8. Példa
3-[(2S,3S)-2-Acetil-tio-3-metil-valeril-amino]-1-etoxikarbonil-metil-1H-[1]benzazepin-2-on [(55) képletű vegyület] előállítása
0,525 g, 2 mmól 3-amino-l-etoxi-karbonil-metil-lH-[1]benzazepin-2-ont és 0,418 g, 2,2 mmól (2S,3S)-2-acetil-tio-3metil-valeriánsavat az A-2. példában leírt módon reagáltatunk.
124 így 48 %-os hozammal 0,42 g cím szerinti terméket nyerünk szín télén, amorf formában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,31-7,00 (5H, m) , 4,81 és
4,78 (ossz 1H, mind d, J = 17 Hz), 4,53-4,45 (1H, m), 4,33 és
4,31 (ossz 1H, mind d, J = 17 Hz), 4,22-4,12 (2H, m) , 3,91-3,89
(ossz 1H, mind d, J = 7 Hz) , 3,44-3,33 (1H, m) , 2,78-2,56
m) , 2,37 (3H, S), 2,07-1,87 (2H, m) , 1,59-1,50 (1H, m) ,
1,22 (3H, m) , 0,96 és 0,95 (ossz 3H, mind d, J = 7 Hz) ,
(ossz 3H, mind t, J = 7 Hz).
A-9 . Példa
l-Karboxi-metil-3-[(2S,3S)-2-merkapto-3-metil-valeril-amino]-1H-[1]benzazepin-2-on [(56) képletű vegyület] előállítása
0,385 g, 0,89 mmól, az Ά-8. példa szerint előállított 3[(2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-valeril-amino]-1-etoxi-karbonilmetil-21H-[l]benzazepin-2-on és 15 ml gáztalanított etanol elegyét gáztalanított 1 n hidrogén-kloriddal 0 °C hőmérsékleten, keverés mellett, nitrogéngáz atmoszférában megsavanyítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk róla a szerves fázist. így kvantitatív hozammal 0,34 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék forrnáj ában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,39-7,14 (5H, m) , 4,74 és 4,71 (ossz 1H, mind d, J = 17 Hz), 4,57-4,50 (1H, m) , 4,44 és
4,43 (OSSZ 1H, mind d, J = 17 Hz), 3,34-3,10 (2H, m) , 2,77-2,58 (2H, m), 2,03-1,87 (2H, m), 1,85 és 1,84 (ossz 1H, mind d, J = 9 Hz), 1,64-1,50 (1H, m) , 1,22-1,15 (1H, m) , 0,95 (3H, d, J = 7
125
Hz) , 0,86 (3H, t, J = 7 Hz) .
A-10. Példa (S)-3-[(2S,3S)-2-Acetil-tio-3-metil-valeril-amino]-1-etoxi-karbonil-inetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH- [1] benzazepin-2-on [ (57) képletű vegyület] előállítása
0,55 g, 2,1 mmól (S)-3-amino-l-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[1] benzazepin-2-ont és 0,434 g, 2,3 mmól (2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-valeriánsavat az A-2. példában leírt módon reagáltatunk. így 67 %-os hozammal 0,614 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
XH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,31-7,17 (3H, m), 7,12 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,01 (1H, széles d, J = 7 Hz), 4,78 (1H, d, J = 17 Hz), 4,49 (1H, dt, J = 11,8 Hz), 4,33 (1H, d, J = 17 Hz),
4,24- 4,12 (2H, m) , 3,89 (1H, d, J = 7 Hz), 3,38 (1H, m) , 2,74-
2,56 (2H, m) , 2, 37 (3H, s) , 2,04-1,87 (2H, m) , 1,56 (1H, m) ,
1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,14 (1H, m) , 0,96 (3H, d, J = 7 Hz),
0,86 (3H, t, J = 8 Hz) .
A-11. Példa (S) -3-[(2S,3S)-2-Merkapto-3-metil-valeril-amino]-1-karboxi-metil-2,3,4,5- tetrahidro-ΙΗ- [1]benzazepin-2- on [ (58) képletű vegyület] előállítása
0,6 g, 1,38 mmól, az A-10. példa szerint előállított (S) -3 -[(2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-valéri1-amino]-1-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[1] benzazepin-2-ont az A-9. példában leírt módon hidrolizálunk. így 97 %-os hozammal 0,49 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,40 (1H, széles d, J = 7 Hz) , 7,33-7,14 (4H, m) , 4,71 (1H, d, J = 17 Hz), 4,54 (1H, dt, J = • ·
- 126 11, 7 Hz), 4,44 (1H, d, J = 17 Hz), 3,29 (1H, m), 3,17 (1H, dd,
J = 9,7 Hz), 2,74-2,59 (2H, m), 2,04-1,89 (2H, m), 1,84 (1H, d,
J = 9 Hz), 1,55 (1H, m), 1,17 (1H, m), 0,95 (3H, d, J = 7 Hz),
0,86 (3H, t, J = 7 Hz) .
B-l. Példa
Etil-[5S-(5a,8a (R*),llafi]-5-amino-6-oxo-4,5,6,8,9,10,11,11a-oktahidropirido [1,2-a] tieno [3,2-c] azepin-8-karboxilát [ (59) képletű vegyület] előállítása
540 mg, 1,23 mmól, a B-3. szintézis példa szerint előállított vegyületet 31 ml etanolban oldunk, és 0,072 ml, 1,48 mmól hidrazin-monohidrátot adunk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 hétig keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és diklór-metánt adunk hozzá. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet ismét bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként diklór-metán, metanol és vizes ammónia 98:2:0,3 arányú elegyét alkalmazzuk. így 88 %-os hozammal 3 32 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS m/e (FAB): 309 (MH+)
Olvadáspont: 92-97 °C.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, Me4Si) : δ = 0,881 (3H, t, J = 7,2
Hz), 1,57-1,94 (5H, m) , 2,03-2,21 (2H, m,) , 2,40-2,47 (1H, m) ,
2,95 (1H, m mint t) , 3,32 (1H, ddd, J = 1,6, 4,8, 16,8 Hz),
3,67-3,75 (1H, m) , 3,81-3,88 (1H, m) , 4,61 (1H, dd, J = 4,8,
13,2 Hz), 5,1 (1H, széles t, J = 6,4 Hz), 5,30 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 5,0 Hz).
127
Β-2. Példa
Etil-{5S-[5α,8α(R*),11αβ]}-5-{[(S)-2-acetil-tio-l-oxo-3fenil-propil]-amino}-6-oxo-4,5,6,8,9,10,ll,lla-oktahidropirido[1,2-a]tieno[3,2-c]azepin-8-karboxilát [(60) képletű vegyület] előállítása
150 mg, 0,49 mmól, a B-l. példa szerint előállított vegyületet 12 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 120 mg, 0,54 mmól 2 (S)-acetil-tio-3-fenil-propionsavat és 144 mg, 0,58 mmól EEDQ-t adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyet alkalmazzuk, így 67 %-os hozammal 168 mg cím szerinti vegyületet nyerünk amorf termék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, Me4Si) : δ = 0,87 (3H, t, J = 7,2
Hz) , 1,60-1,91 (3H, m) , 2,01-2,20 (2H, m) , 2,36 (3H, s), 2 ,39-
2,48 (1H, m), 2,81 (1H, m mint dd) , 3,04 (1H, dd, J = 7,6, 14,0
Hz) , 3,34 (1H, dd, J = 7,6, 14,0 Hz), 3,51 (1H, m mint dd) ,
3,68 -3,88 (2H, m), 4,33 (1H, t, J = 7,6 Hz) , 5,19-5,25 (2H, m) ,
5,50 -5,57 (1H, m) , 6,75 (1H, d, J = 5,2 Hz) , 7,04 (1H, d, J =
5,2 Hz), 7,21-7,33 (5H, m) , 7,50 (1H, széles d) .
B-3. Példa {5S-[5a,8a(R*),llaS]}-5-{[(S)-2-Merkapto-l-oxo-3-fenil-propil] -amino}-6-oxo-4,5,6,8,9,10,11,lla-oktahidropirido[1,2-a]tieno[3,2-c]azepin-8-karbonsav [ (61) képletű vegyület] előállítása
163 mg, 0,32 mmól, a B-2. példa szerint előállított vegyülethez 12,7 ml gáztalanított metanolt adunk. Ezután az elegyhez
128
3,8 ml gáztalanítot 1 n nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet 40 °C hőmérsékleten keverjük. 7 óra elteltével az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 5,7 ml 2 n hidrogén-kloridot adunk hozzá, majd vákuumban némileg bepároljuk. A kevés víz hozzáadására kicsapódó kristályokat kiszűrjük, és foszfor-pentoxidon vákuumban szárítjuk. így 60 %-os hozammal 92 mg cím szerinti vegyületet nyerünk epimerjeinek 4:3 arányában.
ÍH-NMR (400 MHz, CDC13, Me4Si): δ = 1,63-2,43 (6H, m) , 2,54-4,30 (5H, m), 5,16 és 5,24 (ossz 1H, mind m), 5,31 és 5,40 (ossz 1H, mind m) , 5,62 és 5,79 (ossz 1H, mind m) , 6,73-6,78 (ossz 1H, m) , 6,90-7,04 (ossz 1H, m) , 7,19-7,91 (ossz 6H, m) .
B-4. Példa
Etil-(5S-[5a,8a(R*),11αβ]}-5-{[(S)-2-acetil-tio-3-metil-l-oxo-butil]-amino}-6-OXO-4,5,6,8,9,10,11,lla-oktahidropirido[1,2-a]tieno[3,2-c]azepin-8-karboxilát [(62) képletü vegyület] előállítása
170 ml, 0,55 mmól, a B-l. példa szerint előállított vegyü letet és 107 mg, 0,61 mmól (S)-2-acetil-3-metil-vaj savat a B-2. példában leírt módon reagáltatunk. így 79 %-os hozammal 203 mg cím szerinti vegyület epimerjével sztereoizomer elegyet nyerünk.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, Me4Si): δ = 0,88 és 0,89 (ossz 3H, mind t, mind J
7,2
Hz) ,
1,00 és 1,01 (ossz
3H, mind d, mind J
6,8 Hz) , 1,05 es
1,06 (ossz 3H, mind d, mind J = 6,4 Hz) ,
1,59-2,24 (ossz
5H,
m),
2,32-2,48 (ossz 2H,
m) , 2,40 és 2,42 (ossz 3H, mind
2,84-2,98 (ossz
1H,
m) , 3,49-3,58 (ossz 1H,
m), 3,68-3,96 (ossz 3H, m) ,
5,23-5,29 (ossz 2H, m) ,
5,58-5,66 (ossz 1H, m) ,
6,76 (ossz 1H,
m), 7,04 (ossz 1H, m) ,
7,52-7,59 (ossz 1H, m).
• ·
- 129 B-5. Példa {5S-[5α,8a(R*),11αβ] }-5-{ [ (S)-2-Merkapto-8-metil-l-oxo-butil] -amino} -6-oxo-4,5,6,8,9,10,11, lla-oktahidropirido [1,2-a] tieno[3,2-c] azepin-8-karbonsav [(63) képletű vegyület] előállítása
200 mg, a B-4. példa szerint előállított etil-{5S[5a,8a(R*),11αβ]}-5-{ [ (S)-2-acetil-tio-3-metil-l-oxo-butil]-amino} -6-oxo-4,5,6,8,9,10,11,lla-oktahidropirido[1,2-a]tieno[3,2-c]azepin-8-karboxilátot a B-3. példában leírt módon reagáltatunk. így 74 %-os hozammal 127 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sztereoizomer elegyként fehér, szilárd anyag formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, Me4Si): δ = 1,01-1,06 (ÖSSZ 6H, m), 1,66-2,42 (ossz 8H, m) , 2,85-3,60 (ossz 3H, m) , 5,19-5,24 (ossz
1H, m) , 5,32-5,40 (ossz 1H, m) , 5,64-5,79 (ossz 1H, m) , 6,746,79 (ossz 1H, m), 7,00-7,05 (ossz 1H, m), 7,37-8,23 (ossz 1H,
m) .
B-6. Példa
Etil-5-amino-6-oxo-4,5,6,8,9,10,11,lla-oktahidropirido[1,2-a] tieno [2,3-c] azepin-8-karboxilát [(64) képletű vegyület] előállítása
1,28 g, 2,92 mmól, a B-6. szintézis példa szerint előállított vegyületet a B-l. példában leírt módon reagáltatunk. így 65 %-os hozammal 581 mg cím szerinti vegyületet nyerünk a két diasztereomer racém elegye formájában.
MS m/e (FAB): 3,09 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, Me4Si): ö = 0,87 és 1,30 (ossz 3H, mind t, mind J = 7,2 Hz), 1,60-2,48 (ossz 8H, m), 2,77 (ossz H, m mint q), 3,13-3,21 (ossz 1H, m), 3,71-3,91 és 4,24 (ossz 2H,
130 mind m és q, mind J = 7,2 Hz), 4,47 és 4,57 (ossz 1H, mind dd, mind J = 4,8, 12,8 Hz), 4,76 és 5,28 (ossz 1H, mind t és dd, mind J = 5,0 Hz és J = 1,6, 7,6 Hz), 5,43 és 5,49 (összt 1H, mind széles t és széles s) , 6,77-6,81 (ossz 1H, m) , 7,07-7,11 (ossz 1H, m).
B-7. Példa
Etil-5-[(S)-2-acetil-tio-l-oxo-3-fenil-propil]- amino-6 -oxo-4,5,6,8,9,10,11,lla-oktahidropirido [1,2-a]tieno[2,3-c]azepin-8karboxilát [(65) képletú vegyület] előállítása
581 ml, 1,88 mmól, a B-4. példa szerint előállított vegyületet és 423 mg, 1,88 mmól (S)-2-acetil-tio-3-fenil-propionsavat a B-2. példában leírt módon reagáltatunk. A terméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 24 %-os hozammal 232 mg 7:3 arányú diasztereomer elegyet nyerünk az előbbi frakcióból, majd 33 %-os hozammal 324 mg 1:1 arányú diasztereomer elegyet nyerünk az utóbbi frakcióból, amely az előbbi frakciótól nyerttől eltér.
Előbbi frakció: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, Me4Si): ö = 0,86 és 1,29 (ossz 3H, mind t, mind J = 7,2 Hz), 1,62-2,48 (ossz 6H, m) , 2,34 és 2,36 (ossz 3H, mind s), 2,58-2,70 (ossz 1H, m mint q) , 2,96-3,06 (ossz 1H, m) , 3,30-3,42 (ossz 2H, m), 3,72-3,88 és 4,23 (ossz 2H, mind m és q, mind J = 7,2 Hz), 4,28-4,35 (ossz 1H, m) , 4,80 és 5,19-5,23 (ossz 1H, mind széles t és m), 5,345,54 (ossz 2H, m), 6,74-6,77 (Össz 1H, m), 7,06-7,10 (ossz 1H, m) , 7,20-7,47 (össz 6H, m) .
Utóbbi frakció: ^-H-NMR (400 MHz, CDCI3, Me4Si) : δ = 0,85 és
1,29 (össz 3H, mind t, mind J = 7,2 Hz), 1,60-2,44 (össz 6H, m),
131
2,34 és 2,40 (ossz 3H, mind s) , 2,44-3,37 (ossz 4H, m) , 3,693,88 és 4,18-4,30 (ossz 3H, m) , 4,78 és 5,22 (ossz 1H, mind széles t és m) , 5,35-5,55 (ossz 2H, m) , 6,71 (ossz 1H, t, J =
5,2 Hz), 7,08 (ossz 1H, dd, J = 5,2, 8,4 Hz), 7,21-7,36 (ossz
6H, m) .
B-8. Példa
5- [ (S) -2-Merkapto-l-oxo-3-fenil-propil] -axnino-6-oxo-
-4,5,6,8,9,10,11,lla-oktahidro[1,2-a]tieno[2,3-c]azepin-8karbonsav [(66) képletü vegyület] előállítása
A B-7. példa előbbi frakciója szerinti vegyületből 227 mg,
0,44 mmól mennyiséget a B-3. szintézis példában leírt módon rea gáltatunk. így 67 %-os hozammal 143 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, amely a két diasztereomer 7:3 arányú elegye, ezt a terméket fehér, kristályos formában nyerjük.
XH-NMR (400 MHz, CDCI3, Me4Si) : δ = 1,72-2,48 (ossz 7H, m), 2,64-2,78 (ossz 1H, m mint q), 3,06-3,15 (ossz 1H, m), 3,253,41 (ossz 2H, m), 3,58-3,65 (ossz 1H, m), 4,80 és 5,20 (ossz
1H, mind dd és m mint d, mind J = 3,8, 5,0 Hz), 5,40-5,63 (ossz 2H, m) , 6,71-6,79 (ossz 1H, m) , 7,05-7,14 (ossz 1H, m) , 7,217,61 (ossz 6H, m).
B-9. Példa
A (67) képletü vegyület előállítása
A B-7. példa szerinti eljárás utóbbi frakciójából nyert ve gyületéből
320 mg,
0,62 mmól mennyiséget a B-3.
szintézis példában leírt módon reagáltatunk. így 63 %-os hozammal 189 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályok formájában, ez a termék a két diasztereomer 1:1 arányú elegye.
XH-NMR (400 MHz, CDCI3, Me4Si) : δ = 1,68-2,52 (ossz 7H,
132
m) , 2,64-3,63 (ossz 5H, m) , 4,76 és 5,17-5,21 (ossz 1H, mind széles t és m mint széles d, mind J = 4,6 Hz), 5,39-5,63 (ossz 2H, m), 6,67 és 6,71 (ossz 1H, mind d és d, mind J = 5,2 Hz és J =5,2 Hz), 7,03 és 7,11 (ossz 1H, mind d, és d, mind J = 5,2 Hz és J = 4,8 Hz), 7,20-7,33 (ossz 6H, m).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, Me4SÍ): Ö = 1,60-2,42 (6H, m), 2,15 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,61 (1H, m mint dd, J = 12,8, 16,0 Hz),
3,07 (1H, dd, J = 6,4, 13,6 (1H, m) , 5,21 (1H, dd, J =
5,59-5,66 (1H, m), 6,76 (1H,
5,2 Hz), 7,20-7,34 (6H, m).
Hz), 3,24-3,32 (2H, m) , 3,45-3,51
2,0, 7,6 Hz), 5,29-5,34 (1H, m) , d, J = 5,2 Hz), 7,01 (1H, d, J =
C-l. Példa
Metil-{3R-[3a,6a-(S*),9afi]}-6-{[(2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-1-oxo-pentil] -amino}-oktahidro-5-oxo-tiazo [3,2 -a] azepin-3-karboxilát [(68) képletű vegyüiet] előállítása
225 mg, 0,92 mmól metil-{3R-[3a,6a-(S*),9aS]}-6-aminooktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karboxilát 17 ml metilén-kloridban készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük jégfürdőben való hűtéssel. Ezután az oldathoz folyamatosan hozzáadjuk 193 mg, 1,01 mmól (2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-pentánsav 6 ml metilén-kloridban készült oldatát, és 296 mg, 1,20 mmól EEDQ-t. A jégfürdőt eltávolítjuk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet némileg bepároljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, és az elegyet 1 n vizes hidrogén-kloriddal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban
133 bepároljuk, a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 54 %-os hozammal 206 mg cím szerinti vegyületet nyerünk amorf termék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,88 (3H, t, J = 7,6 Hz),
0,99 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,10-1,22 (1H, m), 1,51-1,70 (2H, m),
1,82-2,14 (6H, m) , 2,38 (3H, s) , 3,20 (1H, dd, J = 6,4, 11,8
Hz), 3,28 (1H, dd, J = 2,4, 11,8 Hz) , 3,79 (3H, s) , 3,98 (1H,
d, J = 6,8 Hz) , 4,54 (1H, dd, J = 6,4 , 10,4 Hz), 5,02 (1H, d, J
= 8,8 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 2,4, 6,4 Hz), 7,41 (1H, d, J = 6,0
Hz) .
C-2. Példa
Metil-{3R-[3a,6a-(S*),9aS]}-6-{[(2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-1-oxo-pentil] -amino}-2,2-dimetil-5-oxo-oktahidrotiazo[3,2-a]azepin-3-karboxilát [(69) képletü vegyület] előállítása
A C-l. példában leírt módon, 170 mg, 0,62 mmól metil-{3R-[3a,6a-(S*),9aB]}-6-amino-2,2-dimetil-5-oxo-oktahidrotiazo[3,2-a] azepin-3-karboxilátot és 131 mg, 0,69 mmól, a C-2. szintézis példa szerint előállított (2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-pentánsavat reagáltatunk, így 49 %-os hozammal 136 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,88 (3H, t, J = 7 Hz) , 0,99
(3H, d, J = 7 Hz), 1,10-1,21 (1H, m) , 1,41 (3H, s) , 1,55 (3H,
s) , 1,50-1,62 (2H, m) , 1,84-2,32 (6H, m) , 2,38 (3H, s) , 3,79
(3H, s) , 3,98 (1H, d, J = 7 Hz) , 4,52- -4,57 (1H, m) , 4,77 (1H,
S) , 5,11 (1H, d, J = 10 Hz) , 7,43 (lH,m d, J = 6 Hz).
134
C-3. Példa
3-{[(2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-l-oxo-pentil]-amino}-1-
-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ- [1]benzazepin-2-on [(70) képletű vegyület] előállítása
0,525 g, 2,00 mmól 3-amino-l-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5
-tetrahidro-ΙΗ-[1]benzazepin-2-on és 0,418 g, 2,20 mmól, a C-2.
szintézis példa metil-pentánsav alkalmazásával a C-l.
példában leírt eljárást ismételjük meg.
így 48 %-os hozammal
0,420 g cím szerinti termék formájában.
vegyületet nyerünk színtelen, amorf
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,31-7,00 (5H, m) , , 4,81 és
4,78 (ossz 1H, mind d, J = 17 Hz) , 4,53-4,45 (1H, m) , 4,33 és
4,31 (ossz 1H, mind d, J = 17 Hz) , 4,22-4,12 (2H, m) , 3,91 és
3,89 (ossz 1H, mind d, J = 7 Hz) , 3,44-3,33 (1H, m) , 2,78-2,56
(2H, m) , 2,37 (3H, s), 2,07-1,87 (2H, m) , 1 ,59-1,50 (1H, m),
1,28 -1,22 (3H, m) , 0,96 és 0,95 (ossz 3H, mind d, J = 7 Hz),
0,85 (ossz 3H, mind t, J = 7 Hz) .
C-4. Példa (S)-3 -{[(2S,3S)-2-Acetil-tio-3 -metil-1-oxo-pentil]-amino}
-1-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5 -tetrahidro-ΙΗ-[1]benzazepin-2-on [(71) képletű vegyület] előállítása
0,550 g, 2,10 mmól (S)-3-amino-l-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-[1]benzazepin-2-on-1 és 0,434 mg, 2,30 mmól (2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-pentánsavat a C-l. példában leírt módon reagáltatunk. így 67 %-os hozammal 0,614 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formjában.
