[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HUP0400398A2 - 2-[3,5-bisz-(Trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,1-dioxo-1lambda6-tiomorfolin-4-il)-4-(2-metil- vagy-4-fluor-2-metil-helyettesített)-fenil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid, eljárás az előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

2-[3,5-bisz-(Trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,1-dioxo-1lambda6-tiomorfolin-4-il)-4-(2-metil- vagy-4-fluor-2-metil-helyettesített)-fenil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid, eljárás az előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0400398A2
HUP0400398A2 HU0400398A HUP0400398A HUP0400398A2 HU P0400398 A2 HUP0400398 A2 HU P0400398A2 HU 0400398 A HU0400398 A HU 0400398A HU P0400398 A HUP0400398 A HU P0400398A HU P0400398 A2 HUP0400398 A2 HU P0400398A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
phenyl
general formula
methyl
thiomorpholin
Prior art date
Application number
HU0400398A
Other languages
English (en)
Inventor
Theresa Maria Ballard
Torsten Hoffmann
Sonia Maria Poli
Patrick Schnider
Andrew Sleight
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of HUP0400398A2 publication Critical patent/HUP0400398A2/hu
Publication of HUP0400398A3 publication Critical patent/HUP0400398A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

A találmány szerinti vegyületek - azaz a 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,1-dioxo-1l6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid és 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,1-dioxo-1l6-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid - migrén, rheumatoid arthritis, asztma, hörgútihiperreaktivitás, gyulladásos bélbetegség kezelésére alkalmasgyógyszerek előállítására, vagy Parkinson-betegség, szorongás,depresszió, fájdalom, fejfájás, Alzheimer-betegség, szklerózismultiplex, ödéma, allergiás rhinitis, Crohn-betegség, szemsérülések,gyulladásos szembetegségek, pszichózis, mozgásbetegség, kiváltotthányás, hányás, vizeletinkontinencia, pszichoimmunológiai vagypszichoszomatikus rendellenességek, rák, kábítószerek (opiátok vagynikotin) elvonási tünetei, traumatikus agysérülés vagy jóindulatúprosztata hiperplázia kezelésére alkalmazhatók. A találmány kiterjed avegyületek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekreis. Ó

Description

Találmányunk (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikra vonatkozik (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom).
Találmányunk közelebbről az alábbi vegyületekre vonatkozik:
2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,l-dioxo-lÁ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid; és
2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,l-dioxo-lÁ6-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid.
A fenti két vegyület új. Az (I) általános képletű vegyületek generikusan az EP 1035115 sz. európai szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat értékes gyógyászati tulajdonságok jellemzik. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a neurokinin 1 (NK-1, P-anyag) receptor nagymértékben szelektív antagonistái. A P-anyag a peptidek tachikinin-családjához tartozó, a természetben előforduló undekapeptid; utóbbi nevét az extravaszkuláris simaizom szövetre kifejtett gyors összehúzó hatása miatt kapta.
A P-anyag receptora a G-fehérjéhez kapcsolódó receptorok szupercsaládjának a tagja.
A P-anyag (NK-1) neuropeptid receptora az emlősök idegrendszerében (különösen az agyban és a gerincgangliumokban) , keringési rendszerben és perifériás szövetekben (különösen a duodenumban és jejunumban) széleskörűen elterjedt és sokfajta biológiai folyamat szabályozásában részt vesz.
Az emlős tachikinin P-anyag számos gyulladási folyamat központi és perifériás hatásaiban részt vesz. Ide tartoznak az alábbiak: migrén, reumatoid arthritis, asztma és gyulladásos bélbetegség, valamint a hányási reflex közvetítése és központi idegrendszeri (CNS) rendellenességek, mint pl. Parkinson-betegség [Neurosci. Rés. , ]_, 187-214 (1996)], szorongás [Can.J. Phys. , 75, 612-621 (1997)] és depresszió [Science, 281, 1640-1645 (1998] modulálása.
A Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists, J.Autón. Pharmacol. , 13, 23-93, (1993) közleményben a tachikinin receptor antagonistáknak az alábbi indikációkban mutatott hatékonyságát foglalták össze: fájdalom, fejfájás, különösen migrén, Alzheimer-betegség, szklerózis multiplex, morfin elvonás enyhítése, kardiovaszkuláris elváltozások, ödémák, pl. termikus sérülések okozta ödéma, krónikus gyulladásos betegségek pl. rheumatoid arthritis, asztma/hörgúti hiperreaktivitás és más légúti betegségek pl. allergiás rhinitis, a belek gyulladásos betegségei, fekélyes colitis és Crohn-betegség, szemsérülések és gyulladásos szembetegségek.
A neurokinin 1 receptor antagonistákat továbbá tachikinin - különösen P-anyag - fölöslegével vagy egyensúly hiányával társult számos fiziológiai rendellenesség kezelésére fejlesztették ki. így pl. a P-anyag az alábbi idegrendszeri rendellenességekben játszik szerepet: szorongás, depresszió és pszichózis (WO 95/16679, WO 95/18124 és WO 95/23798 nemzetközi közrebocsátás! irat).
A neurokinin-1 receptor antagonisták továbbá mozgásbetegség és előidézett hányás kezelésére alkalmazhatók.
A The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190-195, (1999) közleményben leírták, hogy ciszplatinán által kiváltott hányás szelektív neurokinin-1 receptor antagonistákkal csökkenthető.
Ismeretes továbbá, hogy a vizeletinkontinencia bizonyos formái neurokinin 1 receptor antagonistákkal kezelhetők [Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998) és Eur. J. Pharmacol., 383 (3), 297-303 (1999)].
Az 5 972 938 sz. USA szabadalmi leírás szerint pszichoimmunológiai vagy pszichoszomatikus rendellenességek tachikinin receptor (pl. NK-1 receptor) antagonisták beadásával kezelhetők.
A Life Sci., 67(9), 985-1001 (2000) közlemény szerint asztrociták számos neurotranszmitter (beleértve a P-anyagot) funkcionális receptorait fejezik ki, amelyek a CNS kifejlődés, fertőzés és sérülés reaktív asztrocitáinak fontos ingerei. Agytumorokban asztrocitákból származó rosszindulatú gliális sejtek tachikininek hatására NK-1 receptorokon keresztül oldható közvetítő anyagokat tesznek szabaddá és burjánzásukat fokozzák. Ezért a szelektív NK-1 receptor antagonisták rák kezelésénél a rosszindulatú gliomák kezelésének hasznos gyógyászati megközelítését jelentik.
A Nature (London) 405 (6783), 180-183 (2000) közleményben leírták, hogy genetikailag NK-1 receptor hiányos patkányok a morfin hatásával szemben érzéketlenek. Ebből következik, hogy az NK-1 receptor antagonisták a kábítószerek (pl. opiátok), illetve nikotin elvonási tüneteinek kezelésére alkalmasak és ezért a kábítószer, illetve nikotin-visszaélés, illetve elvonási tünetek enyhítésére alkalmazhatók.
Ezen kívül az NK-1 receptor antagonisták traumatikus agysérülések kezelésénél kifejtett kedvező hatásáról számoltak be [Nimmo professzor szóbeli közlése, a La Grande Motte-ban (Franciaország) 2000. október 17-20 között megrendezett Nemzetközi Tachykinin konferencián. Cím: Neurokinin 1 (NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic
Brain Injury (szerzők: A.J.Nimmo, C.J.Bennett, X.Hu, I. Cernak, R.Vink)].
A találmány szerinti vegyületek az idősebb férfiaknál gyakran előforduló jóindulatú prosztata hiperplázia (BPH) kezelésére is alkalmazhatók. A BPH előrehaladt stádiumban vizelet visszatartáshoz, fertőzésekhez, hólyagkőképződéshez és veseelégtelenséghez vezethet. Ezt az indikációt az EP 01109853.0 sz. európai szabadalmi bejelentésben ismertették.
Az (I) általános képletű vegyületek előgyógyszereik (prodrug) alakjában is alkalmazhatók, pl. N-oxidok formájában. Az előgyógyszerek a találmány szerinti vegyületek felszívódását, farmakokinetikáját, eloszlását és az agyba történő eljutását javíthatják.
Találmányunk tárgya • (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik;
• eljárás a fenti vegyületek előállítására;
• a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerek és eljárás ezek előállítására;
• a találmány szerinti vegyületek felhasználása betegségek - különösen a fentiekben említett betegségek és rendellenességek - kezelésére vagy megelőzésére, illetve a megfelelő gyógyszerek előállítására.
