HUP0401998A2

HUP0401998A2 - PDE9 inhibitorok alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amellyel inzulin-rezisztencia szindróma és 2-es típusú diabétesz kezelhető

Info

Publication number: HUP0401998A2
Application number: HU0401998A
Authority: HU
Inventors: David Albert Fryburg; Earl Michael Gibbs
Original assignee: Pfizer Products Inc.,
Priority date: 2001-11-02
Filing date: 2002-09-12
Publication date: 2005-01-28
Also published as: CN1575191A; US20050070557A1; EP1444009A1; IL161155A0; PL370599A1; MXPA04004170A; KR20040053210A; US20040023989A1; US6967204B2; BR0213817A; CA2465632A1; ZA200402173B; WO2003037432A1; JP2005508978A

Abstract

A találmány tárgya CGMP PDE9 inhibitor vagy gyógyászatilag elfogadhatósója vagy egy ilyen vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményalkalmazása inzulinrezisztencia szindróma (IRS), magas vérnyomásés/vagy 2-es típusú diabétesz kezelésére. A találmány kiterjed avegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre is. A találmányszerinti CGMP PDE9 inhibitort kombinálva használják más szerekkel IRS,magas vérnyomás és/vagy 2-es típusú diabétesz kezelésére. Ó

Description

PO 4

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

PDE9 inhibitorok alkalmazásá^yogyszer előállítására, amellyel inzulin re zisztencia szindróma és 2-es típusú diabétesz kezelhető

A találmány tárgya cGMP PDE9 inhibitorok alkalmazása gyógyszer előállítására, 2-es típusú diabétesz, hiperglikémia, diszlipidémia, meggyengült glükóz tolerancia, 1-es típusú diabétesz és/vagy inzulin rezisztencia szindróma (IRS) kezelésére. A jelen találmány kiterjed továbbá a cGMP PDE9 inhibitorokat és egyéb szereket tartalmazó kombinációkra, amelyek alkalmasak 2-es típusú diabétesz, hiperglikémia, diszlipidémia, meggyengült glükóz tolerancia, 1-es típusú diabétesz és/vagy inzulin rezisztencia szindróma kezelésére.

Az IRS a jelen bejelentésben két vagy több alábbi betegség egyidejű jelenlétére utal egy páciensben: hiperinzulinémia, diszlipidémia, magas vérnyomás, 2es típusú diabétesz vagy meggyengült glükóz tolerancia, hiperurikémia vagy köszvény, procoagulans állapot, ateroszklerózis és/vagy trunkális elhízás. Az IRS, azaz az orvosi irodalomban X szindrómának vagy metabolikus szindrómának nevezett állapot középpontjában az inzulin hatásával szembeni szövetrezisztencia szokásos vonása áll. Az inzulinra adott meggyengült biológiai reakció az inzulin metabolikus és vaszkuláris hatásában manifesztálódik. Bár az inzulin rezisztenciának (IR) vannak monogén szindrómái, ahol egy határozott gént azonosítottak, mint az inzulin rezisztencia okozóját (pl. a leprechaunizmus), de ezek viszonylag ritkák. Ezzel szemben a gyakoribb IRS megjelenés az elhízással, különösen a hasi elhízással kapcsolatos, és poligénnek tűnik.

Az IR-re adott adaptív reakció az IRS-ben szenvedő egyéneknél kompenzációs hiperinzulinémiát idéz elő. Ahogy az IRS-ben szenvedő páciensek egyre inkább inzulin rezisztensekké válnak, különböző fokozatban mutatnak változást a klinikai paraméterekben, ideértve a vérnyomást és/vagy a megnövelt szérum glükózszintet és/vagy koleszterin- és/vagy trigliceridszintet és/vagy húgysavszintet és/vagy olyan tényezőket, amelyek véralvadást, azaz a koagulációt fokozzák. Ahogy a klinikai paraméterek eléggé megváltoztak, az IRS-ben szenvedő páciens különbözőképpen mutat jól ismert klinikai állapotokat vagy diagnózist.

Ilyen állapotok a következők: 2-es típusú diabétesz, magas vérnyomás, hiperlipidémia vagy diszlipidémia, különösen például hipertrigliceridémia, hiperurikémia vagy köszvény, és hiper-alvadóképesség (ennek definíciója: abnormális, megnövelt hajlam rögképződésre, különösen a vérereken belül). Ezek a

Aktaszámunk: 100308-4185A KY/hzs

-2klinikai állapotok a szív-érrendszeri (koszorúér-artéria és agyér) betegségek jól ismert rizikófaktorai.

Bár az IRS elterjedtségét az általános népesség körében nehéz felbecsülni a szindrómával kapcsolatos kollektív rizikófaktorok különbözősége miatt, valamint annak a valószínűsége miatt, hogy sok egyénre hathat az IRS anélkül, hogy ez ki lenne mutatva, minthogy külső tünetek nem jelentkeznek és a koszorúér betegségnek nincs előtörténete, feltételezhető, hogy minimum az IRS kifejlődésének kockázatával rendelkező páciens populáció magában foglalja az elhízott egyéneket, különösen a trunkális (hasi) elhízott egyéneket. Az elhízás igen gyakori probléma az ipari civilizált világban, és a fent említett klinikai állapotokkal kapcsolatos, így igen valószínű, hogy az IRS elterjedtsége igen nagy fokú. Önmagában ennek a potenciális pácienscsoportnak a figyelembevétele hatalmas veszélyeztetett populációt jelent az IRS szövődményeinek kifejlődése szempontjából. így például az Egyesült Államokban 1994-ben a 20 és 74 év közötti korosztály 23 %-ának volt magas vérnyomása, ami 100.000 lakosra 5 halálesetet jelentett (1997). Világszerte a 2000-es évben diabéteszben becslések szerint 154.392.000-en szenvedtek. Ezek közül 15.000.000 az USA-ban, és 934.000 az Egyesült Királyságban. Az iszchémiás szívbetegség terhe mindkét nemben a WHO régióban 1998-ra becsült érték szerint 51.948.000 , a mortalitás 7.375.000, ami az ossz mortalitás 13,7 %-át teszi ki, és ez a mortalitási skálán a legmagasabbnak számít. A diabétesz előfordulása a WHO régióban mindkét nem esetében 1998-ban 11.668.000 becsült érték. így tehát igen nagy szükség van hatékony és biztonságos orális gyógymódra az IRS kezelésére, és az IRS kifejlődésének és klinikai következményeinek megelőzésére.

Az inzulin hatásával szembeni rezisztenciát megfigyelték az endotelium által az inzulin vaszkuláris hatásaira adott csökkent biológiai reakció tekintetében is. Ez azt jelenti, hogy az inzulin legalább részben nitrogén-oxid (NO) hatása révén elősegíti a véredények relaxációját. Az endoteliumban keletkező nitrogén-oxid ezután a véredényekben stimulálja a cGMP termelést, és ezek relaxációját vagy tágulását idézi elő. A véredény ezen kinyílása lehetővé teszi, hogy több vér áramoljon, és ez különösen fontos, ha a kritikus szervekben jobb véráramlásra van szükség, pl. a szívben. Kimutatták, hogy az IR-ben szenvedő páciensek endoteliumából kisebb mértékben szabadul fel NO. Ez a csökkent NO felszabadulás nem csak az inzulinból ered, hanem más fontos értágítókból, például az acetil-kolinból is. Ez az

-3- j. ··>

úgynevezett endoteliális működési zavar hozzájárul az IRS-sel kapcsolatos szívérrendszeri betegségek rizikótényezőihez. Az inzulin vaszkuláris hatása hozzájárul az inzulin azon hatásához, amellyel szabályozza az anyagcserét, különösen, de nem szükségszerűen a glükóz anyagcserét.

A nitrogén-oxid, azaz NO közvetlenül hat a vázizom általi glükóz felvételre is. Ezt azt jelenti, hogy egy NO-donor anyaggal, pl. nitroprussziddal vagy cGMP analóggal történő in vitro kezelés növeli a glükóz felvételt (GLUT4 glükóz transzporterek általi transzport). Ez az értágítástól független pálya megtalálható G. J. Etgen, D. A: Fryburg és E.M. Gibbs: Diabetes, 46, 1997, 1915-1919. irodalomban, amely a leírás részét képezi. Összességében az NO és cGMP együtt közvetlen célszövet (vázizom) és vaszkuláris hatással rendelkezik, amelyek befolyásolják, közvetítik vagy mímelik az inzulin hatását.

A nitrogén-oxid endotelium általi meggyengült felszabadulásának további hatásai a következők: vaszkuláris simaizomsejtek (VSMC) növekedésének fokozódása, burjánzás és migráció, amelyek kulcslépések az ateroszklerotikus plakk képződésében, ami viszont stroke-hoz vezethet; trombocita aggregáció és tapadóképesség növekedése, lipid peroxidáció növekedése, a sejtadhéziós molekula expresszió gátlásának növekedése, ideértve a vaszkuláris sejtadhéziós molekulát (VCAM-1), az intracelluláris adhéziós molekulát (ICÁM) és az E-szelektint. A megromlott endoteliális NO felszabadulás kihat a gyulladásos citokinek, pl. tumor nekrózis faktor-a (TNF-α) aktivitására és a monocita kemoattraktáns faktor termelésére a transzkripcionális aktivátor nukleáris kappa B faktor csökkent aktivitása révén. Ezek a trombocitára gyakorolt hatások szintén a cGMP-ből erednek.

Végül, vannak példák, amelyekben az IRS-hez hozzájáruló tényezők (pl. elhízás) kezelése vagy magának az IRS-nek a kezelése ezen klinikai állapotok közül sokat javít, amelyek első pillantásra nem mutatnak összefüggést. így például önmagában a diétázás vagy a farmakoterápiás gyógyszerek szedése, amelyek súlycsökkenést eredményeznek, csökkenti a vérnyomást, a vér glükózszintet és a trigliceridszintet. Olyan szerek, amelyek az inzulin érzékenységet hívatottak javítani, kedvezően befolyásolhatják a vérnyomást, a lipideket és a vércukrot is.

Az IRS-ben szenvedő páciensek sikeres diagnosztizálása és kezelése PDE9 inhibitorral klinikai javulást fog eredményezni a vérnyomásban és/vagy a vércukorszintben és/vagy az inzulin- és/vagy lipid és/vagy húgysav szintben és/vagy a véralvadást elősegítő faktorokban. Ez a kezelés végbemehet önmagában vagy

-4·“ :”· ·*.’· ·.*· más, IRS-t javító gyógyszerekkel kombinációban. A fenti klinikai állapotokban beálló javulás szükségszerűen csökkenti a szív-érrendszeri betegségek kifejlődésének kockázatát ezeknél a pácienseknél, valamint csökkenthetők az egyes rendellenességek szövődményei is, ideértve például a diabéteszes neuropátiát, vesebajt és retinopátiát.

Míg az IRS-nek sok megnyilvánulási formája van, az állapot fontos, alapvető mechanisztikus alapja az inzulin vaszkuláris és metabolikus hatásaival szembeni rezisztencia. Az is érthető, hogy az inzulin rezisztencia szindrómában fellépő vaszkuláris rezisztencia alapjául szolgáló patológia az inzulinra adott reakcióképpen az endoteliális sejtek által termelt nitrogén-oxid csökkent mennyisége. Az inzulin-rezisztens egyéneknél a glükózfelvétel megromlott inzulin jelzése jelentkezik.

A cGMP szignál felerősödése cGMP PDE9 inhibitorok alkalmazásával IRSben szenvedő pácienseknél fokozza az inzulin glükózfelvételi szignált, és javítja a kulcsszövetekben az inzulin hatását. Az inzulin érzékenység fokozása javítja az IRS eredmények klinikai paramétereit, többek között:

1. Vércukor kontroll: 2-es típusú diabéteszes vagy meggyengült glükóz toleranciájú pácienseknél javítja az inzulin érzékenységet, és ez csökkenti a plazma glükóz koncentrációkat (böjtölés vagy orális glükóz tolerancia teszt vagy étkezés után). Hasonlóképpen, a páciens patofiziológiájával szabályozva javul a szérum inzulin koncentráció a koplalás állapotában vagy egy glükóz terhelés vagy étkezés után. Ezek a javulások a vércukor szabályozásban 2-es típusú diabéteszes pácienseknél javulást eredményeznek a hosszú távú vércukorszint szabályzás mérésekben, például hemoglobin A1c (glikozilezett hemoglobin) vagy fruktozamin esetében.

2. Vérnyomás: feltételezzük, hogy az inzulin érzékenység javulása javítja mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást.

3. Lipidek: az inzulin rezisztencia javulása javítja a lipidek szintjét a vérben, beleértve a vér koleszterin- és trigliceridszintjét.

4. Húgysav: az inzulin rezisztencia javulása javítja a vér húgysav-szintjét.

5. Koagulációs tényezők: feltételezzük, hogy az inzulin rezisztencia javulása visszaállítja a véralvadási állapotot rontó normális tényezőket.

A cGMP PDE9 inhibitorok megelőzik a foszfodiészteráz 9 enzim hatását, amely átalakítja a cGMP-t hatástalan GMP-vé, és ezáltal növeli a felhalmozódott cGMP mennyiségét. Ez a felhalmozódás felerősíti a rendelkezésre álló nitrogén-

oxid és inzulin értágító, metabolikus és anti-aterogén hatását. A felerősödés! hatás csökkenti az IRS-sel kapcsolatos káros hatásokat, és egy vagy több kapcsolódó állapotot is javít.

A diabetes mellitus-t a szénhidrátok termelésének és hasznosításának anyagcsere hiányosságai jellemzik, amelyek megnövelt vércukorszintben vagy hiperglikémiában jelentkeznek a megfelelő vércukorszint fenntartásának sikertelensége következtében. A diabétesz kezelésére irányuló kutatás olyan kísérletekben összpontosult, amelyekben megpróbálták normalizálni a koplalást és étkezés utáni vércukorszinteket. A jelenlegi kezelések exogén inzulin adagolást, gyógyszerek orális adagolását és diétás terápiákat, valamint edzési életmódot foglalnak magukban.

A diabetes mellitus két fő formáját ismerjük. Az 1-es típusú diabétesz vagy inzulinfüggő diabétesz az inzulin abszolút hiányának eredménye, az inzulin a szénhidrát hasznosulást szabályzó hormon. A 2-es típusú diabétesz vagy nem inzulinfüggő diabétesz gyakran előfordul az inzulin normális vagy még megnövelt szintjénél is, és annak az eredménye, hogy a szövetek nem képesek megfelelően reagálni az inzulinra. A 2-es típusú diabétesz szövődményeihez tartozik a retinopátia, vesebaj, ideggyengeség és koszorúér betegség, melyek a túlzott protein glikálás által jönnek létre, ami viszont a keringő glükóz túlzott szintjeiből ered. A hiperglikémia csökkentése PDE9 inhibitorral csökkenti a protein glikálás szintjét, és ez a fenti diabéteszes szövődmények csökkentését eredményezi.

A policisztás petefészek szindróma (PCOS), amely Stein-Leventhal szindrómaként vagy funkcionális petefészek hiperandrogenizmusként is ismert, a peteérés hosszú távú hiányával (anovuláció) és a vérben áramló androgén feleslegével (férfi nemi hormon, pl. tesztoszteron) kapcsolatos komplex endokrin betegség. A rendellenességet a petefészekben cisztaképzödés jellemzi, amely folyamat azzal kapcsolatos, hogy a petefészek nem tud petét felszabadítani (ovum). Az esetek többségében a petefészek megnagyobbodik. A PCOS a szülőképes korú nők 22 %-át érinti, bár az ilyen nők csak 10 %-ánál fejlődnek ki a tünetek. A betegség a nők terméketlenségének leggyakoribb okozója.

A találmány tárgya cGMP PDE9 inhibitor, prodrugja vagy szolvátja vagy gyógyászati lag elfogadható sója vagy annak prodrugja vagy szolvátja alkalmazása gyógyszer előállítására, emlősök IRS állapotának kezelésére. A találmány szerint a cGMP PDE9 inhibitort, prodrugját vagy szolvátját vagy gyógyászatilag elfogad-

ható sóját vagy annak prodrugját vagy szolvátját gyógyszerkészítmény formájában adagoljuk. Előnyösen a gyógyszerkészítmény még gyógyászatilag elfogadható hordozót, hígítót vagy oldószert is tartalmaz.

A találmány szerinti alkalmazással 2-es típusú diabéteszt kezelünk emlősben, ahol a kezelést a cGMP PDE9 inhibitorral, prodrugjával vagy szolvátjával, vagy a PDE9 inhibitor gyógyászatilag elfogadható sójával vagy annak prodrugjával vagy szolvátjával végezzük. Előnyösen, ha a gyógyszerkészítmény cGMP PDE 9 inhibitort, prodrugját vagy szolvátját vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy annak prodrugját vagy szolvátját tartalmazza, és ezenkívül gyógyászatilag elfogadható oldószert, hígítót vagy hordozót is tartalmaz.

A találmány szerint a cGMP PDE9 inhibitor, prodrugja vagy szolvátja vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy annak prodrugja vagy szolvátja alkalmas 1es típusú diabétesz kezelésére emlősben. Egy előnyös változat szerint a gyógyszerkészítmény cGMP PDE9 inhibitorból, prodrugjából vagy szolvátjából vagy gyógyászatilag elfogadható sójából vagy annak prodrugjából vagy szolvátjából áll. Előnyösen a gyógyszerkészítmény még gyógyászatilag elfogadható hordozót, hígítót vagy oldószert is tartalmazhat.

A találmány szerint kezelhetjük a meggyengült glükóz toleranciát egy emlősben oly módon, hogy egy cGMP PDE9 inhibitort, prodrugját vagy szolvátját vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy annak prodrugját vagy szolvátját adagoljuk. Egy előnyös változat szerint a gyógyszerkészítmény cGMP PDE9 inhibitort, prodrugját vagy szolvátját vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy annak prodrugját vagy szolvátját tartalmazza. Előnyösen még tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozót, hígítót vagy oldószert.

A találmány kiterjed a cGMP PDE9 inhibitor, prodrugja vagy szolvátja vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy annak prodrugja vagy szolvátja alkalmazására gyógyszer előállítására, amellyel diszlipidémia, például hipertrigliceridémia és magas LDL koleszterinszint kezelhető. A diszlipidémia a vér lipidprofiljának megváltozását jelenti. Egy előnyös változat szerint a módszerrel olyan gyógyszerkészítményt alkalmazunk, amely cGMP PDE9 inhibitorból, prodrugjából vagy szolvátjából vagy gyógyászatilag elfogadható sójából vagy annak prodrugjából vagy szolvátjából áll. Előnyösen a gyógyszerkészítmény még gyógyászatilag elfogadható hordozót, hígítót vagy oldószert is tartalmazhat.

A találmány szerint a cGMP PDE9 inhibitort, prodrugját vagy szolvátját vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy annak prodrugját vagy szolvátját alkalmazhatjuk gyógyszer előállítására, amellyel emlősök policisztás petefészek szindrómája kezelhető. Egy előnyös változat szerint a gyógyszerkészítmény cGMP PDE9 inhibitort, prodrugját vagy szolvátját vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy annak prodrugját vagy szolvátját tartalmazza. Előnyösen a gyógyszerkészítmény még gyógyászatilag elfogadható hordozót, hígítót vagy segédanyagot tartalmazhat.

Egy további változat szerint a találmány kiterjed egy első kombinációra, amely két hatóanyagból áll, mégpedig cGMP PDE9 inhibitorból, prodrugjából, szolvátjából agy sójából, és egy vagy több egymástól független protein kinéz inhibitorból, prodrugjából, szolvátjából vagy sójából; egy AMP-aktivált protein kináz aktivátorból, prodrugjából, szolvátjából vagy sójából; súlycsökkenést előidéző szerből, prodrugjából, szolvátjából vagy sójából; inzulinból; PPAR-γ agonistából, prodrugjából, szolvátjából vagy sójából; PPAR-γ antagonistából, prodrugjából, szolvátjából vagy sójából; PPAR-α agonistából, prodrugjából, szolvátjából vagy sójából; kettős PPAR-y/PPAR-α agonistából, prodrugjából, szolvátjából vagy sójából; szorbit dehidrogenáz inhibitorból, prodrugjából, szolvátjából vagy sójából; glikogén foszforiláz inhibitorból, prodrugjából, szolvátjából vagy sójából; biguanidból, pl. metforminból, prodrugjából, szolvátjából vagy sójából; HMG-CoA reduktáz inhibitorból, prodrugjából, szolvátjából vagy sójából; aldóz reduktáz inhibitorból, prodrugjából, szolvátjából vagy sójából; PDE5 inhibitorból, prodrugjából, szolvátjából vagy sójából; PDE11 inhibitorból, prodrugjából, szolvátjából vagy sójából; vagy CETP inhibitorból, prodrugjából, szolvátjából vagy sójából áll. Különösen előnyös egy cGMP PDE9 inhibitor, prodrugja, szolvátja vagy sója, és egy PDE5 inhibitor, prodrugja, szolvátja vagy sója kombinációja. Egy további változat szerint a találmány tárgya gyógyszerkészítmény, amely egy első kombinációból és gyógyászatilag elfogadható hordozóból, oldószerből vagy hígítóból áll. További változat szerint a találmány szerint az emlősnek egy első kombinációt vagy egy első kombinációt tartalmazó gyógyszerkészítményt adagolunk inzulin rezisztencia kezelésére. Egy további változat szerint a találmány tárgya 2-es típusú diabéteszes módszer, amellyel emlőst kezelünk oly módon, hogy az emlősnek egy első

kombinációt vagy az első kombinációt tartalmazó gyógyszerkészítményt adagolunk.

Egy további változat szerint ez a találmány egy második kombinációra is vonatkozik, amely három alábbi hatóanyag kombinációja: cGMP PDE9 inhibitor, prodrugja, szolvátja vagy sója; cGMP PDE5 inhibitor, prodrugja, szolvátja vagy sója; és cGMP PDE11 inhibitor, prodrugja, szolvátja vagy sója. Egy további változat szerint a találmány tárgya gyógyszerkészítmény, amely ezt a második kombinációt és gyógyászatilag elfogadható hordozót, hígítót vagy oldószert tartalmaz. Egy további változat szerint a találmánnyal inzulin rezisztencia kezelhető emlősben oly módon, hogy az emlősnek a második kombinációt vagy a második kombinációt tartalmazó gyógyszerkészítményt adagoljuk. Egy további változat szerint a találmány tárgya 2-es diabétesz kezelése emlősön oly módon, hogy az emlősnek a második kombinációt vagy a második kombinációt tartalmazó gyógyszerkészítményt adagoljuk.

A találmány kiterjed egy kitre is, amelynek összetétele a következő:

a) cGMP PDE9 inhibitort, prodrugját vagy szolvátját vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, prodrugját vagy szolvátját és gyógyászatilag elfogadható hordozót, hígítót vagy segédanyagot tartalmazó első egységdózis forma;

b) egy második egységdózis forma, amelynek összetétele a következő:

protein kináz inhibitor, AMP-aktivált protein kináz, fogyasztószer, inzulin, PPAR-γ agonista, PPAR-γ antagonista, PPAR-α agonista, kettős PPAR-y/PPAR-a agonista, szorbit dehidrogenáz inhibitor, glikogén foszforiláz inhibitor, biguanid, pl. metformin, HMG-CoA reduktáz inhibitor, aldóz reduktáz inhibitor, PDE5 inhibitor, PDE11 inhibitor vagy CETP inhibitor;

a protein kináz inhibitor, AMP-aktivált protein kináz, fogyasztószer, inzulin, PPAR-γ agonista, PPAR-α agonista, PPAR-α antagonista, kettős PPAR-y/PPAR-a agonista, szorbit dehidrogenáz inhibitor, glikogén foszforiláz inhibitor, biguanid, vasztatin, aldóz reduktáz inhibitor, PDE5 inhibitor, PDE11 inhibitor vagy CETP inhibitor prodrugja vagy szolvátja; vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy a prodrug vagy szolvát sója és egy gyógyászatilag elfogadható hordozó, oldószer vagy hígítószer; és

c) egy konténer.