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,31-7,17 (3H, m) , 7,12 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,01 (1H, széles d, J = 7 Hz), 4,78 (1H, d, J = • ·
- 135 17 Hz), 4,49 (1H, dt, J = 11,8 Hz), 4,33 (1H, d, J = 17 Hz),
4,24 -4,12 (2H, m) , 3,89 (1H, d, J = 7 Hz), 3,88 (1H, m) , 2,74-
2,56 (2H, m) , 2,37 (3H, s) , 2,04-1,87 (2H, m) , 1,56 (1H, m),
1,25 (3H, t, J = 6 Hz), 1,14 (1H, m) , 0,96 (3H, d, J = 7 Hz) ,
0,86 (3H, t, J = 8 Hz).
C-5. Példa
(R) - 3-{[(2S,3S)-2-Acetil-tio-3-metil-l-oxo-pentil]-amino)-5-etoxi-karbonil-metil-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on [(72) képletü vegyűlet] előállítása
0,208 g, 2,74 mmól (R)-3-amino-5-etoxi-karbonil-metil-2,3dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ont és 0,166 g, 0,872 mmól, a ΩΣ. szintézis példa szerint előállított (2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-pentánsavat a C-l. példában leírt módon reagáltatunk. így 60 %-os hozammal 0,200 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,64 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,43 (1H, dt, J = 8,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,25 (1H, dt, J = 8,2 Hz), 7,08 (1H, széles d, J = 7,4 Hz), 4,81 (1H, d, J = 17 Hz), 4,67 (1H, dt, J = 11,7 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz),
4,15 (1H, d, J = 17 Hz), 3,87 (1H, d, J = 8 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 11,7 Hz), 2,77 (1H, t, J = 11 Hz), 2,37 (3H, s) , 2,00 (1H, m) ,
1,54 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 (1H, m), 0,94 (3H, d,
J = 7 Hz), 0,85 (3H, t, J = 7 Hz) .
C-6. Példa
Difenil-metil-{4S- [4a,7a(R*),12bS]}-7-{ [ (2S,3S)-2-acetil-tio-3 -metii-1-oxo-pentil]-amino)-6-oxo-ll-fenil-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboxilát [(73) képletü vegyűlet] előállítása • ·
- 136 A C-l. példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagként 1,23 g, 2,38 mmól, a C-9. szintézis példa szerint előállított difenil-metil-[4S-[4a,7a(R*),12bE]}-7-amino-6-oxo-ll-fenil1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboxilátot és 0,52 g, 2,74 mmól, a C-2. szintézis példa szerint előállított (2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-pentánsavat alkalmazunk. így 74 %-os hozammal 1,22 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
-Lh-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,55-6,91 (17H, m) , 6,67 (1H,
d, J = 8 Hz) , 6,27 (1H, S), 5,65 (1H, kvint, J = 6 Hz), 5,47
(1H, d-szeru), 5,41 (1H, d-szerű), 4,05 (1H, d, J = 7 Hz), 3,42
(1H, dd, J = 16, 6 Hz) , 2,61-2,40 (2H, m), 2,14 (1H, m) , 2,00
(1H, m) , 1,92-1,58 (5H, m), 1,24 (1H, m) , 1,05 (3H, d, J = 7
Hz), 0,94 (3H, t, J = 7 Hz).
C-7. Példa
Metil-{4S-[4a,7a(R*),12bS]}-11-metil-szülfonil-amino-7{[(2S, 3S)-2-acetil-tio-3-metil-1-oxo-pentil]-amino)-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboxilát [(74) képletü vegyület] előállítása
140 mg, 0,367 mmól, a C-14. szintézis példa szerint előállított metil - [4S-[4a,7a(R*),12bE]}-ll-metil-szulfonil-amino-7amino-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboxilátot és 77 mg, 0,405 mmól (2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-pentánsavat 10 ml metilén-kloridban és 10 ml etanolban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 118 mg, 0,477 mmól N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolint (EEDQ). Ezután a kapott elegyet 19 órán át nitrogéngáz atmoszférában keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 1 n hidrogén
- 137 - ......
-kloridot adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etanol és diklór-metán 2:98 arányú elegyét alkalmazzuk. így 98 %-os hozammal 198 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (400 MHz, CDC13, Me4Si): δ = 0,92 (3H, t, J = 8 Hz),
1, 04 (3H, d, J = 7 Hz) , 1,10-1,15 (2H, m) , 1,60-2,12 (6H, m) ,
2, 39 (3H, m) , 2,41 (3H, s), 2,81 (1H, dd, J = 17,2, 12,8 Hz) ,
2, 93 (3H, s) , 3,09 (3H, S) , 3,48 (1H, dd, J = 17,2, 5,9 Hz) ,
4, 03 (1H, d, J = 7 Hz) , 5,26 (1H, m) , 5,36 (1H, m) , 5,68 (1H,
m) / 6,94- 7,68 (5H, m) .
C-8. Példa
{3R-[3a, 6a(S*),9aS]}-6-{[(2S,3S)-3-metil-l-oxo-2-tio* -pentil] -amino}-oktahidro-5-oxo-tiazo[3,2-a]azepin-3-karbonsav [(75) képletü vegyület] előállítása
200 mg, 0,48 mmól, a C-l. példa szerint előállított metil{3R-[3a,6a(S*),9a£]}-6-{ [ (2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-l-oxopentil] -amino}-oktahidro-5-oxo-tiazo[3,2-a]azepin-3-karboxilátot lombikba viszünk, és 8 ml gáztalanított etanolt adunk hozzá, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük nitrogéngáz atmoszférában. Ezután az elegyhez 3,8 ml gáztalanított 1 n vizes lítium-hidroxid-oldatot adunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 50 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet 2,9 ml 2 n vizes hidrogén-klorid-oldattal 0 °C hőmérsékleten megsavanyítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot hexán és diklór-metán elegyéből kristályosítjuk. így 87 %-os hozammal 150 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályok formájában.
l-H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 0,90 (3H, t, J = 7 Hz), 1,00 (3H, d, J = 7 Hz), 1,24 (1H, m), 1,55-1,74 (2H, m), 1,87 (1H, d, J = 8 Hz), 1,90-2,10 (6H, m) , 3,20 (1H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,24 (1H, d, J = 7 Hz), 3,36 (1H, d, J = 2, 12 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 6, 10 Hz), 5,07 (1H, t-szerű, J = 6 Hz), 5,29 (1H, dd, J = 2, 6
Hz), 7,69 (1H, d, J = 6 Hz).
C-9. Példa (3R-[3a,6a(S*),9afi] }-6-{[(2S,3S)-3-metil-l-oxo-2-tio-pentil] -amino}-2,2-dimetil-5-oxo-oktahidrotiaza [3,2-a] azepin-3karbonsav [(76) képletú vegyület] előállítása
130 mg, 0,29 mmól, a C-2. példa szerint előállított metil{3R-[3Q!,6q!-(S*) , 9aS] } - 6- { [ (2S, 3S) -2-acetil-tio-3-metil-1-oxo-pentil]-amino}-2,2-dimetil-5-oxo-oktahidrotiazol[3,2-a]azepin-3-karboxilátot lombikba viszünk, és 5,8 ml gáztalanított metanolt adunk hozzá. A kapott elegyhez 2,3 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk nitrogéngáz atmoszférában, majd a kapott elegyet 45 °C hőmérsékleten 8 órán át keverjük. Az így kapott elegyhez 1,8 ml 2 n hidrogén-kloridot adunk, majd vákuumban némileg bepároljuk. A sűrítményhez 50 ml vizet adunk, a kicsapódó kristályokat kiszűrjük, és levegőn szárítjuk egy ideig, így 71 %-os hozammal 80 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,90 (3H, t, J = 7 Hz), 1,01 (3H, d, J = 7 Hz), 1,17-1,29 (1H, m) , 1,53 (3H, s) , 1,56 (3H,
s) , 1,52-1,68 (2H, m) , 1,86 (1H, d, J = 9 Hz), 1,88-2,28 (6H, • »♦«·
- 139 m) , 3,27 (1Η, dd, J = 6, 9 Hz) , 4,58-4,66 (1H, m) , 4,79 (1H, s), 5,15 (1H, d, J = 10 Hz), 7,84 (1H, d, J = 6 Hz) .
C-10. Példa l-Karboxi-metil-3-{ [ (2S,3S)-3-metil-l-oxo-2-tio-pentil]-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ- [1]benzazepin-2-on [(77) képletű vegyület] előállítása
0,385 g, 0,89 mmól, a C-3. példa szerint előállított 3{[(2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-l-oxo-pentil] -amino}-1-etoxikarbonil-ΙΗ-[1]benzazepin-2-on és 15 ml gáztalanított etanol elegyéhez 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, keverés mellett hozzáadunk 4,4 ml gáztalanított 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd leszűrjük, 1 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. így kvantitatív hozammal 0,34 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,39-7,14 (5H, m) , 4,7 és
4,71 (ossz 1H, mind d, J = 17 Hz), 4,57-4,50 (1H, m) , 4,44 és
4,43 (ossz 1H, mind d, J = 17 Hz), 3,34-3,10 (2H, m), 2,77-2,58 (2H, m) , 2,03-1,87 (2H, m) , 1,85 és 1,84 (ossz 1H, mind d, J = 9 Hz), 1,64-1,50 (1H, m) , 1,22-1,15 (1H, m) , 0,95 (3H, d, J = 7 Hz), 0,86 (3H, t, J = 7 Hz).
C-ll. Példa (S)-l-Karboxi-metil-3-{ [ (2S,3S)-3-metil-l-oxo-2-tio-pentil] -amino}-2,3,4,5-tetrahidro-lH- [1]benzazepin-2-on [(78) képletű vegyület] előállítása
0,600 g, 1,38 mmól, a C-4. példa szerint előállított (S)-3··»· ·· ·· · · • ♦ ·· ·«··* • ·· *· ·
- 140 {[(2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-l-oxo-pentil]-amino}-1-etoxikarbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH- [1] benzazepin-2-on-t a C10. példában leírt módon hídrólizálunk. így 97 %-os hozammal 0,490 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,40 (1H, széles d, J = 7
Hz), 7,33-7, 14 (4H, m) , 4,71 (1H, d, J = 17 Hz) , 4,54 (1H, dt, J
= 11, 7 Hz) , 4,44 (1H, d, J = 17 Hz) , 3,29 (1H, m) , 3,17 (1H,
dd, J = 9, 7 Hz) , 2,74-2,59 (2H, m) , 2,04-1, 89 (2H, m) , 1,84
(1H, d, J = 9 Hz) , 1,55 (1H, m), 1,17 (1H, m) , 0,95 (3H, d, J =
7 Hz), 0,86 (3H, t, J = 7 Hz)
C-12. Példa (R)-3-{[(2S,3S)-3-metil-l-oxo-2-tio-pentil]-amino}-5-karboxi-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4- (5H) -on [ (79) képletű vegyület] előállítása
0,187 g, 0,43 mmól, a C-5. példa szerint előállított (R)-3{ [(2S, 3S)-2-acetil-tio-3-metil-l-oxo-pentil]-amino}-5-etoxi-karbonil-metil-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4-(5H)-on-t a C-10. példában leírt módon kezelünk. így 77 %-os hozammal 126 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályok formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,67 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7 Hz), 7,46 (1H, dt, J = 8, 2 Hz), 7,36 (1H, dt, J = 8, 2 Hz), 7,29 (1H, dt, J = 8, 1 Hz), 4,91 (1H, d,J =
Hz), 4,72 (1H, dt, J = 11, 7 Hz), 4,16 (1H, d, J = 18Hz),
3,83 (1H, dd, J = 11, 7 Hz), 3,19 (1H, dd, J = 9, 6 Hz),2,88 (1H, t, J = 11 Hz), 1,94 (1H, m) , 1,85 (1H, d, J = 9 Hz),1,54 (1H, m), 1,20 (1H, m), 0,95 (3H, d, J = 7 Hz), 0,86 (3H, t,J =
Hz) • #♦··
- 141 C-13. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7-{[(2S,3S)-2-Acetil-tio-3-metil-loxo-pentil] -amino} -6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav [(80) képletű vegyület] előállítása
1,22 g, 1,773 mmól, a C-6. példa szerint előállított difenil-metil-{4S-[4α,Ία (R*),12bS]}-7-{[(2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-l-oxo-pentil]-amino} - 6-oxo-ll-fenil-l, 2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido [2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilát és 1,92 ml anizol oldatához 0 °C hőmérsékleten 11,01 ml trifluor-metánszulfonsavat csepegtettünk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 40 percig keverjük, majd 40 °C értéket meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk. A visszamaradó olajat toluollal azeotróp desztillálásnak tesszük ki kétszer. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroform és hexán 4:1 arányú elegyét, majd kloroform és metanol 98,5:1,5 arányú elegyét alkalmazzuk. így 97 %-os hozammal 0,897 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
XH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,52-7,31 (8H, m) , 7,04 (1H, d, J = 8 Hz), 5,69 (1H, kvint, J = 6 Hz) , 5,48 (1H, m) , 5,18 (1H, m) , 4,02 (1H, d, J = 7 Hz), 3,54 (1H, m) , 2,86 (1H, dd, J =
16, 12 Hz), 2,51 (1H, m) , 2,40 (3H, s), 2,28 (1H, m) , 2,11 (1H, m) , 2,04-1,56 (5H, m) , 1,20 (1H, m) , 1,02 (3H, d, J = 7 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7 Hz) .
- 142 4 ♦· ·» · V • · · * · ·«·· • «· ·· ·
C-14. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-{[ (2S,3S)-3-Metil-l-oxo-2-tiopenti1]- amino}- 6 -oxo-11-feni1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav [(81) képletű vegyület] előállítása
0,780 g, 1,492 mmól, a C-13. példa szerint előállított {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-{ [ (2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-l-oxo-pentil]-amino}-6-oxo-ll-fenil-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsavat 20 ml gáztalanított etanolban oldunk, és 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,48 ml 1,0 n vizes lítium-hidroxid-oldatot. Az elegyet nitrogéngáz atmoszférában 40 percig keverjük.
Ezután az elegyhez 20,0 ml vizet adunk, és 2,0 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. A kapott fehér, szilárd csapadékot kiszűrjük, és vízzel mossuk. így 87 %-os hozammal 0,622 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
l-H-NMR (400 MH: J, CDCI3): δ = 7,66 (1H, d, J = 7 Hz), 7,53-
7,32 (7H, m), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz) , 5,72 (1H, kvint, J = 6
Hz) , 5,52 (1H, m) , 5,25 (1H, m) , 3,60 (1H, dd, J = 17,6 Hz),
3,23 (1H, dd, J = 9 , 7 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 17, 13 Hz), 2,55
(1H, m) , 2,34 (1H, m) , 2,00 (2H, m) , 1,92 (1H, d, J = 8 Hz),
1,98 -1,61 (4H, m) , 1,25 (1H, m) , 1,03 (3H, d, J = 7 Hz), 0,93
(3H, t, J = 7 Hz) .
C-15. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-ll-Metil-szulfonil-amino-7-{[(2S,3S)-
3-metil-l-oxo-2-tiopentil]-amino}-6-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav [(82) képletű vegyület] előállítása »*·· ·« • * · • ·· ·· · · • · · · · ···«» • ·· ·· ·
- 143 198 mg, 0,158 mmól a C-7. példa szerinti előállított metil{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-ll-metil-szulfonil-amino-7-{[(2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-1-oxo-pentil]-amino}-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilátot lombikba viszünk, és nitrogéngázzal alaposan átöblítjük. Ezután a lombikba 5 ml gáztalanított etanolt adunk, majd jégfürdőbe hűtjük. Az elegyhez 3,6 ml gáztalanított 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd a lombikot a jégfürdőből eltávolítjuk, lassan szobahőmérsékletre melegítjük, és a tartalmát 1 óra és 40 percen át keverjük. A reakcióelegybe 10 ml 1 n vizes hidrogén-kloridoldatot adunk, majd az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot diklór-metánból kristályosítjuk. így 47 %-os hozammal 84 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
XH-NMR (400 MHz, CDCI3/CD3OD, Me4Si) : δ = 0,93 (3H, t, J =
Hz), 1,04 (3H, d, J = 7 Hz) , 1,22-1,35 (2H, m) , 1,65-2,10 (6H, m) , 2,41 (2H, m) , 2,90 (1H, m) , 2,91 (3H, s) , 3,23 (1H, d, J = 8 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 17,3, 6,1 Hz), 5,23 (1H, m) , 5,48 (1H, m) , 5,71 (1H, m) , 7,01-7,16 (3H, m) , 7,82 (1H, d, J = 6,6
Hz) .
D-l. Példa
Metil-{4S-[4a,7a(R*),12bS]}-ll-Metil-szulfonil-amino-7-(1,3-dioxo-1,3-dihidroizoindol-2-il)-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboxilát [(83) képletü vegyület] előállítása
1,50 g, 3,5 mmól, a D-3. szintézis példa szerint előállítót tmetil- {4S-[4a,7a(R*)-12b£]}-11-amino-7-(1,3-dioxo-1,3-dihid144 roizoindol-2-il)-6-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]-benzazepin-4-karboxilátot 50 ml metilén-kloridban oldunk, majd az oldathoz jéghűtés mellett 3 ml piridint és 440 mg, 3,8 mmól metánszulfonil-kloridot adunk. A kapott elegyet nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 100 ml 1 n vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és az oldatot jéghűtés mellett keverjük, ezután metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 64 %-os hozammal 1,14 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, Me4SÍ) : δ = 1,60-2,46 (6H, m) , 3,00
(3H, s) , 3, 23 (3H, s) , 3,42 (1H, dd, J = 17,1, 7,0 Hz), 4,46
(1H, dd, J = 17,1, 11,9 Hz) , 5,21 (1H, m) , 5,44 (1H, m) , 6,04
(1H, dd, J = = 11,9, 7,0 Hz), 6,65 (1H, s), 7,05 (1H, dd, J = 8,2,
2,2 Hz), 7, 19 (1H, d, J = 8,2 Hz) , 7,24 (1H, d, J = 2,2 Hz) ,
7,74-7,90 (4H, m).
D-2. Példa
Metil-{4S-[4a,7a(R*),12bS]}-ll-metil-szulfonil-amino-7-amino-6-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]-benzazepin-4-karboxilát [(84) képletü vegyület] előállítása
1,14 g, 2,23 mmól, a D-l. példa szerint előállított metil-{4S-[4«,7«(R*),12bS]}-11-metil-szulfonil-amino-7-(1,3-dioxo-1,3-dihidroizoindol-2-il)-6-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboxilátot 49 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 123 mg, 2,46 mmól hidrazin-hidrátot adunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában 66
145 órán át keverjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz metilén-kloridot adunk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrlethez etil-acetátot adunk, így 59 %-os hozammal 0,50 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályok formájában.
!H-NMR (400 MHz, CD3OD/CDCI3, Me4SÍ): δ = 1,60-2,45 (6H,
m) , 2,87 (1H, dd, J = 17,6, 12,7 Hz), 2,94 (3H, s) , 3,13 (3H, s), 3,40 (1H, dd, J = 17,6, 6,0 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 12,7, 6,0 Hz), 5,30 (1H, m), 5,43 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,4 Hz).
D-3. Példa
Metil-{4S-[4a,7a(R*),12bfi]}-11 -metil-szulfonil-amino-7-{[(S)-2-acetil-tio-3-fenil-l-oxo-propil]-amino-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido [2,1-a] [2]-benzazepin-4-karboxilát [(85) képletü vegyület] előállítása
310 mg, 0,81 mmól, a D-2. példa szerint előállított metil-{4S-[4a,7a(R*),12bS]}-11-metil-szulfonil-amino-7-amino-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido [2,1-a] [2]-benzazepin-4-karboxilát és 183 mg, 0,81 mmól (S)-acetil-tio-3-fenil-propionsav 16 ml metilén-kloridban és 32 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 221 mg, 0,89 mmól N-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidrokinolint (EEDQ) adunk. A kapott elegyet nitrogéngáz atmoszférában 20 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Ezután 1 n vizes hidrogén-kloridot adunk a visszamaradó anyaghoz, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist 1 n vizes hidrogén-klorid-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografál
146 juk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 50 %-os hozammal 240 mg terméket nyerünk.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, Me4Si) : δ = 1,66-2,40 (6H, m), 2,36
(3H, s) , 2,72 (1H, dd, J ( 17,4, 12,7 Hz), 2,93 (3H, s) , 3,06
(1H, dd, J = 14,1, 7,9 Hz) , 3,10 (3H, s) , 3,35 (1H, dd, J =
14,1, 7,1 Hz), 3,46 (1H, m), 4,36 ( 1H, t, J = 7,4 Hz) , 5,23 (1H,
m) , 5 ,33 (1H, m), 5,58 (1H, m) , 6,93-7,56 (10H, m)
D-4. Példa
Metil-{4S-[4a,7a(R*),12bE]}-ll-metil-szulfonil-amino-7-{[(S)-2-acetil-tio-3-(4-metoxi-fenil)-1-oxo-propil]- amino}-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilát [(86) képletű vegyület] előállítása
188 mg, 0,49 mmól, a D-2. példa szerint előállított metil-{4S-[4a,7a(R*),12bE]}-ll-metil-szulfonil-amino-7-amino-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilátot és 125 mg, 0,49 mmól 2-(S)-acetil-tio-3-(4-metoxifenil)-propionsavat 10 ml metilén-kloridban, 20 ml tetrahidrofuránban és 40 ml etanolban oldunk. Ezután az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 405 mg, 1,64 mmól EEDQ-t. A kapott elegyet nitrogéngáz atmoszférában 5 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Ezután 1 n hidrogén-kloridot adunk a visszamaradó anyaghoz, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist 1 n vizes hidrogén-kloriddal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 44 %-os hozammal 133 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
147
1H-NMR (400 MHz, CDC13, Me4SÍ): Ö = 1,66-2,05 (6H, m), 2,37
(3H, S) , 2,72 (1H, dd, J = 17,3, 12,7 Hz), 2,94 (3H, s) , 3,00
(1H, dd, J = 14,3, 7 ,7 Hz) , 3,11 (3H, s) , 3,28 (1H, dd, J = 14,3,
7,7 Hz), 3,48 (1H, dd, J = 17,3, 5,7 Hz), 3,79 (3H, s), 4,30
(1H, t, J = 7,7 Hz) , 5,23 (1H, széles d) , 5,33 (1H, széles d) ,
5,57 (1H, kvint, J = 6,2 Hz) , 6,83. (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,97
(1H, d, J = 8,2 Hz) , 7,01 (1H, dd, J = : 8,2, 2,0 Hz), 7,24 (1H,
s) , 7,16 (2H, d, J = : 8,7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 6,2 Hz) .
