[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HUE034647T2 - Oxálsavamidok mint neprilizin inhibitorok, gyógyszerkészítményeik és elõállításuk - Google Patents

Oxálsavamidok mint neprilizin inhibitorok, gyógyszerkészítményeik és elõállításuk Download PDF

Info

Publication number
HUE034647T2
HUE034647T2 HUE12783830A HUE12783830A HUE034647T2 HU E034647 T2 HUE034647 T2 HU E034647T2 HU E12783830 A HUE12783830 A HU E12783830A HU E12783830 A HUE12783830 A HU E12783830A HU E034647 T2 HUE034647 T2 HU E034647T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
alkyl
mmol
chloro
fluoro
Prior art date
Application number
HUE12783830A
Other languages
English (en)
Inventor
Adam Hughes
Erik Fenster
Melissa Fleury
Roland Gendron
Edmund J Moran
Original Assignee
Theravance Biopharma R&D Ip Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance Biopharma R&D Ip Llc filed Critical Theravance Biopharma R&D Ip Llc
Publication of HUE034647T2 publication Critical patent/HUE034647T2/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C241/04—Preparation of hydrazides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/30—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

OXÁLSAVAMIDOK MINT NEPRILÈZiN INHIBITOROK, GYÓGYSZERKÉSZfTMÉNYEiK ÉS ELŐÁLLÍTÁSUK
Leírás
A TALÁLMÁNY HÁTTERE A TALÁLMÁNY TERÜLETE £00013 A jelen találmány nepriíizin-gátló aktivitással rendelkező új vegfületekre vonatkozik. A találmány továbbá gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyik tartalmaznak ilyen vegyületeket, és ilyen vegyületek előállítási eljárásaira is, és használható ilyen vegyületek alkalmazási eljárásaiban olyan betegségek kezeléséhez, mint például a magas vérnyomás (hipertenzió), szívelégtelenség, pulrnonális magas vérnyomás és vesebetegség.
A TECHNIKA ÁLLÁSA £0002] A neprííizín (neutrális endopeptidáz, EC 3.4:24.11} (NÉP) egy endoteíials membránhoz kötött Zn2+meíailopeptldáz, amely megtalálható számos szervben is szövetben, többek között az agyban, vesékben, tüdőkben, gesztre i n teszt í n ál is traktusban, szívben és a perifériás érrendszerben. A NÉP lebont és inaktivál számos endogén pepiidet, így például enkefalínokat, keringő bradíkinint, angiotenzm peptideket és nátríuretikus peptidekei, amelyek közül az utóbbinak többféle hatása van, többek között például értági'fás és nátriurézís/díurézis, valamint a sziv-hipertrófía és ventrikuiáris fibrózis gátlása. Ily módon a NÉP fontos szerepet játszik a vérnyomás homeosztázísban és a szív-érrendszeri egészségben, |0ÖÖ3] NÉP inhibitorokat, így például tiorfánt, kandöxatfiit és kandoxatriiátot. lehetséges terápeutikumokként vizsgáltak A US 2Ö1Ö/305146 olyan vegyületeket Ismertet, amelyek NÉP inhibitorok. Olyan vegyületek is ismertek, amelyek gátolják mind a NEP-et, mind az angiotenzinT konvertáló enzimet (ACE), és ilyen többek között az omapatritáb igempatnlát és a szampatrilát. Vazopeptídáz inhibitorokra utalva, a vegyüietek ezen utóbbi csoportját Robi és munkatársai Írják íe az (1999) Exp. öpin. Ther. Patents 9(12):1665-1877. irodalmi helyen.
[0004] Ksander és munkatársai [(1995) J. Med. Chem. 38:1689-1700.] dikarbonsav-dipeptíd NÉP inhibitorokat írnak íe; amelyek képlete a következő:
[0005] A 21a számú vegyüíet, amelynek borostyánkősav szubsztituense van, i leghatásosabb vegyüíet, !C5ö értéke 5 nM. A szerzők megfigyelték, hogy "a borostyánkősav bizonyul optimálisnak a P2’ helyen, mivel a karbonsavláno egy (21e), illetve két (21f) metiíén-egységgel való meghosszabbítása az: aktivitást 18-szorosan, illetve 65-szörösen csökkentette." A szerzők megjegyezték továbbá, hogy ’a fánchossz egy metiiénnel való csökkentése (21 g) szintén 18~szoros aktivitás-csökkenést mutatott." (1692. oldal* 2. oszlop).
A TALÁLyáNY ÖSSZEFOGLALÁSA
[09061 A jelen találmány olyan új vegyüíeteket bocsát rendelkezésre, amelyekről azt találtuk, hogy nepnlizin (NÉP) enzim gátló aktivitássá! rendelkeznek. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyüíetektöl azt várjuk, hogy hasznosak és előnyösek terápiás szerekként: olyan állapotok kezeléséhez, mint a magas vérnyomás és szívelégtelenség.
[ÖÖÖ7J A találmány
egyik aspektusa I képlete vegyüíei: ahol: R1 jelentését a következők közül választjuk'. H, -C;.salkii. -Ci^alkilén-Ce-ioaríl. -CriaSkilén-Ci-áheteroaril, -Qv.’CikloalkiL ^íCH^O^-sCI-b, -C^alkilén~ÖC(Q)Ru\ -Ct.«alkilén*NR’· 1R12. ~Ci.6alkllén~C(0}R!“'; -Cc-^alkílénmorfoíinil, C1 .galkílén- SQr-C i -galkil,
R111 jelentését -C^alkll, -O-Ci^aíkiL -C3.?cikloaikii, -O-Ca.ycikioalkil, feni!, -Q~fenií, -NR11R12, -CH(R16)-NH2. -CH{F^6}~NHC(0}0~C,.6aikil és -CH(NH2)CH2COOeH3 közül választjuk; és R11 és R1,; jelentését, függetlenül, H. -Ci^alkll és benzii közül választjuk; vagy R:1 és R1" jelentése együttvéve -(CH2)3.6~. -C(0)-(CH2)s,~ vagy -{CH2)2Ö(CH2.}2·-; R1"1 jelentését -O-C^aikil, -ö-benzí! és -NR1'R12 közül választjuk; és R14 jelentése -C^alkll vagy -Ci^aíkilén-Cs-töaril; R1r> jelentése H. -CH:3, -CH(CH3)2í feni! vagy benzii; R2 jelentése -OR21 vagy -CH2ÖR2i; és R'; jelentése H vagy -CH3; ahol R*’ jelentése H, ~C(0)~Ci.6alkil, -C(0)-CH(R22)-NH2: -C(0)~CH(R22)-NHC(0)0-Ci.6alkil vagy -P{0)(0R2'J)2; R22 jelentése H, ~CH3. -CH(CH3}2: feni! vagy benzii; R2° jelentése H, 'Ci^alkil vagy fénll; vagy R* jelentése együttvéve R1-gyel -OCR15R16~ vagy ~CH20-CR1f>R!C\ és R" jelentését H és CH3 közül választjuk, ahol R1“5 és R1l> jelentését, függetlenül, H, -Ci.sa!kil és ~0~C3.?eikloalkil közül választjuk, vagy R'b és R16 jelentése együttvéve ~0; vagy R2 jelentése együttvéve R°~mai ~CH2-Ö-CH2~ vagy ~CH2-CHg-·; vagy R2 és R3 mindegyikének a Jelentése ~CH3; Z jelentését -CH- és -N- közül választjuk; R4 jelentését a következők közül választjuk: H, -Ci-eaíklí, Ci.3aikilén-0-Cí.8aíkíif -Ci^alkiíén-C^caríl, 'Ci^aikiien-O-Ge- toaril, -Ci^alkilén-Ci-gheteroani, Cs^cikloaikií, KCHaJsOj^CHa, C^afkílin-DCiOJR40, Ci48ikiÜn-NR4tR42; -C < .6alkilén-C(0}R43; -C^aJklIinmQrtQlinïl, -Ci.salkilén-SOí-CveaíkiS,
R40 jeientésit -Cveaikik -Ö-C^galkil, -C^elkiöalkíí, -O-G^cikloalkil, feni!, -O-fenil, ~MR41R42 -CH(R45)-NH2, -CH(R46)-NHC{0)0-Ci.6alkil és -CH{NH2)CH2CGÖCH3 közül választok; és R41 és R42 jelentését, függetlenül, H, -C15aikil és benzil közül választjuk: vagy R41 és R42 jelentése együttvéve *(CH2)3-6-< -C(0)-(CH2}3- vagy “(CH2)2Ö(CH?}2·; R4'5 jelentését O-Ci-galkii, -O-benzii és -NR41 R42 közül választjuk; is; R?4 jelentése -C;..galks! vagy -Cci-galkílén-Ce-tosrii; R45 jelentése H, -CHs, -CFkCHsjs, feni! vagy benzil; a Jelentése 0 vagy 1; Rs jelentését halogén, ~CH3. CF> és -CN közül: választjuk: b Jelentése G vagy egész szám. amelynek értéke 1 - í; mindegyik R6 Jelentésit, függetlenül, halogén, -OH: -GR3; ~OCH3, ~CN és -CF3 közül választjuk; ahol R! és R4 jelentésében mindegyik alkilcsoport adott esetben helyettesített lehet: 1-8 fluoratömmal; és ahol a bifeniien levő meiilén kapcsolócsoport (linker) adott esetben helyettesített lehet egy vagy két -C^alkll vagy ciklopropilcsoporttal; vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója.
[ÖÖÖ8] A találmány egy másik aspektusa gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és találmány szerinti vegyületet. Az ilyen készítmények adott esetben tartalmazhatnak más terápiás szerekét is. Ennek megfelelően, a találmány egy további aspektusában a gyógyszerkészítmény tartatmáz találmány szerinti vegyületet az első terápiás szerként, tartalmaz egy vagy több második (másodíagosként is hafvatkozunk rá) terápiás szert és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, A találmány egy további aspektusa hatóanyagok kombinációjára vonatkozik, ameiy tartaimaz találmány szerinti vegyüietet és tartalmaz második terápiás szert. A találmány szerinti vegyüíet formuiálható a további szerrel/szerekke! együtt vagy azoktól elkülönítve. Amikor külön formuláljuk, a további szerrei/szerekkel együtt gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag lehet jelen. így a íaiáimány egy másik aspektusa gyógyszerkészítmények kombinációjára vonatkozik, a kombináció tartalmaz: egy első gyógyszerkészítményt, amely tartaimaz találmány· szerinti vegyüietet és tartaimaz gyógyászatilag elfogadható első hordozóanyagot; és egy második gyógyszerkészítmény, ameiy tartalmaz második terápiás szert is gyógyászatilag elfogadható második hordozóanyagot. Egy másik aspektusban a találmány készietre vonatkozik, amely tartalmaz iiyen gyógyszerkészítményeket, például ahoi az első és a második gyógyszerkészítmény küiön-küiön gyógyszerkészítmény; [0009] A találmány szerinti vegyüietek NÉP enzim gátló aktivitással rendelkeznek, és ezért azt: varjuk, hogy hasznosak terápiás szerekként olyan páciensek kezeléséhez, akik NÉP enzim gátlásával vagy NÉP enzim peptid szubsztrátjai szintjének növelésévé! kezelt betegségtől vagy rendellenességtől szenvednek. így a találmány egyik aspektusa használható NÉP enzim gátlásával kezelt betegségtől vagy rendellenességtől szenvedő páciensek kezelési eljárásában, amely sóién páciensnek találmány szerinti vegyüíet terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. A találmány egy másik aspektusa használható magas vérnyomás, szívelégtelenség vagy vesebetegség kezelési eljárásában, amely során páciensnek taiáimány szerinti vegyüíet terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. A találmány egy még további aspektusa használható NÉP enzim gátiásának eljárásában emlősben, amelynek során az emlősnek taiáimány szerinti vegyüíet NÉP enzimet gátió mennyiségét adagoljuk.
[0010] Mivei a taiáimány szerinti vegyüietek NÉP gátló aktivitással rendelkeznek, kutatási eszközökként is hasznosak. Ennek megfelelően, a találmány egyik aspektusa hiszháíható olyan eljárásban, amely taiáimány szerinti vegyüietet kutatási eszközként alkalmaz, az eljárás során biológiai vizsgálatot folytatunk taiáimány szerinti vegyüíet alkalmazásává!. Találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatunk új kémiai vegyüietek értékelésére is. Így a taiáimány egy másik aspektusa használható teszt vegyüietet értékelő eljárásban olyan biológiai vizsgálatban, amely során: (a) biológiai vizsgálatot végzünk egy teszt vegyüiettei, Így egy első vizsgálati értéket kapunk; (b) elvégezzük a biológiai vizsgáiatot egy taiáimány szerinti vegyüiettei, így egy második vizsgálati értéket kapunk; ahol az (a) lépést a (b) lépés előtt, után vagy azzal párhuzamosan végezzük; és (c) összehasonlítjuk az (a) lépésben kapott első vizsgálati értéket a (b) lépésben kapott második vizsgálati értékkel. Biológiai vizsgálatra példa többek között egy NÉP enzim-gátló vizsgálat. A találmány még további aspektusa használható NÉP enzimet tartalmazó biológiai rendszer vagy minta tanuímányozási eljárásában, az eljárás során; (a) érintkezésbe hozzuk a biológiai rendszert vagy mintát találmány szerinti vegyüiettel; és (b) meghatározzuk a vegyületnek a biológiai rendszerre vagy mintára kifejtett hatásait.
[ÖÖ11] A találmány egy további aspektusa eljárásokra vonatkozik; amelyek aíkaímasak találmány szerinti vegyüíetek előállítására; ismertetőnk olyan közbenső vegyieteket is, amelyek használhatók a jeíen találmány szerinti vegyüíetek előállítására. Ennek megfelelően a találmány egy másik aspektusa I képlete vegyüíetek előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik, ameiy tartalmazza 1 képietü vegyületet és 2 képietü vegyüiet kapcsolásának lépését;
I képietü vegyüiet előállítására; ahol P jelentése H vagy amíno-védöcsoport, amelyet íerc-hutoxikarboníl, trítil, benzíioxikarbonií, 9-fluoreníímeíoxikarbonii, forrni!, trímetíiszii és íem-butiidimetííszílil közül választunk; és ahol az eljárás tartalmazza továbbá a védőcsoport 1 képietü vegyuletröl történő eltávolítását, amikor P jelentése amíno-védöcsoport; és ahol FP-R6, a, b és Z jelentése az I képletre meghatározott. A találmány egy további aspektusa ! képietü vegyüiet gyógyászatig elfogadható sójának elöáíiítási eljárására vonatkozik, ameiy során szabad sav vagy bázis formában levő i képietü vegyületet érintkezésbe hozunk gyógyászatig elfogadható bázissal vagy savval. Közbenső vegyüiet lehet 1 képietü vegyüiet vagy annak sója, amint azt a jelen leírásban meghatároztuk. JÖ012J A találmány használható I képietü vegyüiet vagy gyógyászatig elfogadható sója gyógyszer előállítására való alkalmazásában is, különösen olyan gyógyszer előállítására, amely magas vérnyomás, szívelégtelenség vagy vesebetegség kezeléséhez használható. A találmány használható találmány szerinti vegyület emlősben NÉP enzim gátlására való alkalmazásában is; és egy vegyület kutatási eszközként való alkalmazására.
[0013] I képietü vegyületek egy speciális csoportját alkotják azok, amelyeket a 61/564,625 számú, 2011. november 2-án benyújtott. U.S. ideiglenes bejelentés tár fel, E2 a csoport magában foglal Γ képietü vegyületeket:
ahol· R1 jélentesét a következők közül választjuk: H, -Ci..salki|y -C t. 3aI ki lén - C$.1oSriI, -Ci.3alkîlén-Ci_gheteroariî, -C3.rcik!oalkil, -((CH^OJi.sCHs, -C,.«alkilén-NR:n'R1s\ -C1.6alkslén-C(0)R13, :,Cc^lkïlêi»rfÂ|. -C1 .fíalkilén-S02~Ci.6aH<íl,
Rso jelentését -Ci^alkll, -Q-Ci-eaikií, -C^cíkioalkil, -Ö-Cs-rCíkloalkfl, fehil, -O-fenil. -NR^R12, -CH[CH(CH3)2]-NH2i ~CH{CH(CH3)2]-NHC(0}Q~C^alkií és -CHíNhbjCHxCOOCHa közül választjuk; és R11 és Ru jelentését, függetlenit, H, -Ci.6aíkil és benzil közül választjuk; vagy R1í és R12 jelentése együttvéve -(CH?)s^v -C(0HCH2}3- vagy -(CH3)2Ö{CH3)r; Ru jelentését -OCi.6aíkii( -O-benzli és -NRnR12 közül választjuk; és R14 jelentése -Ctsalkil vagy ~C&amp;$a!kilén~Gg.ioarií; R" feteiféset -OH, -CH2ÖH, -OP{0}(OH}2 és -CH2OP(OjOH közül választjuk, és Rí5 jelentését H és -CH3 közül választjuk; vagy R2 jëienîÉse Rügyei együttvéve ÄR1äR16- vagy -CH20-CR15R1S-, és R3 jeientését H és -CH3 közül választjuk, ahol R15 és Rie jelentését, függetlenül, H, -Ci.6alkí! és -O-Ca-rcikloalkil közül választjuk, vagy R:15 és R16 jelentése együttvéve -Ö; vagy R2 jelentése R3-mal együttvéve -CH2-O-CH2- vagy -CH2-GB2-; vagy R2 és R3 mindegyikének a jelentése -CH3: Z jeientését -CH- és -N- közül választjuk; R4 jeténfisét á következők közül választjuk; H, Ci,saikil, ~Ci.3aikífén-Cs.ioaril, -Ci.3alkíién-Ci.9heteroaril, -C3.?cíkioalkií, -[(CHa'höji.sCHa, -C<.6alkiíén-0C(0)R4u', -Ci^alkiién HR41 R42, Oi.eaíkííémCíOjR43, -Co^alkilénmorfolinil, -Ci..salkílén-S02--Ci-6alkil,:
R40 jelentését -Cjsáiki, -Ö-Ci.ealkil, -Cs.ycikioaiki!, -O-Ca^cíkloaikii, fenil, -O-feníi, -NR41R42, -CHjCH(CH3}2]-NH2, CH[CH(CH3}2]-NHC(Q)0^fcatkf és -CH(NH2)CH2COÖCH3 közül választjuk; és R4! és R42 jelentését, függetlenül, H. -C;.6a!kil és benZíi közül választjuk; vagy R41 és R42 jelentése együttvéve -(CH2)3.5-, -C(0)-(CH2);r vagy -|CH2)2Ö|úH3)2-: R43 jelentését -O-Ci saíkil, -O-benzii és -NR41R42 közül választjuk;: és R44 jelentése -Ci-ealki vagy -Gj.saíkiién-Ce^sáüi; a jelentése 0 vagy 1; R* jelentését halogérp -CH3, -GF3 és -CN közül választjuk; b jelentése 0 vagy egész szám, amelynek értéke 1 ·· 3; mindegyik Rh jeientését, függetlenül, halogén, -GR, -GRä, -OCH3 és -CF3 közül választjuk; és ahol R4 és R4 jelentésében mindegyik alkücsoport adott esetben helyettesiíetí lehet 1-8 fluoratommai; és; ahol a bifenilen levő metiíén kapcsolóesoport adott esetben helyettesített lehet egy vagy két -C^alkil vagy ciklopropilcsoporttaI; vagy ezek gyógyászatiig elfogadható sója.
ÁMi-ÁLMÁfW RÉSZLETES LEÍRÁSA
MEGHATÁROZÁSOK jÖÖ14] Amikor a találmány szerinti vegyüleíeket, készítményeket, módszereket és eljárásokat írjuk le, a következő kifejezések az alábbi jelentésekkel bírnak, amennyiben másra nem utalunk. Emellett, az egyes számú "egy" és "az" kjfejessi^^a|Égii:ÉÂ^>an úgy használjuk, hogy magukban foglalják a megfelelő többes számú formákat is, hacsak az alkalmazás szövegkörnyezete egyértelműen nem másra utal. A "tartalmaz”, "magában foglal", "kiterjed" és a "rendelkezik" kifejezések szándékaink szerint magukban foglalók (inkiuzívek), és azt jelentik, hogy lehetnek további elemek, amelyek a felsoroltaktól eltérőek. Minden számot, amelyet a jelen leírásban használunk, és amely komponensek mennyiségeit, tulajdonságokat, így például molekulatömeget, reakciókörülményeket és hasonlókat fejez ki, úgy keli érteni, mint amely minden esetben a "körülbelül” kifejezéssel van módosítva, kivéve, ha másra utalunk. Ennek megfelelően az itt megadott számok megközelítő jellegűek, amelyek változhatnak azoktól a kívánt tulajdonságoktól függően, amelyeket a jelen találmánnyal kapni akarunk. Legalább, és nem az. ekvivalencia elvének az igénypontok körére való alkalmazását korlátozó kísérletként, minden számot legalább a megadott szignifikáns számjegyek és a szokásos kerekítési technikák fényében ke!í értelmezni.