A találmány szerinti vegyületek legelőnyösebb indikációi a központi idegrendszer rendellenességei, pl. bizonyos depresszív rendellenességek, szorongás vagy hányás NK-1 receptor antagonistákkal történő kezelése vagy megelőzése. Fő depresszív epizódnak olyan legalább két héten át tartandó időtartam tekintendő, amely alatt minden nap vagy csaknem minden napon a beteg depri máit, érdeklődését vagy örömérzetét teljesen vagy csaknem valamennyi aktivitás terén elveszti.
A gyógyászatilag alkalmas savaddiciós só kifejezés szervetlen vagy szerves savakkal képezett sókra vonatkozik. A sóképzéshez pl. sósav, salétromsav, kénsav, foszforsav, citromsav, hangyasav, fumársav, maleinsav, ecetsav, borostyánkősav, borkősav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav és más hasonló savak alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat az irodalomból ismert módszerekkel állíthatjuk elő, pl. oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom) OXONE®-vel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóvá alakítjuk.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-metil-N-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid vagy 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil) -fenil]-N-metil-N-(6-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il)-izobutiramid valamely alkohollal (pl. metanol) képezett oldatához OXONE®-t vagy a szakember által ismert más megfelelő oxidálószert adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kb. 2 napon át keverjük. A kívánt (I) általános képletű vegyületet tisztítás után jó kitermeléssel kapjuk.
A sóképzést szobahőmérsékleten a szakember által ismert módszerekkel végezzük el. A sóképzéshez szervetlen és szerves savak egyaránt felhasználhatók. A sók közül pl. a hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, nitrátokat, cifrátokat, acetátokat, maleátokat, szukcinátokat, metánszulfonátokat, p-toluol-szulfonátokat és más hasonló sókat említjük meg.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításainak részleteit az 1. és 2. példában valamint az alábbi reakciósémán tüntetjük fel. A (III), (IV), (VIII) és (XII) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő.
A reakciósémákon használt rövidítések jelentése a következő: PivCl pivaloil-klorid
THF tetrahidrofurán
TMEDA N,N,N',N'-tétrametil-etilén-diamin
DIPEA N-etil-diizopropil-amin
TMP 2,2,6,β-tetrametil-piperidin
OXONE® kálium-peroximonoszulfát (2KHSO5*KHSO4*K2SO4) .
A reakciósémán R1 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik - mint már említettük - értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a neurokinin 1 (NK-1, P-anyag) receptor antagonistái.
Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyságát az alábbi tesztek segítségével igazoljuk.
A 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,l-dioxo-ΐλ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid és 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,l-dioxo-lk6-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid humán NKi receptorra kifejtett hatását humán NKX receptorral fertőzött (Semliki vírus kifejező rendszer felhasználásával) és [3H] P-anyaggal (végső koncentráció 0,6 nM) radiojelzett CHO sejteken értékeljük. A kötődési tesztet HEPES pufferben (50 mM, pH 7,4) végezzük el, amely BSA-t (0,04 %), leupeptint (8 pg/ml), mangán(II)kloridot (3 mM) és foszforamidont (2 μΜ) tartalmaz. A kötődési teszt-elegy 250 μΐ membrán szuszpenzióból (l,25xl05 sejt/teszt kémcső) 0,125 μΐ leszorító pufferből és 125 μΐ [3H] P-anyagból áll. A leszorítási görbéket a tesztvegyület legalább 7 koncentrációjával határozzuk meg. A tesztkémcsöveket szobahőmérsékleten 60 percen át inkubáljuk, majd tartalmukat vákuumban GF/C szűrőkön gyorsan leszűrjük; a szűrőket PEI-vel (0,3 %) 60 percen át előáztatjuk és 2x2 ml HEPES pufferrel (50 mM, pH 7,4) mossuk. A szűrőkön maradt radioaktivitást szcintillációs számlálóval mérjük. Minden tesztet háromszoros ismétlésben legalább két külön kísérletben végzünk el.