D-5. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bfi]}-ll-Metil-szulfonil-amino-7-{[(S)-2 merkapto-3-fenil-l-oxo-propil]-amino}-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12boktahidropirido[2,1-a] [2]-benzazepin-4-karbonsav [(87) képletű vegyület] előállítása
228 mg, 0,39 mmól, a D-3. példa szerint előállított metil
-{4S-[4α,7a(R*),12bS]}-ll-metil-szulfonil-amino-7-{[(S)-2
-acetil-tio-3-fenil-1-oxo-propil]-amino-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b
-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilátot lombikba viszünk, és nitrogéngázzal alaposan átöblítjük. Ezután a lombikba 1 ml gáztalanított tetrahidrofuránt és 6,2 ml metanolt adunk, majd a lombikot jégfürdőbe visszük. A kapott oldathoz 3,3 ml gáztalanított 1 n lítium-hidroxid-oldatot adunk, majd a lombikot a jégfürdőről eltávolítjuk, és lassan szobahőmérsék letre melegítjük, az elegyet 5 órán át keverjük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot metilén-kloriddal extraháljuk, a vizes fázist elkülönítjük, és pH-ját 1 n vizes hidrogén-kloriddal beállítjuk. A koncentrátumot metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz
148 diizopropil-étert adunk, és ezzel eldörzsöljük. így 53 %-os hozammal 110 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
l-H-NMR (400 MHz, CDCI3/CD3OD, Me4Si): δ = 1,70-2,50 (6H,
m) , 2,85 (1H, dd, J = 17,4, 12,7 Hz) , 2,90 (3H, s), 3,12 (1H,
dd, J = 13,8, 7,5 Hz) , 3,29 (1H, dd, J = 13,8, 6,6 Hz), 3,52
(1H, m) , 3,67 (1H, m) , 5,19 (1H, m) , 5, 47 (1H, m), 5,65 (1H, m),
7,03-7,80 (10H, m).
D-6. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bfi]}-11-Metil-szulfonil-amino-7-{[(S) -2-merkapto-3-(4-metoxi-fenil)-1-oxo-propil]-amino}-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsav [(88) képletü vegyület] előállítása
133 mg, 0,22 mmól, a D-4. példa szerint előállított metil-{4S-[4a,7a(R*),12bE]}-11-metil- szülfonil-amino-7-{[(S)-2-acetil-tio-3-(4-metoxi-fenil)-1-oxo-propil]-amino}-6-oxo-l,2,3,4,6,7, 8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]-benzazepin-4-karboxilátot lombikba viszünk, és nitrogéngázzal alaposan átöblítjük. Ezután a lombikba 20 ml gáztalanított etanolt és 5 ml gáztalanított 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 10 ml 1 n vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz metilén-kloridot és vizet adunk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük,
magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 65
%-os hozammal 80 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (400 MHz, CDC13/CD3OD, Me4Si): δ = 1,74-1,86 (3H,
m) , 1,92-2,07 (1H, m) , 2,37-2,49 (2H, m) , 2,83 (3H, s), 2, 83
(1H, m) , 3,11 (1H, dd, J = 14,0, 6,9 Hz), 3,23 (1H, dd, J =
• · ·· ···♦« • ·« ♦ · ·
- 149 -
13, 8, 6,5 Hz), 3,55-3,66 (2H, m) , 3,80 (3H, s) , 5,26 (1H, széles
d) , 5,43 (1H, széles d), 5,62 (1H, kvint, J = 6, 0 Hz) , 6,57 (1H,
d, J = 6,1 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,96 (1H, d, J = 6,1
Hz) , 7,13-7,19 (3H, m) , 7,54 (1H, s) , 7,65 (1H, d, J = 6,2 Hz).
E-l. Példa
Difenil-metil-{4S-[4a,7a(R*),12bS] }-7-amino-6-oxo-ll-fenil1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilát [(89) képletű vegyület] előállítása
2,03 g, 3,14 mmól, az E-6. szintézis példa szerint előállított difenil-metil-{4S-[4α,7a(R*) -12b£]}-7-(1,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-6-oxo-ll-fenil-l, 2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido [2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilátot 40 ml metanol és 20 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk, majd az oldathoz 0,34 ml, 7,10 mmól hidrazin-monohidrátot adunk. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk, majd bepároljuk, és a visszamaradó anyagot diklór-metánban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a ragadós maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroform, metanol és vizes ammónia 98:2:0,2 arányú elegyét alkalmazzuk. így 74 %-os hozammal 1,20 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,40 (4H, m), 7,31 (1H, tt, J
(= 7, 2 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2 Hz), 7, 15 (1H, dd, J = 8, 2 Hz) ,
6,99 (2H, dd, J = 8, 4 Hz) , 6,87 (2H, dd, J = 8, 2 Hz) , 6,63
(1H, d, J = 8 Hz) , 6,20 (1H, s), 5,42 -5,33 (2H, m) , 4,53 (1H,
dd, J = 10, 6 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 16, 6 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 16, 10 Hz), 2,40 (2H, m), 1,94 (1H, m) , 1,85-1,58 (3H, m) .
• ·
- 150 E-2. Példa
Difenil-metil-(4S- [4a,7a(R*),12b6]}-7-[(S)-2-acetil-tio-3-fenil-propionil-amino]- 6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboxilát [(90) képletű vegyület] előállítása
0,59 g, 1,14 mmól, az E-l. példa szerint előállított difenil-metil- {4S-[4α,7a(R*),12bE]}-7-amino-6-oxo-ll-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido [2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilát és 0,27 g, 1,20 mmól (S)-2-acetil-tio-3-fenil-propionsav 30 ml diklór-metánban készült oldatához 0,37 g, 1,48 mmól EEDQ-t adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet diklór-metán és víz között megosztjuk, a diklór-metános fázist vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a diklór-metános fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 109 %-os hozammal 0,89 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf por formájában. Ezt a terméket nem tisztítjuk, hanem ebben a formájában alkalmazzuk a következő reakcióban.
XH-NMR (400 MHz, CDCI3): ő = 7,52-7,41 (4H, m), 7,40-7,12 (15H, m) , 7,04 (2H, dd, J = 8,4 Hz), 6,93 (2H, dd, J= 8, 2
Hz) , 6, 67 (1H, d, J = 8 Hz: ), 6,26 (1H, s) , 5,59 (1H, kvint, J =
6 Hz) / 5, 44 (1H, m) , 5,38 (1H, d, J = 6 Hz) , 4,39 (1H, t, J =
7 Hz) / 3, 41 (1H, dd, J = 16, 6 Hz) , 3,36 (1H, dd, J = 14, 7
Hz) , 3, 07 (1H, dd, J = 14, 7 Hz) , 2,54 (1H, dd, J = 16, 10 Hz) ,
2,47 (2H, m) , 2,40 (3H, s) , 2,00 ( :iH, m), 1,87-1,70 (3H, m) .
• · · · · ·
- 151 E-3. Példa
Difenil-metil-{4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7 -[(S)-2-acetil-tio-3-(4-metoxi-fenil)-propionil-amino]-6-oxo-ll-fenil-l, 2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboxilát [(91) képletű vegyület] előállítása
Az E-2. példában leírt módon, de kiindulási anyagként 0,59 g, 1,14 mmól, az E-l. példa szerint előállított difenil-metil-{4S- [4a, 7a(R*),12bE] }-7-amino-6-oxo-ll-fenil-l, 2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboxilátot és 0,31 g, 1,20 mmól (S)-2-acetil-tio-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat alkalmazunk, így 95 %-os hozammal 0,81 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,42-7,34 (4H, m), 7,31 (1H,
m) , 7,24-7,04 (10H, m) , 6,96 (2H, dd, J = 8, 4 Hz) , 6,86 (2H, dd, J = 8, 2 Hz) , 6,77 (2H, d, J = 8 Hz) , 6,59 (1H, d, J = 8 Hz), 6,19 (1H, s) , 5,51 (1H, kvint, J = 6 Hz) , 5,37 (1H, m) ,
5,31 (1H, d, J = 6 Hz), 4,31 (1H, t, J = 7 Hz), 3,72 (3H, s) ,
3,34 (1H, dd, J = =16, 6 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 14, 7 Hz) , 2,94
(1H, dd, J = 14, 7 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 16, 10 Hz) , 2,40 (2H,
m) , 2 ,33 (3H, s) , 1,92 (1H, m) , 1, 81-1,62 (3H, m).
E-4. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bfi]}-7- [ (S)-2-acetil-tio-3-fenil-propionil-amino] - 6-oxo-ll-fenil-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsav [(92) képletű vegyület] előállítása
0,89 g, mintegy 1,14 mmól, az E-2. példa szerint előállított difenil-metil-{4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7-[(S)-2-acetil-tio-3-fenil-propionil-amino]-6-oxo-ll-fenil-l,2,3,4,6,7,8,12b-okta
- 152 hidropirido [2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilát és 1,24 ml anizol elegyébe 0 °C hőmérsékleten 7,08 ml trifluor-metánszulfonsavat adunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 40 °C értéket meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk. A visszamaradó olajat benzollal kétszer azeotróp desztillálásnak tesszük ki. A visszamaradó olajat ezután szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és hexán 1:2 arányú elegyét, majd ezt követően diklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 100 %-os hozammal (az E-l. példától két lépésben) 0,64 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,38-7,14 (12H, m) , 7,00(1H, d, J = 8 Hz), 5,57 (1H, kvint, J = 6 Hz) , 5,41 (1H, m) ,5,14 (1H, d, J = 6 Hz), 4,29 (1H, t, J = 7 Hz), 3,51 (1H, dd, J = 16, 6 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 14, 7 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 14, 7 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 16, 10 Hz), 2,46 (1H, m) , 2,29 (3H, s) ,2,26 (1H, m) , 2,00-1,60 (4H, m) .
E-5. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7- [ (S)-2-Acetil-tio-3-(4-metoxi-fenil)-propionil-amino]-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido [2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsav [(93) képletű vegyület] előállítása
Az E-4. példában leírt módon járunk el, de kiindulási anyagként 0,81 g, 1,08 mmól, az E-3. példa szerint előállított difenil-metil-{4S-[4a,7a (R*),12bB]}-7-[(S)-2-acetil-tio-3-(4-metoxi-fenil)-propionil-amino]-6-oxo-ll-fenil-l, 2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido [2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilátot alkalmazunk. így 81 %-os hozammal 0,52 g cím szerinti vegyületet nye153 rünk színtelen, amorf termék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,45-7,32 (5H, m) , 7,29-7,24
(3H, m) , 7,08 (2H, d, J = 8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz) , 6, 76
(2H, d, J = 8 Hz), 5,53 (1H, kvint, J = 6 Hz), 5,38 (1H, s zél es
d) , 5,09 (1H, széles d, J = 6 Hz), 4,22 (1H, t, J = 7 Hz) , 3, 72
(3H, S), 3,47 (1H, dd, J = 16, 6 Hz) , 3,19 (1H, dd, J = 14, 7
Hz) , 2,92 (1H, dd, J = 14, 7 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 16, 10 Hz ) ,
2,43 (1H, m) , 2,28 (3H, s), 2,22 (1H, m) , 1,97-1,59 (4H, m) •
E-6. Példa
(4S-[4a,7a(R*),12bfi]}-7- [ (S)-2-Merkapto-3-fenil)-propionil-
- amino]-6-oxo-11-feni1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a]- [2]benzazepin-4-karbonsav [(94) képletű vegyület] előállítása
0,55 g, 1,00 mmól, az E-4 példa szerint előállított {4S-
- [4α,7a(R*) , 12bS] } - 7- [ (S) -2-acetil-tio-3-fenil-propionil-amino] -6-oxo-ll-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsavsat 2,0 ml gáztalanított tetrahidrofuránban és 10 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 4,00 ml 1,0 n vizes lítium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 45 percig keverjük, majd 3,00 ml 2,0 n vizes hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá, majd vizet adunk hozzá. A kapott elegyet erősen keverjük, a kicsapódott fehér kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 87 %-os hozammal 0,45 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
l-H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,75 (1H, d, J = 7 Hz) , 7,66 (2H, d, J = 8 Hz) , 7,59 (2H, t, J = 8 Hz) , 7,55-7,37 (7H, m) , 7,22 (1H, d, J = 8 Hz), 5,81 (1H, kvint, J = 6 Hz), 5,65 (1H, m) , 5,36 (1H, d, J = 6 Hz) , 3,82-3,68 (2H, m), 3,45 (1H, dd, J =
- 154 • · · · · ···· » · · · · ·
14, 7 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 14, 7 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 17, 12 Hz), 2,70 (1H, m) , 2,50 (1H, m) , 2,21 (1H, d, J = 9 Hz) , 2,231,85 (4H, m) .
E-7. Példa {4S-[4α,Ία(R*),12bS]}-7 - [ (S)-2-Merkapto-3-(4-metoxi-fenil)propionil-amino]-6-oxo-ll-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav [(95) képletű vegyület] előállítása
Az E-6. példában leírt módon járunk el, de kiindulási anyagként 0,42 g, 0,708 mmól, az E-5. példa szerint előállított {4S-[4a,7a(R*) ,12bB]}-7-[(S)-2-acetil-tio-3-(4-metoxi-fenil) -propionil-amino]-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido [2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsavat alkalmazunk. így 95 %-os hozammal 0,37 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályok formájában.
l-H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,51 (1H, d, J = 7 Hz) , 7,43
(2H, d, J = 8 Hz), 7,36 (2H, t, J = 8 Hz), 7,28 (2H, m) , 7,08
(2H, d, J = 8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8
Hz) , 5,57 (1H, kvint, J = 6 Hz) , 5,42 (1H, m) , 5,13 (1H, d-
szerű, J = 6 Hz), 3,73 (3H, s), 3,50 (2H, m), 3,14 (1H, dd, J =
14, 7 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 14, 7 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 17, 12 Hz), 2,47 (1H, m) , 2,28 (1H, m) , 1,97 (1H, d, J = 9 Hz), 2,001,63 (4H, m).
E-8. Példa
Difenil-metil-{4S-[4a,7a(R*),12bE]}-7-[(S)-2-acetil-tio-3-metil-butiril-amino]-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilát [(96) képletű vegyület] előállítása
- 155 • «·«·
Az E-2. példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagként 0,4 g, 0,774 mmól, az E-l. példa szerint előállított difenil-metii-{4S-[4α,7a(R*),12bE]}-7-amino-6-oxo-11-fenil1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilátot és 0,136 g, 0,774 mmól (S)-2-acetil-tio-3-metil-vajsavat alkalmazunk. így 69 %-os hozammal 0,36 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,54-6,92 (17H, m) , 6,68 (1H,
d, J = 8 Hz) , 6,28 (1H, S), 5,65 (1H, kvint, J = 6 Hz), 5,49-
5,40 (2H, m), 4,00 (1H, d, J = 7 Hz) , 3,42 (1H, dd, J = 16, 6
Hz) , 2,60 -2,37 (7H, m) , 2, 02 (1H, m) , 1,88-1,72 (3H, m) , , 1,08
(3H, d, J = 7 Hz), 1,04 (3H, d, J = 7 Hz) .
E-9. Példa {4S-[4a, 7a(R*),12bfi]}-7 -[(S)-2-acetil-tio-3-metii-butiril-amino]-6-oxo-ll-fenil-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsav [(97) képletú vegyűlet] előállítása
Az E-4. példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagként 0,36 g, 0,533 mmól, az E-8. példa szerint előállított difenil-metii-{4S-[4a,7a(R*),I2b£]}-7 - [ (S)-2-acetil-tio-3-metii-butiril-amino]-6-oxo-ll-fenil-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboxilátot alkalmazunk. így 58 %-os hozammal 0,157 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
!h-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,55-7,28 (8H, m) , 7,03 (1H, széles s) , 5,69 (1H, kvint, J = 6 Hz) , 5,46 (1H, m) , 3,97 (1H, d, J = 7 Hz), 3,51 (1H, m) , 2,96-2,82 (2H, m) , 2,56-2,20 (7H, m) , 2,00-1,60 (4H, m), 1,05 (3H, d, J = 7 Hz), 1,01 (3H, d, J =
Hz) .
156
E-10. Példa (4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7-[(S)-2-Merkapto-3-metil-butiril- amino]-6-oxo-ll-fenil-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav [(98) képletú vegyület] előállítása
0,147 g, 0,289 mmól, az E-9. példa szerint előállított {4S-[4a,7a(R*),12bE]}-7-[(S)-2-acetil-tio-3-metil-butirilamino]-6-oxo-ll-fenil-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsavat 5 ml gáztalanított etanolban oldunk. Az oldathoz 0,9 ml 1,0 n vizes lítium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet 1 n vizes hidrogén-kloriddal jégfürdőben való hútés és keverés mellett megsavanyítjuk, majd az elegyet diklór-metánban extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítjuk. Az anyalúgot szárazra pároljuk, és izopropil-éter és hexán elegyével kezeljük. így 76 %-os hozammal 0,103 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
l-H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,68 (1H, d, J = 7 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8 Hz), 7,39-7,33 (3H, m) ,
7,08 (1H, d, J = 8 Hz) , 5,73 (1H, kvint, J = 6 Hz) , 5,53 (1H,
m) , 5,26 (1H, m) , 3,61 (1H, dd, J = 17, 6 Hz) , 3, 19 (1H, dd, J =
9, 7 Hz) , 2,93 (1H, dd, J = 17, 13 Hz), 2, 60- 2,22 (3H, m) , 2,08-
1,70 (4H, m) , 1,05 (6H, d, J = 7 Hz) .
- 157 E-ll. Példa
Difenil-metil-(4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7-[(2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-valeril-amino]-6-oxo-ll-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboxilát [(99) képletű vegyület] előállítása
Az E-2. példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagként 1,23 g, 2,38 mmól, az E-l. példa szerint előállított difenil-metil-{4S - [4a, 7a(R*) , 12bE] }-7-amino-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilátot és 0,52 g, 2,74 mmól (2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-valeriánsavat alkalmazunk. így 74 %-os hozammal 1,22 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
iH-NMR (400 MHz, CDi Cl3) : 5 = 7,55- 6,91 (17H, m) , 6,67 (1H,
d, J = 8 Hz), 6,27 (1H, s) , 5,65 (1H, kvin t, J = 6 Hz) , 5,47
(1H, d-szerű), 5,41 (1H, d-szerű), 4,05 (1H, d, J = 7 Hz) , 3,42
(1H, dd, J - 16, 6 Hz) , 2,61-2,40 (2H, m) , 2,45 (3H, s) , 2,14
(1H, m) , 2,00 (1H, m) , 1,92-1,58 (5H, m) , 1,24 (1H, m) , 1,05
(3H, d, J = 7 Hz), 0,94 (3H, t, J = 7 Hz).
E-12. Példa (4S-[4a,7a(R*),12bE]}-7-[(2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-valeril-amino]-6-oxo-ll-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav [(100) képletű vegyület] előállítása
Az E-4. példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagként 1,22 g, 1,773 mmól, az E-ll. példa szerint előállított difenil-metil-{4S- [4a,7a(R*),12bS]}-7-[(2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-valeril-amino]-6-oxo-ll-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboxilátot alkalmazunk. így 97 %
- 158 os hozammal 0,897 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,52-7,31 (8H, m) , 7,04 (1H, d, J = 8 Hz), 5,69 (1H, kvint, J - 6 Hz), 5,48 (1H, m) , 5,18 (1H, m) , 4,02 (1H, d, J = 7 Hz), 3,54 (1H, m) , 2,86 (1H, dd, J =
16, 12 Hz), 2,51 (1H, m) , 2,40 (3H, s) , 2,28 (1H, m) , 2,11 (1H, m) , 2,04-1,56 (5H, m) , 1,20 (1H, m) , 1,02 (3H, d, J = 7 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7 Hz).
E-13. Példa {4S-[4α,Ία(R*),12bE]}-7-[(2Ξ,3Ξ)-2-Merkapto-3-metil-valeril-amino]- 6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav [(101) képletű vegyület] előállítása
0,780 g, 1,429 mmól, az E-12. példa szerint előállított {4S-[4a,7a(R*) ,12bS]}-7- [(2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-valeril-amino] -6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsavat 20 ml gáztalanított etanolban oldunk. Az oldathoz 4,48 ml 1,0 n vizes lítium-hidroxid-oldatot adunk 0 °C hőmérsékleten. A kapott elegyet nitrogéngáz atmoszférában 40 percig keverjük.
Az elegyet 20,0 ml víz és 2,0 n vizes hidrogén-klorid adagolásával megsavanyítjuk, a kicsapódott fehér anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, így 87 %-os hozammal 0,622 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,66 (1H, d, J= 7 Hz) , 7,53-
7,32 (7H, m) , 7,08 (1H, d, J = 8 Hz) , 5,72 (1H, kvint, J = 6
Hz) , 5,52 (1H, m) , 5,25 (1H , m) , , 3,60 (1H, dd, J ( 17, 6 Hz),
3,23 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 17, 13 Hz), , 2,55
- 159 (1Η, m) , 2,34 (1H, m) , 2,00 (2H, m) , 1,92 (1H, d, J = 8 Hz), 1,98-1,61 (4H, m) , 1,25 (1H, m) , 1,03 (3H, d, J = 7 Hz), 0,93 (3H, t, J = 7 Hz).
F-l. Példa
Metil-{3R- [3a,6oí(S*) , 9aS] }-6-{ [ (S) -l-oxo-2-acetil-tio-3- (4-fluor-fenil) -propil] -amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol [3,2-a] azepin-3-karboxilát [(102) képletü vegyület] előállítása
681 mg, 2,79 mmól metil-{3R-[3a,6a(S*),9a£]}-6-amino-oktahidro-5-oxo-tiazol [3,2-a]azepin-3-karboxiláthoz hozzáadjuk 743 mg, 3,07 mmól, az F-3. szintézis példa szerint előállított 2-acetil-tio-3-(4-fluor-fenil)-propionsav 28 ml metilén-kloridban készült oldatát. A kapott elegyet jéghűtéssel 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez 793 mg, 3,21 mmól N-etoxi-karbonil-2etoxi-1,2-dihidrokinolint (EEDQ) adunk, és a jégfürdőt eltávolítjuk. A kapott elegyet nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyet ezután 2 x 15 ml 0,5 n vizes hidrogén-klorid-oldattal, 10 ml vízzel, 2 x 15 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 15 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így nyerstermékként 1,39 g epimer elegyet nyerünk. Ezt a nyersterméket szilikagél oszlopon kromatográfál juk és választjuk el, eluensként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk, így 38 %-os hozammal 500 mg cím szerinti vegyületet nyerünk az
I. frakcióból, ez az első epimer.
-’-H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,55-2,02 (6H, m) , 2,34(3H,
s) , 2,97 (1H, dd, J = 7,2, 14,2 Hz), 3,18 (1H, dd, J =6,6,
II, 6 Hz), 3,27 (1JH, dd, J = 2,4, 11,6 Hz), 3,27 (1H, dd,J =
160
7,6, 14,2 Hz), 3,78 (3H, s), 4,24 (1H, t, J = 7,4 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 6,0, 11,2 Hz), 4,99 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,25 (1H, dd, J = 2,4, 6,6 Hz), 6,95 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 5,2, 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3,2 Hz).