[0015] Az "alkíl" kifejezés egy vegyértékű, telített szénhidrogéncsoportoí jelent, amely lehet egyenes vagy elágazó. Amennyiben másképpen nem határozzuk meg, az Ilyen aíkiícsoportok jellemzően 1-1 ö szénatomot tartalmaznak, és magukban foglalják például a -Ci^aikÉ, -C;.5alkil, -C^alkíl, -Ci.saíkil, -Ci.8alkil és a ~Ci.io8Íká csoportokat. Reprezentatív alkílcsoport többek között például a meíií, etil, n-p röpít, izopropil, n-butií, szék-buti!, izobutil, ferc-butií, n-pentil, n-hexil, n-heptil, n-oktil, n-nonl és a n-decil. P0183 Amikor g |éiih leírásban hasznai egy adott kifejezéshez speciális szénatomszámot kívánunk rendelni, a szinatömök számát a kifejezést megelőzőn alsó index formájában mutatjuk meg. Például a "-Ci.g.aikir kifejezés 1-8 szénatomos alkilcsoportot, és a "-C3-?cikloa!kíí" kifejezés 3-7 szénatomos cikloaikilcsoportot jelent, ahol a szénatomok bármilyen elfogadható konfigurációban lehetnek, pp?] Az "alkilén" kifejezés két vegyértékű, telített szénhidrogéncsoportot jelent, amely lehet egyenes vagy elágazó. Amennyiben másképpen nem határozzuk meg, az ilyen alkiíéncsoportok jellemzően 0-10 szénatomot tartalmaznak, és ilyen csoportok többek között például a -Co-iaíkiién-, ~Co..sa!kíién~, -Ci^aikilén- és a -Ci-ealkilén- csoportok. Reprezentatív aíkiíéncsoport többek között például a meííién, etán-1,2-diíl fetilén"), propán-1,2-díií, propán-1,3-diil, bután-1,4-dili és a pentán-1,5>-díii. Természetesen, amikor az alkilén kifejezés nulia szenet is tartalmaz, mint például a -Co-icaikilén-, az ilyen kifejezések szándékaink szerint magukban foglalják szénatomok távoliétét is. azaz azt az esetet is, hogy az aíkilénesoport nincs jelen egy kovalens kötés kivételével, amely összekapcsolja az alkílén által elválasztott csoportokat.
[0018] Az "aril" kifejezés egy vegyértékű aromás szénhidrogént jelent, amelynek egyetlen gyűrűje (azaz fenil) vagy egy vagy több kondenzált gyűrűje van. A kondenzált gyűrűrendszerek körébe tartoznak azok, amelyek teljesen telítetlenek (például a naftalín), valamint azok is, amelyek részlegesen telítetlenek (például az 1,2,3,4~tetrahidronafiaíin). Amennyiben másképpen nem határozzuk meg, ari|pi alcsoportok jellemzően 6-1 ö szén-gyürűatomot tartalmaznak, és ezek közé tartoznak példád! a -Catcall csoportok. Reprezentatív ariicsoport többek között például a feni!, naftalin-1-il és a naftalin-2-ií.
[ÖÖ19] A "cikíoaikir kifejezés egy vegyértékű, telített karbocikíusos szénhiárögéncsoportöt jeiéni AménnyÉen másképpen nem határozzuk meg, az ilyen cíkloalkücsoportok jellemzően 3-10 szénatomot tartalmaznak, és ezek közé tartoznak például a -Cs-scikioalkii, -Cnscíkloaíki! és a ~Cs?cikíoalkii csoportok. Reprezentatív cikloalkilcsoport többek között például a ciklopropii. cíkíobutil, cikíopentií és a oikiohexil.
[0020] A "halogén" kifejezés fluort, klórt, brómot és jódot jelent.
[0021] A "heteroari!" kifejezés szándékaink szerint egy vegyértékű, telítetten (aromás) heterocikíilt (heterociklust) jelent, amelynek egyetlen gyűrűje vagy két kondenzált gyűrűje van. Egy vegyértékű telítetlen heterocikiiiekre gyakran utalunk/utainak "heteroanl” csoportokként is. Amennyiben másképpen nem határozzuk meg, a heteroariicsoportok jellemzően összesen 5-10 gyűrüatomot tartalmaznak, amelyek közül 1-9 gyűrű-szénatom, és 1-4 gyürű-heteroatom, és ilyenek többek között például a -Ci.gheteroaril és a -Cs.gheteroarii csoportok. Reprezentatív heteroariícsoport többek között például a pirroi (például 3-pírroiil és a 2H-pírroi-3-ii), imidazo! (például 2-imidazoíll}, furán (például 2-furil és 3-furil), tiofén (például 2 tíeníi), triazol (például 1,2,3-triazolíí és 1 Jjttriazoiííl, plrazöl (például 1H-pirazoî-3-ii). oxazol (például 2-oxazolíl), izoxazoi (például 3-izoxazolil), tiazoí (például 2-tiazöifi és 4-tiazolil), és izotiazoí (például 3-izotiazoíü), piridin (például 2-piridil, 3-piridíl és 4-pirídíi), pirídilímidazoi, píridlltriazoi, pirazin, piridazín (például 3-piridazinil), pirimídín (például 2-pirimídínü), tetrazoi, tríazín (például 1,3,5- triazínll), indolil (például 1H-indo!~2-ií, 1 H-indol-4-íi és 1H indol-5-i!), benzofurán (például benzofurán-5-il), benzotiöfén (például benzo/fe7tien-2~íl és benzo/ö/ben-5~ii), benzimldazol, benzoxazol, benzotiazo!, benzotríazoí, kinoíin (pé Idául 2-kinoíií), izokinoiin, kinazolín és a kinoxalin, [0022] Az "adott esetben helyettesített” kifejezés az! jelenti, hogy a kérdéses csoport lehet helyettesítetien vagy lehet helyettesített egyszeresen vagy többszörösen, így például 1-3-szorosan vagy 1~5~szörösen vagy 1-8-szorosan. Így alkiicsoport például, amely "adott esetben helyettesített" fíuoratomokkal. tehet helyettesítetien. vagy tartalmazhat 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 vagy 8 fluoratomot. Hasonlóképpen, egy olyan csoport, amely "adott esőiben helyettesitetf egy vagy két -C;.6a!ki!-csoporttal, lehet heíyettesitetlen, vagy tartalmazhat egy vagy két -Cvealkíl-csoportot.
[0023] Amint azt a jelen leírásban használjuk, a "képletü" vagy "szerkezetű” kifejezés szándékaink szerint nem korlátozó, és ugyanúgy használjuk, ahogy a "tartalmaz" kifejezést általában használjuk. Például amikor egy szerkezetet lerajzolunk, azt úgy keli érteni, hogy magában foglalja az összes sztereoízomer és tautomer formát, hacsak másképpé!! hern határozzuk meg.
[0024] A "gyógyászati lag elfogadható" kifejezés olyan anyagra vonatkozik, amely biológiailag vagy más módon nem elfogadhatatlan, amikor a találmányban használjuk. Például a "gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag" kifejezés olyan anyagra utál, amely készítménybe foglalható és páciensnek adagolható anélkül, hogy elfogadhatatlan biológiai hatásokat fejtene ki vagy elfogadhatatlan módon lépne kölcsönhatásba a készítmény más komponenseivel. Az ilyen gyógyászatilag elfogadható anyagok jellemzően megfelelnek a toxikológiai és gyártási vizsgálat kívánalmainak, és közéjük tartoznak többek között azok az. anyagok, amelyeket a U.S. Food and Drug administration alkalmas inaktív komponensekként határoz meg.
[0025] A "gyógyászatilag elfogadható só" kifejezés olyan sót jelent, amelyet egy páciensnek, így péidául emlősnek való adagolásra elfogadható bázisból vagy savból állítunk elő (például olyan sók. amelyek emlős számára elfogadható biztonsággal rendelkeznek egy adott dózistartományban). Természetesen azonban a találmány körébe tartozó soknak nem kel! feltétlenül gyógyászatilag eifogadhatóaknak lenniük, így például a közbenső vegyületek sóinak, amelyeket nem szándékozunk páciensnek adagolni Gyógyászatilag elfogadható sói származhatnak gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy Szerves bázisokból és gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakból. További, amikor az I képletű vegyület tartalmaz mind bázíkus moiekuiarészt, így például amint, pirídínt vagy tmidazoit, mind savas moiekuiarészt, így például karbonsavat vagy tetrazolt, ikerionok képződhetnek, és ezeket is magában fogíaija a "só" kifejezés, amint azt a jeien leírásban használjuk. Gyógyászatiig elfogadható szervetlen bázisokból származó sö többek között az ammonium-, kalcium-, réz-, vas(lll)-, vas(il)-, lítium-, magnézium-, mangán(lli)-,_mangán(lí)-, kálium-, nátrium- és a cinksó.
Gyógyászatilag elfogadható szerves bázisokból származó sók többek között a primer, szekunder és tercier aminok. ezen belül helyettesített aminok, ciklikus aminok, természetben előforduló aminek és hasonlók, így például az arginin, bétáin, koffein, koíin, M/V-dibenzíietiléndiamín, díetilamin, 2-dietílaminoetanol, 2-dimetilamínoetanol, etanolamín, etíléndiamin, N-etilmorfolín, AA-etiipíperidin, giükamín, glükozamí% hisztidin, hidrabamln, izopropüamin, üzin, metilglükamin, morfolín, piperazin, piperadin, poliamin gyanták, prokain, purinok, ieobromin, trietilamin, trimetiíamin, tripropilamin és trometamín sói. Gyógyászatilag elfogadható szervetlen savakból származó sók többek között a bor-, szén-, hídrohalogén- (hidrobróm-, hidrokiőr-, hidrofiuor- vagy hidrojód-), salétrom-, foszfor-, szulfamin- és kénsav sói Gyógyászatilag elfogadható szerves savakból származó sók többek között az alifás hidroxil-savak (például a citrom-, giükon-, glikol-, tej-, laktobion-, alma és borkősav), alifás monpkarbonsavaki (például ecet-, vaj-, hangya-, propíon- is irifluorecetsav), aminosavak (például aszparaginsav és glutamínsav), aromás karbonsavak (például benzoe-, ρ-klôrbenzoe-, difemlecet-, gentizin-, hippur- és trifeniiecetsav), aromás hidroxilsavak (például o-hidroxibenzoe-. p-hidroxibenzoe- l-hídroxinaftalín-2-karbom és 3-hidroxinaftalín-2-karbonsav|:i ászkörbinsav, dikarbonsavak (például fumirv, máiéin-, oxáh és borostyánkősav), giükoron-, mandula-, nyalka-, nikotin-, orot-, pamoe, pantotén-, szulfonsavak (például benzolszuífon-, kamforszuifon-, ediszíl-, etánszuifon-, ízetion-, metánszuífon-, naftalinszulfon-, nafta!in-1,5-diszulfon-, naftal!n-2,6-diszuifon- és p-toiuolszulfonsav) és a xínafoesav sói. 100263 Az "eiőgyógyszer .(elővegyüfet)", amint azt a jelén leírásban használjuk, általában egy hatóanyag inaktív prekurzorat szándékozik jelenteni, amely átaíálui aktiv formájává a testben fiziológiai körülmények között, például szokásös anyagcserefolyamatok révén, Az ilyen vegyületeknek lehet, hogy nincs farmakológia! aktivitása a NEP-néí, de adagolhatok orálisan vagy parenteráiisan, és ezután metabolizálódnak a testben olyan vegyuletek képződése közben, amelyek farmakológiaiiag aktívak NEP-nél. Amikor orálisan adagolunk ilyen vegyületeket, azok biztosíthatnak jobb felszívódott frakciót (azaz jobb pK tulajdonságokat) a renális szállításhoz, az aktív forma oráiis adagolásához hasonlítva Eiögyógyszerek péídái többek között az észterek, így például a Ci.«alkH-észterek és az ani-C<.gaÍkíbészterek; Az egyik kiviteti alakban az aktív vegyüíetnek szabad karboxilesoportja vari, és az eiőgyógyszer annak származéka, azaz az eiőgyógyszer észter, így például •C(0)OCH2CH3. ilyen észter eiőgyógyszerek azután szoivolízís révén vagy fiziológiai körülmények között átalakulnak a szabad karboxiJ-vegyületté. Az "eiőgyógyszer" kifejezés kiterjed egy hatóanyag kevésbé aktív prekurzoraira is, amelyek aktívabb formává alakúinak a testben. Bizonyos elogyógyszereknek például lehet farmakológiai aktivitása a NEP-nék de hem feltétienüi a kívánt színtű, az ilyen vegyü letek a testben a kívánt szintű aktivitással rendelkező formává alakulnak, A kifejezés az i képletö vegyüíetek bizonyos védett származékait is magában foglalja, amelyek a végső védöcsoport-eltávoíítási szakasz előtt lehetnek előállítva.
[8Ô27] A "terápiásán hatásos mennyiség" kifejezés azt a mennyiséget jelenti, amely elegendő a kezelés kiváltására, amikor ilyen kezelést igénylő páciensnek beadjuk, azaz az a hatóanyag mennyiség, amely a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges. Például a magas vérnyomás kezeléséhez egy terápiásán hatásos mennyiség vegyüiet olyan mennyisége, amely szükséges ahhoz, hogy például csökkentse, visszaszorítsa, megszűntesse vagy megeiözze a magas vérnyomás szimptómáit, vagy kezeije a magas vérnyomás hátterében levő okot. Az egyik kiviteli alakban a terápiásán hatásos mennyiség a hatóanyag azon mennyisége, amely szükséges a vérnyomás csökkentéséhez, vagy a hatóanyag azon mennyisége, ameiy szükséges a normális vérnyomás fenntartásához. Másrészt a "hatásos mennyiség" olyan mennyiséget jelent, ameiy elegendő kívánt eredmény eléréséhez, ami nem feltétienüi terápiás eredmény. Amikor például egy NÉP enzimet tartalmazó rendszeri tanulmányozunk, egy "hatásos mennyiség" lehet az a mennyiség, ameiy az enzim gátlásához szükséges. £0028] A "kezelése" vagy "kezelés" kifejezés, amint azt a jeíen leírásban használjuk, valamely betegség vagy orvosi ellátást igény'o állapot (így például magas vérnyomás) kezelése egy páciensben. így például emlősben (különösen emberben), amely magában foglal a következők közül egyet vagy többet: (a) a betegség vagy orvosi ellátást igénylő állapot előfordulásának megelőzése, azaz a betegség vagy orvosi ellátást igénylő állapot kiújulásának megakadályozása vagy egy olyan páciens profílaktíkus kezelése, aki ki van téve a betegségnek vagy az orvosi ellátást igényié állapotnak: (b) a betegség vagy orvosi ellátást igénylő állapot javítása, azaz a betegség vagy orvosi ellátást igénylő állapot megszüntetése vagy azok regressziójának kiváltása egy páciensben, (c) a betegség vagy orvosi ellátást igénylő állapot visszaszorítása, azaz a betegség vagy orvosi ellátást igénylő állapot kifejlődésének lelassítása vagy megállítása egy páciensben; vagy (d) a betegség vagy orvosi ellátást igénylő áiiapot tüneteinek enyhítése egy páciensben. A "magas vérnyomás kezelése" kifejezés például kiterjed a magas vérnyomás kialakulásának megakadályozására, a magas vérnyomás javítására (enyhítésére), a magas vérnyomás visszaszorítására és a magas vérnyomás tüneteinek enyhítésére (például a vérnyomás csökkentésére). A "páciens" kifejezés szándékaink szennt magában fogíaija föbbék között azokat az emlősöket, így például embereket, akik Ilyen kezelést vagy betegség-megelőzést igényelnek, vagy akiket jelenleg kezelnek speciális betegségek vagy orvosi ellátást igénylő állapotok megelőzéséhez vagy kezeléséhez, valamint a teszt-alanyokat is, akikben a találmány szerinti vegyületeket értékelik vagy vizsgálatban alkalmazzák, például állat modellben.
[0029] Minden más, a jelen leírásban használt kifejezés szándékaink szerint az eredeti jelentésevei bír, amint az: az adott szakterületen jártas szakemberek számára ismert.
[0030] Az egyik aspektusban a találmány i képlefl yegyületekre vagy gyógyászatig elfogadható sójukra vonatkozik:
[0031] Amint azt a jelen leírásban használjuk, a "találmány szerinti vegyület" kifejezés kiterjed minden I képletű vegyületre, így például az la és Ib képietek szerinti speciális alakokra, valamint a üa-lík, Síla-Hlb és IVa-íVd képietek alá tartozó vegyüietekre is. Továbbá a találmány szerinti vegyüietek tartalmazhatnak egy vagy néhány bázikus vagy savas csoportot is (például arnino- vagy karboxiícsoportot), és ezért az ilyen vegyüietek létezhetnek szabad bázis, szabad sav vagy különböző sók formájában. Minden íiyen gyógyászatüag elfogadható sóforrna a találmány körébe tartozik, Továbbá , a jelen leírásban ismertetett vegyületek létezhetnek eíőgyógyszerekkénf is.
[0032] Ennek megfelelően a szakemberek felismerik, hogy a jelen leírásban egy vegyüietre való utalás, például "találmány szerinti vegyülef vagy a Ί képietű vegyület" kiterjed az I képietű vegyüietre, valamint annak a vegyüietnek gyógyászatilag elfogadható sóira, hacsak másra nem utalunk, Továbbá, a "gyógyászatilag elfogadható sója és/vagy előgyógyszere !> kifejezés szándékaink szerint kiterjed a gyógyászatilag elfogadható sók és előgyógyszerek minden permutációjára, így például egy előgyógyszer gyógyászatilag elfogadható sójára. Ezen túlmenően az I képietű vegyületek szolvátjai Is a jelen találmány körébe: tartoznak.
[0033] Az í képietű vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több kiráiís centrumot, és ezért ezeket a vegyületeket különböző sztereoízomer formákban állíthatjuk éti is alkalmazhatjuk. Ennek megfelelően a találmány racém keverékekre, tiszta sztereoizomerekre (például enantiomerekre és diasztereoízomerekre}. sztereoízomerben gazdag keverékekre és hasonlókra is vonatkozik, amennyiben másra nem utalunk. Amikor egy kémiai szerkezetet a jelen leírásban bármilyen szíefiölimía nélkül ábrázolunk, azt úgy kell érteni, hogy az ilyen szerkezet az összes lehetséges sztereoizomert felöleli. így például az Ί képietű vegyület”, ΊΙ képietű vegyület" és hasonló kifejezések szándékaink szerint kiterjednek a vegyület minden lehetséges sztereoizomerjére. Hasonlóképpen, amikor egy speciális sztereoizomert mutatunk vagy nevezünk meg a jelen leírásban, azt a szakemberek úgy értik, hogy kisebb mennyiségben más sztereoizomerek is jelen lehetnek a találmány szerinti készítményekben, amennyiben másra nem utalunk, feltéve, hogy a készítmény hasznossága egészében vége nem szűnik meg az iiyen további izomerek jelenléte miatt. Egyedi sztereoízomereket kaphatunk számos eljárással, amelyek a szakterületen jól ismertek, ilyen többek között a királis kromatográfía, amelyhez megfelelő királis áiiófázíst vagy hordozót használunk, vagy amely során kémiailag diasztereoízomerekké alakítunk, a diasztereoizomereket szokásos módon, kromatografálással vagy átkristályosítással elválasztjuk, majd, regeneráljuk az eredeti sztereoizomert.
[0034] Továbbá, ahol alkalmazható, a találmány szerinti vegyületek minden cisz-transz vagy E/Z izomerje (geometriai izomerek), tautomer formája és lopoizomer formája a jelen találmány körébe tartozik, hacsak másképpen nem határozzuk meg.
[0035} Közelebbről, az i képletü vegyüietek tartalmazhatnak legalább kit királis centrumot, amikor a "Z” molekularesz -CH-, és tartalmazhatnak legalább egy kíralll centrumot, amikor a ’W molekuiarész -N-. Ezeket a királis centrumokat * és ** szimbólummal jelöljük a kővetkező la és Ib képletben:
|0036] Meg kell jegyezni azonban, hogy nincs * királis centrum, amikor R2 és R3 együttvéve -GH-O-CHr vagy -CH2-CH2- csoportot képez, vagy amikor R2 és R3 mindegyikének a jelentése -Cl-b [0037] Az la képletü vegyúiet egyik sztereoizomerjében mindkét szénatom, amelyet * és ** szimbólummal azonosítunk, (R) konfigurációjú. Ebben a kiviteli alakban a vegyüietek konfigurációja a * és szimbólummal jelölt szénatomoknál (R,R) vagy ezeknél a szénatomoknál (R>R) konfigurációval rendelkező sztereoizomer formában dúsítottak. Az la képletü vegyüiet egy másik sztereoizomerjében mindkét szénatom, amelyet * és ** szimbólummal azonosítottunk, ($) konfigurációjú. Ebben a kiviteli alakban a vegyüíeteknek a konfigurációja a * és ** szénatomoknál (S,S), vagy dúsítottak olyan sztereoizomer formában, amelynek a konfigurációja ezeknél a szénatomoknál (SfS). Az la képletü vegyüiet egy még további sztereoizomerje, ahol a * szimbólummal azonosított szénatom konfigurációja (S}; és a ** szimbólummal azonosított szénatom konfigurációja (R). Ebben a kiviteii alakban a vegyüietek konfigurációja a * és ** szénatomoknál (S,R), vagy dúsítottak olyan sztereoizomer formában, amelynek (S,R) a konfigurációja ezeknel a szénatomoknál. Az la képletü vegyüiet egy még további sztereoizomerjében a * szimbólummal azonosított szénatom konfigurációja (R), és a ** szimbólummal azonosított szénatom konfigurációja f$). Ebben a kiviteii alakban a vegyüietek konfigurációja (R,S) a * és ** szimbólummal azonosított szénatomoknál, vagy dúsítottak olyan sztereoizomer formában, amelynek konfigurációja (R,S) ezeknél a szénatomoknál.