A 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,l-dioxo-ΐλ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid és 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid a CHO-sejtekben kifejezett rekombináns humán
NKi-receptorok potens és szelektív ligandja. E vegyületek affinitása (pKi) humán NKi-receptorral szemben 8,9, illetve 9,5, és az NKi-receptorral szemben több mint három nagyságrenddel szelektívebb a többi neurokinin receptorral összehasonlítva.
Az in vitro teszt során vizsgáljuk a teszt-vegyületek hatását a P-anyag által kiváltott Ca2+ beáramlásra rekombináns humán NKi-receptort kifejező CHO sejtekben. Ezekben a sejtekben a P-anyag a Ca koncentracio-függő beáramlását idézi elő, amely FLIPR technológiával mérhető. A 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil] -N- [6- (1, l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid és 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil] -N- [6- (1, l-dioxo-176-tiomorfolin-4-il) -4- (4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid növekvő koncentrációi a P-anyag által kiváltott Ca2+ beáramlást gátolják. Ezek az ada tok azt jelzik, hogy mindkét vegyület a humán ΝΚχ-receptor antagonistája.
A 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,l-dioxo-ΐλ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramúd in vivo kísérletben Gerbil egéren antagonizálja az ΝΚχ-receptor agonista intracerebroventikuláris (i.c.v) befecskendezésével kiváltott láb-topogó viselkedést. A láb-topogó tesztben a vegyület 50 %-os viselkedés-gátlást előidéző dózisa orális adagolás esetén 0,8 mg/kg. A viselkedés teljes antagonizálásához szükséges plazma-szintet megmértük és azt találtuk, hogy a láb-topogó viselkedés teljes megszüntetéséhez szükséges össz-plazmakoncentráció 10 ng/ml. Hasonlóképpen a 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil] -N- [6- (1, l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il) -4- (4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid is antagonizálja a Gerbil-egereken az ΝΚχ-agonista által kiváltott láb-topogó viselkedést. A láb-topogó viselkedés 50 %-os gátlásához szükséges dózis orális adagolás esetén 0,1 mg/kg. A viselkedés teljes antagonizálásához szükséges össz-plazma-szint 10 ng/ml értéknél kisebb.
Fentiekből következik, hogy Gerbil-egéren mind a 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,l-dioxo-lk6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid, mind a 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,l-dioxo-l/6-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid az NKi-receptor agonistával kiváltott láb-topogó viselkedés potens antagonistája.
Mindkét fenti teszt-vegyület farmakokinetikai paramétereit patkányon és egéren értékeltük. Patkányon a 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil) -fenil]-N-[6-(1,l-dioxo-lk6-tiomorfolin-4-il)-4-o10
-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid felezési ideje 9 óra, a clearance 4,7 ml/perc/kg, az eloszlási térfogat 4 1/kg és az orális biológiai értékesülés 18 %. E molekula felezési ideje kutyán 8 óra, a clearance 5 ml/perc/kg és az eloszlás térfogata 4 1/kg. Hasonlóképpen a 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-[6- (1, l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il) -4- (4-fluor-2-metil-fenil) -piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid felezési ideje patkányon 21 óra, a clearance 0,3-1,2 ml/perc/kg, az eloszlási térfogat 0,7 1/kg és az orális biológiai értékesülés 61 %. Kutyán e vegyület felezési ideje 56 óra, a clearance 1,4 ml/perc/kg és az eloszlási térfogat 1,5 1/kg.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik gyógyszerként - azaz gyógyászati készítmények formájában - alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények orálisan (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), rektálisan (pl. kúpok) vagy parenterálisan (pl. injekciós oldatok) adagolhatok.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin kapszulák oly módon állíthatók elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját megfelelő inert szervetlen vagy szerves excipiensekkel összekeverünk. A tabletták, drazsék és lágyzselatinkapszulák excipiensként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak.
A lágyzselatinkapszulák készítésénél excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
Az oldatok és szirupok excipiensként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak.
Az injekciós oldatok készítésénél excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajakat stb. alkalmazhatunk.
A kúpok excipiensként természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények továbbá tartósító-, szolubilizáló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, az ozmózisnyomás megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket, maszkírozószereket vagy antioxidánsokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A dózis tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset körülményeitől függ. Az orális napi dózis általában kb. 10-1000 mg; a megadott felső határ azonban szükség esetén átléphető.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk.