MS m/e (FAB): 469 (MH+) olvadáspont: 53-57 °C.
F-2. Példa
Metil-{3R-[3a,6a(S*),9aS]}-6-{ [ (R)-l-oxo-2-acetil-tio-3-(4-f luor-fenil) -propil] -amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol [3,2-a] azepin-3-karboxilát [(103) képletú vegyület] előállítása
Az F-l. példában az első epimert követően második epimerként nyerjük az oszlopról a cím szerinti vegyületet, 37 %os hozammal 486 mg terméket nyerünk.
iH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,45-2,02 (6H, m) , 2,33 (3H,
S) , 2,93 (1H, dd, J = 6,8, 13,6 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 6,8, 12,0 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 8,8,
13,6 Hz), 3,77 (3H, s), 4,19 (1H, dd, J = 6,8, 8,8 Hz) , 4,45
(1H, dd, J = 6,2, 11,2 Hz), 4,97 (1H, d, J = 8,8 Hz) , 5,26 (1H,
dd, J = 2,4, 6,8 Hz) , 6,96 (2H, t, J = 8,8 Hz) , 7 , 19 (2H, dd, J
= 5,6, 8,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 5,6 Hz).
MS m/e (FAB): 469 (MH+)
Olvadáspont: 55-60 °C.
F-3. Példa
Metil-{3R-[3a,6a(S*),9afi]}-6-{ [ (2S)-l-oxo-2-acetil-tio-3-fenil)-propil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a] azepin-3-karboxilát [(104) képletú vegyület] előállítása
430 mg, 1,76 mmól metil-{3R-[3a,6a(S*),9aS]}-6-amino-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karboxilát 17,6 ml metilén• ·
- 161
-kloridban készült oldatát jéghűtéssel 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz egymást követően hozzáadunk 395 mg, 1,76 mmól, az F-4. szintézis példa szerint előállított (S)-2--acetil-tio-3fenil-propionsavat, és 479 mg, 1,94 mmól N-etoxi--karbonil-2etoxi-1,2-dihidrokinolint (EEDQ). Ezután a jégfürdőt eltávolítjuk, a kapott elegyet nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az elegyet ezután 2 x 10 ml 0,5 n vizes hidrogén-klorid-oldattal, 10 ml vízzel, 2 x 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-klorid-oldattal, majd 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet ezután szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid és etil-acetát 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 71 %-os hozammal 563 mg cím szerinti vegyületet nyerünk amorf termékként.
1H-NMR (400 MHz, , CDC13) : δ = 1,50-2,03 (6H, m) , 2,32 (3H,
s) , 2,99 (1H, dd, J = 7,6, 14,0 Hz) , 3,17 (1H, dd, J = 6,4,
12,0 Hz) , 3,26 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 3,31 (1H, dd, J =
7,6, 14,0 Hz) , 3,78 (3H, s) , 4,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,46
(1H, dd, J = 6,4, 10,4 Hz), 4,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,24 (1H, dd, J = 2,4, 6,4 Hz), 7,18-7,36 (6H, m) .
MS m/e (FAB): 451 (MH+)
Olvadáspont: az amorf forma miatt nem meghatározható.
F-4. Példa
Metil-{3R-[3a,6a(S*),9afi]}-6-{ [ (S)-l-oxo-2-acetil-tio-metil-3-fenil)-propil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karboxilát [(105) képletü vegyület] előállítása
375 mg, 1,53 mmól metil-{3R-[3a,6a(S*),9aS]}-6-amino-ok···· ·
- 162 -
tahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karboxilát 15,3 ml metilén-kloridban készült oldatát jéghűtéssel 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az oldathoz 365,8 mg, 1,54 mmól (S)-2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionsavat és 418 mg, 1,69 mmól N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolint (EEDQ) adunk. Ezután a jégfürdőt eltávolítjuk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 6 órán át keverjük. Ezután az elegyet 2 x 10 ml, 0,5 n vizes hidrogén-klorid-oldattal, 10 ml vízzel, 2 x 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként metilén-klorid és etil-acetát 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 61 %-os hozammal 435 g cím szerinti vegyületet nyerünk ragadós anyagként.
XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,55 -2,11 (6H, m) , 2,32 (3H,
s) , 2,62-2,70 (1H, m) , 2,82 (1H, dd, J = 6,8, 14,0 Hz) , 2,97
(1H, dd, J = 8,4, 14,0 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 8,8, 13,6 Hz) ,
3,11 (1H, dd, J = 5,2, 13,6 Hz) , 3,17 (1H, dd, J = 6,8, 11,6
Hz) , 3,27 (1H, dd, J = 2,8, 11,6 Hz) , 3,78 (3H, s) , 4,40- -4,44
(1H, m mint q) , 4, ,98 (1H, d, J = : 8,8 Hz), 5,20 (1H, , dd, J =
2,8, 6,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = : 6,0 Hz) , 7,15-7,28 (5H, m) .
MS m/e (FAB): 465 (MH+)
Olvadáspont: az amorf forma miatt nem meghatározható.
F-5. Példa
Metil-{3R-[3a,6a(S*),9afi]}-6-{[(2S,3S)-1-oxo-2-acetil-tio-3-metil-pentil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karboxilát [(106) képletü vegyület] előállítása
163
225 mg, 0,92 mmól metil-{3R-[3α,6a(S*) , 9aB]}-6-aminooktahidro-5-oxo-tiazol [3,2-a] azepin-3-karboxilát 17 ml metilén-kloridban készült oldatát jégfürdőben 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 193 mg, 1,01 mmól (2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-pentánsav 6 ml metilén-kloridban készült oldatát, majd 296 mg, 1,20 mmól EEDQ-t adunk. A jégfürdőt eltávolítjuk, az elegyet nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet némileg bepároljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, és a kapott oldatot 1 n vizes hidrogén-klorid-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként hexán és etilacetát 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 54 %-os hozammal 206 mg cím szerinti vegyületet nyerünk amorf termék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): Ö = 0,88 (3H, t, J = 7,6 Hz),
0,99 93H, d, J = 6,8 Hz), 1,10-1,22 (1H, m ) , 1,51- 1,70 (2H,
m) , 1,82-2,14 (6H, m) , 2,38 (3H, s) , 3,20 (1H, dd, J = 6,4,
11,8 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 2,4, 11,8 Hz) , 3,79 (3H, S) , 3,98
(1H, d, J = 6,8 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 6,4, 10,4 Hz) , 5,02 (1H,
d, J = 8,8 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 2,4, 6,4 Hz), 7,41 (1H, d,
J = 6,0 Hz).
F-6. - F-13. Példák
A következő F-6. - F-13. példák termékeit az F-l. - F-5.
példák szerinti eljárásokkal állítjuk elő.
F-6. Példa
164
Metil-{3R-[3α,6α(S*),9aS]}-6-{ [ (S)-l-oxo-2-acetil-tio-3 -(4-metoxi-fenil)-propil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karboxilát [(107) képletü vegyület] előállítása
^-H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,55-2,04 (6H, m) (, 2,33 (3H,
s) , 2,94 (1H, dd, J = 7,6, 14,4 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 6,8,
11,6 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 7,2, 14,4 Hz), 3,27 (1H, dd, J =
2,4, 11,6 Hz), 3,78 (6H, s) , 4,24 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,45
(1H, dd, J = 6,0, 10,8 Hz), 4,99 (d, J = 8,8 Hz), 5,24 (1H, dd,
J = 2,4, 6,8 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J =
8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 6,4 Hz).
MS m/e (FAB): 481 (MH+)
Olvadáspont: az amorf forma miatt nem meghatározható.
F-7 . Példa
Metil-{3R-[3a,6a(S*),9aS] }-6-{ [ (S)-l-oxo-2-acetil-tio-3- (1,4-bifenil) -propil] -amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol [3,2-a]azepin-3-karboxilát [(108) képletü vegyület] előállítása
iH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,50-2,05 (6H, m), 2,35 (3H,
s) , 3,05 (1H, dd, J = 7,6, 14,4 Hz), 3,11 (1H, dd, J = 6,6,
12,0 Hz) , 3,23 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 3,34 (1H, dd, J =
7,6, 14,4 Hz) , 3,77 (3H, s) , 4,32 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,45 (1H,
dd, J = 6,4, 11,6 Hz), 4,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,21 (1H, dd, J = 2,4, 6,6 Hz), 7,26-7,60 (10H, m) .
MS m/e (FAB): 527 (MH+)
Olvadáspont: 68-72 °C.
F-8. Példa
Metil-{3R-[3a,6a(S*),9aB]}-6-{ [ (R)-l-oxo-2-acetil-tio-3 - (1,4-bifenil) -propil] -amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol [3,2-a] -azepin-3-karboxilát [(109) képletü vegyület] előállítása
165
->-H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,46-2,00 (6H, m) , 2,34 (3H,
s) , 3,01 (1H, dd, J = 7,2, 14,0 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 6,4,
12,0 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz) , 3,36 (1H, dd, J =
8,8, 14,0 Hz) , 3,76 (3H, s) , 4,28 (1H, dd, J = 7,2, 8,8 Hz) ,
4,45-4,49 (1H, m mint q), 4,97-4,99 (1H, m mint d) , 5,26 (1H,
dd, J = 2,4, 6,4 Hz), 7,29-7,59 (10H, m).
MS m/e (FAB): 527 (MH+)
Olvadáspont: 77-80 °C.
F-9. Példa
Metil-{3R- [3a, 6a(S*),9aS]}-6-{[(S)-l-oxo-2-acetil-tio-3-(2-tienil-propil)-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]-azepin-3-karboxilát [(110) képletű vegyület] előállítása 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,50-1,70 (2H, m) , 1,86-2,08
(4H, m) , 2,36 (3H, s), 3,18 (1H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,27 (1H,
dd, J = 2, 12 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 7, 14 Hz), , 3,49 (1H, dd,
J = 7, 14 Hz) , , 3,78 (3H, s), 4,30 (1H , d, J = 7 Hz), 4,49 (1H,
dd, J = 6, 10 Hz), 5,00 (1H, d, J = 9 Hz) , , 5,26 (1H, dd, J = 2,
Hz), 6,86 (1H, széles d, J = 4 Hz) , 6,90 (1H, dd, J = 3, 5
Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2, 5 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 6 Hz).
F-10. Példa
Metil-{3R- [3a,6a(S*),9afi]}-6-{[(2S,3S)-l-oxo-2-acetil-tio-3-metil-pentil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]-azepin-3-karboxilát [(111) képletű vegyület] előállítása 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,91 (3H, t, J = 7 Hz), 0,92 (3H, d, J = 7 Hz), 1,27 (1H, m) , 1,44 (1H, m) , 1,64 (1H, m) , 1,88-2,06 (5H, m) , 2,07 (1H, kvint, J = 7 Hz), 2,40 (3H, s) , 3,19 (1H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 2, 12 Hz), 3,80 (3H, s) , 4,07 (1H, d, J = 7 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 6, 10 Hz),
166
5,02 (1Η, d, J = 9 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 2, 6 Hz) , 7,51 (1H, d, J = 6 Hz).
F-ll. Példa
Metil-{3R-[3a,6a(S*),9afi]}-6-{[(S)-1-oxo-2-acetil-tio
-butil] -amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3, 2-a]-azepin-3-karboxilát [(112) képletű vegyület] előállítása
!h-NMR (400 MH [Z, CDCI3) : δ = 0,98 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,67
(1H, m) , 1,77 (1H, m) , 1,86 -2,06 (6H, m) , 2,37 (3H, s) , 3,19
(1H, dd, J = 6, 12 Hz) , 3,27 (1H, dd, J = 2, 12 Hz) , 3,79 (3H,
S) , 3,96 (1H, t, J = 6 Hz) , 4,54 (1H, dd, J = 6 , 10 Hz) , 5,02
(1H, d, J = 9 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 2, 6 Hz) , 7, 35 (1H, d, J =
Hz) .
F-12. Példa
Metil-{3R-[3a,6a(S*),9afi]}-6-{ [ (S)-1-oxo-2-acetil-tio-3-metil-butil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]-azepin-3-karboxilát [(113) képletű vegyület] előállítása !h-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,97 (3H, d, J = 7 Hz), 1,02
(3H, d, J = 7 Hz) , 1,65 (1H, m) , 1,88-2,06 ( 4H, m) , , 2,35 (1H,
m) , 2,39 (3H, S) , 3, 20 (1H, dd, J =6, 12 Hz), 3, 28 ( 1H, dd, J =
2, 12 Hz), 3, 80 (3H, S) , 3,91 (1H, d, J = 7 Hz ) , 4,54 (1H, dd, J
= 6, 10 Hz), 5,02 (1H, d, J = 9 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 2, 6 Hz), 7,40 (1H, d, J = 6 Hz).
F-13. Példa
Metil-{3R- [3a, 6a (S*),9aS]}-6-{ [ (S)-1-oxo-2-acetil-tio-3,3-dimetil-butil] -amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]-azepin-3-karboxilát [(114) képletű vegyület] előállítása !h-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,02 (9H, s), 1,63 (1H, m) ,
1,88-2,09 (5H, m) , 2,17 (3H, s) , 3,20 (1H, dd, J = 6, 12 Hz),
167
3,28 (1Η, dd, J = 2, 12 Hz), 3,77 (1H, s), 3,80 (3H, s), 4,57 (1H, dd, J = 6, 10 Hz), 5,03 (1H, d, J = 9 Hz) , 5,28 (1H, dd, J = 2, 6 Hz), 7,20 (1H, d, J = 6 Hz).
F-14. Példa {3R- [3cu,6a(S*) ,9aS] }-6-{ [ (S) -l-Oxo-2-tio-3- (4-fluor-fenil)-propil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karbonsav [(115) képletű vegyület] előállítása
384 mg, 0,82 mmól, az F-l. példa szerint előállított metil-{3R-[3a,6a(S*),9aS] }-6-{[(S)-l-oxo-2-acetil-tio-3-(4-fluor-fenil)-propil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a] azepin-3-karboxilátot lombikba viszünk, és nitrogéngázzal jól átöblítünk. Ezután 1,95 ml gáztalanított tetrahidrofuránt és 11,7 ml metanolt adunk hozzá, majd a lombikot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A kapott elegyhez 6,6 ml gáztalanított 1 n vizes lítium-hidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet ismét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 10 ml 1 n vizhes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és a kapott elegyet 2 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 30 ml telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázist szűrjük, a szűrletet vákuumban némileg bepároljuk, majd a visszamaradó anyaghoz 50 ml toluolt adunk, és ismét bepároljuk. A visszamaradó anyagot kevés, mintegy 1 ml kloroformban és mintegy 1 ml diizopropiléterben oldjuk, és kristályosítjuk. A kapott kristályokhoz 3 ml hexánt adunk, azzal eldörzsöljük, majd szűrjük, a szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. így 107 %-os hozammal 362 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályok formájában.
168 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): Ö = 1,55-1,68 (1H, m) , 1,90-2,06 (6H, m) , 3,09 (1H, dd, J = 6,8, 14,0 Hz), 3,18-3,25 (2H, m) , 3,34 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 3,51-3,56 (1H, m mint q) , 4,52 (1H, dd, J = 6,4, 11,2 Hz), 5,03 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,26 (1H, dd, J = 2,4, 6,4 Hz), 6,97 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, dd, J = 5,8, 8,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 6,0 Hz).
MS m/e (FAB): 413 (MH+)
Olvadáspont: 209-211 °C.
F-15. Példa {3R-[3a, 6a(S*),9afi]}-6-{[(S,3S)-l-Oxo-2-tio-3-metil-pentil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karbonsav [(116) képletű vegyület] előállítása
200 mg, 0,48 mmól, az F-5. példa szerint előállított metil-{3R- [3α,6α(S*) , 9aS] }- 6-{[ (2S, 3S) -1-oxo-2-acetil-tio-3-metil-pentil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karboxilátot lombikba viszünk, és 8 ml gáztalanított etanolt adunk hozzá. A lombikot nitrogéngáz atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 3,8 ml 1 n vizes lítium-hidroxid-oldatot viszünk bele. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 50 percig keverjük, majd 2,9 ml 2 n vizes hidrogén-karbonát-oldattal 0 °C hőmérsékleten megsavanyítjuk. A kapott elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot hexán és metilén-klorid elegyéből kristályosítjuk. így 87 %-os hozammal 150 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályok formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,90 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,00 (3H, d, J = 7 Hz) , 1,24 (1H, m) , 1,55-1,74 (2H, m) , 1,87 (1H, d,
169
J = 8 Hz), 1,90-2,10 (6H, m), 3,20 (1H, dd, J= 6, 12 Hz), 3,24 (1H, d, J = 7 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 2, 12 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 6, 10 Hz), 5,07 (1H, t-szerű, J = 6 Hz) , 5,29 (1H, dd, J = 2,
Hz) , 7,69 (1H, d, J = 6 Hz) .
F-16. Példa (3R-[3a,6a(S*),9aE]}-6-{[(R)-l-Oxo-2-tio-3-(4-fluor-fenil)-propil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karbonsav [(117) képletü vegyület] előállítása az F-14.
példa szerinti módon reagáltatva nyerjük cím szerinti vegyületet.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,44-1,56 (1H, m) , 1,82 -2,03
(5H, m) , 2,08 (1H, d, J = 9,2 Hz) , 3,03 (1H, dd, J = 6,8, 14,0
Hz) , 3,20 (1H, dd, J = 6,8, 11,6 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 8,0,
14,0 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 2,0, 11,6 Hz), 3,45 ( 1H, q , J = 8,0
Hz) , 4,53 (1H, dd, J = 6,4, 10,8 Hz), 5,02-5,04 (1H, m) , 5,27
(1H, dd, J = 2, ,0, 6 ,8 Hz), 6,97 (2H, t, J = 8,6 Hz) , 7,17 (2H,
dd, J = 5,4, 8, 6 Hz) , 7,34 (1H, d, J = 6,0 Hz).
MS m/e (FAB): 413 (MH+)
Olvadáspont: 98-105 °C.
F-17 - F-26. példák
Az F-17. - F-26. példák szerinti vegyületeket az előzőekben az F-14. és F-15. példákban leírt eljárással állítjuk elő az F-3., F-4. és F-6. - F-13. példák szerint előállított vegyületek alkalmazásával.
F-17. Példa • · · · • ·
- 170 {3R-[3α,6α(S*),9a6] }-6-{[(S)-l-Oxo-2-tio-3-fenil-propil] -amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol [3,2-a] azepin-3-karbonsav [ (118) képletű vegyüiet] előállítása XH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,53-1,68 (1H, m) , 1,88-2,07 (6H, m), 3,10 (1H, dd, J = 6,8, 13,6 Hz), 3,19 (1H, dd, J = 6,6, 12,0 Hz), 3,27 (1H, dd, J = 6,8, 13,6 Hz), 3,34 (1H, dd, J =
2,4, 12,0 Hz), 3,59 (1H, q, J = 6,8 Hz), 4,51-4,56 (1H, m mint dd), 5,02-5,04 (1H, m mint t), 5,26 (1H, dd, J = 2,4, 6,6 Hz), 7,17-7,30 (5H, m), 7,53 (1H, d, J = 6,0 Hz).
MS m/e (FAB): 395 (MH+)
Olvadáspont: 232-235 °C.
F-18. Példa (3R-[3a,6a(S*),9a6]}-6-{[(S)-l-Oxo-2-tio-metil-3-fenil-propil] -amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol [3,2-a] azepin-3-karbonsav [(119) képletű vegyüiet] előállítása XH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,46 (1H, t, J = 8,4 Hz),
1,59-1,70 (1H, m) , 1,84-2,14 (5H, m) , 2,55-2,68 (2H, m) , 2,762,83 (2H, m), 2,97 (1H, dd, J (= 7,0, 13,4 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 6,8, 12,0 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 4,54-4,59 (1H, m mint q), 5,02-5,05 (1H, m mint t), 5,24 (1H, dd, J = 2,4, 6,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,12-7,30 (5H, m).
MS m/e (FAB): 409 (MH+)
Olvadáspont: 210-212 °C.
F-19. Példa {3R-[3a,6a(S*),9afi]}-6-{ [ (S)-l-Oxo-2-tio-3-(4-metoxi-fenil) -propil] -amino} -oktahidro-5-oxo-tiazol [3,2-a] azepin-3 -karbonsav [(120) képletű vegyüiet] előállítása XH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,55-1,68 (1H, m), 1,88-2,09
(6H, m) , 3,07 (1H, dd, J = 6,8, 14,4 Hz) , 3,18 (1H, dd,
14,4 Hz) , 3,20 (1H, dd, J = 6,8, 12,0 Hz) , 3,34 (1H,
2,4, 12,0 Hz) , 3,55 (1H, dt, J = 8,8, 6,8 Hz) , 3,79
J = 6,8, dd, J = (3H, s),
4,52-4,56 (1H, m mint dd), 5,02-5,05 (1H, m mint t), 5,25 (1H, dd, J = 2,4, 6,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J =
8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 6,4 Hz).
MS m/e (FAB): 425 (MH+)
Olvadáspont: 182-183 °C.
F-20. Példa (3R-[3a,6a(S*), 9afi] }-6-{[(S)-l-Oxo-2-tio-3-(1,4-bifenil)-propil] -amino} - oktahidro-5 - oxo-tiazol [3,2-a]azepin-3-karbonsav [(121) képletú vegyület] előállítása !h-NMR (400 MHz, CDC13): Ö = 1,55-1,67 (1H, m), 1,88-2,08 (5H, m) , 2,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 6,8,12,0
Hz), 3,16 (1H, dd, J = 6,8, 14,0 Hz), 3,26-3,31 (2H, m),3,60 (1H, q, J = 6,8 Hz), 4,50-4,54 (1H, m mint q) , 5,00-5,03(1H,
m) , 5,20 (1H, dd, J = 2,4, 6,8 Hz), 7,28-7,59 (10H, m) .
MS m/e (FAB): 471 (MH+)
Olvadáspont: 106-117 °C.
F-21. Példa {3R-[3a,6a(S*),9aS]}-6-{[ (R)-l-Oxo-2-tio-3-(1,4-bifenil) propil] -amino} -oktahidro-5-oxo-tiazol [3,2-a] azepin-3-karbonsav [(122) képletú vegyület] előállítása
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : ő = 1,44-1,56 (1H, m) , 1,84-2,00
(5H, m) , 2,12 (1H, d, J = 9, 6 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 6, 4, 14,0
Hz) , 3,16 (1H, dd, J = 6,8, 12,0 Hz) , 3,29-3,50 (2H, m) / 3,50-
3,55 (1H, m mint q) , 4,52-4, 57 (1H, m mint dd) , 5,01- -5, 04 (1H,
m), 5,25 (1H, dd, J = 2,4, 6,8 Hz), 7,26-7,58 (10H, m) .
- 172 MS m/e (FAB): 471 (MH+)
Olvadáspont: 109-116 °C.