A találmány tárgya továbbá egy kit, amelynek összetétele a következő:

-9··· *♦ ··

a) első egységdózis forma, amely cGMP PDE9 inhibitort, prodrugját vagy szolvátját vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy annak prodrugját vagy szolvátját és gyógyászatilag elfogadható hordozót, hígítószert vagy oldószert tartalmaz;

b) egy második egységdózis forma, amely cGMP PDE5 inhibitorból, prodrugjából vagy szolvátjából vagy gyógyászatilag elfogadható sójából és a só prodrugjából vagy szolvátjából és gyógyászatilag elfogadható hordozóból, oldószerből vagy hígítószerből áll;

c) egy harmadik egységdózis forma, amely cGMP PDE11 inhibitort, prodrugját vagy szolvátját vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, prodrugját vagy szolvátját és gyógyászatilag elfogadható hordozót, oldószert vagy hígítószert tartalmaz; és

d) egy konténer.

A találmány további vonatkozása szerint a poligén inzulin-rezisztens emlősnek IRS kezelésére adagolunk hatékony mennyiségű cGMP PDE9 inhibitort vagy egy gyógyszerkészítményt. Továbbá a találmány szerint poligén inzulin-rezisztens emlősöket kezelünk cGMP PDE9 inhibitor és egy fent leírt második vegyület kombinációjával vagy kiterjed a találmány egy gyógyszerkészítmény alkalmazására is, amely egy ilyen kombinációból és gyógyászatilag elfogadható hordozóból, hígítóból vagy oldószerből áll. Egy további vonatkozás szerint a poligén inzulinrezisztens emlősöket a fent leírt kittel kezelhetjük.

A konkrét cGMP PDE9 inhibitor alkalmasságát könnyen meghatározhatjuk, ha kiértékeljük potenciáját és szelektivitását az irodalomból használatos módszerekkel, majd kiértékeljük a toxicitást, abszorpciót, metabolizmust, farmakokinetikát a standard gyógyászati gyakorlatnak megfelelően.

Előnyösen a cGMP PDE9 inhibitorok IC₅o értéke kevesebb mint 100 nanomoláris, még előnyösen kevesebb, mint 50 nanomoláris, legelőnyösebben kevesebb, mint 15 nanomoláris érték.

A cGMP PDE9 inhibitorok IC₅o értékét PDE9 kísérlettel határozhatjuk meg a teszt módszer szekció alapján.

A fenti szabadalmi bejelentések tartalma és különösen az (I) általános képlet és a példaszerűen bemutatott vegyületek teljességükben az említett referenciák részét képezik.

-10j *·“· ·.?

A találmány szerint alkalmazható cGMP PDE9 inhibitorok előnyös csoportját képezik az eljárások, készítmények, kombinációk és kitek vonatkozásában az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói, szolvátjai vagy prodrugjai - ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése 1-6 szénatomos alkil-, egyenes vagy elágazó láncú, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy heteroarilcsoport;

R³ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben szubsztituált 1-2 csoporttal, amely csoportok egymástól függetlenül lehetnek Ar, 3-7 szénatomos cikloalkil-, OAr, SAr, NC(O)(1-6 szénatomos alkil)-, heteroaril-, xantén- vagy naftalincsoport;

Ar jelentése a) képletű csoport, ahol R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, fenoxi-, fenil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben heteroaril- vagy fenilcsoporttal szubsztituált, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3 halogénatommal, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; vagy ahol R⁴ és R⁵ együtt 2-3 szénatomos alkilcsoportot képezhet, ahol ez a csoport adott esetben heteroatomot, például oxigén-, kénvagy nitrogénatomot is tartalmazhat; és a heteroarilcsoport aromás, 5-6-tagú, 1-3 heteroatomot, pl. egymástól függetlenül oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, ahol a heterociklus adott esetben 1-3-szor egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy fenilcsoporttal szubsztituált, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3-szor szubsztituált halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal;

azzal a megkötéssel, hogy ha R¹ metilcsoport, akkor R² nem lehet propilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek azok, ahol R¹ hidrogénatom vagy metilcsoport, még előnyösebb, ha R¹ hidrogénatom.

Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, ahol R² jelentése 3-4 szénatomos alkil-, ciklopentil- vagy piridinilesöpört, még előnyösebb, ha R² jelentése 3piridinil-csoport.

További előnyös találmány szerinti vegyületek azok az előnyös csoporton belül, ahol R³ 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-2 Ar, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy heteroarilcsoporttal szubsztituált. Még előnyösebben R³

-11 jelentése adott esetben Ar csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport. Legelőnyösebb, ha R³ Ar-rel szubsztituált metilcsoport, ahol R⁴, R⁵ és R⁶ hidrogénatom.

További előnyös csoportok az előnyös csoporton belül azok a vegyületek, ahol R⁴, R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, fenoxifenil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben heteroaril- vagy fenilcsoporttal szubsztituált, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3 halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; vagy ahol R⁴ és R⁵ együtt 2 szénatomos alkilcsoportot képez, ahol az összekötő csoport oxigénatomot tartalmaz. Még előnyösebb, ha R⁴, R⁵ és R⁶egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-, OAr vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, amely adott esetben hidrogén- vagy halogénatommal, fenoxi-, fenil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, ahol az alkilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet heteroaril- vagy fenilcsoporttal, ahol a fenilcsoport adott esetben szubsztituált hidrogén- vagy halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxivagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal. Még előnyösebb, ha R⁴, R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül klór- vagy hidrogénatom, trifluor-metoxi-, trifluor-metil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport. Még előnyösebben R⁴, R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogén- vagy klóratom vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkoxicsoport.

Az előnyös csoporton belül további előnyös csoportot képeznek azok a vegyületek, ahol a heteroarilcsoport aromás, 5-6-tagú, legalább 2 nitrogénatomot tartalmazó heterociklus, ahol a heterociklus adott esetben 1-3 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy fenilcsoporttal szubsztituált, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3 halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített. Még előnyösebben a heteroarilcsoport egy aromás, 5-tagú, legalább 2 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, ahol a heterociklus adott esetben egyszeresen szubsztituált, és egymástól függetlenül mindegyik leheti-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy fenilcsoport, és a fenilcsoport adott esetben 1-3 halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált. Még előnyösebben a heteroarilcsoport előnyösen

-12 - L - - · aromás, 5-tagú, legalább 2 nitrogénatomot tartalmazó heterociklus, ahol a heterociklus adott esetben szubsztituálva lehet adott esetben halogénszubsztituált feni (csoporttal. Még előnyösebben a heteroarilcsoport imidazol- vagy oxadiazolcsoport.

Különösen előnyös cGMP PDE9 inhibitor az 5-(3-klór-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, prodrugja vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy a prodrug gyógyászatilag elfogadható sója.

Egy további változat szerint a jelen találmány kiterjed még egy PDE9 inhibitorra vagy gyógyszerkészítményére inzulin rezisztencia szindróma kezelésére olyan páciensnél, amelyik 2-es típusú diabetes mellitus-ban vagy meggyengült glükóz toleranciában szenved, vagy diabéteszes családtörténettel rendelkezik, és legalább az alábbi állapotok egyikében szenved: diszlipidémia, magas vérnyomás, hiperurikémia, véralvadást elősegítő állapot, ateroszklerózis vagy testi elhízás.

A találmány további vonatkozása kiterjed az emlős intracelluláris cGMP szintjének növelésére is oly módon, hogy az emlősnek PDE9 inhibitort, prodrugját, gyógyászatilag elfogadható sóját vagy a prodrug gyógyászatilag elfogadható sóját, vagy a PDE9 inhibitort tartalmazó gyógyszerkészítményt adagolunk. Különösen előnyös, ha a 2-es típusú diabéteszt, az IRS szindrómát vagy a magas vérnyomást kezeljük ezáltal.

A találmány további vonatkozása szerint emlősök magas vérnyomása kezelhető az említett PDE9 inhibitor, prodrugja vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy a prodrug sójának adagolásával. Különös, ha a PDE9 inhibitor 5-(3-klór-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, prodrugja vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy a prodrug sója.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményben alkalmazott PDE9 inhibitorok előállítása az alábbi példákban szerepel, vagy a 6,235,742 B1 sz. USA szabadalmi leírásban leírt eljárások analógiáját követhetve állíthatók elő.

Az itt leírt cGMP PDE9 inhibitor vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói alkalmazhatók az IRS szindróma kezelésére a jelen találmánynak megfelelően. A vegyületek tartalmaznak egy bázikus centrumot, és például nem toxikus savaddíciós sókat képeznek szervetlen savakkal, pl. sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval és foszforsavval, karbonsavakkal vagy organo-szulfonsavakkal. A példákhoz tartozik a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, szulfát vagy biszulfát, nitrát, foszfát vagy hidrogén-foszfát, acetát,

-13benzoát, szukcinát, szacharát, fumarát, maleát, laktát, citrát, tartarát, glukonát, kamzilát, metánszulfonát, etánszulfonát, benzolszulfonát, para-toluolszulfonát és pamoát. A találmány szerinti alkalmazható cGMP PDE9 inhibitor vegyületek alkalmasak gyógyászatilag elfogadható fémsók képzésére is, ilyenek különösen a nem toxikus alkáli- és alkáliföldfémsók, amelyeket bázisokkal képezünk. Példaképpen említhetők a nátrium- kálium-, alumínium-, kalcium-, magnézium-, cink- és dietanol-amin-sók. Megfelelő gyógyászati sók tekintetében lásd a Berge és tsai, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977. irodalmat.

A találmány szerint alkalmazható cGMP PDE9 inhibitor vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és gyógyászatilag elfogadható szolvátjaik adagolhatok önmagukban, de humán terápiában általában elegy formájában adagoljuk megfelelő, gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal, hígítóval vagy hordozóval összekeverve, attól függően, hogy milyen módon kívánjuk a szert adagolni, illetve a standard gyógyászati gyakorlatnak megfelelően.

így például a találmány szerinti alkalmazható cGMP PDE9 inhibitor vegyületeket vagy sóikat vagy szolvátjaikat adagolhatjuk orálisan, bukkálisan vagy nyelv alatt tabletta, kapszula (pl. lágyzselatin kapszula), többszemcsés részecske, gél, film, ovula, elixir, oldat vagy szuszpenzió formájában, amelyek ízesítő- vagy színezőszereket tartalmazhatnak azonnali, késleltetett, módosított, nyújtott, duális, szabályzott felszabadulású vagy váltakozó szállítású adagolási formákban. Az ilyen vegyületek adagolhatok gyorsan diszpergáló vagy gyorsan oldódó dózisformákban vagy nagy energiájú diszperzió vagy bevont részecskék formájában is. A megfelelő gyógyászati készítmények bevont vagy nem bevont formában lehetnek kívánság szerint.

Az ilyen szilárd gyógyszerkészítmények, például tabletták, tartalmazhatnak segédanyagot, pl. mikrokristályos cellulózt, laktózt, nátrium-citrátot, kalciumkarbonátot, kétértékű kalcium-foszfátot, glicint és keményítőt, előnyösen kukorica-, burgonya- vagy tápiókakeményítőt, szétesést elősegítő szert, például nátriumkeményítő-glikollátot, kroszkarmellóz-nátriumot és bizonyos komplex szilikátokat, és granulálási kötőanyagokat, például polivinil-pirrolidont, hidroxi-propil-metilcellulózt (HPMC), hidroxi-propil-cellulózt (HPC), hidroxi-propil-metil-cellulóz-acetátszukcinátot (HPMCAS), szacharózt, zselatint és gumiarábikumot. Ezenkívül használhatunk kenőanyagokat, például magnézium-sztearátot, sztearinsavat, glicerinbehenátot és talkumot.

-14Hasonló típusú szilárd készítményeket töltőanyagként alkalmazhatunk zselatinkapszulákban vagy HPMC kapszulákban. Ebben a vonatkozásban előnyös segédanyagok a laktóz, keményítő, cellulóz, tejcukor vagy nagy molekulatömegú polietilén-glikolok. Vizes szuszpenziókhoz és/vagy elixírekhez a cGMP PDE9 inhi5 bitor vegyületeket különböző édesítő- vagy ízesítőszerekkel, színezőanyagokkal vagy festékekkel, emulgeáló és/vagy szuszpendáló szerekkel, hígítószerekkel, pl. vízzel, etanollal, propilén-glikollal és glicerinnel vagy ezek kombinációival kombinálhatjuk.

A módosított felszabadulású és váltakozó felszabadulású dózisformák tar10 talmazhatnak olyan segédanyagokat, amelyek részletezése az azonnali felszabadulású dózisformáknál található, további segédanyagokkal együtt, amelyek felszabadulási sebességet módosítanak, ezek lehetnek bevont formában és/vagy a készülékbe beépítve. A felszabadulás sebességét módosító szer lehet például HPMC, HPMCAS, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, etil-cellulóz, cellu15 lóz-acetát, polietilén-oxid, xantángumi, karbomer, ammónio-metakrilát kopolimer, hidrogénezett ricinusolaj, karnaubaviasz, paraffin viasz, cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, metakrilsav kopolimer és ezek elegyei. A módosított felszabadulású és váltakozó felszabadulású dózisformák egy vagy több felszabadulási sebességet módosító segédanyagot tartalmazhatnak. A felszabadu20 lás sebességét módosító segédanyagok lehetnek a dózisformán belül, azaz a mátrixon belül, és/vagy a dózisformán, azaz a felületen vagy a bevonaton.

A gyorsan diszpergálódó vagy oldódó dóziskészítmények (FDDF-ek) a következő komponenseket tartalmazhatják: aszpartám, aceszulfám-kálium, citromsav, kroszkarmellóz-nátrium, kroszpovidon, diaszkrobinsav, etil-akrilát, etil25 cellulóz, zselatin, hidroxi-propil-metil-cellulóz, magnézium-sztearát, mannit, metilmetakrilát, mentaíz, polietilén-glikol, ömlesztett szilícium-dioxid, szilikon-dioxid, nátrium-keményítő-glikolát, nátrium-sztearil-fumarát, szorbit, xilit. Az oldódó vagy diszpergálódó kifejezés leírja, hogy az FDDF-ek függenek az alkalmazott gyógyszeranyag oldékonyságától, azaz ahol a gyógyszer oldhatatlan, gyorsan 30 diszpergáló dózisformát állíthatunk elő, és ahol a gyógyszer-hatóanyag oldódik, ott előállítható gyorsan oldódó dózisforma.

A találmány szerint alkalmazható cGMP PDE9 inhibitor vegyületeket adagolhatjuk parenterálisan, például üregen belül, intravénásán, intraarteriálisan, intraperitoneálisan, intratekálisan, intraventrikulárisan, intrauretrálisan,

-15• ······ ·· · ·· · · ·· ·· · · intrasternálisan, koponyán belül, intramuszkulárisan vagy szubkután, vagy adagolhatok infúzióval vagy túmentes módszerrel. Az ilyen parenterális adagolásra a legalkalmasabb a steril vizes oldat, amely egyéb anyagokat, például elegendő sót vagy glükózt tartalmazhat ahhoz, hogy az oldatot vérrel izotóniássá tegye. A vizes oldatok előnyösen pufferezettek, előnyösen szükség estén pH 3-9 értéken. Az alkalmas parenterális készítmények előállítása steril körülmények között elvégezhető standard gyógyászati technológia segítségével, amely a szakember számára jól ismert.

Orális és parenterális adagolásnál a humán pácienseknek a napi dózisszint cGMP PDE9 inhibitor vegyületek esetén vagy a találmány szerinti vegyületek sóinak vagy szolvátjainak adagolásakor rendszerint 1-500 mg egyszeri vagy osztott dózisban. Az előnyös dózistartomány kb. 1-100 mg-ig terjed. Az IRS kezelésére a dózis egyszeri dózissal, osztott napi dózissal, többszörös napi dózissal, folyamatos (krónikus) napi adagolással történik egy speciális perióduson keresztül, amely 1-5 vagy 5-nél több, például legfeljebb 10 vagy több napig tarthat. Egy másik változat szerint az IRS kezelését folyamatos adagolással is végezhetjük, például szabályzott felszabadulású dózisforma adagolásával, ahol a folyamatos dózisformát napi alapon vagy több napig adagolhatjuk, vagy ahol a folyamatos adagolást lassú felszabadulású készítménnyel végezhetjük, amelynél az adagolás egyszerre több mint egy napig tarthat.

így például a találmány szerint alkalmazható cGMP PDE9 inhibitor vegyületek vagy sói vagy szolvátjai tabletta vagy kapszula formájában tartalmazhatnak 1 250 mg hatóanyagot egyszeri, kétszeri vagy többszöri adagolásra. Az előnyös tabletták vagy kapszulák kb. 1 mg-tól kb. 50 mg-ig terjedő hatóanyagot tartalmaznak egyszeri vagy kétszeri vagy egyszerre többszöri adagolásra, a kívánalmaknak megfelelően. Bármilyen esetben az orvos határozza meg az aktuális dózist, amely a legelőnyösebb a páciens számára, és ez a dózis változhat a beteg korával, testsúlyával és reakciójával. A fenti dózisok átlagos esetre szólnak. Természetesen lehetnek olyan egyéni esetek, ahol nagyobb vagy kisebb dózistartományra van szükség, ezek is a találmányhoz tartoznak.

A találmány szerint alkalmazható cGMP PDE9 inhibitor vegyületek adagolhatok intranazálisan vagy inhalálással, és előnyösen száraz por inhaláló vagy aerosol spray formájában szállíthatók nyomás alatti tartályból, szivattyúból, sprayből vagy befúvóból, megfelelő felhajtógáz, pl. diklór-difluor-metán, triklór-fluor-16I ······ ·· · • · · · ♦ · ·· metán, diklór-tetrafluoretán, hidrofluor-alkán, pl. 1,1,1,2-tetrafluor-etán (HFA 134A) vagy 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-propán (HFA 227EA), széndioxid vagy más megfelelő gáz alkalmazásával. A nyomás alatti aerosol esetében a dózisegységet egy szelep segítségével határozzuk meg, amellyel a mért mennyiséget továbbítjuk. A nyomás alatti konténer, szivattyú, spray vagy befúvó a hatóanyagot oldatban vagy szuszpenzióban tartalmazhatja, pl. etanol és felhajtógáz, mint oldószer elegyét használjuk, amely utóbbi csúszást elősegítő szert, pl. szorbitán-trioleátot is tartalmaz. A pl. zselatinból készített kapszulák és betétek egy inhalálóban vagy porlasztóban történő felhasználásra úgy szerelhetők ki, hogy a találmány szerinti vegyület porelegyét és megfelelő porbázist tartalmazzanak, például laktózt vagy keményítőt.

Az aerosolt vagy száraz por készítményt előnyösen úgy rendezzük el, hogy minden mért adag vagy löket 1-50 mg találmány szerinti vegyületet tartalmazzon a pácienshez történő eljuttatás céljából. Az ossz napi dózis aerosol esetében 1-50 mg hatóanyagot tartalmaz, és egyetlen dózis formájában, vagy még inkább a nap folyamán osztott dózisok formájában adagolhatunk.

A találmány szerinti alkalmazható cGMP PDE9 inhibitor vegyületek egy porlasztóval történő szállításra is kiszerelhetők. A készítmények, amelyek porlasztóhoz készülnek, tartalmazhatnak még komponensként szolubilizáló szert, emulgeáló vagy szuszpendáló szert: vizet, etanolt, glicerint, propilén-glikolt, kis molekulatömegű polietilén-glikolokat, nátrium-kloridot, fluorozott szenet, polietilén-glikolétereket, szorbitán-trioleátot és oleinsavat.

Egy másik alternatívaként a cGMP PDE9 inhibitor vegyületek, melyek a találmány szerint alkalmazhatók, vagy sói vagy szolvátjai kúp vagy pesszárium formájában is adagolhatok, vagy helyileg alkalmazhatók gél, hidrogél, lotion, oldat, krém, kenőcs vagy por formájában. A cGMP PDE9 inhibitorok, amelyek a találmány szerint alkalmazhatók, vagy ezek sói vagy szolvátjai adagolhatok dermálisan vagy transzdermálisan is, például bőrtapasz alkalmazásával. Adagolhatok tüdő vagy végbél útján is.

A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá szemen keresztül is. A szemészeti fel használásra a vegyületek kiszerelhetők izotóniás, pH-beállított, steril fiziológiás sóoldatban mikronizált szuszpenzió formájában, vagy előnyösen izotóniás, pH-beállított, steril fiziológiás sóoldatban, adott esetben konzerválószer

J ······ ·· ·

-17rel, pl. benzil-alkónium-kloriddal kombinálva. Egy alternatíva szerint kiszerelhetek kenőcs, pl. petrolátum formájában is.

A bőrre való helyi alkalmazáshoz a találmány szerinti alkalmazható cGMP PDE9 inhibitor vegyületeket vagy sóit vagy szolvátjait kiszerelhetjük megfelelő, a hatóanyagot szuszpendált vagy oldott formában tartalmazó kenőcsként, például előállíthatjuk egy vagy több alábbi komponens elegyét: ásványi olaj, folyékony petrolátum, fehér petrolátum, propilén-glikol, poli-oxietilén-poli-oxipropilén vegyület, emulgeáló viasz és víz. Egy alternatíva szerint kiszerelhetök megfelelő oldat vagy krém formájában szuszpendált vagy oldott formában, például egy vagy több alábbi komponens elegyében: ásványi olaj, szorbitán-monosztearát, polietilénglikol, folyékony paraffin, poliszorbát 60, cetil-észter viasz, cetearil-alkohol, 2-oktildodekanol, benzil-alkohol vagy víz.

A találmány szerint alkalmazható cGMP PDE9 inhibitor vegyületek alkalmazhatók ciklodextrinnel kombinálva is. A ciklodextrinekről ismert, hogy zárvány és nem-zárvány komplexeket képezhetnek gyógyszermolekulákkal. A gyógyszerciklodextrin komplex készítmény módosíthatja a gyógyszermolekula oldékonyságát, oldódási sebességét, biohozzáférhetőségét és/vagy stabilitási tulajdonságát. A gyógyszer-ciklodextrin komplexek általában a legtöbb dózisformához és adagolási módhoz alkalmasak. A gyógyszerrel való közvetlen komplexálás alternatívájaként a ciklodextrin segédanyagként adagolható, pl. hordozó, hígítószer vagy szolubilizálószer formájában. Az alfa-, béta- és gamma-ciklodextrinek a legszokásosabban alkalmazott ciklodextrinek, és példájuk megtalálható a WO 91/1172, WO 94/02518 és WO 98/55148 sz. nemzetközi közzétételi iratokban.

Általában az embernél az előnyös adagolási mód az orális adagolás, ez a legkényelmesebb. Bizonyos esetekben, amikor a páciens nyelési rendellenességtől vagy az orális adagolást követő gyógyszer felszívódás romlásától szenved, a gyógyszer adagolható parenterálisan, szublingválisan vagy bukkálisan is.

Állatgyógyászati felhasználásra egy vegyületet vagy állatgyógyászatilag elfogadható sóját vagy állatgyógyászatilag elfogadható szolvátját vagy prodrugját adagoljuk megfelelő készítmény formájában, a szokásos állatgyógyászati gyakorlatban megfelelően, és az állatsebész tudja meghatározni az adagolási rendet, az adagolás módját, amely annak a megadott állatnak a leginkább megfelelő.