1. példa
2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid a) 4-(5-nitro-piridin-2-il)-tiomorfolin g (126 millimól) 2-klór-5-nitro-piridin 200 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához 10 perc alatt 32,5 ml (315 millimól) tiomorfolint csepegtetünk. A reakcióelegyet további 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 200 ml etil-acetátban újra oldjuk. A szerves fázist 200 ml 1 N nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga szilárd anyag alakjában kvantitatív kitermeléssel 29,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS m/e (%): 225 (M+, 78), 152 (100), 124 (62).
b) 2,2-dimetil-N-(6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamid
1,0 g (4,4 millimól) 4-(5-nitro-piridin-2-il)-tiomorfolin 8 ml etanollal és 2 ml vízzel képezett oldatához 1,5 g (27 millimól) vasport adunk. Ezután néhány csepp 3 N dietil-éteres hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át 85 °C-on hevítjük. A szuszpenziót szűrjük, a maradékot 5x10 ml etanollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. 870 mg bíborszínű oldatot kapunk.
A nyersterméket 10 ml diklór-metánban oldjuk. Keverés közben 700 mg (6 millimól) pivaloil-kloridot és 860 mg (7 millimól) N-etil-diizopropil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, 30 ml vizet, majd pH 1 érték eléréséig 3 ml 1 N sósavat adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget 1 N sósavval mossuk, a pH-t nátrium-karbonáttal 10-re állítjuk be és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szá extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Bíborszínű kristályok alakjában 630 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 51 %.
MS m/e (%) : 280 (M+H+, 100) .
c) N-(4-jód-6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-2,2-dimetil-propionamid
Argon atmoszférában 75 g (268 millimól) 2,2-dimetil-N-(6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamid, 187 g (1,61 mól) N,N,N',N1-tetrametil-etiléndiamin és 85 g (604 millimól) 2,2,6,6-tetrametil-piperidin 750 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét szárazjeges fürdőben -65 °C-ra hűtjük. Ezután 30 perc alatt 805 ml (1,29 mól) 1,6 n hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk be. A reakcióelegyet -15 °C-ra hagyjuk felmelegedni, ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, ismét -70 °C-ra hűtjük, majd 2 óra alatt 354 g (1,40 mól) jód 1000 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A keverést 1 órán át folytatjuk. A szuszpenziót -60 °C-ra hagyjuk felmelegedni és 1000 ml 30 %-os nátrium-dioszulfát-pentahidrát oldatba öntjük. Az elegyhez 750 ml tercier butil-metil-étert adunk. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget 3x750 ml tercier butil-metil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Flash kromatografálás után világosbarna kristályok alakjában 68,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 63 %.
MS m/e (%) : 406 (M+H+, 100) .
d) 2,2-dimetil-N-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamid
4,05 g (10,0 millimól) N-(4-jód-6-tiomorfolin-4-il-piridin—3-il)-2,2-dimetil-propionamid, 54 ml toluol, 16 ml 2 N nátrium
-karbonát-oldat, 347 mg (0,3 millimól) tetrakisz-(trifenil-foszfin) palládium(0), 67 mg (0,3 millimól) paládium(II)acetát és 1,50 g (11,0 millimól) o-tolil-bórsav elegyét argon-atmoszférában 80 °C-on 18 órán át hevítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a vizes réteget elválasztjuk és etil-acetáttal kétszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Flash kromatografálás után világosbarna szilárd anyag alakjában kvantitatív kitermeléssel 3,57 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS m/e (%): 392 (M+Na+, 4), 370 (M+H+ , 100).
e) 6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il-amin
3,45 g (9,3 millimól) 2,2-dimetil-N-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamid 95 ml 3 N sósavval képezett szuszpenzióját argon-atmoszférában 110 °C-on egy éjjelen át hevítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 2x100 ml dietil-éterrel mossuk és Celiten átszűrjük. A szűrletet 20 ml vízzel hígítjuk és a pH-t 28 %-os nátrium-hidroxid-oldattal jéghűtés közben 11-re állítjuk be. A terméket 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Barna szilárd anyag alakjában 2,53 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 95 %.