F-22. Példa {3R-[3a,6a(S*),9afi]}-6-{ [ (S)-l-Oxo-2-tio-3-(2-tienil)-propil] -amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol [3,2-a]azepin-3-karbonsav [(123) képletű vegyület] előállítása
ÍH-NMR (400 MHZ, CDCI3) : δ = 1,64 (1H, m) , 1,90-2,12 (5H,
m) / 2,09 (1H, d, J = 8 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,34
(1H, dd, J = 2, 12 Hz), 3,44 (2H, d, J = 6 Hz) , 3,58 (1H, m) ,
4, 57 (1H, dd, J = 6, 10 Hz), 5,05 (1H, m), 5,26 (1H, dd, J = 2,
6 Hz), 6,87 (1H, széles d, J = 4 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 3, 5
Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2, 5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 6 Hz).
F-23. Példa (3R-[3a,6a(S*),9afi]}-6-{ [ (S,3R)-l-Oxo-2-tio-3-metilpentil-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karbonsav [(124) képletű vegyület] előállítása
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 0,93 (3H, d, J = 7 Hz) , 1,30 (1H, m) , 1,49 (1H, m) , 1,70 (1H, m) , 1,76 (1H, d, J = 8 Hz), 1,90-2,14 (6H, m) , 3,22 (1H, dd, J = 6, 12 Hz), 3,32-3,42 (2H, m) , 4,62 (1H, dd, J = 6, 10 Hz), 5,06 (1H, m), 5,30 (1H, dd, J = 2, 6 Hz), 7,94 (1H, d, J = 6 Hz).
F-24. Példa (3R-[3a,6a(S*),9aS] }-6-[(S)-l-Oxo-2-tio-3-butil-amino]-oktahidro-5-oxo-tiazol [3,2-a]azepin-3-karbonsav [(125) képletű vegyület] előállítása
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,00 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70 (1H, m) , 1,79 (1H, m) , 1,90-2,10 (7H, m) , 3,19-3,30 (2H, m) , 3,35 (1H, dd, J = 2, 12 Hz), 4,62 (1H, dd, J =
6, 10 Hz), 5,06 • · · · * · · ·· ····« • · · · · ·
- 173 (1Η, m), 5,29 (1H, dd, J = 2, 6 Hz), 7,61 (1H, d, J = 6 Hz).
F-25. Példa {3R-[3a,6a(S*),9a&]}-6- [ (S)-l-Oxo-2-tio-3-metil-bútilamino]-oktahidro-5-oxo-tiazol [3,2-a]azepin-3-karbonsav [ (126) képletű vegyület] előállítása
!h-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,99 (3H, d, J = 7 Hz) , 1,03
(3H, d, J = 7 Hz), 1,69 (1H, m) , 1,85 (1H, d, J = 9 Hz), 1,90-
2,10 (5H, m) , 2,25 (1H, szeptett, J = 7 Hz) , 3,16-3,26 (2H, m) ,
3,35 (1H, dd, J = 2, 12 Hz) , 4,61 (1H, dd, J = 6, 10 Hz), 5,06
(1H, t-szerű, J = 6 Hz), , 5,30 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,67 (1H,
d, J = 6 Hz).
F-26. Példa {3R-[3a,6a(S*),9afi]}-6 - [ (S)-l-0xo-2-tio-3,3-dimetil-butil-amino]-oktahidro-5-oxo-tiazol [3,2-a]azepin-3-karbonsav [(127) képletű vegyület] előállítása 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,06 (9H, s) , 1,74 (1H, m) ,
1,85-2,10 (5H, m) , 3,25-3,35 (3H, m) , 4,58 (1H, m) , 5,17-5,25 (2H, m).
101. Példa
Metil-{3R-[3a,6a(S*),9afi]}-6-{[(2S,3 S)-2-acetil-tio-l-oxo-3-fenil-butil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karbonsav [(128) képletű vegyület] előállítása (a) (4S)-3-[(3R)-l-oxo-3-fenil-butil]-4-fenil-metil-2-oxa- zolidinon [(129) képletű vegyület] előállítása
5,96 g (R)-3-fenil-vajsavat 90 ml diklór-metánban oldunk, és néhány csepp dimetil-formamidot adunk hozzá. A kapott elegyhez 9,5 ml oxalil-kloridot adunk, és szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot
- 174 • ·· ····· ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd 6,44 g (S)-4-fenil-metil-2-oxazolidinon 120 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatba nitrogéngáz atmoszféra alatt -70 °C hőmérsékleten 14,5 ml 2,5 mól/l-es hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet azonos hőmérsékleten 20 percig kever jük, majd a sav-klorid tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. Ezután keverjük, és bepároljuk, a szobahőmérsékletre melegítjük. Az elegyet visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adunk, és etil-acetáttál extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfálással tisztítjuk, így 83 %-os hozammal 9,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
XH-NMR (400 MHz, CDCI3): ő = 7,33-7,18 (8H, m), 7,07 (2H, dd, J - 2, 8 Hz) , 4,63 (1H, m) , 4,16 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 4,11 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 3,45 (2H, m), 3,08 (2H, m), 2,59 (1H, 1H, dd, J = 14, 9 Hz), 1,36 (3H, d, J = 7 Hz) .
(b) (4S)-3-[(2S,3S)-2-bróm-l-0xo-3-fenil-buti1]-4-fenil-
-metil-2-oxazolidinon [(130) képletű vegyület] előállítása
3,25 g (4S)-3-[(3R)-1-oxo-3-fenil-bútil-4-fenil-metil]-2-oxazolidinont 50 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz 10 ml diizopropil-etil-amint és 12,5 ml di (n-butil)-bór-trifluor-metánszulfonsavat adunk nitrogéngáz atmoszférában, -70 °C hőmérsékleten. A kapott elegyet ezen a hőmérsékleten 15 percig, majd 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet -70 °C hőmérsékletre hűtjük, külön edényben 20 ml diklór-metánban 3,64 g N-bróm-szukcinimidet szuszpendálunk, és a szuszpen
- 175 zióhoz -70 °C hőmérsékleten hozzáadjuk a fenti elegyet. Az így kapott elegyet -70 °C hőmérsékleten 1,25 órán át keverjük, majd 0,5 n nátrium-szulfátot tartalmazó telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük. A kapott elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, majd szilikagél oszlopon kromatográfálással tisztítjuk. így 85 %-os hozammal 3,43 g cím szerinti vegyületet nyerünk .
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): ő = 7,38-7,24 (10H, m), 5,96 (1H, d, J = 10 Hz), 4,76 (1H, m), 4,23 (2H, m), 3,57 (1H, dd, J = 10, 7 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 14, 3 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 14, 10 Hz) , 1,38 (3H, d, J = 7 Hz) .
(c) (4S)-3-[(2R,3S)-2-azido-l-oxo-3-fenil-butil] -4-fenil-metil-2-oxazolidinon [(131) képletü vegyűlet] előállítása
6,43 g (4S)-3-[(2S,3S)-2-bróm-1-oxo-3-fenil-butil]-4-fenil-metil-2-oxazolidinont 80 ml diklór-metánban oldunk. A kapott oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 7,58 g tetrametilguanidinium-azid 20 ml diklór-metánban készült oldatát, majd az így kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2,5 napon át keverjük, ezután visszafolyató hűtő alatt 8 órán át forraljuk. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfálással tisztítjuk. így 74 %-os hozammal 4,33 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
!h-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,37-7,22 (8H, m) , 6,99 (2H, • ·
- 176 -
dd, J = 8, 2 Hz) , 5,37 (1H, d, J = 9 Hz) , 4,60 (1H, m) , 4,12
(1H, dd, J = 9, 9 Hz) , 3,45 (1H, m) , 2,80 (1H, dd, J = 14, 4
Hz) , 1,98 (1H, dd, J = 14, 10 Hz) , 1,50 (3H, d, J = 7 Hz).
(d) (2R,3S)-2-azido-3-fenil-vajsav [(132) képletű vegyület] előállítása
4,32 g (4S)-3-(2R, 3S)-2-azido-l-oxo-3-fenil-butil]-4-fenil-metil-2-oxazolidinont 60 ml 4:1 arányú tetrahidrofurán/víz elegyben oldunk. A kapott oldathoz 7,75 ml 30 %-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot és 38 ml, 0,73 g lítium-hidroxidot tartalmazó vizes oldatot adunk 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 9,58 g nátrium-szulfitot tartalmazó 57 ml vizes oldatot adunk hozzá. Az elegyről a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, a vizes fázist diklór-metánnal mossuk, majd pH-ját koncentrált hidrogén-kloriddal 1-re állítjuk be, ezután az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 95 %os hozammal 2,30 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 0 = 7,37-7,27 (5H, m) , 4,09 (1H, d, J = 6 Hz) , 3,39 (1H, dq, J = 7, 7 Hz), 1,39 (3H, d, J = 7 Hz) .
(e) (2R,3S)-2-amino-3-fenil-vajsav [(133) képletű vegyület] előállítása
2,20 g (2R,3S)-2-azido-3-fenil-vaj savat 40 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 2,71 g ammónium-formiátot és 0,36 g 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort (víztartalmú készítmény) adunk, majd az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó anyaghoz 300 ml 1:9 arányú metanol/diklór-me
- 177 tán elegyet adunk, majd az elegyet extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, így 2,43 g cím szerinti vegyületet nyerünk nyerstermék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,32-7,16 (5H, m) , 3,78 (1H, d, J = 5 Hz), 3,38 (1H, m), 1,23 (3H, d, J = 7 Hz).
(f) (2R,3S)-2-bróm-3-fenil-vajsav [(134) képletü vegyület] előállítása
1,70 g (2R,3S)-2-amino-3-fenil-vajsavat 7,2 ml víz és 10,5 ml 47 %-os hidrogén-bromid elegyében oldunk. Az oldathoz -10 °C hőmérsékleten 0,98 g nátrium-hipokloritot adunk, és a kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az elegyhez vizet és dietil-étert adunk, majd extraháljuk. Az éteres fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 1,84 g cím szerinti vegyületet nyerünk nyerstermékként.
!h-NMR (4 00 MHz, CDCI3) : δ = 7,38-7,18 (5H, m) , 4,3 5 (1H, d, J = 10 Hz), 3,36 (1H, m), 1,23 (3H, d, J = 7 Hz).
(g) (2S,3S)-2-acetil-tio-3-fenil-vajsav [(135) képletü vegyület] előállítása
1,80 g, 7,35 mmól (2R, 3S)-2-bróm-3-fenil-vaj savat 40 ml acetonitrilben oldunk, és a kapott oldathoz -10 °C hőmérsékleten 1,01 g, 88,2 mmól kálium-tioacetátot adunk. A kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és az oldatot bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz dietil-étert és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a cím szerinti vegyületet vízzel extraháljuk. A vizes fázis pH-ját • · · · · · · * 4 , · »··· • ·4 ·♦ 4
- 178 híg hidrogén-kloriddal 1-re állítjuk, majd az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 1,52 g cím szerinti vegyületet nyerünk .
^H-NMR (400 MHz, CDCI3): Ö = 7,40-7,18 (5H, m) , 4,42 (1H, d, J = 10 Hz), 3,33 (1H, m) , 2,25 (3H, s) , . 1,43 (3H, d, J = 7 Hz) .
(h) Metil-{3R-[3a,6a(S*),9afi]}-6-{[(2S,3S)-2-acetil-tio-1-oxo-3-fenil-butil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karboxilát [(136) képletü vegyület] előállítása
0,3 g, 1,23 mmól metil-{3R-[3a,6a(S*),9a£]}-6-amino-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karboxilátot 10 ml diklór-metánban oldunk, és a kapott oldathoz 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában egymást követően hozzáadunk 10 ml diklór-metánban oldott 0,32 g, 1,35 mmól (2S,3S)-2-acetil-tio-3-f enil-vaj savat, majd 0,43 g, 1,6 mmól EEDQ-t. A kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd egymást követően 1 n hidrogén-kloriddal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. így 0,27 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,34-7,15 (5H, m), 5,28 (1H, dd, J = 6, 2 Hz), 5,02 (1H, d, J = 9 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 11,
Hz), 4,22 (1H, d, J = 10 Hz), 3,79 (3H, s), 3,45 (1H, m), 3,28 (1H, dd, J = 12, 3 Hz), 3,19 (1H, dd, J = 12, 7 Hz), 2,23 (3H, S), 2,04-1,88 (6H, m), 1,37 (3H, d, J = 7 Hz).
• ·« ·* $
- 179 V >··<
102. Példa (3S)-{[(2S,3S)-2-Acetil-tio-l-Oxo-3-fenil-butil]-amino}-1-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-[l]benzazepin-2-on [(137) képletü vegyület] előállítása
0,40 g, 1,53 mmól (3S)-amino-l-etoxi-karbonil-metil2,3,4,5-tetrahidro-lH-[1]benzazepin-2-on-t és 0,40 g, 1,68 mmól, a 101 (g) példa szerint előállított (2S,3S)-2-acetil-tio-3-fenil-vajsavat a 101 (h) példában leírt módon reagáltatunk.
így 0,37 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
l-H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,32-7,10 (9H, m) , 6,99 (1H,
d, J = 7 Hz), 4,77 (1H, d, J = 17 Hz), 4,50 (1H, m), 4,34 (1H,
d, J = 17 Hz), 4,22-4,13 (3H, m) , 3,42-3,30 (2H, m), 2,71 -2,54
(2H, m) , 2,22 (3H, s) , 1,81 (1H, m), 1,33 (3H, d, J = 7 Hz) ,
1,25 (3H, t, J = 7 Hz).
103. Példa
{3R-[3a,6a(S*),9afi]}-6-{[(2S,3S)-l-Oxo-3-fenil-2-tio-butil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol [3,2-a]azepin-3-karbonsav [(138) képletü vegyület] előállítása
0,25 g, 0,539 mmól, a 101. példa szerint előállított metil-{3R,[3a,6a(S*),9aE]}-6-{[(2S,3S)-2-acetil-tio-l-oxo-3-fenil-butil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a] azepin-3karboxilátot 10 ml etanolban oldunk. Az oldathoz nitrogéngáz atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 10 ml 1 n vizes lítium-hidroxid-oldatot, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és pH-ját híg hidrogén-kloriddal 1-re állítjuk. Az elegyről vákuumban az etanolt lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet és diklór-metánt adunk, majd extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nát• · · • ·
- 180 rium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk.
így
0,15 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
!h-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,61 (1H, d, J = 6 Hz), 7,34-
7,18 (5H, m) , 5,29 (1H, dd, J = 7, 2 Hz) , 5,06 (1H, m) , 4,62
(1H, dd, J = 11, 7 Hz), 3,51 (1H, dd, J = 8, 7 Hz) , 3,4 5 (1H,
m) , 3,35 (1H, dd, J = 12, 2 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 1 •2, 7 Hz) ,
2,10 -1,90 (6H, m) , 1,73 (1H, d, J = 8 Hz) , 1,39 (3H, d, J = 7
Hz) .
104. Példa
1-Karboxi-metil-3-{[(2S,3S)-l-oxo-3-fenil-2-tio-butil] -
-amino}-1H-[1 ]benzazepin-2-on [(139) képletű vegyület] előállítása
0,35 g, 0,726 mól, a 102. példa szerint előállított (3S) {[(2S, 3S) - 2-acetil-tio-l-oxo-3-fenil-butil]-amino}-1-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-[1]benzazepin-2-ont 10 ml etanolban oldunk. Az oldathoz nitrogéngáz atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot, és a kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd pHját 0 °C hőmérsékleten hidrogén-klorid hozzáadásával 1-re állítjuk. Az elegyhez ezután vizet adunk, a kicsapódott kristályokat kiszűrjük, így 0,25 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : : δ = 7,34 -7, 13 (9H, m) , 4,68 (1H,
d, J = 17 Hz), 4,52 (1H, m) , 4,45 (1H, d, J = 17 Hz) ; 3,47 (1H,
dd, J = 8, 8 Hz) , 3,41 (1H, dq, J = 8, 7 Hz) , 3,23 (1H, m) ,
2,71-2,56 (2H, m) , 1,83 (1H, m) , 1,69 (1H, d, J = 8 Hz) , 1,34
(3H, d, J = 7 Hz).
105. Példa
181
Metil-{3R-[3α,6α (S*),9aB]}-6-{[(2S,3S)-2-acetil-tio-l-oxo-3,4-dimetil-pentil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karboxilát [(140) képletű vegyület] előállítása (a) (2S, 3S)-2-acetil-tio-3,4-dimetil-pentánsav [(201) képletű vegyület] előállítása
A 101 (a) - (g) példában leírt eljárás szerint 3,70 g,
28,2 mmól (R)-3,4-dimetil-pentánsav kiindulási anyag alkalmazásával 1,2 g (2S,3S)-2-acetil-tio-3,4-dimetil-pentánsavat nyerünk .
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 4,21 (1H, d, J = 8 Hz), 2,38 (3H, s) , 1,87 (1H, m) , 1,63 (1H, m) , 0,97 (3H, d, J = 7 Hz), 0,93 (3H, d, J = 7 Hz), 0,80 (3H, d, J = 7 Hz) .
(b) Metil-{3R- [3a,6a(S*),9afi]}-6-{ [ (2S,3S)-2-acetil-tio-l-oxo-3,4-dimetil-pentil] -amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol [3,2-a] azepin-3-karboxilát [(141) képletű vegyület] előállítása
0,275 g, 1,35 mmól, az előzőek szerint előállított (2S, 3S)-2-acetil-tio-3,4-dimetil-pentánsavat és 0,300 g, 1,23 mmól metil-{3R-[3a,6a(S*),9aE]}-6-amino-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a] azepin-3-karboxilátot a 101. (h) példa szerinti eljárással reagáltatunk. így 0,260 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 5,28 (1H, dd, J = 6, 2 Hz) ,
5,02 (1H, d, J = 9 Hz) , 4,54 (1H, m) , 3,95 (1H, d, J = 9 Hz), 3,79 (3H, s) , 3,28 (1H, dd, J = 12, 2 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 132, 7 Hz), 2,36 (3H, s) , 2,10 - 1,87 (6H, m) , 1,72-1,60 (2H, m) , 0,94 (3H, d, J = 7 Hz) , 0,89 (3H, d, J = 7 Hz), 0,75 (3H, d, J = 7 Hz).
106. Példa
182 (3S)-{[(2S,3S)-2-Acetil-tio-3,4-dimetil-l-oxo-pentil]-amino}-l-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-[1]benzazepin-2-on [(142) képletü vegyület] előállítása
0,500 g, 1,91 mmól (3S)-amino-l-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[1]benzazepin-2-on-t és 0,430 g, 2,1 mmól (2S, 3S) -2-acetil-tio-3,4-dimetil-pentánsavat a 101 (h) példa szerinti módon reagáltatunk. így 0,420 cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,32-7,10 (4H, m) , 4,78 (1H,
d, J = 17 Hz), 4,50 (1H, m) , 4,34 (1H, d, J = -- 17 Hz), 4,22-4,14
(3H, m), 3,87 (1H, d, J = 10 Hz), 3,42-3,32 (1H, m), 2,75-2,63
(1H, m) , 2,35 (3H, s) / 2,02-1,86 (3H, m) , 1,25 (3H, t, J = 7
Hz) , 0,91 (3H, d, J = 7 Hz), 0,85 (3H, d, J = 7 Hz), 0,72 (3H,
d, J = 7 Hz).
107. Példa {3R-[3a,6a(S*),9afi]}-6-{ [ (2S,3S)-3,4-Dimetil-l-oxo-2-tio
-pentil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karbonsav [(143) képletü vegyület] előállítása
A 104. példában leírt módon, 0,200 g, 0,465 mmól, a 105. példa szerint előállított metil-{3R-[3a,6a(S*),9a£]}-6-{[(2S,3S)-2-acetil-tio-1-oxo-3,4-dimetil-pentil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karboxilát kiindulási anyag alkalmazásával 0,150 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): Ő = 7,42 (1H, d, J = 6 Hz) , 5,29
(1H, dd, J = 6, 2 Hz ), 5,07 (1H, m) , 4,65 (1H, dd, J = 10, 6
Hz) , 3,35 (1H, dd, J =12, 2 Hz), 3,23 (1H, dd, J = 12, 7 Hz) ,
3,14 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 2,25- 1,92 (6H, m), 1,93 (1H, d, J =
Hz), 1,82-1,62 (2H, m), 0,95 (3H, d, J = 7 Hz), 0,84 (3H, d, J
183 = 7 Hz), 0,77 (3H, d, J = 7 Hz).
108. Példa
1-Karboxi-metil-(3S)-{[(2S,3S)-3,4-dimetil-l-oxo-2-tio-pentil] -amino}-2,3,4,5-tetrahidro-lH- [1] -benzazepin-2-on [(144) képletű vegyület] előállítása
A 104. példában leírt módon 0,300 g, 0,67 mmól, a 106. példa szerint előállított (3S)-{ [ (2S,3S)-2-acetil-tio-3,4-dimetil-l-oxo-pentil]-amino}-l-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5
-tetrahidro-ΙΗ-[1]benzazepin-2-on kiindulási anyag alkalmazásával 0,200 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ - 7,36 -7,13 (4H, m) , 7,06 (1H,
d, J = 7 Hz) , 4,72 (1H, d, J = 17 Hz) , 4,53 (1H, m) , 4,43 (1H,
d, J = 17 Hz) , 3,28 (1H, m) , 3, 07 (1H, t, J = 9 Hz) , 2,70 (1H,
m) , 2,61 (1H, m), 2,15 (1H, m) f 1,9 '9 (1H, m) , 1,90 (1H, d, J = 8
Hz) , 1,72 (1H, m) , 0,91 (3H, d, J = 7 Hz) , 0,79 (3H, d, J = 7
Hz) , 0,72 (3H, d, J = 7 Hz).
109-138. Példák
A 109-138. példák szerinti vegyületeket a 101-108. példákban leírt eljárásokkal állítjuk elő, a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával.
109. Példa {4S-[4a, 7a (R*),12bS] }-7-{[(2S)-l-Oxo-2-tio-propil]-amino}-6-oxo-ll-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2] benzazepin-4-karbonsav [(145) képletű vegyület] előállítása
ÍH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,65 (1H, d, J = 7 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8 Hz), 7,43 (1H, t-szeru, J = 8 Hz), 7,38-7,33 (3H, m) , 7,05 (1H, d, J = 8 Hz) , 5,68 (1H, kvint, J = 6 Hz), 5,50 (1H, széles d) , 5,23 (1H, széles d) , 3,56 (1H, dd, J = 17, 6
184
Hz), 3,46 (1H, kvint, J = 7 Hz) , 2,90 (1H, dd, J = 17, 13 Hz), 2,53 (1H, m) , 2,32 (1H, m) , 2,14 (1H, d, J = 10 Hz), 2,05-1,70 (4H, m), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz).
