HUT53920A - Polyester-sylicone block copolimers degradable hydrolitically - Google Patents

Description

A találmány poliészter—szilikon blokk-kopolimerek, valamint az ezekből előállított, valamilyen hatóanyag tárolására szánt kapszulák előállítási eljárására vonatkozik.

A találmány szerinti eljárással előállított blokk-kopolimerek kielégítik a kapszulákkal szemben támasztott azon követelményt, hogy a hatóanyag kapszulából való távozása a kapszula anyagának egyszerű hidrolitikus eróziójával és/vagy az erózió előtt vagy alatt a kapszula falán való diffúzióval történjen és ezáltal a hatóanyag kibocsájtás meghatározott idő alatt valósuljon meg.

A hatóanyag - amely szervetlen, szerves vagy növényi eredetű anyag lehet - kibocsájtás ilyen tipusu, szabályozott rendszerében a hatóanyag kibocsájtása függ a hatóanyag és a kapszula tulajdonságaitól, valamint a kapszula hatóanyag kibocsájtás profilját meghatározó erodeálhatósági jellemzőitől.

A szakirodalomban ismertetett hidrolitikusan degradálható, elsősorban biodegradálható polimerek főként cianoészter-polietilének, poliamidok, poliuretánok, poliacetátok, polilaktonok, polianhidridek, poliortoészterek és poliészterek .

Térhálósított szilikon polimereket régóta alkalmaznak a hatóanyagok ilyen polimerekben való diszpergálására vagy a hatóanyagok bevonására szolgáló kapszulák komponenseként.

Ilyen, diszpergálásra és kapszulázásra szolgáló anyagokat számos szabadalmi leírásban ismertetnek. Diszpergálásra szolgáló anyagokat ismertetnek például az US-A-4053580 és a FR-A-2260768 számú szabadalmi leírásokban.

Kapszulázásra szolgáló anyagokat ismertetnek például az EP-A-171 907, US-A-4 011 312 és US-A-4 273 920 számú szabadalmi leírásokban .

• ·

- 3 • · · · *···»«·

Az ilyen alkalmazási célú szilikonanyagok azonban hidrolitikusan nem degradálhatok, ezért nem erodeálhatók.

Hátrány az is, hogy az ilyen szilikonpolimerek térhálósitása a hatóanyag jelenlétében történik. A térhálósitást általában valamilyen szerves fém térhálósitó katalizátor jelenlétében, melegítés vagy besugárzás (ultraibolya, infravörös, elektronsugár, gammasugár besugárzás) vagy ezek kombinációja mellett végzik. Ennek következtében a térhálósitás a hatóanyag jelenlétében lejátszódó kémiai vagy fotokémiai reakciókkal megy végbe, és a hatóanyag károsodását eredményezheti .

A fentieken .túlmenően a hatóanyag saját fizikai-kémiai tulajdonságai is zavarhatják vagy akár teljesen meggátolhatják a térhálósitást.

Gyógyászati és biológiai alkalmazási területeken a polimer biokompatibilis természete is alapvető követelmény.

Az ilyen tipusu alkalmazási területekre szánt térhálósított szilkonpolimerekből nagyon nehéz és néha lehetetlen a nem kívánt anyagok, mint például a térhálóba be nem épülő katalizátormaradék és szilikonpolimerek eltávolítása. Végül a nem degradálható térhálósított szilikonok nem teszik lehetővé a makromolekuláris hatóanyagok kibocsájtását.

A degradálható polilakton- vagy poliglikol-típusu, polimereket tartalmazó poliésztereket vagy kopolimereiket eredetileg a biodegradálható sebészeti varrószálak előállításánál alkalmaztak. I^yen alkalmazást ismertetnek például az US-A-2703316, US-A-2758987 és az FR-A-1425333 számú szabadalmi leírásokban.

• · • · • · · · ·· • · · · · ·

Ezeket a poliésztereket hatóanyagok szabályozott kibocsájtására szolgáló anyagok előállítására is alkalmazzák. Ilyen anyagokat ismertetnek például az EP-A-171 907,

US-A-4 011 312 és US-A-4 273 920 számú szabadalmi leírásokban .

A degradálható poliészterek előnyei a szabályozott hatóanyag kibocsájtást igénylő alkalmazási területeken a következők :

- nem márgezőek, mert degradálásuk hidrilizissel megy végbe;

- a hatóanyag kibocsájtás időtartama, kibocsájtási profilja ás a hidrolízis kinetikája bizonyos mértékben a kiindulási monomer, a lánchossz, a kristályosodás és hasonló tényezők megválasztásával befolyásolható.

Az ilyen anyagok túlságosan magas üvegesedési hőmérséklete azonban nem teszi lehetővé a hatóanyag nagy mennyiségének diffúzióját.

További hátrány az is, hogy feldolgozásuk gyakran olyan magas hőmérsékletet igényel, amely a hatóanyagok hőstabilitásával összeegyeztethetetlen.

Célul tüztük ki megfelelő mechanikai és formálhatósági tulajdonságú, hőre lágyuló, erodeálható, valamint hidrolitikusan degradálható kopolimerek előállítási eljárásának kidolgozását.

További célkitűzésűnk olyan polimerek előállítási eljárásának kidolgozása volt, amely polimerek a szilikonok ás a degradálható poliészterek előnyös tulajdonságaival jellemezhetők és azok hátrányos tulajdonságaival csak kismértékben vagy egyáltalán nem rendelkeznek.

• · · ·

··· • ·

Ezeket a célkitűzéseket elégítik ki a találmányunk szerinti eljárással előállított diorgano-polisziloxán—poliészter blokk-kopolimerek, amelyek 1-99 tömeg %, előnyösen 10-90 tömeg %, (1) általános képletű diorgano-polisziloxán-blokkból és 99-1 tömeg %, (2) általános képletű poliészter-blokkból épülnek fel; és az (1) és (2) blokkokat a láncvégeken uretánkötést tartalmazó szerves csoportokból vagy szerves szilikoncsoportokból felépülő hidak kapcsolják össze.

Az (1) általános képletben

R jelentése egymástól függetlenül egy vegyértékű szerves csoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, vinil- vagy 3,3,3-trifluor-propil-csoport;

az ipari méretű beszerezhetőség miatt előnyösen a dimetil-sziloxi-, metil-fenil-sziloxi- és difenil-sziloxi-egységek;

m értéke 1-től 500-ig, előnyösen 5-től 200-ig terjedő egész szám vagy törtszám;

Y jelentése a sziliciumatomhoz SiC kötésen keresztül kapcsolódó, két vegyértékű szerves csoport.

A (2) általános képletben

Pl' ^2’ ^Π1 ^r2 értéke O-tól 10000-ig terjedő egész szám vagy törtszám, azzal a feltétellel, hogy r·^ + r^ + Ρ·£ + P2 összege nagyobb, mint 1, és kisebb, mint 10000, előnyösen 10-től 200-ig terjedő érték;

Z jelentése olyan kétfvegyértékü, -CH₂-W-CH₂- általános képletű csoport, amelyben

W jelentése 1-8 szénatomos, egy kovalens kötést • · ·· ·· · · · • · * · · ·· · · • ····· « · • · · · · · · ···· ·· ·· ····»··

- 6 tartalmazó, lineáris, elágazó láncú vagy gyűrűs, telitett vagy telítetlen, kétvegyértékü szénhidrogén-csoport .

A (2) általános képletű poliészter-blokkban a lakion- és glikol-blokkok eloszlása véletlenszerű, váltakozó vagy blokkszerü lehet.

Az (1) és (2) általános képletű blokkok tömegét az (1) és (2) blokk összes tömegére számolva adjuk meg.

Az (1) és (2) általános képletű blokkokokat (3) általános képletű hidak kapcsolják össze - a képletben B jelentése olyan kétvegyértékü, szerves csoport vagy szerves szilikoncsoport, amely adott esetben (1b) · általános képletű diorgano-polisziloxán-blokkot tartalmaz, ahol

R' jelentése és n értéke azonos a fentiekben ismertetett (1) általános képletű vegyületnél meghatározott R jelentésével, illetve m értékével.

Ha a találmányunk szerinti eljárással előállított kopolimer egyaránt tartalmaz (1) és (lb) általános képletű blokkokat, az R és R' jelentése, valamint az m és n értéke egymástól független.

A találmányunk szerinti eljárással előállított kopolimereket a következő (a), (b) és (c) pontok alatt megadott kiindulási anyagokból állítjuk elő.

(a) (4) általános képletű diorgano-polixiloxán oligomerből, amelynek képletében jelentése a sziliciumatomhoz SiC kötésen keresztül • · · · ···· • · · · •· · • · · ······

kapcsolódó, egymástól független, kétvegyértékű szerves csoport; és

R jelentése és m értéke azonos a fentiekben meghatározottakkal.