MS m/e (%) : 286 (M+H+, 100) .
f) Metil-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amin
2,46 g (8,6 millimól) 6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il-amin 31 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához 2,38 g (17 millimól) kálium-karbonát 25 ml vízzel képezett oldatát és 1,03 g (9,5 millimól) etil-klór-formiátot adunk. A reakcióele gyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt eltávolítjuk. A vizes réteget 2x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 30 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd 30 perc alatt 7,4 ml (2,6 millimól) 3,5 mólos toluolos nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 50 °C-on egy éjjelen át keverjük, 0 °C-ra hűtjük, majd 7,5 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz 10 ml vizet adunk. A vizes réteget 2x20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Flash kromatográfiás tisztítás után sárga szilárd anyag alakjában 2,37 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 92 %.
MS m/e (%) : 300 (M+H+, 100) .
g) 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-metil-N-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid
2,32 g (7,7 millimól) metil-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amin és 1,50 g (11,6 millimól) N-etil-diizopropil-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát jégfürdőn lehűtjük és 2,72 g (8,5 millimól) 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-2-metil-propionil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml 1 N nátrium-karbonát oldatban szuszpendáljuk és 3x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 3,60 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 80 %. MS m/e (%): 582 (M+H+, 100).
h) 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,l-dioxo-lX6-tio- morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid
1,00 g (1,72 millimól) 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-metil-N-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid 10 ml metanollal képezett oldatához 1,59 g (2,58 millimól OXONE®-t adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, 5 ml 38 %-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot és 20 ml telített nátrium-karbonát-oldatot adunk egymásután hozzá, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 25 ml vízzel hígítjuk és 3x25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk. Flash kromatográfiás tisztítás és etanolos kristályosítás után fehér kristályok alakjában 980 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 93 %.
MS m/e (%): 636 (M+Na+, 20), 614 (M+H+ , 100).
2. példa
2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,l-dioxo-l%6-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid
A cím szerinti vegyületet fehér kristályok alakjában hasonló kitermeléssel a 2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,1-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-izobutiramid készítésére megadott eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy a d) lépésnél o-tolil-bórsav helyett 4-fluor-2-metil-fenil-bórsavat alkalmazunk. Op.: 162,1-163,6 °C.
A-példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 5
Laktóz 45
Kukoricakeményítő 15
Mikrokristályos cellulóz 34
Magnézium-sztearát 1
Tabletta össztömege 100
B-példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Hatóanyag 10
Laktóz 155
Kukoricakeményítő 30
Talkum ___________5
Kapszula töltőtömege 200
A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt keverőberendezésben összekeverjük, majd megőröljük. A kapott őrölt keveréket a keverőberendezésbe visszavisszük, a talkumot hozzáadjuk és alaposan összekeverjük. A kapott keveréket gépi úton keményzselatinkapszulákba töltjük.
C-példa
Alábbi összetételű kúpokat készítünk:
Komponens
Hatóanyag
Kúpmassza
Össztömeg
Mennyiség, mg/kúp
1285
1300
A kúpmasszát üveg- vagy acéltartányban megömlesztjük, alaposan összekeverjük és 45 °C-ra hűtjük. Ezután a finoman porított hatóanyagot hozzáadjuk és teljes diszpergálódásig keverjük. A keveréket megfelelő nagyságú kúpformákba öntjük, lehűlni hagyjuk, a kúpokat a formákból kivesszük és egyesével viaszos papírba vagy fémfóliába csomagoljuk.
D-példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű injekciós oldatot készítünk:
Komponens Mennyiség
Hatóanyag 1,0mg n sósav 20,0μΐ
Ecetsav 0,5mg
Nátrium-klorid 8,0mg
Fenol 10,0mg n nátrium-hidroxid-oldat g.s. ad pH5
Víz g.s. ad

Claims (13)

Szabadalmi igénypontok
1· (I) általános képletű vegyületek (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom) és gyógyászatilag alkalmas sóik.
2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid
2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,l-dioxo-lÁ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid.
2. Az 1. igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyület:
3. Az 1. igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyület:
4. Gyógyszer, amely valamely a 2. vagy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag alkalmas excipienseket tartalmaz.
5· A 4. igénypont szerinti gyógyszer, NK-1 receptorral összefüggő betegségek kezelésére.
6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom) OXONE®-el reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.
7. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyeket a 6. igénypont szerinti vagy azzal egyenértékű eljárással állítunk elő.