110. Példa (4S-[4a,7a(R*),12bfi]}-7-{[(2S)-4-Metil-l-oxo-2-tio-pentil]-amino}-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav [(146) képletü vegyület] előállítása 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,51 (3H, m) , 7,44 (2H, t-
szerű, J = 8 Hz) , 7,39 -7,32 (3H, m) , 7,08 (1H, d, J = 8 Hz) ,
5,71 (1H, kvint, J = 6 Hz) , 5,52 (1H, m), 5,25 (1H, m) , 3,60
(1H, dd, J = 17, 6 Hz) , 3,37 (1H, q-szerű, J = 7 Hz), 2,91 (1H,
dd, J = 17, 13 Hz) , 2,55 (1H, m) , 2,36 (1H, m) , 2,05-1,72 (6H,
m) , 2,03 (1H, d, J = 8 Hz) , 1,60 (1H, m) , 0,96 (3H, d, J = 7
Hz), 0,92 (3H, d, J = 7 Hz) .
111. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7-{[(2S)-l-0xo-2-tio-butil]-amino}-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2] benzazepin-4-karbonsav [(147) képletü vegyület] előállítása iH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8 Hz), 7,44 (2H, t-szeru, J = 8 Hz), 7,39-7,32 (3H, m) , 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 5,71 (1H, kvint, J = 6 Hz), 5,54
(1H, m), 5,26 (1H, m) , 3 , 62 (1H, dd, J = 17, 6 Hz) , 3,27 (1H, q-
szerű, J = 7 Hz), 2,94 (1H, dd, J = = 17, 13 Hz) , 2,56 (1H, m) ,
2,37 (1H, m) , 2,08-1,72 (6H , m) 04 (1H, d, J = 8 Hz), 1,04
(3H, t, J = 7 Hz).
112. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bE]}-7-[l-Oxo-2-fenil-2-tio-etil)-amino] -6-oxo-ll-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2] 185 benzazepin-4-karbonsav (A izomer) [(148) képletú vegyület, A:B = 2:1] előállítása l-H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,57-7,26 (13H, m) , 7,19 (1H, d, J = 8 Hz) , 5,78 (1H, dd, J = 9, 6 Hz) , 5,67 (1H, m) , 5,16 (1H, d-szerú) , 3,50 (1H, dd, J = 17, 6 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 17, 13 Hz), 2,58 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,15-1,76 (4H, m).
113. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7- [ (l-Oxo-2-fenil-2-tio-etil)-amino]-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2] -
benzazepin-4-karbonsav (B izomer) [(149) képletú vegyület, A:B
= 1:2] előállítása
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,57-7,27 (13H, m) , 7,08 (1H,
d, J = 8 Hz), 5,77 (1H, dd, J = 9, 6 Hz), 5,67 (1H, m) , 5,20
(1H, d-szerú), 3,49 (1H, dd, J = 17, 6 Hz), 3,06 (1H, dd, J =
17, 13 Hz) , 2,60 (1H, m) , 2,42 (1H , m) , 2,17-1,75 (4H, m).
114. Példa (4S- [4a,7of(R*) , 12bfi] }-7-{ [ (2R) -3-Metil-l-oxo-2-tio-butil) amino]-6-oxo-ll-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav [(150) képletú vegyület] előállítása 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,51 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,47-
7,24 (7H, m) , 7,03 (1H, d, J = 8 Hz) , 5,67 (1H, kvi nt, J = 6
Hz) , 5,47 (1H, m) , 5,20 (1H, d-S ;zerú) , 3,57 (1H, dd, J = 17, 6
Hz) , 3,09 (1H, t, J = 7 Hz), 2,8 9 (1H, dd, J = 17 , 13 Hz), 2, 50
(1H, m) , 2,31 (1H, m), 2,20 (1H, szextett, J = 7 Hz) , 2,02-1, 50
(4H, m), 1,85 (1H, d, J = 8 Hz) , 1,01 (3H, d, J = 7 Hz), 0, 98
(3H, d, J = 7 Hz) .
115. Példa
186 {3R-[3α,6α (R*),9afi]}-6-{[l-Oxo-3-fenil-(2S)-tio-propil] -amino}-2,2-dimetil-5-oxo-oktahidrotiazol[3,2-a]azepin-3-karbonsav [(151) képletü vegyűlet] előállítása
iH-NMR (400 MHz, CD Cl3) : δ = 7,61 (1H, d, J = 6 Hz) , 7,31-
7,19 (5H, m) , 5,1 2 (1H, d, J = 10 Hz) , 4,74 (1H, s), 4,53 (1H,
dd- s zerü, J = 12, 6 Hz) , 3,60 (1H, dt, J = 9, 7 H z), 3,26 (1H,
dd, J = 14, 6 Hz) , 3,12 (1H, dd, J = 1 .4, 7 Hz) , 2,25-2,13 (1H,
m) , 1,99 (1H, d, J = 9 Hz) , 2,07-1,84 (4H, m) , 1,60-1,50 (1H,
m) , 1,55 (3H, s), 1,51 (. 3H, s) •
116. Példa
{3R-[3a,6a(R*),9aE]}-6-{[3-metii-1-oxo-(2S)-tiobutil]-amino} -2 , 2 -dimetil-5-oxo-oktahidrotiazol [3,2-a]azepin-3-karbonsav [(152) képletü vegyűlet] előállítása ^-H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,81 (1H, d, J = 6 Hz) , 5,15 (1H, d, J = 10 Hz), 4,79 (1H, s) , 4,61 (1H, m) , 3,21 (1H, dt, J = 9, 6 Hz), 2,33-1,88 (6H, m), 1,83 (1H, d, J = 9 Hz), 1,69-1,57 (1H, m) , 1,56 (3H, s) , 1,52 (3H, s) , 1,04 (3H, d, J = 7 Hz),
0,98 (3H, d, J = 7 Hz) .
117. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7-{[(2S,3S)-3-Metil-l-oxo-2-tiopentil]-amino}-6-oxo-ll-fenil-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav [(153) képletü vegyűlet] előállítása
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,91 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,51
(2H, d, J = 8 Hz), 7, 44 (2H, t-szerű, J = 8 Hz), 7,38 -7,32 (3H,
m) , 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 5,71 (1H, kvint, J = 6 Hz) , 5,52
(1H, széles d) , 5,23 (1H, m), 3,58 (1H, dd, J = 17, 6 Hz) , 3,39
(1H, dd, J = 9, 7 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 17, 13 Hz), 2,54 (1H,
187
m) , 2,32 (1H, m) , 2,12 (1H, szeptett, J = 7 Hz), 2,00 (1H, m) ,
1,87 (1H, m) , 1,80 (1H, d, J = 8 Hz), 1,82-1,70 (2H, m) , 1,51
(1H, m) , 1,34 (1H, m), 0,97 (3H, d, J = 7 Hz), 0, 93 (3H, t, J =
7 Hz ) ·
118. Példa {3S-[3α,6a(R*),9aE]}-6-{[3-(4-Metoxi-fenil)-l-oxo-2(S) -tio-propil]-amino}-2,2-dimetil-5-oxo-oktahidrotiazol[3,2-a]azepin-3-karbonsav [(154) képletű vegyület] előállítása
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,63 (1H, d, J = 6 Hz) , 7,12
(2H, d, J = 8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8 Hz) , 5,12 ( 1H, d, J = 10
Hz) , 4,74 (1H, s), 4,54 (1H, dd, J = 11, 6 Hz) , 3,78 (3H, S) ,
3,57 (1H, dt, J = 9, 7 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 1- 4 , 6 Hz) , 3,07
(1H, dd, J= 14, 7 Hz), 2,25-2,14 (1H, m) , 1,98 ( :ih, d, J = 9
Hz) , 2,07-1,84 (4H, m) , 1,60-1,50 (1H, m) , 1,55 (3Η, s) , 1,51
(3H, s) .
119. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bfi]}-7-{[(2S)-3-(4-Fluor-fenil)-l-oxo-2-tio-propil]-amino}-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidrotiazol[2,1-a][2]benzazepin-3-karbonsav [(155) képletű vegyület] előállítása ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,37 (1H, d, J = 7 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8 Hz) , 7,46 (3H, t, J = 8 Hz) , 7,41 (1H, s) , 7,35 (1H, t, J = 8 Hz), 7,29 (2H, dd, J = 8, 6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12 (2H, t, J = 8 Hz), 5,62-5,71 (2H, m) , 5,05 (1H, m) ,
3,94 (1H, m) , 3,87 (1H, m) , 3,19 (1H, dd, J = 14, 7 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 17, 13 Hz), 2,88-2,80 (2H, m), 2,52 (1H, m), 2,22 (1H, m), 1,96 (1H, m), 1,65-1,80 (3H, m).
120. Példa •··· ·· ·· · • · ·· ····· • · · · · ·
- 188 {4S-[4a,7a(R*),12bfi]}-7-{ [ (2R)-3-(4-Fluor-fenil)-l-oxo-2-tio-propil]-amino}- 6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropiridol [2,1-a] [2]benzazepin-3-karbonsav [(156) képletü vegyület] előállítása 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,31 (1H, d, J = 7 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8 Hz), 7,46 (3H, t, J = 8 Hz), 7,39 (1H, s) , 7,35 (1H, t, J = 8 Hz), 7,30 (2H, dd, J = 8, 6 Hz), 7,16 (2H, t, J = 8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz), 5,58-5,70 (2H, m), 5,06 (1H, m), 3,94 (1H, m) , 3,10 (1H, dd, J = 14, 9 Hz), 2,98-2,88 (2H, m) , 2,63 (1H, dd, J = 17, 12 Hz), 2,49 (1H, m) , 2,23 (1H, m) , 1,97 (1H, m), 1,78-1,63 (3H, m).
121. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bE]}-7 -{[(2S)-3 -(5-Bróm-2-tienil)-l-oxo-2-tio-propil]-amino}-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido [2,1-a] [2]benzazepin-3-karbonsav [(157) képletü vegyület] előállítása 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,67 (1H, d, J = 8 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8 Hz), 7,43 (2H, t-szerű, J = 8 Hz), 7,39-7,32 (3H, m), 7,07 (1H, d, J=8Hz), 6,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,66 (1H, d,
J = 4 Hz ), 5,66 (1H, kvint, J = 6 Hz), 5,50 (1H , széles d), 5,22
(1H, m) , 3,62-3,49 (2H, m), 3,36 (2H, d, J = 6 Hz), 2,86 (1H,
dd, J = 17, 13 Hz), 2,54 (1H, m), 2,34 (1H, m) , 2,15 (1H, d, J =
Hz) , 2,10-1,71 (4H, m) .
122. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bfi]}-7-{[(2S)-3-Fenil-l-oxo-2-tio-metilpropil]-amino}-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav [(158) képletü vegyület] előállítása
- 189 ÍH-NMR (400 MHz, DMSO-dg): Ö = 8,29 (1H, d, J = 7 Hz), 7,62
(2H, d, J = 8 Hz) , 7,46 (3H, t, J = 8 Hz) , 7,41 (1H, s), 7,38-
7,17 (7H, m) , 5,77- 5,66 (2H, m) , 5,04 (1H, d-szerű), 3,07-2,96
(2H, m) , 2,90 (1H, m) , 2,73 -2,64 (2H, m) , 2,55 (1H, m), 2,43
(1H, m) , 2,29 (1H, m) , 2,24 (1H, m) , 1,99 (1H, m) , 1,78-1,67
(3H, m).
123. Példa {4S-[4a,7a(R*),12b6]}-7 -{[(2S)-l-Oxo-2-tio-hexil]-amino}-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsav [(159) képletű vegyület] előállítása
ÍH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,55 (1H, d, J = 7 Hz) ,7,51 (2H, d, J = 8 Hz), 7,42 (1H, t-szerű, J = 8 Hz) , 7,40-7,28(3H,
m) , 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 5,71 (1H, kvint, J = 6 Hz) ,5,52 (1H, széles d) , 5,23 (1H, széles d) , 3,61 (1H, dd, J = 17,6
Hz), 3,30 (1H, q, J = 7 Hz) , 2,92 (1H, dd, J = 17, 13 Hz),2,57 (1H, m) , 2,37 (1H, m) , 2,02 (1H, d, J = 10 Hz), 2,05-1,70(6H,
m), 1,50-1,20 (4H, m), 0,91 (3H, s).
124. Példa (4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7-{[(2S)-3 -(2-Tienil)-l-oxo-2-tio-propil]-amino}- 6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav [(160) képletű vegyület] előállítása iH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,67 (1H, d, J = 6 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8 Hz), 7,43 (2H, t-szerű, J = 8 Hz), 7,38-7,32 (3H, • · ·· ·· ·· ·
- 190
m) , 7,19 (1H, d, J = 4 Hz) , 7,06 (1H, d, J = 8 Hz) , 6,95 (1H, d, J = 4 Hz) , 6,90 (1H, d, J = 4 Hz) , 5,66 (1H, kvint, J = 6 Hz) , 5,49 (1H, széles d), 5,21 (1H, m) , 3,64-3,54 (2H, m), 3,50-3,40 (2H, m) , 2,84 (1H, dd, J = 17, 13 Hz), 2,54 (1H, m) , 2,33 (1H,
m) , 2,15 (1H, d, J = 10 Hz), 2,10-1,70 (4H, m) .
125. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7-{[(2S)-l-Oxo-2-tio-pentil]-amino}-6-oxo-ll-fenil-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2] -
benzazepin-4-karbonsav [(161) képletü vegyület] előállítása
iH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,57 (1H, d, J = 7 Hz), 7,51
(2H, d, J = 8 Hz), 7,44 (1H, t-szerű, J = 8 Hz) , 7,38-7,32 (3H,
m) , 7,07 (1H, d, J = 8 Hz), 5,71 (1H, kvint, J = 6 Hz), 5,52
(1H, széles d) , 5,23 (1H, széles d) , 3,58 (1H, dd, J = 17, 6
Hz), 3,32 (1H, q, J = 7 Hz, 2, 81 (1H, dd, J = 17, 13 Hz), 2,54 (1H
m) , 2,33 (1H, m) , 2,09 (1H, d, J = 10 Hz), 2,10-1,67 (6H, m)
1,55-1,35 (2H, m) , 0,94 (3H, t, J = 7 Hz) .
126. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7-{ [ (2S)-3-(3-Metil-szulfonil-amino-fenil)-l-oxo-2-tio-propil]-amino}-6-oxo-ll-fenil-l, 2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav [(162) képletü vegyület] előállítása 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,71 (1H, d, J = 7 Hz) ,7,61 ((1H, m) , széles s), 7,47 (2H, d, J = 8 Hz), 7,40 (2H, t-szerű,
J = 8 Hz), 7,36-7,28 (3H, m) , 7,22 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16(1H, d, J = 8 Hz), 7,03-6,98 (3H, m) , 5,68 (1H, kvint, J = 6Hz) ,
5,45 (1H, széles d), 5,06 (1H, d-szerü), 3,63 (1H, m), 3,44(1H, dd, J = 17, 6 Hz), 3,24-3,06 (2H, m) , 2,90 (3H, s), 2,82 (1H, dd, J = 17, 13 Hz), 2,51 (1H, m) , 2,32 (1H, τη) , 2,20 (1H, d, J =
- 191 10 Hz), 2,05-1,70 (4H, m).
127. Példa (4S- [4a,7a(R*),12bS]}-7-{[(2S)-3- (3-Tienil)-l-oxo-2-tio-propil]-amino}-6-oxo-ll-fenil-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsav [(163) képletű vegyület] előállítása XH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,64 (1H, d, J = 7 Hz),7,50 (2H, d, J = 8 Hz), 7,43 (2H, t-szerű, J = 8 Hz), 7,37-7,32(3H,
m) , 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,07 (1H, m) , 7,03 (1H, d, J= 8
Hz), 6,96 (1H, d, J = 5 Hz), 5,64 (1H, kvint, J = 6 Hz), 5,47 (1H, széles d), 5,18 (1H, d-szerű), 3,62-3,45 (2H, m), 3,30-3,16 (2H, m) , 2,80 (1H, dd, J= 17, 13 Hz), 2,52 (1H, m) , 2,30(1H,
m), 2,09 (1H, d, J = 10 Hz), 2,04-1,67 (4H, m).
128. Példa {4S- [4a,7a(R*) , 12bS] }-7-{ [ (2-Metil-oxo-2-tio-propil) -amino]- 6-oxo-11-feni1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2] benzazepin-4-karbonsav [(164) képletű vegyület] előállítása XH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 8,11 (1H, d, J = 7 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8 Hz), 7,43 (1H, t-szerű, J = 8 Hz), 7,38-7,32 (3H, m) , 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 5,65 (1H, kvint, J = 6 Hz), 5,52 (1H, széles d) , 5,23 (1H, széles d) , 3,59 (1H, dd, J = 17, 6 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 17, 13 Hz), 2,53 (1H, m) , 2,32 (1H, m) , 2,32 (1H, s), 2,06-1,70 (4H, m), 1,63 (3H, s), 1,64 (3H, s) .
129. Példa {4S-[4α,7a(R*),12bE]} - 7- { [ (2S)-3 - (4-Metil-szulfonil-amino-fenil)-l-oxo-2-tio-propil)-amino]-6-oxo-ll-fenil-l, 2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav előállí tása
192 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,83 és 7,53 (ossz 1H, mind széles s), 7,60-7,02 (ossz 12H, m), 6,89 és 6,80 (ossz 1H, mind d, J = 8 Hz), 5,66 és 5,64 (ossz 1H, mind kvint, J = 6 Hz), 5,44 (ossz 1H, m) , 5,08 és 4,97 (ossz 1H, mind széles d), 3,543,00 (4H, m), 2,83 és 2,82 (ossz 3H, mind s), 2,72 és 2,20 (ossz 2H, m) , 2,21 és 2,19 (ossz 1H, mind d, J = 10 Hz), 2,04-1,90 (ossz 4H, m).
130. Példa {4S-[4a,7a(R*) , 12bfi] }-7-{ [ (2-Ciklohexil-l-oxo-2-tio-etil) amino]-6-oxo-ll-fenil-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropiridő[2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsav (A) izomer [(165) képletű vegyület] előállítása 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): ő = 7,60 (1H, d, J = 7 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8 Hz), 7,44 (1H, t-szerű, J = 8 Hz), 7,38-7,32 (3H,
m) , 7,07 (1H, d, J = 8 Hz) , 5,62 (1H, , kvint, J = 6 Hz) , 5, 43
(1H, széles d) , 5,2 !4 (1H, széles d) , 3,59 (1H, dd, J = 17, 6
Hz) , 3,35 (1H, q, J = 7 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 17, 13 Hz) , 2, 53
(1H, m), 2,33 (1H, m) , 2,06-1,63 (9H, m) , 1,91 (1H, d, J = 10
Hz) , 1,34-1,96 (6H, m)
131. Példa (4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-{[(2-Ciklohexil-1-oxo-2-tio-etil) -amino]-6-oxo-ll-fenil-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropiridő[2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsav (B) izomer [(166) képletű vegyület] előállítása
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : Ő = 7,53 (1H, d, J = 7 Hz), 7,51
(2H, d, J = 8 Hz) , 7, 44 (1H, t-szerű, J =8 Hz) , 7,38-7,32 (3H,
m) , 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 5,61 (1H, kvint, J = 6 Hz), 5,51
(1H, széles d) , 5,21 (1H, széles d) , 3,57 (1H, dd, J = 17, 6
- 193 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 7, 6 Hz) , 2,90 (1H, dd, J = 17, 13 Hz), 2,52 (1H, m), 2,31 (1H, m), 2,04-1,64 (9H, m), 1,90 (1H, d, J = 10 Hz), 1,36-1,95 (6H, m).
132. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7-{[(2-Ciklopentil-l-oxo-2-tio-etil) -amino]-6-oxo-11-f enil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav (A) izomer [(167) képletű vegyüiet] előállítása XH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,407,25 (6H, m) , 7,02 (1H, d, J = 8 Hz), 5,66 (1H, kvint, J = 6
Hz), 5,47 (1H, m) , 5,17 (1H, d-szerű), 3,54 (1H, dd, J = 17, 6
Hz), 3,13 (1H, t, J = 7 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 17, 13 Hz), 2,49 (1H, m) , 2,33-2,20 (2H, m) , 2,00-1,46 (10H, τη) , 1,97 (1H, d, J = 8 Hz) , 1,37-1,23 (2H, m) .
133. Példa {4S-[4a,7a(R*),12b6]}-7-{[(2-Ciklopentil-l-oxo-2-tio-etil)-amino]-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav (B) izomer [(168) képletű vegyüiet] előállítása XH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,40-
7,24 (6H, m) , 7,03 (1H, d, J = 8 Hz) , 5,67 (1H, kvint, J = 6
Hz) , 5,47 (1H, m) , 5,19 (1H, d-szerű), 3,57 (1H, dd, J = 17, 6
Hz) , 3,31 (1H, t, J = 7 Hz), 2,88 (1H, dd, J =17, 13 Hz), 2, 50
(1H, m) , 2,36- 2,22 (2H, m) , 1,98 (1H, d, J = 8 Hz), 2,02-1,18
1(2H, m) .
134. Példa * ··♦·
- 194 {4S-[4a,7a(R*j ,12bfi]}-7-{[(2R)-3-(3-Tienil)-l-oxo-2-tio-propil]-amino}-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsav [(169) képletű vegyület]
előállítása ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,49 (2H, d, J = 8 Hz), 7,43
(2H, t-szerű, J = 8 Hz) , 7,39-7,32 (4H, m), 7,27 (1H, m) , 7,08
(1H, széles d, J = 8 Hz) , 7,02-6,96 (2H, m) , 5,64 (1H, kvint, J
= 6 Hz), 5, 47 (1H, széles d) , 5,18 (1H, m), 3,48 (1H, m) , 3,40-
3,25 (2H, m) , 3,13 (1H, dd, J = 17, 6 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 17, 13 Hz), 2,52 (1H, m) , 2,31 (1H, m) , 2,15 (1H, d, J = 10 Hz), 2,04-1,68 (4H, m).
135. Példa (4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-{[(3-Etil-1-oxo-2 -tio-pentil]-amino} - 6-oxo-11-fenil-1, 2 ,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2] benzazepin-4-karbonsav [(170) képletű vegyület] előállítása !h-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,42 és 8,38 (ossz 1H, mind d, J = 7 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8 Hz) , 7,46 (3H, t, J = 8 Hz), 7,41 (1H, s), 7,35 (1H, t, J = 8 Hz), 7,18 (Össz 1H, mind d, J = 8 Hz), 5,77-5,65 (össz 2H, m), 5,06 (össz 1H, d-szerű), 3,58 és 3,54 (össz 1H, mind t, J = 7 Hz), 3,30-3,17 (össz 1H, m), 2,582,47 (össz 1H, m) , 2,23 (1H, m) , 1,98 (1H, m) , 1,80-1,60 (8H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7 Hz).
136. Példa {4S-[4a,7a(R*j ,12bS]}-7-{[(3S)-3-Hidroxi-l-oxo-2-tio-butil] -amino}-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav [(171) képletű vegyület] előállítása !h-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,56-7,92 (1H, m) , 7,52-7,30 » ·· « · · • · ·« ··«·· • ·· «« ·
195 (7Η, m) , 7,10-6,94 (1H, m) , 5,81-5,66 (1H, m) , 5,56-5,48 (1H,
m) , 5,26-5,19 (1H, m) , 3,68-2,85 (3H, m) , 2,53 (1H, széles d) ,
2,34 (1H, széles d), 2,08-1,70 (5H, m), 2,17 (ossz 1H, mind d, J = 8 Hz), 2,05 és 2,17 (ossz 1H, mind d, J = 8 Hz), 1,40 és 1,96 (ossz 3H, mind d, J = 7 Hz).
137. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7-{[(2S,3S)-3-Metoxi-l-oxo-2-tio-butil] -amino}-6-oxo-ll-fenil-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav [(172) képletű vegyület] előállítása
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,84 (1H, d, J = 7 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8 Hz), 7,43 (2H, t, J = 8 Hz), 7,38-7,31 (3H,m) ,
7,09 (1H, d, J = 8 Hz) , 5,61 (1H, kvint, J = 6 Hz), 5,53(1H,
m) , 5,25 (1H, m) , 3,70 (1H, kvint, J = 7 Hz), 3,62 (1H, dd, J =
17, 6 Hz), 3,40 (3H, s), 3,39 (1H, t, J = 7 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 17, 13 Hz), 2,55 (1H, m) , 2,36 (1H, m) , 2,27 (1H, d, J= 8
Hz), 2,08-1,72 (4H, m) , 1,30 (3H, d, J = 7 Hz).
138. Példa (4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7 -{[(3-Metil-l-oxo-2-tio-hexil]-amino} - 6-oxo-11-fenil-1, 2, 3, 4, 6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsav [(173) képletű vegyület] előállítása
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,70 és 7,61 (ossz 1H, mind d, J = 7 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8 Hz), 7,43 (2H, t, J = 8 Hz), 7,407,30 (3H, m) , 7,07 és 7,06 (ossz 1H, mind d, J = 8 Hz), 5,71 (1H, kvint, J = 6 Hz), 5,52 (1H, m), 5,23 (1H, m), 3,59 (1H, m) ,
3,29 (1H, dd, J = 17, 12 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 17, 12 Hz), 2,54 (1H, m) , 2,34 (1H, m) , 2,10-1,94 (2H, m) , 1,94-1,82 (1H, m) , 1,80-1,70 (1H, m) , 1,56 (1H, m) , 1,41 (1H, m) , 1,35-1,14 (2H, ·· • 4··«
- 196
m) , 1,03 és 1,02 (ossz 3H, mind d, J = 7 Hz), 0,92 és 0,91 (ossz 3H, mind t, J = 7 Hz).
139. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7-{[(2S,3S)-3-Metil-2-(4-morfolinil) -acetil-tio-l-oxo-pentil]-amino}-6-oxo-ll-fenil-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido [2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsav-trifluor-acetát [(174) képletű vegyület] előállítása (a) Difenil-metil-{4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7-{[(2S,3S)-3-metil-l-oxo-2-tio-pentil]-amino}-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboxilát [(175) képletű vegyület] előállítása
0,500 g, 0,730 mmól, a C-6. példa szerint előállított difenil-metil-{4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7-{[(2S,3S)-2-aceti-tio-3-metil-1-oxo-pentil]-amino}-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilátot 10 ml száraz etanolban oldunk, és az oldathoz jéghűtés mellett hozzáadunk 10 ml 12 tömeg%-os etanolos ammónia oldatot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot diklór-metánnal hígítjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 99 %-os hozammal 0,468 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályok forrnáj ában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): Ö = 7,72 (1H, d, J = 6 Hz), 7,506,92 (17H, m) , 6,70 (1H, d, J = 8 Hz) , 6,30 (1H, s) , 5,67 (1H, dt, J = 13, 6 Hz), 5,49 (1H, m) , 5,42 (1H, d-szerű, J = 4 Hz),
3,45 (1H, dd, J = 18, 6 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 8, 7 Hz) , 2,61 (1H, dd, J = 18, 13 Hz), 2,55-2,45 (2H, m) , 1,95 (1H, d, J = 8 • ·· ·· · · • · · « · ···» * ·· ·< ·
- 197 Hz), 1,62-2,08 (6H, m) , 1,37-1,25 (1H, m) , 1,06 (3H, d, J = 7
Hz), 0,96 (3H, t, J = 7 Hz).
(b) Difenil-metil-{4S-[4a,7a(R*),12bfi]}-7-{[(2S,3S)-3-metil-2-(4-morfolinil)-acetil-tio-l-oxo-pentil]-amino}-6-oxo-llfenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilát [(176) képletű vegyület] előállítása
0,262 mg, 1,44 mmól 4-morfolinil-ecetsav-hidrogén-kloridot 7,2 ml gáztalanított száraz dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz jéghűtés mellett hozzáadunk 0,176 g, 1,08 ml karbonil-diimidazolt, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A kapott elegybe jéghűtés mellett belecsepegtetjük 0,467 g, 0,72 mmól, a fenti (a) lépés szerint előállított difenil-metil-{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-{[(2S,3S)-3-metil-l-oxo-2-tio-pentil]-amino}-6-oxo-ll-fenil-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboxilát 7,2 ml gáztalanított száraz tetrahidrofuránban készült oldatát. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, mintegy 1/2 térfogatra. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adunk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 90 %-os hozammal 0,500 g cím szerinti morfolinoszármazékot nyerünk.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,54 (1H, d, J = 6 Hz), 7,496,92 (17H, m) , 6,67 (1H, d, J = 8 Hz), 6,29 (1H, s) , 5,64 (1H, dt, J = 13, 6 Hz), 5,44-5,49 (1H, m) , 5,40-5,36 (1H, m) , 3,99 (1H, d, J = 7 Hz), 3,80 (4H, t, J = 5 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 16, 7 Hz), 3,35 (2H, s), 2,71-2,60 (4H, m), 2,60-2,44 (2H, m), 2,211,59 (7H, m) , 1,31-1,91 (1H, m) , 1,06 (3H, d, J - 7 Hz), 0,94 ···* ·♦
- 198 (3Η, t, J = 7 Hz).
(c) (4S-[4a,7a(R*),12bfi]}-7-{[(2S,3S)-3-metil-2-(4-morfolinil) - acetil-tio-1-oxo-pentil]-amino}-6-oxo-ll-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsav-trifluor-acetát [(177) képletü vegyület] előállítása
0,500 g, 0,65 mmól, a fenti (b) lépés szerint előállított difenil-metil-{4S- (4a,7«(R*),12bS]}-7-{[(2S,3S)-3-metil-2-(4-morfolinil)-acetil-tio-l-oxo-pentil]-amino}-6-oxo-ll-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboxilát és 0,54 ml, 5,00 mmól anizol 6,2 ml diklór-metánban készült oldatához -50 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,95 ml, 12,00 mmól trifluor-ecetsavat. A kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 3 órán át keverjük. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 89 %-os hozammal 0,414 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
!h-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,59-7,30 (8H, m) , 7,09 (1H,
d, J = 9 Hz) , 5,74-5,65 (1H, m), 5,54-5,47 (1H, m) , 5,20-5,14
(1H, m) , 4,06 (1H, d, J = 7 Hz), 3,81 (4H, m) , 3,67 (2H, s),
3,54 (1H, dd, J = 17, 6 Hz) , 3,52-3,30 (2H, széles), 3,02-2,90
(5H, m) , 2,55 (1H, széles d) , 2,36 (1H, széles d) , 2,17-1,74
(5H, m) , 1,66-1,55 (1H, m) , 1, ,26-1,14 (1H, m) , 1, 03 (3H, d, J =
Hz), 0,92 (3H, t, J
Hz) .
···· ·· • ·« ·ι · · * · ff > · »··· • ·· ♦· ·
- 199 -
140. Példa {4S-[4α,7α(R*),12bS]}-7-{[(2S,3S)-2-(Dietil-amino)-acetil-tio-3-metil-1-oxo-pentil]-amino}-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido [2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsav-trifluoracetát [(178) képletű vegyület] előállítása
A 139. példában leírt módon, de 4-morfolinil-ecetsav-hidrogén-klorid helyett 0,526 g, 3,14 mmól N,N-dietil-amino-ecetsav-hidrogén-klorid alkalmazásával és kiindulási anyagként 1,1 g, 1,57 mmól difenil-metil-{4S-[4a,7a(R*),12bS] }-7-{[(2S, 3S)-3-metil-1-oxo-2-tio-pentil]-amino}-6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karboxilát kiindulási anyag felhasználásával két lépésre számítva 81 %-os hozammal 0,896 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
ÍH-NMR (400 MHz, CDC13): <5 = 7,79 (1H, d, J = 7 Hz), 7,50-
7,03 (8H, m) , 5,75 (1H, dt, J = 13, 6 Hz ), 5,55-5,48 (1H, m) ,
5,18- 5,16 (1H, m) , 4,22 (1H, d, J = 7 Hz' ), 4,14-4,04 (2H, m),
3,46 (1H, dd, J= 17, 6 Hz), 3,30- 3,20 (4H, m) , 2,98 (1H, dd, J =
17, 13 Hz), 2,57 (1H, széles d, J = 12 Hz), 2,40 (1H, széles d, J = 12 Hz), 2,17-1,74 (5H, m) , 1,67-1,56 (1H, m) , 1,25 (6H, t, J = 7 Hz), 1,28-1,16 (1H, m), 1,05 (3H, d, J = 7 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7 Hz).
141. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bS]}-7-{[(2S,3S)-2 -(1-Imidazolino)-acetil-tio-3-metil-1-oxo-pentil]-amino}- 6-oxo-11-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsav-trifluor-acetát [(179) képletű vegyület] előállítása
A 139. példában leírt módon, de 4-morfolinil-ecetsav-hidrogén-klorid helyett 0,287 g, 1,76 mmól 1-imidazolil-ecetsav-hid200 rogén-kloridot alkalmazva és 0,570 g, 0,88 mmól difenil-metil-{4S-[4a,7a(R*),12bS]} - 7- {[(2S,3S)-3-metil-l-oxo-2-tio-pentil]-amino}-6-oxo-ll-fenil-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]-benzazepin-4-karboxilát kiindulási anyag alkalmazásával a két lépésre számított 57 %-os hozammal 0,355 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, amorf termék formájában.
l-H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 8,37 (1H, széles s) , 7,69 (1H, d, J = 7 Hz), 7,53-7,25 (7H, m), 7,09 (1H, széles s), 7,03-6,98 (2H, m) , 5,65 (1H, dt, J = 13, 6 Hz), 5,48-5,42 (1H, m) ,5,105,04 (1H, m) , 5,01 (1H, d, J = 18 Hz), 4,92 (1H, d, J = 18 Hz),
4,16 (1H, d, J = 6 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 17, 6 Hz), 2,92(1H, dd, J = 17, 13 Hz), 2,55 (1H, széles d) , 2,32 (1H, széles d) ,
2,16-2,07 (1H, m) , 2,04-1,86 (2H, m), 1,83-1,72 (2H, m) ,1,671,55 (1H, m) , 1,23-1,10 (1H, m) , 1,03 (3H, d, J = 7 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7 Hz).
142. Példa (3S) -{[(2S,3S)-2-Acetil-tio-3-metil-l-oxo-pentil]-amino}-
2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-[1]benzazepin-2-on [(180) képletú vegyület] előállítása
A 117. példában leírt módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,60 (1H, széles d, J = 7 Hz),
7,33-7,14 (4H, m), 4,70 (1H, d, J = 17 Hz), 4,53 (1H, dt, J = 11, 7 Hz), 4,44 (1H, d, J = 17 Hz), 3,35-3,24 (2H, m), 2,74-2,59 (2H, m) , 2,06-1,96 (2H, m) , 1,74 (1H, d, J = 9 Hz), 1,44 (1H, m), 1,26 (1H, m), 0,87 (6H, m).
201
143. Példa
Etil-(3S)-{[(2S,3S)-2-Acetil-tio-3-metil-l-oxo-pentil]-amino} -4 -oxo- 2 , 3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-5-acetát [ (181) képletű vegyüiet] előállítása
528 mg etil-(3S)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-5-acetát és 419 mg, 1,1 ekvivalens (2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-pentánsav 40 ml metilén-kloridban készült oldatához jéghűtés mellett 544 mg, 1,1 ekvivalens EEDQ-t adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 21 órán át keverjük, majd az elegyet enyhén megsavanyítjuk 1 n hidrogén-kloriddal jéghűtés mellett, és a metilén-kloridos fázist elválasztjuk. A metilén-kloridos fázist vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfáljuk, eluensként etanol és kloroform 1,5:98,5 és 4:96 között változó gradiensét alkalmazzuk. így 370 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): ö = 7,14-7,25 (4H, m) , 7,04 (1H, d, J = 7 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 10, 7 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 10,
Hz), 4,68 (1H, d, J = 18 Hz), 4,33 (1H, d, J = 18 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz) , 4,13 (1H, t, J = 10 Hz), 3,92 (1H, d, J = 7 Hz), 2,37 (3H, S), 2,02 (1H, m), 1,56 (1H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,14 (1H, m) , 0,96 (3H, d, J = 7 Hz), 0,85 (3H, t, J = 7
Hz) .
144. Példa (3S)-{[(2S,3S)-3-Metil-l-oxo-2-tio-pentil]-amino}-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-5-ecetsav [ (182) képletű vegyület] előállítása
360 mg, a 143. példa szerint előállított etil-(3S)202
-{[(2S,3S)-2-acetil-tio-3-metil-1-oxo-pentil]-amino}-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-acetátot 6 ml gáztalanított etanolban oldunk. A kapott oldathoz jéghűtés mellett 1 n gáztalanított vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 1 n hidrogén-kloriddal enyhén megsavanyítjuk, ezután 2 x 15 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk róla. így 83 %-os hozammal 250 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
XH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,47 (1H, d, J = 7 Hz), 7,187,29 (4H, m) , 4,90 (1H, dt, J = 10, 7 Hz), 4,78 (1H, d, J = 18 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 10, 7 Hz), 4,30 (1H, d, J = 18 Hz), 4,22 (1H, t, J = 10 Hz), 3,23 (1H, dd, J = 9, 6 Hz), 1,94 (1H, m) , 1,88 (1H, d, J = 8 Hz), 1,53 (1H, m), 1,22 (1H, m), 0,96 (3H, d,
J = 6 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz).
145. Példa {3R-[3a,6a(S*),9afi]}-6-{[(2S,3S)-3-Metil-l-oxo-2-tio-pentil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karbonsav [(183) képletű vegyület] előállítása
A 144. példa szerinti eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,80 (1H, d, J = 6 Hz), 5,30 (1H, dd, J = 7, 2 Hz), 5,08-5,06 (1H, m), 4,63 (1H, dd, J = 11,
Hz), 3,37-3,33 (2H, m) , 3,22 (1H, dd, J = 12, 7 Hz), 2,14-1,90 (6H, m) , 1,79 (1H, d, J = 9 Hz), 1,75-1,64 (1H, m) , 1,55-1,43 (1H, m), 1,36-1,22 (1H, m), 0,92 (3H, d, J = 7 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7 Hz).
203
146. Példa {3R-[3α,6α(S*),9afi]} - 6 - { [ (2S, 3S)-2-Acetil-tio-metil-3-metil-l-oxo-2-pentil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a] azepin-3-karbonsav [(184) képletü vegyület] előállítása
0,200 g, 0,550 mmól, a C-8. példa szerint előállított {3R-[3a,6a(S*) ,9aS]}-6-{[(2S,3S)-3-metil-l-oxo-2-tio-pentil] -amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karbonsavat és
0,058 ml, 0,610 mmól ecetsavanhidridet 6 ml 1:1 arányú acetonitril/tetrahidrofurán elegyben oldunk. A kapott oldatot hozzácse pegtetjük 0,022 g, 0,170 mmól kobalt(II)-klorid 5 ml acetonitrilben készült oldatához. A kapott elegyet 7 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, vizet adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid
-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot etil-acetát, dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 85 %-os hozammal 0,18 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályok formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : Ö = 7,44 (1H, d, J = 6 Hz) , 5,30
dd, J ; = 7, 2 Hz), 5,05 (1H, t-szerü, J = 5 Hz) , 4,60 (1H,
= 11, 6 Hz) , 3,97 (1H, d, J = 7 Hz), 3, 35 (1H, dd, J = 12,
, 3,21 (1H, dd, J = 12, 7 Hz) , 2,38 (3H, S) , 2,14-1,86 (6H,
m) , 1,72-1,52 (2H, m) , 1,24-1,10 (1H, m) , 1,00 (3H, d, J = 7
Hz) , 0,88 (3H, t, J = 7 Hz) .
147. Példa (3S)-{[(2S,3S)-2-Acetil-tio-3-metil-1-oxo-pentil]-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-[1]benzazepin-2-on [(185) képletü vegyület] előállítása
204
0,547 g, 1,5 mmól, a C-ll. példa szerint előállított (S)-lkarboxi-metil-3 -{ [ (2S,3S)-3-metil-l-oxo-2-tio-pentil]-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[1]benzazepin-2-on és 0,168 ml, 1,650 mmól ecetsavanhidrid 7 ml acetonitrilben készült oldatát hozzácsepegtetjük 0,075 g, 0,577 mmól kobalt(II)-klorid 10 ml acetonitrilben készült oldatához. A kapott elegyet 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, vizet adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 0,43 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, amorf termék formájában.
XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7 ,30-7,09 (5H, m) , 4,76 (1H,
d, J = 17 Hz) , 4,49 (1H, dt, J = 11, 7 Hz) , 4,39 (1H, d, J = 17
Hz ) , 3,88 (1H, d, J = 7 Hz) , 3,30 (1H, m) , 2,70 -2,50 (2H, m) ,
2, 35 (3H, s) , 2,02-1,82 (2H, m) , 1 ,53 (1H, m) , 1,11 (1H, m) ,
0, 93 (3H, d, J = 7 Hz), 0 ,84 (3H, t, J = 7 Hz).
148-152. Példák
Az előzőekben ismertetett 101-108. példákban leírt módon állítjuk elő a 148-152. példák termékeit.
148. Példa {4S-[4a,7a(R*),12bfi]}-7-{[(2S,3S)-3-Metil-l-oxo-2-tio-pentil] -amino}-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a] [2] benzazepin-4-karbonsav [(186) képletü vegyület] előállítása XH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,69 (2H, d, J = 8 Hz), 7,17-
7,05 (3H, m) , 7,02 (1H, d, J = 8 Hz), 5,69 (1H, kvint, J = 6
Hz), 5,48 (1H , széles d, J = 6 Hz) , 5,20 (1H, m) , 3,52 (1H, dd,
J = 17, 6 Hz) , 3,21 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 17,
13 Hz), 2, 50 (1H, m), 2,35 (1H, m) , 1,92-2,03 (2H, m), 1,92 (1H,
205 d, J = 8 Hz) , 1,27 (1H, m) , 1,02 (3H, d, J = 7 Hz) , 0,93 (3H, t, J = 7 Hz).
149. Példa {3R-[3a,6a(S*),9aS]}-6-{[(2S,3S)-3-Metil-l-oxo-2-tiopentil] -amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a] azepin-3-karbonsav [(187) képletű vegyület] előállítása
ÍH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,78 és 7,84 (ossz 1H, mind d, J = 7 Hz), 5,56-4,58 (3H, m), 3,82-2,92 (3H, m), 2,34-1,45 (9H,
m), 1,30-1,18 (1H, m) , 0,88-1,00 (6H, m) .
150. Példa (3R-[3a,6a(S*),9afi]}-6-{[(S)-4-Metil-l-oxo-2-tio-pentil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karbonsav [ (188) képletű vegyület] előállítása 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,56-7,60 (1H, t-szerű), 5,29 (1H, dd, J = 7, 3 Hz) , 5,08-5,06 (1H, m) , 4,65-4,61 (1H, m) ,
3,40-3,33 (2H, m) , 3,23 (1H, dd, J = 12, 7 Hz), 2,08-1,90 (6H, m) , 1,88-1,64 (3H, m) , 1,60-1,52 (1H, m) , 0,94 (3H, d, J = 6 Hz) , 0,90 (3H, d, J = 7 Hz) .
151. Példa {3R-[3a,6a(S*),9aS]}-6-{[(S)-l-0xo-2-tio-hexil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol[3,2-a]azepin-3-karbonsav [(189) képletű vegyület] előállítása
l-H-NMR (400 MHz, C !DC13) : δ = 7,58 (1H, d, J = 6 Hz ), 5,30
(1H, dd, J = 7, 2 Hz) , 5,07 (1H, t-szerű, J = 5 Hz) , 4, 59-4,64
(1H, m) , 3,36 (1H, dd, J = 12, 3 Hz), 3,30 (1H, dt, J = 8, 7
Hz) , 3,22 (1H, dd, J = 12, 7 H z), 2,10-1,90 (6H, m) , 2, 00 (1H,
d, J = 8 Hz), 1,76-1,64 (2H, m) , 1,46-1,24 (4 H, m) , 0, 90 (3H, t,
J = 7 Hz).
206
152. Példa {3R-[3a,6a(S*),9aS]}-6-{[(2S,3S)-2-Benzoil-tio-3-metil-l-oxo-pentil]-amino}-oktahidro-5-oxo-tiazol [3,2-a]azepin-3-karbonsav [(190) képletü vegyűlet] előállítása
A 146. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ecetsavanhidrid helyett benzoil-kloridot használunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet fehér termék formájában nyerjük (147 mg, 51 %) .
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): Ő = 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,06
(3H, d, J = 6 Hz), 1,20-1,30 (1H, m) , 1,58-1,72 (2H, m) , 1,90-
2,03 (5H, m) , 2,13-2,23 (1H, m) , 3,19 (1H, dd, J = 7, 12 Hz) ,
3,33 (1H, dd, J = 2, 12 Hz) , 4,20 (1H, d, J = 7 Hz) , 4,62 (1H,
dd, J = 7, 11 Hz), 5,02-5,08 (1H, m) , 5,28 (1H, dd, J = 2, 7
Hz), 7,43-7,61 (4H, m), 7,97-7,99 (2H, m).

Claims (55)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű aminosavszármazék vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója terápiás vagy profilaktikus szempontból megfelelő mennyiségét és gyógyászati szempontból elfogadható töltőanyagot tartalmaz - az (I) általános képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport, adott esetben helyettesített heteroaril-alkil-csoport, adott esetben helyettesített arilcsoport vagy adott esetben helyettesített heteroarilcsoport;
    m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2 és
    J jelentése egy gyűrűs csoport, amely angiotenzin I átalakító enzim gátló hatással bír.