Az Y láncegység jelentése előnyösen egy, adott esetben poliéter láncegységgel, mint például poli(etilén-oxid)-dal, poli(propilén-oxid)-dal és ezek elegyével kiegészített 1-18 szénatomos, lineáris vagy elágazó láncú alkilén-láncegység, amelyben 1-50, előnyösen 5-30 etilén-oxid- és/vagy propilén-oxid-egység van.

Az Y láncegység például lehet

-ch₂-, -(ch₂)₂-, -(ch₂)₃-, (och₂-ch₂)₂₉, -(ch₂)₃-,

-(ch₂)₃-/o-ch₂-ch(ch₃)/₁₅-, -(ch₂)₃-o- ( ch₂-ch₂)-,

-(CH₂)-CH(CH₃)-CH₂-, '-(CH₂)₁₂- egység.

(b) (5) általános képletű poliészter oligomerből, amelynek képletében Z jelentése, illetve p^, p_2> r-^ és i~₂ értéke azonos a fentiekben ismertetett (2) általános képletű vegyületnél meghatározottakkal.

A W jelentése egyszeres kovalens kötés vagy alkilén- vagy cikloalkilén-láncegység, mint például -CH₂-, -(CH₂)₂~, -CH(CH₃)-csoport, vagy egy (a) képletű csoport.

Az (5) általános képletű poliészterek polikondenzációs vagy gyürűnyitó polimerizációs reakcióval állíthatók elő.

Ilyen tipusu eljárásokat ismertetnek a

US-A-2 676 945, US-A-4 273 920, FR-A-1 425 333,

FR-A-2 086 047, EP-A-171 907 és a EP-A-172 636 számú szabadalmi leírások.

• · ·· ···

Polikondenzációs reakció esetében zárt reaktorba, HO-CHg-W-Ch^-OH általános képletű diolvegyület jelenlétében laktonsavat, glikolsavat vagy ezek elegyét tesszük.

A polikondenzációs reakciót előnyösen katalizátor nélkül, a hőmérséklet emelésével és a nyomás egyidejű csökkentésével játszatjuk le. A reakcióidő 5-120 óra, a reakcióhőmérséklet 20-220°C, és az atmoszférikus nyomásról egyidejűleg lecsökkentett nyomás 0,02 kPa vagy ettől kisebb lehet.

A találmányunk szerinti eljárásban alkalmazott poliésztereket lakton- vagy glikolsavak gyűrűs dimerjei, az úgynevezett laktidok vagy glikolidok vagy ezek elegyei diói jelenlétében végzett polimerizálásával állíthatjuk elő.

Az alkalmazott laktid optikailag tiszta L(-) vagy racém DL laktid lehet.

A laktid természete meghatározza a kapott polilakton sztereoregularitását. Ennek megfelelően abban az esetben, ha L(-) laktidot alkalmazunk, félkristályos polimert kapunk, mig DL laktid alkalmazása esetén amorf polimer képződik.

A polimerizálást katalizátor jelenlétében, tömegében való polimerizálással végezzük.

A reakcióparaméterek a következők:

- reakcióidő: 3-120 óra,

- reakcióhőmérséklet: 110-180°C, és

- a nyomás: 0,02 kPa.

Az előállítandó polimer molekulatömegét, polidiszperzitását és kristályosságát a reakciókörülmények és a kiindulási monomerek összetételével változtatjuk.

• · ··· • ·· ·· (c) O=C=N-B-N=C=O (6) általános képletű diizocianáto-vegyületből - a képletben

B jelentése adott esetben a fentiekben ismertetett (1b) általános képletű blokkot magában foglaló, kétvegyértékü szerves csoport vagy szerves sziliciumcsoport.

Abban az esetben, ha B jelentése kétvegyértékü szerves csoport, ez a csoport 3-30 szénatomos, előnyösen 4-20 szénatomos.

Szerves diizocianáto-vegyületként elsősorban a következő vegyületeket alkalmazzuk:

1.2- diizocianát-propán,

1.2- diizocianát-bután,

1.3- diizocianát-bután,

1.6- diizocianát-hexán,

1.3- diizocianát-benzol,

1.4- diizocianát-benzol,

2.4- diizocianát-toluol,

2.6- diizocianát-toluol,

2.4- diizocianát-xilol,

2.6- diizocianát-xilol,

3,3*-diizocianát-bifeni1,

4,4’-diizocianát-bifeni1,

3,3*-diizocianát-difenil-metán,

4,4’-diizocianát-difenil-metán,

4,4'-diizocianát-3,3'-dimet il-difenil,

4,4’-diizocianát-3,3'-dimetil-difenil-metán,

4,4’-diizocianát-difenil-etán,

3,3'-diizocianát-difenil-éter, • · • · • · · · · « ·· ··· • « · · • ·♦ · ·· ·*

- 10 4,4'-diizocianát-di fenil-éter,

3,3'-diizocianát-difenil-szulfon,

4,4’-diizocianát-difenil-szulfon,

3,3’ -d i izo c ianát- benzo-'f e non,

4,4’-diizocianát-benzofenon,

3,3’-diizocianát-diciklohexil-metán,

4,4’-diizocianát-diciklohexil-metán,

1.5- diizocianát-naftalin,

4,4’-diizocianát-3,3-diklór-bifenil,

4,4’ -diizocianát-3,3'-dímetoxi-bifenil.

Előnyösek a következő diizocianát-vegyületek:

1.6- diizocianát-hexán,

2.4- diizocianát-toluol,

2.6- diizocianát-toluol,

2.4- diizocianát-xilol,

4,4'-diizocianát-bifenil,

4,4'-diizocianát-difenil-metán,

4,4'-diizocianát-difenil-éter,

4,4’-diizocianát-difenil-szuTon,

4,4’-diizocianát-benzofenon,

4,4’-diizocianát-diciklohexil-etán,

1.5- diizocianát-naftalin.

A találmányunk szerinti eljárásban a kopolimert az (a), (b) és (c) kiindulási anyagokat előnyösen valamilyen szerves oldószerben megvalósított, poliaddiciós reakciójával állítjuk elő. A kiindulási anyagokat olyan mennyiségben reagáltatjuk, hogy az izocianátcsoportok hidroxilcsoportokhoz viszonyított mólaránya 0,95 - 1,05 legyen.

A találmány szerinti eljárásban oldószerekként alkalmazhatunk előnyösen alifás vagy aromás halogénezett szénhidrogéneket. Előnyös az o-diklór-benzol vagy a tetraklór-benzol alkalmazása. A poliaddiciós reakció kivitelezhető katalizátor jelenlétében vagy anélkül. Katalizátorként dialkil-ón-dikarboxilátokat, például dibutil-ón-dilaurátot alkalmazhatunk.

A poliaddiciós reakció lejátszatása egyszerűen a reagensek általában 100-180°C-on megvalósított melegítésével történik.

Az eljárás egyik előnyös kivitelezésénél a (b) polié-sz-tert az alkalmazott oldószer 100-180°C-ra melegített, egyik részébe adagoljuk, mig a katalizátort és az (a) és (c) kiindulási anyagokat az oldószer másik részéhez adjuk. A reakció végét a reakcióközegben maradt izocianát funkciós csoportok kémiai meghatározásával állapítjuk meg. A kopolimert az oldószer eltávolításával nyerjük ki.

Abban az esetben, ha a (6) általános képletű vegyületben B jelentése valamilyen szerves szilikoncsoport, a B tartalmazhat egy (lb) általános képletű diorgano-sziloxán-blokkot is. Ebben az esetben lehetséges, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállított kopolimer nem tartalmaz (1) általános képletű diorgano-polisziloxán-blokkot.

Az (lb) általános képletű blokkot tartalmazó, (6) általános képletű vegyületek valamilyen <X,^j-dihidro-polidiorgano-sziloxán és egy izocianátcsoportot tartalmazó olefinvegyület hidroszililező reakciójával állítható elő. Ilyen, (6) általános képletű vegyületeket ismertetnek a • · • 9 ·· • 99 9 • · · 9 • * · · · * «···

ΕΡ-Α-77 744 számú közzétett szabadalmi leírásban is.

Mivel a (6) általános képletű vegyület tartalmaz egy diorgano-polisziloxánb-lokkot, nem szükséges az (a) kiindulási anyag alkalmazása.

Ebben az esetben a találmányunk szerinti eljárást a következőképpen végezzük:

- az első lépésben a fentiekben (b) pont alatt ismertetett (5) általános képletű poliészter oligomert, előnyösen valamilyen szerves oldószerben, ónkatalizátor - amely lehet dibutil-ón-dilaurát - jelenlétében, mólfeleslegben lévő, izocianátcsoportot tartalmazó olefinvegyülettel reagáltatunk. Ilyen vegyületet ismertetnek például az EP-A-77 744 számú szabadalmi leírásban. Előnyösen (7) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében

R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

E jelentése olefines telítetlen kötést nem tartalmazó,

1-20 szénatomos és legalább egy oxigén- vagy szilicium-heteroatomot tartalmazó szénhidrogéncsoport.

A legelőnyösebb (7) általános képletű vegyületek a

CH₂ = CH - CH₂ - NCO,

CH₂ = C(CH₃)-CH₂-NC0, és a (7a) és (7b) képletű vegyületek.

Az első lépésben kapott (bisz- o(,(^ -vinil)-poliészter oligomert ezután a második lépésben katalitikusán hatásos mennyiségű hidroszililező katalizátor, előnyösen valamilyen platinakatalizátor jelenlétében annyi (8) általános képletű diorgano-polisziloxánnal reagáltatunk, hogy a SiH «*·*·· ·1 99 • 99 999 ·· • · 9 a « ·« ···· ·· ·· ·♦· ···« és CHg-C(R )-csoportok mólaránya 0,9 - 1,5 legyen.

A (8) általános képletben jelentése és n értéke azonos a (16) általános képletnél fentiekben meghatározottakkal.

A (8) és (7) általános képletű vegyületek hidroszililező reakciójában alkalmazható platinakatalizátorok a szakirodalomból jól ismertek. Ilyenek például elsősorban az US-A-3 159 602, US-A-3 220 792, és EP-A-57 459, EP-A-188 978 számú szabadalmi leírásokban ismertetett, platinát tartalmazó komplex vegyületek, valamint az US-A-3 419 593, US-A- 3 715 334, US-A-3 377 432 és US-A-3 814 730 számú szabadalmi leírásokban ismertetett platinát és vinílezett szerves polisziloxánt tartalmazó komplex vegyületek.

Az SiH csoportokat tartalmazó, (8) általános képletű vegyületet általában annyi katalizátor jelenlétében reagáltatjuk a (7) általános képletű vegyülettel, hogy a platinakatalizátor platinafém tömegben számított mennyisége az SiH csoportot tartalmazó, (8) általános képletű vegyület tömegére számolva 5-600 ppm, előnyösen 10-200 ppm legyen.

A hidroszililező reakciót lejátszathatjuk ömledékben vagy valamilyen illő, szerves oldószerben, mint például toluolban, heptánban, xilolban, tetrahidrofuránban és tetraklór-etilénben.

A reakcióelegyet általában kívánatos 60-120°C hőmérsékletre felmelegiteni. A melegítést a reakció befejeződéséig folytatjuk.

Ezen túlmenően az is kívánatos, hogy a SiH csoportot tartalmazó polimert a valamilyen szerves oldószerben feloldott, (7) általános képletű vegyülethez csepegtessük.

A reakció előrehaladásának mértékét a SiH csoportok alkoholos kálium-hidroxiddal végzett elemzésével határozzuk meg. A reakció befejeződése után az oldószert például csökkentett nyomáson végzett desztillálással távolitjuk el.

Az igy kapott olajos terméket ezután tisztítjuk.

A tisztítást például szilicium-oxidot tartalmazó abszorpciós kolonnán való áteresztéssel végezhetjük.

A találmányunk szerinti eljárással előállított kopolimerek hőre lágyuló és hidrolitikusan degradálható kopolimerek, és igy hidrolitikusan degradálható eszközök anyagát vagy annak egyik komponensét alkothatják.

Az ilyen kopolimerek mechanikai szilárdsága szobahőmérsékleten elegendően nagy ahhoz, hogy ezekből készült bármilyen formájú hidrolitikusan degradálható eszköz megtartson egy 0,1-40 tömeg % mennyiségű hatóanyagot. A hatóanyag lehet például valamilyen gyógyászati hatóanyag, növényvédőszer (mint például műtrágya, rovarölő, gombaölő vagy gyomirtó szer), növénycsira, növénymag, valamilyen katalizátor vagy kozmetikai termék.

Ha a hatóanyagot kapszulázzuk az alkalmazott kapszulázó eljárástól függően a kapszula hatóanyagtartalma 0,1-

- 99 tömeg % lehet.

A gyógyászati hatóanyagok közül megemlítjük:

- a gyulladásgátló szereket, mint például a ketoprofént, ibuprofent, indometachint,

-a hormonális szereket, mint például a szteroidokat, peptid hormonokat,

- tumorelleni szereket, ί ·* • 99 ·· «· • · · · 9 • ** ··· · · • · · 9 · · · ···♦ ·· ·· ··· ····

- 15 - baktériumelleni szereket, mint például a penicillineket, cefalosporinokat, valamint a sztreptomicineket.

A találmányunk szerinti eljárással előállított kopolimerek (továbbiakban találmányunk szerinti kopolimerek) a hatóanyagok szabályozott kibocsájtásához megfelelő mechanikai szilárdságuak és emellett alacsony hőmérsékleten könnyen formálhatók .

A találmányunk szerinti kopolimerek a makromolekuláris hatóanyagok egyszerű szilikon polimerekkel nem megvalósítható, szabályozott kibocsájtását teszik lehetővé.

A találmányunk szerinti kopolimerek másik előnye, hogy alkalmazásukkal a hatóanyagok kapszulázása folytonos bevonatképzéssel történhet. A bevonatképzés során legalább egy műveletben bevonatképző permetezést végzünk. A permetezést a kopolimert valamilyen szerves oldószerben tartalmazó oldattal vagy vizes emulzióval vagy diszperzióval végezzük.

Ezután az oldószer és/vagy a viz eltávolítására legalább egy száritó műveletet végzünk. Ilyen esetben a kapszula hatóanyagtartalma a készítmény teljes tömegére számolva 40-99 tömeg % lehet.

Ilyen eljárásként példaként megemlítjük a permetező bevonatképző néven ismert eljárást, amelynek során a kapszulázandó részecskéket olyan gázalaku közegben keverjük (fluidizáljuk), amely a szerves oldószer és/vagy viz eltávolítását és ezáltal az anyag szárítását is lehetővé teszi.

A bevonatképző készítményt a reaktor különböző részein elhelyezett, egy vagy több fuvókán át az alkalmazott • ·· ·

- 16 eljárástól függően a részecske felhőbe vagy annak alsó részéhez permetezzük.

Fluidizált ágyas részecskéket permeteznek például a

Wurster eljárásban. Az eljárás részletes ismertetését a következő szabadalmi leírásokban ismertetik:

US-A-2	799	241,	US-A-3	089 824,	US-A-3 117 027,
US-A-3	196	827,	US-A-3	207 824,	US-A-3 241 520,
US-A-3	523	994		és	EP-A-188 953.
	A	találmányunk	szerinti	másik kapszulázó eljárásban

a hatóanyag keverést mechanikusan, például forgó-dobban vagy tányéron végezzük, és a gázalaku közeg csak szárításra szolgál.

A hatásos kapszulázást akkor érjük el, ha a bevonat közepes falvastagsága 1-200/Um, előnyösen 5-100/Um.

A bevonat vastagságát a szakember a hatóanyag természetének, felületi állapotának, az alkalmazott kopolimer ter mészetének, valamint a hatóanyag kívánt kibocsájtási kineti kájának és egyéb tényezők figyelembevételével könnyen megha tározhatja.

Az is lehetséges, hogy a részecskéket először például a találmányunk szerinti kopolimerrel kapszulázzuk, majd az igy kapott anyagot valamilyen, a kopolimertől eltérő anyaggal és az előzőekben ismertetett eljárástól eltérő eljárással vonjuk be. Például természetes vagy szintetikus viasz bevonatot alakítunk ki.

A találmányunk szerinti kopolimerekkel kapszulázott gyógyszerkészítmények is találmányunk tárgyát képezik. Az ilyen készítmények embernél alkalmazva nagyon előnyös kibocsájtási kinetikát mutatnak.

• ·

9··

- 17 A gyógyszerek többsége in vivő hatásprofilu, és az ilyen profil - különösen, ha gondosan szabályozott plazmakoncentrációt kell elérni - különleges gyógyszerkészítmény alkalmazásával érhető el. A gyógyszerkészítmények kialakításánál a hosszú időn át végezhető kezelés és a járóbeteg ellátás megkönnyítése is fontos szempont.

A betegek a napi többszöri gyógyszer bevétellel szemben a napi egyszeri gyógyszerbevételt részesítik előnyben. A gyógyszerkészítménnyel szemben az is követelmény, hogy a hatóanyag kibocsájtás a lehető legegyenletesebb legyen.

Ennek különösen a fájdalomcsillapítóknál van jelentősége, mivel az egyenletes hatóanyag kibocsájtás következtében a beteg nem szenved a szokásos gyógyszeradagolással együttjáró időszakonkénti hatóanyag hiány következtében fellépő fájdalomtól.

A találmányunk szerinti eljárással kapszulázott hatóanyag készítmények a fenti követelményeket kielégítik.

A következőkben ismertetésre kerülő példákat találmányunk részletesebb ismertetésére mutatjuk be.

A példákban alkalmazott jelölések jelentése:

GPC; géláteresztő kromatográfia,

DSC: differenciál kalorimetria,

Nm; szám szerinti átlagos molekulatömeg,

Mw: tömeg szerinti átlagos molekulatömeg,

Ip: polidiszperzitás mutatószám .

A huzószilárdságot (T/s) az AFNOR T 46002 szabvány szerint mértük, és értékét (MPa)-ban adjuk meg.

• ·

- 18 A törésnél fellépő nyúlást (E/B) az ANFOR T 46002 szabvány szerint mértük, és értékét (%)-ban adjuk meg. DL PLA: racém polilakton.

Az 1. ábrán a 13. és 14. példákban kapott eredmények alapján a ketoprofén kibocsájtást ábrázoljuk az idő függvényében. Az ordinátán a %-os kibocsájtást, az abszcisszán a napokban mért időt tüntetjük fel.

A 2. ábrán a 16., 17. és 18. példákban kapott eredmények alapján a nicergolin (%)-os kibocsájtást ábrázoljuk az idő függvényében.

A 3. ábrán a 19., 20. és 21. példákban kapott eredmények alapján a bovalbumin (%)-os kibocsájtást ábrázoljuk az idő függvényében.

l₂_Példa

l.a/ Az (5a) általános képletű poliészter előállítása

Egy 1 literes reaktorba betöltöttünk 291 g, etil-acetátból frissen átkristályositott 'L(-) laktidot, 8,2 ml vákuumban ledesztillált etilén-glikolt és 0,51 g ón-oktanoátot. Ezután a reaktorban 0,02 kPa nyomásnál kisebb nyomást létesítettünk, majd tartalmát 120°C-on melegítettük 48 órán át.

A reaktort lehütöttük, és a reakcióterméket 500 ml diklór-metánban oldottuk, majd ezt az oldatot tisztítás céljából erőteljes keverés mellett 65°C-os vízbe öntöttük. Az oldószert elpárologtattuk, majd a terméket vákuumban megszáritottuk, és igy 268 g olyan terméket kaptunk, amelynek jel• · *

- 19 lemzői:

üvegesedési hőmérséklet: 30°C, olvadáspont: 78°C,

Mn : 2010,

OH funkciós csoport tartalom; 0,97 ekvivalens/kg.

l.b/ Az ABA felépítésű diizocianát-híd előállítása

A és B egységeket tartalmazó, ABA felépítésű diizocianát-hídat állítottunk elő úgy, hogy 500 ml-es, keverővei és visszafolyat-ó kondenzátorral felszerelt üvegreaktorba betöltöttünk 40 ml toluolt, 38,7 g (0,166 mól) (Al) általános képletű vegyületet - amelynek előállítási eljárását az US-A-4 088 670 számú szabadalmi leírás 8. példájában ismertetik - és a reaktánsok 1 kg-jára számítva 10 mg platinát tartalmazó 2-etil-hexanolban oldott H_PtCl_c-t, d o

Az elegyet keverés mellett 75°C-ra melegítettük és toluolos oldatban 75 g, (B 1) általános képletű <x.,uJ-dihidro-polímetil-fenil-szíloxánt adtunk hozzá 35 perc alatt /Mn = 900/.

Ezután az elegyet 4 óra alatt 90°C-ra melegítettük, majd a reakcióanyagot 12O°C-on, csökkentett nyomáson (0,07 kPa) illóanyag-mentesitettük.

így olyan tiszta, színtelen folyadékot kaptunk, amelynek az izocianát funkciós csoportok alapján meghatározott Mn értéke 1515 g/mól (ez 1,32 izocianát funkciós csoport/kg értéknek felel meg).

l.c/ A kopolimer előállítása

100 ml-es, keverővel és visszafolyató hűtővel ellátott üvegreaktorba betöltöttünk 15,2 g, l.b/ példa szerinti ♦ ·

I

oligomert, 20,6 g l.a/ példa szerinti poliésztert és 45 ml o-diklór-benzolt.

Először a poliésztert töltöttük be az oldószer egy részével.

Az elegyet ezután addig kevertük és melegítettük, amíg homogén oldatot kaptunk,és ezután hozzáadtuk a maradék oldószerben előzetesen feloldott szilikonolajat. Ezt követően a reakció katalizálásához 18 mg di-n-butil-ón-dilaurátot adtunk hozzá és folytattuk a keverést 125°C-on, 5 óra 10 percen keresztül.

A detektálható izocianát funkciós csoportok meghatározását kémiai elemzéssel végeztük, és a reakciót az izocianát funkciós csoportok eltűnéséig folytattuk. Az oldószert forgó rendszerű elpárologtató berendezésben, 130°C-on és 0,133 kPa nyomáson párologtattuk el.

Az igy kapott ban ujraoldottuk, majd

34,35 g kopolimert 40 ml

500 ml 3,5°C-ra hütött hexánban kidiklór-metáncsaptuk.

Ezután a kopolimert elválasztottuk, majd kemencében,

100°C-on, csökkentett nyomáson megszáritottuk.

A kapott, száraz terméket elporitottuk és igy

30,8 g olyan finom poralaku anyagot kaptunk, amelyből préseléssel rideg és átlátszó szilárd anyag nyerhető.

A tisztított kopolimer jellemzői:

- belső viszkozitás (kloroformban, 25°C-on, c=3 g/dl): 0,17 dl/g;

- molekulatömeg (GPC kromatográffal, polisztirol kalibrá- lással) : Mn = 4620 g/mól,

Mw = 16 400 g/mól, ·· ·« ·· · · · • · · * · ··· · • ·«··· * 4 • · · · · · ♦ ···· ·· ·« ··· ····

- üvegesedési hőmérséklet (DSC eljárással, 10°C/perc sebességgel, 180°C-ra való első melegítés után): 30°C.

2₂_Példa

100 ml-es, keverővei és visszafolyató hűtővel felszerelt üvegreaktorba betöltöttünk:

- 10,3 g l.a/ példa szerinti poliésztert;

- 5,4 g olyan (B 2) általános képletű, funkciós csoportokat tartalmazó polimetil-fenil-xiloszánt, amelynek hidroxil funkciós csoport tartalma 1,84 ekvivalens/kg;

- 1,7 g 0CN-(CH₂)g-NC0 képletű 1,6-diizocianáto-hexánt; és

- 25 ml o-diklór-benzolt.

Először a polilakton-diolt töltöttük be az oldószer egy részével.

Az igy kapott elegyet olaj fürdőben tartva addig kevertük, és melegítettük, amíg a poliészter teljesen feloldódott és homogén oldat képződött. Ezt követően a reaktorba betöltöttük a maradék oldószerrel előzetesen felhígított, funkciós csoportokat tartalmazó szilikonolajat és 1,6-diizocianáto-hexánt .

Végül betöltöttünk 12 mg dibutil-ón-dilaurát-katalizátort .

Az elegyet 6 óra 12 percen át kevertük 120°C-on, majd kémiai meghatározással ellenőriztük, hogy az elegy már nem tartalmaz izocianát funkciós csoportot.

Ezt követően forgójrendszerü elpárologtatóban eltávolitottuk az oldószert (130°C, 0,133 kPa), és igy 17,3 g rugalmas és átlátszó, majdnem színtelen anyagot kaptunk.

• · · • · · • · · • · *

Az anyag jellemzői;

- belső viszkozitás (kloroformban, 25°C-on, c = 3 g/dl) :

: 0,30 dl/g;

- molekulatömeg (GPC eljárással, polisztirol kalibrálással):

Mn: 4870 g/mól,

Mw: 38210 g/mól, üvegesedési hőmérséklet (DSC-vel) ; 10 30°C;

- lágyulási hőmérséklet: 60 / 70°C (Kofler-ped);

- mechanikai jellemzők 2O°C-on: a kopolimert öntőformába tettük és 80°C-on, 100 kPa nyomással préseltük. így olyan 1 mm vastag öntött anyagot kaptunk, amelyből H^-tipusu próbatesteket vágtunk ki.

Az anyag Instron 1 026 műszerrel, 9 próbatesten mért mechanikai tulajdonságai a következők;

- huzószilárdság: 1,17 - 0,25 MPa,

- törésnél fellépő nyúlás: 360 - 76 %.

3₂_Példa

100 ml-es, keverővei és visszafolyató hűtővel felszerelt üvegreaktorba betöltöttünk:

- 10,3 g l.a/ példa -szerinti poliésztert,

- 13,0 g olyan (B 3) általános képletű, funkciós csoportokat tartalmazó poli(dimetil-xiloxán) oligomert, amelynek hidroxil funkciós csoport tartalma 0,77 ekvivalens/ kg;

- 1,7 g 1,6-diizocianáto-hexánt; és

- 27 ml o-diklór-benzolt.

Először a polilakton-diolt töltöttük be az oldószer egy részével.

• ·

- 23 Az elegyet olaj fürdőben addig kevertük és melegítettük, amíg a poliészter feloldódott és homogén oldatot kaptunk.

Ezt követően a reaktorba betöltöttük az előzetesen összekevert és a maradék oldószerrel felhígított polisziloxán oligomert és diizocianátot.

Végül az elegyhez hozzáadtunk 12 mg dibutil-ón-dilaurátot (katalizátorként) és 120°C-on, 6 óra 15 percen át melegítettük, majd kémiai meghatározással ellenőriztük, hegy az elegy már nem tartalmaz izocianát funkciós csoportot.

Ezt követően forgó rendszerű elpárologtatóban eltávolitottuk az oldószert (130°C, 0,133 kPa) és igy 22,4 g nagyon rugalmas (elasztomer) átlátszatlan, enyhén színes anyagot kaptunk.

Az anyag jellemzői:

- belső viszkozitás (kloroformban, 25°C-on, c = 3 g/dl):

: 0,33 dl/g;

- molekulatömeg (GPC elemzéssel, polisztirol kalibrálással):

Mn : 4330 g/mól,

Mw : 44770 g/mól,

- lágyulási hőmérséklet: közel 60°C (Kofler-padon).

4₂_Példa

100 ml-es, keverővei és visszafolyató hűtővel felszerelt üvegreaktorba betöltöttünk:

- 15,79 g, l.a/ példa szerinti poliésztert,

- 8,25 g olyan (B 2) általános képletű, funkciós csoportokat tartalmazó poli(metil-fenil-sziloxán)-t, amelynek hidroxil *· i

funkciós csoport tartalma 1,82 ekvivalens/kg;

- 2,55 g 1,6-diizocianáto-hexánt; és

- 30 g orto-diklór-benzclt.

A reaktorba először a poliésztert töltöttük be az oldószer egy részével.

A kapott elegyet termosztált olajfürdőben kevertük, és melegítettük, míg homogén oldatot kaptunk.

A reaktorba ezután betöltöttük az előre összekevert és a maradék oldószerrel hígított, funkciós csoportokat tartalmazó polixiloxán-és 1,6-diizocianáto-hexán-elegyet.

Végül a reakcióelegy 110°C-os reakcióhőmérsékletén betöltöttünk 0,0132 g dibutil-ón-dilaurát-katalizátort.

A reakció előrehaladását az izocianát funkciós csoportok meghatározásával követtük.

A reakcióelegyet 120°C-on melegítettük 2 órán át, majd forgó rendszerű elpárologtató berendezésben, 130 -

- 140°C-on, 0,133 kPa nyomáson eltávolítót tűk belőle az ol- dószert .

A kapott reakcióterméket diklór-metánban oldottuk, hexánban kicsapattuk, majd kemencében 15 órán át szárítottuk.

így 21,0 g, átlátszó, hőre lágyuló (majdnem merev) enyhén színes anyagot kaptunk.

Az anyag jellemzői;

- belső viszkozitás (kloroformban, 25°C-on, c = 1,5 g/dl) :

: 0,49 dl/g_;

- molekulatömeg (GPC-vel, polisztirol kalibrálással):

Mn : 7550 g/mól;

Mw ; 61720 g/mól;

• ♦· ·

- lágyulási hőmérséklet; 60 - 7O°C (Kofler-padon);

- mechanikai tulajdonságok 20°C-on: a terméket öntőformába tettük, és 17O°C-on, 80 MPa nyomással préseltük.

így olyan 0,5 mm-es öntött anyagot kaptunk, amelyből

Hj-tipusu próbatesteket vágtunk ki. A termék Instron 1 026 készülékkel ' meghatározott mechanikai tulajdonságai a következők:

- huzószilárdság : 9,7 MPa,

- törésnél mért nyúlás: 87 %.

5^_Példa

100 ml-es keverővei és visszafolyató hűtővel felszerelt üvegreaktorba betöltöttünk;

- 6,27 g, l.a/ példa szerinti poliésztert;

- 13,21 g olyan (B 2) általános képletű, funkciós csoportokat tartalmazó poli(metil-fenil-sziloxán) oligomert, amelynek hidroxil funkciós csoport tartalma 1,82 ekvivalens/kg;

- 2,55 g 1,6-diizocianát-hexánt; és

- 25 g orto-diklór-benzolt.

A reaktorba először a poliésztert töltöttük be az oldószer egy részével.

A kapott elegyet termosztált olaj fürdőben kevertük és melegítettük, mig homogén oldatot kaptunk.

A reaktorba ezután betöltöttük az előre összekevert és a maradék oldószerrel hígított, funkciós csoportokat tartalmazó polixiloxán- és 1,6-diizocianáto-hexán-elegyet.

Végül a reakcióelegy 110°C-os hőmérsékletén betöltöttünk 0,01 g dibutil-ón-dilaurát-katalizátort.

• ·

- 26 A reakció előrehaladását az izocianát funkciós csoportok meghatározásával követtük.

Az igy kapott reakcióelegyet 120°C-on, 1 óra 30 percen át kevertük, majd forgó rendszerű elpárologtatóban, 13O-14O°C-on, 0,133 kPa nyomáson eltávolitottuk belőle az oldószert.

A kapott reakcióterméket ismét feloldottuk 25 ml diklór-metánban, majd 250 ml hexánban erőteljes keverés mellett kicsapattuk.

Az igy kapott kopolimert kemencében, csökkentett nyomáson (13,3 kPa) és 50°C hőmérsékleten megszáritottűk.

így 19,9 g nagyon rugalmas, hőre lágyuló, átlátszó és enyhén színes, száraz terméket kaptunk.

A termék jellemzői;

- belső viszkozitás (kloroformban, 25°C-on, c = 1,5 g/dl) :

: 0,27 dl/g;

- molekulatömeg =GPC-vel, polisztirol kalibrálással) :

Mn : 7570 g/mól;

Mw ; 33890 g/mól;

- mechanikai tulajdonságok 20°C-on: a terméket öntőformába tettük, és 150°C-on, 80 MPa nyomással préseltük. így olyan 0,8 mm vastag öntött anyagot kaptunk, amelyből Hj-tipusu próbatesteket vágtunk ki.

A termék ’Instron 1026 berendezéssel meghatározott mechanikai tulajdonságai a következők:

- huzószilárdság: 0,4 MPa,

- törésnél mért nyúlás: 1375 %.

6. Példa

Megismételtük az 5. példában ismertetett eljárást, azzal a különbséggel, hogy a reaktorba a következő anyagokat töltöttük be:

- polilakton-diol: 10,75 g;

- izocianát funkciós csoportokat tartalmazó poli(metil-fenil-sziloxán): 10,88 g;

- 1,6-diizocianáto-hexán: 2,55 g;

- orto-diklór-benzol: 30 g; és

- dibutil-ón-dilaurát-katalizátor: 0,012 g.

így 22,2 g hexánból kicsapatott száraz terméket kaptunk.

A termék jellemzői az 5, példa szerinti körülmények között mérve:

- belső viszkozitás (kloroformban, 25°C-on, c = 1,5 g/dl) :

: 0,30 dl/g;

- molekulatömeg =GPC-vel, polisztirol kalibrálással) :

Mn : 7610 g/mól;

Mw : 36660 g/mól;

- mechanikai tulajdonságok 20°C-on : a terméket öntőformába tettük, és 170°C-on, 80 MPa nyomással préseltük. így olyan 0,5 mm vastag öntött anyagot kaptunk, amelyből H^-tipusu próbatesteket vágtunk ki.

A termék Instron 1026 berendezéssel mért mechanikai tulajdonságai a következők:

- huzószilárdság : 7,5 MPa;

- törésnél mért nyúlás: 212 %.

·· 9· ·« » ·· ··»·· ·* · · ·* «·« · · * · · · · · · ··*· ·· ·♦ ··· ··*·

7. Példa

7.a/ Bisz( κ ,ca>-vinil)-poliészter előállítás literes reaktorba betöltöttünk 165 g, l.a/ példa szerinti eljárással előállított poliésztert, 450 g toluolt és 56 g allil-izocianátot.

A reakcióelegyet 70°C-on melegítettük 2 óra 30 percen át, majd az oldószer és a feleslegben lévő allil-izocianát eltávolítására visszafolyatás mellett melegítettük.

A kapott, 180 g polimert feloldottuk diklór-metánban, majd n-hexánban kicsaptuk és vákuumban szárítottuk.

7.b/ Blokk-kopolimer előállítás

Csepegtető tölcsérbe 200 g toluolban oldott,

35,3 g (8 a) általános képletű cx,oj -dihidro-polisziloxánt tettünk.

literes reaktorba betöltöttünk 25 g, 7.a/ példa szerinti bisz( <=< ,CAJ-vinil)-poliésztert, 200 g toluolt és 49 mg platinafémet tartalmazó platinakatalizátort (Η^,ΡΐΟΐθ).

A reaktorban lévő oldatot a toluol visszafolyatási hőmérsékletére melegítettük és t idő alatt hozzácsepegtettük a csepegtető tölcsér tartalmát.

Az SiH funkciós csoportok reakció folyamán való eltűnését infravörös (IR) spektroszkópiás elemzéssel követtük (a jellemző abszorpciós sáv.· 2100 cm^-’*’).

A reakciót az SiH funkciós csoportok koncentrációjának állandósulásakor fejeztük be.

Ezt követően a reakcióelegyből forgó rendszerű elpárologtató berendezésben 80°C-on és 0,133 kPa nyomáson eltávolitottuk a toluolt.

<

- 29 ·* »4 *· a·· • a ** a ·*··

4· ··♦ ··

4 4 · · ·· «·«· 4· ·· »··«···

Az igy kapott 60 g blokk-kopolimert feloldottuk

600 ml tetrahidrofuránban, majd 5000 ml desztillált vízben kicsaptuk.

A kopolimert elválasztottuk, majd kemencében

100°C-on, csökkentett nyomáson megszáritottuk.

A száraz terméket finom porrá dörzsöltük szét.

A termék jellemzői a következők:

- Mn = 25100 g/mól,

- Ip = 2,2.

§^-Z-ilx_P®ldák

Megismételtük a 7. példa szerinti eljárást azzal a különbséggel, hogy változtattuk a platinakatlizátor 0 meny-

nyiségét	(mg) és	a reakcióidőt (	óra és perc).
	A kapott	eredményeket az 1. táblázatban	foglaljuk
össze :	1.	táblázat
Példa	0	t	Mn	ip
	( m9	) (óra, perc)	(g/mól)
7.b/	49	30 perc	25100	2,2
8	21	30 perc	20600	1,7
9	12	1 óra	15000	1,85
10	6	4 óra	11000	1,6
11	6	25 óra	14800	1,7

:

- 30 12._Példa

Szilikon-lakton (A) kopolimer előállítás

100 ml-es, keverővei és kondenzátorral felszerelt üvegreaktorba betöltöttünk:

- 16,84 g olyan,funkciós csoportokat tartalmazó, (5 b) általános képletű polilaktont, amelynek jellemzői a következők: üvegesedési hőmérséklet: 15°C,

Mn = 2000, hidroxil funkciós csoport tartalom: 0,95 ekvivalens/kg;

- 10 g funkciós csoportokat tartalmazó (4 a) általános képletü poli(dimetil-sziloxán)-t, amelynek hidroxil funkciós csoporttartalma 1,6 ekvivalens/kg;

- 2,7 g 1,6-diizocianáto-hexánt; és

- 30 ml o-diklór-benzolt.

Először a polilakton-diolt töltöttük be az oldószer egy részével. Az elegyet addig kevertük és melegítettük olajfürdőn, amig a poliészter feloldódott és homogén oldat keletkezett ,

Ezután az előre összekevert és a maradék oldószerrel hígított polisziloxán oligomert és diizocianátot adtunk a reaktorba.

Végül betöltöttünk 12 mg dibutil-ón-dilaurát katalizátort és a reakcióelegy 120°C-on, 4 óra 30 percig kevertük, majd kémiai meghatározással ellenőriztük, hogy az elegy már nem tartalmaz izocianát funkciós csoportot.

Ezt követően forgó rendszerű elpárologtatóban eltávolitottuk az oldószert (130°C, 0,133 kPa) és igy 28,2 g nagyon rugalmas (elasztomer >/ átlátszó enyhén sárga anyagot • · · ♦ ’·

- 31 kaptunk. Az igy kapott terméket 30 ml metilén-kloridban oldottuk és a polimert 300 ml hexánban, 10°C-on kicsapattuk.

Az igy kapott polimert kinyertük, majd forgó rendszerű elpárologtató berendezésben megszáritottuk (35°C, 0,133 kPa ). így 24,6 g kopolimert kaptunk.

A termék jellemzői:

- belső viszkozitás (kloroformban, 25°C-on, c = 3 g/dl) :

: 0,21 dl/g;

- molekulatömeg (GPC eljárással, polisztirol kalibrálással):

Mn = 6000 g/mól,

Mw = 22000 g/mól, üvegesedési hőmérséklet (Tg_x) = üvegesedési hőmérséklet

-120°C, +15°C.

(A Tg^ a szilikon részre.

θ Tg₂ a lakton részre vonatkozik.)

13. Példa

Ketoprofen kibocsájtás vizsgálat

A Ketoprofén márkanevű termék szabályozott kibocsáj tás vizsgálatát a következőképpen végeztük.

Először 25 ml kloroformban feloldottunk

1,7 g Ketoprofént és

4,1 g 12. példa szerinti kopolimert, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a maradékot vákuumban megszáritottuk.

A terméket ezután 70°C-on hőkezeltük és igy 1,5 mm vastag filmet kaptunk. Az igy kapott terméket egy 37°C-on termosztát, 1 liter, következő összetételű puffer oldatot tartalmazó edénybe tettük:

- 32 9 *· • ί · · « · • * ··· ····

- KH₂P0₄:

- H₂0 :

- NaOH oldat (4 N) pH=7 értékig,

6.8 g.

1000 g, majd enyhén kevertük.

A Ketoprofen eluciós kinetikáját ultraviola meghatározással mértük (261 nm hullámhosszon).

Az igy kapott eredményeket az 1.

ábrán ábrázoljuk.

Az ábrán látható, hogy diffúziós kibocsájtást a Ketoprofen 15 napig szabályozott mutatott, majd a maradék hatóanyag a kopolimer eróziója után távozott.

A 13. példában kapott eredményeket az 1. ábra 1 görbéjével ábrázoljuk.

14_._Példa

Ketoprofen kibocsájtás vizsgálat

Megismételtük a 13. példa szerinti eljárást azzal a különbséggel, hogy az (A) kopolimert a következő tulajdonságú amorf DL-PLA polilaktonnal helyettesítettük:

Mn = 18.300,

Mw = 39 800, üvegesedési hőmérséklet: 45°C.

Az 1. példa szerinti eljárással előállított Ketoprofen készítmény kibocsájtási tulajdonságait az 1. ábrán rajzoljuk fel. Az ábrán látható, hogy a Ketoprofen a kezdetben lassú kibocsájtást mutat (latens periódus), amely a polilakton erózió következtében 15 nap után felgyorsul.

A 13. példában kapott eredményeket az 1. ábra 2.

görbéjével ábrázoljuk.

• 9 « « ν ·· » · • ·· ··· · « • · · · · · · ···· ·· ·· ··· ····

Ebben a kísérletben a 13. példában kapott eredményekkel ellentétben nem tapasztaltunk szabályozott diffúziós kibocsáj tást.

15₂_Példa

Ketoprofen kibocsájtás vizsgálat

Megismételtük a 13. példa szerinti eljárást azzal a különbséggel, hogy az (A) kopolimert platina jelenlétében poliaddiciós reakcióval térhálósodó, Rhone-Poulenc gyártmányú Rhodorsil RTV 141 márkanevű szilikon elasztomerrel helyettesítettük.

A Ketoprofen jelenléte megakadályozza, hogy a szilikon néhány óra alatt, 100°C-on térhálósodjon és ezáltal szilárd termék képződjön.

A 13., 14. és 15. példák eredményeinek összehasonlítása azt mutatja, hogy az (A) kopolimer alkalmazásával mind a szilikon (a Ketoprofen diffúziója), mind a polilakton (az anyag eróziója) előnyös tulajdonságai érvényesülhetnek, és a szilikon térhálósodásával és a DL-PLA polilakton latens periódusával járó hátrányok kiküszöbölhetők.

16. Példa

Nicergolin kibocsájtás vizsgálat

Megismételtük a 13. példa szerinti eljárást azzal a különbséggel, hogy a Ketoprofént Nicergolinnel helyettesítettük és igy 1,5 mm-es filmet kaptunk.

A film 200 g-ját 37°C-os, következő összetételű puffer oldatot tartalmazó, termosztált edénybe tettük:

- Na₂HP0₄ . 12H₂0 8,05g

- Na₂HP0₄ . 2H₂0 2,03g

- H₂0 1000g

- 4N NaOH oldat pH = 6,5-ig, és enyhén kevertük.

A Hicergolin kibocsájtási kinetikáját 288 nm hullámhosszon mért ultraibolya elemzéssel határoztuk meg.

A kapott eredményeket a 2. ábra 3. görbéjével ábrázoljuk. A 3. görbén látható, hogy a Nicergolin kibocsájtás 70 napig tart, a kibocsájtás láthatóan állandó sebességű, és a 70 nap alatt befejeződik.

Nicergolin kibocsájtás vizsgálat

Megismételtük a 16. példa szerinti eljárást azzal a különbséggel, hogy az (A) kopolimert a következő tulajdonságú amorf DL-PLA polilaktonnal helyettesirettük:

- Mn = 29800,

- Mw = 84700 és

- üvegesedési hőmérséklet: 45°C.

A Nicergolin eluciót a 16. példában ismertetett körülmények között vizsgáltuk és a kapott eredményeket a 2. ábra 4. görbéjével ábrázoljuk. Látható, hogy Nicergolin kibocsájtás a 21 napos latens időszak alatt alig volt, és ugyanez jellemző a DL-PLA egész bomlási folyamata alatt.

A DL-PLA lebomlás után a Nicergolin kibocsájtás sokkal gyorsabb lett.

• · · ·

- 35 18_i_Péld^a

Nicergolin kibocsájtás vizsgálat

Megismételtük a 17. példa szerinti eljárást azzal a különbséggel, hogy az (A) kopolimert platina jelenlétében poliaddiciós reakcióval térhálósodó, Rohe-Poulenc gyártmányú Rhodorsil RTV 141 márkanevű szilikon elasztomerrel helyettesítettük.

Az RTV 141 térhálósodása 12O°C-on 1 óra alatt végbement és az 1,5 mm-es film képződéshez további kezelés nem kellett.

A Nicergolin eluciót a 16. példában ismertetett körülmények között végeztük, és a kapott eredményeket a 2. ábra 5. görbéjével ábrázoljuk. Az eredményekből látható, hogy a Nicergolin kibocsájtás 70 nap alatt egyenletes, de lassú volt.

A 16., 17. és 18. példák eredményeit összehasonlítva azt látjuk, hogy az (A) kopolimer a hatóanyag teljes kibocsájtását teszi lehetővé, és a kibocsájtás sebessége sokkal nagybb, mint a tiszta szilikon elasztomer alkalmazása esetén.

Emellett az (A) kopolimer alkalmazásával elkerüljük a DL-PLA alkalmazásakor fellépő latens periódust.

._Példa

Bovalbumin (BSA) kibocsájtás vizsgálat

Megismételtük a 13. példa szerinti eljárást azzal a különbséggel, hogy a Ketoprofent őrölt BSA-val helyettesítettük. A BSA átlagos szemcseátmérője 35/Um volt. A polimerizálás 70°C-on végzett lefolytatása után kapott filmet • ·

- 36 olyan 37°C-os edényben termosztáltuk, amely 500 ml, következő összetételű puffér oldatot tartalmazott:

- víz : 1000 g

- Na₂HP0₄ . 12 H₂0: 8,05 g

- NaH₂PO₄ . 2 H₂0 : 2,03 g

- NaOH oldat, 4N : pH=7-ig.

A termosztálást enyhe keverés mellett végeztük.

A BSA kibocsájtás kinetikáját 278 nm hullámhosszon mért ultraibolya elemzéssel határoztuk meg.

A kapott eredményeket a 3. ábra 6. görbéjével ábrázoljuk. A görbén látható, hogy a BSA kibocsájtás 80 %-a néhány nap alatt lezajlott.

2O._példa

BSA kibácsájtás vizsgálat

Megismételtük a 19. példában ismertetett eljárást azzal a különbséggel, hogy az (A) kopolimert egy a következő tulajdonságú, amorf DL-PLA polilaktonnal helyettesítettük:

- Mn = 29800

- Mw = 84700.

A BSA Eluciós vizsgálat a 19. példában ismertetett eljárással végeztük, és a kapott eredményeket a 3. ábra 4. görbéjével ábrázoljuk. A görbén látható, hogy a BSA kibocsájtás gyprsan, 6 nap alatt lezajlott. A kapott kibocsájtási profil az (A) kopolimeréhez hasonló.

• ·

21..Példa

BSA kibocsájtás vizsgálat

Megismételtük a 19. példában ismertetett eljárást azzal a különbséggel, hogy az (A) kopolimert a 18. példában alkalmazott szilikon elasztomerrel helyettesítettük.

A térhálósodás 120°C-on, 1 óra alatt végbement.

A BSA 19. példában ismertetett eljárással végzett eluciós vizsgálatának 3. ábra 8. görbéjén ábrázolt eredményei azt mutatják, hogy BSA kibocsájtás nem volt. Valójában a nagy molekulájú (molekulatömeg = 63 000) BSA képes átdiffundálni a térhálósodott szilikon elasztomeren.

A 19., 20. és 21. példák eredményeinek összehasonlítása azt mutatja, hogy az (A) kopolimer a térhálós szilikon elasztomerrel ellentétben kibocsájtja a BSA-tipusu makromolekulákat. A kibocsájtási profil a kereskedelmi lakton oldattal kapott anyag kibocsájtási profiljához hasonló.

22^-Példa

Ketoprofen kibocsájtás vizsgálat polisziloxán poli(L-laktonsav) multiblokk hőre lágyuló kopolimerből előállított membrán alkalmazásával

1/ A kopolimer előállítása

-hidroxilezett-poli(L-lakton)oligomert állítottunk elő a következő eljárással;

liter térfogatú, keverővei és visszafolyató kondenzátorral felszerelt és nitrogénnel öblített reaktorba betöltöttünk:

• · ·· ·· « ·· ·*··· ···» • ·· ··· « a v · · · · · · • · · · ·· ·· «·· · · · ·

- 288 g, kristályos l_-lakton dimert,

- 9 g desztillált etilén-glikolt,

- 500 ml desztillált tolúolt, és

- 0,5 g ón-oktoátot.

Az igy kapott elegyet enyhe visszafolyatás és keverés mellett melegítettük 5 órán át, majd csökkentett nyomáson 80 - 9O°C-on, forgó rendszerű bepárolóban bepároltuk.

Az elegyet ezután 150 ml kloforommal hígítottuk, és az oldatot 2 liter, ionmentes vízben, 65°C-on kicsapattuk. A csapadékot leszűrtük, majd egy éjszakán át, 45°C-on, csökkentett nyomáson szárítottuk. így 297 g, fehér, szilárd anyagot kaptunk.

A termék jellemzői:

- az összes OH funkciós csoport tartalom: 124,8 milliekvivalens/100 g;

- a C0₂H funkciós csoport tartalom; 7,6 milliekvivalens/100 g,

A kopolimer előállítását a következőképpen végeztük:

500 ml térfogatú, keverővei, visszafolyató kondenzátorral és csepegtető tölcsérrel felszerelt, háromnyaku üveglombikba töltöttünk :

- 130 g*fentiekben ismertetett poli(L-lakton) oligomert,

- 94,7 g, 161 milliekvivalens/100 g OH csoportot tartalmazó oc, - hidroxi-propilezet t-poli( dimet il-sziloxán) oligomert,

- 25,62 g 1,6-hexán-diizocianátot és

- 230 ml orto-diklór-benzolt.

Az elegyet keverés mellett melegítettük, majd körülbelül 110°C-on 0,125 ml Stavinor 1200 SN katalizátort adtunk hozzá.

• ·

- 39 Ezután keverés mellett, 120°C-on folytattuk a melegítést 6 órán át. Az oldószer egy részét forgó rendszerű elpárologtató berendezésben, 120 - 130°C hőmérsékleten és 260 Pa nyomáson párologtattuk el. Az így kapott mradékot 250 ml 1,2-diklór-etánnal hígítottuk, és az oldatot 3 1 hexánban kicsaptuk. A csapadékot kemencében, csökkentett nyomáson szárítottuk és így 233,6 g fehér, szilárd anyagot kaptunk.

A termék géláteresztő kromatográfiás vizsgálattal (GPC) meghatározott jellemzői:

- Mn = 12250 g/mól;

- Mw = 37990 g/mól (polisztirol kalibrálás).

a/ Rétegképző körülmények :

a rétegképzést Wurster-rendszerrel felszerelt, Uni-Glatt-tipusu, fluidizált ágyas berendezésben végeztük.

A következőkben ismertetésre kerülő eljárással 350 g Ketoprofen készítményt állítottunk elő.

Kiindulási anyagok:

- Avicel PH 101, FMC (Amerikai Egyesült Államok),

- Courlose, Courtaulds Acetate Ltd. (Nagy-Britannia),

- Ketoprofen B.Ő., Rhone-Poulenc Ltd. (Nagy-Britannia).

A granulátum készítményt extruziós-szféronizáló eljárással állítottuk elő. 3 kg Ketoprofent egy Hobart rendszerű, bolygókerekes keverőben az 1. sebességi fokozattal, 965,6 g Avicel PH 101 anyaggal kevertük össze. Az igy kapott porkeveréket 2363 g, 1,5 tömeg %-os Courlose oldattal granuláltuk, 2 percig. A nedves tömeget a Russel Finex által forgalmazott, Fuji Pandal AXDCS-700 berendezéssel extrudáltuk.

A készülék 1 mm átmérőjű lyukakkal ellátott, 1 mm vastag • · • · ráccsal volt felszerelve. A hengeres extrudált testekből

7P Caleva szféronizáló berendezésben 3 perc alatt, 500 fordulat/perc sebességgel gömbalaku granulátumokat állítottunk elő. Az igy kapott granulátumot Fritsch Sieve Analyser tipusu szitaberendezésben osztályoztuk, és a továbbieldolgozásra a

A berendezésbe betöltöttünk alkalmaztuk.

350 g Ketoprofen mini granulátumot, és ezt következő összetételű oldattal permetez tük be:

- 39 g polisziloxán--poli(L-lakton) kopolimer,

- 707 ml 1,2-diklór-etán (Prolabo-Rectapur).

A permetezést a következő körülmények között végeztük:

- a fluidizáló levegő áramlási sebessége; 72 m^/óra,

- a fluidizáló levegő hőmérséklete: 40°C,

- a permetező levegő nyomása: 1,5 kPa,

- a permetező levegő hőmérséklete: szobahőmérséklet,

- a bevonó oldat áramlási sebessége: 3 ml/perc.

A berendezésből a 3,6 - 10 tömeg % bevonóanyag tömeg eléréséhez szükséges, előre meghatározott permetező periódus elteltével különböző mintákat vettünk (A, B és C vizsgálat).

b/ A Ketoprofen kibocsájtás kinetikája puffer közegben, 37°C-on (pH = 6,6, 37°C-on)

A fentiekben ismertetett mintákat a következő kibocsájtás vizsgálatnak vetettük alá:

A vizsgálat ismertetése.

literes, keverővei felszerelt, 37°C-os vízzel termosztált, üvegreaktorba betöltöttünk 6 g granulátumot 1 liter, (pH = 6,6) oldatot és melegítettük.

• · · · • ·· · · ··· · • · · · · · · · • · · · · · * ···· ·· ·· ··· ····

- 41 Az alkalmazott pufferoldatot a következőképpen készítettük:

- 68 g kálium-dihidrogén-foszfátot (KH₂P0₄) feloldottunk

1 ionmentes vízben, majd

- az oldat pH-ját IN nátrium-hidroxid oldattal 6,6-ra állítottuk.

A Ketoprofen kinetikus görbéjét a termékből elkészített szuszpenzió folyadék fázisának ultraibolya és látható spektrofotométeres elemzésével kapott eredményekből vettük fel. Az elemzést Philips gyártmányú, Pye Unicam PU 8600 tipusu spektrofotométerrel végeztük 260 nm hullámhosszon.

A granulált szuszpenziót 300 fordulat/perc sebességgel kevertük.

Vizsgálatunk eredményeit a 2. táblázatban foglaljuk össze.

Claims (11)

1. Szabadalmi igénypontok

   1 / Eljárás diorgano-polisziloxán—poliészter blokk-kopolimerek - amelyek 1-99 tömeg % (1) általános képletű diorgano-polisziloxán-blokkokból poliészter^ kép let ír blokkokból épülnek fel és 99-1 tömeg % (2) általános előállítására, a képletekben

   R jelentése egymástól függetlenül egy vegyértékű szerves csoport;

   Y jelentése a sziliciumatomhoz SiC kötésen keresztül kapcsolódó, két vegyértékű szerves csoport;

   Z jelentése két vegyértékű, -CH^-W-CH^- általános képletű csoport, amelyben

   W jelentése 1-8 szénatomos, egy kovalens kötést tartalmazó, lineáris, elágazó láncú vagy gyűrűs, két vegyértékű szénhidrogéncsoport;

   m értéke 1 és 500 közé eső szám,

   Pl' ^2' ^Γ1' ^Γ2 θ és θθθ közé eső szám, azzal a feltétellel, hogy ^ri^+r2⁺P].⁺P2 összege nagyobb, mint 1, és kisebb, mint 10 000, és az (1) és (2) általános képletű blokkokat (3) általános képletű hidak kapcsolják össze

   - a (3) általános képletben

   B jelentése két vegyértékű, szerves csoport vagy szerves szilikoncsoport, amely adott esetben (lb) általános képletű diorgano-polisziloxán-blokkot tartalmaz; az (lb) általános képletben r! jelentése és n értéke azonos a fentiekben meghatározott R jelentésével, illetve m értékével;

   « 4 * · ·

   4·

   4 4 4 · • · • 4 44· * 4 ·· az m, R és R’, m és n jelentése, illetve értéke egymástól független lehet, azzal jellemezve, hogy a/ (4) általános képletű diorgano-polisziloxán oligomert - a képletben

   Y jelentése egymástól függetlenül a sziliciumatomhoz

   SiC kötésen, keresztül kapcsolódó két vegyértékű szerves csoport; és

   R jelentése és m értéke azonos a fentiekben meghatá-

   - rozottakkal - b/ (5) általános képletű poliészter oligomert

   - a képletben

   Z jelentése és p^, p₂, r^ és r₂ értéke azonos a (2) általános képletű vegyületnél meghatározottakkal - és c/O = C = N- B- N = C = O (6) általános képletü diizocianáto-vegyületet - a képletben

   B jelentése adott esetben (lb) általános képletű tömböt magában foglaló, két vegyértékű szerves csoport vagy szerves sziliciumcsoport reagáltatunk.
2. 2/ Eljárás olyan 1. igénypont szerinti kopolimer előállítására, amelynek képletében

   R jelentése metilcsoport,

   W jelentése kovalens kötés;

   és a kopolimer 10 - 90 tömeg % diorgano-polisziloxán-blokkból és 90 - 10 tömeg % poliészter-blokkból éprül fel; és az T|+r₂+p^+p₂ értéke 10-200, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.

   :·· ♦ ·

   9 ·· ··· ·· • · · 4 · ·4 • •44 ·· · ··· ···

   - 453/ Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás B helyében (lb) általános képletű blokkot tartalmazó (
3. 3) általános képletű hidakkal összekapcsolt, csak (2) általános képletű blokkokból felépülő kopolimerek előállítására, azzal jellemezve, hogy az első lépésben (5) általános képletű poliészter oligomert, előnyösen valamilyen szerves oldószerben, ónkatalizátor - amely lehet dibutil-ón-dilaurát - jelenlétében, mólfeleslegben lévő, izocianátcsoportot tartalmazó vegyülettel, előnyösen (7) általános képletű olefinvegyülettel reagáltatunk - a (7) általános képletben

   R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   E jelentése olefinszerü telítetlen kötésekből mentes,

   1-20 szénatomos és legalább egy oxigén- vagy szíLicium-heteroatomot tartalmazó szénhidrogén-csoport majd a második lépésben az első lépésben kapott (bisz-cK, -vinil)-poliészter oligomert katalitikusán hatásos mennyiségű hidroszililező katalizátor - előnyösen platinakatalizátor - jelenlétében annyi (8) általános képletű diorgano-polisziloxánnal reagáltatunk, hogy a SiH és CH^C- csoportok mólaránya 0,9 - 1,5

   R legyen - a (8) általános képletben R^ jelentése és n értéke azonos az (lb) általános képletű csoportnál, az 1. igénypont tárgyi körében meghatározottakkal.
4. 4/ Eljárás a 3. igénypont szerinti blokk-kopolimer elő állítására, azzal jellemezve, hogy az első lépésben (5) általános képletű poliészter oligomert előnyösen valamilyen szerves oldószerben, ónkatalizátor - amely < Λ

   - 46 • ♦

   4 ♦ ··· ···· lehet dibutil-ón-dilaurát - jelenlétében, mólfeleslegben lévő, izocianátcsoportot tartalmazó vegyülettel, előnyösen (7) áltató lános képletiTxvegyülettel reagáltatunk - a (7) általános képletben

   R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   E jelentése olefinszerü telítetlen kötésektől mentes,

   1-20 szénatomos és legalább egy oxigén- vagy szilicium-heteroatomot tartalmazó szénhidrogén-csoport majd a második lépésben az első lépésben kapott (bisz-cA,oo-vinil)-poliészter oligomert katalitikusán hatásos mennyiségű hidroszililező katalizátor - előnyösen platinakatalizátor jelenlétében annyi, (8) általános képletű diorgano-polisziloxán=C- csoportok mólaránya 0,9 * 2

   R

   -1,5 legyen - a (8) általános képletben R^ jelentése és n értéke azonos az (lb) általános képletű csoportnál, az 1. igénypont nal reagáltatunk, hogy a SiH és CH_ tárgyi körében meghatározottakkal.
5. 5/ A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jel

   1 e m e z v e , hogy (7) általános képletű vegyületként

   CH₂=CH-CH₂-NCO allil-izocianátot
6. 6/ Eljárás hatóanyagot alkalmazunk.

   tartalmazó hidrolitikusan degradálható tárgyak előállítására, azzal jellem v e , hogy valamilyen hatóanyagot az 1. igénypont szerinti el járással előállított kopolimerrel diszpergálunk vagy kapszulá zunk.
7. 7/ Hidrolitikusan degradálható tárgyak, azzal jellemezve , hogy legalább egy 1-3. igénypont szerinti eljárással előállított kopolimert tartalmaznak.

   Á Λ ·« ·4 «·« ····· ··· · • ·· ··· ·· • · · · · ·α ···· ·· ·9 ·······

   Ari
8. 8/ Α 7. igénypont szerinti hidrolitikusan degradálható tárgyak, azzal jellemezve, hogy valamilyen hatóanyagot is tartalmaznak.
9. 9/ A 7. igénypont szerinti tár gyak, azzal jellemezve, hogy hatóanyag kapszulázó anyagként kopolimert tartalmaznak.
10. 10/ A 7. igénypont szerinti tárgyak, azzal j ellemezve , hogy a hatóanyagot kopolimerben diszpergálva tartalmazzák.
11. 11/ A 7-10.

    igénypontok szerinti tárgyak, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamilyen gyógyá szati hatóanyagot, növényvédőszert, növénycsirát, növénymagot vagy valamilyen katalizátort vagy kozmetikai terméket tartalmaznak.