8. Az 1.-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása betegségek kezelésére.
9. Az (I) általános képletű vegyületek 7. igénypont szerinti felhasználása NK-1 receptorral összefüggő betegségek kezelésére .
10. Az 1.-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználása NK-1 receptrorral összefüggő betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
11. Az 1.-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása migrén, rheumatoid arthritis, asztma, hörgúti hiperreaktivitás, gyulladásos bélbetegség kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására, vagy Parkinson-betegség, szorongás, depresszió, fájdalom, fejfájás, Alzheimer-betegség, szklerózis multiplex, ödéma, allergiás rhinitis, Crohn-betegség, szemsérülések, gyulladásos szembetegségek, pszichózis, mozgásbetegség, kiváltott hányás, hányás, vizelet-inkontinencia, pszichoimmunológiai vagy pszichoszomatikus rendellenességek, rák, kábítószerek (opiátok vagy nikotin) elvonási tünetei, traumatikus agysérülés vagy jóindulatú prosztata hiperplázia kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
12. Az (I) általános képletű vegyületek 10. és 11. igénypont szerinti felhasználása depresszió, szorongás vagy hányás kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
13. A találmány, ahogy a jelen szabadalmi leírásban ismertetésre került.
A bejelentő helyett a Meghatalmazott:
HU0400398A 2001-07-31 2002-07-26 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-[6-(1,1-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(2-methyl or 4-fluoro-2-methyl substituted)phenyl-pyridin-3-yl]-n-methyl-isobutyramide HUP0400398A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01118412 2001-07-31
PCT/EP2002/008311 WO2003011860A2 (en) 2001-07-31 2002-07-26 2-(3,5-BIS-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL)-N-[6-(1,1-DIOXO-1λ6-THIOMORPHOLIN-4-YL)-4-(2-METHYL OR 4-FLUORO-2-METHYL SUBSTITUTED)PHENYL-PYRIDIN-3-YL]-N-METHYL-ISOBUTYRAMIDE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0400398A2 true HUP0400398A2 (hu) 2004-09-28
HUP0400398A3 HUP0400398A3 (en) 2010-06-28

Family

ID=8178193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400398A HUP0400398A3 (en) 2001-07-31 2002-07-26 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-[6-(1,1-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(2-methyl or 4-fluoro-2-methyl substituted)phenyl-pyridin-3-yl]-n-methyl-isobutyramide

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6849624B2 (hu)
EP (1) EP1414525B1 (hu)
JP (1) JP4700908B2 (hu)
KR (1) KR100577101B1 (hu)
CN (1) CN1289497C (hu)
AR (1) AR034921A1 (hu)
AT (1) ATE430600T1 (hu)
BR (1) BR0211523A (hu)
CA (1) CA2452502C (hu)
DE (1) DE60232246D1 (hu)
EA (1) EA006238B1 (hu)
EC (1) ECSP044963A (hu)
ES (1) ES2324209T3 (hu)
GT (1) GT200200159A (hu)
HR (1) HRP20040039A2 (hu)
HU (1) HUP0400398A3 (hu)
MA (1) MA27055A1 (hu)
MX (1) MXPA04000917A (hu)
MY (1) MY128464A (hu)
NO (1) NO20040404L (hu)
NZ (1) NZ530579A (hu)
PA (1) PA8551601A1 (hu)
PE (1) PE20030276A1 (hu)
PL (1) PL366986A1 (hu)
UA (1) UA77685C2 (hu)
UY (1) UY27403A1 (hu)
WO (1) WO2003011860A2 (hu)
YU (1) YU2704A (hu)
ZA (1) ZA200400652B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002250876B2 (en) * 2001-04-23 2005-03-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of NK-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia
SE521512C2 (sv) * 2001-06-25 2003-11-11 Niconovum Ab Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla
ES2968706T3 (es) 2002-12-20 2024-05-13 Niconovum Ab Una combinación de nicotina y celulosa
CA2514037C (en) * 2003-01-31 2012-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-[6-(1,1-dioxo-1.lambda.6-thiomorpholin-4-yl)-4(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-n-methyl-isobutyramide
DE602005026669D1 (de) 2004-07-06 2011-04-14 Hoffmann La Roche Herstellungsverfahren für carboxamid-pyridin-derivate als zwischenprodukte bei der synthese von nk-1-rezeptor-antagonisten