  2. 2. Az 1. igénypont szerint gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz, amelyben a J helyettesítő jelentése egy (1) általános képletű csoport, ahol
    R3 jelentése hidrogénatom vagy karboxil védőcsoport;
    Y1 jelentése -(CR5R^)p-Z-(CR7R8)g- általános képletű csoport, ahol R5, R6, R7 és R8 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport, vagy adott esetben helyettesített heteroaril-alkil-csoport; Z jelentése -(CH2)r - általános képletű csoport, ahol r értéke 0
    208 vagy 1, továbbá -S-, -S0-, -SO2-, -0- vagy -NR9- általános képletü csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
    és p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1 és 4 közötti egész szám, és p és q összege 6 vagy ennél kisebb;
    azzal a megkötéssel, hogy ha két egymással szomszédos szénatom R5, R6, R7, R8 és R9 közül tetszés szerinti helyettesítőt hordoz, a két szénatom és a két helyettesítő egymáshoz kötődhet, és együtt egy benzolgyürüt vagy egy heteroarilgyürüt képezhet, amelyek adott esetben helyettesítettek;
    és ha R2 jelentése arilcsoport, p értéke 2, q értéke 2, Z jelentése egy -(CH2)r,_ általános képletü csoport, ahol r' értéke 0 , és két tetszés szerinti R$' , R8', R7' és R8' helyettesítő, amelyek szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak, összekapcsolódva egy benzolgyürüt alkotnak, ez a benzolgyűrű egy adott esetben helyettesített arilcsoporttal helyettesített; és
    R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, aril-alkil-csoport vagy egy az R7 vagy R8 helyettesítővel kombinációban 5-7-tagú gyűrű képzésére alkalmas csoport, amely egy kén- vagy oxigénatomot tartalmazhat.
  3. 3. Az 1. igénypont szerint gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (I) általános képletü vegyűletek körébe tartozó (II) általános képletü vegyületet tartalmaz - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, adott esetben
    209 helyettesített aril-alkil-csoport vagy adott esetben helyettesített heteroaril-alkil-csoport ;
    R3 jelentése hidrogénatom, vagy karboxil védőcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy olyan csoport, amely az R7 vagy r8 helyettesítővel együtt egy olyan 5-7-tagú gyűrűt alkot, amely egy kén- vagy oxigénatomot tartalmazhat;
    Y3 jelentése -(CH2)W- általános képletű csoport, ahol w értéke 0 vagy 1, -S-, -S0-, -SO2-, -0- vagy -NR16 általános képletű csoport, ahol R1^ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
    RÍO jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, adott esetben helyettesített arilcsoprot vagy adott esetben helyettesített heteroarilcsoport; és m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletű aminosavszármazékok körébe tartozó (III) általános képletű vegyület a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport vagy adott esetben helyettesített heteroaril-alkil-csoport ;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy karboxil védőcsoport;
    R11 és R12 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; és
    210 u, m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (IV) általános képletü vegyület - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport vagy adott esetben helyettesített heteroaril-alkil-csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy karboxil védőcsoport;
    Y4 jelentése ~(CH2)X- általános képletü csoport, ahol x értéke 0 vagy 1, -S-, -S0-, -SO2-, -0- vagy -NR17- általános képletü csoport, ahol R17 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
    R13 jelentése (191) általános képletü csoport, ahol R19 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy halogénatom, vagy egy -NHSO2R18 általános képletü csoport, ahol R18 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport, és m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (V) általános képletü vegyület - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport;
    211
    R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport vagy adott esetben helyettesített heteroaril-alkil-csoport; és m, n és t jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (VI) általános képletü vegyület - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport vagy adott esetben helyettesített heteroaril-alkil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy karboxil védőcsoport;
    R15 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, adott esetben helyettesített arilcsoport vagy adott esetben helyettesített heteroarilcsoport; és m, n és s értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (VI-2) általános képletü vegyület, ahol R1, R2, R2 jelentése, m és n értéke az 1. és 2. igénypontban megadott.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosav-
    - 212 származékok körébe tartozó (I') általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, J jelentése, m és n értéke az 1. igénypontban megadott.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyaguk (I) általános képletében J jelentése (1) általános képletű csoport, ahol
    R3 jelentése hidrogénatom vagy karboxil védőcsoport;
    Y1 jelentése -(CR5R8)p-Z-(CR7R8)q- általános képletű csoport, ahol R5, R8, R7 és R8 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport, vagy adott esetben helyettesített heteroaril-alkil-csoport; Z jelentése -(0¾)r- általános képletű csoport, ahol r értéke 0 vagy 1, továbbá -S-, -S0-, -SO2-, -0- vagy -NR9- általános képletű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
    és p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1 és 4 közötti egész szám, és p és q összege 6 vagy ennél kisebb;
    azzal a megkötéssel, hogy ha két egymással szomszédos szénatom R5, R8, R7, R8 és R9 közül tetszés szerinti helyettesítőt hordoz, a két szénatom és a két helyettesítő egymáshoz kötődhet, és együtt egy benzolgyűrűt vagy egy heteroarilgyűrűt képezhet, amelyek adott esetben helyettesítettek;
    és ha R2 jelentése arilcsoport, p értéke 2, q értéke 2, Z jelentése egy -(0Η2)Γι- általános képletű csoport, ahol r' értéke 0, és két tetszés szerinti R5', R8', R7' és R8' helyettesítő, amelyek szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak, összekapcsolódva
    213 egy benzolgyűrűt alkotnak, ez a benzolgyűrű egy adott esetben helyettesített arilcsoporttal helyettesített; és
    R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy az R7 vagy R8 helyettesítővei kombinációban 5-7-tagú gyűrű képzésére alkalmas csoport, amely egy kén- vagy oxigénatomot tartalmazhat.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletű aminosavszármazékok körébe tartozó (II1) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, R3, R10 és Y3 jelentése, és m és n értéke az előző igénypontokban megadott.
  12. 12. Az 1. igénypont szerint gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletű aminosavszármazékok körébe tartozó (III') általános képletű vegyület, ahol R1, R2, R3, R11, R12 jelentése, u, m és n értéke az előző igénypontokban megadott.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletű aminosavszármazékok körébe tartozó (IV) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, R3, R13, Υ4 jelentése, m és n értéke az előző igénypontokban megadott.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletű aminosavszármazékok körébe tartozó (V) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, R3, R14 jelentése, m, n és t értéke az előző igénypontokban megadott.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletű aminosavszármazékok körébe tartozó (VI1) általános képletű vegyület - a
    - 214 képletben R1, R2, R2, R15 jelentése, m, n és s értéke az előző igénypontokban megadott.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletű aminosavszármazékok körébe tartozó (VI-21) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, R2, jelentése, m és n értéke az előző igénypontokban megadott.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletű aminosavszármazékok körébe tartozó (II) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, R2, R10, Y2 jelentése és m értéke az előző igénypontokban megadott.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletű aminosavszármazékok körébe tartozó (III) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, R2, R11, R12 jelentése, m és u értéke az előző igénypontokban megadott.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletű aminosavszármazékok körébe tartozó (IV) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, R2, R12, Y4 jelentése és m értéke az előző igénypontokban megadott.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletű aminosavszármazékok körébe tartozó (V) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, R2, R14 jelentése, m és t értéke az előző igénypontokban megadott.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal
    215 jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletű aminosavszármazékok körébe tartozó (VI) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, R3, R15 jelentése, m és s értéke az előző igénypontokban megadott.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletű aminosavszármazékok körébe tartozó (VII) általános képletű vegyület - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, és
    J jelentése egy angiotenzin I átalakító enzimet gátló aktivitással bíró gyűrűs csoport.
  23. 23. A 22. igénypont szerint gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagának (VII) általános képletében J jelentése egy (1) általános képletű csoport, ahol
    R3 jelentése hidrogénatom vagy karboxil védőcsoport;
    Y1 jelentése -(CR5R6)p-Z-(CR7R8)g- általános képletű csoport, ahol R5, R6, R7 és R8 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport, vagy adott esetben helyettesített heteroaril-alkil-csoport; Z jelentése -(CH2)r _ általános képletű csoport, ahol r értéke 0 vagy 1, továbbá -S-, -S0-, -SO2-, -0- vagy -NR9- általános képletű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
    és p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1 és 4 közötti egész szám, és p és q összege 6 vagy ennél kisebb;
    azzal a megkötéssel, hogy ha két egymással szomszédos
    9 ♦ · ·· · · • · ·· · · · I · • »« · · ·
    - 216 szénatom R5, R8, R7, R8 és R9 közül tetszés szerinti helyettesítőt hordoz, a két szénatom és a két helyettesítő egymáshoz kötődhet, és együtt egy benzolgyűrűt vagy egy heteroarilgyűrűt képezhet, amelyek adott esetben helyettesítettek;
    és ha R2 jelentése arilcsoport, p értéke 2, q értéke 2, Z jelentése egy -(CH2)ri- általános képletü csoport, ahol r' értéke 0, és két tetszés szerinti R5', R8', R7' és R8' helyettesítő, amelyek szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak, összekapcsolódva egy benzolgyűrűt alkotnak, ez a benzolgyűrű amely egy adott esetben helyettesített arilcsoporttal helyettesített; és
    R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, aril-alkil-csoport vagy egy az R7 vagy R8 helyettesítővel kombinációban 5-7-tagú gyűrű képzésére alkalmas csoport, amely egy kén- vagy oxigénatomot tartalmazhat.
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (VII1) általános képletü vegyület - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport; és
    J jelentése egy angiotenzin I átalakító enzimet gátló aktivitással bíró gyűrűs csoport.
  25. 25. A 24. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagának (VII1) általános képletében J jelentése egy (1) általános képletü csoport, ahol
    R2 jelentése hidrogénatom vagy karboxil védőcsoport;
    Y1 jelentése -(CR5R6)p-Z-(CR7R8)g- általános képletü csoport, ahol R5, R8, R7 és R8 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben he217 lyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport, vagy adott esetben helyettesített heteroaril-alkil-csoport; Z jelentése -(CH2)r - általános képletü csoport, ahol r értéke 0 vagy 1, továbbá -S-, -S0-, -SO2-, -0- vagy -NR9- általános képletü csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
    és p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1 és 4 közötti egész szám, és p és q összege 6 vagy ennél kisebb;
    azzal a megkötéssel, hogy ha két egymással szomszédos szénatom R5, R®, R7, R8 és R9 közül tetszés szerinti helyettesítőt hordoz, a két szénatom és a két helyettesítő egymáshoz kötődhet, és együtt egy benzolgyűrüt vagy egy heteroarilgyürüt képezhet, amelyek adott esetben helyettesítettek;
    és ha R2 jelentése arilcsoport, p értéke 2, q értéke 2, Z jelentése egy -(CH2)r'- általános képletü csoport, ahol r' értéke 0 , és két tetszés szerinti R5', R®', R7' és R8' helyettesítő, amelyek szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak, összekapcsolódva egy benzolgyürüt alkotnak, ez a benzolgyürü egy adott esetben helyettesített arilcsoporttal helyettesített; és
    R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy az R7 vagy R8 helyettesítővei kombinációban 5-7-tagú gyűrű képzésére alkalmas csoport, amely egy kén- vagy oxigénatomot tartalmazhat.
  26. 26. Az 1. igénypont szerint gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (Ha) általános képletü vegyűlet - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport;
    - 218 R3 jelentése hidrogénatom vagy karboxil védőcsoport;
    R10 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, adott esetben helyettesített arilcsoport vagy adott esetben helyettesített heteroarilcsoport,
    Y2 jelentése -(CH2)W- általános képletú csoport, ahol w értéke 0 vagy 1, -S-, -S0-, -SO2-, -0- vagy -NR16 általános képletú csoport, ahol R1^ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; és m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2.
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletú aminosavszármazékok körébe tartozó (Illa) általános képletú vegyület - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy karboxil védőcsoport;
    R11 és R12 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; és u, m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2.
  28. 28. Az 1. igénypont szerint gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (IVa) általános képletú vegyület - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy karboxil védőcsoport;
    Y4 jelentése -(CH2)X- általános képletú csoport, ahol x értéke 0 vagy 1, -S-, -S0-, -SO2-, -0- vagy -NR17- általános képletü csoport, ahol R17 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
    - 219 •ν ★J R13 jelentése (191) általános képletű csoport, ahol R19 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy halogénatom, továbbá R13 lehet még -NHSO2R18 általános képletű csoport, ahol R18 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített aril-alkil-csoport, és m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2.
  29. 29. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletű aminosavszármazékok körébe tartozó (Va) általános képletű vegyület - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy karboxil védőcsoport;
    R14 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, adott esetben helyettesített arilcsoport vagy adott esetben helyettesített heteroarilcsoport; és t értéke 0, 1 vagy 2.
  30. 30. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Vla) általános képletű vegyület - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy karboxil védőcsoport;
    R15 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, adott esetben helyettesített arilcsoport vagy adott esetben helyettesített heteroarilcsoport; és s értéke 0, 1 vagy 2.
    , ·· · <· I Λ • · · · · ·*·· • ·· «· ·
    - 220 -
  31. 31. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (Ha') általános képletü vegyület - a képletben R1, R3, R4, R10 és Y3 jelentése az előző igénypontokban megadott.
  32. 32. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (Illa') általános képletü vegyület a képletben R1, R3, R11, R12 jelentése és u értéke az előző igénypontokban megadott.
  33. 33. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (IVa') általános képletü vegyület - a képletben R1, R2, R3, R13 és Y4 jelentése az előző igénypontokban megadott.
  34. 34. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (Va') általános képletü vegyület - a képletben R1, R3, R14 jelentése és t értéke az előző igénypontokban megadott.
  35. 35. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (Vla') általános képletü vegyület - a képletben R1, R3, R15 jelentése és s értéke az előző igénypontokban megadott.
  36. 36. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (VI-2a') általános képletü vegyület ···· »« ·· · ♦ · · * · « « « · *··· ·« ·· ·
    221 a képletben R1 és R3 jelentése az előző igénypontokban megadott.
  37. 37. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (192) általános képletü vegyület - a képletben R1, R3, R4 és RÍO jelentése az előző igénypontokban megadott.
  38. 38. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (193) általános képletü vegyület - a képletben R1, R3, R4 és R10 jelentése az előző igénypontokban megadott.
  39. 39. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (194) általános képletü vegyület - a képletben R1, R3, R11 és R12 jelentése az előző igénypontokban megadott.
  40. 40. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (195) általános képletü vegyület - a képletben R1, R3 és R13 jelentése az előző igénypontokban megadott.
  41. 41. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (Va') általános képletü vegyület - a képletben R1, R3 és R14 jelentése az előző igénypontokban megadott.
  42. 42. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosav-
    222 származékok körébe tartozó (Vla') általános képletü vegyület - a képletben R1, R3 és R15 jelentése az előző igénypontokban megadott.
  43. 43. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (196) képletü vegyület.
  44. 44. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (197) képletü vegyület.
  45. 45. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (75) képletü vegyület.
  46. 46. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (81) képletü vegyület.
  47. 47. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (82) képletü vegyület.
  48. 48. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (198) képletü vegyület.
  49. 49. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az (I) általános képletü aminosavszármazékok körébe tartozó (199) képletü vegyület.
  50. 50. Eljárás betegségek kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az olyan betegségben szenvedő betegnek, amelynél az angiotenzin I átalakító enzim gátló aktivitás hatásos, az 1. igénypont szerinti aminosavszármazék vagy gyógyásza-
    223 ,j ti szempontból elfogadható sója terápiásán vagy profilaktikusan megfelelő mennyiségét adagoljuk.
  51. 51. Eljárás betegségek kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az olyan betegségben szenvedő betegnek, amely ellen a vazopresszin antagonista hatás eredményes, az 1. igénypont szerinti aminosavszármazék vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója terápiásán vagy profilaktikusan megfelelő mennyiségét adjuk be.
  52. 52. Eljárás betegségek kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az olyan betegségben szenvedő betegnek, amely ellen az atriális nátriuretikus peptid hidroláz gátló hatás eredményes, az 1. igénypont szerinti aminosavszármazék vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója terápiásán vagy profilaktikusan hatásos mennyiségét adjuk be.
  53. 53. Eljárás betegségek kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy szívelégtelenségben szenvedő betegnek az 1. igénypont szerinti aminosavszármazék vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója terápiásán vagy profilaktikusan megfelelő mennyiségét adjuk be.
  54. 54. Eljárás betegségek kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy magas vérnyomásban szenvedő betegnek az 1. igénypont szerinti aminosavszármazék vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója terápiásán vagy profilaktikusan megfelelő mennyiségét adjuk be.
  55. 55. Eljárás betegségek kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az olyan betegségben szenvedő betegnek, amely ellen a diuretikus hatás eredményes, az 1. igénypont szerinti aminosavszármazék vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójá- ···· ···* • · · · • ···· • · •·· ··
    4 · ··!>·
    - 224 » ] nak terápiás vagy proíilaktikus szempontból megfelelő mennyiségét adjuk be.
HU9500412A 1993-06-11 1994-06-10 Pharmaceutical compositions containing of condensed heterocyclic amino acid derivatives HUT71494A (en)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14034693 1993-06-11
JP14184193 1993-06-14
JP16669293 1993-07-06
JP27028393 1993-10-28
JP29283093 1993-10-28
JP30080793 1993-11-08
JP30857793 1993-11-16
JP31766593 1993-12-17
JP3430094 1994-02-08
JP3430194 1994-02-08
JP3551194 1994-03-07
JP3551294 1994-03-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9500412D0 HU9500412D0 (en) 1995-04-28
HUT71494A true HUT71494A (en) 1995-11-28

Family

ID=27583275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500412A HUT71494A (en) 1993-06-11 1994-06-10 Pharmaceutical compositions containing of condensed heterocyclic amino acid derivatives

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5679671A (hu)
EP (1) EP0671172A4 (hu)
JP (1) JP3563738B2 (hu)
KR (1) KR0156780B1 (hu)
CN (1) CN1110865A (hu)
CA (1) CA2140553A1 (hu)
FI (1) FI950586A (hu)
HU (1) HUT71494A (hu)
NO (1) NO950477L (hu)
NZ (1) NZ267161A (hu)
WO (1) WO1994028901A1 (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5654294A (en) * 1993-05-13 1997-08-05 Bristol-Myers Squibb Spiro lactam dual action inhibitors
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
FR2781483A1 (fr) * 1998-07-21 2000-01-28 Hoechst Marion Roussel Inc Derives de thioazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques les renfermant
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
ME00429B (me) * 1999-08-30 2011-10-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Upotreba inhibitora sistema renin-angiotenzin za prevenciju kardiovaskularnih slučajeva
CZ299708B6 (cs) * 2001-04-12 2008-10-29 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Merkaptoacetylamidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem k ošetrování kardiovaskulárních onemocnení
GB0119305D0 (en) * 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
US7122580B2 (en) * 2002-08-09 2006-10-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
AU2004263508A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005014532A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
MXPA06011420A (es) 2004-04-01 2007-04-20 Cardiome Pharma Corp Compuestos pegilados de modulacion de canal de iones.

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3423743A1 (de) * 1983-06-29 1985-01-10 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc., Tokio/Tokyo Benzothiazepin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA2053340C (en) * 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
EP0533084A1 (en) * 1991-09-16 1993-03-24 Schering Corporation Pharmaceutical compositions comprising natriuretic peptides or neutral endopeptidase inhibitors for treating and preventing myointimal proliferation
EP0534363B1 (en) * 1991-09-27 1997-07-09 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
NZ246811A (en) * 1992-02-14 1996-02-27 Merrell Dow Pharma N-[pyrido (and oxazino and thiazino) benzazepine] 1-benzyl-1-(heterocyclyl(alkyl)carbonylthio) acetamide derivatives and pharmaceutical compositions
DE69325904T2 (de) * 1992-05-15 1999-12-09 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati MERCAPTOACETYLAMIDE VON PYRIDAZO[1,2-a][1,2]-DIAZEPIN -DERIVATEN ALS EUKEPHALINASE UND ACE-INHIBITOREN
RU2124503C1 (ru) * 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5238932A (en) * 1992-05-20 1993-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
US5504080A (en) * 1992-10-28 1996-04-02 Bristol-Myers Squibb Co. Benzo-fused lactams
KR100311166B1 (ko) * 1992-10-30 2002-02-28 슈테펜엘.네스비트 신규한머캅토아세틸아미드비사이클릭락탐유도체및이의제조방법
GB9310075D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5508272A (en) * 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
US5362727A (en) * 1993-07-26 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam

Also Published As

Publication number Publication date
KR0156780B1 (ko) 1998-11-16
NO950477L (no) 1995-04-07
US5679671A (en) 1997-10-21
HU9500412D0 (en) 1995-04-28
EP0671172A1 (en) 1995-09-13
NZ267161A (en) 1996-12-20
KR950702832A (ko) 1995-08-23
FI950586A0 (fi) 1995-02-10
NO950477D0 (no) 1995-02-09
CN1110865A (zh) 1995-10-25
CA2140553A1 (en) 1994-12-22
EP0671172A4 (en) 1998-09-02
FI950586A (fi) 1995-03-24
JP3563738B2 (ja) 2004-09-08
WO1994028901A1 (fr) 1994-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71494A (en) Pharmaceutical compositions containing of condensed heterocyclic amino acid derivatives
KR900001191B1 (ko) 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법
KR900005697B1 (ko) 8-클로로-1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
HU210008B (en) Process for producing pyrrolo-, pyrido- and oxazinobenzazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR900002674B1 (ko) 퍼히드로티아제핀 유도체의 제조방법
NO300848B1 (no) Nye 2-substituerte indan-2-mercaptoacetylamidderivater som er anvendbare som inhibitorer av enkefalinase og ACE
PL173036B1 (pl) Nowe pochodne kwasu octowego
JPH08507049A (ja) 低脂血症性化合物１，４−チアゼピン
CZ289488B6 (cs) Merkaptoalkanoylový a acylmerkaptoalkanoylový derivát oxazepinu, thiazinu a thiazepinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
IL145647A (en) History of 4,1 - Benzothiazepine - 1,1 - Dioxide converted to sugar radicals, their methods of manufacture, medicinal products containing these compounds and their use
PT750631E (pt) Novos derivados de dissulfureto de mercapto-aacetilamido-1,3,4,5-tetra-hidro-benzo¬c)azepin-3-ona uteis como inibidores de encefalinase e ace
JPS6310784A (ja) 抗アレルギー剤
PT640617E (pt) Compostos azepino-(2,1-a)-isoquinolina substituidos
AU602546B2 (en) Pyridazodiazepine derivatives
DK172257B1 (da) 1,5-benzothiazepinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling
JPH04342588A (ja) Ａｃｅの阻害剤として有用な新規なアミノ及びニトロ含有三環式化合物類
EP1051415B1 (en) Benzamide derivatives as vasopressin antagonists
AU679452B2 (en) Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
DK171821B1 (da) 9-chlor-1,5-benzothiazepinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat indeholdende disse
WO2000023437A1 (fr) Composes azotes hererocycliques condenses; procede de fabrication et agents les renfermant
RU2127261C1 (ru) Производные аминокислоты
HU226210B1 (en) Fused thiazolobenzoheterocyclic derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
JP2005239611A (ja) ピラゾロピリミジン誘導体およびその用途
AU680512B2 (en) Amino acid derivative
JPS5838260A (ja) ベンズアゼピン―２―オン，その製造法，およびそれらの化合物を含む医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary prot. due to refusal