Valamennyi itt említett irodalom a kezelésre vonatkozóan magában foglalja a gyógyító, a csillapító és a megelőző kezelést.

-18i ··: :*·. .··. . ·.

·· · · ♦ · ·♦ · ·

A jelen találmány kiterjed még egy első és második vegyület kombinációjának alkalmazására inzulin rezisztencia szindróma vagy 2-es típusú diabétesz kezelésére. A kombináció első vegyülete a cGMP PDE9 inhibitor vegyület, melynek definíciója a fenti. A kombináció második vegyülete egy természetes előfordulású vagy szintetikus prosztaglandin vagy észtere; α-adrenerg receptor antagonista vegyület (amely a-adrenoreceptorként, α-receptorként vagy α-blokkolóként is ismert); egy nitrogén-oxid donor (NO-donorként vagy NO-agonistaként is ismert); egy káliumcsatorna nyitó vagy káliumcsatorna modulátor; dopaminergiás szer; értágító; tromboxán A2 agonista; ergot alkaloida; egy naturetikus tényező hatást moduláló vegyület, különösen olyan vegyület, amely módosítja a természetes előfordulású érszűkítő és vízhajtó hatású tényező (amely szívpitvar naturetikus peptidként is ismert) továbbá B típusú és C típusú, természetes előfordulású érszükítö és vízhajtó hatású faktorok hatását; egy angiotenzin receptor antagonista; NO-szintáz kiindulási anyag; kalciumcsatorna blokkoló; endotelin receptor antagonista; endotelin átalakító enzim inhibitor; koleszterincsökkentő szer, pl. HMG-CoA reduktáz inhibitor; trombocitaaggregáció gátló vagy trombózisellenes szer; inzulin szenzitizáló szer, például glitazon; inzulin szekretagóg, pl. szulfonilkarbamid; acetilkolin-észteráz inhibitor; ösztrogén receptor modulátor; PDE5 inhibitor; PDE11 inhibitor; neuropeptid Y (NPY) inhibitor, előnyösen NPY5 inhibitor, még előnyösebben NPY1 inhibitor, amelynek IC50 értéke kisebb mint 100 nmól, még előnyösebben kisebb mint 50 nmól; vazoaktív bélprotein (VIP) vagy VIPmímelő, pontosabban olyan VIP, amelyet egy vagy VIP receptor altípus VPAC1, VPAC vagy PACAP (agyalapi mirigy adenilát-cikláz aktiváló peptid) közvetít; VIP receptor agonista; VIP analóg vagy fragmens; a-adrenoreceptor antagonistaA/IP kombináció (pl. invikorp, aviptadil), szerotonin receptor agonista, antagonista vagy modulátor, közelebbről 5HT1A modulátor; tesztoszteron-pótló szer; ösztrogén; ösztrogén és medroxi-progeszteron kombinációja; ösztrogén és medroxiprogeszteron-acetát (MPA) kombinációja; ösztrogén és metil-tesztoszteron hormonpótló gyógyszer (pl. HRT) kombinációja; noradrenalin, dopamin vagy szerotonin transzportereinek modulátora; purinergiás receptor agonista vagy modulátor; neurokin (NK) receptor antagonista; ópioid receptor agonista, antagonista vagy modulátor, előnyösen ORL-1 receptor agonista; oxitocin/vazopresszin receptor modulátor vagy agonista, előnyösen szelektív oxitocin agonista vagy modulátor; kannabinoid receptor modulátor; központi ideg rendszerre (CNS) ható

-19szer; angiotenzin-átalakító enzim inhibitor; angiotenzin-átalakító enzim inhibitor és semleges endopeptidáz kombinációja; L-Dopa; L-Dopa és karbidopa kombinációja; szteroid gyulladásgátló szer; nem-szteroid gyulladásgátló szer; protein kináz Cβ inhibitor; AMP-aktivált protein kináz aktivátor; inzulin; fogyasztószer; dipeptidilpeptidáz IV (DPP IV) inhibitor; glukagon antagonista; I kappa B kináz-β (ΙΚΚ-β) inhibitor, pl. szalicilát; PTP1B inhibitor; a PTP1B szinteket antisense technológiával csökkentő szer; glikogén szintáz kináz-3 inhibitor; GLP-1 agonista; PPAR-γ agonista; PPAR-γ antagonista; PPAR-α agonista; kettős PPAR-a/PPAR-γ agonista; RXR antagonista; biguanid, pl. metformin, glikogén foszforiláz inhibitor; szorbit dehidrogenáz inhibitor (SDI); aldóz-reduktáz inhibitor (ARI); oldható guanilát-cikláz (sGC) aktivátor; növekedési hormon vagy növekedési hormon szekretagóg.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen természetes előfordulású vagy szintetikus prosztaglandint vagy észterét alkalmazhatjuk. Megfelelő prosztaglandin lehet a következő: alprosztadil, prosztaglandin E_1tprosztaglandin E_o, 13,14-dihidroprosztaglandin Ei, prosztaglandin E₂, eprosztinol, természetes, szintetikus és félig-szintetikus prosztaglandinok és származékaik, beleértve a WO 00/33825 sz. nemzetközi közzétételi iratban és a 6.037.346 sz. USA szabadalmi leírásban leírtakat, továbbá az alábbi vegyületeket PGE₀, PGEi, PGAi, PGBi, PGFt a, 19-hidroxi PGAi, 19-hidroxi-PGBi, PGE₂, PGB₂, 19-hidroxiPGA₂, 19-hidroxi-PGB₂, PGE₃a, karboproszt trometamin dinoproszt, trometamin, dinoproszton, lipoproszt, gemeproszt, metenoproszt, szulprosztun, tiaproszt és moxizilát.

Az USA szabadalmi leírások és a nemzetközi szabadalmi bejelentések tartalma, mint irodalom, a leírás részét képezi.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen aadrenerg receptor antagonista vegyületet használhatunk. Alkalmazhatók megfelelő α-adrenerg receptor antagonisták például a WO 99/30697 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt α-adrenerg receptor blokkolók. Szelektív α_Ίadrenoceptor, a₂-adrenoceptor blokkolókat és nem-szelektív adrenoceptor blokkolókat is használhatunk, mind a találmány szerinti második α-adarenerg receptor antagonista vegyületet. Megfelelő α_Ί-adrenoceptor blokkolók lehetnek például a következők: fentolamin, fentolamin-mezilát, trazodon, alfuzozin, indoramin,

-20g ······ · · · • · ·· ·· ·· ·· naftopidil, tamszulozin, dapiprazol, fenoxi-benzamin, idazoxan, efaraxan, johimbin, rauwolfa alkaloidák, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89.0591, doxazozin, terazozin, abanokvil vagy prazozin. Megfelelő α₂adrenoceptor blokkolók a 6,037,346 sz. USA szabadalmi leírásban leírt vegyületek, dibenamin, tolazolin, trimazozin és dibenarnin. α-adrenerg receptorok, amelyek a találmány szerinti kombináció második vegyületeként használhatók, a következő irodalmi helyeken találhatók: 4,188,390, 4,026,894, 3,511,836, 4,315,007, 3,527,761, 3,997,666, 2,503,059, 4,703,063, 3,381,009, 4,252,721 és 2,599,000 sz. USA szabadalmi leírások. További alkalmas a₂-adrenoceptor blokkolókhoz tartozik a klonidin, papaverin, papaverin-hidroklorid, melyek mindegyike adott esetben ariton szer, pl. pirxamin jelenlétében adagolható.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen nitrogénoxid donor (NO-donor vagy NO-agonista) használható. NO-donor vegyületként használhatunk szerves nitrátokat, pl. mono-, di- vagy trinitrátot; szerves nitrátésztereket, pl. gliceril-binitrátot, amely nitroglicerinként is ismert, izoszorbid-5mononitrátot, izoszorbid-dinitrátot, pentaeritrit-tetranitrátot, eritritil-tetranitrátot, amil-nitrátot, diazénium-diolátot (NONOátot) és 1,5-pentán-dinitrátot; nátriumnitroprusszidot (SNP); 3-morfolino-szidnonimin-molzidomint; S-nitrozo-N-acetilpenicillamint (SNAP); S-nitrozo-N-glutationt (SNO-GLU); N-hidroxi-L-arginint; linzidomin; linzidomin-klórhidrátot; (SIN-1) S-nitrozo-N-ciszteint; L-arginint; ginzenget, zizphi fructus-t; molzidomint; Re-2047-et; és nitrozilezett maxizilitszármazékokat, például NMI-678-11-et és NMI-937-et (lásd a WO 00/12075 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentést).

Bármilyen káliumcsatorna nyitót vagy modulátort használhatunk a találmány szerinti kombináció második vegyületeként. Megfelelő káliumcsatoma nyitó/modulátor lehet a nikorandil, kromokalim, levkromakalim, lemakalim, pinacidil, kliazoxid, minoxidil, karibdotoxin, gliburid, glipizid, 4-amino-piridin és bárium-klorid (BaCI₂).

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen dopaminergiás szert is használhatunk. Előnyös dopaminergiás szerek az apomorfin és szelektív D2, D3 és D2/D3 agonisták, pl. pramipexol, ropirinol (lásd a WO 00/23056 sz. nemzetközi közzétételi iratot), L-Dopa, L-Dopa karbidopával való kombinációja, PNU95666 (WO 00/40226 sz. nemzetközi közzétételi irat).

······ ·· ·

-21 A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen értágító szert használhatunk. Értágító szerként használhatunk nimodepint, pinacidilt, ciklándelátot, izoxsuprint, klórprumazint, haloperidolt, Rec 15/2739-et és trazodont.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen ergot alkaloidát használhatunk. Ergot alkaloidák közül megfelelők a 6,037,346 sz. USA szabadalmi leírásban leírtak; és acetergamin, brazergolin, bromergurid, cianergolin, delorgotril, diszulergin, ergonovin-maleát, ergotamin-tartarát, etiszulergin, lergotril, lizergid, meszulergin, metergolin, metergotamin, nicergolin, pergolid, propiszergid, protergurid, tergurid.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen angiotenzin receptor antagonistát használhatunk. Angiotenzin receptor antagonistaként használhatunk lozartant, kanderzartant, eprozartant, irbezartant és valzartant.

Bármilyen NO-szintáz kiindulási anyagot használhatunk a találmány szerinti kombináció második vegyületeként. NO-szintáz kiindulási anyag pl. az L-arginint.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen kalciumcsatorna blokkolót használhatunk. Kalciumcsatorna blokkolóként említhetők az amlodipine (amlodipin-bezilát, más néven Norvasc®), bepridil, melyet előállíthatunk a 3,962,238 sz. USA szabadalmi leírás szerint vagy a 30,577 sz. újra nyomtatott USA szabadalmi leírás szerint; klentiazem, amelyet a 4,567,175 sz. USA szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő; diltiazem, amelyet a 3,562 sz. USA szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő; fendilin, amelyet a 3,262,977 sz. USA szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő; gallopamil, amelynek előállítása a 3,261,859 sz. USA szabadalmi leírásban található; mibefradil, amelynek előállítása a 4,808,605 sz. USA szabadalmi leírásban szerepel; prenilamin, amelyet a 3,152,173 sz. USA szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő; szemotiadil, amelyet a 4,786,635 sz. USA szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő; terodilin, amelynek előállítása a 3,371,014 sz. USA szabadalmi leírásban szerepel; verapamil, amelyet a 3,261,859 sz. USA szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő; aranipin, amelynek előállítása a 4,572,909 sz. USA szabadalmi leírásban található; barnidipin, amelyet a 4,220,649 sz. USA szabadalmi leírás szerint állítunk elő; benidipin, melynek leírása a 106,275 sz. európai közzétételi iratban szerepel; cilnidipin, melyet a 4,672,068 sz. USA szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő;

-22 I ······ ·· · •» ·· · · ·· ·· efonidipin, melyet a 4,885,284 sz. USA szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő; elgodipin, melynek leírása megtalálható a 4,952,592 sz. USA szabadalmi leírásban; felodipin, melyet a 4,264,611 sz. USA szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő; izradipin, melynek előállítása megtalálható a 4,466,972 sz. USA szabadalmi leírásban; lacidipin, melyet a 4,801,599 sz. USA szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő; lerkanidipin, melynek előállítása megtalálható a 4,705,797 sz. USA szabadalmi leírásban; manidipin, melyet a 4,892,875 sz. USA szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő; nikardipin, melynek előállítása a 3,985,758 sz. USA szabadalmi leírásban szerepel; nifedipin, melyet a 3,485,847 sz. USA szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő; nilvadipin, melynek előállítása megtalálható a 4,338,322 sz. USA szabadalmi leírásban; nimodipin, melyet a 3,799,934 sz. USA szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő; nizoldipin, melynek előállítása a 4,154,839 sz. USA szabadalmi leírásban szerepel; nitrendipin, melyet előállíthatunk a 3,799,934 sz. USA szabadalmi leírás szerint; cinnarizin, melyet a 2.882,271 sz. USA szabadalmi leírás szerint kapunk; flunarizin, melyet előállíthatunk a 3,773,939 sz. USA szabadalmi leírás szerint; lidoflazin, melynek előállítása a 3,267,104 sz. USA szabadalmi leírás szerint történhet; lomerizin, melyet a 4,663,325 sz. USA szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő; benciklán, amely a 151,865 sz. magyar szabadalmi leírásban található; etafenon, amelyet az 1,265,758 sz. német szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő; és perhexilin, amelyet az 1,025,578 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen koleszterin-csökkentő szert használhatunk. Koleszterin-csökkentő szerek a vasztatinok, pl. a szimvasztatin (4,444,784 sz. USA szabadalmi leírás); pravasztatin (4,346,227 sz. USA szabadalmi leírás); cerivasztatin (5,502,199 sz. USA szabadalmi leírás); mevasztatin (3,983,140 sz. USA szabadalmi leírás); velosztatin (4,448,784 és 4,450,171 sz. USA szabadalmi leírás); fluvasztatin (4,739,073 sz. USA szabadalmi leírás); kompaktin (4,804,770 sz. USA szabadalmi leírás); lovasztatin (4,231,938 sz. USA szabadalmi leírás); dalvasztatin (738510 A2 sz. európai közzétételi irat); fluinodsztatin (363934 A1 sz. európai közzétételi irat); atorvasztatin (4,681,893 sz. USA szabadalmi leírás); atorvasztatin-kalcium (Lipitor®-ként is ismert) (5,273,995 sz. USA szabadalmi leírás); és dihidrokompaktin (4,450,171 sz. USA szabadalmi leírás). További koleszterincsökkentő szerek például a fibrátok.

-23······ · · · • · ·· · · ·· ··

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen trombocita aggregáció gátló és trombózisellenes szert használhatunk. Trombocita aggregáció gátló szerként és trombózisellenes szerként használhatunk például tPA-t, uPA-t, warfarint, hirudint vagy más trombin inhibitort, heparint és tromboplasztin aktiváló faktor inhibitorokat.

Bármilyen inzulin szenzitizáló szert is használhatunk a találmány szerinti kombináció második vegyületeként. Inzulin szenzitizáló szerek az Avandia®, Actos® és hipoglikémiás szerek, pl. szulfonil-karbamidok, pl. glipizid, metformin és akarbóz.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként használhatunk bármilyen acetilkolin-észteráz inhibitort is. Acetilkolin-észteráz inhibitorként például donezipilt alkalmazhatunk.

Ösztrogén receptor modulátort, ösztrogén agonistát vagy ösztrogén antagonistát is használhatunk a találmány szerinti kombináció második vegyületeként. Ösztrogén receptor modulátorként, ösztrogén agonistaként vagy ösztrogén antagonistaként a WO 96/21656 sz. nemzetközi közzétételi iratban és az 5,552,412 sz. USA szabadalmi leírásban említett vegyületeket használhatjuk. Előnyös ilyen vegyületek a raloxifen, lazofoxifen, (-)-cisz-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol és gyógyászatilag elfogadható sói.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen PDE5 vagy PDE11 inhibitort használhatunk. Különösen előnyös találmány szerinti második vegyület egy PDE5 inhibitor. PDE5 inhibitorként említhetők a pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onok (EP-A-0463756); pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onok (EP-A-0526004); pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onok (WO 93/06104 sz. nemzetközi közzétételi irat); az izomer pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onok (WO 93/07149 sz. nemzetközi közzétételi irat); a kinazolin-4-onok (WO 93/12095 sz. nemzetközi közzétételi irat); a pirido[3,2-d]pirimidin-4-onok (WO 94/05661 sz. nemzetközi közzétételi irat); a purin-6-onok (WO 94/00453); a pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onok (WO 98/49166 sz. nemzetközi közzétételi irat); pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onok (WO 99/54333 sz. nemzetközi közzétételi irat); pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-onok (EP-A-0995751); pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onok (WO 00/24745 sz. nemzetközi közzétételi irat); pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-onok (EP-A-0995750); a WO 95/19978 sz. nemzetközi közzétételi iratban szereplő vegyületek; a WO 99/24433 sz. nemzetközi közzétételi iratban szereplő vegyületek; pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onok (WO 01/27112 sz.

I ··: :··. .··. . ·.

-24 nemzetközi közzétételi irat); pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onok (WO 01/27113 sz. nemzetközi közzétételi irat); az EP-A-1092718 sz. szabadalmi bejelentésben szereplő vegyületek; az EP-A-1092719 sz. szabadalmi bejelentésben szereplő vegyületek; és a WO 93/07124 sz. nemzetközi közzétételi iratban szereplő vegyületek.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként előnyös PDE5 inhibitorok a következők: 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-szulfonil)-fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (szildenafil), amely a következő néven is ismert: 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxi-fenil]-szulfonil]-4-metil-piperazin (lásd EP-A-0463756); 5-(2-etoxi-5-morfolino-acetil-fenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-on (lásd EP-A-0526004); 3-etil-5-[5-(4-etil-piperazin-1-il-szulfonil)-2-n-propoxi-fenil]-2-(piridin-2-il)-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (lásd WO 98/49166 sz. nemzetközi közzétételi irat); 3-etil-5-[5-(4-etil-piperazin-1-il-szulfonil)-2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-on (lásd WO 99/54333 sz. nemzetközi közzétételi irat); 6-benzo-[1,3]dioxol-5-il-2-metil-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-pirazino[1^,,2^,:1,6]pirido-[3,4-b]indol-1 ,4-dion (cialisz); (+)-3-etil-5-[5-(4-etil-piperazin-1 -il-szulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metil-etoxi)-piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, más néven 3-etil-5-{5-[4-etil-piperazin-1-il-szulfonil]-2-([(1R)-2-metoxi-1-metil-etil]-oxi)-piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (lásd WO 99/54333 sz. nemzetközi közzétételi irat); 5-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-szulfonil)-piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxi-etil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, más néven 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxi-etil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridil-szulfonil}-4-etil-piperazin (lásd WO 01/27113 sz. nemzetközi közzétételi irat, 8. példa); 5-[2-izo-butoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-szulfonil)-piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metil-piperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (WO 01/27113 sz. nemzetközi közzétételi irat, 15. példa); 5-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-szulfonil)-piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (lásd WO 01/27113, 66. példa); 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-izopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (lásd WO 01/27112 sz. nemzetközi közzétételi irat, 124. példa); 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1 -etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-on (lásd WO 01/27112 sz. nemzetközi közzétételi irat, 132. példa);

I ······ ·· ·

-25(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-pirazino-[2', 1':6,1 ]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion (IC-351), azaz a WO 95/19978 sz. nemzetközi közzétételi irat 78. és 95. példájában szereplő vegyület, valamint az 1., 3., 7. és 8. példákban szereplő vegyület; 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1 -il-1 -szulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f]-[1,2,4]triazin-4-on (vardenafil), más néven 1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propil-imidazo[5,1-f]-as-triazin-2-il)-4-etoxi-fenil]-szulfonil]-4-etil-piperazin, azaz a WO 99/24433 sz. nemzetközi közzétételi irat 20., 19. 337. és 336. példájában szereplő vegyület; a WO 93/07124 sz. nemzetközi közzétételi irat (EISAI) 11. példájában szereplő vegyület; és a Rotella D.P., J. Med. Chem., 2000, 43, 1257 irodalomban szereplő 3-as és 14-es vegyület.

A találmánnyal összefüggésben még további típusú cGMP PDE5 inhibitorok használhatók: 4-bróm-5-(piridil-metil-amino)-6-[3-(4-klór-fenil)-propoxi]-3(2H)-piridazinon; 1 -(4-((1,3-benzodioxol-5-il-metil)-amino]-6-klór-2-kinozolinil]-4-piperidin-karbonsav-mononátriumsó; (+)-cisz-5,6a, 7,9,9,9a-hexahidro-2-[4-(trifluor-metil)-fenil-metil-5-metil-ciklopent-4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)-on; furazlocillin; cisz-2-hexil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-oktahidro-ciklopent[4,5]imidazo-[2,1 -b]purin-4-on; 3-acetil-1 -(2-klór-benzil)-2-propil-indol-6-karboxilát; 3-acetil-1 -(2-klór-benzil)-2-propil-indol-6-karboxilát; 4-bróm-5-(3-piridil-metil-amino)-6-(3-(4-klór-fenil)-propoxi)-3-(2H)piridazinon; 1-metil-5-(5-morfolino-acetil-2-n-propoxi-fenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on; 1 -(4-(( 1,3-benzodioxol-5-il-metil)-amino]-6-klór-2-kinazolinil]-4-piperidin-karbonsav-mononátriumsó; 4516 sz. Pharmaprojects (Glaxo Wellcome); 5051 sz. Pharmaprojects (Bayer); 5064 sz. Pharmaprojects (Kyova Hakko; lásd WO 96/26940 sz. nemzetközi közzétételi irat); 5069 sz. Pharmaprojects (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 és E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) és Sch51866; többek között szildenafil, 5-(2-etoxi-5-morfolino-acetil-fenil)-1-etil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 3-etil-5-[5-(4-etil-piperazin-1 -il-szulfonil)-2-n-propoxi-fenil]-2-(piridin-2-il)-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 3-etil-5-[5-(4-etil-piperazin-1-il-szulfonil)-2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 5-(2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-szulfonil)-piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoxi-etil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on és 1 -((3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propil-imidazolo[5,1 -f]-as-trizi n-2-i I )-4-etoxi-feni l]-szulfonil]-4-eti l-pi perazin vagy gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja, prodrugja vagy polimorf formája.

Λ · · · 4 ·· ·

I ······ ·· ·

-26Α találmány szerinti kombináció második vegyületeként használható, legelőnyösebb cGMP PDE5 inhibitorok a következők: szildenafil, szildenafil-citrát (más néven Viagra®); 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1 -etil-3-azetidinil )-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on; 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-szulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazin-4-on (vardenafil); 6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-pirazino[T,2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion (cialisz); és 5-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-szulfonil)-piridin-3-il]-3-etil-1-(2-metoxi-etil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on.

Bármilyen melanokortin receptor agonista, melanokortin receptor modulátor vagy melanokortin receptor fokozó alkalmazható a találmány szerinti kombináció második komponenseként. Melanokortin receptor agonista, modulátor vagy fokozó lehet például a melanotan II; PT-14; PT-141; és az alábbi nemzetközi közzétételi iratokban leírt vegyületek: WO 99/64002, WO 00/74679, WO 99/55679, WO 01/05401, WO 00/58361, WO 01/14879, WO 01/13112 és WO 99/54358.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen szerotonin receptor agonista, antagonista vagy modulátor alkalmazható. Különösen előnyösen használhatunk 5HT1A agonistákat, antagonistákat vagy modulátorokat. Alkalmasak ilyen agonistaként, antagonistaként vagy modulátorként a VML 670; 5HT2A; 5HT2C; 5HT3; és 5HT6 receptorok, ideértve a WO 99/02159, WO 00/02550 és WO 00/2893 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt vegyületeket.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen tesztoszteron helyettesítő szert használhatunk. Megfelelő tesztoszteron helyettesítő szerek a dehidro-androsztendion, tesztoszternon (tosztrell), dihidrotesztoszteron és tesztoszteron implantátumok.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként használhatunk bármilyen hormonpótló gyógyszert (HRT). Megfelelő HRT szerek lehetnek a következők: Premarin®, Cenestin®, Oestrofeminal®, Equin®, Estrace®, Estrofem®, Elleste Solo®, Estring®, Eastraderm TTS®, Eastraderm Matrix®, Dermestril®, Premphase®, Preempro®, Prempak®, Premique®, Estratest®, Estratest HS® és Líviái® (tibolon).

· · · 4 ·· · t ··: :··. .··. . ·.

-26Α találmány szerinti kombináció második vegyületeként használható, legelőnyösebb cGMP PDE5 inhibitorok a következők: szildenafil, szildenafil-citrát (más néven Viagra®); 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil )-3-etil-2-(1 -etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on; 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-szulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on (vardenafil); 6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-pirazino[T,2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion (cialisz); és 5-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-szulfonil)-piridin-3-il]-3-etil-1 -(2-metoxi-etil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on.

••«•4 «· *

I ······ ·· ·

-27 A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen transzporter modulátort használhatunk noradrenalinhoz, dopaminhoz és/vagy szerotoninhoz. Ilyenek lehetnek pl. a bupropion vagy GW-320659.

Bármilyen neurokinin (NK) receptor antagonistát is használhatunk a találmány szerinti kombináció második vegyületeként. NK receptor antagonisták lehetnek például a WO 99/64008 sz. nemzetközi közzétételi iratban leírt vegyületek.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen angiotenzin átalakító enzim inhibitort, azaz ACE inhibitort is használhatunk. ACE inhibitor lehet pl. alacepril (előállítását lásd a 4,248,883 sz. USA szabadalmi leírásban); benazepril (előállítását lásd a 4,410,520 sz. USA szabadalmi leírásban); kaptopril (leírása a 4,046,889 és 4,105,776 sz. USA szabadalmi leírásban található); ceronapril (előállítható a 4,452,790 sz. USA szabadalmi leírás szerint); delapril (leírása megtalálható a 4,385,051 sz. USA szabadalmi leírásban); enalapril (előállítását illetően lásd a 4,374,829 sz. USA szabadalmi leírást); fozinopril (előállítását lásd a 4,337,201 sz. USA szabadalmi leírásban); imadapril (előállítása a 4,508,727 sz. USA szabadalmi leírásban szerepel); lizinopril (előállítása a 4,555,502 sz. USA szabadalmi leírásban szerepel); moveltopril (előállítása a 893,553 sz. belga szabadalmi leírás szerinti); perindopril (előállítása a 4,508,729 sz. USA szabadalmi leírás szerinti); kvinapril (előállítása a 4,344,949 sz. USA szabadalmi leírásban szerepel); ramipril (előállítható a 4,587,258 sz. USA szabadalmi leírás szerint); spirapril (előállítható a 4,470,972 sz. USA szabadalmi leírás szerint); temokapril (előállítása a 4,699,905 sz. szabadalmi leírás szerint történhet); és trandolapril, amelyet a 4,933,361 sz. USA szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő.

Bármilyen angiotenzin-átalakító enzim inhibitorral és semleges endopeptidázzal kombinált vegyület is alkalmazható a találmány szerinti kombináció második vegyületeként. Ilyen kombinált inhibitor lehet például az omapatrilát.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként alkalmazható bármilyen protein kináz C-β inhibitor. Alkalmas protein kinéz C-β inhibitor például az LY333531.

Bármilyen AMP-aktivált protein kináz aktivátor használható a találmány szerinti kombináció második vegyületeként. Ilyen aktivátor például az 5-amino-4-imidazol-karboxamid-ribonukleozid.

-28A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen fogyasztószer is használható. Ilyen lehet például a szibutramin és orlisztát.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen dipeptidilpeptidáz IV (DPPIV) inhibitor is használható. Ilyen lehet az NVP DPP728 és P32/98.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként glukagon antagonistákat is használhatunk, pl. NNC25-2504-et.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen ΙΚΚ-β inhibitort is használhatunk. ΙΚΚ-β inhibitorként használhatunk például szalicilátot.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen PTP1B inhibitort is használhatunk. PTP1B inhibitorként például alkalmas a PTP112.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen glikogén szintáz kináz-3 (GSK-3) inhibitort használhatunk. GSK-3 inhibitorként például a Chir98014 említhető.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen GLP-1 agonistát használhatunk. GLP-1 agonistaként lehet használni GLP1-et, NN-2211et és exendin 4-et.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen PPAR-γ agonista is használható. PPAR-γ agonistaként alkalmazhatunk Rezulin®-t, Avandia®-t, Actos®-t vagy CS011-et.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen PPAR-γ antagonista is használható. PPAR-γ agonistaként említhető például a biszfenol A diglicidil-éter (BADGE).

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen PPAR-a agonistát használhatunk. PPAR-α agonistaként megfelelő például a fenofibrát.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen duális PPAR-a/PPAR-γ agonista használható. Ilyen duális agonista lehet a farglitazár, GW1929, DRF2725, AZ242 és KRP 297.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen RXR antagonista alkalmazható. RXR antagonistaként például HX531-et használhatunk.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen glikogénfoszforiláz inhibitor alkalmazható. Példaképpen a glikogén-foszforiláz inhibitorra a CP-316819 említhető.

-29• · · · · 4« ·

I Μ····· ·· · t W ·»

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen szorbitdehidrogenáz inhibitor (SDI) használható. Ilyenek például a WO 00/59510 sz. nemzetközi közzétételi iratban leírt SDI-k. Különösen előnyös SDI az 1R-(4-(4(4,6-dimetil)-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-il)-etanol.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen aldózreduktáz inhibitort (ARI) használhatunk. ARI-ként említhetők a zopolresztát, epalresztát, ponalresztát, zenaresztát vagy fidaresztát.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként egyéb ARI-k is használhatók, például az ARI általános képletű vegyületek, prodrugjaik és gyógyászatilag elfogadható sóik és a prodrugok sói, ahol

A jelentése S, SO vagy SO₂;

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;

R³ jelentése Hét¹, -CHR⁴Het¹ vagy NR⁶R⁷;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport;

R⁶ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy Hét² csoport;

R⁷ jelentése Hét³;

Hét¹ jelentése piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolilkinoxalil-, ftalazinil- cinnolinil-, naftiridinil-, pteridinil-, pirazino-pirazinil-, pirazino-piridazinil-, pirimido-piridazinil-, pirimido-pirimidinil-, pirido-pirimidilpirido-pirazinil-, pirido-piridazinil-, pirrolil-, furanil-, tienil-, imidazolil-, oxazolil-, tiazolil-, pirazolil-, izoxazolil-, izotiazolil-, triazolil-, oxadiazolil-, tiadiazoliltetrazolil-, indolil-, benzofuranil-, benzotienil-, benzimidazolil-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, indazolil-, benzizoxazolil-, benzizotiazolil-, pirrolo-piridilfuropiridil-, tieno-piridil-, imidazolo-piridil-, oxazolo-piridil-, tiazolo-piridilpirazolo-piridil- izoxazolo-piridil-, izotiazolo-piridil-, pirrolo-pirimidil-,furopirimidil-, tieno-pirimidil-, imidazolo-pirimidil-, oxazolo-pirimidil-, tiazolopirimidil-, pirazolo-pirimidil-, izoxazolo-pirimidil-, izotiazolo-pirimidil-, pirrolopirazinil-, furo-pirazinil-, tieno-pirazinil-, imidazolo-pirazinil-, oxazolo-pirazinil-, tiazolo-pirazinil-, pirazolo-pirazinil-, izoxazolo-pirazinil-, izotiazolo-pirazinil-, pirrolo-piridazinil-, furo-piridazinil-, tieno-piridazinil-, imidazolo-piridaziniloxazolo-piridazinil-, tiazolo-piriadzinil-, pirazolo-piridazinil-, izoxazolopiridazinil- vagy izotiazolo-piridazinil-csoport; a Hét¹ csoport adott esetben legfeljebb négyszer lehet szubsztituálva egymástól függetlenül a következő csoportokkal: halogénatommal, formil-, (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-, (1

-306 szénatomos alkilenil-oxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-, C(OH)R¹²R¹³, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amido-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-karbonil-amido-, fenil-karbonil-amido-, benzil- fenii-, naftil-, imidazolil-, piridil-, triazolil-, benzimidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, tetrazolil-, tienil-, benzotiazolil-, pirrolil-, pirazolil-, kinolil-, izokinolil-, benzoxazolil-, piridazinil-, piridil-oxi-, piridil-szulfonil-, furanil-, fenoxi-, tio-fenoxi-, 1-4 szénatomos alkil-szulfenil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, amely utóbbi adott esetben szubsztituálva lehet legfeljebb három fluoratommal, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, amely adott esetben szubsztituálva lehet legfeljebb 5 fluoratommal; ahol a benzil-, fenii-, naftilimidazolil-, piridil-, triazolil-, benzimidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, tetrazolil-, tienil-, benzotiazolil-, pirrolil-, pirazolil-, kinolil-, izokinolil-, benzoxazolil-, piridazinil-, piridil-oxi-, piridil-szulfonil-, furanil-, fenoxil-, tio-fenoxi-csoport Hét¹ jelentésben adott esetben szubsztituálva lehet legfeljebb háromszor egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfenil(1-6 szénatomos alkil)-szulfinil- (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoporttal, vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, amely adott esetben legfeljebb 5 fluoratommal szubsztituált vagy olyan 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal amely adott esetben legfeljebb 5 fluoratommal szubsztituált; ahol az imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil- vagy pirazolilcsoport Hét¹ jelentésében adott esetben szubsztituált legfeljebb 2 hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-fenil-csoporttal, amely adott esetben a fenilrészben szubsztituált egy klór- vagy brómatommal, metoxi-, metil- vagy SO₂-fenil-csoporttal, ahol az SO₂-fenil-csoport adott esetben a fenilrészben szubsztituált egy klór-, brómatommal, metoxi-, metil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely utóbbi adott esetben legfeljebb 5 fluoratommal szubsztituált, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, amely utóbbi adott esetben legfeljebb 3 fluoratommal szubsztituált;

R¹² és R¹³ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

-31 Het² és Het³ jelentése egymástól függetlenül imidazolil-, piridil-, triazolil-, benzimidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, oxadiazolil-, tiadiazoliltetrazolil-, tienil-, benzotiazolil-, pirrolil-, pirazolil-, kinolil-, izokinolil-, benzoxazolil-, piridazinil-, piridil-οχΐ-, piridil-szulfonil-, furanil-, fenoxi- vagy tiofenoxi-csoport; Hét² és Hét³ egymástól függetlenül adott esetben legfeljebb négyszeresen lehet szubsztituálva egymástól függetlenül halogénatommal, formil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkilenil-oxi)karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-, C(OH)R¹⁸R¹⁹, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amido-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-karbonilamido-, fenil-karbonil-amido-, fenil-, naftil- imidazolil-, piridil-, triazolilbenzimidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, tetrazolil-, tienil-, benzotiazolil-, pirrolil-, pirazolil-, kinolil-, izokinolil-, benzoxazolil-, piridazinil-, piridil-οχΐ-, piridil-szulfonil- furanil- fenoxi-, tiofenoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfenil-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-csoporttal, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely adott esetben legfeljebb 3 fluoratommal szubsztituált, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, amely legfeljebb 5 fluoratommal szubsztituált; ahol a fenil-, naftil-, imidazolil-, piridil-, triazolil-, benzimidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, tetrazolil-, tienil-, benzotiazolil-, pirrolil-, pirazolil-, kinolil-, izokinolil-, benzoxazolil-, piridazinil-, piridil-oxi- piridilszulfonil-, furanil-, fenoxi-, tio-fenoxi-csoport Hét² és Hét³ szubsztituensének definíciójában adott esetben szubsztituált legfeljebb egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-, vagy olyan 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely adott esetben legfeljebb 5 fluoratommal szubsztituált, vagy olyan 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, amely adott esetben legfeljebb 5 fluoratommal van helyettesítve; ahol az imidazolil- oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil- és pirazolilcsoport Hét² és Hét³ szubsztituensének definíciójában adott esetben szubsztituálva lehet legfeljebb két hidroxilcsoporttal, halogénatommal, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal, vagy adott esetben legfeljebb 5 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, és adott esetben legfeljebb 3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal; és R¹⁸ és R¹⁹

-32jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, feltéve, hogy ha R³ jelentése NR⁶R⁷, akkor A szulfoni[csoportot jelent.

Különösen előnyös (ARI) képletű vegyület a találmány szerinti kombináció második vegyületeként a 6-(5-klór-3-metil-benzofurán-2-szulfonil)-2H-piridazin-3-on.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen oldódó guanilát-cikláz (sGC) aktivátort használhatunk. Ilyen sGC aktivátor például a BAX 41 -2272 és a BAY 41 -8543.

A találmány szerinti kombináció második vegyületeként bármilyen növekedési hormon szekretagógot használhatunk. Megfelelő növekedési hormon szekretagógok lehetnek például a 6,124,264; 6,110,932; 6,278,000 és 6,251,902 sz. USA szabadalmi leírásban leírt vegyületek. Különösen előnyös növekedési hormon szekretagóg a 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3c]piridin-5-il)-1(R)-benzil-oxi-metil-2-oxo-etil)-izobutiramid.

Különösen előnyös vegyületek a találmány szerinti kombinációk és gyógyászati készítmények második vegyületeként történő felhasználásra az alábbi vegyületcsoportokhoz tartozó vegyületek: inzulin szenzitizáló szerek, PDE5 inhibitorok, protein kináz C-β inhibitorok, AMP-aktivált protein kináz aktivátorok, inzulin, fogyasztószerek, PPAR-γ agonisták, PPAR-α agonisták, kettős PPAR-y/PPAR-a agonisták, szorbit-dehidrogenáz inhibitorok és aldóz-reduktáz inhibitorok, lásd fent.

PDE9 inhibitor - tesztmódszerek

Foszfodiészteráz (PDE) gátló hatás

A találmány szerint felhasználható, előnyöse PDE vegyületek potenciális és cGMP PDE9 inhibitorok. A ciklusos guanozin 3',5'-monofoszfát (cGMP) és ciklusos adenozin 3',5'-monofoszfát (cAMP) foszfodiészterázokkal szemben mutatott in vitro PDE gátló hatást IC50 értékeik mérésével határozhatjuk meg (az IC₅₀ érték az enzim aktivitás 50 %-os gátlásához szükséges vegyület koncentráció).

A foszfodiészteráz 9-et SF9 sejtekbe transzfektált, teljes hosszúságú humán rekombináns kiónokból generálhatjuk (Fisher és tsai, Journal of Biological Chemistry, 1998, 273, 15559-155564).

A kísérleteket a batch módszer (W.J. Thompson és tsai, Biochem, 1979, 18, 5228) módosításának alkalmazásával hajtjuk végre, vagy pedig az AMP/GMP a ····♦· ·· · • ·······

-33közvetlen kimutatására szcintillációs közelítési kísérletet végezünk, és a TRKQ7090/100 termékkóddal megjelöl Amersham plc-ben leírt protokoll módosítását használjuk. Összességében, a PDE9 inhibitorok hatását úgy vizsgáljuk, hogy különböző inhibitor koncentárciók és alacsony koncentrációjú kiindulási anyag jelenlétében az enzim fix mennyiségét vizsgáljuk (cGMP jelzetlen és [³H]-jelzett 3:1 arányú elegyében, 1/3 Km koncentrációnál) úgy, hogy az IC50 = K-vel. A végső kísérleti térfogatot feltöltjük 100 pl-re 20 mmól trisz-HCI-t (pH 7,4), 5 mmól magnézium-kloridot, valamint 1 mg/ml marhaszérum albumint tartalmazó kísérleti pufferrel. A reakciókat enzimmel indítjuk be, 30-60 percig 30 °C-on inkubáljuk, így az anyag átalakulási sebesség kevesebb, mint 30 %, és a reakció befejezésekor 50 μΙ ittrium-szilikát SPA szemcsét kapunk, amely 3 mmól megfelelő, jelzés nélküli ciklusos nukleotidot tartalmaz PDE 9-re és 11-re. A lemezeket újra lezárjuk, és 20 percig rázzuk, majd a szemcséket hagyjuk 30 percig a sötétben leülepedni, majd egy TopCount lemezszámlálón megszámláljuk (Packard, Meriden, CT). A radioaktivitási egységeket a gátlás nélkül kontroll százalékos aktivitására számítjuk át (100 %), és az inhibitor koncentrációs és a Fit Curve Microsoft Excel extenzió alkalmazásával kapott inhibitor IC50 értékek függvényében ábrázoljuk.

Specifikus PDE9 inhibitorok hatása állatok inzulin rezisztencia szindrómájára - plazma-glükóz, triglicerid, inzulin és cGMP szintekre gyakorolt hatások ob/ob egereken

Biológiai adatok

Kísérleti protokoll

Tesztvegyületek:

A vizsgálandó PDE9 inhibitor vegyületeket 10 % DMSÖ/0,1 % pluronic-ban szolubilizáljuk, és egy orális szondán keresztül adagoljuk egér orális etetőtűk segítségével (20-as méret, Popper & Sons, Inc. New Hyde Park, NY). 4 ml/kg tömeg térfogatot adagolunk minden dózishoz. A vegyületeket 1-50 mg/kg adagokban teszteljük.

Kísérleti állatok:

Jackson Laboratories-ból (Bar Harbor, ME) kapott ob/ob hímnemű egereket használunk a vizsgálatok során, amelyek kora 6-10 hét. Az egereket ketrecenként ötösével tartjuk, és szabadon juttatjuk az egereket D11 egértáplálékhoz (Purina, Brentwood, MO) és vízhez.

Kísérleti jegyzőkönyv:

-34Az egereket hagyjuk a Pfizer állati körülményekhez akklimatizálódni 1 hétig a kísérlet kezdete előtt. Az első napon retro-orbitális vérmintákat veszünk, és az alábbiakban részletezett módon meghatározzuk a plazma-glükózszintet. Ezután ötös csoportokba szortírozzuk az egereket úgy, hogy az egyes csoportokban az átlagos plazma-glükóz koncentráció ne különbözzön. Az első napon oldószert kapnak az állatok, vagy egy teszt PDE9 inhibitor vegyületet csak délután. Ezt követően az egereknek kétszer egy nap adunk a 2-4. napig táplálékot reggel és délután. Az 5. napon az egerek egy délelőtti dózist kapnak, és 3 órával később elvéreztetjük az egereket, hogy a plazmát előkészítsük a glükóz és triglicerid analízishez, amelyet az alább leírt módon hajtunk végre. A végső plazma mintákat 5 nappal azt követően gyűjtjük össze, hogy az alább részletezett módon elvégezzük a retro-orbitális szinusz vérvételt. A testsúlyt a vizsgálat első és ötödik napján mérjük, a táplálékfogyasztást az 5 napos periódus alatt vizsgáljuk.

Terminális vérvétel és szövetgyűités:

A vizsgálat utolsó napjának reggelén az egereknek tesztvegyületet és oldószert adagolunk kb. 8 órakor. Az adagolás után 3 órával 25 μΙ vért veszünk a retroorbitális szinuszon keresztül, és hozzáadjuk 100 μΙ, 0,025 %-os heparinnal kezelt fiziológiás sóoldathoz Denville Scientific mikrokémcsövekbe. A kémcsöveket 2 percig Meckman Microfuge 12-ben maximális forgássebességgel centrifugáljuk. A plazmát összegyűjtjük a plazma-glükóz és triglicerid meghatározáshoz. Az egereket ezután lefejezzük, és kb. 1 ml vért gyűjtünk össze Becton-Dickinson Microtainer márkájú plazma elkülönítő kémcsövekben lítium-heparinnal. A kémcsöveket egy Beckman Microfuge 2-ben maximális forgássebességgel 5 percig centrifugáljuk. A plazmát 1,5 ml-es Eppenddorf kémcsövekben gyűjtjük össze, és folyékony nitrogénben gyorsan liofilizáljuk. A plazmamintákat analízisig -80 °C-on tároljuk.

Metabolit és hormon analízis:

A plazma-glükózt és a triglicerideket Alcyon Clinical Chemistry analizátorban mérjük (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) Abbott-féle kiteket alkalmazva. A plazma cGMP-t Biotrak enzim-immunvizsgáló rendszerrel mérjük (Amersham, Piscataway, NJ). Hasonló módszerrel mérjük a plazma inzulin Mercodia ELISA inzulinkittel (ALPCO, Uppsala, Svédország). Az összes kísérletet a gyártók által rendelkezésre bocsátott használati utasítás szerint hajtjuk végre.

-35Eredménvek

Az 1. táblázat a plazma-glükóz, triglicerid és inzulin szintjében beálló változásokat mutatja egy 5 napos periódus alatt, A vegyülettel: 5-(3-klór-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onnal megfigyelve.

Összességében, ezek a kísérleti eredmények a hiperglikémiás, inzulinrezisztens opb/ob egereken azt mutatják, hogy a szelektív PDE9 gátlás javítja az IRS-sel kapcsolatos metabolikus paramétereket.

1. táblázat

Kezelés	Plazma-glükóz (mg/dl)	Plazma-triglicerid (mg/dl)	Plazma-inzulin (pmól/ml)
Oldószer	370 ± 23	207 ±9	12,0+1,5
A vegyület (10 mg/kg)	304 ± 17	155 ±8	8,2 ±1,5

Az 1. táblázat szerinti adatokat átlagként ± standard átlagos hiba formájában jelenítjük meg.

A 2. táblázat az 5 napig 5-(3-klór-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3d]pirimidin-7-onnal végzett kezeléssel kapott plazma cGMP növekedést illusztrálja.

2. táblázat

Kezelés	Plazma cGMP (pmól/ml)
Oldószer	9,8 +0,5
A vegyület (10 mg/kg)	16,8 + 3,1

A 2. táblázatban levő adatokat átlag ± standard átlagos hiba formájában jelenítjük meg.

-36Az 1-77. példa szerinti készítmény előállítása

μΓηόΙ karbonsavat feloldunk egy 3,75 %-os trietil-amin 400 μΙ dimetilacetamiddal képezett oldatában, és egy 96-üregű lemezre visszük. 13 mg, 80 μmól karbonil-diimidazolt feloldunk 212 μΙ piridinben, majd minden üregbe helyezzük, és a lemezeket szobahőmérsékleten 2 órát állni hagyjuk. 13,5 mg, 80 pmól 4-amino-5-izopropil-2H-pirazol-3-karbonsav-amidot feloldunk 100 μΙ dimetilacetamidban, majd ezt az oldatot hozzáadjuk, és a lemezeket lezárjuk, 70 °C-on nitrogénáramban levő kemencében melegítjük. Ezt 18 órát fenntartjuk, majd a lemezeket eltávolítjuk, és 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Az oldószert 5,5 óra alatt 45 °C-on 0,15 mbar nyomáson GENEVAC alkalmazásával eltávolítjuk. Minden üreghez hozzáadunk 268 mg, 240 μmól kálium-t-butoxidot 0,5 ml izopropanolban oldva, és a lemezeket lezárjuk, és nitrogénáramban 110 °C-os kemencébe helyezzük. Ezt fenntartjuk 15 órát, majd a lemezeket eltávolítjuk és 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Az oldószert ismét eltávolítjuk 0,15 mbar nyomáson 45 °C-on 5,5 óra alatt, GENEVAC alkalmazásával. Minden üreghez hozzáadunk 30 mg, 160 μΙ para-toluolszulfonsavat 0,5 ml izopropanolban oldva. A lemezeket szobahőmérsékleten 18 órát állni hagyjuk, és az oldószert GENEVAC alkalmazásával 45 °C-on, 0,15 mbar nyomáson, 5,5 óra alatt eltávolítjuk. A maradékot feloldunk üregenként 450 μΙ dimetil-szulfoxidban, és minden vegyületet preparativ HPLC-vel tisztítunk. A vegyületeket LC-MS analízissel jellemezzük.

Preparativ HPLC körülmények

Oszlop: Phenomenex Luna C18, 5 μm, 150 x 10 mm id

Hőmérséklet: szobahőmérséklet

A eluálószer: 0,05 %-os dietil-amin (vizes)

B eluálószer: acetonitril

Minta oldószer: 90 %- dimetil-szulfoxid vízben

Kezdeti szivattyúzási körülmények: A % 90, B % 10, áramlás 6 ml/perc

-37 J ······ · · ·

Kimutatás: Gilston 119 UV detektor - 225 nm Injekciós térfogat - 600 μΙ
Gradiens órarend:
Idő (perc)	A%	B%	Áramlás (ml/perc)
0,0	95	5	6
0,2	95	5	6
7,0	5	95	6
9,0	5	95	6
9,1	95	5	6
10,5	95	5	6

LC-MS körülmények

Oszlop: Phenomenex Luna C18, 5 pm, 30 x 4,6 mm id.

Hőmérséklet: 40 °C

A eluálószer: 0,05 %-os vizes dietil-amin

B eluálószer: acetonitril

Kezdeti szivattyúzási körülmények: A% 90, B% 10, áramlás 3 ml/perc

Injekciós térfogat - 5 μΙ

Kimutatás: start tartomány 210 nm, végtartomány 280 nm, 5 nm-es intervallum, küszöb 0,1 mAU, csúcsszélesség 0,4 perc.

Gradiens időtábla

Idő (perc)	A%	B%	Áramlás (ml/perc)	Nyomás (bar)
0,0	90	10	3	400
2,2	5	95	3	400
2,4	5	95	3	400
2,5	90	10	3	400

ELSD: Sedere Dedex 55, hőmérséklet: 40 °C; gázáramlás: 2,3 bar

MS: LC platform, ES+ kúpfeszültség: 26V, kapilláris: 4,08 kV

ES- kúpfeszültség: -24V, kapilláris: -3,58 kV blanket gáz: 500 l/perc, hőmérséklet: 130 °C = 38-

Példaszám	Vegyület	Molekulatömeg	Retenciós idő (perc)
1	0 11 H í Ϊ JA^N 5-(3-klór-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	302,1	1,95
2	o _Λ 11 η _Η/γ\ AA A JAⁿ 5-(3-etoxi-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	312,2	1,85
3	vO^h XJ H \|\| O 5-ciklohexil-metil-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	274,2	1,92
4	0 X ^h A A A. A A A^^N 3-izopropil-5-(3-fenoxi-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	360,2	2,02

5	0 11 η L 1 X AZ ^Ν \ α / 3-izopropil-5-(2-trifluor-metil- -benzil)-1,6-dihidro-pirazolof4,3-d]pirimidin-7-on	302,1	1,85
6	ο 11 Η La a jxⁿ f^T^f / F 5-(3-klór-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	336,1	1,96
7	o qi U h γ I) iT ' L II 7 JI^^N 5-(4-klór-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	302,1	1,91
8	Ύ' y hn \ LA A JLz 5-(4-benzil-oxi-benzil)-3- -izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	374,2	2,05

9	CX i h ΗΐΧγΛ L X X Ily 5-bifenil-4-il-metil-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	344,2	2,04 ।
10	o Il H X Az 5-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3- -izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	316,1	1,93
11	o c c 11 H L X L X^^N F / 3-izopropil-5-(2,4,6-trifluor- -benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	322,1	1,89
12	F F-X O ll η X HN^Y'^Nx F f 0 Ϊ F 5-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	404,1	2,07

13	0 ^r Á Al L Ji // / o 3-izopropil-5-(3-trifluor-metoxi- -benzil)-1,6-dihidro-pirazolo- [4,3-d]pirimidin-7-on	352,1	1,97
14	0 A/ 11 L Az 5-(4-butoxi-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	340,2	2,08
15	o Il H ^hÍXⁿ 3-izopropil-5-(3-metil-butil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	248,2	1,80
16	I ÍÍ /Y γ HN^ Γ X 7 JkN 3-izopropil-5-(4-metil-szulfanilbenzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	314,2	1,83

17	0 II Η hnA^ A A/ N λ. 5-etil-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	206,1	1,42
18	0 II H I ^HCj> 5-izobutil-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	234,2	1,63
19	I A H 3-izopropil-5-(4-metoxi-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	298,1	1,77
20	I ° ll H f X L JU^N 5-(2,5-dimetil-benzil)-3- -izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	296,2	1,93

21	Ο JÍ ^ΗΚ ι) ΐΤ” 0 5-benzhidril-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	344,2	2,07
22	Ö Η L II τ /— Υ 3-izopropil-5-(9H-xanten-9-il)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	358,1	2,08
23	Ű η F L II Ύ JAⁿ F F 2 5-(2-fluor-3-trifluor-metil-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	354,1	1,95
24	o ö H YaY F / 5-(2,4-difluor-benzil)-3izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	304,1	1,82

-44 * J *··’·«* · · · ··· ♦ · ·« ·* · ·

25	njÓ5 F / 5-(2,3-difluor-benzil)-3- -izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	304,1	1,86
26	o c 11 H Γ II ϊ ιΐγ 5-(4-fluor-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	286,1	1,80
27	o 11 H Γ II Ϊ IIaⁿ\^ZX^Z^N^/\^ / γ Ν ' N=^ 5-[2-(2-imidazol-1 -i l-etoxi)-benzil]-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	378,2	1,44
28	F O I U η Ól aa/ ρ-γρ / F 5-(5-fluor-2-trifluor-metil-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	354,1	1,98

29	0 Cl JL,N LA A Az Cl / 5-(2,6-diklór-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	336,1	1,97
30	0 II H ¥¥ μΑλ Γ II ϊ ιγ Cl / 5-(2-klór-6-metil-benzil)-3- -izopropil-1,6-dihidro-pirazolof4,3-d]pirimidin-7-on	332,1	2,03
31	o Il H Ol aA/ / 3-izopropil-5-(2-metoxi- -benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	298,1	1,76
32	o Il η A JM /^] ⁿ \ 5-ciklopentil-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	246,2	1,83

33	ο F _ JI Η L II ϊ II γ 5-(3,4-difluor-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo___[4₁3-d]pirimidin-7-on	304,1	1,83
34	o Il η hn^avⁿ' ϊ Dy hn^z o N-[1 R-1-(3-izopropil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-2-fenil-etil]-acetamid	339,2	1,73
35	o 11 H Γ II V JX^N 5-(4-metil-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	282,2	1,83
36	3-izopropil-5-[2-(4-metoxi-fenil )-1 -fenil-etil]-1,6-di hidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	388,2	2,13

37	Π Η ΥΥ ην^ΥΎ ill Λ/ 3-izopropil-5-naftalen-1 -il-metil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-dlpirimidin-7-on	318,2	2,05
38	O XX/ 5-ciklopentil-metil-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-on	260,2	1,77
39	o — ÍJ H XX ^HXx/ F / 5-(2,6-difluor-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo(4,3-dlpirimidin-7-on	304,1	1,83
40	0 Il H ΗΝ^γ·^Ν\ XXX JX^N 5-(3-metil-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	282,2	1,84

41	ο II Η ΎΊ XX? \ 5-(2,4-dimetil-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolor4,3-d]pirimidin-7-on	296,2	1,99
42	Ο I] Η 5-(3-fluor-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	286,1	1,82
43	ο ρ II Η XXX F / 5-(2,3,6-trifluor-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolor4,3-d]pirimidin-7-on	322,1	1,91
44	D H I l // XX / 5-(4-klór-fenoxi-metil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	318,1	1,97

45	ο Am ί J Τ X l Jz 3-izopropil-5-(4-fenoxi-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	360,2	2,05
46	Ο _Γ Η Η r ^ΗΝ τί ' Ml JLy Ct / 5-(2-klór-6-fluor-benzil)-3- -izopropil-1,6-dihidro-pirazolo- Γ4,3-d]pirimidin-7-on	320,1	1,88
47	Ο 11 Η Γ χ ϊ 1!λ^νί^Χι γ^^Ν 5-(2-benzil-oxi-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolor4.3-dlpirimidin-7-on	374,2	2,04
48	ο U Η Τ X l ly⁴ 3-izopropil-5-(4-metil- -ciklohexil-metil)-1,6-dihidro- -pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	288,2	2,02

49	Π Η Π i JLz ' N 3-izopropil-5-(1 R-1 -fenil- -propi I )-1,6-dihidro-pirazolor4,3-dlpirinnidin-7-on	296,2	2,09
50	o Αχ i T> 1==/ \\ / )— N-0 / 5-{2-[3-(4-klór-fenil)-[1,2,4]- oxadiazol-5-il]-etil}-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]- _________pirimidin-7-on	384,1	2,05
51	o II H AjTX 3-izopropil-5-pentil-1,6- -dihidro-pirazolo[4,3-d]- __________piri m i di n-7-on	248,2	1,83
52	o II H AA ην^Α<^ν\ LAX Ax / 3-izopropil-5-(2-fenoxi-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]_______ pirimidin-7-on_________	360,2	2,03 _____

53	I ⁰ ll H YTi hnY[<ⁿ\ 1 jl L JlY ΥΥΥΥ \ 5-(3,5-dimetil-benzil)-3- -izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	296,2	1,97
54	o „ II H YY Y?i hn V \ <j i ii ϊ iyⁿj) 'x/x/^' N 5-(4-ciklopentil-oxi-3-metoxi-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	382,2	1,95
55	0 ll H ΥΥό ηι<Ύ I I J Y ΥγΥ^ΥΥΥΥ^^Ν^ 3-izopropil-5-naftalen-2-il- -metil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3- ________-d]pirimidin-7-on	318,2	1,97
56	D H 1 IL // ^C'W^S^^N >^<χΥ Cl ' 5-(2,5-diklór-fenil-szulfanil-metil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	368,0	2,09

-52 2 ······ ·· ·

57	ο II Η Ul λΧζ 3-izopropil-5-(1 S-1 -fenil-etil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	282,2	1,95
58	0 JU i xJGⁿ	248,2	1,78
	3-izopropil-5-(2-metil-butil)- -1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]- _________pirimidin-7-on
59	F ft 1 11 H A Xa? F /	304,1	1,86
	5-(2,5-difluor-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-dlpirimidin-7-on
60	0 II H Í jl L JL·	268,1	1,77
	5-benzil-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

-53• ······ · · · J ······· ··· *· ·· ·* · ·

61	0 11 Η . ηνΑγ 1 ~ A A/ 3-izopropil-5-(4-metil-pentil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	262,2	1,94
62	Π H 5-(2-ciklohexil-etil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	288,2	2,07
63	0 II H ΥΊ aX? ci / 5-(2-klór-4-fluor-benzil)-3- izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	320,1	1,92
64	o / F 3-izopropil-5-[2-(4-trifluor-metil-fenil)-etil]-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	350,1	2,03

-54 a ·»···· · · ·

I ······· a · · a a · · ·· * *

65	0 ΧΊ XX? \x° ' 5-(2-etoxi-benzil)-3-izopropil- -1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]- _________pirimidin-7-on	312,2	1,88
66	o I] H hnAa 3-izopropil-5-fenoxi-metil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]_________pirimidin-7-on	284,1	1,85
67	0 II η __N £1 jOGⁿ 5-(3-metoxi-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-on	298,1	1,76
68	o U H p £1 Χλ/ F 1 / F / 5-(3-trifluor-metil-benzil)-3- -izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	336,1	1,99

= 55 =

I ······ ·· * ··· « · ·· ·* ·♦

69	I ⁰ 1 U H LA A Ay¹ 5-(4-izopropil-benzil)-3- -izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	310,2	2,04
70	F Q 1 11 H A A A JA^N 5-(3,5-difluor-benzil)-3- -izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	304,1	1,89
71	''o 9 A JO Π. jOGⁿ 5-(2,5-dimetoxi-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	328,2	1,80
72	0 XLaA -Ν' \ 5-(2,3-dimetil-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	312,2	2,04

73	p Οχ Λ A M L a L 1 / 5-(3,4-diklór-benzil)-3- -izopropil-1,6-dihidro-pirazolo- [4,3-d]pirimidin-7-on	336,1	2,02
74	F O p_J _λ JI H ////) ΗνΎ<\ La X JAⁿ 5-(4-trifluor-metil-benzil)-3- -izopropil-1,6-dihidro-pirazolo- [4,3-d]pirimidin-7-on	336,1	1,93
75	o Il H Ox aaz 5-(2-metil-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	282,2	1,85
76	o ajGⁿ F / 5-(2-fluor-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	286,1	1,80
77	o ü H HN^/fA L JY^N 3-izopropil-5-(4-feni l-butil)-1,6dihidro-pirazol[4,3-d]pirimidin7-on	310,2	1,98

-57 78-159. példák előállítási módszere

pmól karbonsavat feloldunk trietil-amin 400 μΙ dimetil-acetamiddal képezett 3,75 %-os oldatában, és egy 96-üregü lemezre adagoljuk. 13 mg, 80 pmól karbonil-diimidazolt 212 μΙ piridinben feloldunk, majd minden üregbe beadagoljuk, és a lemezeket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután hozzáadjuk 80 pmól 5-szubsztituált-4-amino-pirazol-3-karboxamid 100 μΙ dimetilacetamidos oldatát, és a lemezeket lezárjuk és 70 °C-on kemencében nitrogénáramban melegítjük. 18 órát tartjuk, ezután a lemezeket eltávolítjuk és hagyjuk szobahőmérsékletre 2 óra hosszat hűlni. Az oldószert GENEVAC alkalmazásával 30 °C-on 0,15 mbar nyomáson 11 óra alatt távolítjuk elő. Minden üregbe 268 mg, 240 μιτιόΙ kálium-t-butoxid 0,5 ml izopropanollal képezett oldatát adagoljuk, és a lemezeket lezárjuk és egy kemencébe visszük 110 °C-on nitrogénáramban. Ezt 15 órát tartjuk fenn, majd a lemezeket eltávolítjuk, és hagyjuk 2 órát hűlni szobahőmérsékletre. Az oldószert újra eltávolítjuk GENEVAC-kal 30 °C-on, 0,15 mbar nyomáson 11 órán keresztül, és minden üregbe 30 mg, 160 μΙ paratoluolszulfonsav 0,5 ml izopropanolos oldatát adagoljuk. A lemezeket szobahőmérsékleten 18 órát állni hagyjuk, és az oldószert GENEVAC segítségével eltávolítjuk 30 °C-on, 0,15 mbar nyomáson 11 órán keresztül. A maradékokat feloldjuk 450 μΙ/üreg dimetil-szulfoxidban, és az egyes vegyületeket preparatív HPCL-vel tisztítjuk. A vegyületeket LC-MS analízissel azonosítjuk.

Preparatív HPLC körülmények

Oszlop: Phenomenex Luna C18, 5 μm, 150 x 10 mm id

Hőmérséklet: szobahőmérséklet

A eluálószer: 0,05 %-os vizes dietil-amin

B eluálószer: acetonitril

Minta oldószer: 90 %-os dimetil-szulfoxid vízben

Kezdeti szivattyúzási körülmények: A% 90, B% 10, áramlás 6 ml/perc

Kimutatás: Gilston 119 UV detektor - 225 nm

-58Injekciós térfogat - 600 μΙ

Gradiens időrend:

Idő (perc)	A%	B%	Áramlás (ml/perc)
0,0	95	5	6
0,2	95	5	6
7,0	5	95	6
9,0	5	95	6
9,1	95	5	6
10,5	95	5	6

LC-MS körülmények

Oszlop: Phenomenex Luna C18, 5 μm_I 30 x 4,6 mm id.

Hőmérséklet: 40 °C

A eluálószer: 0,05 %-os vizes dietil-amin

B eluálószer: acetonitril

Kezdeti szivattyúzási körülmények: A% 90, B% 10, áramlás 3 ml/perc

Injekciós térfogat - 5 μΙ

Kimutatás: kiindulási tartomány 210 nm, végtartomány 280 nm, tartomány intervallum 5 nm, küszöb 0,1 mAU, csúcsszélesség 0,4 perc.

Gradiens időrend

ELSD: Sedere Dedex 5, hőmérséklet: 40 °C, gázáramlás: 2,3 bar

MS: LC platform, ES+ kúpfeszültség: 26V, kapilláris: 4,08 kV

ES- kúpfeszültség: -24V, kapilláris: -3,58 kV

Blanket gáz: 500 l/perc, hőmérséklet: 130 °C

78	0 II η ^^cl XA A XXz ^c' <£n 5-(2,6-diklór-benzil)-3-piridin-3-ÍI-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	371,0	1,24
79	0 I) H A xJLz o 5-ciklopropil-metil-3-piridin-3il-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	267,1	0,92
80	o C 11 H Of aJGⁿ ^F v3ⁿ 5-(2,6-difluor-benzil)-3-piridin-3-ÍI-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	339,1	1,10
81	o H H I I L 1γ^Νo 5-(4-metil-ciklohexil-metil)-3-piridin-3-il-1,6-dihidro-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-on	323,2	1,46

82	0 II Η jY aX? θ 5-(3-klór-benzil)-3-piridin-3-il-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	337,1	1,23
	347,1	1,24
83	0 II H n Ao \^o AJ 5-(2-etoxi-benzil)-3-piridin-3-il-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

84	— JI H kA A Λ/ Cr o 5-(2-fenoxi-benzil)-3-piridin-3-il-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	395,1	1,46
85	F 0 I U H fiA] ην-ΑγΆ í A X Λ^^Ν ^F Ο 5-(2,3,5-trifluor-benzil)-3-piridin-3-il-1,6-di hi dro- -pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	357,1	1,18

86	F F ρ'Ύ r	0 II H π	389,1	1.37
	5-(3-fluor-4-trifluor-metil-benzil )-3-piridin-3-il-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
		Ο II Η
87		1 γ Ο	389,1	1,29
	5-(5-fluor-2-trifluor-metil-benzil)-3-piridin-3-i 1-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
	Br O I H
88		q jOCⁿο	411,0	1,30
	5-(5-bróm-2-metoxi-benzil)-3- -piridin-3-il-1,6-dihidro- -pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-on

-62 4.3^3

89	JI Η Αϊ) ^ΗΙ/ ιΓ^ L II ϊ JY^N Cl Γ^Ν ΑΑ/θ θ 5-(2-benzil-oxi-benzil)-3- -piridin-3-il-1,6-dihidro- -pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-on	409,2	1,42
90	0 ll Η ¥¥ Hrr V^N, L Ű L JL/ 3-butil-5-(2-metil-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]- pirimidin-7-on	296,2	1,44
91	o II H OJaJCz 3-butil-5-(2-metoxi-benzil)-1,6dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	312,2	1,36
92	0 ll H Ll A JUⁿN A. d \ 3-butil-5-(2-klór-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]_________pirmidin-7-on__	316,1	1,45

93	Ο 11 Η Γ II JU^NΝ λ. F \ 3-buti l-5-(2-fluor-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	300,14	1,34
94	0 _c 11 Η XX χϊ> Cl \ 3-butil-5-(2-klór-6-fluor-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	334,1	1,47
95	o XX XjL> Cl 3-butil-5-(2,6-diklór-benzil)- -1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	350,1	1,56
96	o U H T A/ Α'Αχ^ Ν ξ 5-butoxi-3-butil-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	354,2	1,72

97	ο \|\| Η Λ XX? 3-butil-5-ciklopropil-metil-1,6- -dihidro-pirazolo[4,3-d]- ________ piri m idi n-7-on	246,2	1,14
98	0 _c II H XX χχ> F \ 3-butil-5-(2,6-difluor-benzil)- -1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]_________pirimidin-7-on	318,1	1,38
99	0 II H XX xXX 3-butil-5-(2-etoxi-benzil)-1,6- -dihidro-pirazolo[4,3-d]- pirimidin-7-on_________	326,2	1,48
100	o II H L 1 Λ 1+^N XX 3-butil-5-(2-benzil-oxi-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	388,2	1,67

101	F í? I U η Π aJGⁿF / 5-(2,4,5-trifluor-benzil)-3- -izopropil-1,6-dihidro-pirazolo- [4 3-dlpirimidin-7-on	322,1	1,36
102	o Cl JA-N jOCⁿ Cl /	336,1	1,54
	5-(2,4-diklór-benzil)-3-jzopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
103	1 Π H ML MX? /	376,1	1,46
	5-(5-bróm-2-metoxi-benzil)-3- -izopropil-1,6-dihidro-pirazolo- [4,3-dlpinmidin-7-on
104	o II H ^ci nr ^hjOuⁿ Cl /	370,0	1,59
	5-(2,3,6-triklór-benzil)-3- -izopropil-1,6-dihidro-pirazolo- [4,3-d]pirimidin-7-on

-66 J ······ ·· · • « · ·· ·· ·· ··

105	Όυόύ 5-(3-benzil-oxi-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-on	374,2	1,59
106	0 II H yUL 3-izopropil-5-propil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	220,1	0,96
107	o II H ^F\^° / F^T F	352,1	1,49
	5-(2-trifluor-metoxi-benzil)-3- -izopropil-1,6-dihidro-pirazolo- i4,3-dlpirimidin-7-on
108	o H \ X )—z \=o Ji ²	316,1	1,61
	3-terc-butil-5-(3-klór-benzil)- -1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pinmidin-7-on _____________________________________________________________________________________________________________-¹

-67I ······ · · · ··· «· ·· ·· ··

109	Br O T II h UL ΛΛΖ /A 3-terc-butil-5-(5-bróm-2- -metoxi-benzil)-1,6-dihidro- -pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	390,1	1,68

110	^fy\aScⁿ £0/0 \ / F \ 3-izobutil-5-(2,4,5-trifluor- -benzil)-1,6-dihidro-pirazolo- [4.3-d1pirimidin-7-on	336,1	1,42

111	0 JO £1 jOGⁿ 3-izobutil-5-(2-metil-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	296,2	1,40
112	X 5-ciklopentil-metil-3-izobutil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	274,2	1,39

I ······ ·· · ··· · · ·· ·· · ·

113	0 ll H 1 X Ax N \ / 3,5-diizobutil-1,6-dihidro- -oirazoloKS-dJpirimidin-y-on	248,2	1,20
114	0 Il H Γ1 juQ \ / \ 3-izobutil-5-(2-metoxi-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	312,2	1,32
115	0 Il H AA Ηΐίγ^Ν\ 11 X JX^Nγ-Α_Ν-/ / Cl \ 3-izobutil-5-(2-klór-benzil)-1,6- -dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	316,1	1,41
116	Ű H YY ην'^Υ'^ν\ L X l JM F \ 3-izobutil-5-(2-fluor-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	300,1	1,31

117	_F Λα ATTA? \ / Cl \ 3-izobutil-5-(2-klór-6-fluor- -benzil)-1,6-dihidro-pirazolo(4,3-d]pirimidin-7-on	334,1	1,44
118	0 As i Ύ> 3-izopropil-5-(2-metil-butil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	262,2	1,35
119	0 II H n ^haX? fA ' F 3-izobutil-5-(2-trifluor-metil- -benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	250,1	1,53
120	0 ^σ^Ύ01 Cl \ 3-izobutil-5-(2,4-diklór-benzil)1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	350,1	1,61

-70 : ··: :··. .*·. . ·. • · · · · ·· ·· · ·

121	0 _r. II Η XX Xjl? Cl \ 3-izobutil-5-(2,6-diklór-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	350,1	1,54
	o YA UN YA Lil jia
122		354,2	1,69
	5-(4-butoxi-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
123	o A χΎ>	246,2	1,08
	5-ciklopropil-metil-3-izobutil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-dJpirimidin-7-on
124	0 c 11 H XX XX? F \	318,1	1,34
	3-izobutil-5-(2,6-difluorbenzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

-71 I ······ · · · ··· ·· ·· ** · ·

125	ο I] Η jfl ΛΑΖ 3-izobutil-5-(3-klór-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	316,1	1,44
126	0 Il H Γ \|l Ϊ \ 3-izobutil-5-(2-etoxi-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	326,2	1,44
127	oXY o \ 3-izobutil-5-(2-fenoxi-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]_________pirimidin-7-on	374,2	1,65
128	F 9 Λ/' F \ 3-izobutil-5-(2,3,5-trifluor-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	336,1	1,43

I ······ · · · ··· · · ·· ·* · ·

129	/° ' 3-izobutil-5-(5-bróm-2-metoxi-benzi I )-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	390,1	1,53
130	o II H NI Jaⁿ NX YY/⁰ \ 3-izobutil-5-(2-benzil-oxi- -benzil)-1,6-dihidro-pirazolof4,3-d]pirimidin-7-on	388,2	1,64
131	D H Π l JLz N / \ ZZ N 5-[2-(2-imidazol-1 -i l-etoxi)- -benzil]-34zobutil-1,6-dihidro- -pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	392,2	1,12
		384,0	1,66
132	lí H _____ ,CI XT aT? 'V—/ Cl \ 3-izobutil-5-(2,3,6-triklór- -benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

133	Ο II Η Υ ηιΥΥΥ ι ιι ϊ JLyⁿ 3-izobutil-5-(3-benzil-oxi- -benzil)-1,6-dihidro-pirazolof4,3-d]pirimidin-7-on	388,2	1,64
134	0 II H ~ /x. ΥΥ <Xi XX? Vyy^YyY^ n / 5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il-metil)-3-izobutil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	324,2	1,25
135	F O 11 h F. Zx N I 1 X JM^NF / \ 3-ciklopentil-5-(2,4,5-trifluor- -benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	348,1	1,51
136	Y 3-ciklopentil-5-(2-metil-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	308,2	1,52

-74 ····· · · * ··* ·· ·· ** ··

137	0 II Η Λ Λ Λζ Ν	260,2	1,33
	3-ciklopentil-5-izobutil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
	ο II Η
138	ML 1/	324,2	1,44
	3-ciklopentil-5-(2-metoxi- -benzi I )-1,6-dihidro-pirazolof4,3-d]pirimidin-7-on
139	o II H Π fl? ci / J	328,1	1,52
	3-ciklopentil-5-(2-klór-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
140	qxSl F / \	312,1	1,42
	3-ciklopentil-5-(2-fluor-benzil)- -1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]_________pirimidin-7-on__

141	Ο AY χΧ/ —A—\ Cl ΛΛ 3-ciklopentil-5-(2-klór-6-fluor- -benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	346,1	1,53
142	0 II H i χΧ/ 3-ciklopentil-5-(2-metil-butil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	274,2	1,49
143	o II H Αχ XX? F 3-ciklopentil-5-(2-trifluor-metil-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	362,1	1,62
144	0 II H ^Cl£l AX/ Ct / \ 3-ciklopentil-5-(2,4-diklór- -benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	362,1	1,70

145	ο /Ci qr Χλ£ CI / } 3-ciklopentil-5-(2,6-diklór- -benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-dlpirimidin-7-on	362,1	1,61
146	Ο “°n λϊζ	366,2	1,80
	5-(4-butoxi-benzil)-3- -ciklopentil-1,6-dihidro- -pirazolo[4,3-dlpirimidin-7-on
147	JLjI λ	258,2	1,22
	3-ciklopentil-5-ciklopropil- -metil-1,6-dihidro-pirazoloΓ4 3-dlpirimidin-7-on
148	____________L___!-------41—-------------- 0 ^h£j£ⁿ a/Y''N F (~Λ	330,1	1,44
__	3-ciklopentil-5-(2,6-difluor- -benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

-77 ··«·· * · ·

I ··*··· · · · ·«· *·* · »· * ·· ·*

149	ο υ Τ> 3,5-dici klopenti 1-1,6-dihidro- -pirazolo[4,3-d]pi ri midi n-7-on	272,2	1,52
150	0 nA 3-ciklopentil-5-(3-klór-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	328,1	1,55
151	0 I U H Γ 0 L JAⁿI \ 3-ciklopentil-5-(2,5-dimetoxi- -benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	354,2	1,41
152	0 y h n ^hjCx? / \ 3-ciklopentil-5-(2-etoxi-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]- _________pirimidin-7-on_________	338,2	1,55

	Ο II Η
153	κ b	386,2	1,75
	3-ciklopentil-5-(2-fenoxi- -benzi 1)-1,6-dihidro-pirazolof4,3-d]pirimidin-7-on
154	F P Í? \/^F II H X __N ^F χΧ XX?	380,1	1,67
	3-ciklopentil-5-(3-fluor-4-trifluor-metil-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
155	o U H I JL X UU o	400,2	1,73
	3-ciklopentil-5-(2-benzil-oxi- -benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

156	U Η ÁL XX? .0 / \ Ci ^v 3-ciklopentil-5-[2-(2-imidazo-1- -il-etoxi)-benzil]-1,6-dihidro- -pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on	404,2	1,20
157	o II η ÁL XTX?	400,2	173
	3-ciklopentil-5-(3-benzil-oxi- -benzil)-1,6-dihidro-pirazoloí4,3-d]pirimidin-7-on
158	o ΑνχΝ ΧΧ>	246,2	1,19
	3-ciklopentil-5-propil-1,6- -dihidro-pirazolo[4,3-d]- _______ pirimidin-7-on
159	0 AA <°Á1 T jGⁿ	336,2	1,35
	3-ciklopentil-5-(2,3-dihidro- -benzofurán-5-il-metil)-1,6- -dihidro-pirazolo[4,3-d]_______ pirimidin-7-on_________

160. példa

3-Ciklopentil-5-(2-trifluor-metoxi-benzil)-1,6-dihidro-pirazoloí4,3-dlpirimidin-7-on

120 mg, 0,303 mmól 5-ciklopentil-4-[2-(2-trifluor-metoxi-fenil)-acetil-amino]1 H-pirazol-3-karbonsav-amidot és 102 mg, 0,909 mmól kálium-terc-butoxidot 5 ml izopropanolban szuszpendálunk, és az elegyet refluxig melegítjük nitrogénben 18 órán keresztül. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 20 ml etil-acetáttal és 20 ml vízzel kirázzuk. A vizes fázist eltávolítjuk, 2N sósavval pH 2-re savanyítjuk, 2x15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 3x10 ml telített nátrium-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztijük, diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva 21 mg 3-ciklopentil-5-(2-trifluor-metoxi-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ont kapunk fehéres szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7,36-7,41 (2H, m), 7,29-7,36 (2H, m), 3,97-4,03 (2H, széles s), 2,39-2,45 (1H, m, részben leplezve az oldószer által), 1,82-1,94 (2H, m), 1,66-1,79 (2H, m), 1,58-1,65 (2H, m), 1,49-1,58 (2H, m) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M-H]⁺ 377.

161. példa

3-lzobutil-5-(2-trifluor-metoxi-benzil)-1,6-dihidro-pirazoloí4,3-d]pirimidin-7-on

140 mg, 0,365 mmól 5-izobutil-4-[2-(2-trifluor-metoxi-fenil)-acetil-amino]-1Hpirazol-3-karbonsav-amidot és 123 mg, 1,09 mmól kálium-terc-butoxidot 6 ml izopropanolban szuszpendálunk, és a reakcióelegyet refluxig melegítjük nitrogénben 18 órán keresztül. Csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 20 ml etilacetáttal és 20 ml vízzel kirázzuk. A vizes fázist eltávolítjuk, 2N sósavval a pH-t 2re savanyítjuk, 2x15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 3x10 ml telített nátrium-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva 27 mg 3-izobutil-5-(2-trifluor-metoxi-benzil)-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ont kapunk fehéres szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ = 8,64-8,74 (1H, széles s), 7,22-7,41 (4H, m, részben leplezve az oldószer által), 4,15 (2H, s), 2,79-2,84 (2H, d), 2,13-2,23 (1H, m), 0,92-1,00 (6H, d) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+H]⁺ 367, [M-H]⁺ 365.

162. példa

3-Piridin-3-il-5-(2-trifluor-metoxi-benzil)-1,6-dihidro-pirazoloí4,3-d1pirimidin-7-on

345 mg, 0,85 mmól 5-piridin-3-il-4-[2-(2-trifluor-metoxi-fenil)-acetil-amino]-1Hpirazol-3-karbonsav-amidot és 286 mg, 2,55 mmól kálium-terc-butoxidot 5 ml izopropanolban szuszpendálunk, és a reakcióelegyet nitrogénáramban 18 óra hosszat 55 °C-on melegítjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 20 ml etil-acetáttal és 20 ml vízzel kirázzuk. A vizes fázist eltávolítjuk, 2N sósavval pH = 2-re savanyítjuk, 2x15 ml etil-acetáttal és 2x15 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, diklór-metán és metanol 99:1 - 95:5 térfogatarányú oldószer gradiensével eluáljuk. A terméket 3 ml metanollal, 3 ml diklór-metánnal és 3 ml dietil-éterrel eldörzsölve 13 mg 3-piridin-3-il-5-(2-trifluor-metoxi-benzil)-1,6dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ont kapunk fehéres szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 9,34 (1H, széles s), 8,57-8,61 (1H, d), 8,438,48 (1H, m), 7,32-7,47 (5H, m), 4,18 (2H, s) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [MH]⁺ 386.

1. referenciapélda

4-Metil-3-oxo-pentánsav-etilészter

- 83 - ...........

3,39 g, 148 mmól nátriumpelletet feloldunk nitrogénáramban 100 ml etanolban szobahőmérsékleten, és hozzácsepegtetünk 30 perc alatt szobahőmérsékleten 20 ml, 147 mmól dietil-oxalátot 18,9 ml, 177 mmól 3-metil-2-butanonban. A reakcióelegyet 100 ml etanollal hígítjuk, 60 °C-ig melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 2 órát keverjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 200 ml jéghideg 2N sósavba öntjük, és 300 ml dietil-éterrel és 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként pentán és etil-acetát 99:1 - 95:5 térfogatarányú elegyének gradiensét használjuk. 23,8 g 4-metil-3-oxo-pentánsav-etilésztert kapunk sárga olaj formájában.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ = 14,40-14,80 (1H, széles s), 6,40 (1H, s), 4,30-4,39 (2H, kvartett), 2,60-2,71 (1H, kvintett), 1,35-1,40 (3H, t), 1,15-1,20 (6H, d) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M-H]⁺ 185.

2. referenciapélda

5-lzopropil-1H-pirazol-3-karbonsav-etilészter

6,6 ml, 134 mmól hidrazin-hidrátot hozzáadunk 23,8 g, 188 mmól 4-metil-3oxo-pentánsav-etilészter 100 ml etanolos oldatához szobahőmérsékleten nitrogénáramban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órát hagyjuk reagálni, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 300 ml diklórmetánnal és 300 ml vízzel kirázzuk, és a vizes fázist eltávolítjuk. A szerves fázist 2x200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként pentán és etil-acetát 4:1 - 2:1 térfogatarányú gradiensét használjuk. 18,9 g 5-izopropil-1H-pirazol-3-karbonsav-etilésztert kapunk fehér szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ = 10,80 - 10,95 (1H, széles s), 6,61 (1H, s), 4,33-4,40 (2H, kvartett), 2,98-3,08 (1H, kvintett), 1,35-1,41 (3H, t), 1,24-1,32 (6H, d) ppm. LRMS (elektrospray): m/z[M-G]⁺181.

3. referencíapélda

4-lzopropil-1H-pirazol-3-karbonsav

18,9 g, 104 mmól 5-izopropil-1H-pirazol-3-karbonsav-etilésztert és 260 ml, 259 mmól 1 mól nátrium-hidroxid oldatot feloldunk 300 ml 1,4-dioxánban, és a reakcióelegyet nitrogénáramban 50 °C-on melegítjük és 3 órát keverjük. Az elegyet lehűtjük, koncentrált sósavval a pH-t 2-re állítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd anyagot 2x30 ml toluollal azeotrop desztilláljuk, feloldjuk 500 ml etil-acetátban, és 200 ml vízzel mossuk. A vizes fázist eltávolítjuk, 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 2x50 ml diklór-metánnal azeotrop desztilláljuk, 14,7 g 5izopropil-1 H-pirazol-3-karbonsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12,50-13,30 (2H, széles s), 6,42 (1H, s), 2,84-2,94 (1H, kvintett), 1,15-1,19 (6H, d) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M-H]⁺153.

4. referenciapélda

5-lzopropil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsav

g, 32,5 mmól 5-izopropil-1 H-pirazol-3karbonsavat részletekben hozzáadunk 25 ml koncentrált sósavhoz szobahőmérsékleten keverés közben. A reakcióelegyet ezután 60 °C-ra melegítjük, hozzácsepegtetünk 6 ml, 90 mmól 70 %-os koncentrált salétromsavat, miközben a hőmérsékletet 60 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután 3 óráig 60 °C-on keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük, keverés

-85 közben 50 ml jégre öntjük. 15 perc múlva a fehér csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk. 5,2 g 5-izopropil-4-nitro-1H-pirazol-3karbonsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 13,86-13,93 (1H, széles s), 13,50-13,80 (1H, széles s), 3,39-3,52 (1H, m), 1,18-1,30 (6H, d) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M-H]⁺ 198.

5. referenciapélda

5-lzopropil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsav-amid

6,8 ml, 77,6 mmól oxalil-kloridot hozzácsepegtetünk 5,15 g, 25,9 mmól 5izopropil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsav 80 ml diklór-metánnal képezett és 0,1 ml dimetil-formamidot tartalmazó szuszpenziójához nitrogénáramban 0 °C-on. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órát keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 2 órát keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot feloldjuk 100 ml toluolban, és az oldatba 2 órán keresztül ammóniagázt buborékoltatunk. A reakcióelegyet nitrogénáramban szobahőmérsékleten 18 órát keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 300 ml forró metanolban feloldjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 300 ml vízzel azeotrop desztilláljuk, kb. 80 ml-re csökkentett nyomáson bepároljuk, és a csapadékot szűréssel izoláljuk. A leszűrt anyagot vízzel mossuk, szárítjuk, 3,1 g 5-izopropil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsavamidot kapunk narancsszínű szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7,94-7,99 (1H, széles s), 7,68-7,72 (1H, széles s), 3,45-3,55 (1H, m), 1,24-1,30 (6H, d) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]⁺ 221, [M-H]⁺ 197.

6. referenciapélda

4-Amino-5-izopropil-1H-pirazol-3-karbonsav-amid

g, 15,1 mmól 5-izopropil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsav-amidot és 500 mg 10 %-os palládium-csontszenet 30 ml etanolban 50 psi hidrogénnyomáson szobahőmérsékleten 18 órát keverünk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szilárd anyagot 50 ml metanollal, 50 ml diklór-metánnal, 50 ml etanollal és 50 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 2,6 g fehéres szilárd 4-amino-5-izopropil-1 H-pirazol3-karbonsav-amidot kapunk.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12,20-12,30 (1H, széles s), 7,02-7,14 (1H, széles s), 6,85-6,95 (1H, széles s), 4,30-4,46 (2H, széles s), 2,90-3,00 (1H, m), 1,15-1,21 (6H, d) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M-H]⁺ 167, [2M-H]⁺ 335.

Analízis a C7H12N4O képlet alapján:

számított: C, 49,99 %; H, 7,19%; N, 33,31 %;

talált: C, 49,86 %; H, 7,21 %; N, 33,07 %.

7. referenciapélda

3-Oxo-heptánsav-etilészter

3,82 g, 166 mmól nátriumpelletet feloldunk 100 ml etanolban nitrogénáramban szobahőmérsékleten, és hozzácsepegtetjük szobahőmérsékleten 30 perc alatt 22,6 ml, 166 mmól dietil-oxalát, 20 g, 198 mmól hexán-2-onnal képezett oldatát. A reakcióelegyet 100 ml etanollal hígítjuk, 60 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 2 órát keverjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd az elegyet 200 ml 2N jéghideg sósavra öntjük, és 300 ml dietil-éterrel és 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gyorskroma

- 87£ ······ *· * ·· ·· · · ·· *· tográfiásan tisztítjuk, pentán és etil-acetát 99:1 - 95:5 térfogatarányú gradiensével eluáljuk. 30,3 g 3-oxo-heptánsav-etilésztert kapunk narancsszínű olaj formájában.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ = 14,30-14,80 (1H, széles s), 6,37 (1H, s), 4,30-4,39 (2H, kvartett), 2,43-2,50 (2H, t), 1,59-1,62 (2H, kvintett), 1,31-1,40 (5H, t + m), 0,86-0,97 (3H, t) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M-H]⁺ 199.

8. referenciapélda

5-Butil-1H-pirazol-3-karbonsav-etilészter

7,75 ml, 157 mmól hidrazin-hidrátot hozzácsepegtetünk 30 g, 150 mmól 3oxo-heptánsav-etilészter 100 ml etanolos oldatához nitrogénáramban szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 50 °C-on melegítjük, és ezen a hőmérsékleten hagyjuk a reakciót reagálni 18 óra hosszat, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 300 ml diklór-metánnal és 300 ml vízzel kirázzuk, és a vizes fázist eltávolítjuk. A szerves fázist 2x200 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, pentán és etil-acetát 8:1 térfogatarányú elegyével eluálva 24 g 5-butil-1H-pirazol-3-karbonsav-etilésztert kapunk sárga olaj formájában.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ = 10,58-10,78 (1H, széles s), 6,62 (1H, s), 4,35-4,40 (2H, kvartett), 2,63-2,70 (2H, t), 1,60-1,67 (2H, kvintett), 1,35-1,42 (5H, t + m), 0,90-0,96 (3H, t) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M-H]⁺ 195.

9. referenciapélda

5-Butil-1 H-pirazol-3-karbonsav

-88 I ······ · · · ··· ·· ·· ·· * · g, 122 mmól 5-butil-1H-pirazol-3-karbonsav-etilésztert és 305 ml, 306 mmól 1 moláros nátrium-hidroxid oldatot feloldunk 300 ml 1,4-dioxánban, és a reakcióelegyet 55 °C-on nitrogénáramban melegítjük, és 2 órát keverjük. Az elegyet lehűtjük, koncentrált sósav alkalmazásával a pH-t 2-re állítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd anyagot feloldjuk 300 ml etil-acetátban, és 300 ml vízzel mossuk. A vizes fázist eltávolítjuk, 300 ml etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 2x50 ml diklór-metánnal azeotrop desztilláljuk. 22,6 g fehér szilárd 5-butil-1H10 pirazol-3-karbonsavat kapunk.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12,50-13,00 (2H, széles s), 6,41 (1H, s), 2,47-2,57 (2H, t), 1,46-1,56 (2H, kvintett), 1,19-1,29 (2H, szextett), 1,15-1,19 (3H, t) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M-H]⁺ 167.

Analízis a C₈H₁₂N₂O2 képlet alapján:

számított: C, 57,13%; H, 7,19%; N, 16,66 %;

talált: C, 57,01 %; H, 7,23 %; N, 16,50 %.

10. referenciapélda

5-Butil-4-nitro-1H-pírazol-3-karbonsav

22,6 g, 134 m mól 5-butil-1 H-pirazol-3-karbonsavat részletekben hozzáadunk

100 ml koncentrált kénsavhoz szobahőmérsékleten keverés közben. A reakcióelegyet 60 °C-on melegítjük, hozzácsepegtetünk 376 mmól, 23,7 ml 70 %-os koncentrált salétromsavat, miközben a hőmérsékletet 60 °C-on tartjuk. Az elegyet ezután 60 °C-on 3 órát keverjük, lehűtjük szobahőmérsékletre, és keverés közben

50 ml jégre öntjük. 15 perc múlva a halványsárga csapadékot szűréssel izoláljuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 21,9 g 5-butil-4-nitro-1 H-pirazol3-karbonsavat kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

I ······ · · · ··· ·· ·· ·* *·

-89¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2,83-2,92 (2H, t), 1,56-1,64 (2H, kvintett), 1,22-1,36 (2H, szextett), 0,84-0,90 (3H, t) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M-H]⁺212.

Analízis a C8HnN₃O₄ 6 mól H₂O képlet alapján:

számított: C, 29,91 %; Η, 7,22 %, N, 13,08 %, talált: C, 30,19 %; Η, 5,41 %; N, 13,12 %.

11. referenciapélda

5-Butil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsav-amid

12,3 ml, 141 mmól oxalil-kloridot hozzácsepegtetünk 10 g, 46,9 mmól 5-butil4-nitro-1 H-pirazol-3-karbonsav 100 ml diklór-metános szuszpenziójához, amely 0,5 ml dimetil-formamidot tartalmaz. A csepegtetést nitrogénáramban 0 °C-on végezzük. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órát keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és még 2 órát keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 100 ml toluolban feloldjuk, és az oldatba 2 órán keresztül ammóniagázt buborékoltatunk. A reakcióelegyet nitrogénáramban szobahőmérsékleten 18 órát keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk. Diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva 3,1 g narancsszínű szilárd 5-butil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsavamidot kapunk.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7,87-7,96 (1H, széles s), 7,57-7,66 (1H, széles s), 2,83-2,90 (2H, t), 1,56-1,63 (2H, kvintett), 1,24-1,36 (2H, szextett), 0,840,92 (3H, t) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M-H]⁺ 211.

Analízis a C₈Hi₂N₄O3.0,23 mól H₂O képlet alapján:

számított: C, 44,41 %; H, 5,80 %; N, 25,90 %, talált: C, 44,66 %; H, 5,56 %; N, 25,50 %.

12. referenciapélda

4-Amino-5-butil-1 H-pirazol-3-karbonsav-amid

3,1 g, 17,0 mmól 5-butil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsav-amidot és 600 mg 10 %-os palládium-csontszenet 50 ml etanolban 50 psi hidrogénnyomáson 18 órát keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet leszűrjük, a szilárd anyagot 50 ml metanollal, 50 ml diklór-metánnal, 50 ml etanollal és 50 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol 95:5 - 90:10 térfogatarányú oldószer gradiensét használjuk. 2,37 g narancsszínű szilárd 4-amino5-butil-1 H-pirazol-3-karbonsav-amidot kapunk.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12,24-12,32 (1H, széles s), 7,02-7,14 (1H, széles s), 6,80-6,95 (1H, széles s), 4,28-4,46 (2H, széles s), 2,39-2,50 (2H, t, az oldószer részben leplezve), 1,45-1,56 (2H, kvintett), 1,22-1,35 (2H, szextett), 0,83-0,90 ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M-H]⁺ 181, [2M-H]⁺ 363.

Analízis a C8H14N4O képlet alapján:

számított: C, 52,73 %; H, 7,74%; N, 30,75 %, talált: C, 52,58 %; H, 7,80 %; N, 30,56 %.

13. referenciapélda

4,4-Dimetil-3-oxo-pentánsav-etilészter

4,6 g, 200 mmól nátriumpelletet feloldunk nitrogénáramban szobahőmérsékleten 165 ml etanolban, és hozzácsepegtetjük szobahőmérsékleten 15 perc leforgása alatt 27,2 ml, 200 mmól dietil-oxalát 20,1 g, 200 mmól terc-butil-metilketonnal képezett oldatát. A reakcióelegyet 100 ml etanollal hígítjuk, 60 °C-on melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 2 órát keverjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, az elegyet 64 órát keverjük, 200 ml 2N jéghideg sósavra öntjük és 3x200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, mag

Λ ······ · · · »·« ·· ·· ·* ··

-91 nézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 36,7 g sárga olaj formájában 4,4-dimetil-3-oxo-pentánsav-etilésztert kapunk.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ = 6,48 (1H, s), 4,26-4,37 (2H, kvartett), 1,291 38 (3H, t), 1,17 (9H, s) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]⁺ 223, [M-H]⁺ 199.

14. referenciapélda

5-terc-Butil-1 H-pirazol-3-karbonsav-etilészter

9,5 ml, 180 mmól hidrazin-hidrátot hozzáadunk 36,7 g, 180 mmól 4,4-dimetil3-oxo-pentánsav-etilészter 188 ml etanolos oldatához szobahőmérsékleten nitrogénáramban. A reakciót hagyjuk lefolyni 2 órán keresztül szobahőmérsékleten, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 500 ml diklórmetánnal és 400 ml vízzel kirázzuk, a vizes fázist eltávolítjuk. A szerves fázist 200 ml telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepárolva 30,6 g 5-terc-butil-1H-pirazol-3-karbonsav-etilésztert kapunk.

^-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ = 14,50-14,90 (1H, széles s), 6,45 (1H, s), 4,25-4,31 (2H, kvartett), 1,27-1,36 (3H, t), 1,16 (9H, s) ppm. LRMS (termospray): m/z [M+H]⁺ 197.

Analízis a C10H16N2O2 képlet alapján:

számított: C, 61,20%; H, 8,22 %, N, 14,27 Λ, talált: C, 61,12%; H, 8,20 %; N, 14,28 %.

15. referenciapélda

5-terc-Butil-1 H-pirazol-3-karbonsav

g, 100 mmól 5-terc-butil-1H-pirazol-3-karbonsav-etilésztert és 250 ml, 250 mmól 1 moláros nátrium-hidroxid oldatot feloldunk 300 ml 1,4-dioxánban, a reakcióelegyet nitrogénáramban 60 °C-on melegítjük, 2,5 órát keverjük. Az elegyet

-92ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és további 18 óra hosszat keverjük. Az elegyet koncentrált sósav alkalmazásával pH = 2-re állítjuk, 4x200 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 14,7 g 5-terc-butil-1H-pirazol-3-karbonsavat kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (400 MHz, DMS0-d₆): δ = 12,80-12,88 (2H, széles s), 6,41 (1H, s), 1,11 (9H, s) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+H]⁺ 169, [M+Na]⁺ 191, [M-H]⁺ 167.

16. referenciapélda

5-terc-Butil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsav

g, 29,7 mmól 5-terc-butil-1 H-pirazol-3-karbonsavat részletekben hozzáadunk 25 ml koncentrált kénsavhoz keverés közben szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 60 °C-on melegítjük, hozzácsepegtetünk 5,15 ml, 70 %-os koncentrált salétromsavat, és a hőmérsékletet 60 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 60 °C-on keverjük 2,5 órát, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és keverés közben 50 ml jégre öntjük. 15 perc múlva a fehér csapadékot szűrve izoláljuk, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk. 6,0 g 5-terc-butil-4-nitro-1 H-pirazol-3-karbonsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 13,50-13,88 (2H, széles s), 1,13 (9H, s) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]⁺ 236, [M-H]⁺ 212.

17. referenciapélda

5-terc-Butil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsav-amid

-93 10 2 ml, 117 mmól oxalil-kloridot nitrogénáramban 0 °C-on hozzácsepegtetünk 6 g, 28 mmól 5-terc-butil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsav 55 ml diklórmetánnal képezett szuszpenziójához, amely 0,1 ml dimetil-formamidot tartalmaz. A reakcióelegyet 0 °C-on 0,5 órát keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és még 1,5 órát keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 50 ml diklór-metánnal azeotrop desztilláljuk, és a maradékot 100 ml diklór-metánban feloldjuk. Az oldatba 45 percen keresztül ammóniagázt buborékoltatunk, és a reakcióelegyet nitrogénáramban 18 órát szobahőmérsékleten keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 250 ml etil-acetátban feloldjuk. 100 ml vízzel és 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk, majd a szerves fázist leszűrjük, a szűrletet magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 4,0 g 5-terc-butil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsav-amidot kapunk világosbarna szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (400 MHz, DMS0-d₆): δ = 12,90-13,08 (1H, széles s), 7,78-7,86 (1H, széles s), 7,49-7,60 (1H, széles s), 1,30 (9H, s) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+H]⁺ 213, [M+Na]⁺ 235, [M-H]⁺ 211.

18. referenciapélda

4-Amino-5-terc-butil-1 H-pirazol-3-karbonsav-amid o

4,6 g, 21 mmól 5-terc-butil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsav-amidot és 300 mg 10 %-os palládium-csontszenet 80 ml etanolban 60 psi hidrogénnyomáson szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverünk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélre előabszorbeáljuk, és gyorskromatográfiásan tisztítjuk, diklór-metán és metanol 100:0 - 95:5 - 90:10 térfogatarányú oldószer gradiensével eluáljuk. Fehéres szilárd anyag formájában 2 96 g 4-amino-5-terc-butil-1 H-pirazol-3-karbonsav-amidot kapunk, amely rotamerek elegye.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12,10-12,20 (0,75H, széles s), 11,7511,85 (0,25H, széles s), 7,04-7,16 (1,5H, széles s), 6,88-6,96 (0,5H, széles s),

-944,27-4,59 (2H, 2xszéles s), 1,12 (9H, s) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+H]⁺

183, [M+Naf 205, [M-H]⁺ 181.

Analízis a C8H14N4O képlet alapján: számított: C, 52,73 %; H, 7,74 %;

talált: C, 52,45 %; H, 7,84 %;

N, 30,75 %;

N, 30,62 %.

19. referenciapélda

5-Metil-3-oxo-hexánsav-etilészter

4,6 g, 200 mmól nátrium-pelletet nitrogénáramban szobahőmérsékleten 165 ml etanolban oldunk, és hozzácsepegtetjük szobahőmérsékleten 20 perc alatt 13,5 ml, 100 mmól dietil-oxolát 30 ml, 200 mmól izobutil-metil-ketonnal képezett oldatát. A reakcióelegyet 60 °C-on melegítjük, és ezen a hőfokon 1 órát keverjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd az elegyet 200 ml jéghideg 2N sósavra öntjük, és 4x200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva 20 g 5-metil-3-oxo-hexánsav-etilésztert kapunk sárga olaj formájában.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 14,40-14,70 (1H, széles s), 6,27 (1H, s), 4,25-4,32 (2H, kvartett), 2,26-2,31 (2H, d), 2,02-2,18 (1H, m), 1,29-1,34 (3H, t), 0,89-0,94 (6H, d) ppm. LRMS (termospray): m/z [M+NH₄]⁺ 218.

20. referenciapélda

5- lzobutil-1 H-pirazol-3-karbonsav-etilészter

5,7 ml, 115 mmól hidrazin-hidrátot nitrogénáramban szobahőmérsékleten hozzáadunk 22 g, 110 mmól 5-metil-3-oxo-hexánsav-etilészter 113 ml etanolos oldatához. A reakciót szobahőmérsékleten 18 óra hosszat hagyjuk végbemenni, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 400 ml diklórmetánnal és 400 ml vízzel kirázzuk, és a vizes fázist eltávolítjuk. A szerves fázist 200 ml telített konyhasóoldattal és 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett

-95 szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, pentán és etil-acetát 1:0-6:1 - 5:1 - 4:1 - 3.1 - 2-1, végül 1:1 térfogatarányú gradiensével eluáljuk. 16,5 g fehér szilárd 5-izobutil-1 Hpirazol-3-karbonsav-etilésztert kapunk.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ = 11,60-12,60 (1H, széles s), 6,53 (1H, s), 4,26-4,35 (2H, kvartett), 2,48-2,54 (2H, d), 1,80-1,90 (1H, m), 1,25-1,31 (3H, t),

0,81-0,88 (6H, d) ppm. LRMS (termospray): m/z [M+H]⁺Analízis a C10H16N2O2 képlet alapján:	197, [2M+H]⁺ 393.
számított: C, 61,20 %; H, 8,22 %,	N, 14,27 %;
talált: C, 61,49%, H, 8,30 %;	N, 14,24 %.

21. referenciapélda

5-lzobutil-1H-pírazol-3-karbonsav

16,2 g, 83 mmól 5-izobutil-1 H-pirazol-3-karbonsav-etilésztert és 173 ml, 173 mmól 1 moláros nátrium-hidroxid oldatot 260 ml 1,4-dioxánban oldunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénáramban 64 órát keverjük. Az elegy pH-ját koncentrált sósavval 7-re állítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. Hozzáadunk 500 ml vizet, a szuszpenzió pH-ját koncentrált sósavval 1-re állítjuk, a vizes fázist 5x300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 10 g 5izobutil-1 H-pirazol-3-karbonsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12,72-12,90 (1H, széles s), 6,39 (1H, s), 2,39-2,43 (2H, d), 1,77-1,86 (1H, m), 0,78-0,83 (6H, d) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]⁺ 191, [2M+Na]⁺ 359, [M-H]⁺167, [2M-H]⁺ 335.

22. referenciapélda

5-lzobutil-4-nitro-1 H-pirazol-3-karbonsav

-96 5 g, 29,7 mmól 5-izobutil-1 H-pirazol-3-karbonsavat részletekben hozzáadunk 25 ml koncentrált kénsavhoz szobahőmérsékleten keverés közben. A reakcióelegyet 60 °C-on melegítjük, hozzácsepegtetünk 5,15 ml, 70 %-os koncentrált salétromsavat, miközben a hőmérsékletet 60 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 60 °C-on 3 órát keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük, és keverés közben 50 ml jégre öntjük. A kapott fehér csapadékot leszűrve izoláljuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 6,4 g 5-izobutil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 2,71-2,76 (2H, d), 1,88-2,00 (1H, m), 0,80-0,87 (6H, d) ppm. LRMS (termospray): m/z [M+NH₄]⁺ 231, [M-H]⁺ 212. LRMS (elektrospray): m/z [M-H]⁺ 212, [2M-H]⁺ 425.

Analízis a C₈HiiN₃O₄.0,7 mól H₂O képlet alapján:

számított: C, 42,55 %; H, 5,54 %; N, 18,61 %;

talált: C, 42,54 %; H, 5,18%; N, 18,63 %.

23. referenciapélda

5-lzobutil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsav-amid

ml, 115 mmól oxalil-kloridot hozzácsepegtetünk nitrogénáramban 0 °C-on 5,6 g, 26 mmól 5-izobutil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsav 0,1 ml dimetil-formamidot tartalmazó 70 ml diklór-metánnal képezett szuszpenziójához. A reakcióelegyet 0 °C-on 0,5 órát keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és még 2 órát keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 3x50 ml diklór-metánnal azeotrop desztilláljuk, a maradékot 100 ml toluolban feloldjuk. Az oldatba 2 órán keresztül ammóniagázt buborékoltatunk, és nitrogénáramban szobahőmérsékleten 18 órát keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 250 ml metanolban szuszpendáljuk. Szűrés után a szűrleteket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 400 ml etil-acetátban feloldjuk, és 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist leszűrjük, a szűrletet magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A leszűrt szilárd anyagot és a szűrletekből ka

-97pott maradékot egyesítve 4,8 g fehéres szilárd 5-izobutil-4-nitro-1H-pirazol-3karbonsav-amidot kapunk.

¹H-NMR (400 MHz, DMS0-d₆): δ = 13,61-13,81 (1H, széles s), 7,80-7,96 (1H, széles s), 7,50-7,66 (1H, széles s), 2,70-2,76 (2H, d), 1,90-2,01 (1H, m), 5 0,83-0,88 (6H, d) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]⁺ 235, [2M+Na]⁺ 447, [ΜΗ]* 211, [2M-H]⁺ 423.

Analízis a C8H12N4O3 képlet alapján:

számított: C, 45,28 %; H, 5,70 %;

talált: C, 45,12%; H, 5,68 %;

24. referenciapélda

4-Amino-5-izobutil-1H-pirazol-3-karbonsav-amid

N, 26,40 %;

N, 26,31 %.

4,7 g, 22 mmól 5-izobutil-4-nitro-1 H-pirazol-3-karbonsav-amidot és 300 mg 10 %-os palládium-csontszenet 80 ml etanolban 60 psi hidrogénnyomáson szobahőmérsékleten 4 órát keverünk, és nitrogénáramban tartjuk 64 órát. A reakcióele20 gyet leszűrjük, a szűrletet diklór-metán és metanol 100:0 - 95:5 - 90:10 térfogatarányú gradiensével csökkentett nyomáson bepároljuk, 3,8 g fehéres szilárd 4amino-5-izobutil-1H-pirazol-3-karbonsav-amidot kapunk, amely rotamerek elegye.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12,20-12,28 (1H, széles s), 7,00-7,10 (1,34H, széles s), 6,80-6,85 (0,66H, széles s), 4,27-4,40 (2H, széles s), 2,27-2,36 25 (2H, d), 1,78-1,88 (1H, m), 0,77-0,84 (6H, d) ppm. LRMS (elektrospray): m/z

[M+H]⁺ 183, [M+Na]⁺205.

Analízis a C₈Hi₄N₄O képlet alapján:

számított: C, 52,73 %; H, 7,76 %; N, 30,75 %;

talált: C, 52,27 %; H, 7,78 %; N, 30,59 %.

25. referenciapélda

-ciklopentil-etanon

4 ml, 420 mmól koncentrált kénsavat lassan szobahőmérsékleten hozzáadunk 26,3 g, 263 mmól króm-trioxid 50 ml vízzel készített oldatához. 10 perc múlva az oldatot hozzáadjuk 20 g, 175 mmól 1-ciklopentil-etanol 450 ml acetonnal képezett oldatához, és a hőmérsékletet 35 °C alatt tartjuk. Az adagolást addig folytatjuk, ameddig a világos narancsszín fenn nem marad 10 percig. A reakcióelegyet ezután izopropanollal befagyasztjuk a krómsav feleslegének elbontására, majd részletekben nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával pH = 5-re semlegesítjük. Szűrés után a szűrletet csökkentett nyomáson 50 ml térfogatra koncentráljuk, és 3x300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, színtelen olaj formájában 16,7 g 1-ciklopentil-etanont kapunk.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 2,80-2,90 (1H, kvintett), 2,18 (3H, s), 1,53-1,86 (8H, 2xm) ppm.

26. referenciapélda

3-Ciklopentil-3-oxo-propionsav-etilészter o 00

1 g, 135 mmól nátriumpelletet feloldunk nitrogénáramban szobahőmérsékleten 100 ml etanolban, és szobahőmérsékleten 30 percen keresztül hozzácsepegtetünk 18,4 ml, 135 mmól dietil-oxalátot és 16,7 g, 149 mmól 1 -ciklopentiletanont. A reakcióelegyet 100 ml etanollal hígítjuk, 60 °C-on melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 2 órát keverjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, az elegyet 200 ml jéghideg 2N sósavra öntjük, és 300 ml dietil-éterrel és 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, pentán és etil-acetát 6:1 térfogatarányú elegyével eluálva narancsszínű olaj formájában 23,8 g 3-ciklopentil-3-oxo-propionsav-etilésztert kapunk.

-99¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ = 14,38-14,65 (1H, széles s), 6,83 (1H, s), 4,30-4,39 (2H, kvartett), 2,82-2,92 (1H, kvintett), 1,83-1,96 (2H, m), 1,57-1,83 (6H, 2xm), 1,33-1,40 (3H, t) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M-H]⁺ 211.

27. referenciapélda

5-Ciklopentil-1 H-pirazol-3-karbonsav-etilészter

5,8 ml, 117 mmól hidrazin-hidrátot szobahőmérsékleten nitrogénáramban hozzáadunk 23,7 g, 112 mmól 3-ciklopentil-3-oxo-propionsav-etilészter 100 ml etanolos oldatához. A reakciót szobahőmérsékleten hagyjuk végbemenni 18 óra hosszat, majd 50 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 4 órát tartjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 300 ml diklór-metánnal és 300 ml vízzel kirazzuk, a vizes fázist eltávolítjuk. A szerves fázist 2x200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, pentán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú oldószer gradiensével eluálva 17,1 g halványsárga szilárd 5-ciklopentil1 H-pirazol-3-karbonsav-etilésztert kapunk.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 10,40-10,60 (1H széles s), 6,58 (1H, s), 4,304,38 (2H, kvartett), 3,01-3,10 (1H, kvintett), 2,00-2,10 (2H, m), 1,56-1,80 (6H, 2xm), 1,33-1,39 (3H, t) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+H]⁺ 209, [M+Naf 231.

Analízis a C11H16N2O2 képlet alapján:

számított: C, 63,44 %; H, 7,74 %; N, 13,45 %, talált: C, 63,40 %; H, 7,75 %; N, 13,41 %.

28. referenciapélda

5-Ciklopentil-1H-pirazol-3-karbonsav

17,1 g 82 mmól 5-ciklopentil-1H-pirazol-3-karbonsav-etilésztert és 205 ml, 205 mmól 1 moláros nátrium-hidroxid oldatot feloldunk 300 ml 1,4-dioxánban, és

-100I ······ ·· · az elegyet 50 °C-on nitrogénáramban melegítjük, 3 órát keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, koncentrált sósavval pH = 2-re állítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradék szilárd anyagot 2x30 ml toluollal azeotrop desztilláljuk, 500 ml etil-acetátban feloldjuk, és 200 ml vízzel mossuk. A vizes fázist eltávolítjuk, 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 2x50 ml diklór-metánnal azeotrop desztilláljuk. Fehér szilárd anyag formájában 13 g 5-ciklopentil-1H-pirazol-3-karbonsavat kapunk.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12,75-12,88 (2H, széles s), 6,43 (1H, s), 2,97-3,08 (1H, kvintett), 1,91-2,02 (2H, m), 1,50-1,76 (6H, 2xm) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M-H]⁺ 179.

Analízis a C9H12N2O2 képlet alapján:

számított: C, 59,99 %; H, 6,71 %; N, 15,55 %;

talált: C, 59,72 %; H, 6,74 %; N, 15,37 %.

29. referenciapélda

5-Ciklopentil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsav

g, 72,1 mmól 5-ciklopentil-1H-pirazol-3-karbonsavat részletekben szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 75 ml koncentrált kénsavhoz. A reakcióelegyet ezután 60 °C-on melegítjük, majd hozzácsepegtetünk 12,7 ml, 202 mmól 70 %-os koncentrált salétromsavat, miközben a hőmérsékletet 60 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután 60 °C-on 3 órát keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük, és keverés közben 50 ml jégre öntjük. 15 perc múlva a csapadékot leszűrve izoláljuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 7,1 g sárga szilárd 5-ciklopentil-4-nitro-1 H-pirazol-3-karbonsavat kapunk.

^-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 14,00-14,41 (1H, széles s), 13,28-13,85 (1H, széles s), 3,20-3,56 (1H, széles s, oldószerrel részben leplezve), 1,96-2,10 (2H, m), 1,54-1,80 (6H, 2xm) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M-H]⁺ 224, [2M-H]⁺449.

-101 Analízis a C9H11N3O4. 1,2 mól H₂O képlet alapján:

számított: C, 43,80 %; H, 5,47 %; N, 17,02 %;

talált: C, 43,83 %; H, 5,35 %; N, 16,94 %.

30. referenciapélda

5-Ciklopentil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsav-amid

7,65 ml, 87,7 mmól oxalil-kloridot hozzácsepegtetünk 6,58 g, 29,2 mmól 5izopropil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsav 100 ml diklór-metánnal képezett, 0,5 ml dimetil-formamidot tartalmazó szuszpenziójához 0 °C-on nitrogénáramban. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órát keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és még 2 órát keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 2x50 ml diklór-metánnal azeotrop desztilláljuk, és 100 ml toluolban oldjuk. Az oldatba 2 órán keresztül ammóniagázt buborékoltatunk, az elegyet nitrogénáramban szobahőmérsékleten 18 órát keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 - 9:10 térfogatarányú gradiensét használjuk. 5,48 g sárga szilárd 5ciklopentil-4-nitro-1 H-pirazol-3-karbonsav-amidot kapunk.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 13,67-13,79 (1H, széles s), 7,88-8,03 (1H, széles s), 7,59-7,77 (1H, széles s), 3,46-3,60 (1H, kvintett), 1,98-2,11 (2H, m), 1,58-1,81 (6H, 2xm) ppm. LRS (elektrospray): m/z [M-H]⁺ 223, [2M-H]⁺447.

Analízis a C9H12N4O3. 0,2 mól aceton képlet alapján:

számított: C, 56,01 %; H, 7,44 %, N, 27,22 /0, talált: C, 56,12%; H, 7,39 %; N, 27,55 %.

31. referenciapélda

4-Amino-5-ciklopentil-1H-pirazol-3-karbonsav-amid

-102 -

4,48 g, 20 mmól 5-ciklopentil-4-nitro-1H-pirazol-3-karbonsav-amidot és 800 mg, 10 %-os palládium-csontszenet 50 ml etanolban 50 psi hidrogénnyomáson 18 órát keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet arbocelen keresztül leszűrjük, és a szilárd anyagot 50 ml etanollal, 50 ml metanollal, 50 ml diklór-metánnal és 50 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon gyorskromatográfiásan tisztítjuk, diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva 4,0 g fehéres szilárd 4-amino-5ciklopentil-1 H-pirazol-3-karbonsav-amidot kapunk rotamerek elegye formájában.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12,20-12,31 (0.75H, széles s), 11,78

11,87 (0,25H, széles s), 7,02-7,18 (1,5H, széles s), 6,80-6,93 (0,5H, széles s), 4 22-4 56 (2H, 2xszéles s), 2,92-3,02 (1H, kvintett), 1,79-1,96 (2H, m), 1,48-1,78 (6H, 2xm) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M-H]⁺ 193.

Analízis a C₉H₁₄N4O.0,2 mól aceton képlet alapján:

számított: C, 56,01 %; H, 7,44 %; N, 27,22 %, talált: C, 56,12%; H, 7,39 %; N, 27,55 %.

32. referenciapélda (3-Benzil-oxi-fenil)-ecetsav-benzilészter

- 103• ·· ·· ·* » <.·<

15,3 g, 101 mmól 3-hidroxi-fenil-ecetsavat, 36,2 g, 202 mmól benzil-bromidot és 29,2 g, 202 mmól kálium-karbonátot 300 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és a reakcióelegyet nitrogénáramban 44 órát melegítjük reflux alatt. Az elegyet lehűtjük, leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A mara5 dékot 200 ml etil-acetáttal és 200 ml vízzel kirázzuk, a vizes fázist 2x200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 200 ml telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, pentán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva 10,7 g fehér szilárd (3-benzil- oxi-fenil)-ecetsav-benzilésztert kapunk.

33. példa (3-Benzil-oxi-fenil)-ecetsav

ml, 35 mmól 1N nátrium-hidroxid oldatot hozzáadunk 5,3 g, 16 mmól (3benzil-oxi-fenil)-ecetsav-benzilészter 350 ml metanolos oldatához szobahőmérsékleten nitrogénáramban. A reakcióelegyet 2 órát reflux alatt melegítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 500 ml vízben feloldjuk, és 3x350 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist koncentrált sósavval pH = 1-re savanyítjuk, és a kapott csapadékot szűréssel izoláljuk, vákuumban szárítjuk. 3,08 g fehér szilárd (3-benzil-oxi-fenil)-ecetsavat kapunk, op. 127-129 °C.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ = 7,26-7,43 (5H, m), 7,20-7,26 (1H, m, oldószerrel részben leplezve), 6,84-6,96 (3H, m + s), 5,04 (2H, s), 3,62 (2H, s) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M-Hf 241.

Analízis a C₁₅Hi₄O képlet alapján:

számított: C, 74,36 %; H, 5,82 %;

talált: C, 74,21 %; H, 5,82 %.

-104-

34. referenciapélda (4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-ecetsav-metilészter ml koncentrált kénsavat hozzáadunk 22,5 g, 123 mmól (4-hidroxi-3metoxi-fenil)-ecetsav 450 ml metanolos oldatához szobahőmérsékleten, és a reakcióelegyet 2,45 órát melegítjük 90 °C-on. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, 18 órát keverjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 300 ml jeges vízben szuszpendáljuk, és 2x300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2x100 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal, 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, ciklohexán és etil-acetát 80:20 70'30 - 60:40, végül 1:1 térfogatarányú gradiensével eluáljuk. 23 g (4-hidroxi-3metoxi-fenil)-ecetsav-metilésztert kapunk sárga olaj formájában.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ = 6,82-6,85 (1H, d), 6,80 (1H, s), 6,76-6,79 (1H, d), 5,49 (1H, s), 3,86 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,53 (2H, s) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]⁺ 219.

35. referenciapélda (4-Ciklopentil-oxi-3-metoxi-fenil)-ecetsav-metilészter

-1057,7 ml, 85 mmól ciklopentanolt és 28 g, 107 mmól trifenil-foszfint hozzáadunk 14 g, 71 mmól (4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-ecetsav-metilészter 280 ml tetrahidrofurános oldatához nitrogénáramban 0 °C-on. Hozzácsepegtetünk 15,7 ml, 100 mmól dietil-azodikarboxilátot, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 44 órát keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, hozzáadunk 200 ml pentánt, és a szuszpenziót leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, szilikagélen gyors oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, ciklohexán és etil-acetát 90:10 - 85:10 térfogatarányú gradiensével eluáljuk. 12,4 g (4-ciklopentil-oxi-3-metoxi-fenil)-ecetsav-metilésztert kapunk színtelen olaj formájában.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D): δ = 6,79-6,85 (2H, m), 6,73-6,79 (1H, d), 4,734,79 (1H, széles s), 3,79 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,53 (2H, s), 1,74-1,89 (6H, m), 1,56-1,67 (2H, m) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]⁺ 287.

Analízis a C15H20O4 képlet alapján:

számított: C, 68,16 %; H, 7,63 %;

talált: C, 68,01 %; H, 7,74 %.

36. referenciapélda (4-Ciklopentil-oxi-3-metoxi-fenil)-ecetsav

4,75 g, 119 mmól nátrium-hidroxidot hozzáadunk 12,4 g, 46,9 mmól (4ciklopentil-oxi-3-metoxi-fenil)-ecetsav-metilészter 100 ml metanollal és 100 ml vízzel képezett oldatához, és a reakcióelegyet 3,5 órát keverjük szobahőmérsékleten. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a vizes fázist 100 ml dietil-éterrel mossuk, majd koncentrált sósavval pH = 2-re savanyítjuk. Ezután ezt 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. 11,1 g fehér szilárd (4-ciklopentil-oxi-3-metoxi-fenil)-ecetsavat kapunk.

- 106 -

^-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 6,87 (1H, s), 6,81-6,86 (1H, d), 6,76-6,80 (1H, d), 4,75-4,79 (1H, széles s), 3,78 (3H, s), 3,49 (2H, s), 1,71-1,89 (6H, m), 1,56-1,64 (2H, m) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M-H]⁺ 249, [2M-H]⁺ 499.

Analízis a C14H18O4 képlet alapján:

számított: C, 67,18 %; Η, 7,25 %, talált: C, 67,15%; H, 7,25 %.

37. referenciapélda

2,4-Dimetil-fenil-ecetsav o

g, 0,48 mól 2,4-dimetil-benzil-cianidot összekeverünk 134 ml vízzel, és lassan hozzáadunk 106 ml, 1,98 mól koncentrált kénsavat. A reakcióelegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük 18 órán keresztül. Az elegyet 500 ml tört jégre öntjük, 1 órát keverjük, és a kapott csapadékot szűrve izoláljuk. Vízzel mosva a szilárd anyagot feloldjuk 500 ml 1,2 moláros nátrium-hidroxid oldatban, 2x250 ml diklór-metánnal extraháljuk, és a vizes fázist 2 g aktív szénnel kezeljük reflux alatt 10 percig, majd forrón hiflo szupercelen keresztül leszűrjük. A szűrletet ezután koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és a kapott csapadékot szűréssel izoláljuk, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, 52,6 g fehér szilárd 2,4-dimetil-fenil-ecetsavat kapunk.

¹H-NMR (250 MHz, CD₃OD/D₂O): δ = 6,88-7,03 (3H, m), 3,48-3,68 (2H, s), 2,23 (6H, s) ppm.

38. referenciapélda

Benzolszulfonsav-2-klór-etilészter

-107 1168 g, 975 mól 2-klór-etanolt és 2780 g, 2015 mól benzolszulfonil-kloridot együtt keverünk -5 °C-on, és 3 óra leforgása alatt hozzáadunk 2158 g, 2200 mól piridint, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet további 3 órát keverjük -5 °C - 0 °C-on, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 18 órán keresztül. 10 liter jég és 10 liter víz elegyébe öntjük, majd 15 percig keverjük, 10 liter éterrel extraháljuk, és a szerves fázist 2x2 liter 5N sósavval és 2x4 liter vízzel mossuk. Ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 1921 g benzolszulfonsav-2-klór-etilésztert kapunk narancsszínű olaj formájában.

¹H-NMR (250 MHz, CDCI₃): δ = 7,78-8,02 (2H, m), 7,58-7,78 (3H, m), 4,204,45 (2H, t), 3,60-3,81 (2H, t) ppm.

39. referenciapélda

2-Hidroxi-fenil-ecetsav-etilészter

4 g, 0,2 mól 2-hidroxi-fenil-ecetsavat feloldunk 200 ml kloroformban, és hozzáadunk 50 ml, 0,2 mól tionil-kloridot. A reakcióelegyet enyhe reflux alatt 2 órát melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot lassan 200 ml etanolba öntjük, miközben a hőmérsékletet 10-20 °C-on tartjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot hödesztillációval tisztítjuk, 31,6 g 2hidroxi-fenil-ecetsav-etilésztert kapunk sárga olaj formájában. Forráspont: 146-150 °C. Vmax (vékony film) 1710 cm’¹ (C=O, észter).

40. referenciapélda í2-(2-Klór-etoxi)-fenil1-ecetsav-etilészter

- 1088,11 g, 169 mmól 50 %-os nátrium-hidridet ásványi olajban részletekben hozzáadunk 30,4 g, 169 mmól 2-hidroxi-fenil-ecetsav-etilészter 100 ml dimetilformamidos oldatához. A kezdeti buborékolás után a reakcióelegyet 100 °C-on 10 percig melegítjük, majd szobahőmérsékletre hútjük. Hozzáadjuk 37,2 g, 169 mmól 5 benzolszulfonsav-2-klór-etilészter 5 ml dimetil-formamidos oldatát, és a reakcióelegyet 1 órát 100 °C-on melegítjük, és hagyjuk 18 óra alatt szobahőmérsékletre hűlni. Az elegyet 300 ml dietil-éterrel és 300 ml vízzel kirázzuk, a szerves eltávolítjuk, és 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot hődesztillációval tisztítva 22,0 g 10 halványsárga olaj formájában [2-(2-klór-etoxi)-fenil]-ecetsav-etilésztert kapunk. Forráspont: 170-180 °C. v_max (vékony film) 1735 cm'¹ (C=O, észter); nincs O-H terület.

Analízis a C12H15CIO3 képlet alapján:

számított: C, 59,38 %; H, 6,23 %;

talált: C,59,35%; H, 6,29 %.

41. referenciapélda í2-(2-lmidazol-1-il-etoxi)-fenill-ecetsav

3,5 g, 113 mmól [2-(2-imidazol-1-il-etoxi)-fenil]-ecetsav-etilésztert 20 ml 50 %-os vizes sósavban keverünk 6 órán keresztül 100 °C-on. Ezután lehűtjük szo25 bahőmérsékletre, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítva 2,73 g fehér szilárd [2-(2-imidazol-1 -il-etoxi)-fenil]ecetsavat kapunk, op. 146-147 °C. v_max (vékony film) 3410 (O-H), 1722 cm¹ (C=O, sav).

Analízis a C13H14N2O3 képlet alapján:

számított: C, 55,22 %; H, 5,35 %; N, 9,91 %;

talált: C, 54,89 %; H, 5,25 %; N, 9,80 %.

- 109-

42. referenciapélda

5-Ciklopentil-4-r2-(2-trifluor-metoxi-feniD-acetíl-amíno1-1 H-pirazol-3-karbonsav-amid

mg, 0,515 mmól karbonil-diimidazolt hozzáadunk 113 mg, 0,515 mmól 2trifluor-metoxi-fenil-ecetsav 4 ml tetrahidrofurános oldatához nitrogénáramban szobahőmérsékleten, és az elegyet 3 órát keverjük. Ezután hozzáadunk 100 mg, 0,515 mmól 4-amino-5-ciklopentil-1 H-pirazol-3-karbonsav-amidot, és a reakcióelegyet 18 órát keverjük. 20 ml vízzel hígítjuk, 2N sósavval pH = 2-re savanyítjuk, és 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. 120 mg fehéres szilárd 5-ciklopentil-4-[2-(2-trifluor-metoxi-fenil)-acetil-amino]-1H-pirazol-3-karbonsav-amidot kapunk. LRMS (elektrospray): m/z [M+H]⁺ 397, [M-H]⁺ 395.

43. referenciapélda

5-lzobutiM-í2-(2-trifluor-metoxi-feniD-acetil-amino1-1H-pirazol-3-karbonsav-amid

mg, 0,515 mmól karbonil-diimidazolt hozzáadunk 113 mg, 0,515 mmól 2trifluor-metoxi-fenil-ecetsav 4 ml tetrahidrofurános oldatához nitrogénáramban szobahőmérsékleten, és az elegyet 3 órát keverjük. Ezután hozzáadunk 100 mg, 0,515 mmól 4-amino-5-izobutil-1 H-pirazol-3-karbonsav-amidot, és az elegyet 18 órát keverjük. 20 ml vízzel hígítjuk, 2N sósavval pH = 2-re savanyítjuk, és 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát

- 110 -

felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. 142 mg fehéres szilárd 5izobutil-4-[2-(2-trifluor-metoxi-fenil)-acetil-amino]-1H-pirazol-3-karbonsav-amidot kapunk. LRMS (elektrospray): m/z[M+H]⁺ 385, [M-H]⁺ 383.

44. referenciapélda

5-Piridin-3-il-4-[2-(2-trifluor-metoxi-fenil)-acetil-amino1-1H-pirazol-3-karbonsav-amid

144 mg, 0,886 mmól karbonil-diimidazolt hozzáadunk 195 mg, 0,886 mmól 2trifluor-metoxi-fenil-ecetsav 5 ml tetrahidrofurános oldatához nitrogénáramban szobahőmérsékleten, és az elegyet 1 órát keverjük. 180 mg, 0,886 mmól 4-amino5-ciklopropil-1H-pirazol-3-karbonsav-amidot adunk hozzá, majd 18 órát keverjük. Az elegyet 20 ml telített konyhasóoldattal hígítjuk, és 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. 345 mg 5-piridin-3-il-4-[2-(2-trifluor-metoxifenil)-acetil-amino]-1H-pirazol-3-karbonsav-amidot kapunk fehéres szilárd anyag formájában. LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]⁺ 428, [M-H]⁺ 404.

Claims

*4 · ·

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. cGMP PDE9 inhibitor, prodrugja, szolvátja vagy a PDE9 inhibitor gyógyászatilag elfogadható sója, annak prodrugja, szolvátja vagy sója alkalmazása gyógyszer előállítására, emlősben inzulin rezisztencia szindróma kezelésére.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a cGMP PDE9 inhibitor egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy prodrugja, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú lehet, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy heteroarilcsoport;

R³ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyszer vagy kétszer egymástól függetlenül Ar, 3-7 szénatomos cikloalkil-, OAr, SAr, NC(O)-(1-6 szénatomos alkil)-, heteroaril-, xanténvagy naftalincsoporttal van szubsztituálva;

Ar jelentése a) általános képletű csoport, ahol R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, fenoxi-, fenil-, trifluor-metil-, trifluormetoxi-, S-1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 0-1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben heteroaril- vagy fenilcsoporttal szubsztituált, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3 halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; vagy ahol R⁴ és R⁵ együtt 2-3 szénatomos alkilcsoportot képez, ahol ez az összekapcsoló csoport adott esetben heteroatomot, mégpedig oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazhat; és heteroaril jelentése 1-3 heteroatomot, mégpedig egymástól függetlenül oxigén-, kén- és vagy nitrogénatomot tartalmazó, aromás, 5-6-tagú heterociklusos csoport, amely heterociklusos csoport adott esetben egymástól függetlenül 1-3 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3 halogénatommal és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;

azzal a megkötéssel, hogy ha R¹ metilcsoport, R² nem lehet propilcsoport.
3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R² jelentése 3-4 szénatomos alkil-, ciklopentil- vagy piridinilcsoport; R³ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-2 Ar, 3-7 szén-

-112- ....... ~ ” atomos cikloalkil- vagy heteroarilcsoporttal szubsztituált; R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, fenoxi-, fenil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, S-1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 0-1-6 szénatomos alkilcsoport; ahol R⁴, R⁵ és R⁶ jelentésében az alkilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet heteroaril- vagy fenilcsoporttal, amely utóbbi adott esetben 13-szor szubsztituált halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal; vagy ahol R⁴ és R⁵ együtt 2 szénatomos alkilcsoportot képez, amely összekötő csoport oxigénatomot is tartalmazhat; és a heteroarilcsoport egy aromás, 5-6 tagú, legalább 2 nitrogénatomot tartalmazó heterociklus, ahol a heterociklus adott esetben 1-3-szor egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, ahol a fenil a heterociklus definíciójában adott esetben 1-3 halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.
4 . Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 5-(3-klór-benzil)-3izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, prodrugja vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy a prodrug sója.
5. cGMP PDE9 inhibitor, prodrugja vagy szolvátja vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy a prodrug sója vagy szolvátja alkalmazása gyógyszer előállítására, amellyel 2-es típusú diabétesz kezelhető.
6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a cGMP PDE9 inhibitor egy (I) általános képletű vegyület, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy prodrugja - ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú lehet, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy heteroarilcsoport;

R³ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyszer vagy kétszer egymástól függetlenül Ar, 3-7 szénatomos cikloalkil-, OAr, SAr, NC(O)-(1-6 szénatomos alkil)-, heteroaril-, xanténvagy naftalincsoporttal van szubsztituálva;

Ar jelentése a) általános képletű csoport, ahol R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, fenoxi-, fenil-, trifluor-metil-, trifluormetoxi-, S-1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 0-1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben heteroaril- vagy fenilcsoporttal szubsztituált, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3 halogénatom ··«·· ·· · t ··: :··. .··. . ·.

-113- ....... * ” mai, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; vagy ahol R⁴ és R⁵ együtt 2-3 szénatomos alkilcsoportot képez, ahol ez az összekapcsoló csoport adott esetben heteroatomot, mégpedig oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazhat; és heteroaril jelentése 1-3 heteroatomot, mégpedig egymástól függetlenül oxigén-, kén- és vagy nitrogénatomot tartalmazó, aromás, 5-6-tagú heterociklusos csoport, amely heterociklusos csoport adott esetben egymástól függetlenül 1-3 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3 halogénatommal és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;

azzal a megkötéssel, hogy ha R¹ metilcsoport, R² nem lehet propilesöpört.
7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R² jelentése 3-4 szénatomos alkil-, ciklopentil- vagy piridinilcsoport; R³ jelentése adott esetben egy-kétszer szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens Ar, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy heteroarilcsoport; R⁴, R⁵és R⁶ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, fenoxi-, fenil-, trifluormetil-, trifluor-metoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxiesoport; ahol R⁴, R⁵ és R⁶ jelentésében az alkilcsoport adott esetben heteroaril- vagy fenilcsoporttal szubsztituált, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3 halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; vagy ahol R⁴ és R⁵ együtt 2 szénatomos alkilcsoportot képezhet, ahol ez a csoport oxigénatomot is tartalmazhat; és a heteroaril aromás, 5-6-tagú, legalább 2 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben 1-3-szor egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy fenilcsoporttal szubsztituált, ahol a heterociklus definíciójában a fenilcsoport adott esetben 1-3 halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.
8. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az emlős kezelése 5-(3-klórbenzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onnal, prodrugjával vagy gyógyászatilag elfogadható sójával vagy a prodrug sójával történik.
9. cGMP PDE9 inhibitor, prodrugja vagy szolvátja vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy prodrug szolvátja vagy sója alkalmazása gyógyszer előállítására diszlipidémia kezelésére.

-114• · «« ·« ·* *
10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol cGMP PDE9 inhibitor (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy prodrugja - ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú lehet, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy heteroarilcsoport;

R³ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyszer vagy kétszer egymástól függetlenül Ar, 3-7 szénatomos cikloalkil-, OAr, SAr, NC(O)-(1-6 szénatomos alkil)-, heteroaril-, xanténvagy naftalincsoporttal van szubsztituálva;

Ar jelentése a) általános képletű csoport, ahol R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, fenoxi-, fenil-, trifluor-metil-, trifluormetoxi-, S-1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 0-1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben heteroaril- vagy fenilcsoporttal szubsztituált, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3 halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; vagy ahol R⁴ és R⁵ együtt 2-3 szénatomos alkilcsoportot képez, ahol ez az összekapcsoló csoport adott esetben heteroatomot, mégpedig oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazhat; és heteroaril jelentése 1-3 heteroatomot, mégpedig egymástól függetlenül oxigén-, kén- és vagy nitrogénatomot tartalmazó, aromás, 5-6-tagú heterociklusos csoport, amely heterociklusos csoport adott esetben egymástól függetlenül 1-3 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3 halogénatommal és/vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;

azzal a megkötéssel, hogy ha R¹ metilcsoport, R² nem lehet propilesöpört.
11. cGMP PDE9 inhibitort és egy vagy több protein kináz inhibitort; AMPaktivált protein kinázt; fogyasztószert; inzulint; PPAR-γ agonistát; PPAR-γ antagonistát; PPAR-cc agonistát; duális PPAR-y/PPAR-a agonistát; szorbidehidrogenáz inhibitort; glikogén foszforiláz inhibitort; biguanidot; HMG-CoA reduktáz inhibitort; aldóz reduktáz inhibitort; vagy PDE5 inhibitort tartalmazó kombináció.

-115-
12. A 11. igénypont szerinti kombináció, ahol a cGMP PDE9 inhibitor egy (I) általános képletű vegyület, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy prodrugja - ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú lehet, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy heteroarilcsoport;

R³ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyszer vagy kétszer egymástól függetlenül Ar, 3-7 szénatomos cikloalkil-, OAr, SAr, NC(O)-(1-6 szénatomos alkil)-, heteroaril-, xanténvagy naftalincsoporttal van szubsztituálva;

Ar jelentése a) általános képletű csoport, ahol R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, fenoxi-, fenil-, trifluor-metil-, trifluormetoxi-, S-1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 0-1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben heteroaril- vagy fenilcsoporttal szubsztituált, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3 halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; vagy ahol R⁴ és R⁵ együtt 2-3 szénatomos alkilcsoportot képez, ahol ez az összekapcsoló csoport adott esetben heteroatomot, mégpedig oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazhat; és heteroaril jelentése 1-3 heteroatomot, mégpedig egymástól függetlenül oxigén-, kén- és vagy nitrogénatomot tartalmazó, aromás, 5-6-tagú heterociklusos csoport, amely heterociklusos csoport adott esetben egymástól függetlenül 1-3 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3 halogénatommal és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;

azzal a megkötéssel, hogy ha R¹ metilcsoport, R² nem lehet propilesöpört.
13. A 12. igénypont szerinti kombináció, ahol R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R² jelentése 3-4 szénatomos alkil-, ciklopentil- vagy piridinilcsoport; R³ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-2 Ar, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy heteroarilcsoporttal szubsztituált; R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, fenoxi-, fenil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxiesoport; ahol R⁴, R⁵ és R⁶ jelentésében az alkilcsoport adott esetben heteroarilcsoporttal vagy adott esetben 1-3-szor halogénatommal, trifluor-metil-,

-116trifluor-metoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal van szubsztituálva; vagy ahol R⁴ és R⁵ együtt 2 szénatomos alkilcsoportot képez, amely oxigénatomot is tartalmazhat; és a heteroaril jelentése aromás, 5-6-tagú, legalább 2 nitrogénatomot tartalmazó heterociklus, amely adott esetben 1-3 egy5 mástól független 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy fenilcsoporttal szubsztituált, ahol a fenilcsoport a heterociklusos csoport definíciójában adott esetben 1-3 halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.
14. A 13. igénypont szerinti kombináció, ahol a cGMP PDE9 inhibitor 5-(310 klór-benzil)-3-izopropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, prodrugja vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy a prodrug sója, valamint egy gyógyászatilag elfogadható oldószer, hordozó vagy hígítószer.
15. Egy kit, amely tartalmaz:

a) egy első egységdózis formát, amely cGMP PDE9 inhibitorból, prodrugjából 15 vagy szolvátjából vagy a vegyület gyógyászatilag elfogadható sójából, a só prodrugjából vagy szolvátjából és gyógyászatilag elfogadható hordozóból, hígítóból vagy oldószerből áll;

b) egy második egységdózis formát, amely protein kináz inhibitorból, AMPaktivált protein kinázból, fogyasztószerből, inzulinból, PPAr-γ agonistából, PPAR-γ 20 antagonistából, PPAR-α agonistából, duális PPAR-q/PPAR-a agonistából, szorbit dehidrogenáz inhibitorból, glikogén foszforiláz inhibitorból, biguanidból, HMG-CoA reduktáz inhibitorból, aldóz reduktáz inhibitorból vagy PDE5 inhibitorból;

az említett protein kináz inhibitor, AMP-aktivált protein, fogyasztószer, inzulin, PPAR-γ agonista, PPAR-γ antagonista, PPAR-α agonista, duális PPAR-y/PPAR-a 25 agonista, szorbit dehidrogenáz inhibitor, glikogén foszforiláz inhibitor, biguanid, vasztatin, aldóz reduktáz inhibitor vagy PDE5 inhibitor prodrugjából vagy szolvátjából; vagy gyógyászatilag elfogadható sójából vagy a prodrug vagy szolvát sójából és gyógyászatilag elfogadható hordozóból, hígítóból vagy oldószerből áll;

és

30 c) egy konténert.

A meghatalmazott:

DANUBIA

Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

KenényJÓdit szabapafrpt ügyvivő