AU2006218179B2 (en) * 2005-02-22 2010-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag NK1 antagonists
UA90708C2 (ru) 2005-02-25 2010-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Таблетки с улучшенной дисперсностью лекарственного вещества
WO2007104573A2 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Niconovum Ab Improved snuff composition
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
US10383894B2 (en) * 2010-03-17 2019-08-20 Lutran Industries, Inc. Human medicinal treatment using salt of peroxymonosulfuric acid
EP3067349B1 (en) 2013-11-08 2018-02-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxymethyl piperidine derivative
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
US10463655B2 (en) 2015-03-04 2019-11-05 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant
US20210228555A1 (en) * 2018-06-08 2021-07-29 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6435115A (en) * 1987-07-31 1989-02-06 Nippon Seiko Kk Bearing device
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE364606T1 (de) 1993-12-29 2007-07-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte morpholinderivate und ihre verwendung als arzneimittel
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
SE1035115T5 (sv) 1999-02-24 2015-08-04 Hoffmann La Roche 4-fenylpyridin-derivat och deras anvaendning som NK-1 receptor-antagonister
AU2002250876B2 (en) * 2001-04-23 2005-03-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of NK-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia

Also Published As

Publication number Publication date
NZ530579A (en) 2006-02-24
KR100577101B1 (ko) 2006-05-10
MA27055A1 (fr) 2004-12-20
AU2002355652B2 (en) 2007-07-05
DE60232246D1 (de) 2009-06-18
PE20030276A1 (es) 2003-03-29
CN1289497C (zh) 2006-12-13
PA8551601A1 (es) 2003-06-30
BR0211523A (pt) 2004-09-14
HK1069136A1 (en) 2005-05-13
EP1414525B1 (en) 2009-05-06
CN1537025A (zh) 2004-10-13
EP1414525A2 (en) 2004-05-06
EA200400109A1 (ru) 2004-08-26
JP4700908B2 (ja) 2011-06-15
GT200200159A (es) 2003-05-16
MXPA04000917A (es) 2004-04-02
ATE430600T1 (de) 2009-05-15
YU2704A (sh) 2006-08-17
KR20040029386A (ko) 2004-04-06
ES2324209T3 (es) 2009-08-03
ECSP044963A (es) 2004-03-23
US20030064983A1 (en) 2003-04-03
HUP0400398A3 (en) 2010-06-28
EA006238B1 (ru) 2005-10-27
WO2003011860A3 (en) 2003-09-04
UA77685C2 (en) 2007-01-15
ZA200400652B (en) 2005-04-28
PL366986A1 (en) 2005-02-07
MY128464A (en) 2007-02-28
UY27403A1 (es) 2003-04-30
NO20040404L (no) 2004-01-29
HRP20040039A2 (en) 2004-06-30
CA2452502A1 (en) 2003-02-13
WO2003011860A2 (en) 2003-02-13
AR034921A1 (es) 2004-03-24
CA2452502C (en) 2011-02-15
JP2005500354A (ja) 2005-01-06
US6849624B2 (en) 2005-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100390117B1 (ko) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-엔-메틸-엔-(6-모르폴린-4-일-4-오르토-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
RU2276139C2 (ru) Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство
CZ20013047A3 (cs) 3-Fenylpyridinové deriváty a jejich pouľití jako antagonisty NK-1 receptorů
HUP0400398A2 (hu) 2-[3,5-bisz-(Trifluor-metil)-fenil]-N-[6-(1,1-dioxo-1lambda6-tiomorfolin-4-il)-4-(2-metil- vagy-4-fluor-2-metil-helyettesített)-fenil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid, eljárás az előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP1856052B1 (en) Nk1 antagonists
AU2002355652B8 (en) Aromatic and Heteroaromatic Substituted Amides
IL159571A (en) 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-[6-(1,1,-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(2-methyl or 4-fluoro -2-methyl substituted) phenyl-pyridin-3-yl]-n-methylyl-isobutyramide, its preparation and pharmaceutical compositions comprising it
AU2002355652A1 (en) Aromatic and Heteroaromatic Substituted Amides
HK1036759B (en) 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees