HUT77099A - Bőrirritáció-gátló kompozíciók, azok alkalmazásán alapuló kozmetikai eljárás és kétvegyértékű stronciumkation alkalmazása ilyen kompozíciók előállítására - Google Patents

Description

Bőrirritáció-gátló kompozíciók, azok alkalmazásán alapuló kozmetikai eljárás és kétvegyértékű stronciumkation alkalmazása ilyen kompozíciók előállítására

KIVONAT γ latifhtiáuy hnrirrítno.i4«gátló kompozíciókra.—azokűlkalmazásán alapuló kozmetikai—eljárásra és kétvegyértékű stroncmm^^^^ök-Hyen kompozíciók előállítását célzó alkalmazására

A találmány szerinti kompozíciókat az-jollcnrei, hogy) az irritációgátlás kifejtéséhez elegendő mennyiségben valamilyen vízoldható, kétvegyértékű stronciumkationt tartalmazó sót és helyi alkalmazáshoz megfelelő vivőanyagot foglalnak magukban. A többi komponens megválasztásával különböző kiszerelési formájú, sokféle célra felhasználható készítmények - mindenekelőtt kozmetikai és gyógyszerkészítmények - formálhatók.

A kétvegyértékű stronciumkationokat - vízoldható sók formájában - elsősorban a szem, a légzőszervek, a gyomor- és béltraktus, a nemzőszervek, a nyálkahártyák és a bőr irritációjának a gátlására alkalmazzák.

• · · · ·

KÖZZÉTÉVE

Képviselő: Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft., Budapest

P 970 1 9 13

Bőrirritáció-gátló kompozíciók, azok alkalmazásán alapuló kozmetikai eljárás és kétvegyértékű stronciumkation alkalmazása ilyen kompozíciók előállítására

COSMEDERM TECHNOLOGIES, La Jolla, CA,

Amerikai Egyesült Államok

Feltalálók:

HAHN Gary Scott, Cardiff by the Sea, CA

THUESON Dávid Őrei, Poway, CA,

Amerikai Egyesült Államok

A nemzetközi bejelentés napja: 1995. 12. 21.

Elsőbbsége: 1994. 12. 21. (08/362 100, US)

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/16985

A nemzetközi közrebocsátás száma: WO 96/19184

Aktaszámunk: 85948-3507-KmO Ügyintézőnk: Dr. Palágyi Tivadar • · · · · ·· · ·

- 2 A találmány bőrirritáció-gátló kompozíciókra, azok alkalmazásán alapuló kozmetikai eljárásra és kétvegyértékű stronciumkationok ilyen kompozíciók előállítását célzó alkalmazására vonatkozik.

Az emberek vagy az állatok bőrén vagy nyálkahártyáin (a következőkben bőrén) sokféle anyagot alkalmaznak, hogy megváltoztassák a kezelt személy vagy állat külső megjelenését, megvédjék a kezelt személyt vagy állatot a környezeti hatásoktól vagy - gyógykezelés vagy megelőzés céljából, illetve kozmetikai megfontolásból - biológiai változást idézzenek elő a bőrben vagy más szövetekben. Ezek közé az általánosan helyi alkalmazásra szánt szereknek nevezhető anyagok közé tartoznak az olyan, helyileg alkalmazott szerek, mint a kozmetikumok, az orvosi vény nélkül kapható, valamint a csak receptre kiadható gyógyszerek, továbbá számos más termék, így a szappanok és a detergensek.

A helyi alkalmazásra szánt szereket igen sokféle formában szerelik ki, beleértve a szilárd anyagokat, a folyadékokat, a szuszpenziókat, a félig szilárd anyagokat, például a krémeket, a géleket, a pasztákat és a rúd formájú termékeket, a porokat és a finoman diszpergált folyadékokat, így a permeteket és a ködöket. Az általánosan kozmetikumoknak nevezett, helyi alkalmazásra szánt szerek közé tartoznak a bőrápolószerek, például a krémek, a lemosószerek, a hidratálószerek és a bőrkezelő kozmetikumok, így a hámlasztó- és/vagy bőrregeneráló szerek; az illatszerek, például a parfümök, a kölnivizek és a dezodorálószerek; a borotválkozószerek, például a borotvakrémek, a bracer-ek és a borotválkozás után használatos szerek; a szőrte• · · · • · · · · · · ······ ·· · • ····· · · · · ·· · ··· · · · ·· lenítőszerek és más, szőrzeteltávolító szerek; a bőrtisztító szerek, a bőrszínező szerek és a vérzéselállító szerek; az előnedvesített törlő- és lemosóruhák; a barnítóvizek; a fürdővízben alkalmazható termékek, például a fürdőolajok; a szemápoló szerek, például a szemlemosó szerek és a szemkikészítéshez felhasznált anyagok eltávolítására alkalmas szerek; a lábápolószerek, például a lábápoló porok és permetek; a bőrszínező és a bőrkikészítő szerek, például az alapozóanyagok, az arcpirosító szerek, a rúzsok, a szemárnyékoló szerek és a szemkihúzó szerek, az ajakszínező szerek és a szempillafestékek; az ajakbalzsamok és az ajakrudak; a hajápoló és a hajkezelő szerek, például a samponok, a hajkondicionáló szerek, a hajszínezékek, a hajfestékek, a hajszíntelenítő szerek, a hajkiegyenesítő szerek és a haj tartós hullámosításához használt szerek; a babaápoló szerek, például a babalemosószerek, a babaolajok, a babasamponok, a hintőporok és a nedvesített babatörlő ruhák; a női egészségügyi cikkek, például a szagtalanítószerek és az öblítőszerek; és a bőrgyógyászok vagy a kozmetikusok által használt bőrhámlasztó szerek vagy arcápolószerek. A helyi alkalmazásra szánt szerek közül az általában helyi alkalmazásra szánt gyógyszereknek nevezett, nagy számú és sokféle termékre példaként megemlítjük az orvosi vény nélkül kapható és/vagy a csak receptre kiadható szereket, így az izzadásgátló szereket, a rovarriasztó szereket, a napozásnál használható védőszereket, a napozás által előidézett bőrgyulladás kezelésére alkalmas szereket, a pattanások ellen használható szereket, az antibiotikumokat, a légzőszervek helyi kezelésére alkalmas szereket, a szemgyógyszereket - így szemcseppeket és a sóoldatokat -, a gyógyί

- 4 • · · · hatású retinoidokat, a korpásodásgátló szereket, a külsőleg használható fájdalomcsillapító szereket - így a kapszaicin készítményeket a helyileg alkalmazható fogamzásgátlókat, a helyi gyógyszeradagolásra alkalmas rendszereket, a gyomor- és béltraktusban alkalmazható szereket - így a kúpokat, a beöntéseket és az aranyerek kezelésére alkalmas szereket -, a nemzőszervek kezelésére alkalmas szereket - így a hüvelykezelő szereket -, a száj kezelésére alkalmas szereket - így a pasztillákat - és számos egyéb gyógyhatású vagy más hatású terméket. Az egyéb, helyi kezelésre alkalmas termékek közé tartoznak a kézmosáshoz, arcmosáshoz és a test lemosásához alkalmazható szappanok, detergensek és más kiszerelési formájú bőrtisztító szerek, valamint a háztartási detergensek és sok más háztartási cikk, így az oldószerek, a hajtóanyagok, a fényesítőszerek, a kenőanyagok, a ragasztóanyagok, a viaszok és más, helyileg alkalmazott anyagok vagy olyan anyagok, amelyek szokásos használat közben helyileg ki vannak téve a test hatásának.

A helyi alkalmazásra szánt anyagok igen sok esetben tartalmaznak olyan vegyi anyagokat, amelyek bőrön vagy nyálkahártyán (bőrön) alkalmazva irritációt - beleértve a különböző gyulladásos tünetegyütteseket vagy tüneteket - váltanak ki. A találmány tárgyát részben azok a kompozíciók és módszerek képezik, amelyekkel meg lehet akadályozni, hogy ezek a helyileg alkalmazott termékek irritációt váltsanak ki.

A helyileg alkalmazott termékek által kiváltott irritáció előfordulási gyakorisága és jellege gyakran felhasználónként változik. Érzékeny felhasználó esetében az irritáció mértékét a tünetek mutatják: egyes esetekben klinikai tünetek még nem is je• · · ·

- 5 lentkeznek, más esetekben enyhe vagy súlyos tünetek tapasztalhatók. Tipikus irritációs tünet a viszketés (a viszketegség), a csípő/szúró érzés, az égető érzés, a bizsergés, a nyomásérzés, a bőrpír (bőrpirosság) és az ödéma (duzzadtság). Az irritálásra adott válaszreakció bizonyos helyileg alkalmazott vegyi anyagok bőrre gyakorolt közvetlen hatásának vagy annak tulajdonítható, hogy az immunrendszer reagál magukra a vegyi anyagokra vagy azoknak a bőrt alkotó komponensekkel (például antigénekkel) képezett kombinációira.

A bőrrel kapcsolatban embereknél és állatoknál egyaránt a viszketésérzés az egyik leggyakrabban elforduló probléma. A viszketést olyan érzésként lehet definiálni, amely vágyat ébreszt arra, hogy megvakarják azt a helyet, ahonnan ez az érzés ered. Valamennyi bőr tartalmaz érzékelőidegeket, amelyek képesek továbbítani a viszkető érzést vagy más, vegyi anyagok által kiváltott irritációra, környezeti tényezők hatásának való kitételre vagy betegségi folyamatokra válaszreakcióként adott szenzoros impulzusokat. Bár a viszketésérzést létrehozó idegeket pontosan még nem azonosították, feltételezhető, hogy ennek az érzésnek a létrehozásában a legvékonyabb, mielintől mentes idegek, az úgynevezett C-típusú fájdalomérző idegsejtek játsszák a legfontosabb szerepet [Jeffrey D. Bernhard: Itch: Mechanisms and Management of Pruritus (Viszketés: a viszketésérzés mechanizmusa és kezelése), McGraw-Hill, Inc., San Francisco, 1994, 1,-22. oldalak], A bőr érzőidegei utolsó közös pályának tekinthetők számos, végül is viszketésként érzékelt irritáló állapot vonatkozásában, beleértve a vegyi anyagok és a bőrt szárazzá, viszketővé tevő környezeti tényezők hatásának való kitételt és • · « · · ·· · ·

- 6 olyan kórfolyamatokat is, mint az atopiás bélgyulladás. Sok, a bőrön helyileg alkalmazott vegyi anyag képes viszketést vagy más érzékelési impulzusokat előidézni. Nem számít, hogy mi a végső kiváltó oka a viszketésnek, a tapasztalt érzést illetően nincs különbség, és mindegyik kiváltja a vakarózási vágyat.

A helyi alkalmazásra szánt termékek sok komponense ismert irritáló anyag vagy - különösen érzékeny bőrű emberek számára - potenciálisan irritáló anyag lehet. Ilyen irritáló komponensek közé tartoznak az illatanyagok, a konzerválószerek, az oldószerek, a hajtóanyagok és más, egyébként a termékek inért komponenseinek tekintett anyagok. Ezenkívül a helyileg alkalmazott termékekben sok olyan aktív komponens van - beleértve a gyógyszerek közé sorolható vegyi anyagokat is -, amely a bőrön alkalmazva irritációt vált ki. Ezek közé a vegyi anyagok közé sorolhatók - a felsorolás nem teljes - olyan komponensek, mint a hámlasztóanyagok és a bőrsejt-regeneráló szerek, a pattanások ellen hatásos anyagok, az izzadásgátló vegyületek, az antihisztaminok, a gyulladásgátló szerek, a bőrvédő szerek, a rovarriasztó szerek, a káros napsugarak ellen védelmet nyújtó szerek és még sok más anyag. Abban az esetben, ha egynél több irritáló hatású vegyi anyag van jelen, az irritáló hatások összeadódhatnak. Ezenkívül a vegyi anyagok reagálhatnak egymással vagy a környezetükben levő bőrrel, és így új, irritáló hatású vegyi anyagok keletkezhetnek. Érzékeny embereknél a hatóanyagok formálásához felhasznált hordozóanyagok is előidézhetnek irritációt, különösen olyan gyógyszerek esetében, mint a helyileg alkalmazott kortikoszteroidok.

A bőrirritációt közvetlenül kiváltó vegyi anyagokon kívül • ·ν · ·»

- 7 van néhány olyan vegyi anyag is, amely közvetett úton érzékenyebbé teszi a bőrt más, szokásos körülmények között nem irritáló vegyi anyagok vagy környezeti tényezők hatásaival szemben. Sok olyan, bőrhámlasztó szerként ható vegyi anyag van, amely érzékenyebbé teheti a bőrt más, helyileg alkalmazott vegyi anyagok, például a nedvesítőszerek, a káros napsugarakat kiszűrő szerek, az illatanyagok, a konzerválószerek, a felületaktív anyagok (például a szappanok és a borotvakrémek) és más, helyileg alkalmazott termékek által kiváltott irritációval szemben. Ilyen vegyi anyagok például a retinoidok, például a tretinoin, a retinol és a retinái, a karbonsavak, köztük az a-hidroxi-karbonsavak, például a tejsav és a glikolsav, a β-hidroxi-karbonsavak, például a szalicilsav, az α-ketosavak, az ecetsav és a triklór-ecetsav, az l-pirrolidon-5-karbonsav, a kapriloil-szalicilsav, az α-hidroxi-dekánsav, az a-hidroxi-oktánsav, a glükonolakton, a metoxi-propil-glükonamid, az oxálsav, az almasav, a borkősav, a mandulasav, a benzilsav, a glükonsav, a benzoil-peroxid és a fenol. A hámlasztószerek és más hatóanyagok megnövelhetik a bőr érzékenységét környezeti tényezőkkel - például a napsugárzással, a széllel, a hideg hőmérséklettel és a száraz levegővel - vagy a vegyi anyagokkal - például az antigénekkel - szemben, illetve súlyosbíthatják a már meglévő bőrbetegségnek tulajdonítható irritációt.

Maguk a környezeti hatások viszont fokozhatják a bőr érzékenységét a helyileg alkalmazott termékekben lévő vegyi anyagokkal szemben, mégpedig olyan módon, hogy csökkentik a bőr felhámrétegének a gát-funkcióját. A gát-funkció következtében minimálisra csökken a potenciálisan irritáló vegyi anyagoknak az élő bőrszövetben felszívódó vagy a bőr felhámjának a külső, halott sejtrétegén át az élő bőrszövetbe jutó mennyisége. A túl nagy nedvességtartalom például nagymértékben növelheti a helyileg alkalmazott termékek irritáló hatását. Nagyon gyakran előfordul az alacsony nedvességtartalomnak tulajdonítható, téli viszketegségnek nevezett állapot, amely úgy jön létre, hogy a számos hideg éghajlatra jellemző alacsony nedvességtartalom - különösen a házon belüli fűtéssel kombinálva - vagy nyáron a légkondicionálókból származó hűtött levegő hatásának való kitétel - különösen idősebb embereknél - bőrviszketést vált ki, amelyet súlyosbíthatnak a helyileg alkalmazott szerek irritáló hatásai. Ezenkívül a szappanok, a detergensek, a tisztítószerek, a borotvakrémek, az alkohol és más, a bőrt védő lipideket és/vagy váladékokat eltávolító szerek növelhetik a bőr áteresztőképességét és érzékenységét olyan, helyileg alkalmazott vegyi anyagokkal szemben, amelyek egyébként nem váltanának ki irritációt. A természetes folyamatok - így például az izzadás ugyancsak fokozhatják az irritáló anyagoknak - így az izzadásgátló szereknek, a dezodorálószereknek vagy a káros napsugarak ellen védő szereknek - azt a képességét, hogy áthatoljanak a bőr pórusain vagy mirigyein, és így növelik az irritáció kiváltásának a lehetőségét. Ha a bőr magas nedvességtartalmú környezet vagy folyadékok hatásának van kitéve, ugyancsak fokozódhat a potenciálisan irritáló anyagoknak az a képessége, hogy áthatoljanak a bőrön. Ehhez hasonlóan a bőr érzékennyé válhat vagy gyulladásos állapotba kerülhet fertőzés, borotválkozásnál keletkezett horzsolás, ismételt vagy túlzott mosakodás vagy fürdés, napsugárzás hatásának való kitétel vagy más, mechanikai eredetű '* i · « · »·* «. · • »··» * · b • *►·»·'»·

- 9 karcolás vagy sérülés következtében, és ennek eredményeként az érzőidegek irritációs válaszreakciókat adnak a hónalji dezodorok, a borotválkozás utáni szerek és más, helyileg használatos termékek ezt követő alkalmazására.

A bőrirritáció kémiai és környezeti okain túlmenően azt is meg kell említeni, hogy sok embernek veleszületett érzékenysége vagy genetikai hajlama van a bőrirritációra. A légzőszervi allergiáktól szenvedő emberek bőre például hajlamos a rendkívül nagy mértékű kiszáradásra, és ez elősegíti a potenciálisan irritáló vegyi anyagok felszívódásának a fokozódását. Ha például az atopiás bőrgyulladásban szenvedő betegnek túl száraz a bőre, a beteg ebben az állapotban hajlamos lesz arra, hogy túl érzékenynyé váljék számos helyileg alkalmazott szerrel szemben. Más bőrbetegségek és bőrállapotok, például az allergiás és a nemallergiás kontakt dermatitisz, az asztma (beleértve a testedzés által kiváltott asztmát, amely hideg vagy száraz levegő belélegzését követően gyorsan jelentkezhet), a nátha, a kötőhártya-gyulladás, a gyulladásos bélbetegség, az övsömör, az ekcéma, a herpeszt követően jelentkező idegfájdalom, a például torokfájásban vagy bőrsérülésben megnyilvánuló fertőző betegségek - így például a Candida-fertőzés - és a rovarcsípések belsőleg váltanak ki irritációt, amelyet súlyosbíthat helyileg használt szerek alkalmazása vagy vegyi anyagok vagy környezeti tényezők - például antigének, hideg levegő és alacsony nedvességtartalom - hatásának való kitétel. Sokan mások úgy mutatnak bőrérzékenységet, hogy ez az állapot nincs összefüggésben semmilyen azonosítható bőrbetegséggel.

Akármi legyen is az irritáció pontos oka, sokszor próbálkoz• ·

- 10 tak már a helyileg alkalmazott szerek irritáló képességének a csökkentésével olyan módon, hogy azonosították az irritáció kiváltására hajlamos vegyi anyagokat és csökkentették azok koncentrációját az előállított termékekben vagy kiküszöbölték őket a termékekből. Az így előállított termékek közül sokat hipoallergén vagy más hasonló jelzéssel ellátva reklámoztak a fogyasztóknak, hogy felhívják a figyelmet arra, hogy a termék kevésbé hajlamos az érzékeny bőrű fogyasztók irritálására. A nyálkahártyát is beleértve a bőr irritációs válaszreakciói azonban sok esetben nem allergiás eredetűek. Mindenesetre sokszor nem kifizetődő vagy nem gyakorlatias eljárás valamennyi irritáló vegyi anyag azonosítása vagy kiküszöbölése, különösen abban az esetben nem, ha az irritáló vegyi anyag(ok) a termék hatóanyaga^) vagy ha tartósítószerként vagy más szerepben szükségesek) a formáláshoz.

Példaként megemlítjük, hogy a hámlasztószerek és az azokkal összefüggésben alkalmazott bőrápoló szerek területén gyakorlati és kereskedelmi szempontból egyaránt nagy igény mutatkozik olyan kompozíció vagy módszer iránt, amellyel mérsékelni lehet vagy meg lehet akadályozni, hogy ilyen termékek irritációt okozzanak. A szokásosan használt hámlasztószerek közé tartoznak az a- és a β-hidroxi-karbonsavak, például a tejsav, a glikolsav és a szalicilsav, az α-ketosavak, például a piruvinsav, valamint más, különböző vegyületek, így például az ecetsav és a triklór-ecetsav, az l-pirrolidon-5-karbonsav, a kapriloil-szalicilsav, az α-hidroxi-dekánsav, az α-hidroxi-oktánsav, a glükonolakton, a metoxi-propil-glükonamid, az oxálsav, az almasav, a borkősav, a mandulasav, a benzilsav, a glükonsav, a • · · · ·

- 11 peroxidok, a fenolok és a bőrregeneráló szerek, így a retinoidok. Ezeket a vegyületeket bőrhámlasztó szerként és/vagy sejtregeneráló szerként alkalmazzák, hogy kevesebb helyen ráncosodjék a bőr és ne legyenek olyan mélyek a bőr - különösen az arc - ráncai, illetve pattanások vagy bőrszárazság ellen vagy bőrfehérítő szerként használják őket. Ezzel kapcsolatban a következő szakirodalmi helyekre hivatkozunk: 4 105 782 sz., 4 105 783 sz., 4 246 261 sz. és 5 091 171 sz. (Yu és munkatársai), valamint 5 262 153 sz. (Mishima és munkatársai) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, továbbá W.P. Smith: Hydroxy Acids and Skin Aging (Hidroxi-savak és a bőröregedés) Soap/Cosmetics/Chemical Specialties fór September, 1993,

54. oldal (1993). Jól ismert, hogy a hámlasztáshoz elég nagy koncentrációban alkalmazott hidroxisavak gyakran idéznek elő bőrirritációt és kiütéseket. Az irritációveszély még nagyobb az érzékeny bőrű személyeknél.

Yu és munkatársai arról számolnak be, hogy jelenleg úgy csökkentik a helyileg alkalmazott szerekben levő hidroxisavak és ketosavak által előidézett irritációt, hogy erős alkálifémbázist - például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot - adnak a készítményhez, és így megnövelik a készítmény pH-ját, valamint csökkentik a hidroxisav aktivitását. A hírek szerint ennek a módszernek az a hátránya, hogy a keletkezett hidroxisavsó kevésbé képes áthatolni a bőrön, és így veszélyezteti a hidroxisav jótékony hatásainak a kifejtését, mindenekelőtt a pattanásokkal és a bőrszárazsággal szemben kifejtett hatásait. Yu és munkatársai alternatív megoldásként azt javasolták, hogy a hidroxisavakat ne alkálifém-bázisokkal, hanem például ammónium-hidroxiddal • · · · ·

- 12 vagy valamilyen szerves bázissal - például primer, szekunder vagy tercier szerves bázissal - formálják, hogy így amid vagy ammóniumsó jöjjön létre a hatóanyagként alkalmazott hidroxisavból vagy ketosavból [4 105 782 sz. és 4 105 783 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások (Yu és munkatársai)]. Ezzel a megoldással szintén el lehet érni, hogy a készítmény pH-ja a már nem irritáló készítmények szintjére emelkedjék. Itt azonban meg kell említenünk, hogy az így kapott, megnövelt pH-jú (vagyis csökkent savasságú) készítmények mint hámlasztószerek vagy mint ráncosodásgátló szerek kevésbé hatásosak, minthogy a hámlasztás és a ráncosodásgátlás pH = 1-6-nak megfelelő - előnyös esetben pH = 2-4-nek megfelelő - savasságot kíván meg [v.ö. Smith, 1. táblázat]. A hámlasztószerek alkalmazásával összefüggő irritáció csökkentésére alkalmas egyéb megoldások közül megemlítjük azokat a helyileg felhasználható készítményeket, amelyekből a hatóanyag lassan szabadul fel, így például a polimer bázisú hordozóanyagokat [lásd például a 4 971 800 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást (Chess és munkatársai)] vagy mikroszivacsokat, valamint a például növényi eredetű irritációellenes komponenseket tartalmazó zárványokat [lásd például az 5 028 428 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást (Smith és munkatársai)].

Mishima és munkatársai beszámoltak arról, hogy a tejsav bizonyos alkálifémsóit vagy alkáliföldfémsóit fel lehet használni bőrfehérítő szerként (5 262 153 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), de arról nem adtak hírt, hogy felismerték volna az irritáló hatások csökkentésének a szüksé• · · · • ·

- 13 gességét, illetve hogy képesek lennének az irritáló hatások csökkentésére. Ráadásul Mishima adott készítményei tipikusan semlegesek vagy olyan kompozíciók, amelyeknek a pH-ját a szűrővizsgálatot vagy a bőrfehérítési vizsgálatot (lásd az 1. és 2. kísérletet) megelőzően 5,5-re állították be. Világosan látszik tehát, hogy szükség van olyan kompozícióra vagy módszerre, amellyel ki lehet küszöbölni vagy csökkenteni lehet a kis pH-értékű (vagyis nagy aciditású), szerves vagy szervetlen savat tartalmazó termékek által előidézett bőrirritációt anélkül, hogy az említett savaknak mint bőrhámlasztó vagy sejtregeneráló szereknek a hatásosságát csökkentenénk.

Általánosabban megfogalmazva, nagyon jó lenne azonosítani olyan, irritációellenes hatással rendelkező vegyületeket, amelyek képesek lennének az igen különböző, helyileg egyébként biztonságosan és hatásosan alkalmazható termékek által okozott irritáció csökkentésére, a különböző bőrbetegségekkel és kóros állapotokkal - például az atopiás vagy egyéb bőrgyulladásokkal, az asztmával (köztük a testgyakorlás által kiváltott asztmával), a náthával vagy más légzőszervi gyulladásos betegséggel, a kötőhártyagyulladással, a gyulladásos bélbetegségekkel, az ekcémával vagy az övsömörrel - összefüggő belső irritáció csökkentésére vagy az irritáló hatású vegyszerek vagy a környezeti feltételek - például antigének, napsugárzás, szél, hideg levegő vagy szélsőséges nedvességtartalom - hatásának való kitétel által előidézett irritáció csökkentésére.

Miként majd a találmány részletes ismertetésekor alaposabban kifejtjük, a találmány azon a meglepő felismerésen alapul, hogy a stronciumfém kationja hatásosan alkalmazható az irritáló • · ·

- 14 vegyi anyagok vagy környezeti feltételek hatásának kitett bőrrel összefüggő irritáció előfordulásának és súlyosságának a mérséklésére. Bár ennek a kationnak a hatásmechanizmusát (vagy mechanizmusait) pontosan nem ismerjük, és a találmány nem korlátozódik egyetlen adott mechanizmusra sem, érdemesnek tartjuk megemlíteni, hogy jelenlegi feltételezéseink szerint a stronciumkation valószínűleg úgy csökkenti az irritációt, hogy a bőr idegsejtjeivel kölcsönhatásba lépve megakadályozza vagy mérsékli az irritációérzetet és/vagy zavaró hatást fejt ki a bőrsejteknek az irritációt kiváltó összetevőire, amelyeket az irritáló szer alkalmazása vagy az irritáló szer hatásának való kitétel hoz működésbe. így a kation megváltoztathatja a bőrben levő idegsejteknek a depolarizálódásra vagy a repolarizálódásra való képességét, például olyan módon, hogy blokkolja vagy zavaró módon befolyásolja az ioncsatorna vagy az ionpumpa működését vagy megváltoztatja a transzmembrán működési potenciálját, illetve a kation a neurotranszmitter felszabadulásának a megakadályozásával meggátolhatja, hogy egy idegsejttől idegimpulzusok jussanak el egy másik idegsejthez. A csatornafehérjék működésének általános ismertetése megtalálható a szakirodalomban [lőnie Channels of Excitable Membranes (Az ingerelhető membránok ioncsatornái), 2. kiadás (B. Hille szerkesztésében), Sinauer Associates (Sunderland, Mass., USA), 1992, valamint Nonselective Cation Channels: Pharmacology, Physiology and Biophysics (A nemszelektív kationcsatornák farmakológiája, fiziológiája és biofizikája) (Siemen & Hescheler szerkesztésében), Birkhauser Verlag (Bázel, Svájc) 1993]. A kiegészítésképpen vagy alternatív módon alkalmazott stronciumkationok hatása

- 15 gátolhatja vagy módosíthatja a bőrsejtek proteáz enzimjei vagy más, egyébként a bőrt irritáló szerek helyi alkalmazásakor aktiválódó, irritációt kiváltó biológiai molekulák - például eikozanoidok vagy citokinok - aktivitását vagy megváltoztathatja az érzőidegsejteken belül a másodlagos hírvivők működését.

Számos ionfajtát - mindenekelőtt bizonyos fémkationokat hoztak már kapcsolatba az idegsejtek aktivitásának különböző megnyilvánulási formáival. így például amíg egy tipikus idegsejt nyugalmi (polarizált) állapotban van, az idegtengelyfonalban a kálium intracelluláris koncentrációja a kálium sejten kívüli (extracelluláris) koncentrációjához képest magas, a nátrium intracelluláris koncentrációja pedig a nátrium extracelluláris koncentrációjához képest alacsony. Az ideg depolarizálódási folyamata során a káliumionok a membránon keresztül kiáramlanak a sejtből, és a sejtbe az idegtengelyfonalban levő membránfehérjék által alkotott, csatornák néven ismert pórusokon keresztül nátriumionok áramlanak. A depolarizálódást követően az ionpumpaként ismert membránfehérjék hatására ismét kialakul a sejt nyugalmi, polarizált állapota.

Más fémionokról is kimutatták már, hogy befolyásolják az idegek működését. így például a kalciumkationok koncentrációja [Ca²⁺] gondosan szabályozva van a magasabb eukarióta organizmusokban, és a közlemények szerint a kalciumionok sok szempontból lényegesen befolyásolják a sejtek és a neuronok aktivitását. A kalciumjelző pályák sok sejtfolyamatot szabályoznak, beleértve a megtermékenyítést, a sejtnövekedést, a sejtátalakulást, a kiválasztást, a simaizmok összehúzódását, a szenzoros észlelést és a neuronális jelzést [Berridge, Natúré, 361(6410) • · ·

- 16 315-325 (1993)]. Abból, hogy a kalciumion-koncentráció igen sokféle sejten belül hullámszerűen változik és igen sokféle sejt hasznosítja az intracelluláris kalciumion-koncentrációnak ezeket a hullámszerű változásait, továbbá igen sokféle sejt szabályozza - a sejten belül és a sejten kívül egyaránt - a kalciumion-koncentrációt, arra lehet köveztetni, hogy a kalciumkoncentrációk révén alakul ki az az általános mechanizmus, amellyel a sejtek érintkezésbe lépnek egymással [Sanderson és munkatársai, Mól. Cell. Endocrinol, 98(2) 173-87 (1994)].

Részletesebben kifejtve, a kalciumion depolarizációs jelátalakító, amely a depolarizálódás során egy kalciumcsatornán át áramlik be a sejtbe, de hogy éppen mennyi áramlik át, az sejtenként változik [Stein: Nerve and Muscle - Membranes, Cells and Systems (Ideg- és izom-membránok, sejtek és rendszerek), Plenum Press, 1980, 33.-64. oldal (az 56. oldalon); Bioinorganic Chemistry, (Bertini és munkatársai szerkesztésében) - Forsen & Kordel, Calcium in Biological Systems (Kalcium a biológiai rendszerekben), University Science Books, Mill Valley, (California, USA), 1993, 107.-166. oldalak]. A sejten belüli kalciumjel-átalakítónak van néhány hírvivőpályája is. Ilyen például a sejten belüli kalciumtárolóknak az inozit-trifoszfát által kiváltott megnyílása [Tsunoda, Biochim. Biophys. Acta, 1154(2), 105-156 (1993)]. A kalcium jóformán valamennyi sejttípusnál kritikus másodlagos hírvivő, és a kalcium által létrehozott jelek a sejten belüli kalciumkoncentrációk célszerű átmeneti vagy hosszan tartó emelkedései. A jelzésminták gyakran sejtről sejtre változnak, és a kalciumkoncentráció ingadozásainál valószínűleg összetettebb jellemzőik vannak. A sejt alatti szinten • ·

- 17 észlelhető kalciumjelrésekből és a kalciumkoncentráció helyi változásaiból arra lehet következtetni, hogy a sejtműködés és a sejtspecializálódás összetettségének és szabályozásának még egy további szintje is létezik [Nathanson: Gastroenterology, 106(5) 1349-1364 (1994)].

Úgy tűnik, hogy a kalcium szabályozza a neurotranszmitterek felszabadulását. Bizonyos kísérleti modelleknél azt tapasztalták, hogy a kalciumkoncentrációk emelkedése sokféle sejtnél a neurotranszmitter-felszabadulás serkentését eredményezheti. A kétvegyértékű stronciumkationok és báriumkationok - bár általában természetes körülmények között a testben nem fordulnak elő fiziológiai szempontból jelentős mennyiségekben - a kalciuméhoz hasonló atomszerkezetük révén hasonló módon serkentik a neurotranszmitterek szabaddá válását, míg a magnéziumkationok és a mangánkationok ugyanebben a rendszerben inhibitorhatást fejthetnek ki. A kalcium szerepet játszik a neurotranszmitterek posztszinaptikus alakulásában is, és megváltoztathatja az idegsejtekben lévő különböző enzimek hatásait is [Harris és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Therap. 195, 488-498 (1975)].

Arról is beszámoltak már, hogy a kalciumkation, a stronciumkation, a báriumkation és néhány más kétvegyértékű kation módosítja bizonyos ionszállító fehérjék - például a nátriumcsatornák és a káliumcsatornák - áteresztőképességét és/vagy vezetőképességét [Shioya és munkatársai: Pflugers Arch., 422, 427-435. (1993); Cukierman, Biophys. J., 65, 1168-1173 (1993); Marrero & Orkland, Proc. R. Soc. Lond. B. Forsen & Kordel, Calcium in Biological Systems, 253, 219-224 (1993)]. Az ezeknek a hatásoknak a megmagyarázására javasolt egyik me···· ·· ·· • · · « · • · · · · · • · * ·

- 18 chanizmus szerint a kationok az idegsejt külső membránjához kötődhetnek, és így helyileg megváltoztatják a membrán közelében az elektromos teret (a Stein-től már idézett cikk 57. oldala). Mások olyan modelleket javasoltak, amelyek azon alapulnak, hogy speciális kölcsönhatások lépnek fel a kétvegyértékű kationok és a csatornakapu és/vagy a pórus között (Shioya és munkatársai már idézett cikke; Cukierman és munkatársai már idézett cikke). Egy másik mechanizmusváltozat szerint a kationok szabályozhatják sok, a kalcium megkötődését szabályozó fehérje - például a kalmodulin - működését, vagy befolyásolhatják a sejten belüli másodlagos hírvivőket, így a ciklusos nukleotidokat [Calcium: Controls and Triggers (Kalcium: szabályozás és iniciálás) (daSilva & Williams szerkesztésében) - The Biological Chemistry of the Elements: The Inorganic Chemistry of Life (Az elemek biokémiája: az élet szervetlen kémiája), Oxford University Press, New York, 1991, 268.-298. oldalak].

Kiválasztott idegsejtmintákon régebben végzett vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy néhány kétvegyértékű kation - köztük a magnéziumkation és a kalciumkation - csökkentheti az idegek aktivitását [Frankenhaueser & Meves, J. Physiol., 142, 360-365 (1958); Krnjevic, Brit. Med. Bull. 21, 10 (1965); Kató & Somjen, J. Neurobiol., 2, 181-195 (1969); Kelly és munkatársai: J. Neurobiol., 2, 197-208 (1969)]. Ezeket az eredményeket általában a posztszinaptikus membránhatásoknak tulajdonították, így például annak, hogy a káliumionok vagy a nátriumionok áramlása gátolt a kationok hatásának kitett idegsejtmintákban.

Noha a laboratóriumi kísérletek - például az egyenként te• ··· · ···· ·· • · · · · · · ······ ·· · • · · ·· · · * · « ·· · ··· ··· ··

- 19 nyésztett sejtekkel vagy az egyetlen sejtbe bevezetett mikroelektródával végzett elektrofiziológiai kísérletek - nagymértékben hozzájárultak az idegműködés megértéséhez, a klinikai környezetben különböző nehézségek merülnek fel. A tényezők száma miatt nehéz előre megmondani, hogy az ép állati testekben milyen hatások érvényesülnek - ha vannak egyáltalán ilyen hatások -, és milyen különleges hatóanyagok (kationos vagy más hatóanyagok) befolyásolhatják az idegműködést és az érzékelést. Például az állati test (és különösképpen az emberi test) igen sokféle idegsejtet tartalmazó szövetet foglal magában, és a szervek úgy vannak kialakítva, hogy sok eltérő és speciális feladatnak eleget tudjanak tenni. Vannak a testben más olyan sejtek - nevezetesen az izomsejtek és a neuro-endokrin szekréciós rendszerek -, amelyek az idegsejtekhez hasonló módon ingerelhetők. A különböző szövetek és szervek eltérő módon vannak elrendezve a testen belül, hogy teljesíteni tudják az állati szervezet működéséhez szükséges nagyon különböző feladatokat, és egy adott szöveten belül az idegsejtek, valamint más, ingerelhető sejtek jellegzetes példái a nagymértékben specializálódott és az adott szöveten belül egyedülálló módon elrendezett sejteknek. Ennek eredményeként az idegsejteket tartalmazó különböző szövetek eltérő módon reagálhatnak egy adott hatóanyagra, például attól függően, hogy milyen típusú az adott idegsejt (vagy más ingerelhető sejt) és strukturálisan hogyan rendeződik el a szöveten belül, milyen a hatóanyag adagolási módja, mennyire képes a hatóanyag behatolni arra a helyre, ahol a megfelelő ideg elhelyezkedik, és milyen sebességgel távozik el erről a helyről.

- 20 ·«··· ··«· ·· ·· • 4 · « · · · ·«···· · · · így például megemlítjük, hogy bár már régóta közölnek olyan laboratóriumi kísérleti eredményeket, amelyek szerint bizonyos kétvegyértékű kationok - köztük a magnéziumkation és a kalciumkation - depresszív hatást gyakorolnak az idegekre, az eddig elvégzett klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok azt mutatják, hogy az emberekbe intravénásán befecskendezett magnézium-szulfát nemcsak hogy nem érzéstelenít, de még fájdalmat sem csillapít [Kató és munkatársai: Can. Anaes. Soc. J., 15, 539-544 (1968)]. Ehelyett a magnéziumionok kiváltják a vázizomzat bénulását, és ez feltehetően annak tulajdonítható, hogy gátolják az izomsejtek működését. Ha szájon keresztül nagy dózisokban jut magnézium a szervezetbe - például hashajtóként alkalmazott magnézium-szulfát formájában -, egészséges állatok és emberek esetében nem tapasztalható sem bénulás, sem az idegsejtek aktivitásának a csökkenése. Abban az esetben viszont, ha a magnéziumot közvetlenül juttatják a kísérleti állatok agyába, csökken az idegek és az idegsejt-kapcsolódások aktivitása, és a kezelt állat majdnem olyan állapotba kerül, mintha aludna [Kató és munkatársai már hivatkozott cikke (1968)].

Azt is meg kell említeni, hogy a szenzoros ingerlés és észlelés alapjául szolgáló mechanizmusok az állati testben változatosak és rendkívül bonyolultak. Még egyetlen szöveten vagy szerven belül is előfordulhat, hogy a különböző idegcsoportok eltérő módon szerveződnek és működnek. Attól függően, hogy a szöveten belül hogyan rendeződnek el, a különböző idegcsoportokat az alkalmazott hatóanyag eltérő módon befolyásolhatja (vagy egyáltalán nem befolyásolja). Ráadásul a különböző típusú idegsejteknek - aszerint, hogy milyen mértékben fordulnak elő a ·*».·

- 21 szöveten belül - különböző lehet egy adott alkalmazott hatóanyaggal szemben az érzékenységük. Ez különösen igaz a bőrszövetre, amelynek az idegei igen különböző bemenő ingereket képesek érzékelni.

Egy másik bonyolító tényező abból adódik, hogy az idegsejt működése és reakciója összetett jellegű. Az egyes idegsejtek iniciáló aktivitása bonyolult módon befolyásolható és az idő függvényében olyan tényezőktől függően változhat, mint az idegműködésben szerepet játszó ionok - például a nátriumkation, a káliumkation, a kloridanion és a kalciumkation - sejten kívüli és sejten belüli koncentrációja, valamint az az időtartam, amely alatt az adott idegsejt ki van téve ilyen ionok hatásának. A gyulladásos reakciók idején jelenlevő más bioaktív anyagok - például a prosztaglandinok - ugyancsak befolyásolhatják az idegérzékenységet. Ráadásul az idegek reagálhatnak nemkémiai eredetű ingerekre - például a hidrodinamikai nyomás változásaira - is, amelyek viszont függhetnek annak a szövetnek a jellegétől, amelyben az ideg elhelyezkedik. Ezek a tényezők jelentős klinikai bizonytalanságot okoznak abban a tekintetben, hogy a különböző hatóanyagok hogyan befolyásolják az idegi reakciókat, például a fájdalomreakciókat.

Az utóbbi néhány évtizedben például kutatásokat folytattak abból a célból, hogy megismerjék és megmagyarázzák különböző lehetséges fogérzéstelenítő hatóanyagok és gyógykezelések hatásait. A fogidegek elsősorban a fog közepében lévő fogbélben helyezkednek el, de egy részük átnyúlik a fogbelet körülvevő, dentin-nek nevezett anyagba. A dentin ásványi anyagokat magában foglaló kollagénmátrix, amely mikroszkopikus méretű, ··• <·» ·.

• · # · * * · ·«· « »· ♦ · · Λ · »9 «·* ♦ ' · ·»

- 22 folyadékkal töltött dentincsatornákat tartalmaz. Régóta ismeretes, hogy a fogideg - fájdalomként érzékelt - aktivitását ki lehet váltani a dentincsatornában levő fluidum hidrodinamikai nyomásának a megváltoztatásával. Ez a hidrodinamikai nyomás megváltozhat, ha a fogat vizsgálják, ha a fogra levegőt fuvatnak, vagy ha a fogra nagy ozmózisnyomású ionos oldatot visznek fel (különösen abban az esetben, ha a dentint körülvevő védőzománcréteg károsodott). Ennek megfelelően a túlérzékeny fogak kezelésére - a közlemény szerint hatásosan - alkalmazható módszer szerint a dentincsatornákat kémiai vagy fizikai módszerrel lezárják vagy betömik [Scherman & Jacobsen, J. Am. Dent. Áss., 123, 57-61 (1992)]. Ezenkívül a fogápolószerekben alkalmaztak már káliumsókat és stronciumsókat - mindenekelőtt kálium-nitrátot és stroncium-kloridot -, amelyek a közlemények szerint 2-6 hetes folyamatos használat után csökkentik a fogak érzékenységét [Scherman & Jacobsen, fenti irodalmi hivatkozás; Silverman, Comp. Dent. Educ., 6, 131-136 (1985)]. A lehetséges érzéstelenítő hatást az egyik közösen kifejlesztett mechanizmus szerint azzal magyarázzák, hogy a kicsapódott káliumionok és stronciumionok blokkolják vagy gátolják a dentinben lévő csatornákban a fluidum áramlását [Scherman & Jacobsen, fenti irodalmi hivatkozás; Knight és munkatársai: J. Periodontal Rés., 64, 366-373 (1993)]. Ez a magyarázat összhangban van a már említett kémiai vagy fizikai módszerekkel való lezáráson alapuló gyógykezelésekkel, és úgy tűnik, hogy azokkal a klinikai megfigyelésekkel is, hogy néhány hetes kezelés szükséges jelentősebb érzéstelenítő hatás eléréséhez.

Számos vizsgálattal próbálták már kideríteni, hogy különbö- 23 ző ionok potenciálisan még milyen más módon befolyásolhatják a fogidegek aktivitását. Megállapították, hogy a különböző ionok által kifejtett hatások nagymértékben függnek az alkalmazott klinikai vagy kísérleti rendszertől. Például megállapították, hogy fájdalmat vált ki, ha feltárt fogbélbe káliumionokat juttatnak, de nem érzékelhető fájdalom, ha a káliumionokat a dentinre viszik fel [Nahri és munkatársai: Arch. Órai Bioi., 27, 1053-1058 (1982)]. Arról is beszámoltak már a szakirodalomban, hogy fájdalmat és/vagy múló idegi elektromos aktivitást vált ki, ha a dentinre kalciumsókat és magnéziumsókat tartalmazó hipertóniás oldatokat juttatnak. Ennek valószínűleg az az oka, hogy az ozmotikus nyomás mozgásba hozza a dentin csatornáiban levő vizet [Orchardson: Current Topics in Órai Biology (A szájbiológia aktuális témái) (Lisney és Matthew szerkesztésében), University of Bristol Press, Bristol, 1985, 205.-215. oldalak; Nahri már idézett cikke; Markowitz & Kim, Proc. Finn. Dent. Soc. 88, (1. melléklet), 39-54 (1992)]. Másrészről - például a dentinanyag mélyreható lecsiszolásával - feltárt fogidegek elektromos aktivitásának a tanulmányozásával kimutatták, hogy különböző kétvegyértékű kationok - mindenekelőtt a kalciumkationok és a magnéziumkationok - elfojthatják az idegek elektromos válaszreakcióit, míg az egyvegyértékű káliumkation az ingerelhetőség gátlását követően átmeneti elektromos válaszreakciót vált ki [Markowitz & Kim, továbbá Orchardson már idézett munkái]. A Markowitz & Kim által vezetett csoport a végső elemzés során arra a következtetésre jutott, hogy a forgalomban levő ionos érzékenységcsökkentő fogápoló szerek néhány hetes kezelést követően jelentkező klinikai érzéstelenítő hatásait nehéz közvetlenül

- 24 ··· • · · · » · · • · · · az idegsejt membránjának a működése alapján megmagyarázni, továbbá, hogy a feltárt idegeken elvégzett vizsgálatok eredményeiben valószínűleg nem játszanak szerepet a klinikai körülmények között megfigyelt, fájdalom által kiváltott mechanizmusok [Markowitz & Kim már idézett munkája].

Az emberi bőr az érzékelés és a szerkezet vonatkozásában sokkal bonyolultabb közeg, mint a fogíny. A bőr például olyan idegeket és olyan, nagyon különleges érzékelőszerveket tartalmaz, amelyek úgy specializálódtak és úgy helyezkednek el, hogy meg tudják különböztetni a különféle érzékeléseket - például a hő, a hideg, a nyomás, a fájdalom és a viszketés érzékelését - lehetővé tevő ingereket. A normális érzékelési ingereken kívül a bőrben levő idegek reagálnak a szervezetben lévő és a szervezetbe kívülről bekerülő vegyi anyagokra - így például a proteáz-enzimekre, a prosztaglandinokra, a vérsavó termolabilis sejtoldó anyagában levő molekulákra, az allergénekre és a mitogénekre -, amelyek azért lehetnek jelen, mert a szövet megsérült vagy ki volt téve a környezet hatásainak. Az egy adott szenzoros ingerforrás felszámolásában hatékony anyagok - például a bőrgyulladás kezelésére alkalmazott szteroid hatóanyagok - hatástalanok más ingerekkel, így a nyomás, a hőhatás vagy az alkalmazott bőrápoló szer által okozott múlékony csípő- vagy viszkető érzés által kiváltott ingerekkel szemben. Ezzel szemben a helyi érzéstelenítőszerek, amelyek a kezelt testtájékon az összes szenzoros, sőt motoros aktivitást hatásosan csökkentik, nem kívánatosak, ha csak egyetlen érzést - például a múlékony csípő vagy viszkető érzést - igyekeznek megszüntetni. A helyzetet bonyolítja, hogy a bőr felhámrétegének a szerkezeti

- 25 mátrixa gátként működik és hajlamos arra, hogy megakadályozza vagy gátolja idegen anyagok - többek között a potenciálisan gyógyhatású anyagok - behatolását.

Ennek megfelelően jó lenne azonosítani olyan hatóanyagokat, amelyek a bőrben hatásosan gátolnának bizonyos felismert szenzoros válaszreakciókat (például a fájdalmat vagy a viszketést), de ugyanabban a közegben nem befolyásolnák hátrányosan a többi idegi válaszreakciót (például a tapintó érzékelést).

A találmány összefoglaló ismertetése

A találmány a kétvegyértékű stronciumkationoknak (Sr ) és a belőlük képezhető sóknak mint gyorsan ható, hatékony és a bőrön az irritációt helyileg kifejtett hatásaival megbízhatóan gátló hatóanyagoknak az alkalmazására, valamint az említett kationokat tartalmazó készítményekre vonatkozik. A találmány kidolgozásakor egyik célként olyan hatóanyagok, kompozíciók és alkalmazási eljárások kifejlesztését tűztük ki, amelyekkel meg lehet szüntetni a vegyi anyagok hatásainak vagy a környezeti hatásoknak való kitétel következtében, illetve a szöveti gyulladás, sérülés vagy más bőrbetegség következtében fellépő irritációt. A találmány különösen jól alkalmazható olyan potenciális irritáció megelőzésére, csökkentésére vagy kiküszöbölésére, amelyet más irritáló hatóanyagokat tartalmazó szerek, például mindenekelőtt kozmetikumok - így hidroxisavat vagy más hámlasztószert tartalmazó termékek, archámlasztó szerek, borotválkozószerek, a káros napsugárzás kiszűrésére alkalmas termékek, szagtalanítószerek és más, korábban már ismertetett kozmetikumok -, valamint irritáló hatóanyagokat vagy hordozóanyagokat tartalmazó, helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények és más termékek - 26 ····· · · ♦ · ·· ·· • · · · · · · ······ ·· · • ····· ·· · · •· · ··· ··· ·· például szappanok, detergensek, oldószerek és hasonló, akár helyileg alkalmazott, akár használat során a testtel helyileg érintkező termékek - helyi alkalmazása vált ki. így a találmánynyal kielégíthető a helyileg alkalmazott termékek által esetlegesen okozott bőrirritáció megelőzésére vagy csökkentésére alkalmas kompozíciók és hatóanyagok iránt egyértelműen megmutatkozó igény. A találmány alkalmazásával megelőzhető, csökkenthető vagy kiküszöbölhető olyan bőrirritáció is, amelyet bőrbetegségek vagy más körülmények - így irritáló vegyi anyagok vagy környezeti tényezők, például a szél, a meleg, a hideg és a szélsőséges nedvességtartalom - hatásának való kitétel vált ki, beleértve az ezekkel a körülményekkel összefüggő belső irritációt is, valamint azokat az irritációkat, amelyeket súlyosbíthat a helyi felhasználásra szánt termékek alkalmazása.

A találmány előnyös megvalósítási módjai szerint az irritációgátló mennyiségben alkalmazott stronciumkation mellett só formájában, megfelelő vivőanyagban feloldva vagy diszpergálva egy vagy több ionizáló anionfajtát, célszerűen savas anionfajtát, például kloridaniont, nitrátaniont, szulfátaniont, acetátaniont, glükonátaniont vagy oxalátaniont alkalmazunk. A találmánnyal kapcsolatban végzett vizsgálatok során kimutattuk, hogy a találmány szerinti kationok irritációellenes hatásait a kísérő anionfajták megfelelő kiválasztásával optimalizálni lehet. A különösen előnyös anionpárok közé tartozik a stronciumkation és a kloridanion, a stronciumkation és a nitrátanion, valamint a stronciumkation és az acetátanion.

Az előnyös megvalósítási formák esetében az adott megfelelő vivőanyag a találmány szerinti kationt mintegy 10 - 3000 mM, ···«· ···· ·· ·· • · · · · · · ······ ·· · • ····· · * · · • · · ··· · ·· ··

- 27 még előnyösebb esetben mintegy 50 - 2000 mM, legelőnyösebb esetben pedig mintegy 100 - 1000 mM koncentrációban foglalja magában. Sok esetben - így akkor, ha a találmány szerinti kompozíció irritáló komponenst, például hámlasztószert tartalmaz a legelőnyösebb koncentrációtartomány körülbelül 250 mM és körülbelül 500 mM között van. A megfelelő kationkoncentráció elérhető például csak stronciumsónak vagy több, különböző kationokat tartalmazó sók keverékének az alkalmazásával. Az utóbbi esetben a kationok összkoncentrációja a kívánt kationkoncentráció.

Egy másik előnyös megoldás szerint a találmánynak megfelelő stronciumkationokat olyan, helyi alkalmazásra szánt kompozícióba keverjük bele, amely tartalmaz egy potenciálisan irritáló komponenst is. Ebben az esetben a kation olyan összmennyiségben van jelen, amely elegendő az irritáló komponensnek tulajdonítható irritáció csökkentéséhez vagy kiküszöböléséhez.

Egy másik előnyös megoldás szerint a találmánynak megfelelő kationokat egy vagy több olyan anionfajtával párosítjuk, amely(ek)et úgy választunk ki, hogy alkalmazásukkal megfelelő szinten lehessen biztosítani a formált kompozíció savasságát vagy lúgosságát, valamint a kationoknak a bőrirritáció hatásos csökkentéséhez elegendő összkoncentrációját. Az egyik ilyen, különösen jó eredménnyel alkalmazható megoldás szerint a stronciumot egy vagy több megfelelő anionfajta kíséretében hidroxisavval vagy más hámlasztószerrel összekeverve olyan készítményeket állítunk elő, amelyeknek a pH-ja 1-6, még előnyösebb esetben 2-4. Ezzel kapcsolatban meg kell jegyezni, ·»· · ·· • · · · · • · · · · « · ··«··· · · · • ····· · · · · ·· · ··· ··· ··

- 28 hogy abban az esetben, ha vízmentes vivőanyagot tartalmazó készítményről van szó, a készítmény savasságát nem lehet a szokásos módon pH-ban kifejezni, de ez a savasság megnyilvánul, ha a készítmény érintkezésbe kerül a bőrrel, amelyben jelen van a víz a sejteken belül és a sejteken kívül is.

Egy másik megoldás szerint a találmánynak megfelelő kationt egy készítményen belül kombinálhatjuk más irritációellenes hatóanyagokkal, például a szteroidokéhoz hasonló, vagy a szteroidokétől eltérő szerkezetű gyulladásgátló hatóanyagokkal és más anyagokkal, így aloa vera extraktummal, székfűextraktummal, α-biszabolollal, Cola nitida extraktummal, zöldteaextraktummal, teafaolajjal, igazi édesgyökérből készült extraktummal, allantoinnal, karbamiddal, koffeinnel vagy más xantin-származékokkal, glicirrizinsavval és annak származékaival vagy más irritációgátló anyagokkal - például a feltalálók által 1994. december 21-én a Bőrirritációt csökkentő készítmények és módszerek címmel benyújtott, 08/362 101, 08/362 097, 08/362 058 és 08/362 055 sorozatszámú amerikai egyesült államokbeli függő bejelentésekben megnevezett egyéb irritációgátló anyagokkal -, hogy ilyen módon összetett irritációgátló hatást érjünk el.

A találmány tárgyát képezik továbbá olyan, a bőrirritáció kezelésére, csökkentésére vagy kiküszöbölésére alkalmas kezelési eljárások is, amelyek szerint helyileg alkalmazunk stronciumot az irritációellenes hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségben tartalmazó kompozíciókat. A kationt tartalmazó kompozíció magában foglalhat továbbá még egy vagy több, potenciálisan irritáló hatású komponenst. A kationt tartalmazó kompozíciót

- 29 • « · · · • · · • · · ··· * « · · · · • · · · · · ···· ·» » · · • · · • · ·· alternatív módon alkalmazhatjuk külön, a potenciálisan irritáló komponenst tartalmazó másik termék alkalmazása előtt, illetve önmagában az irritáció kifejlődésének a megelőzése vagy az adott körülmények között - például bőrbetegség, irritáló vegyi anyag hatásának való kitétel vagy a környezeti tényezőknek való kitétel következtében - már előzetesen kialakult irritáció kezelése céljából.

A rajzmellékletek ismertetése

Az 1.-4. ábrákon bemutatott kísérleti adatok a tejsavas bőrirritációs immunpróba keretében 250 mM stroncium-nitráttal kezelt emberekből álló csoportra (és a kontrollcsoportra) vonatkozóan az irritációs válaszreakciókat az idő függvényében (1. ábra), a halmozott válaszreakciókat az idő függvényében (2. ábra), valamint - személyenkénti bontásban - a halmozott irritáció gátlását és az irritációs válaszreakciókat (3. és 4. ábra) szemléltetik.

Az 5.-8. ábrákon bemutatott kísérleti adatok a kapszaicines bőrirritációs immunpróba keretében 250 mM stroncium-nitráttal kezelt emberekből álló csoportra (és a kontrollcsoportra) vonatkozóan az irritációs válaszreakciókat az idő függvényében (5. ábra), a halmozott válaszreakciókat az idő függvényében (6. ábra), valamint - személyenkénti bontásban - a halmozott irritáció gátlását és az irritációs válaszreakciókat (7. és 8. ábra) szemléltetik.

A 9.-12. ábrákon bemutatott kísérleti adatok a glikolsavas bőrirritációs immunpróba keretében 250 mM stroncium-nitráttal kezelt emberekből álló csoportra (és a kontroll csoportra) vonatkozóan az irritációs válaszreakciókat az idő függvényében (9.

»·*·*♦ *· · • · · ·«·· · · »· · «·( · I* · ·«'

- 30 ábra), a halmozott válaszreakciókat az idő függvényében (10. ábra), valamint - személyenkénti bontásban - a halmozott irritáció gátlását és az irritációs válaszreakciókat (11. és 12. ábra) szemléltetik.

A 13.-16. ábrákon bemutatott kísérleti adatok a benzoilperoxidos bőrirritációs immunpróba keretében 250 mM stroncium-nitráttal kezelt emberekből álló csoportra (és a kontroll csoportra) vonatkozóan az irritációs válaszreakciók közötti különbségeket az idő függvényében (13. ábra), a halmozott irritációs különbségeket az idő függvényében (14. ábra), valamint - személyenkénti bontásban - a halmozott irritációs különbségek gátlását, valamint az irritációs válaszreakciók közötti különbségeket (15. és 16. ábra) szemléltetik.

A 17.-20. ábrákon bemutatott kísérleti adatok a borotválkozás után alkalmazott tengervízzel végzett bőrirritációs immunpróba keretében 500 mM stroncium-nitráttal kezelt emberekből álló csoportra (és a kontrollcsoportra) vonatkozóan az irritációs válaszreakciókat az idő függvényében (17. ábra), a halmozott válaszreakciókat az idő függvényében (18. ábra), valamint személyenkénti bontásban - a halmozott irritáció gátlását és az irritációs válaszreakciókat (19. és 20. ábra) szemléltetik.

A 21.-24. ábrákon bemutatott kísérleti adatok a borotválkozás után tejsavval végzett immunpróba keretében 500 mM stroncium-nitráttal kezelt emberekből álló csoportra (és a kontrollcsoportra) vonatkozóan az irritációs válaszreakciókat az idő függvényében (21. ábra), a halmozott válaszreakciókat az idő függvényében (22. ábra), valamint - személyenkénti bontásban a halmozott irritáció gátlását és az irritációs válaszreakciókat

- 31 (23. és 24. ábra) szemléltetik.

A 25. ábrán bemutatott kísérleti adatok tejsavas bőrirritációs immunpróba keretében különböző koncentrációkban (31-500 mM) alkalmazott stroncium-nitrátra vonatkozóan halmozottan szemléltetik az irritációgátló hatásokat.

A találmány részletes ismertetése

A találmánnyal kapcsolatban elvégzett humán klinikai kísérletek eredményei alapján megállapítottuk, hogy a kétvegyértékű stronciumkationok (Sr²⁺) megfelelő koncentrációkban és hordozóanyagokban helyileg hatásosan alkalmazhatók a bőrön a hidroxisavként alkalmazott bőrirritáló tejsav, valamint a bőrirritáló glikolsav, továbbá a kapszaicin, a kaproil-szalicilsav, a benzoil-peroxid és a borotválkozás után alkalmazott tengervíz helyi alkalmazásával kiváltott, viszonylag erős csípő érzés, égető érzés, bizsergés, viszketés és/vagy bőrpirosság ellen. A stronciumkationokat tartalmazó készítményeket eredményesen lehet használni igen sokféle, helyileg alkalmazott termék által kiváltott - hámlasztószereknek, káros napsugarak kiszűrésére alkalmas szereknek, retinoidoknak, izzadásgátló szereknek, szagtalanító szereknek, pattanások ellen használható szereknek és más, szenzoros irritálásra potenciálisan képes komponenseket tartalmazó termékeknek tulajdonítható - irritációs válaszreakciók elfojtására. így például a találmánynak megfelelő kationokkal eredményesen megelőzhető és csökkenthető az a- vagy a βhidroxisavak, az α-ketosavak és más karbonsavak, valamint a retinoidok, a fenolok, a peroxidok és más hasonló, házi használatra vagy kozmetikusok számára recept nélkül kiadható, helyileg alkalmazható termékekben található, irritáló hatású anyagok • · · * ·

- 32 - például l-pirrolidon-5-karbonsav, kapriloil-szalicilsav, αhidroxi-dekánsav, α-hidroxi-oktánsav, glükonolakton, metoxi-propil-glükonamid, oxálsav, almasav, borkősav, mandulasav, benzilsav és glükonsav valamint bizonyos, ilyen irritáló anyagokat nagy koncentrációban (például 12 tömeg%-ban vagy még nagyobb koncentrációban) tartalmazó, receptre kiadható, helyi felhasználásra szánt gyógyszerek által okozott bőrirritáció megelőzésére vagy kezelésére. A találmány szerinti kompozíciókkal meg lehet akadályozni az irritációt abban az esetben is, ha azt az említett irritáló hatóanyagok kombinációi - például tejsav/szalicilsav kombinációk és hidroxisav/retinoid kombinációk -, valamint ezeknek a hatóanyagoknak a tisztított izomerjei váltják ki. A találmánynak megfelelő kationt tartalmazó kompozíciókkal ezenkívül jól enyhíthető az irritáció olyan esetekben, ha a bőr születéstől kezdve rendkívül érzékeny a helyileg alkalmazott termékekre (így például száraz bőr, téli viszketegség és más, gyulladásos vagy sérüléses állapotok esetén), és olyan irritációk csökkentésére, amelyek ilyen körülmények között kialakulnak még abban az esetben is, ha más, helyi felhasználásra szánt termék nincs jelen. A kompozíciókat eredményesen lehet használni az állatok bőrének - például kutya vagy macska bőrének - irritációja esetén, valamint bolhacsípések által okozott sérülések és más bőrbetegségek vagy káros bőrállapot kezelésére is.

A találmány szerinti irritációgátló vegyületek és kompozíciók alkalmazásának egy további előnye, hogy ezeknek a vegyületeknek és kompozícióknak nincsenek olyan, érzéstelenítőkre jellemző nemkívánatos mellékhatásai, mint a lidokainnak és más hasonló, a bőr helyi érzéstelenítésére használt hatóanyagoknak.

• · ·

- 33 A leírásban ismertetett klinikai vizsgálatok keretében felhasznált vegyület oldatának az alkalmazásakor a kezelt személyek általában arról számoltak be, hogy az oldat használata után nem érzékeltek eltérést ahhoz képest, amit akkor éreztek, amikor a vivőanyagot önmagában alkalmaztuk, továbbá érzékszerveik szokásos működésében semmilyen hiányosságot nem tapasztaltak.

A találmány tárgyát képező kompozíciók A találmány szerinti, helyileg alkalmazható irritációgátló kompozíciók az állati bőr - mindenekelőtt az emberi bőr - kezeléséhez megfelelő, helyileg alkalmazható vivőanyagot, valamint olyan mennyiségű stronciumkationt tartalmaznak, amely elegendő a már meglévő vagy a potenciális bőrirritáció csökkentéséhez, gátlásához vagy kiküszöböléséhez. A kationos komponenst a kompozíciókban természetesen egy vagy több töltéssemlegesítő anionos ellenion kíséri, de ezzel kapcsolatban meg kell jegyezni, hogy a vivőanyagba eredetileg beépített kation/anion párok a keletkezett kompozícióban disszociálhatnak, illetve a stronciumkationok a kompozícióban összekapcsolódhatnak más, a kompozíció egészében megjelenő anionfajtákkal. Vannak olyan, helyileg alkalmazható irritációgátló kompozíciók is, amelyek kiegészítésképpen tartalmaznak legalább egy olyan irritáló komponenst - például kozmetikum vagy bőrápolószer hatóanyagát, farmakológiái szempontból aktív hatóanyagot vagy gyógyszerhatóanyagot -, amely önmaga képes arra, hogy bőrirritációt például gyulladásos tünetegyüttest - váltson ki.

A találmány szerinti, helyileg alkalmazható irritációgátló kompozíciók olyan koncentrációban tartalmaznak kétvegyértékű • · ·· ·

- 34 stronciumkationt (Sr²⁺), amely elegendő ahhoz, hogy megakadályozza vagy csökkentse (a továbbiakban: gátolja) annak a bőrirritációs (például gyulladásos) tünetegyüttesnek a kialakulását, amelyet igyekszünk kiküszöbölni. A találmány szerinti kompozíciók ezt a kationkomponenst egy adott, megfelelő vivőanyagban, előnyös esetben összesen mintegy 10 - 3000 mM, még előnyösebb esetben mintegy 50 - 2000 mM, és legelőnyösebben mintegy 100 - 1000 mM koncentrációban tartalmazzák. Sok esetben a legelőnyösebb koncentrációtartomány körülbelül 250 mM és körülbelül 500 mM között van, így például olyan, találmány szerinti kompozíciók esetében, amelyek valamilyen irritáló komponenst, például hámlasztószert tartalmaznak. Ezek az előnyös koncentrációtartományok a kompozícióban levő ilyen kationok biológiailag hasznosítható formáira vonatkoznak, mindenekelőtt a stronciumkation ionizálható és vízoldható vegyületeire (és nem a stronciumkation vízben oldhatatlan vegyületeire vagy kovalens kötésű stronciumot tartalmazó vegyületekre). Abban az esetben, ha a kompozíció más irritációgátló vegyületeket is magában foglal, a találmánynak megfelelő kationokat kisebb koncentrációkban lehet alkalmazni.

Az előnyös kationkoncentrációk kifejezhetők tömeg/térfogat vagy tömeg/tömeg koncentrációkban is, amelyek a vivőanyag, valamint a kompozícióban lévő többi komponens sűrűségétől függően bizonyos mértékben eltérnek egymástól. így például, ha 0,93 g/ml sűrűségű vivőanyagot - például 95 %-os etil-alkoholt és vizet 50:50 tömegarányban tartalmazó elegyet - alkalmazunk, amelybe a kationkomponenst 212 dalton molekulatömegű stroncium-nitrát formájában keverjük be, bizonyos kiválasztott • · ·

mólkoncentráció-értékek a következő meg/tömeg %-oknak felelnek meg:	tömeg/térfogat és
10 mM:	0,21 tömeg/térfogat %	0,23 tömeg/tömeg %
50 mM:	1,05 tömeg/térfogat %	1,14 tömeg/tömeg %
100 mM:	2,1 tömeg/térfogat %	2,28 tömeg/tömeg %
250 mM:	5,3 tömeg/térfogat %	5,7 tömeg/tömeg %
500 mM:	10,5 tömeg/térfogat %	11,4 tömeg/tömeg %
1000 mM:	21,2 tömeg/térfogat %	22,8 tömeg/tömeg %
1500 mM:	31,7 tömeg/térfogat %	34,2 tömeg/tömeg %

Az előbbiekben megadott előnyös koncentrációtartományokból az következik, hogy egy 5x5 cm-es (vagyis 25 cm -es) bőrfelületen helyileg tipikus esetben körülbelül 0,5 g mennyiségben kell kationt tartalmazó kompozíciót alkalmazni. A klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy ha a kationokat megfelelő topikális vivőanyagban az előnyös koncentrációkban alkalmazzuk, általában hatásosan lehet gátolni a bőrirritációt, könnyen lehet formálni a kompozíciókat, és azok alkalmazása után nem marad vissza jelentősebb mennyiségű látható anyagmaradék a bőrön. Nagyobb koncentrációjú kompozíciókat - például telített pasztákat vagy más kiszerelési formákat - ugyancsak eredményesen lehet alkalmazni, különösen abban az esetben, ha a láthatóság - mint például a gyógyászati alkalmazásoknál - nem korlátozó tényező.

Ezenkívül megemlítjük, hogy rutinszerű klinikai kiértékelési módszereket - például a későbbiekben ismertetésre kerülőket könnyen fel lehet használni a kationkoncentráció optimalizálásá• · · · · • · · ·

- 36 ra, valamint annak kiderítésére, hogy egy adott kompozíció vagy irritációs javallat esetén alacsonyabb vagy magasabb koncentrációk előnyösek-e. így például a kationkoncentrációt be lehet úgy állítani, hogy az összhangban legyen azzal a kompozíciómennyiséggel, amelyet a felhasználó egy adott bőrfelületre rendszerint fel szokott hordani. Ez a mennyiség bizonyos mértékben függ a topikális vivőanyag fizikai jellegétől, tehát például attól, hogy lemosófolyadékokban vagy porlasztható folyadékokban felhasznált vivőanyagot használunk-e fel. Ehhez hasonló módon a szükséges kationmennyiséget csökkenteni lehet, ha a kompozíció tartalmaz olyan adalékot, amely fokozza a bőrbe való behatolás képességét vagy más olyan anyagot, amely fokozza a kationok áthatolóképességet, és így azok a szarurétegen átjutva nagyobb mennyiségben kerülnek arra a helyre, ahol kifejtik irritációgátló aktivitásukat. A találmány szerinti kompozíciók előnyös esetben annyi irritációgátló kationt foglalnak magukban, amennyi érzékeny egyedeknél legalább mintegy 20 %-kal képes csökkenteni az irritációt. (Az irritációgátlást úgy állapítottuk meg, hogy - a továbbiakban ismertetésre kerülő klinikai kísérleteknél részletesen leírt módon - érzékeny emberekből álló csoport tesztelésével mértük a halmozott irritáció átlagos csökkenését.) Olyan, találmány szerinti kompozíciókat is készíthetünk, amelyek annyi irritációgátló kationt tartalmaznak, amennyi - a kezelt felületen és a kontrollfelületen jelentkező halmozott irritációk minden egyes kezelt egyednél való összehasonlításával megállapított csökkenése alapján - legalább mintegy 40 %-kal képes csökkenteni az irritációt az érzékeny populáció egyedeinek legalább mintegy 10 %-ánál. Ez utóbbi hatásosságmérés eredményei azt • · · · · • · · ·

- 37 mutatják, hogy a találmány szerinti kompozíciók - sok más gyógytermékhez hasonlóan - bizonyos esetekben hatásosan javítják az érzékeny populáció egy részének - de nem a populációhoz tartozó valamennyi egyednek - az állapotát.

A találmánynak megfelelő kationok optimális koncentrációja is csökkenhet a már megadott előnyös intervallumban (sőt akár az alsó határértéknél kisebb is lehet), ha a találmánynak megfelelő kationkomponens mellett a kompozíció bizonyos mennyiségben tartalmaz más irritációgátló komponenst is. Különösen abban az esetben jön számításba, hogy a stronciumkationokat (Sr²⁺) kisebb - például fele akkora - mennyiségekben alkalmazzuk, ha az irritációgátló aktivitást hasonló szinteken lehet tartani olyan módon, hogy megközelítően azonos koncentrációban például a káliumcsatorna közvetítésére, szabályozására vagy blokkolására alkalmas anyagot, a kalciumcsatorna blokkolására vagy szabályozására alkalmas anyagot, a nátriumcsatorna blokkolására alkalmas anyagot vagy más irritációgátló anyagot - például szteroid szerkezetű vagy a szteroidoktól eltérő szerkezetű gyulladásgátló szert - használunk fel. További megfelelő irritációgátló hatóanyagokra példák találhatók a bejelentő által 1994. december 21-én Formulations and Methods fór Reducing Skin Irritation (Bőrirritáció csökkentésére alkalmas készítmények és eljárások) címmel benyújtott, 08/362 101, 08/362 097, 08/362 058 és 08/362 055 sorozatszámú amerikai egyesült államokbeli függő szabadalmi bejelentésekben. Ezeknek a szabadalmi bejelentéseknek a szövegét teljes egészében a találmány ismertetését kiegészítő referenciaanyagnak tekintjük. Az irritációs hatások vagy tünetegyüttesek további gátlása céljából a ta···· · ··' • · · • · · · · · • · · · * · ·· · ···

- 38 lálmány szerinti kompozíciókba jó eredménnyel lehet bekeverni más irritációgátló komponenseket is, például aloe vera-t, székfüvet, α-biszabololt, Cola nitida extraktumot, zöldtea-extraktumot, teafaolajat, valódi édesgyökérból készített extraktumot, allantoint, karbamidot, koffeint vagy más xantin-származékokat, valamint glicirrizinsavat és annak származékait.

A találmánynak megfelelő kationkomponenst rendszerint úgy építjük be a találmány szerinti kompozíciókba, hogy a kation valamelyik alkalmas sóját megfelelő mennyiségben belekeverjük - kívánt esetben más bőrápoló komponensekkel együtt - a formáláshoz kiválasztott vivőanyagba. Formálási szempontból célszerű olyan sót kiválasztani, amely a formáláshoz felhasznált vivőanyagban eléggé jól oldódik ahhoz, hogy megfelelő állagú, a kívánt fizikai tulajdonságokkal és a helyi alkalmazáshoz szükséges tulajdonságokkal rendelkező kompozíciót lehessen előállítani. Tisztában kell lenni azzal, hogy a találmánynak megfelelő kation sója - a formáláshoz kiválasztott vivőanyagtól függően - a kompozíción belül disszociálódhat (és ebben az esetben asszociálódhat a kompozícióban ugyancsak jelen levő más anionokkal), vagy főtömegében asszociált állapotban maradhat. Az is nagyon előnyös, ha olyan só(ka)t választunk ki, amely(ek) eléggé vízoldható(ak) ahhoz, hogy a bőrre való felvitelkor kationkomponenseikre és azok megfelelő ellenanionjaira disszociálódjanak, és így a bőr víztartalmú közegébe kerüljenek. Ezenkívül az is világos, hogy az adott kiválasztott sókomponens(ek)nek a helyi alkalmazáshoz megfelelő(ek)nek kell lennie vagy lenniük, és az is előnyös, ha a sókomponensek önmagukban nem irritálják, nem mérgezik és más módon sem károsítják a felhasználót.

• · · · ·· • · ·· · • · • · · • · · · · ·

- 39 Mindezeket figyelembe véve világos, hogy a találmány szerinti készítmények elkészítéséhez sokféle, helyi alkalmazásra megfelelő, stronciumkationt és elleniont tartalmazó sókomponenst fel lehet használni. Az ezen a területen jártas szakemberek a találmánynak az ismert fizikai adatokat (például oldhatósági adatokat), valamint farmakológiai és toxikológiai adatokat közlő leírása alapján és - amennyiben szükséges - rutinvizsgálatok elvégzése után ilyen sókat könnyen ki tudnak választani.

A találmánynak megfelelő stronciumkationok potenciálisan alkalmas ellenion-komponenseiként példaként megemlítjük a különböző két- és háromvegyértékű szervetlen és szerves anionokat. A potenciálisan megfelelő szervetlen anionokra példaként a következőket közöljük: nitrát, szulfát, halogenidek (elsősorban fluorid, klorid, bromid és jodid), karbonát, hidrogén-karbonát, hidroxid, oxid, peroxid, nitrit, szulfid, biszulfit, perszulfát, glicerofoszfát, hipofoszfát, borát és titanát. A potenciálisan megfelelő szerves anionok közül példaként megemlítjük a karbonsavakból, az alkoxilátokból, az aminosavakból, a peptidekből, a telített és telítetlen szerves savakból, valamint a telített és telítetlen zsírsavakból leszármaztatható anionokat. Konkrét példák a következők: citrát, oxalát, acetát, glükonát, laktát, tartarát, maleát, benzoát, propionát, szalicilát, aszkorbát, formát, szukcinát, folát, aszparaginát, ftalát, oleát, palmitát, sztearát, lauril-szulfát, lanolát, mirisztát, behenát, kazeinát, ciklamát, pantotenát, EDTA, valamint a többi poli(aminokarboxilát), szacharinát, tioglikolát, laurát, metil-parabenát, propil-parabenát, ricinoleát és szorbát. Az előző leírásrészből kitűnik, hogy ezek közül az alkalmas anionkomponensek közül » · ·· · • · • · « ···· ··

- 40 egyesek - mindenekelőtt a különböző, karbonsavakból leszármaztatható anionok - különböző, helyileg alkalmazható termékek például hámlasztókészítmények - önmagukban ismert komponensei, és ennek megfelelően belátható, hogy a formálás során ilyen, aktív hatóanyagként működő anionokat a találmány szerinti irritációgátló ellenkationokkal együtt be lehet építeni az előnyösen alkalmazható kompozíciókba.

A találmánnyal kapcsolatban elvégzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján megállapítottuk, hogy bizonyos kation/anion párok - mint irritációgátlók - különösen hatásosak. Ezek közé a különösen aktív ionpárok közé tartozik a stroncium/klorid, a strocium/nitrát és a stroncium/acetát kation/anion ionpár.

Ezek közül és a többi kation/anion pár közül azok is előnyösen alkalmazhatók, amelyekben az anionos rész savas, mert az ilyen ionpárok rendszerint jobban oldódnak sok, topikálisan általánosan használt vivőanyagban, és a bőrre való felvitel után megfelelően ionizálódnak. Az erősen savas anionkomponensek abban az esetben is hasznosak lehetnek, ha olyan kompozíció előállítására van szükség, amelynek a pH-ját viszonylag alacsony értéken kell tartani - mint például a hidroxisavat és más savat tartalmazó hámlasztószerek esetében -, illetve amelynek a ránctalanító vagy egyéb előnyös hatásai csökkenhetnek, ha a kompozíció nem eléggé savas. Meg kell azonban említeni, hogy ilyen esetekben a kompozíció megfelelő savassági szintjét alkalmas savval (vagy szükség esetén bázissal) be lehet állítani.

Az egyik ilyen különösen előnyös megoldás szerint a találmánynak megfelelő stronciumkation-komponenst hidroxisavat vagy más hámlasztó hatóanyagot tartalmazó kompozícióban egy

- 41 ···· ·· ··· ·* • · • · · · t · vagy több anionnal vagy más savas komponenssel kombinálva a kompozíció pH-ját 1 és 6, még előnyösebb esetben 2 és 4 között tartjuk. Magától értetődik, hogy abban az esetben, ha a formáláshoz vízmentes vivőanyagot használtunk fel, a kapott készítmény savasságát nem lehet kifejezni a szokásos pH-értékekkel, a savasság azonban megnyilvánul, mihelyt a kompozíció érintkezésbe kerül a bőrrel, amelynek sejtjeiben - és a sejteken kívül is - víz van jelen.

A találmány szerinti kompozíciók elkészítéséhez megfelelőek a kozmetikai iparban és a gyógyszeriparban szokásosan használt topikális vivőanyagok. Ilyen vivőanyagok vagy vivőanyagkomponensek lehetnek a következők: víz; szerves oldószerek, például alkoholok (különösen rövidebb szénláncú alkoholok, amelyek könnyen el tudnak párologni a bőrből, mint például az etanol), glikolok (például glicerin) és alifás észterek (mint például a lanolin); víz és szerves oldószerek elegyei (mint például a víz/alkohol elegyek); szerves oldószerek elegyei (például az adott esetben vizet is tartalmazó alkohol/glicerin elegyek); lipidbázisú anyagok - például zsírsavak, acil-glicerin-származékok (beleértve az olajokat, így az ásványolajat és a természetes vagy szintetikus eredetű zsírokat), foszfogliceridek, szfingolipidek és viaszok; fehérjebázisú anyagok, például a kollagén és a zselatin; nem illékony és illékony, szilikonbázisú anyagok, például a ciklometikon, a demetikonol és a dimetikon kopoliol (Dow Corning); szénhidrogén alapú anyagok, például a petrolátum és a szkvalén; anionos, kationos és amfoter felületaktív anyagok és szappanok; olyan vivőanyagok, amelyekből lassan szabadul fel a hatóanyag, például mikroszivacsok és polimer

- 42 • ·*1 • · • r •e mátrixok; stabilizálószerek és szuszpendálószerek; emulgeálószerek; továbbá más olyan vivőanyagok és vivőanyag-komponensek, amelyek megfelelnek a bőrön való alkalmazáshoz, valamint az eddigiek során már említett vagy a szakmában egyébként ismert topikális vivőanyag-komponensek elegyei. A vivőanyag tartalmazhat továbbá az alkalmazott kompozíció stabilitásának vagy hatásosságának a növelésére megfelelő komponenseket, így például konzerválószereket, oxidációgátló szereket, bőrbe való behatolást elősegítő adalékanyagokat, a hatóanyagot lassan kibocsátó anyagokat és más hasonló adalékanyagokat. Ilyen vivőanyagokra és vivőanyag-komponensekre - amelyek a szakterületen jól ismertek - példák találhatók olyan referáló szakkönyvekben, mint amilyenek például a következők: Martindale - The Extra Pharmacopoeia, Pharmaceutical Press London, 1993, valamint Remington's Pharmaceutical Sciences (Martin szerkesztésében).

A megfelelő vivőanyagot aszerint választjuk ki, hogy a kompozíciót milyen formában és milyen módon kívánjuk kiszerelni. A megfelelő alkalmazási formák közül megemlítjük a folyadékokat (beleértve a találmánynak megfelelő kationokat oldott formában tartalmazó készítményeket, valamint a szuszpenziókat és az emulziókat is); a szilárd és a félig szilárd alkalmazási formákat, így a géleket, a habokat, a pasztákat, a krémeket, a kenőcsöket, a rudakat (például az ajakrúzsokat és a hónalj-szagtalanító rudakat), a porokat és más hasonló készítményeket; a liposzómákat és más, szállítóüregeket tartalmazó kompozíciókat; és a bélben vagy hüvelyben alkalmazható kúpokat, krémeket, habokat, géleket vagy kenőcsöket. A tipikus alkalma»·· 1 «« 5* *· ·· ·» • * * ♦ · » • » « ·»· » · ;

♦....... · ζ •⁹ · ·*· * »» »»

- 43 zási módok közül megemlítjük az ujjak segítségével való alkalmazást, a fizikai eszközzel, például ruhával, selyempapírral, tamponnal, pálcával vagy kefével való felhordást (amelyet például úgy lehet megvalósítani, hogy a felhordóeszközt közvetlenül az alkalmazás előtt a kompozícióba beáztatjuk, vagy olyan preparált felhordóeszközzel dolgozunk, illetve olyan preparált hordozóeszközt - például kezelt vagy előnedvesített kötszert, zsebkendőt, mosogatóruhát vagy pálcát - alkalmazunk, amelyet felviszünk vagy felragasztunk a bőrre); a felszórást (beleértve a ködkészítmények, az aeroszolok és a habok felszórását); a cseppentőeszközök alkalmazását (például fülcseppek és szemcseppek alkalmazását); a behintést (a megfelelő por formájában kiszerelt kompozícióval); a beáztatást; valamint a befecskendezést (mindenekelőtt a bélbe vagy a bőr alá való befecskendezést). Eredményesen lehet alkalmazni iontoforézist vagy más, az alkalmazást elősegítő elektromágneses módszert, amellyel például fokozni lehet az irharétegre jutó hatóanyag-mennyiséget.

Különböző kiszerelési formájú kompozíciók elkészítéséhez felhasználható módszereket és anyagokat ismertet a következő szakirodalmi hely: A Formulary of Cosmetic Preparations (Vol. 2) - Creams, Lotions and Milks (Kozmetikai készítmények receptjei (2. kötet) - krémek, lemosószerek és tejszerű készítmények) [Anthony L.L. Hunting szerkesztésében), Micelle Press, England (New Jersey), 1993], Ennek a könyvnek például a következő fejezeteire hívjuk fel a figyelmet: 7. fejezet: 5.-14. oldalak (olajok és gélek); 8. fejezet: 15.-98. oldalak (bázisok és emulziók); 9. fejezet: 100.-120. oldal (több célra felhasználható termékek); 10. fejezet: 121.-184. oldal (tisztítómaszkok, krémek,

- 44 lemosófolyadékok); 11. fejezet: 185.-208. oldalak (alapozók, éjszakai arckrémek és nappali arckrémek); 12. fejezet: 209.-254. oldalak (puhítószerek); 13. fejezet: 297.-324. oldalak (arcápoló szerek); 14. fejezet: 325.-380. oldalak (kézápoló szerek); 15. fejezet: 381.-460. oldalak (test- és bőrkrémek, valamint lemosószerek) és 16. fejezet: 461.-484. oldalak (babaápolószerek). Ezeknek a könyvfejezeteknek a szövegét a találmány ismertetését kiegészítő referenciaanyagnak tekintjük.

A találmány szerinti kompozíciókat legelőnyösebb úgy formálni, hogy a kompozíciókban levő kationkomponens (és az azt kísérő bármilyen anionos ellenion-komponens) a bőrön alkalmazva gyakorlatilag láthatatlan legyen. Ez különösen így van sok olyan kozmetikai készítmény esetében, amelyet az arcon vagy a test más exponált felületén alkalmazunk, bár rendszerint a test nem exponált részein alkalmazott kompozíciókkal szemben is jelentkezik az az igény, hogy a kationkomponens (és az anionkomponens) ne legyen látható. Ismeretes az is, hogy bizonyos esetekben - különösen színezett bőrápoló szerek, így arcpirosítók, foltmaszkírozók, ajakrúzsok és hasonló termékek gyártásakor - úgy kell megtervezni a receptet, hogy a termék látható legyen a bőrön. Ilyen esetekben kívánatos, hogy a kationkomponens maga láthatatlan legyen, hogy ne befolyásolja hátrányosan a bőrre felvitt egész termék külső megjelenését.

A találmánnyal kapcsolatban ilyen irányban végzett klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy irritációgátló hatásokat el lehet érni olyan kationkoncentrációk mellett is, amelyek jóval kisebbek azoknál a jellegzetes topikális vivőanyagok felhasználása esetén szokásos koncentrációknál, amelyek eredmé• · ·· ·

- 45 nyeként a bőrön hátrahagyott kationmaradék (vagy sómaradék) látható. így például, ha egy szilikon bázisú vivőanyagba [Dow Corning ciklometikon [DC344]: ciklometikon/dimetikonol [DC1401]: ciklometikon/dimetikon poliol [DC3225C]: víz = 10:20:15:55] 500 mM stroncium-nitrátot keverünk be, átlátszatlan, fehér színű arcvizet kapunk, amely egy átlagot képviselő személy bőrére való felvitelét követően tipikus esetben nem hagy látható maradékot maga után.

A találmány egy másik megvalósítási módja szerint a találmánynak megfelelő irritációgátló kation formálásával olyan, helyi orális alkalmazásra megfelelő kompozíciókat állítunk elő, amelyekkel kezelni lehet a szájon belül jelentkező fájdalmat vagy irritációt, a torkot, valamint a gyomor- és béltraktus más belső részeit, például torokgyulladás, fekélyes fájdalom, fogínyirritáció, gyulladás vagy más hasonló állapotok esetén, beleértve azokat az irritációkat is - például a gyomorfekélyt és a gyomorégést -, amelyek fűszeres vagy savas ételek elfogyasztása után súlyosbodhatnak. A találmánnyal kapcsolatos előzetes vizsgálatok eredményeiből azt a következtetést lehet levonni, hogy a külső topikális alkalmazásra előirt stronciumkoncentrációkkal összemérhető mennyiségű stronciumot tartalmazó orális készítményekkel hatásosan csökkenthető a torokgyulladás miatt fellépő fájdalom. Feltételezzük továbbá, hogy a stronciumkationok (és orális alkalmazáshoz megfelelő sóik) az ismertetett koncentrációkban alkalmazva általában íztelenek. Az ilyen orális alkalmazásra megfelelő kiszerelési formák közé tartoznak a folyadékok (például a szájvizek, a toroköblögető folyadékok és a permetezhető oldatok), a gyógycukrok, a tabletták, a pirulák és a kap• · · » · · · · • · • · · * · · · · ·

- 46 szulák. Mint minden más, ismertetett topikális kiszerelési forma esetében, a komponenseket - beleértve a kationok sóit is - az ilyen orális készítményekhez is úgy kell kiválasztani, hogy ne legyenek mérgezőek. A találmány keretében az orális kompozíciók előállítására alkalmazható módszereket az ezen a területen dolgozó szakemberek jól ismerik.

Klinikai eredmények

A találmány szerinti kompozíciók irritációgátló hatásosságát vizsgáltuk és számos klinikai kísérlettel igazoltuk. A következő példákban ismertetjük ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit. Bár ezekkel a példákkal különböző vonatkozásokban további információkat közlünk a találmányról, és ismertetjük a találmány előnyös megvalósítási módjait is, csak példákról van szó, amelyek nem korlátozzák a találmánynak az igénypontokkal meghatározott terjedelmét.

Claims (20)

1. tározott terjedelmét.

   1. példa

   Az irritációgátló aktivitásra vonatkozó klinikai vizsgálatok

   A klinikai vizsgálatokkal azt kívántuk megállapítani, hogy a stronciumkationokat tartalmazó, helyi felhasználásra szánt kompozíciókkal csökkenthető-e vagy megelőzhető-e - és ha igen, milyen mértékben - olyan irritáció, amelyet néhány, a bőrre erős ingerlő hatást gyakorló anyag idéz elő. Ezek közé az anyagok közé tartozik mindenekelőtt a tejsav és a glikolsav (amelyek hidroxisavak), a kapriloil-szalicilsav (egy β-hidroxi-karbonsav• · · · ·

   - 47 -észter) és a kapszaicin (a bőrirritáló tulajdonságairól nevezetes Cayenne-bors és a paprika egyik elkülönített alkotóeleme). A vizsgálatokat vakpróbával, statisztikai kiértékeléssel és a vivőanyag ellenőrzése mellett végeztük. A találmány szerinti különböző kompozíciókat több mint 740 emberen teszteltük. Az eredmények igazolják, hogy a találmány szerinti kompozíciók igen jól reprodukálható irritációgátló aktivitással rendelkeznek.

   a) Tejsavas irritációra vonatkozó kísérletek

   1. A kísérletek ismertetése

   A kísérletek többségét tejsavnak mint bőrirritáló szernek az alkalmazásával hajtottuk végre, a következőkben általánosságban ismertetett módon.

   A vizsgált személyek asszonyok voltak, akiket előzetesen annak alapján választottunk ki, hogy átlagosan vagy az átlagosnál érzékenyebben reagáltak a tesztelt anyag irritáló hatására. A vizsgálatokat több, egyenként 7-12 személy által alkotott csoporton hajtottuk végre. A vizsgált személyeket utasítottuk, hogy ne készítsék ki az arcukat, illetve ne használjanak arcvizeket a klinikai vizsgálat napján. A klinikán kértük a vizsgált személyeket, hogy a tesztoldatok alkalmazása előtt mossák le az arcukat Ivory rúdszappannal.

   A tejsavas bőrirritáló kompozíciókat megfelelő vivőanyag felhasználásával a vizsgált személyek bőrére való felhordás előtt formáltuk. A vizsgálatok többségét 10 % etanolt tartalmazó vizes elegy felhasználásával készült, 7,5 % tejsavat tartalmazó irritáló kompozícióval végeztük.

   A mért mennyiségű stronciumsót (250 mM koncentrációban) • · · ·

   - 48 tartalmazó irritációgátló tesztkompozíciókat

   a) 15 perccel a bőrirritáló szernek a bőrre való felvitele előtt (előkezeléssel végzett vizsgálat); vagy

   b) a bőrirritáló szer egyidejű alkalmazásával (egyidejű kezeléssel végzett vizsgálat) alkalmaztuk.

   Az egyidejű kezeléssel végzett vizsgálat keretében végzett olyan irritációgátló kompozíciót alkalmaztunk, amely magában foglalta mind az irritálószerként alkalmazott tejsavat, mind a találmánynak megfelelő, irritációgátló hatású kationkomponenst, míg az előkezeléssel végzett vizsgálat keretében alkalmazott irritációgátló kompozíciót külön formáltuk (tipikus esetben Elizabeth Arden kereskedelmi forgalomban lévő Visible Difference Refining Toner elnevezésű, alkohol bázisú, kozmetikai célokra használható oldatával), és 15 perccel az irritáló kompozíció alkalmazása előtt alkalmaztuk. A kontrollvizsgálatokat a megfelelő, ekvimoláris mennyiségű nátrium-kloridot tartalmazó kompozíció(k) (előkezelő és/vagy bőrirritáló kompozíció) alkalmazásával hajtottuk végre a kezelt személy bőrének az ellenkező oldalon levő részén. A tesztanyagokat rendszerint a vizsgált személy arcára hordtuk fel.

   Valamennyi tesztoldatot (a kontrolloldatokat is beleértve) vakpróbával és statisztikai kiértékeléssel alkalmaztuk. Az elkészített oldatokat előbb olyan fiolákba öntöttük, amelyeken feltüntettük, hogy a bennük lévő oldatot melyik bőrfelületen (az arc jobb oldali vagy bal oldali részén vagy más tesztfelületen) kívánjuk felhasználni. Az oldatokat rendszerint gyapottamponnal (hat simítómozdulattal) vagy szivacsos felhordóeszközzel vittük • · · » · • · · · • ·

   - 49 fel az arcra, mégpedig annak az orr középvonalától fölfelé az orcaközépig és az arccsonttól lefelé az állkapocs vonaláig terjedő részére. Az oldatokat először a jobb oldalra, majd a bal oldalra vittük fel.

   Érzékszervi kiértékelést végeztünk, és a pontszámokat a vizsgált személy bőrére vonatkozóan mindkét kezelt oldalra 15 percen át - vagy amíg az irritációra vonatkozóan háromszor egymás után 0 értéket nem kaptunk - percenként feljegyeztük. Az érzékszervi kiértékeléshez a következő pontértékelési táblázatot használtuk:

   Pontértékszám

   Az irritáció leírása

   0 Nincs irritáció

   1 Jelentéktelen irritáció (alig észlelhető csípő, égő vagy viszkető érzés)
2. 2 Enyhe irritáció (határozottan észlelhető csípő, égő vagy viszkető érzés)
3. 3 Mérsékelt irritáció (egyértelműen kellemetlen csípő, égő vagy viszkető érzés észlelhető; a vizsgált személy állandóan tudatában van az irritációnak)
4. 4 Súlyos irritáció (folyamatosan észlelhető csípő, égő vagy viszkető és rendkívül kényelmetlen érzés; az irritáció zavarja a napi rutintevékenységet)

   A kiértékeléskor a kationtartalmú kompozícióval kezelt és a kontrollkompozícióval kezelt bőrfelületre kapott pontszámokat

   - 50 külön-külön összegeztük mind az egyes személyekre, mind az egész csoportra vonatkozóan. Azokat a személyeket, akiknél a pontszámok összege egyetlen kezelt területre vonatkozóan sem érte el legalább a 7-et, minden további nélkül kizártuk a további vizsgálatból, hogy az irritációellenes hatásosságot az irritációval szemben érzékenyebbnek bizonyult vizsgált személyek vonatkozásában tudjuk megállapítani. Gyakorlati megfontolások alapján nagyon kívánatosnak tartjuk, hogy kereskedelmi forgalomban lévő termékeknél az előbbi kiértékelés szerint megállapítható pontszám 0 vagy 1 legyen, mert az ilyen alacsony pontszámoknak megfelelő reagálás esetén a fogyasztó valószínűleg nem hagyja abba a termék használatát. Egyes fogyasztók az 1-es pontszámnak megfelelően jelentkező alig észlelhető érzés alapján valószínűleg arra gondolnak, hogy az arcbőrápoló készítmény (különösen, ha bőrhámlasztószerről van szó) megfelel a reklámozott minőségnek. Ezzel szemben a 2-es, a 3-as és a 4-es irritációs pontszámok alapján a fogyasztók közül valószínűleg sokan határoznák el, hogy soha többé nem vásárolják meg a terméket.

   Azoknál a személyeknél és azokon a bőrrészeken, ahol irritáció volt érzékelhető, az irritáció az idő függvényében általában égető érzés, csípő érzés és viszkető érzés sorrendben jelentkezett. Előfordult például, hogy a vizsgálatban résztvett személy először csípő érzést tapasztalt, de néhány perccel később már csípő érzés nélküli viszkető ingerről számolt be. A nagyobb fokú irritációt tapasztaló (például 3-as vagy 4-es pontszámot kapott) személyeknél az érzékszervekkel észlelhető irritációs hatásokon kívül esetenként bőrpír (szemmel látható gyulladás) jelentkezett.

   • · · ·

   - 51 2. Kísérleti eredmények

   A több mint 740 személy bevonásával az előbb általánosan ismertetett módon elvégzett klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a stronciumkation erős és reprodukálható irritációgátló hatásokat fejt ki, különösen abban az esetben, ha egy irritáló hatású vegyülettel egyidejűleg alkalmazzuk. A találmány szerinti kation 250 mM koncentrációban alkalmazott különböző sóira a halmozott irritáció átlagos százalékos gátlására vonatkozóan kapott eredményeket a következő táblázatokban szerepeltetjük.

   Egyidejű kezeléssel végzett vizsgálatok

   A kationt tartalmazó só Százalékos gátlás Stroncium-klorid 60 % Stroncium-nitrát 65 %

   Előkezeléssel végzett vizsgálatok

   A kationt tartalmazó só Százalékos gátlás Stroncium-klorid 25 % Stroncium-nitrát 50 % Stroncium-acetát 46 %

   A következő táblázatokban a vizsgált személyek néhány csoportjára vonatkozóan 250 mM kationkoncentráció alkalmazása esetén kapott reprezentatív vizsgálati eredményeket közlünk.

   - 52 ··· · ·· • · · · · • · · · · · • · · · »· ··

   Előkezeléssel végzett vizsgálatok

   Kation Anion A só képlete Vivőanyag %-os gátlás Stroncium Klorid SrCl₂ VIS DIFFERENCE 20 Stroncium Nitrát Sr(NO₃)₂ VIS DIFFERENCE 56 Stroncium Acetát Sr(CH₃CO₂)₂ VIS DIFFERENCE 46

   Egyidejű kezeléssel végzett vizsgálatok

   Kation Anion A só képlete Vivőanyag %-os gátlás Stroncium Klorid SrCl₂ 10 % EtOH 58 Stroncium Nitrát Sr(NO₃)₂ 10 % EtOH 64

   Az 1.-4. ábrákon még részletesebben mutatjuk be a csoportra vonatkozóan annak a vizsgálatnak az eredményeit, amelynek keretében olyan kompozíciót alkalmaztunk, amely irritációgátló sókomponensként 250 mM stroncium-nitrátot tartalmazott (egyidejű kezeléssel végrehajtott vizsgálat). Az 1. ábrán a csoportra vonatkozóan azt ábrázoljuk, hogy a kationnal kezelt és a kationnal nem kezelt (kontroll) bőrfelületek esetében hogyan változtak a válaszreakciók az idő függvényében. A 2. ábrán ugyanerre a csoportra vonatkozóan mutatjuk be a halmozott irritáció változását az idő függvényében, míg a 3. és a 4. ábrán személyenkénti bontásban ábrázoljuk a halmozott irritáció gátlását és a kezelt, valamint a kezeletlen személyeknél tapasztalt irritációs válaszreakciókat. Bár az egyedi válaszreakciók kissé eltérnek egymástól, a vizsgált kompozíció hatásossága mindent összevetve végül is egyértelmű.

   - 53 ··* ··· · ·· ·» • · · · · · · ·····* · · · ····· «« · ·

   b) Kapszaicinnel végzett irritációs vizsgálatok

   Hasonló klinikai vizsgálatokat végeztünk annak megállapítására, hogy a találmánynak megfelelő kation milyen hatásosan gátolja a kapszaicin által kiváltott irritációt. A klinikai vizsgálat körülményei hasonlók voltak, mint a tejsavval végzett vizsgálat esetében. Az irritáló anyagot és az irritációgátló anyagot tartalmazó kompozíciókat, valamint a kontrollkompozíciót a vizsgált személyek karján alkalmaztuk. A találmány szerinti vegyületeket az Elizabeth Arden Visible Difference Refining Toner elnevezésű készítményével formáltuk, és kontrollként az ekvimoláris nátrium-kloriddal összekevert tonert alkalmaztuk. A tesztoldatok (és a kontrolloldat) jelzéssel ellátott fiolákban álltak rendelkezésre a jobb karokon, illetve a bal karokon való felhasználáshoz. Mindkét alkarra egy-egy 38 x 102 mm-es sablont helyeztünk, hogy az irritációhoz kijelöljük a bőrfelületet. A találmánynak megfelelő irritációgátló kationt tartalmazó előkezelő oldatokat úgy vittük fel a bőrfelületre, hogy az előkezelt bőrfelület minden irányban 25 mm-rel meghaladja az irritáláshoz kijelölt felületet, majd a felvitt oldatot 5 percig száradni hagytuk. Ezután mindegyik alkarra 0,5 ml 0,15 %-os kapszaicinkrémet vagy kapszaicinoldattal benedvesített tampont tett a klinikai asszisztens, aki a krémet kesztyűs ujjaival bedörzsölte. Az alkalmazás után mindegyik alkaron egymás után kiértékeltük a tesztkompozíciót és a kontrollkompozíciót. A pontszámokat - krém esetében - az alkalmazást követő 5 perc elteltétől kezdve 10 perc elteltéig percenként, majd 15 percen át 5 percenként (vagyis az alkalmazást követően összesen 30 perc elteltéig), oldat esetében pedig az alkalmazástól kezdve 15 percen át percenként jegyeztük fel.

   - 54 A kiértékelést a tejsavas teszttel kapcsolatban már ismertetett irritációs skála alapján végeztük, és a megfigyeléssel megbízott asszisztens egyidejűleg kiértékelést végzett a bőrpirosságra vonatkozóan is.

   Az 5.-8. ábrákon egy reprezentatív csoportra vonatkozóan mutatjuk be annak a vizsgálatnak az eredményeit, amelynek az irritációgátló kation komponensét stroncium-nitrát formájában alkalmaztuk (250 mM). Az 5. ábrán a csoportra vonatkozóan bemutatjuk, hogy a kationnal kezelt és a kationnal nem kezelt (kontroll) bőrfelületek esetében hogyan változtak a válaszreakciók az idő függvényében. A 6. ábrán ugyanerre a csoportra vonatkozóan a halmozott irritációt ábrázoljuk az idő függvényében, míg a 7. és a 8. ábrák személyenkénti bontásban szemléltetik a halmozott irritáció gátlását, illetve a kezelt és a nem kezelt egyéneknél észlelt irritációs válaszreakciókat. Ebben az esetben is megállapítható volt, hogy noha az egyedi válaszreakciók bizonyos mértékben eltértek egymástól, az alkalmazott kompozíció hatásossága összességében nyilvánvaló.

   c) Glikolsavval végzett irritációs vizsgálatok A tejsavas irritációs vizsgálatokkal kapcsolatban már ismertetett kísérleti körülmények között 10 % etanolt tartalmazó vizes eleggyel készített 6,0 %-os glikolsavoldatot alkalmaztunk bőrirritáló szerként a vizsgált csoportokba tartozó személyeken. Irritációgátló komponensként a bőrirritáló szerrel együtt egyidejűleg irritációgátló stroncium-nitrátot is alkalmaztunk (egyidejű alkalmazással végzett vizsgálat), és kimutattuk, hogy a stroncium-nitrát a 250 - 500 mM tartományba eső koncentrációkban al• · · ·*

   - 55 kalmazva az egyes csoportokhoz tartozó vizsgált személyek 64 84 %-ánál gátolja a halmozott irritációt. Az egyik ilyen vizsgálatra vonatkozóan (amelynél a kationt 250 mM koncentrációban alkalmaztuk) a 9.-12. ábrákon szemléltetjük az időfüggést, valamint az egyes személyekre külön-külön kapott adatokat.

   d) Benzoil-peroxid alkalmazásával végzett irritációs vizsgálatok

   Ennek a vizsgálatnak az elvégzéséhez olyan férfiakat és nőket gyűjtöttünk össze, akik előzőleg a tejsavas irritációs vizsgálat már ismertetett körülményei között tapasztalt csípő/égető/viszkető érzésük alapján legalább 2-es pontszámot kaptak a válaszreakcióikra. A vizsgálatot azokra a személyekre korlátoztuk, akik önmagukat benzol-peroxidra érzékenynek (csípő/égető/viszkető érzés) minősítették.

   A vizsgálatban résztvevő személyeket utasítottuk arra, hogy a vizsgálat napján ne készítsék ki az arcukat és ne használjanak arcvizeket. A vizsgálatból kizártuk azokat, akik a vizsgálatot megelőző 24 órán belül káros napsugarak ellen védő szereket alkalmaztak az arcukon vagy a vizsgálatot megelőző 12 órán belül bevettek bármilyen orális fájdalomcsillapítót. A vizsgálatban résztvevő személyeket megkértük arra, hogy a tesztfolyadék és a kontrollfolyadék alkalmazása előtt az arcukat mossák meg Ivory rúdszappannal. Valamennyi anyag alkalmazása és kiértékelése vakpróbával, statisztikus módszerrel történt.

   Az arctáji irritációt úgy váltottuk ki, hogy az arc egyik felén 10 % benzoil-peroxidot tartalmazó lemosószert (Oxy 10) alkalmaztunk. Az arc másik felét irritációgátló tesztvegyületként *··· ·· «*

   - 56 250 mM stroncium-nitrátot tartalmazó, előzőleg használt irritálókompozícióval kezeltük. A benzoil-peroxidot tartalmazó termék inaktív komponenseként citromsavat, kókuszzsírsavamido-propil-betaint, diazolidinil-karbamidot, metil-parabént, propil-parabént, nátrium-citrátot, kókuszzsírsavból előállított nátrium-acil-izetionátot, nátrium-lauroil-szarkozinátot, vizet és xantánmézgát tartalmaztak.

   A megfelelő kompozíciókat megjelölt bemérőedényekből kesztyűs ujjal felkentük az arc felszínére, először a jobb arcfélre, majd közvetlenül azután a bal arcfélre. Abból a célból, hogy a lehető legnagyobb irritációs válaszreakciókat váltsuk ki az irritációs alapszint felett, az oldatokat a kereskedelmi forgalomban lévő benzoil-peroxid-tartalmú termékre vonatkozóan előírt 1-2 perc helyett a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagyis 10 percig az arcon hagytuk.

   Különbségi pontértékelést dolgoztunk ki annak érdekében, hogy a kisszámú vizsgálandó személynél a viszonylag alacsony irritációs szinteket megbízható módon, megfelelően lehessen számszerűsíteni, és az irritációra vonatkozóan valódi különbségeket lehessen meghatározni. Ezt a módszert alkalmazva mindegyik személyt megkértük arra, hogy pontozza az irritációs válaszreakciók tekintetében a két arcfél között tapasztalt különbség nagyságát a következők szerint:

   Pontszám Viszonylagos irritáció szubjektív értékelés alapján

   0 Nem tapasztalható irritáció egyik arcfélen sem, vagy nincs különbség a jobb oldali arcfélen jelentkező • · ·· *·· · ··

   - 57 irritáció és a bal oldali arcfélen jelentkező irritáció között.

   1 Enyhe különbség tapasztalható a jobb oldali arcfélen érzékelhető irritáció és a bal oldali arcfélen érzékelhető irritáció között; a különbség alig észlelhető, és csak a válaszon való gondolkodás után válik nyilvánvalóvá.

   2 Határozott különbség van a jobb oldali arcfélen jelentkező irritáció és a bal oldali arcfélen jelentkező irritáció között; a különbség szembetűnő és azonnal nyilvánvalóvá válik.

   Azt tapasztaltuk, hogy ez az egyidejű, különbségérzékelésen alapuló pontértékelési módszer pontos összehasonlításokat tesz lehetővé az adott kísérleti körülmények mellett érzékelhető alacsony irritációs szintek között, minthogy a vizsgált személyek számára sokkal könnyebb volt az irritációbeli különbség számszerűsítése abban az esetben, ha mindkét arcfél egyidejűleg volt irritálva, mint a tejsavas és a glikolsavas vizsgálatok során, amelyeknél az irritációt egymást követően egy O-tól 4-ig terjedő abszolút skálán egymást követően számszerűsítettük. Másfelől viszont magas irritációs szintek esetén az egymás utáni abszolút pontozás előnyös, mert alkalmazásával elkerülhető a bizonytalanság és a hatások átvitele az egyik arcfélről a másik arcfélre.

   A 13.-16. ábrákon azokat az eredményeket mutatjuk be, amelyeket ilyen körülmények között kaptunk stroncium-nitrát irritációgátló kationkomponens (250 mM) alkalmazásával. A 13.

   - 58 *··· · ···« *· ·» • · · · · · · ······ · · « • · ···· ·· · t ** · ··· ·*· ·· ábrán a csoportra vonatkozóan az irritációs válaszreakciók közötti különbségeknek az idő függvényében való alakulását mutatjuk be mind a kationnal kezelt, mind a nem kezelt (kontroll) bőrfelületekre vonatkozóan. A 14. ábrán ugyanerre a csoportra vonatkozóan a halmozott irritáció időbeli változása látható, míg a

   15. és a 16. ábrán személyenként szemléltetjük a halmozott irritáció gátlását, valamint a kezelt és a kezeletlen személyeknél észlelt irritációs válaszreakciókat.

   e) Borotválkozás utáni irritálás tengervízzel

   - Ismeretes, hogy a tengervíz irritációt vált ki érzékeny bőrű személyeknél, különösen abban az esetben, ha bőrük előzetesen borotválkozás vagy más ok miatt lehorzsolódott. Ezt a vizsgálatot azért végeztük el, hogy megállapítsuk, milyen mértékben képesek gátolni a találmány szerinti kationos kompozíciók a borotvált bőrön a tengervíz által kiváltott irritációt.

   Asszonyokat megkértünk arra, hogy a vizsgálatot megelőző 24 órán belül a lábaikon ne alkalmazzanak semmiféle olyan szert, amellyel ki lehet szűrni a káros napsugarakat, és a vizsgálatot megelőző 12 órán belül ne nyeljenek le semmilyen orális fájdalomcsillapító gyógyszert. A vizsgált személyeket megkértük arra is, hogy a vizsgálat elvégzése előtt Ivory szappan, eldobható borotva, kontrolloldat és tengervizes irritáló oldat segítségével bokájuktól a térd alatti részig borotválják le oldalt a lábikrájukat. Az összes anyag alkalmazását és kiértékelését vakpróbával, statisztikai módszerrel végeztük.

   A borotválást követően kozmetikai szivacs alkalmazásával 1 ml előkezelt oldatot (tesztoldatot vagy kontrolloldatot) vittünk

   - 59 fel megjelölt fiolákból a lábikra megfelelő jobb oldali és bal oldali részére. A kationos tesztoldat (pH = 4,5) 500 mM stroncium-nitrátot és nanopure vizet tartalmazott, a kontrollként használt vivőanyag nanopure víz volt (pH = 5,5). Az oldatokat

   2-3 percig száradni hagytuk. Az óceánból származó vízzel (La Jolla, Kalifornia) telített kozmetikai szivacsokkal felvittük a tengervizes irritáló oldatokat a jobb oldali és a bal oldali lábikrák előkezelt részén belüli bőrfelületekre. A vizsgálatban részt vevő személyeket megkértük arra, hogy a csípő, égető vagy viszkető érzés alapján értékeljék pontszámokkal a jobb oldali és a bal oldali lábikrán jelentkező irritációt. Az irritációs pontszámokat 10 percen át minden percben feljegyeztük. Ennél a vizsgálatnál a tejsavas irritációs vizsgálatnál már ismertetett, O-tól 4ig terjedő pontozásos skálát használtuk.

   Az egyes személyekre és az egész csoportra kapott irritációs pontszámokat összeadtuk. A 17. ábrán a csoportra vonatkozóan mutatjuk be, hogy a kationnal kezelt bőrrészek és a kationnal nem kezelt (kontroll) bőrrészek esetében az irritációs válaszreakciók közötti különbség hogyan változott az idő függvényében. A 18. ábrán ugyanarra a csoportra vonatkozóan ábrázoljuk a halmozott irritációt az idő függvényében. A 19. és a 20. ábrán személyekre lebontva mutatjuk be a halmozott irritáció gátlását, valamint a kezelt és a nem kezelt személyeknél jelentkező irritációs válaszreakciókat.

   f) Borotválkozás utáni tejsavas irritálás

   Az előzőekben ismertetett, borotválkozás után tengervíz alkalmazásával végzett irritációs vizsgálat körülményeihez hasonló körülmények között kereskedelmi forgalomban levő, 5 % tej·*«« «

   -·· «

   - 60 savat tartalmazó lemosószert alkalmaztunk asszonyok ellenkező oldali leborotvált lábikráin. Kontroll oldatként Vaseline Smooth Legs and Feet Lotion-t alkalmaztunk, amely vizet, tejsavas (5 %) glicerin izopropil-palmitátot, PEG-40 sztearátot, cetil-alkoholt, kálium-hidroxidot, steareth-2-t, magnézium-alumínium-szilikátot, lecitint, szójaszterint, tokoferil-acetátot, tetinil-palmitátot, dimetikont, mentolt, kámfort, sztearinsavat, laureth-7-et, xantánmézgát, poli(akril-amid)-ot, 13-14 szénatomos izoparaffint, kukoricaolajat, illatanyagot, DMDM hidantoint, jód-propinil-butil-karbamátot, dinátrium-EDTA-t, PG-t és violet 2 extraktumot tartalmazott. A kationos tesztkompozíció 500 mM stroncium-nitrát mellett ugyanazt a vazelines, tejsavas lemosószert foglalta magában. A tesztoldatból és a kontrolloldatból 0,5 g-nyi mennyiséget vittünk fel kesztyűs ujjakkal a jobb oldali és a bal oldali lábikrára. A vizsgált személyeket megkértük arra, hogy pontozzák a jobb lábikrájukon érzékelt irritációs szintet (csípő, égető vagy viszkető érzés), és az irritációra vonatkozóan adott értékelést 10 percen át minden percben feljegyeztük.

   Az egyes személyekre, valamint az egész csoportra vonatkozó irritációs pontszámokat összeadtuk. A 21. ábrán azt mutatjuk be, hogy a csoport esetében hogyan alakultak az idő függvényében a kationnal kezelt bőrrészek és a kationnal nem kezelt (kontroll) bőrrészek vonatkozásában az irritációs válaszreakciókat illetően észlelt különbségek. A 22. ábrán ugyanarra a csoportra vonatkozóan szemléltetjük a halmozott irritáció változását az idő függvényében, míg a 23. és a 24. ábrán személyekre lebontva ábrázoljuk a halmozott irritáció gátlását, valamint a kezelt és a nem-kezeit személyeknél észlelt irritációs válaszreak- 61 ····· ···· • · · · • · · · · · • · · · · * · • · · · · · · ciókat.

   2. példa

   A dózisfüggés megállapítását célzó vizsgálatok A stronciumkationok koncentrációjának a változtatásával az irritációgátló aktivitásra vonatkozóan további vizsgálatokat végeztünk, hogy meg tudjuk állapítani a találmány szerinti kompozíciókra a dózis/válaszreakció összefüggést. A tejsavas irritációs vizsgálatnál ismertetett körülmények között irritációgátló kation komponensként stroncium-nitrátot (31-500 mM) alkalmaztunk. A halmozott irritáció gátlására vonatkozó adatokat a következő táblázatban szerepeltetjük, és a 25. ábrán grafikusan szemléltetjük.

   Koncentráció (mM) Százalékos gátlás

   31 27 62 32 125 42 250 72 500 82

   3. példa

   További formálási példák

   Kereskedelmi forgalomban levő, helyileg alkalmazható számos vivőanyagból, valamint különböző, ugyancsak kereskedelmi forgalomban lévő, helyileg alkalmazható kozmetikai termékből és különböző koncentrációkban alkalmazott, a találmánynak • · · · · I • ·· ·

   - 62 megfelelő kationt tartalmazó sókból kompozíciókat formáltunk. Az így kapott elegyek általában nem változtatták meg a termék textúráját, színét, konzisztenciáját és más fizikai tulajdonságait, és fel lehetett őket használni helyi irritáció gátlására.

   a) Szilikonbázisú vivőanyagok

   500 mM stroncium-nitrátot tartalmazó, helyileg alkalmazható lemosószert készítettünk a következőkben ismertetett módon. 10,58 g stroncium-nitrátot feloldottunk 55 ml ionmentesített vízben. Ezt az oldatot 10 ml ciklometikonnal (Dow Corning, DC344), 20 ml ciklometikon/dimetikonol eleggyel (Dow

   Corning, DC1401) és 15 ml ciklometikon/dimetikon kopoliollal (Dow Corning, DC3225C) elegyítettük. 2-3 perces keverés után beadagoltunk 0,5 %-nak megfelelő mennyiségű imidazolidinil-karbamid tartósítószert. 100 ml mennyiségű átlátszatlan, fehér színű lemosószert kaptunk, amely két (olajos) bőrű egyén bőrén alkalmazva nem hagyott hátra látható maradékot.

   A következőkben ismertetett módon 500 mM stroncium-nitrátot tartalmazó, helyileg alkalmazható gélt készítettünk.
5. 5,29 g stroncium-nitrátot feloldottunk 17 ml ionmentesített vízben. Ezt az oldatot 10 ml ciklometikonnal (Dow Corning, DC344), 7,5 ml ciklometikon/dimetikonol eleggyel (Dow

   Corning, DC1401), 7,5 ml ciklometikon/dimetikon kopoliollal (Dow Corning, DC3225C) és 8 ml PEG-8-cal elegyítettük. 2-3 perces keverés után beadagoltunk 0,5 % imidazolidinil-karbamid tartósítószert. Világos színű, sűrű gélt kaptunk (50 ml).

   A következőkben ismertetett módon 1500 mM stroncium-nitrátot tartalmazó, helyileg alkalmazható gélt készítettünk. 31,75 g stroncium-nitrátot feloldottunk 50 ml ionmentesített

   - 63 vízben. Ezt az oldatot 10 ml ciklometikonnal (Dow Corning, DC344), 20 ml ciklometikon/dimetikonol eleggyel (Dow

   Corning, DC1401), és 20 ml ciklometikon/dimetikon kopoliollal (Dow Corning, DC3225C) elegyítettük. 2-3 perces keverés után tartósítószerként beadagoltunk 0,5 %-nak megfelelő mennyiségű imidazolidinil-karbamidot és 1 %-nak megfelelő mennyiségű benzil-alkoholt. Világos színű, sűrű gélt kaptunk (100 ml), amely ép bőrű ember bőrfelületén alkalmazva nem hagyott hátra látható maradékot.

   A következőkben ismertetett módon 1500 mM stroncium-nitrátot tartalmazó, helyileg alkalmazható gélt készítettünk glicerin komponens felhasználásával. 31,75 g stroncium-nitrátot feloldottunk 60 ml ionmentesített vízben. Ezt az oldatot 5 ml ciklometikonnal (Dow Corning, DC344), 10 ml ciklometikon/dimetikonol eleggyel (Dow Corning, DC1401), 15 ml ciklometikon/dimetikon kopoliollal (Dow Corning, DC3225C) és 10 ml glicerinnel elegyítettük. Két-három perces keverés után beadagoltunk 0,5 % imidazolidinil-karbamid tartósítószert. Világos színű, sűrű gélt kaptunk (100 ml).

   b) Kereskedelmi forgalomban levő kozmetikai vivőanyagok

   Stroncium-nitrátot, stroncium-kloridot és stroncium-acetátot tartalmazó, helyileg alkalmazható oldatokat készítettünk olyan módon, hogy a felsorolt sók különböző mennyiségeit Elizabeth Arden Visible Difference Refining Toner elnevezésű készítményével - egy alkoholtartalmú oldattal - kombináltuk. Az eddigi kísérletek leírásakor ismertetett módon kimutattuk, hogy az

   - 64 • · ·· · ···· « • · · · • · · · · · • ···· . , • · · · · · · adott koncentrációjú készítmények hatásosan gátolják a bőrirritációt.

   Hasonló módon más oldatokat is formáltunk az irritációgátló hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségű stroncium-nitrát, valamint Estéé Lauder Clean Finish Purifying Toner Normal/Dry, Oil of Olay Refreshing Toner Cleanser and Toner, Mary Kay Refining Refreshener Formula 2, Clearasil Clearstick Max Strength és Oxy-10 Benzoyl Peroxide Wash elnevezésű készítmények felhasználásával.

   Stroncium-nitrátból helyileg alkalmazható lemosószereket készítettünk olyan módon, hogy a sónak az irritációgátló hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségét Cheseborough-Ponds Lotions (CCB3-83-L-15), Vaseline Intensive Care Lotion Smooth Legs and Feet és Lubriderm Moisture Recovery Lotion elnevezésű készítményekkel elegyítettük. Hasonló módon szérum és krém kiszerelési formákat készítettünk stroncium-nitrátból olyan módon, hogy a sónak az irritációgátló hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségeit - a megadott sorrendben - 15 % tejsavat tartalmazó Mary Kay Revival Serum-mal és 2 % kapriloil-szalicilsavat tartalmazó L'Oreal Vichy Novactia Cream-mel kombináltuk.

   Az előző példákat nem azzal a szándékkal közöltük, hogy korlátozzuk a találmánynak a következő igénypontok által meghatározott terjedelmét. Az ezen a területen jártas szakemberek a leírás alapján rájönnek majd különböző ekvivalens és helyettesítéseken alapuló megoldásokra, amelyek azonban nem haladják meg a találmány oltalmi körét.

   - 65 Szabadalmi igénypontok

   1. Bőrirritáció-gátló kompozíciók emberek és állatok kezelésére, azzal jellemezve, hogy az irritációgátló hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségű, kétvegyértékű stronciumkationt tartalmazó, vízoldható sót és helyi alkalmazásra megfelelő vivőanyagot tartalmaznak.

   2. Helyileg alkalmazható kompozíciók emberek és állatok kezelésére, azzal jellemezve, hogy

   - helyileg alkalmazható vivőanyagot;

   - a kezelt embernél vagy állatnál bőrirritáció kiváltására elegendő mennyiségű irritáló komponenst; és

   - az irritációgátló hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségű, kétvegyértékű stronciumkationt tartalmazó, vízoldható sót foglalnak magukban.

   3. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy mintegy 10 - 3000 mM, előnyös esetben mintegy 50 - 2000 mM, még előnyösebb esetben mintegy 100 - 1000 mM és legelőnyösebb esetben mintegy 250 - 500 mM koncentrációban tartalmaznak stronciumkationt.

   4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy annyi stronciumkationt tartalmaznak, amennyi a bőrirritációt az azt érzékelő személyeknél átlagosan legalább mintegy 20 %-osan képes gátolni.

   5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy annyi stronciumkationt tartalmaznak, amennyi a bőrirritációt az azt érzékelő személyek legalább 10 %-ánál legalább mintegy 40 %-osan képes gátolni.

   • · ·· · • ·· ·

   - 66
6. 6. A 4. vagy az 5. igénypont szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy annyi stronciumkationt tartalmaznak, amennyi érzékeny emberekből álló populációnál képes gátolni a halmozott bőrirritációt, azzal a megjegyzéssel, hogy a bőrirritáció említett gátlása a kompozíciók helyi alkalmazása esetén úgy jelentkezik az érzékeny emberekből álló populációnál, hogy a stronciumkationt nem tartalmazó kontrollkompozícióval helyileg kezelt populáció irritációs szintjéhez képest a csípő, égető és viszkető érzések közül egynél vagy többnél átlagosan csökkenés tapasztalható.
7. 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy kozmetikai célra használható termékek.
8. 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy bőrhámlasztó, bőrleválasztó vagy bőrsejtregeneráló szert tartalmaznak.
9. 9. A 2.-8. igénypontok bármelyike szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy irritáló komponensként karbonsavat, ketosavat, a-hidroxi-karbonsavat, β-hidroxi-karbonsavat, retinoidot, peroxidot vagy alkoholt tartalmaznak.
10. 10. A 9. igénypont szerinti kompozíciók azzal jellemezve, hogy irritáló komponensként tejsavat, glikolsavat, szalicilsavat, tejsavat és szalicilsavat, kapriloil-szalicilsavat, citromsavat, a tretinoin, retinol, a retinái és mindezek származékai által alkotott csoportból kiválasztott retinoidot, benzoil-peroxidot, ecetsavat, l-pirrolidon-5-karbonsavat, kapriloil-szalicilsavat, a-hidroxi-dekánsavat, α-hidroxi-oktánsavat, glükonolaktont, metoxi-propil-glükonamidot, oxálsavat, almasavat, borkősavat, • · ·· ·

    - 67 mandulasavat, benzilsavat, glükonsavat, piruvinsavat, fenolt, triklór-ecetsavat vagy az említett vegyületek valamelyik sóját tartalmazzák.
11. 11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy a kompozíció pH-ja 1-6, előnyös esetben 3-5.
12. 12. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy a kompozíciók izzadásgátló vagy dezodoráló termékek, a káros napsugarak ellen védő termékek, barnító vagy a napozás után égési sérülések kezelésére alkalmas termékek, rovarriasztó termékek, borotválkozószerek vagy szőreltávolítószerek - beleértve előnyös esetben a szőrtelenítőszereket, a bracer-eket, a krémeket, a habokat, a géleket és a borotválkozás utáni szereket is -, hajápolószerek vagy hajkezelőszerek - beleértve előnyös esetben a samponokat, hajkondicionálószereket, hajszínező szereket, hajszínezékeket, hajfehérítőszereket, a tartós hullám készítéséhez felhasznált szereket és a hajszálak kiegyenlítésére alkalmas szereket -, tisztító szerek, vérzéselállítószerek, színező samponok, öblítőszerek, szérumok és maszkok, arcápolószerek, krémek, lemosószerek és a bőr nedvességtartalmának a növelésére alkalmas szerek, szappanok és detergensek.
13. 13. Az l.-ll. igénypontok bármelyike szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények, beleértve az antibiotikumokat, a fájdalomcsillapítókat, a fogamzásgátlókat, a pattanás ellen alkalmazható szereket és a korpásodásgátló szereket, valamint azokat a termékeket, amelyekben az irritálókomponens kapszaicin vagy benzoil• · · · ···

    - 68 -peroxid.
14. 14. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy a kompozíció bélben vagy hüvelyben alkalmazható kúp, hab, krém, gél, kenőcs, beöntés vagy irritálószer; száj, torok vagy ajak kezelésére alkalmas gyógycukor, szájvíz vagy öblögetőszer; folyadék, gél, krém, emulzió, szuszpenzió vagy rúd; fizikai felhordásra alkalmas eszköz, előnyös esetben szöveteket, selyempapírt, tamponokat, kötszereket és nedvesített zsebkendőket magában foglaló készítmény; szem kezelésére alkalmas készítmény, fül kezelésére alkalmas készítmény, vagy a légzőszervek, a gyomor- és béltraktus vagy a nemzőszervek kezelésére alkalmas készítmény formájában vannak kiszerelve.
15. 15. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy az említetteken kívül a stronciumkation ellenanionjaként tartalmaznak még egy vagy több, helyi alkalmazásra elfogadható anionfajtát, előnyös esetben egyet vagy többet a következő anionok közül: nitrát, halogenid, karbonát, hidrogén-karbonát, hidroxid, oxid, peroxid, nitrit, szulfid, biszulfát, perszulfát, glicerofoszfát, hipofoszfát, borát és titanát szervetlen anionok, valamint karbonsavakból leszármaztatható anionok, alkoxilátok, aminosavakból, peptidekből, telített és telítetlen szerves savakból, valamint telített és telítetlen zsírsavakból leszármaztatható szerves anionok; egy vagy több szerves aniont a következők közül: citrát, oxalát, acetát, glükonát, laktát, tartarát, maleát, benzoát, propionát, szalicilát, aszkorbát, szukcinát, aszparaginát, ftalát, oleát, palmitát, sztearát, lauril-szulfát, lanolát, mirisztát, behenát, kazeinát, ciklamát, ·»·· ·· • · • · · • · · • · • · ·♦

    - 69 pantotenát, poliamino-polikarboxilát, szacharinból leszármaztatható anion, tioglikolát, laurát, metil-parabenát, propil-parabenát, ricinoleát és szorbát; valamint még előnyösebb esetben nitrátot, kloridot vagy fluoridot.
16. 16. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíciók, amelyek legalább még egy további irritációgátló hatóanyagot tartalmaznak, amelyek közül előnyös esetben legalább az egyik irritációgátló hatóanyag káliumcsatorna-közvetítő, -szabályzó vagy -blokkoló hatóanyag, kalciumcsatorna-blokkoló vagy -szabályzó hatóanyag, nátriumcsatorna-blokkoló anyag, szteroid, a szteroidokétól eltérő szerkezetű gyulladásgátló hatóanyag, aloe vera, székfű, α-biszabolol, Cola nitida extraktum, zöldteaextraktum, teafaolaj, valódi édesgyökérből készült extraktum, allantoin, karbamid, koffein, koffeintől eltérő xantin-származék, glicirrizinsav vagy glicirrizinsavszármazék.
17. 17. A kétvegyértékű stronciumkation vízoldható sóinak az alkalmazása olyan, helyileg felhasználható kompozícióknak az előállítására, amelyekkel kezelhető a már fennálló bőrbetegségnek vagy bőrirritációs állapotnak tulajdonítható bőrártalom vagy bőrirritáció, előnyös esetben az atopiás dermatitisznek, a nem-atopiás dermatitisznek, az asztmának, a náthának, a kötőhártyagyulladásnak, az ekcémának, az övsömörnek vagy fertőző betegségnek; a napsugárzás, az alacsony nedvességtartalom, a szél, a hideg, a meleg, a nedvesség mint környezeti tényezők közül egy vagy több tényezőnek való kitételnek; irritáló hatású vegyi anyag hatásának való kitételnek; egy másik helyileg alkalmazható szer - előnyös esetben izzadásgátlószer, dezodorálószer, a káros napsugarak ellen védő szer, barnítószer, napsuga-

    3r « ··’* · ··*· *» « · · » ·» · • · · ·* · « ··!· « · · «· · ··· · ·» >9 w - 70 - rak által okozott leégés kezelésére alkalmas szer, rovarriasztószer, hámlasztószer, bőrleválasztó szer,

    bőrsejtregenerálószer, illatszer, borotválkozószer, szőreltávolítószer, hajápolószer, hajkezelószer, tisztítószer, vérzéselállítószer, színezősampon, öblítőszer, szérum, maszk, arcápoló kozmetikum, krém, lemosószer, nedvességtartalom-növelő szer, szappan, detergens vagy helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmény alkalmazásának; rovarcsípésnek vagy -harapásnak vagy növények hatásának való kitételnek, borotválkozás, bőrtisztítás, fürdés, izzadás és/vagy fizikai behatás okozta bőrsérüléseknek vagy száraz bőrnek tulajdonítható bőrártalom vagy bőrirritáció.
18. 18. A kétvegyértékű stronciumkation vízoldható sóinak az alkalmazása olyan, helyileg felhasználható kompozícióknak az előállítására, amelyekkel kezelhető vagy gátolható a kompozícióban lévő irritáló komponensnek tulajdonítható bőrirritáció.
19. 19. A kétvegyértékű stronciumkation vízoldható sóinak a

    17. vagy a 18. igénypont szerinti alkalmazása a szem irritációjának, a légzőszervek irritációjának, a gyomor- és béltraktus irritációjának, a nemzőszervek irritációjának, a nyálkahártya-irritációnak, a bőrfelhám-irritációnak vagy a bőrirritációnak a kezelésére vagy gátlására.
20. 20. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíciók vagy alkalmazások, azzal jellemezve, hogy az irritáció egy második, helyileg felhasználható termék alkalmazásának tulajdonítható, és a kompozíciók olyan használati utasításokkal vannak csomagolva, amelyekből kitűnik, hogy a kompozíciót a helyileg felhasználható termék előtt, azzal egyidejűleg vagy azt követően kell alkalmazni.

    I ·»··«· * ·

    9 · «· • · ·*·· «· · ··*· ·· ·· « » » · i • · * · · · • · · « ··· e *· »*

    - 71 21. Kozmetikai eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1,-16. igénypontok bármelyike szerinti kompozíciókat mint kozmetikai készítményeket a bőrön alkalmazzuk.

    COSMEDERM TECHNOLOGIES helyett a meghatalmazott:

    Dr. Palágyi Tivadar szabadalmi ügyvivő • · · · · · · •••••· · · ·