[0038] Az ib képletű vegyúiet egyik sztereoízomer formájában a szénatom, amelyet * szimbólummá! azonosítottunk, (R) konfigurációjú, Ebben a kiviteli alakban a vegyüíetek konfigurációja a * szénatomnál (R), vagy dúsítottak olyan sztereoízomer formában, amelynek konfigurációja (R) ennél a szénatomnál. Az ib képietü vegyüíet egy másik sztereoizomerjében a * szimbólummal azonosított szénatom (S) konfigurációjú. Ebben a kiviteli alakban a vegyüíetek konfigurációja (S) a A' szénatomnál, vagy dúsítottak olyan sztereoízomer formában, amelynek konfigurációja (S) ennél a szénatomnál. £0039] Ezek a különböző kiviteli aíakok a következő képletekként ábrázolhatok:
és
[ÖQ40J Bizonyos kiviteíi alakokban a találmány szerinti vegyület terápiás hatásának opimalzálása díjából peldáu! magas vérnyomás kezeléséhez, kívánatos lehet, hogy a * és ** szimbólumokkal azonosított szénatomoknak egy speciális konfigurációja legyen, vagy a vegyület dúsított legyen olyan sztereoizomer formában, amelynek ilyen a konfigurációja. így a találmány, bizonyos aspektusaiban, mindegyik egyedi enantiomerre vagy enantiomerek olyan enantiomer-dúsitolt keverékére vonatkozik, amely főként az egyik vagy a másik enantiomert tartalmazza. Más kiviteíi alakokban a találmány scannt! vegyületek enantiomerek racém keveréke formájában vannak jelen, [0041] A találmány szerinti vegyületek, valamint a szintézisükben használt vegyületek magukban foglalhatnak izotóposán jelzett vegyüietekei is, azaz ahol egy vagy több atom dúsítva van olyan atomokkal, amelyek atomtömege eltér a természetben nagy többségben található atomok atomtömegétől. Azoknak az Izotópoknak példái, amelyek az I képletű vegyüietekbe belefoglalhatok, többek között, de nem kizárólag a következők: 2H, 3H, 12C, 14C, ,fcNs. 18Q, 1?Q, 3sS, 36CI és a ,8F. Különösen fontosak azok az I képletű vegyületek, amelyek tríciumban vagy szén-14-ben dúsítottak, ezek használhatók például szövet-eloszlási vizsgálatokban; azok az I képletű vegyületek, amelyek deutériumban dúsítottak, különösen az anyagcsere helyen olyan vegyületeket eredményeznek, amelyeknek nagyobb a rnetaboííkus stabilitása; és olyan I képletű vegyületek, amelyek pozitron emittáló Izotópban dúsítottak, ilyenek például a következőkbe, 18F. 1sO és 13fsl, és amelyek például Pozitron Emisszió Topográfiás (PÉT) vizsgálatokban használhatók.
[0042] A találmány szerinti vegyületek elnevezéséhez használt nómenklatúrát a jelen leírásban a Példákban szemléltetjük. Ezt a nómenklatúrát a kereskedelemben kapható Auto Nom software (MDL, San Leandro, kaliforniai alkalmazásával származtattuk.
REPREZENTATÍV KIVITELI ALAKOK
[0043] : A kővetkező szuhsztltuensek is értékek a ta iá lm any különböző aspektusainak és kiviteli alakjainak reprezentatív példáit kívánják rendelkezésre bocsátani, Ezek a reprezentatív értékek még jobban meghatározni és szemléltetni kívánják az ilyen aspektusokat és kiviteli alakokat, és nem szándékoznak kizárni más kiviteli alakokat, vagy nem szándékozzák a találmány körét korlátozni. Ebben a tekintetben annak a bemutatása, hogy egy adott érték vagy szubszfituens előnyös, riem szándékozik semmilyen módon kizárni más értékeket vagy szubsztltuensekef a találmány köréből, amelyet kizárólag a csatolt igénypontokban határoztunk meg, [0044] Az egyik aspektusban a jelen találmány I képletű vegyietekre vonatkozik:
PQftS] Az R1 moiekuiarészí a következők közüí választjuk: K: -Cvsalkii, például -C% -CH2CH3, ~(CH2)2CH3l -CH(CH3)2. -CtCHsk, -ch2ch{CH3)2. ~(ch2)3ch3, ~{ch2)4ch2m -(CH2)2ch(Ch3)2, -<ch2)5ch3 és -(GH2)6CH3; -Ci.3alkilén Ce-;oaríL például benzil; -Ci-salkilén-Ci.yheteroarí!, például -CHs-píndinií és --(CH2}2-piridíníí; -Ca-v-cikloalkíí, például cíklopentil;; 4(CH2)2C>K3CH3í például ~(CH2)2OCH3 és -|(CH2)20]2CH3; -Ci.6alkilén-OC{0)R'c, például -CH20G(0)CH3? -CH2OCpIGHtGHs? -CH2QC(0){CH2)2CH3, -C tbc H(CH3}OC (0)CHsCH3: ~CH20C(0)0CH3, -CH2OC(0)OCH2CH3, -CH(GH3)0G(0)0CH2CH3j -GH(CH3)00(0)0-CH(CH3}2, CH2CH{CH3)OC(0)-ciklopenÉ, -GH2OG(O)O-cikÍ0prop}l: ~C H (C H 3} -OC(O) -O - ciklohexil f -CH2OC(0)0-ciklopentil1 -CH2CH(CH3)DG|P}~fé ~CH20C(0)0-fenií, •CHz0C(0}-CH[CH(CH3)2j-NH2! -GH2ÓGP)-CHjjCH(CH3}2]-NHC(0)0CH3 és ^GH(CH3)ÖCiO)-CH(NH2)€H2GOÖCH3; PMalklíén~NR11R12= például -(CH2)2--N(CH3)2,
p.*alkiién-C(0)^ például -GH2C(0)0CH3i PRgGplÚ-benzií, -CH2C(0)-N(CH3}2 és
-Co-ealkilénmorfölin, például (CH^h'-morfolin és ~(CH2):rnr*orfoíín
-C1 .ealkilén-SO^-Ci.galkil, például -(CHsbSOsCH.^;
|0O46| Az Rí0 molekuiarész jelentését á következők közöl választjuk; -Ci^alkíl, például -CH3 és -CH2CH3; -0-C-}.galkíl, például -OCH3, -OOH;>CH3 és 0-CH(CH3}2; -Cg-rdkloalkik például ciklopentii); -0-C;j.7dkloalkil, például -O-cíklopropil, -ö-dklohexil és -Ö-cikíopentií; feni!; -O-feníl·; ~NR11R12; -CH(R,5)-NH2i például -CH[CH(CH3)2]~NH2; -CH(R,5)-NHC(0)0-Ci.ealkí!. például -CH[CH(CH3)2]-NHC(Ö}OCH3; és -ÍH(NHgCH2COO0Rs, [0047] Az R15 és R12 molekuíarészek jelentését, függetlenül, H, -Ct-3aiklí (például 0H?) és benzil közül választjuk. Más esetben az R11 és R12 molekuíarészek jelentése együttvéve lehet -(GFí2}3.6-, -0(0)-(0 Fl2}3- vagy ~(CH2)20(CH2)2-: képezhetnek például pipán esepertöl mint amilyenek a következők:
[0048] Az Rr3 molekularész jelentését a következők közül választjuk; OCi^aíkil, például ~ΦΟ%, -O-benzií és -NR^'R12, például -N(CH3)2 és
[0049] R14 möíékuiarisz jelentése -Ci galki! (például -CH3 és -C(GH3)3) vagy *0Q4álk{lémPs-?salk Az R'5 molekularész jelentése H: -CH3, -CH(CH3)2, feni! vagy benzil, [0050] Emellett R1 jelentésében mindegyik alkíicsoport adott esetben helyettesített lehet 1~8 fluoratommaí. Amikor például R1 jelentése -Ci-»aíki!: R1 lehet olyan csoport is, mint amilyen pl. a -CH2CF3, -CH(CH3)CF3l ~(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CFi2CF2CF3( -CH(CF3)2í -CHíCH2F)2, -C(CF3)2iH3 is a-CH(CH3}CF2CF3.
[0051] Az egyik kiviteli alakban R! jelentését a következők kőzüi választjuk; FI, -Cvsaíkii, -Ci,.ealkíién-OC(0)R10 és
ahol R’° jelentése -Ctgaikil.. ~0~Ci,3aíki! vagy -CH[R1h]NHC(ö)Q-Gí.gaSkií; Ri4 jelentése -Oi sáikl: Rt5 jelentése ~CH(CH3)2; és R1 jelentésében mindegyik aíkiicsoport adott asAeπ helyettesített tehet 1-8 fíuoratommal. Egy speciális kiviteíi alakban R1 jelentését a következők közül választjuk: H, -CH2CH3l ~CFI(CH3)2, -CH2CH(CH3}2: -(CH2)3CH3, -(CH2)6CH3, -CH2CF3) -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3i -CFi2CF2CF5, ~CH2ÖC(0)CH3, -CH20C(0)CH2CH3, -CH20C(0)(CH2)2CFI3i -CH20C<0)0CH?CH3í ~CH20C(0}-CH[CH(CH3)s]-NHC(0)0-CH3 és
ahol R14 jelentése -CH3. Másik kiviteli alakokban ezeknek a vegyieteknek a képlete la-lld, íii-ISk, Illa llíb és IVa-IVd.
[0052] Egy kiviteli alakban R1 jelentése H. Más kiviteli alakokban ezeknek a vegyüieteknek a képlete ila-lld, HMIk. lüa-íllb és IVa-IVd.
[0053] Egy másik kiviteli alakban R4 jelentését a következők közül választjuk: -Cí-galkil, -C;-3alkiiéfvCa.ioaríi, -G i ^a I ki lén-C i ..9 hete roa ri !, -C^cikioalkil, -í(CH2)20ji„3CH3) -Ci_saI kil én-QC(0}R13, -C^alkíién-NR^R*2, -Ci..salkílén-C(0)R13, -Q^ealkilénmorfölinil, -C^J^Iio-SCVCj-ealkít
p054] Más kiviteli alakokban ezeknek a vegyüieteknek a képlete íla~öd: Jti-iik, IHa-Hib és IVa-IVd. Ezek a vegyüietek különösen előgyógyszerekként vagy a jelen leírásban ismertetett szintetikus eljárásokban közbenső vegyietekként használhatók. Az ilyen előgyógyszer molekuiarészeknek speciális példái többek között azok, ahol R: jelentése -Ci.saíkilén-OC{O)R1IJ; így például -CH{CH3)0C(0)-0-cikíohexil.
ami a vegyüietet cslexetii-észterré alakítja; vagy R1 jelentése •Co.ealkílénmorfoim, így például -(CH2)2-morfolín;
ami a vegyüíetet 2-morfolinoetíi· vagy mofeííl-észterré alakítja; vagy
így például -ΟΗ2-5·^ηβΐίί-[1,..31ΐείίοΧ0ί>·2Γ>“θη::
ami a vegyöleíet medoxomil-észíerré alakítja.
[0055} Az egyik kiviteli alakban R" jelentése -OR"1 vagy -ChhOR^1, és R~ jelentése M vagy -CH3. Ezeket a kiviteli alakokat megrajzolhatjuk lla-lld képletüekként:
[0056] Az R21 moiekuSarêsz jelentése B. -CiQj-Ci.eaikii, -0(Ο)-ΟΗ(Κλ4}-ΝΒ2, ~C(0)-CH(RÂ}-NHC(0)û~Ci.6alkii vagy P(ö)(OR23)2; és egy speciális kiviteii aiakban az R/! mülekuíarész jelentésé H. Az RS2 molekuiarész jelentése B, -CHa, feni! vagy benzil. Az R23 molekuiarész jelentése B, -Ci^afkíl vagy feníl.
[0057] Az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületek !!a képletűek, és egy példaként említett kiviteli alakban R1 jelentését a kővetkezők közül választjuk; H, ~Ci 8alki!. -Ci saikiíén-OC(0)R10 és
abgl; R10 jelentése -Ci^aikil, -O-Ctsalkil vagy -CH[R,6]-NHC{0)0-Ci.eaíkil; R14 jelentése -Cveaíkil; R10 jelentése -CH{CH3)2; és R1 jelentésében mindegyik alkílcsoport adott esetben helyettesített lehet 1-8 fluoratommal; Z jelentését -CB- és ~N- közül választjuk; R4 jelentését a következők közül választjuk: B, -Ci-galkíi, -Ci ^alkitênÂll^atki!, -C i .gai ki lén -O-Cg.·; oarí I, ~[(C H2)20]; .3C Hg és
ahol R44 jelentése -Ci-ealkil; és R4 jelentésében mindegyik alkilcsoport adott esetben helyettesített lehet 1-8 fluoratommal; a jelentése 0 és b jelentése 0; vagy a jelentésé 0, b jelentése 1 : és R5 jelentése halogén, vagy a jelentése 0, b jelentése 2, és egyik R6 jelentése halogén és a másik Re jelentése halogén vagy -CB3; vagy a jelentése 1, R&amp; jelentése halogén és b jelentése 0; vagy a jelentése 1, Rfe jelentése halogén, b jelentése 1 és Rfc jelentése halogén; vagy a jelentése 1, R0 jelentése halogén, b jelentése 2 és mindegyik R6 jelentése halogén; és ahol a metilén kapcsolócsoport a bifeniléh adói esetben helyettesített lehet két ~CBa csoporttal, és egy másik példaként említett kiviteli aiakban R1 jelentését a következők közül választjuk: B, -CH2CH3, ~CB(CHg)a, -CH2CH(CH3)2. -(CH2)3CH3, ~(CB;OsCH3.-CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF;2CB3l -CHaCFaCFs, -CH20C(O)CH3, -eH20C(O)CH2CH3, -CH20C(0){CB2)2CB3> -CH2OC(0)OCB2CH3j -CH20C(0}-CB[CB(CH3}2]-NBC(O}0~QB3|í
ahol R14 jelentése -ΟΗ3; R4 jelentését a következők közül választjuk: H; ~CH?GH3l ~CH(CH3}2, -GH2CH(CH3)2, -(CH3)3CH;Í! -C{CH3)3, ~(CH2)2CF3i -CH2CF2CH3, ~{Cti2)3-0-CH;>CH3, -(CH2)2-0--fenil -{CHs}20CH3 és
ahol R44 jelentése -CH3; és a jelentése 0, és b jelentése 0; vagy a jelentése 0, b jelentése 1. és R6 jelentése 2!~f!uor, 3-fluor, 3’~kíor vagy 4’-fluor; vagy a jelentése C\ b jelentése 2, és R6 jelentése 2:~fiuar, 5!~klor vagy 2’-metíi. S'-klór vagy 2\5f-dikíór; vagy a jelentése 1, R6 jelentése 3-Klór, és b jelentése 0; vagy a jelentése 1, R5 jelentése 3-klór, b jelentése 1, és Rh jelentése 3-klór; vagy a jelentése 1, R‘J jelentése 3-klór, b jelentése 2, és R6 jelentése 2~f!uor: 5:~klór. PCI583 Az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyüietek Uh képletnek, és egy példaként említett kiviteli alakban R1 jelentése R vagy -Ct.galkií; Z jelentése -N-; R4 jelentése H vagy -Ct^alkil; és a és b jelentése 0; és egy másik példaként említett kiviteli alakban R1 és R4 jelentése H. IÖO593 Az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyüietek He képletüek, és az egyik példaként említett kiviteli alakban R1 jelentése H vagy -Ci-ealkiî; Z jelentése -CH~; R4 jelentése H vagy -G^alkil; a jelentése 0 vagy a jelentése 1 és R6 jelentése halogén; b jelentése Ö vagy b jelentése 1 vagy 2 és Re jelentése halogén; és ahol a metiién kapcsolócsoport a bífenilen adott esetben helyettesített lehet két ~CH3 csoporttal és egy másik példaként említett kiviteli alakban R1 jelentése R, -CHjCH-í vagy ~(CH2)3CH3; R4 jelentése H; a jelentése 0 vagy a jelentése t és Rb jelentése 3- klór; b jelentése 0 vagy b jelentése 1 és R*3 jelentése 2-fluor, 3’-fluor, 3-klór vagy 4- fluor [ÖÖ6Ö3 Az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyüietek Hd képletüek, és az egyik példaként említett kiviteli alakban R5 jelentése H vagy -Ci-galkil; Z jelentése -CH-; R4 jelentése H vagy -C^alkil; a jelentése 0; és b jelentése 0, vagy h jelentése 1 és R6 jelentése halogén; ás egy másik példaként említett kiviteli alakban R1 jelentése H vagy -GRCR; R4 jelentése H vagy XRCHíCMs}?; és b jelentése 0, vagy b jelentése 1 és R6 jelentése Z’-fluor, 3'~f!uor, 3’~kíór, vagy 4’-fluor.
[00813 Egy másik kiviteli alakban R2 es R1 jelentése együttvéve -QCR!6R1C'- vagy ~CRO~CR15R?3~, és R3 jelentését H és -CH3 közül választjuk. Az R15 és R16 möíekíuíarészek jelentését, függetlenül, H, -C^alkil és -0-C3.7Cikloalkil közöl választjuk:, vagy R15 és R,16 jelentése együttvéve -Q. Ezeket ile-llh képletöekként ábrázolhatjuk :
[ÖÖ623 Ezek a vegyületek különösen előgyógyszerekként vagy a jelén leírásban ismertetett szintetikus eljárásokban közbenső vegyü letekként haszná ihatok. Az olyan vegyületek, amelyekben R2 jelentése RH2OR{0}(OH}2 szintén használhatók előgyógyszerekként. A He, ilf, ílg és lih képletű vegyületek egyik kiviteli alakjában Z jelentése-GR-, R4 jelentése H, a jelentése 0, b jelentése 1. Rb jelentése 3 -CE és R15 és R1&amp; jelentése H.
[0083] Egy másik kiviteli alakban R? és R3 jelentése együttvéve -CHa-O-CR- vagy -CH2~CH2~, amely kiviteli alak Ili, ilietve llj képletűként ábrázolható:
[0Ö84] Egy másik kiviteli alakban R2 és R3 mindegyikének a jelentése ΌΗ3? amely kiviteli alak llk képletükén! ábrázolható:
[8085] A Ili, íij és tik képíetü vegyületek egyik kiviteli alakjában R1 jelentése H, Z jelentése -CH-, R4 jelentése -Gt-salkll (például -CH^CHíCH^Js), a jelentése 0, b jelentése 1, és R6 jelentése 3'CI, [0068] A Z csoport jelentését -CH- és ~N~ kézül választjuk Ezek a kiviteli alakok Illa es Mb képletűekként ábrázolhatok:
[0067] Az R4 moíekuSarészí a következők közül választjuk Μ; "Ci-galki!t példáuí -CH3, -ChhCH·.·,, -(CHsbCHs, -CH{CH3)2, -C(€H3)a, -CH2CH(CH3)2l -(CH2}3GH3, -ÍCH^CHa, -(CHS)2C H(CH3)a, K'WÄ és -(CH2)6CH3; -C^alkílén-Q-Ci.gaikil, példáuí -(CH2)3-0-CH2CH3; -Ci.gaikí!én»C§,ioaríí( példáuí benzil; -Ci .salkHén-O-Ce-ioaril, például -(QHzh-O-fmfa -C^alkilén-C^heteroaríl, például -ChG-psridinii és -{CH2)rP*édími; -C3-vCikioaikíl, például ciklopentil; -Κ0Η3)20],„30Η3< például -(CH>hOC\~h és -[(CH2}20]2CH3; -Ci.sa!kyén-0C(0}R^, például CH2ÖC(Ö}CH3, -CH20C(0)CH2CH3> -CH20C(0}£CH2)2CH3, -CH2CH{CH3)OC(ö}CH2CH3, ~CH20C(0}0CH3, -CH20C(0)0CH2CHs, -CH(CH3)0C(0)0CH2C H3í -CH(CH3)0C(0)0-CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)OC(0)~ciklopentii; -CH2ÖC(0)0-CíkÍopropíl, -CH(CH3)-OC(0)-0-cikíohexií1 -CH2OC(0)0-Cik!opentií, -GH2CH(CH3)OC{OHen!l, -CH2ÖC(0)0-fenil, -CH20C(0)~CH[CH(€H3)2]-NH2; CH20C(0)-CH[CH(CH3)2)-NHC(O)OCH3 és -CH(CH3)OC(0)-GH{lSIH2)CH2COOCH3; -C< ea!kslén-NR4;R42, például ~(CH2)rN(CH3)2>
-Ci^aíkilén-C(0|R^> peidáui ~CH2C(0)0CH3< -iN2C|öp-bébzii, -CH2C(0}-N{CH3)2 és
-Co-ealkliénmorfolín, például -(CH2)2-morfolln és -{CH2)3-morfolln
-Cv6alklSén~S02-Ci.6aikií, példáuí -(CH2)2SD2CH3;
P088] Az R40 molekularész jelentését a kővetkezők közül választjuk: -C'í..6a!kil, például ~CH3 és -CH2CH3; -O-Cj-galkíl, például -OCH3, -Q-CH2CH3 és -Ö-CH(CH3)2; “C3-;'ClkloalkiL például ciklőpentií; -O-Cri.vdkSoaíkíl, például -ö-oíklopTOpil, -O-cíklöHexil és -0-clklopenÍI; fenil; -O-feniS; -NR41Rd2; -CH(R45)- NH2i például -CH[CH(CH3)2j-NH2; -CH(R4E>NHC{0|0-Ci.6alkii> például -CH[CHCCH?M-N.HC(0:)ÖCHá;:és -C H (N H 2}CH2COOC H3. {0069] Az R4! és R42 molekularészek jelentését, függetlenül, H, -Ci.?-alkil (például CH3) és benzií közül választjuk. Más esetben az R41 és R44 molekularészek jelentése lehet együtt -(CHakur. -C(0)-(CHv}3- vagy -(CH^sOiCHs}?- is, például olyan csoportot képezve, mint a kővetkezők:
10070} Az Ét43 molekulariszt a következők közui választjuk: -O-Ct-qalkil, Például -OCH3, -O-benzil és -NR4Í'R42, pipául -N(CH3)2 és
[0071] Az R44 moiekularész jelentése -Ci-gaíkti (például ~CH3 és ~C(CH3)3) vagy “Co-ealkíléfvCs.iQaril. Az R4í5 moiekularész jelentése H, -CH3, -CH(CH3)2> fenil vagy benzil.
[0072] Továbbá R4 jelentésében mindegyik alkiicsoport adott esetben helyettesített lehet 1-8 fluoratommaí. Amikor például R4 jelentésé 42i.sa!|ii, R4 lehet olyan csoport ís, mint például a ~CH2CF3> -CH(CH3)CF3l -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -d^GFgCFs, -CH(CF3}2l -CH(CH2F)2< -C(CFa)2CH3 <^a ~CH(CH3)CF2GF3.
[0073] Az egyik kiviteli alakban R4 jelentését a következők közül választjuk: H, -Cvsalkíi, -Ci-3alkisén-0-Ci-8alkil, ~Ci,3alkílén-0~C6-ioaril, -[{CH2)20]i.3CH3 és
i ahol R44 jelentése -Gi.eaikíl; és R4 jelentésében mindegyik alkllcsoport adott esetben helyettesített lehet 1-8 fiuoratommai. Az egyik speciális kiviteli alakban R4 jelentését a kővetkezők közti választjuk: H, -CH2CH3! -GH|GNps, -CH2GN|€:HP.2, -(CH2)3CH3. *Ç(GH3)3, -(CH2)2CF3t -CH2CF2GH3, ~(CH2)3~0-CH2CH3> -(CH^-O-feníl, -(CH2)2OCH3 is
ahoi R44 jelentése -CHs. Más kiviteli alakokban ezek vegyületek SSa-lík, llfa-IMb és IVa-IVd képletűek.
[0074] Az egyik kiviteli alakban R' jelentése H. Más kiviteli alakokban ezek a vegyületek lla-llk, Hia-Sllb és IVa-IVd képletűek. Egy még további kiviteli alakban R1 és R4 mindegyikének a jelentése H. Mas kiviteli alakokban ezek a vegyületek llallh, ilm-llo, illa-Sllb és IVa-IVd képletűek.
[D075| Egy másik kiviteli alakban R4 jelentését a következők közül választjuk: -Ci-galkll, --Cioaíktíén-O-Ci.Baíkil· -Ci^alkilén-Cg-ioaril, C:.3aíkilén-0-Cg.ic>anl, -Ci .galkilén-Ci .gheteroaríl, -C3.7cikloaikiL -[(CHskOji.sCH-j, -Ci .ealkilén-OC(0)R4f< -Ci.f;alkilén-NR41R42S -Ci.6aíkiíén-C{0}R4a, -Co^alkilénmorfoliniL -Ci-f;alkilén-SÖ2"Ci.6alkilt
[0076] Más kiviteli alakokban ezek a vegyületek !!a~llk. llía-llíb és IVa-IVd képletűek. Ezek a vegyületek különösen hasznosak lehetnek elögyógyszerekként vagy a jelen leírásban ismertetett szintetikus eljárásokban közbenső vegyietekként. Egy másik kiviteli alakban R1 és R4 mindegyikének a jelentése Ilyen eíőgyógyszer molekularész. Egy másik kiviteli alakban R1 és R4 egyikének a jelentése elögyogyszer molekularész, és a másik jelentése H. Az ilyen elögyogyszer molekularészek speciális példái többek között azok, ahol R4 jelentése -Ci^alkitén OC(0)R1°, így például -CH{CH3}OC{0)-0-cikiohexíl:
ami a vegyüleiet ciiexetii-észterré alakítja; vagy R4 jelentése -Co-ealkiíénmorfiiinv l|y például “(CH^y-morfoíin:
ami a vegyületet 2-morfolinoetií- vagy mofetil-észterré alakítja; vagy
például -CH2-5~metfí ,3]3ίϋχοΙ-2-οη;
ami a végyütetei medoxomií-észterré alakítja.
[0077] Az R5 és R6 csoportok számozása a következő:
[0078] Az égisz szám jelentése Ö vagy 1 Az Rö molekularész jelentését, amikor jelén van, halogén, -CHj, -CF ,5 és -CN közül választjuk. Az egyik kiviteli áfákban a jelentéséi. Egy másik kiviteli alakban a jelentése 1, és R5 jelentése halogén, így például 3-kter vagy S-fiuor Egy még további kiviteli alakban a jelentése 0, vagy a jelentésé 1 és Rf' jelentési halogén. Más kiviteli alakokban ezek a vegyűietek íia ilk, Hla-lllb és Pa-iVd képletüek.
[0079] A ”b!’ egész szám jelentése ö vagy egész szám, amelynek értéke 1 - 3. Az R6 molekula rész jelentését, amikor jelen van, függetlenül választjük halogén,: -OH, -CH3, -OCH-j, -CN és -CF3 közül. Az egyik kiviteli alakban b jelentése 0. Egy másik kiviteli alakban b jelentése 1 és Rp jelentését a következők közül választjuk: Cl, f%: -ÛR, ~CH3, -OCH3, -CN és -CF3: így például 2'-klór, S’-kíér, 2'-fluor, 3-fiuor, 2>-hídroxi! i'-hidroxj, S'-metil, 2’-metoxi, 3’-ciano vagy 3'-trifluormetü, Egy másik kiviteli alakban b jetentésé 1 és Rfc jelentése halogén, -CH3 vagy ~OCH3, így például 3’~klőr, S’-metíi vagy 2’-metoxi. Egy másik kiviteli alakban b jelentése 2 és Rö jelentése 2í-Huor-S>-klór, 2\5’-iíklor, 2!,5’-difluor( Z-metil-ő’-kíor, 3'~fluor-5’-klór. S-bidroxi-S'-kSór, 3\5’-diklór, ioS'-dfíuor, 2’-metox!-5f-kÍof, 2~metoxi~5’~fluor 2'-hidroxi-5'-fluor, 2!-fluor-3’- klór, 2'-hidroxi-5'-kl6r vagy 2'-h<dfo>ci-3'-klór. Egy másik kivi»» alakban b jelentése 3 és mindegyik R* jelentése. (099*«!: halogén vagy -CH3. Így például 2'-metil-3',5'-diklór vagy 2'-fluor-3'-metil-5'^r Egy speciális kiviteli alakban b jelentése 0, vagy b jelentése 1 és R6 jelentése h£»l°gén: vagy b jelentése 2 és mindegyik Rfa jelentését függetlenül választjuk halogén és -CH3 közül. Más kiviteli alakokban ezek a vegyületek lla-llk, líla-lllb és iVa-IVd képletűek.
[0080] Más kiviteli alakokban a i^se 0 és b jelentése 0; vagy a jelentése 0, b jelentése 1 és Rs jelentése 2'-fluor, ^or 3 -kl6r ™βΥ vagy a jelentése 0, b jelentése 2 és R6 jelentése Z’-fluor, S'-klór vagy 2'-metil. S’-kkSr vagy 2',5'-díklór; a jelentése 1, R5 jelentése 3-kW b jelentése 0: vagy a jelentése 1, R* jelentése 3-klór, b jelentése 1 és R6 jelentése 3'-kl6r. vagy a jelentése 1, Rs jelentése 3-klór, b jelentÉse 2 és R6 jelentése 2!-fluor- 5i"kiór Más kiviíelí alkokban ezek a vegyületek ila-Hk, Hia-lilb és l¥a-l¥d fcépletűék. Különösen fontosak a következő képlefu veavüíetek:
[0081] A metíién kapcsolôcsôport a bifeniien adott esetben helyettesített léhet egy vagy két -C^alkll vagy cíklopropiicsoporttal. Például az vegyik kiviteli alakban a metilén kapcsoiócsoport a bifeniien heíyettesítetlen; egy másik kiviteli alakban a metíién kapcsolócsoport a bifeniien helyettesített egy ~Ci.6aíkií csoporttal (például -CH3 csoporttai); és egy még tovább! kiviteli alakban a metilén kapcsoiócsoport a bifeniien helyettesített két -C í>6aikil csoporttal (például két -CH* csoporttal): egy másik kiviteli alakban a metilén kapcsolócsoport a bifeniien helyettesített cíklopropiicsoporttal. Ezeket a kiviteli alakokat IVa-IVd képletüekként ábrázoljuk:
[0082] A IVa, IVb: iVc és !Vd képietü vegyületek egyik kiviteli alakjában R} jelentése H, R' jelentése -OR'"1, és R21 jelentése H, Rá jelentése H; Z jelentése -CH-, R4 jelentése -Ci..galkii (például -CH2CH(CH3)?), a jelentése 0. b jelentése 1 és Rfj jelentése 3!-CI.
[0083] Egy másik kiviteli alakban R! jelentését a következők közül választjuk: H: -Ci-galkíl. -C,^alkilén-OC(0)R10 és
ahol R10 jelentése -Ci.6aíkil, -0-C,.salkil vagy -CH[R45]-NHC(0)0-Ci-saíkil; R1á jelentése -Ci^alkil; R'5 jelentése -CH(CH3}2; és R1 jelentésében mindegyik alkilcsoport adott esetben helyettesített lehet 1-8 fluoratommal; [ÖÖ84] R* jelentését a következők közül választjuk' H -Ci galksi, -C1 -salkílén-O-Ci^alkil, -C<.3alki}én-0-C&amp;.ioanl. -[(GHa.hOj-i.sCHs és
ahol R44 jelentése -Ci saikií; és R4 jelentésében mindegyik aíkilcsoport adott esetben helyettesített iehet 1-B fluoratommal; a jelentése Ö és b jelentése 0; vagy a jelentése 0, b jelentése 1 és Rb jelentése 3’-klór vagy 4!-fluor; vagy a jelentése 0, b jelentése 2 és Rb jelentése 2’-fluor, 5’-kióf vagy 2'~metíí, 5’-klór vagy 2\5’-diki0r; vagy a jelentése 1: R5 jelentése 3-kíór és b jelentése 0; vagy a jelentése 1, R5 jelentése 3~kiôr, b jelentése 1 és R6 pjéiíése B^kjlr; vagy a; jelentésé 1 Rb jelentése 3-klór, b jelentése 2 és R&amp; jelentésé i'-lubr, S’-kiór; és alól a metilén kapcsolócsoport a bífeniien adott esetben helyettesített lehet két -CH? csoporttal. Ezeknek a vegyületeknek egyik speciális kiviteli alakjában R4 jelentőse -OR41 vagy -CH2OR2i, és R3 jelentése H vagy ~CHa; ahol R21 jelentése H.
[0086] A fentiek mellett a fontos t kipleíl specialis vegyüieíek többek között azok, amelyeket a későbbiekben a Példákban ismertetünk;, valamint azok gyógyászatilag elfogadható séf
ÁLTALÁNOS SZINTETIKUS ELJÁRÁSOK |ÖÖ$8| A találmány szerinti vegyieteket előállíthatjuk könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból a kővetkező általános módszerek, a Példákban ismertetett eljárások, vagy más olyan módszerek, reagensek és kiindulási anyagok alkalmazásával, amelyeket a szakemberek ismernek. Noha a következő eljárások a találmány speciális megvalósítási módjait szemléltetik, természetes, hogy a találmány más kiviteli alakjai hasonlóképpen előállíthatok ugyanolyan vagy hasonló módszerekkel vagy más olyan módszerek, reagensek és kiindulási anyagik alkalmazásával, amelyeket a szakemberek Ismernek; Az is természetes, hogy ahol jellemző vagy előnyös eljárási körülményeket (például reakcióhömérsékleteket, időket, reaktáns-mólarányokat oldószereket, nyomásokat síb.) adunk meg, mis eljárási körülmények szintén használhatók, hacsak másképpen nem határozzuk meg. Bizonyos esetekben a reakciókat szobahőmérsékleten végeztük, és nem mértük a tényleges hőmérsékletet Természetesen a szobahőmérséklet vehető úgy, mit egy átlaghőmérséklet abban a tartományban, amelyet általában laboratóriumi környezetben a környezeti hőmérséklettel társítunk, és amely jellemzően a körülbelül 18 °C és körülbelül 30 °C közötti tartományban van. Más esetekben a reakciókat szobahőmérsékleten végeztük, és a hőmérsékletet valóban megmértük és feljegyeztük. Bár az optimális reakciókörülmények jellemzően változnak a különböző reakcióparaméterektől, így például az adott reaktánsoktól, oldószerektől és ai alkalmazott mennyiségektől függően, a szakemberek könnyen meg tudják határozni a megfelelő reakciókörülményeket rutin optimalizáló eljárásokkal.
[0087] Továbbá, amint az nyilvánvaló a szakemberek számára, szokásos védőcsoportok lehetnek szükségesek vagy kívánatosak, hogy megakadályozzák bizonyos funkciós csoportok nem-kivání reakcióban való részvéteiét. A megfelelő védőcsoportok egy adott funkciós csoport esetében, valamint a megfelelő körülmények és reagensek az ilyen funkciós csoportok megvédésére és a védöcsoportok eltávolítására, a szakterületen jói ismertek. Kívánt esetben használhatók a jelen leírásban ismertetett eljárásokban szemléltetett védöcsoportoktó! eltérő védőcsoportok. Számos védőcsoportot ismertettek és azok bevezetését és eltávolítását írták le például a T. W. Greene és G. M. Wufs, Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley, New York, 2011 irodalmi helyen és az abban idézett munkákban.
[0088] A karboxi-védőcsoportok alkalmasak karboxicsoporton nem-kívánt reakciók megakadályozására, és ezekre példa többek között, de nem kizárólag a metil, etil. ferc-butíl, benzíl (Bn), p-metoxíbenzs! (PMB), 9~f!uöremimetiJ (Fm), trimetiíszíii! (TMS), ferc-bütíidimetiiszfiíi (TBDMS) és a difeníimetií (benzhídrii, DPM). Az amino- védőcsoportok alkalmasak aminocsoporton nem-kívánt reakciók megakadályozására, és ezekre példa többek között, de nem kizárólag a terc-butoxikarbonil (BOG), iritll (Tr), benziloxikarbonil (Cbz), 9-fluöreniimetoxikarboni! (Fmoc), formíl, trimetílsziNI (TMS) és a te/C'-butildimetiísziiií (TBDMS), A hidroxil-védöcsoportok alkalmasak hidroxílcsoporton nem-kívánt reakciók megakadályozására, és ezek példái többek között, de nem kizárólag, a Ci^aikíiok, szilíicsoportok, többek között a Ci^alkiisziíil csoportok, például a trimetiísziíii (TMS), trietiisziiií (TES) és a tem-butildimetiísziiil (TBDMS); észterek (acílcsoportok), többek között a Ci-galkanoií-csoportok, így például a formíl, acetii és a pivaíoilesöpört, és aromás act lesöpörtök, így például a benzolt; ariimetiicsoportok, így például a benzíi (8n), p-metoxibenziS (PMB), 9-fluorenilmetil (Fm) és a dífenílmetií íbenzhidríl, DPM). [ÖÖ89J Standard védocsoport-eltávoíiiási technikákat és reagenseket használunk a védőcsoportok eltávolítására, és ezek változhatnak attól függően, hogy milyen csoportról van szó. Például nátrium- vagy íitium-hídroxidot használunk általában akkor, amikor a karboxi-védŐGSOport metií, savat, így például TFA-t vagy HCi-t használunk általában akkor, amikor a karboxi-védocsoport etil vagy íerc-buííl, és H2/Pd/C használható akkor, amikor a karboxí-védőcsoport benzii. A BOG amino -védőcsoport eitávolítható savas reagenssel, így például TFA-vai DGM-ben vagy HCÍ-lei 1,4-díöxáhbáh, míg a Cbz amiHo-védöcsoport eltávolítható katalitikus hidrogénezésí körülmények között, így például H2 (1 atm) és 10 % Pd/C alkalmazásával alkoholos oldószerben ("hh/Pd/C"). H2/Pd/G t gyakran használunk akkor, amikor a iidroxi-védőesoport benzíi; míg NaöH-t gyakran használunk; akkor, amikor a hidroxi-védöcsoport acíicsoport.
[009(¾ Ezekben a reakciókban való alkalmazásra megfeleli bázisok többek között, szemlélétiilléipén és nem kizárólag, a kálium-karbonát, kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, tneírlamin, piridin, 1,8-díazabiciklo-[5.4 ö]undec-7-én (DBU), N,N~ diizopropileíiíamin (Dl PEA), 4-metslmorfo!in; nátrium-hidroxid, káiíum-hídroxid, káitum-íéP-butoxíd és a fémhidridek.
[0091] Megfelelő közömbös hígltöszerek vagy oldószerek ezekben a reakciókban való alkalmazásra többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, a tetrahidrofurán (THF), acetonítrii (MeCN), A/,A/-dimetílformamid (DMF), Λ/,/V-dimeíiiacetamid (DMA), dimetíi-szulfoxid pHASO), toluol diklórmetán (DCM), kloroform (CHCI3), szén-íetraklorid (CCI4), 1,4-dioxán, metanol, etanol és a víz.
[0092] Megfelelő karbonsav/amin kapcsoíöreagens többek között a benzotriazol-1-iloxitrísz(dimetiiamíno)foszfÖnium~hexafluorfoszfát (BQP), benzotriazoi-l-iloxítripirroiidinofoszfónium-hexafluorfoszfát (PyBOP), N,N, N \ A/’tetrarnetiSO-{7 -a2abenzotnazol-1-!l)urónium-hexafluorfoszfaí (HATU), (2-(8-kiór-1 H-benzotriazol-1-ii)-1,1,3,3-tetrametslamínium-hexafíuorfoszfát) (HCTU), 1,3-diciklohexilkarbodiimid (DCC), N-(3-dimetifaminopropii)-N[!-etilkarbodiimid (EDCI), karboniidíimídazoi (CDI) és az 1-hídroxíbenzotriazo! (HÖBt). A kapcsolási reakciókat közömbös hígiíószerben bázis, például DIPEA jelenlétében és szokásos amid-kötés-képzésre alkalmas körülmények között végezzük. pü| Mindert reakciót jellemzően a körülbelül -78 PQ - 1ÖÖ tartományban levő hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten végzünk. A reakciókat befejeződésükig követhetjük vékonyréteg-kromatográfia (TLC), nagyteljesítményű foiyadékkromatográfía (HPLC) és/vagy LCMS alkalmazásával. A reakciók percek alatt vÉgbemehetnek vagy teljessé válásukhoz órákra, jellemzően 1-2 órára és legfeljebb 48 órára van szükség. A reakció befejeződése után a képződéi eiegyet vagy reakcióterméket tovább kezelhetjük annak érdekében, hogy a kívánt terméket kapjuk. A képződött reakcióeíegyet vagy reakcióterméket például alávethetjük a következő eljárások közűi egynek vagy többnek: koncentrálás vagy megosztás (például EtOAc és víz között, vagy 5 % THF~t tartalmazó EtöAc és 1 M foszforsav között); extrakcíó (például EtöAc-cal, CHCís-mai, DCM-mel, klorformmaí); mosás (például téliéi vizes NaCS-oidattal, telített vizes NaHCCA-oldattal, Na^C03-oldattal (5 %-os), CHCb-mal vagy 1 M NaOH-oidattai); szárítás (például MgSCVen, Na2SÍVen vagy vákuumban); szűrés; kristályosítás (például EtQAc-ból és hexánból); koncentrálás (például vákuumban); és/vagy tisztítás (például sziiíkagélen kromatográfiásan, gyorskromatográflás eljárással, preparafív HPLC eljárással, fordított fázisú HPLC eljirással vagy kristályosítással).
[0094] I képietű vegyületeket, valamint sóikat előállíthatjuk az ! reakcióvázlaton látható eljárással: I. reakcióvázíat
[0095] Az eljárás tartalmazza az 1 képíetü és 2 képletü vegyüíet kapcsolásának lépését, ahol R1-Re. Z, a és b jelentése az Î képletre meghatározott, és P jelentését a H és megfelelő amino-védöcsoport közül választjuk, amelyre példa többek között a terc-butoxikarboni!, tritíi, benziíoxikarbonil, ü-fluorenilmetoxikarbonil, forrni!, trímetilszilil és a ferc-b úti Id í meri Sszi ! í I, Amikor P jelentése amino-védőcsoport, az gfárás íádálmazza továbbá a védöcsoport 1 képletű vegyüíetröl történő eltávolítását a kapcsolási lépés előtt vagy azzal egy időben {in situ). £0096] Olyan esetekben, ahol R1 jelentése olyan csoport, mint amilyen az -ÖGH. vagy -ÖCH2CH3, a kapcsolási lépést követheti védőcsoport-eltávoíitási lépés olyan I képletű vegyület előállítására, ahol Rs jelentése olyan csoport, mint amilyen az -OH, Ily módon a találmány szerinti vegyüietek egyik előállítási eljárása magában foglalja az 1 képletű és 2 képletű vegyületek kapcsolását adott esetben végzett védőcsoport-eltávoíitási lépéssel í képletű vegyület vagy |yógyászaíi!ag elfogadható sójának előállítására.
[0097] f képlétö vegyület előállítására alkalmas eljárásokat leírunk a Példákban, A 2 képletű vegyület általában a kereskedelemben kapható vagy a szakterületen ismert eljárásokkal előállítható, {0098] A jelen leírásban ismertetett közbenső vegyületek többek között például az olyan 1 képletű vegyületek vagy azok sója:
ahol P jelentése H ya|y alkalmas amino-védőcsoport, amelyre példa többek között a ferc-butoxíkarboníí, íritsí, bénzííoxskarbonií, 9-fiuorenrtmetoxikarbonü, firmíL trimetilsziíií és a fenohutildímetilszilil: és R1. R2, R3, R6, R&amp;, Z, a és b jelentise az I képletre meghatározott 10099] A speciális reakciókörűimlhyek és a találmány szerinti vegyületek vagy intermedierjeik előállítására alkalmas más eljárások további részletei a kővetkezőkben a Példákban írjuk lé.
HASZNOSSÁG/HASZNÁLHATÓSÁG
[0100] A találmány szerinti vegyüietek nepriiizin (NÉP) gátló hatással rendelkeznek, azaz a vegyüietek képesek enzim katalitikus aktivitásának gátlására. Más kiviteli alakban a vegyüietek nem fejtenek ki szignifikáns gátló hatást m angiotenzin·· konvertáló enzimre, Egy vegyüiet NÉP aktivitást gátló képességének egyik mértéke a gátíási áiiandó (pK;). A pK; érték a dísszociációs áiíandó (K,) 10-es aíapú negatív logaritmusa, amelyet jellemzően moláris egységekben adnak meg. A találmány szerinti különösen fontos vegyüietek azok, amelyeknek a pK, értéke NEP-nél 6,0 vagy annál nagyobb, különösen azok. amelyeknek a pK- értéke 7.0 vagy nagyobb, és még inkább azok, amelyeknek pK, értéke 8,0 vagy annál nagyobb. Az egyik kiviteli alakban a fontos vegyüietek pK, értéke a 6,0-6,9 tartományban van; egy másik kiviteli alakban a fontos vegyüietek pK, értéke a 7,0-7,9 tartományban van, egy még további kiviteli alakban a fontos vegyületetek pK; értéke a 8,0-8,9 tartományban van; él agy még további kiviteli alakban a fontos veifüiefek pK, értéke 9,0 vagy nagyobb. Az ilyen értékeket olyan technikákkal határozhatjuk meg, amelyeket a szakterületen jól Ismernek, illetve amelyeket a jelen leírásban a Vizsgálatokban ismertetünk.
[Ö1Ö1J Egy vegyüiet NÉP aktivitást gátié képességének egy másik mértéké a látszólagos gátiási állandó (ΙΟ50), amely a vegyüiet azon moláris koncentrációja, amely a szubsztrát NÉP enzim általi átalakításának fél-maximális gátlását eredményezi. A píC50 érték az IC5o 10-es alapú negatív logaritmusa. Azok a találmány szerinti vegyüietek, amelyek különösen fontosak, többek között azok amelyeknek a pICso értéke NÉP esetében körülbelül 5,0 vagy nagyobb. A fontos vegyüietek közé tartoznak azok is. amelyeknek a píC&amp;0 értéke NÉP esetében z körülbelül 6,0, vagy a píC50 értéke NÉP esetében > körülbelül 7,0, Egy másik kiviteli alakban a fontos vegyüietek plCU.- értéke NÉP esetében a körülbelül 7.0-11,0 tartományban van; és egy másik kiviteli alakban a körülbelül 8,0-11,0 tartományban, így például a körülbelül 8,0-10,0 tartományban van.
[0102] Megjegyezzük, hogy néhány esetben a találmány szerinti vegyüietek gyenge NÉP gátló hatással rendelkezhetnek. Ilyen esetekben a szakemberek felismerik, hogy ezek a vegyüietek kutatási eszközökként még használhatók. {0103] A találmány szerinti vegyüietek tulajdonságainak, például NÉP gátló hatásuknak a meghatározására alkalmas példákul szolgáló vizsgálatokat a Példákban írunk le, és ezek közé tartoznak, szemléltetésképpen és nem kizárólag, azok a vizsgálatok, amelyek a NÉP gátlást mérik (az 1. Vizsgálatban van leírva). Használható másodlagos vizsgálatok többel kozott azok, amelyek az ACE gátlást (szintén az 1. Vizsgálatban leírva) és az armnopeptidáz P (ARP) gátlást mérik (amelyet Sulpizio és mtsai írtak le a (2005) JPET 315:1306-1313 irodalmi helyen). Egy farmakodinamikaí vizsgálat, amely az ACE és NÉP esetében az in vivo gátló potenciálokat állapítja meg érzéstelenített (anesztetízált) patkányokban, a I, Vizsgálatban van leírva (lásd még Seymour és mtsai [(1935) Hypertension 7($uppl 1):1-35-1-42] és Wigíe és mtsai [(1992) Can J. Physiol Pharmacol. 70'1525-1528,] közleményét), ahol az ACE gátlást az angiotenzin I nyomás válaszreakció százalékos gátlásaként és a NÉP gátlást: a ciklikus guanozin-S’.ö'-monofoszfát (cGMP) vizeletbe való megnövekedett kiválasztásaként mérik, [0104] Van számos ín vivo vizsgálat, amely alkalmazható a találmány szerinti vegyületek további használhatóságának megállapítására. Az éber, spontán magas vérnyomásos patkány (SHR) modell egy reninfüggö magas vérnyomás modell, és a 3. Vizsgálatban van ieirva. Lásd még fntengan és mtsai [(1999) Circulation 100(22):2267-2275.] és Badyaí és mtsai [(2003) indián Journal of Pharmacology 35:349-362.] közleményét. Az éber, dezoxikortikoszteron-acetát-sós (DÖCA-só) patkány modell egy térfogaífüggö magas vérnyomás modell, amely alkalmas NÉP aktivitás mérésép, és a 4. Vízsgátáíban van leírva. Lásd még Trapani és mtsai [(1989) J. Cardíósase, Pharmacol 14:419-424.], inteng an és misai [(1999) Hypertension 34(4):907-913.] és Badyal és mtsai [(2003) supra] közleményét. A DOCA-sós modell különösen jól használható egy teszt vegyület vérnyomáscsökkentő képességének értékelésére, valamint egy teszt vegyület vérnyomás-emelkedést megakadályozó vagy késleltető képességének mérésére. A Dahl só-érzékeny (DSS) magas vérnyimisos patkány modell az Olyan magas vérnyomás modellje, amely érzékeny az étkezési sóra (NaCI), és az 5. Vizsgálatban van leírva. Lásd még Rapp [(1982) Hypertension 4:753-763.] közleményét. A monokrotaiinos, pulmonális artériás magas vérnyomásos patkány modell, amelyet például Kató és mtsai [(2008) J. Gardiovasc. Pharmacol 51(1):18-23,] írtak lé, megbízhatóan előre jelzi a klinikai hatékonyságot pulmonális artériás magas vérnyomás kezelésében. Szívelégtelenség: állat modelljei többek között a sziviiéiteíenség DSS patkány modellje és az aörfö-cavalis fistula modell (AV sönt), amelyek közül az utóbbit például Noríing és mtsai írták le [(1996) J. Amer; Íoc Nephrol. 7:1038-1044.1 Más állat modellek, így például a form léméi:, a farok-elrántás, és m formalin tesztek használható! a íaláimály szerinti vegyületek fájdalomcsillapító tulajdonságainak mérésére,, vaíafiínt m neumpális fájdalom spínalisideg-elkötés (SNL) modellje. Lásd például Malmberg és mtsai [(1.999) Current Protocols in Neuroscience 8.9 1-8.9 15] közleményét.
[0105] A találmány szerinti vegyületektöi azt várjuk, hogy gátolják a NÉP enzimet a felsorolt vizsgálatok bármelyikében, vagy hasonló természetű vizsgálatokban. Ily mádon áz ilözóekbeh ernlített vizsgálatok hasznosak a találmány szerinti vegyűietek terápiás hásználhafosigánák, például azok magas vérnyomás elleni szerekként vagy hasmenés elleni szerekként való használhatóságának meghatározásában. A találmány szerinti vegyűietek más tulajdonságait is használhatóságát bemutathatjuk más ín vitro és in vivo vizsgálatokkal, amelyeket a szakemberek jól ismernek. Az I képietü vegyűietek lehetnek hatóanyagok (aktiv gyógyszerek), valamint eíögyógyszerek. így, amikor a jelen leírás vegyületeinek aktivitását tárgyaljuk, természetesen előfordulhat, hogy valamelyik ilyen elögyógyszer nem fejti ki a várt hatást egy vizsgálatban, de várható, hogy kifejti a kivin! hatást, miután meíabolizálódott.
[0108] A találmány szerinti vegyületektöi azt várjuk, hogy használhatók olyan egészségügyi állapotok kezeléséhez és/vagy megelőzéséhez, amelyek NÉP gátlásra reagálnak, így azt váifül, hogy olyan betegségtől vagy rendellenességtől szenvedő páciensek, amelyet NÉP enzim gátlásával vagy az enzim peptid-szubsztrát-színtjének emelésével kezeinek, kezelhetők a találmány szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségének adagolásával. Például a NÉP gátlása révén a vegyületektöi azt. várjuk, hogy potencírozzák a NÉP által metaboiizált endogén peptidek biológiai hatásait, ilyenek például a nátriuretíkus peptidek, bombezin, bradikininek, kaicitonin, endoteiinek, enkefalinok, neurotenzin, P-anyag és vazoakiív íntesziinális pepiid. így ezektől a vegyületektöi azt várjuk, hogy más fiziológiai hatást is kifejtenek, például a vesére, központi idegrendszerre, reprodukciós és gasztrointesztínálís rendszerre.
[0107] A találmány egyik kiviteli alakjában olyan pácienseket, akik NE.P enzim gátlásával kezelhető betegségtől vagy rendellenességtől szenvednek, aktív formában levő, találmány szerinti vegyület, azaz olyan I képietű vegyület adagolásával kezelünk, ahol R1 és R4 jelentése H, és H'\ R4 R\ R", a. b és 2 jelentése az I képletre meghatározott.
[0108] Egy másik kiviteli alakban pácienseket kezelünk olyan vegyület adagolásával, amely in vitro metaboiizáiódík olyan I képietü vegyüietté. ahol R1 és R4 jelentése H, és Rs, R3, R6. R·6, a, b és Z jelentése az I képletre meghatározott. plÖSll Egy másik kiviteli alakban pácienseket kezelünk találmány szerinti olyan vegyület adagolásával, amely elögyógyszer formájában van az R1 csoportnál, azaz olyan I kepíetu vegyület adagolásával, ahol R1 jelentését a következők közül választjuk. -Cf-salkíi, -Ci-salkilén-Cg-ioarií, -Cvaalkilén-Cs-sheteroarií, -C3.7Cikioalk.il, -[(CH^.JaOji^CHi, -Ci^alkiíén-OC^R10, -Ci-galksIén-NR^R12, -Ci^alki!émC{0)R13, -Co^alkílénmorfolinií, -Ci^alkilén-SOa-Ci^alktl,
[0110] Egy további kiviteli alakban pácienseket kezelünk találmány szerinti olyan vegyület adagolásával, amely elögyógyszer formájában van az R4 csoportnál, azaz olyan í képletü vegyület adagolásával, ahol R4 jelentését a következők közül választjuk: -Ci.8aíkil, ~Ci..3alkiién~Cg..ioaríi, -Ci.saikiSén-Ci.gheíeroarsI, -C^cikioalkít, -Í(CH2)20]1^CH3. -Ci-salkilémOCCCOR40, -Cvgalkílén-NR^R42, -C1.6aSkilén-C{0)R43, -Co-galkilénmorfoliníl, -Ci-gaíkiién-SOs-Cí-galkíl,
[0111] Egy még további kiviteli alakban pácienseket találmány szerinti olyan vegyület adagolásával kezelünk, amely az R1 csoportnál és az R4 csoportnál elögyógyszer formájáhan van.
Kardiovaszkutáris betegségek p112] Vazoaktiv pepiidéi, így például a nátriuretikus peptidek és bradikinín, hatásainak polend rozása révén a találmány szerinti vegyületekíöí azt várjuk, hogy használhatók orvosi ellátást igénylő állapotok, így például kardiovaszkuiáris betegségek kezelésében és/vagy megelőzésében. Lásd például a következő irodalmi helyeket: Roques és mtsai (1993) Pharmacol. Rev, 45:87-146, és Dempsey és mtsai |tOÖ9) Amer. J. of Pathology 174(3):782-796. Különösen fontos kardiovaszkuláris betegség többek között a magas vérnyomás és a szívelégtelenség. Magas vérnyomás többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, a primer magas vérnyomás, ausÈp® esszenciális magas vérnyomásként vagy idiopátiás magas vérnyomásként, is utalnak; másodlagos magas vérnyomás; vesebetegséggel társuló magas vérnyomás; vese betegséggel társuló vagy nem társuló súlyos magas vérnyomás; puimonáhs magas vérnyomás, többek között a pulmonáiis artériás magas vérnyomás, és a rezisztens magas vérnyomás. SzíveiégieSenség többek közli, szemíéltetéskÉppan és mm kizárólag, a következő: kongesztiv szívelégtelenség; akut szívelégtelenség; krónikus szívelégtelenség, például csökkent balkamrai ejekciós frakcióval (amelyre szisztolés szivelégtelenségként m utalnak;) vagy fenntartott lalkamrai ejekciós frakcióval (amelyre diisztolii szívelégtelenségként is utalnak); és vesebetegséggel társuló vagy nem társuló akut és krónikus dekompenzált szívelégtelenség. így a találmány egyik megvalósítási módja magas vérnyomás, különösen primer magas vérnyomás vagy pulmonáiis artériás magas vérnyomás kezelésére szolgáié eljárásra vonatozik, amely során egy páciensnek találmány szerinti vegyi)let terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
[01133 Primer magas vérnyomás kezeléséhez a terápiásán hatásos mennyiség jellemzően annyi, amennyi elegendő a páciens vérnyomásának csökkentéséhez. Ilyen többek között riind az enyhe ~ közepes magas vérnyomás, mind a súíyos magas vérnyomás, Amikor magas vérnyomás kezeléséhez alkalmazzuk, a vegyüietet adagolhatjuk kombinációban más terápiás szerekkel, így például aidoszteron antagonistákkai, aldoszteron-szintáz inhibitorokkal, angíotenzin-konvertáló enzim inhibitorokkal és kettős hatású angiotenzin-konvertáló enzim/nepriíizín inhibitorokkal, angiotenzin-konvertáló enzim-2 (ACE2) aktivátorokkai és stimulátorokkai, angiotenzin-il vakcinákkal, antidíabetíkus szerekkel, antipid szerekkel, antitrombotikus szerekkel, ATi receptor antagonistákkai és kettős hatású AT, receptor antagonista/nepríiízin inhibitorokkal. ßi-adrenerg receptor ahtagönistákkaii, kettős hatású ß-adrenerg receptor antagonísta/ai-reeeptor antagonistákkai, kalcium-csatorna biokkolókkai, diuretíkumokkai, endoteíin receptor antagomstákkal endotelln-konvertáió enzim inhibitorokkal nepriíizln inhibitorokkal, nátriuretikus peptídekkei és azok analógjaival, nifriuretiküs pepiid clearance receptor antagonistákkai, nitrogén-oxid donoroklál, nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel, foszfodiészteráz inhibítorokkál (különösen PDE-V inhibitorokkal), prosztaglandin receptor ágon istákkal, renin inhíbitorokkat oldható guaniiat-cikláz stimulátorokkal és aktivátorokkai, és ezek kombinációival A találmány egy speciális megvalósítási módjában találmány szerinti vegyüietet ATi receptor antagonisíával, kalcium-csatorna blokkolóval, diuretikummal vagy ezek kombinációjával kombinálunk, és primer magas vérnyomás kezeléséhez alkalmazunk. A találmány egy másik speciális megvalósítási módjában találmány szerinti vegyületet A'l'i receptor antagonisíávaí kombinálunk, és vesebetegséggel társuló magas vérnyomás kezelésére alkalmazunk, Amikor rezisztens magas vérnyomás kezelésére alkalmazzuk, a vegyületet adagolhatjuk kombinációban más terápiás szerekkel, így például aldoszteron szintáz inhibitorokkal, [0114] Pulmonálís artériás magas vérnyomás kezelésihez a terápiásán hatásos mennyiség jellemzően annyi, amennyi elegendő a páciens pulmonálís vaszkuláris rezisztenciájának csökkentéséhez. A terápia más célja a páciens gyakorlati kapacitásának javítása. így például egy klinikai beállításban a terápiásán hatásos mennyiség lehet olyan mennyiség, amely javítja a páciens azon képességét, hogy kényelmesen tudjon sétálni 8 percen át (ami mintegy 20-40 méter távolságot jelent). Amikor pulmonálís artériás magas vérnyomás kezeléséhez alkalmazzuk, a vegyületet adagolhatjuk kombinációban más terápiás szerekkel, így például cs-adrenerg receptor antagonistákkal, ß^-adrenerg receptor antagonistákkal, ß^-adrenerg receptor agonistákkai, angiotenzin-konvertáié enzim inhibitorokkal, antikoagulánsokkai, kalcium-csatorna blokkolókkal, diuretikumokkal, endoteiin receptor antagonistákkal, PDE-V inhibitorokkal, prosztagíandin analógokkal, szelektív szerotonín-újrafeivétel gátlókkal, és ezek kombinációival. A találmány egy bizonyos megvalósítási módjában találmány szerinti vegyületet PDE-V inhibitorral vagy szelektív szerotonín-újrafeivétel gátlóval kombinálunk, és pulmonálís artériás magas vérnyomás kezelésére alkalmazunk.
[0115] A taláimány hasznosítható továbbá szívelégtelenség, különösen kongesztív szívelégtelenség (ezen belül mind a szisztolés, mind a diasztoíés kongesztív sziveiégtelensig) kezelésére szolgáló eljárásban, amely során a páciensnek találmány szerinti vegyüiet terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. A terápiásán hatásos mennyiség jellemzően annyi, amennyi elegendő a páciens vérnyomásának csökkentéséhez és/vagy a veseműködés javításához Klinikai beállításban a terápiásán hatásos mennyiség lehet olyan mennyiség, amely elegendő a szív-hemodinamika javítására, így például az éknyomás, jobb athaüs nyomás, töitőnyomás és vaszkuláris rezisztencia csökkentésére. A vegyületet adagolhatjuk intravénás adagolási formában. Amikor szívelégtelenség kezelésére alkalmazzuk, a vegyületet adagolhatjuk kombinációban más terápiás szerekkel, így például adenozin receptor antagonistákkai, előrehaladott giikáciös végtermék törökkel aídoszteron antagonistákkai, ATi receptor antagonistákkai., ßi-adrenerg receptor antagonistakkai, kettős hatású β-adrenerg receptor antagonista/α ! -receptor antagonistákkai, kimáz inhibitorokkal· digoxinnal· diuretikumokka!, endoteim-konvertáló enzim (EGE) inhibitorokkal· endoteiin receptor antagonistákkai. nátriuretikus peptidekkel és analógjaikkal· nátriuretikus pepiid clearance receptor antagonistákkai, nitrogén-oxid donorokkal, prosztagiandin analógokkal, PDE-V inhibitorokkal, oldható guanilát-cikíáz aktivátorokkal és stímulátorokkai és vazopfesszín receptor antagonistákkai; Ä találmány egy speciális megvalósítási módjában találmány szerinti vegyuletet aídoszteron antagonistával, ßi-adrenerg: receptor antagonístávai, Aid receptor antagonistávaí vagy diuretíkummaí kombinálunk, és kongesztiv szívelégtelenség kezelésére alkalmazunk.
Hasmenés [0116] NEP-ínhibitorokként a találmány szánni vegyüíetektől azt várjuk, hogy gátolják endogén enkefalinok lebomlását, és így a vegyületeket alkalmazhatjuk hasmenés, többek között szekréciós/vizes hasmenés kezelésében, Lásd piidáui a következő irodalmi helyeket: Baumer és misai (1992) Gut 33:753-758.; Farthing (2006) Digestive Diseases 24:47-58.; és Marçais-Coilado (1987} Eur. J. Pharmacol· 144(2): 125-132. Amikor hasmenés kezeléséhez alkalmazzuk, a találmány szerinti vegyuleteket kombinálhatjuk egy vagy több további hasmenés elieni szerrel
Wm&amp;b&amp;iegségek
Vazoaktív pepiidéi, így például nátriuretikus peptídek és bradikinín hatásainak potencírozása rivén a találmány szerinti vegyüíetektől azt is várjuk, hogy fokozzák a vesefunkciót (lásd: Chen és mtsai (1999) Circulation 100:2443-2448,:; Lipkín és misai (1997) Kidney Int. 52:792-801.: és Dussaulé és misai (1993} Clin: Soi. 84:31-39), és alkalmazhatók vesebetegségek kezelésében és/vagy megelőzésében. Kuionösen fontos vesebetegségek többek között: dialifeszes nefropátia, krónikus vesebetegség, proteinuria és különösen az akut vesésérüiés vagy akut veseelégíeienség (lásd: Sharkovska és misai (2011) Clin. Lab. 57.507-SI 5. és Newaz és mtsai (2010) Renai Failure 32:384-390.). Amikor vesebetegségek kezelésében alkalmazzuk, a vegyüietet adagolhatjuk kombinációban más terápiás szerekkel, így például angiotenzin-konvertáió enzim inhibitorokkal. Ali receptor anlagonistákkaí és diuretikumokkaí. Éégeióző keze fém pl 18} A nátriuretikus peptidek hatásainak fokozása révén a találmány szerinti vegyületektő! azt is várjuk, hogy a nátriuretikus peptidek antihipertrófiás és antifíbrotikus (lásd: Potter és misai (2009) Handbook of Experimental Pharmacology 191:341-368.} hatásainak köszönhetően a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók megelőző kezelésben, például szívizominfarktus utáni szívelégtelenség progressziójának megelőzésében, angíoplasztika utáni artériás resztenőzis megelőzésében, véredényfaíak érmütéí utáni megvasta|odásának megelőzésében, ateroszkíerózis megelőzésében Is diabéteszes angiopátia megelőzésében.
Giaukóma [0119] A nátriuretikus peptidek hatásainak fokozása révén a találmány szerinti vegyületektő! azt várjuk, hogy alkalmazhatók giaukóma kezelésében. Lásd például· Diestelhorst és misai {1989} international· Ophthalmology 12:99-101. Amikor giaukóma kezelésére alkalmazzuk, a találmány szerinti vegyületeket kombinálhatjuk egy vagy több további giaukóma elleni szerrel. Fájdalom enyhítése [0120] NEP-inhibitorokként a találmány szerinti vegyületektől azt várjuk, hogy gátolják az endogén enkefalinok lebomlását, és így az ilyen vegyületeket fájdalomcsillapítókként is alkalmazhatjuk. Lásd például; Roques és rntsai (1980) Nature 288:286-288., és ThanawaSa és mtsai (2008) Current Drug Targets 9:887-894. Amikor fájdalom kezelésére alkalmazzuk, a találmány szerinti vegyületeket kombinálhatjuk egy vagy több további antinociceptiv hatóanyaggal, így például aminopeptidáz N vagy dipeptídil peptidáz 111 inhibitorokkal, nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel, monoamin-újrafelvéte! gátlókkal, izomlazítókkaí, NMDA receptor antagonistákkal, opioid receptor agonísiákkai, 5-HT;d szerotonin receptor agonistákka! és triciklusos aníldepresszánsokkai.
További alkalmazhatóságok [0121] NÉP gátió tulajdonságaiknak köszönhetően a találmány szerinti vegyietektől azt várjuk, hogy kőhögéscsüiapító szerekként is alkalmazhatók, valamint alkalmazhatók májcírrózissai társuló portálls magas vérnyomás (lásd: Sansoe és mtsai (2005) J. Hepatol. 43:791-798.}, rák (lásd: Vesely (2005) J. investigative Med. 53:360-365.}, depresszió (lásd: Noble és mtsai (2007) Exp. Öpin. Then Targets 11:145-158.). menstruációs rendellenességek, idő előtti vajúdás, pre-eciampsla, endometríózis. reprodukciós rendellenességek (például férfi és női terméketlenség, policisztás petefészek szindróma, implantációs hiba), és férfi és női szexuális diszfunkcíó, többek között férfi erekciós díszfunkció és női szexuális izgalmi rendellenesség kezelésében Közelebbről a találmány szerinti vegyietektől azt várjuk, hogy alkalmazhatók női szexuális diszfunkció kezelésében (lásd: Pryde és mtsai (2006) J. Med. Chem 49:4409-4424.}, amelyet gyakran úgy határoznak meg. hogy női páciens szexuális kifejezésben nehezen talál kielégülést vagy képtelen erre. Ide tartoznak különbózd női szexuális rendellenesség-változatok, szemléltetésképpen és nem kizárólag, hípoaktív szexuális vágy rendellenesség, szexuális izgalmi rendellenesség, orgazmus rendellenesség és szexuális fájdalom rendellenesség. Amikor ilyen rendellenességek, különösen női szexuális diszfunkció kezelésére alkalmazzuk, a találmány szerinti vegyüíeteket kombinálhatjuk a következő másodlagos szerek közül eggyel vagy többel: PDE-V inhibitorok, dopamih agonisták, ösztrogén receptor agonisták és/vagy antagonisták, androgének és ősztrogének. NÉP gátló tulajdonságaiknak köszönhetően a találmány szerinti vegyietektől azt várjuk, hogy gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal is rendelkeznek, és ilyenként alkalmazhatók, különösen Sztálinokká! kombinációban.
[0122] Újabb vizsgálatok arra utalnak, hogy a NÉP szerepet játszik idegi funkció szabályozásában inzulinhiányos diabétesz és diéta által kiváltott elhízás esetén, Coppey és mtsai (2011) Neuropharmacology 60:259-266. Ezért, NÉP gátló tulajdonságaiknak köszönhetően, a találmány szerinti vegyüietektö! azt is várjuk, hogy alkalmazhatók védelem biztosítására diabétesz vagy diéta által kiváltott elhízás által okozott idegkárosodás ellen.
[0123] Találmány szerinti vegyület dózisonként vagy naponta összesen adagolt mennyiségét előre meghatározhatók, vagy az páciensenként egyedi alapon határozhatjuk meg számos tényező, Így többek között a páciens állapotának természete és súlyossága, a kezelt állapot, a páciens kora, testtömege és általános egészségi állapota, a páciens hatóanyaggal szembeni toleranciája, az adagolás útja, gyógyszerészeti szempontok, így például a vegyület aktivitása, hatékonysága, farmakokinetikai és toxikológiai profilja és bármely adagolt másodlagos szer és hasonló tényezők figyelembe vételével. Betegségben vagy orvosi ellátást igénylő állapotban (például magas vérnyomásban) szenvedő páciens kezeléséi kezdhetjük előre meghatározott adagolással vagy a kezelőorvos által meghatározott adagolással, és a betegség vagy az orvosi ellátást igénylő állapot, illetve tüneteinek megelőzéséhez, javításához, visszaszorításához vagy enyhítéséhez szükséges ideig folytaiul, Ilyen kezelés alatt álló pácienseket jellemzően rutinszerűen ellenőrzünk, hogy meghatározzuk a terápia hatékonyságát. így például a magas vérnyomás kezelése esetén alkalmazhatunk vérnyomás-mérést a kezelés hatékonyságának megállapítására. Más, a jelen leírásban ismertetett betegségekkel és állapotokkal kapcsolatban hasonló indikátorok jói ismertek és könnyen hozzáféihetők a kezelőorvos számára. Az orvos által végzett folyamatos monitorozás biztosítja, hogy á találmány szerinti vegyület optimális mennyiségét adagoljuk bármely adott időben, és elősegíti a kezelés időtartamának meghatározását. Ez különösen értékes, amikor másodlagos szereket is adagolunk, mivel azok megválasztása, adagolása és a kezelés időtartama szintén beállítást igényelhet. Ilyen módon a kezelési rendet és az adagolási ütemezést beállíthatjuk úgy a terápia folyamin, hogy a kívánt hatást biztosító legkisebb mennyísÉgl aktív szert adagoljuk, továbbá hogy m adagolást annyi ideig folytassuk, amennyi: ahhoz szükségest hogy sikeresen: kezeljük a betegséget vagy az orvosi ellátást igénylő állapotot. WízsgáíaV mzközék
[0124] Mivel a találmány szerinti vegyüíetek NÉP enzim gátló aktivitással rendelkeznek, a vegyületeket használhatjuk kutatási eszközökként is olyan biológiai rendszerek vagy minták vizsgálatára vagy tanulmányozására, amelyek NÉP enzimet tartalmaznak, így például olyan betegségek tanilmányozislra:, ahol a NÉP enzim vagy annak pepiid szuÉsztráíjai szerepet játszanak. Ilyen in vitro vagy m vívó folytatott vizsgálatokban bármilyen alkalmas biológiai rendszert vagy mintát alkalmazhatunk, amely NÉP enzimet tartalmaz, ilyen vizsgálatokhoz megfelelő reprezentatív biológiai rendszerek vagy minták lehetnek többek között, de nem kizárólag, sejtek, sejt-extraktumok, plazma-membránok, szövetminták, izolált szervek,:: emlősök (például egerek, patkányok:, tengerímaíacok, nyuíak, kutyák, sertések, emberek és így tovább) és hasonlók, az emlősök különösen fontosak. A találmány egy speciális megvalósítási módjában emlősben NÉP enzim aktivitást gátolunk találmány szerinti vegyület NEP-gátló mennyiségének adagolásával. Találmány szerinti vegyületekeí vizsgálati eszközökként, is használhatunk ilyen vegyületek alkalmazásával végzett biológiai vizsgálatok folytatásával.
[0125] Kutatási eszközként történő használatkor NÉP enzimet tartalmazó biológiai rendszert vagy mintát jellemzően találmány szerinti vegyület NÉP enzimet gátló mennyiségével éríntkeztetünk Miután a biológiai rendszert vagy mintát kitettük a vegyületnek (exponáltuk), a NÉP enzimet gátló hatásokat szokásos eljárások és fe szerelés segítségéve! határozzuk meg, így például kötődési vizsgálatban mérjük a receptor-kötődést vagy funkciós vizsgálatban mérjük a ligandum-mediált változásokat. A kitevés (expozíció) azt jelenti, hogy sejteket vagy szövetet éríntkeztetünk a vegyúlettel, adagoljuk a vegyületet emlősnek, például i.p.; ρ,ο., Ív., s.c. vagy inhalációs úton és így tovább. Ez a meghatározó lépés magában foglalhatja válaszreakció mérését (kvantitatív elemzés) vagy magában foglalhatja megfigyelés végzését (kvalitatív elemzési, É válaszreakció mérése magában foglalja például a vegyület biológiai rendszerre vagy mintára gyakorolt hatásainak szokásos eljárásokká! és felszereléssel így például enzimaktiviíás vizsgálatokkal történő meghatározását, és fünkofós vizsgálatokban az enzímszubsztrát vagy -termék által médiáit változások mérését. A vizsgálati eredményeket alkalmazhatjuk az aktivitási szint, valamint a vegyület kívánt eredmény eléréséhez szükséges mennyiségének, azaz NÉP enzimet gátló mennyiségének meghatározására. A meghatározó lépés jellemzően magában foglalja a NÉP enzim gátlás hatásainak meghatározását, [0126] Ezenkívül találmány szerinti vegyüíeteket alkalmazhatunk kutatási eszközökként más kémiai vegyületek értékelésére, és így használhatunk szkrmeíő vizsgálatokban Is például olyan új vegyületek megtalálására, amelyek NEP-gátíó aktivitással rendelkeznek. Ilyen módon találmány szerinti vegyületet standardként alkalmazik!; olyan vizsgálatban, amelyben lehetőség van tesztvegyüieítel és találmány szerinti vegyületekkel kapott eredmények összehasonlítására azoknak a vegyüieteknek az azonosítására, amelyeknek körülbelül azonos vagy nagyobb aktivitásuk van, ha van aktivitásuk. így például egy tesztvegyüíet vagy tesztvegyület-csoport pKj adatait hasonlítjuk össze találmány szerinti vegyület pK, adataival azon tesztvegyüietek azonosítására, amelyek rendelkeznek a kívánt tulajdonságokkal, például azon tesztvegyüietek azonosítására, amelyek pK, értékei körülbelül azonosak vagy meghaladják a találmány szerinti vegyüíetét, ha vannak ilyenek. A találmány ezen aspektusa különálió megvalósítási módokként foglalja magában mind az Összehasonlító adatok létrehozását (megfelelő vizsgálatok alkalmazásával), mind a tesztadatok elemzését fontos tesztvegyületek azonosítására. így teszfvegyületet kiértékelhetünk biológiai vizsgálatban olyan eljárással, amely tartalmazza a következő lépéseket: (a) biológiai vizsgálatot végzünk tesztvegyülettel, így egy első vizsgálati értéket kapunk; (b) biológiai vizsgálatot végzünk találmány szerinti vegyülettei, így egy második vizsgálati eredményt kapunk; ahol az (a) lépést a (b) lépes előtt, után vagy azzal plÉüZáhiosan végezzük; és (c) az (a) lépésben kapott első vizsgálati értéket összehasonlítjuk a (b) lépésben kapott vizsgálati értékkel. Biológiai vizsgálat például a NÉP enzim gátló vizsgálat,
GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ÉS FORMULÁK
[0127] A találmány szerinti vegyieteket jellemzően gyógyszerkészítmény (gyógyászati kompozíció vagy formula) formájában adagoljuk egy páciensnek. Az. iiyen gyógyszerkészítmények adagolhatok a páciensnek bármilyen elfogadható adagolási úton, többek között, de nem kizárólag orálisan, rektátísan, vagÍnáiísan, nazálisán, inhalálás útján, topikáiisan (pl. transzdermáiisan), okulárisan vagy parehterliiSám Továbbá, a találmány szerinti vegyítetek adagolhatok például orálisan, több dózisban naponta (például két, három vagy négy alkalommal naponta), egyetlen napi dózisban vagy egyetlen heti dózisban. Természetes, hogy-a találmány szerinti vegyítetek bármely formája (azaz szabad bázis, szabad sav, gyógyászatig elfogadható só, szolvát stb.}. amely alkalmas az adagolás adott módjára, használható az itt tárgyalt gyógyszerkészítményekben.
[0128] Ennek megfelelően az egyik kiviteli alakban a találmány Olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és találmány szerinti vegyületet. A készítmények, kívánt esetbén, tartalmazhatnak más terápiás és/vagy formuiáió szereket. Amikor a készítményeket tárgyaljuk, a ’’találmány szerinti vegyüief-re a jelen leírásban ’’hatóanyag''-ként is hivatkozhatunk, hogy megkülönböztessük a formula (készítmény) más komponenseitől, így például a hordozóanyagtól. így természetes, hogy a "hatóanyag" kifejezés kiterjed az I képietű vegyietekre, valamint a vegyület gyógyászatilag elfogadható sóira és szoívátjaíra is. 1012Ü A találmány szerinti gyógyszerkészítmények jeíiemzően találmány szerinti vegyüíet terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák. A szakemberek felismerik azonban, hogy egy gyógyszerkészítmény tartalmazhat a terápiásán hatásos mennyiségnél többet, így például az ömlesztett készítményekben, vagy a terápiásán hatásos mennyiségnél kevesebbet, azaz olyan egységdózisokat, amelyeket többszöri adagolásra terveztek a terápiásán hatásos mennyiség eléréséhez. A készítmény jellemzően körülbelül 0,01-95 tömeg%, ezen belül körülbelül 0,01-30 tömeg%, így például körülbelül 0,01- 10 tömeg% hatóanyagot tartalmaz, az aktuális mennyiség magától a készítménytől, a beadás útjátóí, az adagolás gyakoriságától stb. függ. Az egyik kiviteli alakban az orális adagolásra alkalmas adagolási forma például tartalmazhat körülbelül 5-70 tőmeg%, vagy körülbelül 10 60 tömeg% hatóanyagot.
[0130] Bármely szokásos hordozóanyag vagy segédanyag használható a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben. Az adott hordozóanyag vagy segédanyag, vagy hordozóanyagok és segédanyagok kombinációinak megválasztása az adott páciens kezeléséhez alkalmazott adagolás módjától vagy az orvosi ellátást igénylő állapot vagy a betegáílapot típusától függ. Ebben a tekintetben az adott adagolási módhoz alkalmas készítmény előállítása a gyógyszerészet területén jártas szakemberek ismereteihez tartozik. Emellett az Ilyen készítményekben használt hordozóanyagok vagy segédanyagok a kereskedelemben kaphatók. További szemléltetésként, szokásos formulálási technikák le vannak írva a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 2Ûtfî Edition, Lippincott Williams &amp; White. Baltimore, Maryland (2000); és a H. C. Ansel és misai, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams &amp; White, Baltimore, Mailand (1999) kézikönyvekben. £0131] Azoknak az anyagoknak reprezentatív példái, amelyek gyógyászatílag elfogadható hordozóanyagként szolgálhatnak, többek között de nem kizárólag, a következők: cukrok, így például laktóz, glükóz és szacharóz; keményítők, így például kukorícakeményíto és burgonyakeményitö; cellulóz, így például mikrokristályos cellulóz, és származékai, így például nátrium-karboximetil-ceiluíóz, etilçeliuloz és ceilulóz-acetát; porított tragakanta; maláta; zselatin: talkum: segédanyagok, így például kakaóvaj és kúpviaszok; olajok, így például földimogyoriolaj, gyapitmagoiaj, sáfrányolaj, szezámolaj, olívaolaj, kukoricaolaj és szójaolaj; glikotök, így például propilénglíkoi; pöüolok, így például glicerin, szerbit, mannií és polietilénglikoí; észterek, így például etil-oíeát és etil-iaurát; agar; pufferelő szerek, így például magnéziurrv-hidroxid és aíumínium-hidroxid; alginsav; pirogénmentes víz:; kotóníás só-oldat; Ringer-oidat; etil-alkohol; foszfát puffer oldatok; nyomás alatti hájíogázok, így például klórfluorkarbonok és hidrofIuorkarbo nők ; is más nem-toxikus összeférhető anyagok, amelyeket gyógyszerkészítményekben használnak.
[0132j Gyógyszerkészítményeket jellemzően ágy készítünk, hogy a hatóanyagot alaposan és bensőségesen elegyítjük vagy keverjük gyógyászatilag elfogad haló hordozóanyaggal és egy vagy több opcionális komponenssel. A képződött egyenletesen összekevert keveréket ezután lehet formálni vagy tablettákba, kapszulákba, piluíákba, tartályokba, patronokba, adagolókba és hasonlókba tölteni szokásos eljárások és készülékek alkalmazásával.
[0133J Az egyik kiviteli alakban a gyógyszerkészítmények megfelelőek oráíls adagolásra. Az orális adagolásra megfelelő készítmények lehetnek kapszulák, tabletták, piíulák, gyógycukorkák, levélkék, drazsék, porok, szemcsék, vizes vagy nem-vizes folyadékkal készül oldatok vágy szuszpenziók; olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban folyadék emulziók; elixírek vagy szirupok; és hasonlók formájában; mindegyik a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza.
[0134] A készítmény, amikor orális adagolásra szánjuk szilárd adagolási formában (kapszulák, tabletták, pilulák és hasonlók), jellemzően tartalmazza a hatóanyagot és tartalmaz egy vagy több gyógyászati lag elfogadható hordozóanyagot, így például nátrium-citrátot vagy dikaícium-foszfátot. A szilárd adagolási formák tartalmazhatnak töltőanyagokat vagy térfogatnöveiőket is, így például keményítőket, mikrokristályos cellulózt, laklózt, szacharózt, glükózt, mannitot és/vagy kovasavat; kötőanyagokat, így például karboxímetílcellulózt, alginátokat, zselatint, po!i(vinil-pirrolidon)t, szacharózt és/vagy akácmézgát; humektáns anyagokat, Így például glicerint; szétesést elősegítő szereket, így például agar-agart, kalcium-karbonátot, burgonp-vagy tápiókakeményítőt, aígínsavat, bizonyos szilikátokat és/vagy nátrium-karbonátot; oldódást lassító szereket. így például paraffint; felszívódást gyorsítókat, így például kvaterner ammonium--vegyületeket; nedvesítőszereket, így például cetii-alkoholt és/vagy glicerin -monosztearátot, abszorbenseket, így például kaolint és/vagy bentonitagyagol; kenőanyagokat, így például talkumot, kalcium-sztearátot, magnézium-sztearátoí, szilárd polietílénglíkolokat, nátrium-laurii-szulfátot és/vagy ezek keverékeit; színező szereket; és pufferelő szereket. £0135] Hatóanyag-leadó szerek, nedvesítő szerek, levonó szerek, Édesítő. ízesíti és illatosító szerek, tartósítószerek és antioxidánsok is jelen lehetnek a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben. Tabletták, kapszulák, piíuíák és hasonlók példaként említett bevonó szerei többek között azok, amelyeket enteráíís bevonatokhoz hasznainak, ilyen például a ce ! ! u í őz-a cetát-fta iát, poíivínil-aceiát-ftalát, íiid roxi p ropi í -mef i Ice ! I u lóz-ftalá t, metakrílsav-metakrisav-észter kopoíimerek, cellulóz-acetát-trimeilitát, karboximetii-etíícellulóz, hidroxlpröpil-roetii-celiulóz-acetát-szukcínáí és a hasonló bevonó szerek. A gyógyászatilag elfogadható antioxidánsok példái többek között: a vízben oldódó antioxidánsok, így például az aszkorbinsav, ciszteín-hídroklorid, nátriurn-biszuSfát nátrium metabíszulfát, nátríum-szulfit és a hasonló antioxidánsok; az olajban oldódó antioxidánsok. így például az aszkorbii-palmitát, butilezett hidroxíanizol, butilezett hidroxítoíuol, lecítin, propíl gaiiát, alfa-tokoferol és a hasonlók; és a fémkeíátképző szerek, így például a citromsav, etiíéndíamin-tetraecetsav, szorbit, borkősav, foszforsav és a hasonlók.
[0136] Készítményeket formuláíhatunk a iaflanyag lassú vagy szabályozol leadásának biztosításához is, például hidroxipropli-metibceliuloz változó részarányainak vagy más polimer mátrixok, íiposzómák és/vagy mikrogömböcskék alkaimezisivei Iméllett a találmány szerinti gyógyszerkészítmények tattá Imáiháíhál opálosodást okozó szereket, és formulálhatók oly iriclon, hogy a hatóanyagot csak vagy elsősorban a gasztrointesztínálís traktus egy bizonyos részében adják le, adói esetben késleltetett módon. A használható beágyazó készítmények példái többek között polimer anyagok és viaszok. A hatóanyag lehet míkrokapszulázott tonnában is, adott esetben egy vagy több, az előzőekben leírt segédanyaggal.
[0137] Orális adagolásra szánt megfelelő folyékony adagolási fonnák többek között, szemléltetésképpen, a gyógyászatilag elfogadható emulziók, mikroemulzíók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek, A folyékony adagolási formák jellemzően tartalmazzák a hatóanyagot és tartalmaznak közömbös hígítószert így például vizet vagy más oldószereket, szoíubilizáló szereket és emulgeátorokat, ilyenek például az etií-aíkohol, izopropií-alkohol, etil-karbonát, etil acetát, benzil-alkohol, benzii-benzoáí, propílénglikol, 1,3-butilén-glikoi, olajok (például gyapotmag-, földimogyoró-, kukorica-, csíra-, olíva-, ricinus- és szezámolaj), glicerin, tetra h id rot u rí l-a Ikoh o í, poíietiíenglkoiok és szorbítán-zsirsav-észterek és ezek keverékei. A szuszpenziik tartalmazhatnak szuszpendálő szereket így például etoxilezeít-izoszteariJ-aíkoholokat, polioxietilén- szorhitot és szorbltán-észtereket, mikrokristályos cellulózt, aíumínium-metahidroxídot benfonífoi, agar-agart és tragakantát, és ezek keverékeit [0138] Az orális adagolásra szánt találmány szerinti gyógyszerkészítmények csomagolhatók egység adagolási formába. Az "egység adagolási forma" kifejezés fizikailag diszkrét egységre utal. amely alkalmas páciensnek való adagolásra, azaz mindegyik egység tartalmazza a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét, amelyet úgy számolnak ki, hogy produkálja a kívánt terápiás hatást vagy önmagában, vagy egy vagy több további egységgel kombinációban. Ilyen egység adagolási formák lehetnek például kapszulák, tabletták, pilulák és hasonló formák.
[öl 39] Egy másik kiviteli alakban a találmány szerinti készítmények alkalmasak inhalálás útján történő adagolásra, és jellemzően aeroszol vagy por formában vannak. Az ilyen készítményeket általában jó! ismert ieadö/adagoíó eszközök, így péidául porlasztó, száraz por vagy mért-dózisú inhalátor aikaimazásávaí adagolják. A porlasztó eszközök nagy sebességű levegőáramot állítanak elő, ami a készítmény ködszerű permette válását okozza, és a permet a páciens légzötraktusába kerül. Egy porlasztóba szánt készítmény például a hatóanyagot hordozóban oldva oldatként vagy mikronizálva és hordozóval kombinálva beíéíegezhető méretű mikronízáit részecskék szuszpenziójaként tartalmazza. A száraz por inhalátorok a hatóanyagot szabadon szálíö porként adagoíják, ami a belégzés során a páciens légáramában diszpergálódik. Egy száraz por készítmény például tartalmazza a hatóanyagot szárazon keverve segédanyaggal, iíyenek például a laktóz, keményítő, mannt, dextróz, polifejsav, poiílaktid-ko-glíko!id, és ezek kombinációi- A mért-dózisú inhalátor a hatóanyag mért mennyiségét bocsátja ki kompresszáit hajtógáz alkalmazásával. Egy példaként említett mért-dózisú készítmény a hatóanyag oldatát vagy szuszpenzióját tartalmazza cseppfolyós hajtógázban, így például kíórfluorkarhonban vagy hídrofluoralkánban. Az ilyen készítmények adott esetben jeien levő komponensei többek között társ-oldószerek, így például etanoí vagy pentán, és felületaktív anyagok, így például szorbítán-triolát, olajsav. lecitin, glicerin és nátrium-lauril-szulfát. Az ilyen készítmények jellemzően úgy készülnek, hogy hütött vagy nyomás alatti hidrofluoralkánt adunk egy megfelelő tartályba, amely tartalmazza a hatóanyagot, tartalmaz etanoif (ha jelen van) és tartalmazza a felületaktív anyagot (ha jelen van). Szuszpenzió készítéséhez a hatóanyagot mikronízáíjuk, és utána kombináljuk a hajtógázzaí Más esetben a szuszpenzió készítmény előállítható oly módon, hogy a hatóanyag mikronizált részecskéire felületaktív anyag bevonatot lÉszÉÉl f@! permetezve szárítássá!. A készítményt ezután egy aeroszol-tartályba töitjük, ami az inhalátor részét képezi.
[0140] Találmány szerinti vegyüíeteket adagolhatunk parenterálísan is (például szubkután, intravénás, intramuszkulárís vagy intraperitoneális injektálás útján). Ilyen adagolásra a hatóanyagot steril oldatban szuszpenzióban vagy emulzióban bocsátjuk rendelkezésre, ilyen készítmények előállítására használt oldószerekre példa többek között a víz, só-oldat, kis molekulatömegü alkoholok, így például poiíetiléngiíkol, olajok, zselatin, zsírsav-észterek, így például etil-oleát és a hasonló oldószerek. A parenterális készítmények tartalmazhatnak egy vagy több anti-oxídánst, szolubilizálószert, stabiiízálószert, tartósítószert, nedvesitöszert, emuígeátort és diszpergáió szert. Felületaktív anyagok, további stabilizáló szerel, vagy pH~beálíitó szerek (savak, bázisok vagy pufferek) és antioxidánsok különösen hasznosak a készítmény stabilitásának biztosítása, például a vegyületben esetleg jelen levő észter- és amidkötések hidrolízisének minimálisra csökkentése vagy elkerülése szempontjából. Ezek a készítmények sterillé tehetők steril injektálható közeg:, sterilizáló szer, szűrés, besugárzás vagy hő alkalmazásával. Az egyik spéciiül kiviteli ilakhán a parenterális kiszimény gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagként fortaimaz vizes ciklodextrin-oldatot. Megfelelő ciklodextrinek többek között az olyan ciklikus molekulák* amelyek hat vagy több et-D-glükopíranóz egységet tartalmaznak 1,4-helyzeteknéi lévő kötésekkel összekapcsolva, mint az amilázban, ß-ciklodextrinben vagy cíkioheptaamilőzban Ciklodextrinek példái többek között a ciklodextrin-származékok, Így péidául a hídroxipropíi és szuifobuíii-éter-ciklodextrinek, mint például a hidroxipropil-ß-ciklodextrin és a szulfobutii-éter-β-ciklodextrin. Az ilyen készítményekben alkalmazható pufferek többek között a karbonsav-alapú pufferek, így például a citrát. íaktát és rnaieáf puffer-oldatok.
[0141] Találmány szennti vegyüíeteket adagolhatunk transzdermálisan is, amihez ismert transzdermálís adagolórendszereket és segédanyagokat használunk. A vegyületet összekeverhetjük például áthatoiás-fokozókkaí, ilyenek például a propiiéngiikol, poíietilénglíkoí-monoíaurát, azacíkloatkán-2-onok és hasonlók, és tapaszba vagy hasonló adagolórendszerbe foglalhatjuk. További segédanyagok, többek között zseíésítő szerek, emulgeátorok és pufferek használhatók kívánt esetben az ilyen transzdermálís készítményekben. Másodlagos szerek [0142] Találmány szerinti vegyüietek hasznosak lehetnek valamely betegség egyetlen kezeléseként, vagy kombinálhatok egy vagy több terápiás szerrel annak érdekében, hogy a kívánt terápiás hatást kapjuk Így az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmaznak más olyan hatóanyagokat, amelyeket a találmány szerinti vegyületteí együtt adagolunk, A készítmény például tartalmazhat még egy vagy több hatóanyagot {ameíy(ek}re ’‘másodlagos szer(ek)ként is utalunk”). Az ilyen terápiás szerek a szakterületen jói ismertek, és ezek többek között a következük; adenozin receptor antagonisták, a-adrenerg receptor antagonisták, ßt-adrenerg receptor antagonisták, ß2-ad re ne rg receptor agonisták. kettős hatású β-adrenerg receptor antagonista/a 5 -receptor antagonisták, előrehaladott gíikációs végtermék törők, aldoszteron antagonisták, aídoszteron színtáz inhibitorok, aminopeptidáz N inhibitorok, androgének, angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok és kettős hatású angiotenzin-konvertáló enzim/neprílizin inhibitorok, angiotenzin-konvertáló enzim 2 aktivátorok és stimulátorok, angiotenzín-H vakcinák, antikoagulánsok, cukorbetegség elleni szerek, hasmenés elleni szerek, gíaukóma elleni szerek, anti-íipid szerek, antinocíoeptív szerek, antí-trombotikus szerek, ATs receptor antagonisták és kettős hatású ATi receptor antagonlsta/neprilizín inhibitorok és multífunkciós angíoienzin receptor blokkolok, bradíkinin receptor antagonisták, kalcium-csatorna blokkolók, kimáz inhibitorok, digoxín, díüretikumok, dopamin agonisták, endoteiin-konvertáló enzim inhibitorok, endoteiin receptor antagonisták, HMG~CoA reduktáz inhibitorok, ösztrogének, ösztrogén receptor agonisták és/vagy antagonisták, monoamín-újrafelvétel gátlók, izomrelaxánsok, nátriuretikus peptidek és analógjaik, nátriuretikus pepiid clearance receptor antagonisták, nepriiizín inhibitorok, nitrogén-oxíd donorok, nem-szteroíd gyulladáscsökkentő szerek, N-meiíl-d~aszpartit receptor antagonisták, opioid receptor agonisták, foszfodiészteráz inhibitorok, prosztagíandin analógok, prosztagíandin receptor agonisták, renín inhibitorok, szelektív szerotonin-újrafelvétel gátlók, nátrium-csatorna blokkolók, oldható guanílát cíkiáz stimulátorok és aktivátorok, triciklusos antidepresszánsok, vazopresszin receptor antagonisták, és ezek kombinációi. Ezeknek a szereknek speciális példáit a jelen leírásban részletezzük.
[0143] A fentieknek megfelelően a találmány egy még további aspektusában a gyógyszerkészítmény tartalmaz találmány szerinti vegyüietet, második hatóanyagot és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot. Harmadik, negyedik stb. hatóanyagot szintén fogiaíhatunk a készítménybe. Kombinációs terápiában a találmány1 szerinti vegyüiet mennyisége, amelyet beadunk, valamint a másodlagos hatóanyagok mennyisége kisebb lehet annál, mint amit monoterápia esetében jellemzően adagolunk.
[0144] Találmány szerinti vegyületeket fizikailag keverhetünk a második hatóanyaggal olyan készítmény előállítására, amely tartalmazza mindkét hatóanyagot, vagy mindegyik szer lehet különálló és eltérő készítményekben jelen, amelyeket a páciensnek ugyanakkor vagy külön időpontokban adagolunk. Például, egy találmány szerinti vegyületet kombinálhatunk egy második hatóanyaggal szokásos eljárások és eszközök/berendezések alkalmazásával a hatóanyagok olyan kombinációjának előállítására, amely tartalmaz találmány szerinti vegyületet és második hatóanyagot. Emellett a hatóanyagokat kombinálhatjuk gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely tartalmaz találmány szerinti vegyületet, második hatóanyagot és gyógyászatig elfogadható hordozóanyagot. Ebben a kiviteli alakban a készítmény komponenseit jellemzően elegyítjük vagy keverjük fizikai keverék előállításához. A fizikai keveréket azután terápiásán hatásos mennyiségben adagoljuk a jelen leírásban ismertetett bármely úton.
[0145] Más esetben a hatóanyagok különállóak és megkülönböztethetőek maradnak a páciensnek történő beadást megelőzően. Ebben a kiviteli alakban a hatóanyagok nincsenek fizikailag összekeverve az adagolás előtt, hanem azokat küiön-külőn készítményekként adagoljuk egyidejűleg vagy eltérő időpontokban. Az ilyen készítményeket csomagolhatjuk küíön-külön vagy csomagolhattuk együtt egy készletben (kitben). A másodlagos Szert, amikor eltérő időpontban adagoljuk, jellemzően 24 óránál rövidebb idő eltelte után adjuk be a találmány szerinti vegyüiet beadását követően, amely Idő valahol a találmány szerinti vegyüleiel való együttadagolástóí a dózis beadási utáni körülbelül 24 óra elteltéig terjedő intervallumban van. írre szekvenciális adagolásként is utalunk. ||y egy találmány szefinl vegyületet adagolhatunk orálisan egy másik hatóanyaggal egyszerre vagy egymást követően (szekvenciálisán) két tablettát használva, egy-egy tablettát mindegyik hatóanyaghoz, ahol a szekvenciális jelentheti a találmány szerinti vegyüiet beadása utáni közvetlen beadást, vagy valamennyi, előre meghatározott idővel (például egy órával vagy három órával) később történő beadást. Azt is számításba vesszük, hogy a másodlagos szert beadhatjuk a találmány szerinti vegyüiet beadását követően 24 óránái hosszabb idő elteltével. Más esetben a kombináció! beadhatjuk különböző adagolási utakon, azaz pl az egyiket orálisan, és a másikat ínhalills útján [0146] Az egyik kiviteli alakban a készlet tartalmaz egy első adagolási formát, amely tartalmaz találmány szerinti vegyületet, és legalább egy további adagolási formát, amely tartalmaz egy vagy több, a jelen leírásban említett másodlagos szert olyan mennyiségekben, amelyek elegendőek a találmány szerinti eljárások megvalósításához. Az első adagolási forma és a második (vagy harmadik stb.) adagolási forma együtt tartalmazza a hatóanyagok terápiásán hatásos mennyiségét a betegség vagy orvost ellátást igénylő állapot kezelésihez vagy megelőzéséhez egy páciensben.
[0147] A másodlagos szer(ek), amikor alkalmazásra kerülnek, terápiásán hatásos mennyiségben vannak jelen, úgyhogy azokat jeílemzieo olyan mennyiségben adagoljuk, amely terápiásán jótékony hatást vált ki, amikor találmány szerinti yegyületteí együtt adagoljuk, A másodlagos szer lehet gyogyaszatilag elfogadható só, szoivát. optikailag tiszta sztereoizomer stb. formában. A másodlagos szer lehet éiőiyógyszer (elövegyuíet) formában is, például araikor egy vegyület karbonsav-csoportja iszíerezve van. Így az itt felsorolt másodlagos szerek szándékaink szerint magukban foglalnak mindén ilyen formát, és a ke reskede lem be n kaphatók vagy szokásos eljárások és reagensek alkalmazásával előállíthatok.
[0148] Az egyik kíviteii alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk adenozin receptor antagonistávaL amelynek reprezentatív példája többek között, de nem kizárólag, a naxilíin, roíofíflín, SLV-32Ö, teofíllín és a tonapofíliin. [0140] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk α-adrenerg receptor antagonistával, amelynek reprezentatív példája többek között, de nem kizárólag, a doxazozín, prazozin, tamszulozm és a terazozin. miliő]. Találmány szerinti vegyületeket adagolhatunk ß-adrenerg receptor anfagonístákkai (’'ßr-blokkolokkar) kombinációban. Reprezentatív ß^-blokkoló többek között, de nem kizárólag, az acébutolol, alprenoioi, amoszulaíol, arotlnolol, atenolol, befunolol, betaxoíol, bevantolol, bizoproiol, bopíndoíoi, bucindolol, bucumolol, bufetolol, bufuraíoí, bunitroíol, bupranoiol, bubridin, butofiloloi, karazoloí, karteoíol karvedílol, celíprolol, cetamolol, kíoranolol, diíevaiol, epanoíol, eszmoloí, indenolol, íabetoíoi, levőben elöl, mepindolol, metipranolol, metoproloí, igy például metoprolol-szukcínát és metoproiol-tartarát, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nebivoiol, nipradiioi, oxprenoioí, penbutoiol, perbutoiol, pindolol, practolol, pronetaíoí, propranolol, szotalol, szufinaiol, talindoi, tertatolol, tiiizoloi, timolol, toliprolol, xibenolo!, és ezek kombinációi. Az egyik kiviteli alakban a βι-antagonistát az atenolol, bízoprolol, metoproloi, propranolol, szotaloi. és ezek kombinációi közül választjuk. Jellemzően a ßi-blokkolót elegendő mennyiségben adagoljuk ahhoz, hogy körülbelül 2-9Ö0 mg-ot biztosítson dózisonként.
[0151] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk ßradrenerg receptor agonistával, amelynek reprezentatív példája többek között, de nem kizárólag, az albuterol, bitolterol, fenoléról, formoteroí, indakaterol, izoetarín, levalbuterol, metaproterenol, pirbuteröí, szaíbutamol, szalmefamol, szalmeterol, terbutalin, vilanterol és a hasonló agonísták, A ßradrenerg receptor agonistát jellemzően olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő dózisonként körülbelül 0,05-500 pg biztosításához.
[01623 Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk előrehaladott giikácíös végtermék (AGE) törövel, amelynek példája szemléltetésképpen és nem kizárólag, az alagehrium (vagy ALÏ-711)és a TRC4149. P153] Efy másik kivfeH alakban találmány Szerinti vegyületeket: adagolunk kombinációban aidoszteron antagonístávai, amelynek reprezentatív példája többek között, de nem kizárólag, az epierenon, spironoiakton, és ezek kombinációi. Az aidoszteron antagonístát jellemzően olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő körülbelül napi 5-300 mg biztosítására. P1S4] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket adagolunk kombinációban amínopeptídáz N vagy dípeptídí! peptidáz Ili inhibitorral, amelynek példája többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, a besztatin és a PC18 (2-amino-4~metí!szu!foni!~bután~tÍQL metionín-tiol).
[0155] Találmány szerinti vegyületeket adagolhatunk angiotenzin-konvertáió enzim (ACE) inhibitorral kombinációban is ACE inhibitorok reprezentatív példái többek között, de nem kÄfilag^ a következők: aeeupril, akcupríl, aíacepni, benazepril, benazeprílát, kaptoprii, ceranapril, ciiazaprii, delapril, enalapril, enaiapriiát. fozínopril, tozínoprilát, imidaprii, iizinopril, moexíprií, monopríi, moveltipríl, pentoprií, perindopril kinapríl, kinapríiát, ramipríi, ramipriíát, szaralazin-acetát, Spirapril, temokaprü, trandoiapril, zofenoprií, és ezek kombinációi. Egy speciális kiviteli aiakban az ACE inhibitort a következők közűi választjuk: benazepril, kaptoprii, enalapril, Iizinopril, ramipril és ezek kombinációi. Jeílemzöen az ACE inhibitort elegendő mennyiségben adagoljuk ahhoz, hogy körülbelül napi 1-150 mg mennyiséget biztosítson. {01583 Egy másik kiviteli alakban találmány szerinti vegyieteket keltés hatású angiotenzin-konvertáló enzim/neprilizin (ACE/NEP) inhibitorral kombinációban adagolunk, amelyre példa többek között, de nem kizárólag, az ÁVE-Ö848 {(4S,7$. ?2öRJ-7-[3-metii-2(S)-szu!faniibutiramido]-6-oxo-1,2,3,4,8,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-aj[2]-benzazepin-44<arbonsav); AVE-7688 (iíepatri!) és annak aiapvegyüiete; BMS-182657 (2-[2-oxo-3(S}-[3-feni!-2(S)-szuifaniipropiGnamic!o|·· 2,3,4,5-tetrahidro~1 H-1 -benzazepín- 1-iljecetsav); CGS-35681 (N-[1-:[4-rnetií-2(S)- szulfanílpeníánamidoJciklopentilkarboniij-L-tríptofán); fazidotrii; fazidotrilát; enaiapriiát; ER-32935 ((3R,8S,QaR)-6"(3{S}-metii~2(S}-szuífanilpentanamidGj-5-oxoperhidrotiazoio[3,2--a]azepin-3"karbônsav); gempatrilát; M.DL-1 Ö1264 ((4S JS,12bR)-7-{2(S)-(2-morfolinoacetíltio)-3--fenilpropfOpamidö}-6~oxO'-1,2.3,4,6,7,8l12b~Qktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4rkai:bonsav); MDL-1Q1287 ([4S-'[4a7a(R*},12bß]]-7-[2-karboximeiil)'3-fenilpropionamido]-6-oxo-1,2,3.4,6,7l8!12b~oktahidropindo[2!1-a][2]benzazepin-4-karbonsav); omapatriíát; RB-105 ( N - [ 2 - ( m e r{<aiptö rrí^tt Í ) -E (¾¾) -ïte η í I b lí ti IJ- : szám pattiját; SA-898 (f2R:4RJ-N-[2-(2-hidroxifeni!)-3-(3-merkaptopropionil)tiazolidfn-44lkarbonil3-b fenilaíanin); Sch-50690 (N-[1(S}~karboxi-2-[N2-(metànszulfonil)-L4iziîamino]etil]-L· vaül-L-tirozin); és ezek kombinációi is ide sorolhatók. Az egyik speciális kiviteli alakban az ACE/NEP inhibitort a következők közü! választjuk: AVE-7688, enalaprilát, fazidotrii, fazidotniát, omapatriíát, szampatriiát, és ezek kombinációi.
[0157] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyieteket kombinációban adagolunk angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ÄCE2) aktivatorrai vagy stímuiáíorral. {0158] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk angiotenzin-II vakcinával, amelyre példa többek között, de nem kizáróiai az AfR12i 81 és a CYTGÖ6-AngQb. {Öiii] Az egyik kiviteli aiakban találmány szerinti vegyieteket kombinációban adagolunk antikoaguiánssai, amelynek reprezentatív példái többek között,, de nem kizárólag, a kumarinok, így például a warfarin; heparin; és a közvetlen trombin inhibitorok, Így például az argatrobán, bívalirudin, dahigatrán és a iepirudín. {0160] Egy további kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket cukorbetegség elleni szerrel kombinációban adagolunk. A cukorbetegség elleni szerek reprezentatív példái többek között injektálható hatóanyagok, valamint orálisan hatásos hatóanyagok, és ezek kombinációi. Injektálható hatóanyagok példái többek között, de nem kizárólag, az inzulin és az inzuíinszármazékok. Orálisan hatásos hatóanyagok példái többek között, de nem kizárólag, a biguanidok, így példáui a metformin; glukagon antagomsták; o-glükozidáz inhibitorok, így például az akarböz és a rmgütol; dipeptidil peptidáz IV inhibitorok (DPP IV inhibitorok), így például az alogliptin, denagliptin linagliptín, szaxagliptin, szitaglíptin és a vildagiiptin; meglitinidek, így például a repaglinid; oxadiazolidindionok; szultonilkarbamidok, így például a kíorpropamid, glimepirid, glipizíd, gliburid és a tolazamid; tiazolidindionok, így például a píoglitazon és a roziglitazon; és ezek kombinációi [Ö161J Egy másik kiviteli alakban találmány szerinti vegyieteket hasmenés elleni kezelésekkel kombinációban adagolunk. Reprezentatív kezelési lehetőségek többek között, de nem kizárólag, az orális rehidratációs oldatok (ÖRS), a loperamsd, dífenoxííáí és a bizmut-szubszaíicíiát. {01623 Egy még további kiviteli alakban találmány szerinti vegyületel glaukóma elleni szerrel kombinációban adagolunk. Reprezentatív glaukóma elleni szerek többek között, de nem kizárólag, az o-adrenerg agonisták, így például a brímonidin; βι-adrenerg receptor antagonisták; topikális βι-blokkolók, így például i betaxoloi. ievobunoioi és a timolol; szénsav-anhidráz inhibitorok, így például az acetazolamid. brinzofamid vagy dorzolamid; koíinerg agonisták, így például a cevimeíin és a DMX6-anabazein; epinefrin vegyületek; miotlkumok, így például a pilokarpin; és a prosztaglandin analógok.
[01633 Egy még további kiviteli alakban találmány szerinti vegyieteket antí-iípíd szerrel kombinációban adagolunk. Reprezentatív antí-lípíd szerek többek között, de nem kizárólag, a koisztehí-észter transzfer protein Inhibitorok (CETP-k), így például az anacetrapib, daícetrapib és a torcetrapib; sztatinok, így például az atorvasztatin, fluvasztatin, lovasztatín, pravasztatin, rozuvasztaíin és a szimvasztatin; és ezek kombinációi.
[0164] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket anti-trombotíkus szerrel kombinációban adagolunk. Reprezentatív anti-trombotíkus szer többek között, de nem kizárólag, az aszpirin; a trombociiaelienes szerek, így például kíopidogrél. prazugrél és íiklopidin; heparin; és ezek kombinációi.
[Ö165J Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk ATi receptor antagonistával, amelyek angiotenzin i! 1 típusú receptor blokkolókként (ARB-ként) is ismertek. Reprezentatív ARB többek között, de nem kizárólag, az abitezartán, azíizartán (például az azilzartán-medoxomil), benzillozartán, kandezartán, kandezartán ciiexetíi, eiizartán, embuzaián, enoitazozartán, eprozartán, EXP3174, fonzartán, forazartán, gliciíiozartán, irfoezartán, izoteolin, iozartán, medoximii, miifazartán, glmezartán (például az olmezartán-medoxomii), opomizartán, pratozartán, ripizartán, izapriZártán, szaraíazín, szarmezin, TAK-591, tazozartán. teímizartán, valzartán, zolazartán, és ezek kombinációi- Egy speciális kiviteli alakban az ARB-í a következők közül választjuk, azitza rtá n-m ed oxo m i j, kandeza rtán-ciiexeti!, eprozartán. írbezartán, lozartán. oirnezaríán-medoxomil, szaprizartán, tazozaríán, teímizartán, valzartán, és ezek kombinációi. Sókra és/vagy eíőgyógyszerekre (elővegyületekre) példa többek között a kandezartánciiexetíi, eprozartán-meziláí, iozartán-kálium-só és az olmezartán-medoxomil. Az ARB-t jellemzően olyan mennyiségben adagoljuk, amely elégendő körülbelül dózisonként 4-600 mg, például napi dózisokként 2Ö-32Ö mg/nap biztosítására.
[0166] Találmány szerinti vegyületeket kettős hatású szerre! kombinációban is adagolhatunk, így péídáuí ATi receptor antagonísta/nepríiizin inhibitor (ARB/NEP) inhibitorral, ameiynek példái többek között, de nem kizárólag, azok a vegyületek, amelyeket Aiíegretti és munkatársai írtak le a 2008. április 23-án benyújtott, 2008/0269305 és 2009/00228 számú US pubiíkációkban, ilyen vegyüíet péidáui a 4-{2-etoxi~4~etsl~5-[((S)-2~merkapto-4-metí!pentanoí!amíno)-metii]ímidazoi-1~i!rnetH}-3'-fiuorbifeníi-2-karbonsav.
[0167] Taiáimány szerinti vegyüjetiket adagolhatunk kombinációban muitifunkciós angiotenzln receptor biokkoióvaí is, ilyeneket Irt le Kurtz &amp; Kiéin a (2009) Hypertension Research 32:826-834. irodalmi helyen.
[0168] Az egyik kiviteti alakban találmány szerinti vegyüieteket kombinációban adagolunk bradíkinin receptor antagonistávaí, például ikatibanttal (HÖE-140). Azt várjuk, hogy ez a kombinációs terápia előnyt jelenthet az angiödéma vagy az emelkedett bradíkinin-színtek más, nem -kívánt következményeinek megelőzésében.
[0169] Az egyik kiviteli alakban a taiáimány szerinti vegyüieteket kalcium-csatorna biokkoióvaí kombinációban adagoljuk. Reprezentatív kaícíum-csatorna blokkoló többek között, de nem kizárólag, az amlodipln, anipamii, aranipin, harnidípín, bencikiárt, benidipin, bepridii, kíentiazem, ciinidipin, cinnarizin, diitíazem, efonidipin, eigodipin, etafenon, feiodipin, fendilín, flunarizin, gailopamii, íszradipín, lacidipin, lerkanidipin, lidofiazín, iomerizin, mamdipin, mibefradíl. níkardipin, niidipiri, niguidipin, níludspin, níívadipin, nimodipín, nizoidipin, nitrendipin, nivaldipin. perhexilin, prenilamin, riozidín, szemotiadil, terodilin, tiapamií, verapamil, és ezek kombinációi. Egy speciális kiviteli alakban a kalcium-csatorna blokkolót a következők közül választjuk: amlodipin, bepridil, diltiazem, felodípín, iszradipin, iacídípin, níkardipin, nifedipin, niguidipm, niludipin, nimodipín, nizoidipin, riozidin, verapamil, és ezek kombinációi, A kalcium-csatorna blokkolót jellemzően olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő dózisonként körülbelül 2-500 mg biztosítására, [0170] Az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyüíeteket kombinációban adagoljuk kimáz inhibitorral, ilyenek például a TPC-8Ö6 és a 2-(5-formiiaminö~6-oxo~ 2-feníí-1,6-díhídropirimidin-t-íl)~N-[{3;4-dioxo-1-fenil-7-{2-pindíloxi}}-2-heptil]acetamid (NK32Q1).
[0171] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyüíeteket díuretikummai kombinációban adagolunk. Reprezentatív diuretíkumok többek között, de nem kizárólag, a szénsav-anhídráz inhibitorok, ilyen például az acetazolamid és a diklorfenamíd; kacsdiuretikumok, amelyek között vannak szuifonamid-származékok, ilyen például az acetazolamid, ambuzid, azoszemid, bumetanid. butazoiamid, kloramínofenamid, klofenamid, klopamid, kiorexolon. diszulfamid, etoxzolamid, furoszemid, rnefruzid, metazolamíd, piretanid, torszemíd, tripamid és a xipamid, valamint nern-szulfonamid diuretikumok, így például etakrínsav és más fenoxiecetsav vegyületek, ilyen például a tienllsav, indakrinon és a kinkarbáí; ozmotikus diuretikomok, ilyen például a mannit; kálíum-spóroió diuretíkumok, amelyek köz# tartoznak az aldoszteron antagonisták, ilyen például a spíronolakton, és a Na+-csatorna inhibitorok, ilyen például az amllorid és a triamterén; a tíazíd és tiazid-szerű diuretíkumok, ilyen például az ailazíd, bendrotlumetiazid, benzilhidroklórtiazid, benztíazíd, butiazid, klórtalidon, klórtiazid, ciklopentiazid, cikíotiazid, epitiazid, etiazid. íenkvizon, ílumetíazíd, hidroklórtiazid, hidroflumetiazid, indapamid, metíikíotiazid, metíkrán, melói azon, paraflutízid, politíazíd, kvintazon, lekíotíazid és a triklórmetiazid; és ezek kombinációi. Az egyik speciális kiviteli alakban a diuretíkumot a kővetkezők közül választjuk: amileriá, bumetanid, klórtiazid, klórtalidon, diklorfenamíd, etakrínsav, furoszemid, hidroklórtiazid, hídrofiumeiiazíd, Indapamid, meüíklotiazid, metolazon, torszemid, triamterén, és ezek kombinációi. A djuretikumot olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő napi körülbelül 5-50 mg, jellemzőbben napi 6-25 mg biztosítására, mimellett a szokásos dózisok a következők: napi 6,25 mg, 12,5 mg vagy 25 mg. JÖ172] Találmány szerinti vegyületeket adagolhatunk kombinációban endotehn-konvertáló enzim (EGE) inhibitorra! is, erre példa többek között, de nem kizárólag, a foszforamídon, CGS 263Ö3, és ezek kombinációi.
[0173] Egy speciális kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket endöteJin receptor antagonistával kombinációban adagolunk. Reprezentatív endotelín receptor antagonisták többek között, de nem kizárólag: olyan szelektív endotelín receptor antagonisták, amelyek az endotelín A receptorokra hatnak, ilyen például az avozentán, ambrizentán, atrazentán, 8Q-123, klazozentán, daruzentán, szitaxentán és a ztbötentini és a kettős endotelín receptor antagonisták, amelyek mind az endotelín A, mind a B receptorokra hatnak, iiyen például a bozentán, rriacílentán, tezozentán).
[0174] Egy további kivitel alaklán találmány szerinti vegyületeket egy vagy több MGGoA reduktáz inhibitorral kombinációban adagolunk, amely inhibitorok sztátinokkeht is ismertek. Reprezentatív Sztálinok többek között, de nem kizárólag, az atorvasztain, fíuvasztatin, lovasztatm, pitavasztatm, pravasztatín, rozuvasztatin és a szimvasztatin.
[0175] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban ada|ófink m o noam i n- ú j rate I vétel gáti óval, amelynek példái többek között, de nem kizárólag, a norepínefrín-újrafeívéíei gátlók, ilyen például az atomoxetín, bupropríon és a huproprion metaboíit hidroxibuproprion, a maprotiiin. reboxetin és a viioxazin; a szelektív szerotonin-újrafelvétei gátlók (SSRI-k), ilyen például a citaíopram és a Citalopram metaboíit dezmetüciíaiopram, a dapoxetin, escitalopram (például az escitaiopram-oxalát), fiuoxetin és a fiuoxetin dezmeti! metaboíit norfluoxetin, fluvoxamin (péidáui a fluvoxamin-maleát), paroxetin, szertraiin és a szertralín metaboiit demetíiszertraün; a kettős szerotonírvnorepinefrin-újrafelvétel gátlók (SNRÎ-k), Ilyen például a bícifadín, duioxetín, mílnacíprán, nefazodon és a venlafaxin; és ezek kombinációi, [0176] Egy másik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk izomreiaxánssai, amelyre példa többek között, de nem kizárólag, a karizoprodol, kiorzoxazon, ciklobenzapnn, dTiunizal, metaxalon, metokarbamol, és ezek kombinációi.
[0177] Az egyik kiviteli alakban taíáímány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk nátríuretikus pepiiddel vagy analóggal, amelynek példái többek között, de nem kizárólag, a kővetkezők: karperitid, CD-NP (Nile Therapeutics), CU-NP, nezíritid, PL-3994 (Palatin Technologies, Inc ), uiaritid, cenderítid és az Ogavva és mtsai által a (2004) J. Biol. Chem 279 28625-31. trod aim s helyen leírt vegyültetek, Ezekre a vegyüíetekre nátriuretíkus pepiid receptor-A (NPR-A) agomstákként is utalnak. Egy másik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk nátriuretíkus pepiid clearance receptor (NPRMC) antagonistavai, ilyenek például a következők; SC-46542: cANF (4-23) és AP-811 (Veale (2000) Bioorg Med Chem Lel 10:1949-52). Az AP-811 például szinergizmust mutat, amikor a NÉP ínhibitorraL tíorfánnai kombinálják (Wegner (1995) Clin. Exper. Hyperi 17:861-876 ).
[0178] Egy másik kiviteli alakban találmány szerinti vegyieteket nepriiizin (NÉP) inhibitorra! kombinációban adagolunk. Reprezentatív NÉP inhibitorok többek között, de nem kizárólag, a következők: AHU-377; kandoxatríí; kandoxatrilát; dexekadotril ((+)-N-[2(R)-(acetiítiometil)-3-feniipropíonií]glicin-benzii-észter); CGS-24128 (3-[3- (bifenií-4-il)-2~(foszfonometilamino)propionamido]propionsav); CGS-24592 ((5)-3-(3-(bifeníl-4-il)-2-(foszfonometílamino)propionamtdo]propíonsav); CGS-25155 ( N-(9 {'/?)-· (acetíltiomeíil)-1Ö-oxo-1-azacik!ödekán-2fSj^níkarböní!3-4(R)-hidrQxi“L~pröíin-benzíi-észter); 3-(1~karbamoi}cikíohexi!)propionsav és származékai, amelyeket a WO 2006/027680 szabadalmi iratban Hepworth és mtsaí írtak le (Pfizer Inc.); JMV-390-1 (2(R)^lenzíl-3-(N-hídroxikarbamoii)propionii-L~izoieucil-L~!eucín); ekadotril; foszforamidon; retrotioríán; RU'42827 (2-(merkaptometi!)--N-(4- píridinil)benzolpropionamid); RU-44Ö04(N-(4-moffoíinil)-3-fenil-2- (szulfanílmetil)propíonamid); SCH-32615 ((S)-N-[N-( 1 -karboxi-2-feniletií)-L-fenilafánil]-ß-aiahin) és elogyógyszereí (elovegyületei); SCH-34826 {(S)-N-[N-[1-([(2,2-dimetii-1,3-diömian--4-ii)meiöxijkarbönill-2-fenileil]iL-fenilalanil]-ß-alanin); szialorfin; SCH-42495 (N-[2('S>(acetiiszulfaniimetii)-3-(2-metüienil)propionil]-L-metîonin-etii-észter): spínorfin; SQ-28132 (N-[2~(merkaptometi!)-1-oxo~3-fenilpropi!]íeucin); SQ-28603 (N-[2-(merkaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-ß-alanin); SQ-29072 (7-[[2-(merkaptometil)-1-oxo-S-fenilpropiljamlnojheptánsav): íiöifin |s eiőgyógyszere íeíővegyoiete) a; racekadotrii; UK-89S78 (cisz-4~[[[1 ~[2-karboxi-3-(2~ metoxíetoxiípropiijciklopentiljkarbonsíjaminojciklohexánkarbonsav); UK-447,841 (2-{1-[3~(4-k!óifenil)propilkarbamoíl]-cikíopentilmetíl}~4-metox!vajsav); UK-505,749 ((H)-2-meti!~3-{1-[3~(2-metílbenzotíazol~6-ii)propt!karbamóíl]ciklopentil}propionsav); 6-bifenil-4-il~4-(3-karboxipropioni!amino)-2-metiipentänsav és 5-bifenil-4-íl-4-(3-karboxipropionilamino)-2-metifpentánsav-eti!-észter (WO 2007/056546); dagiutrs! [('3$r2Hj-3-{1-f2X'etoxíkarbönii}~4’-íeniibutil]~cikíopentán-1-karboniíaminö}~2,3(4,5- tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin~1-ecetsav], amelyet Khder és misai írtak le (WO 2007/106708, Novartis AG); és ezek kombinációi. Egy speciális kiviteli alakban a NÉP inhibitort a következők, közül választjuk: AHU-377, kandoxatnl, kandoxatrilát, CGS-24128, foszforamidon, SCH--32615, SCH-34826, SQ-286Ö3, tiorfán, és ezek kombinációi. Egy különleges kiviteli alakban a NÉP inhibitor olyan vegyúlet, mint a daglutri! vagy a CGS-26303 ([N^2-(bífenil-4-11)-1 (Sj-Ü H-tetrazol~5-il)etil]amino]metilfoszfonsav, amely hatást mutat mind az endotelin-konvertáló enzim (ECE), mind a NÉP inhibitoraként. Más kettős hatású ECE/NEP vegyületek szintén használhatók. A NÉP inhibitort olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő napi körülbelül 20-800 mg biztosítására, mímeíleti a jellemző napi dózisok 50 - 700 mg, gyakrabban napi 100 - 600 vagy 100 - 300 mg. |Í1f|| Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk niírogén-oxid donorral, amelyek példái többek között, de nem kizárólag, a nikorandil; a szerves nitrátok, így például a pentaéritfit-teiranitrát; és a szidnoniminek, így pédául a imszidomm és a molszidomin. |018ö] Egy még további kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket nem-szteroid gyuíladácsökkentő szerrel (NSAID) kombinációban adagolunk. Reprezentatív NSAlD-ok többek között, de nem kizárólag, az acemetaein, acetil-szalicíísav, aiklofenák, akiofenák, aimínoprofén, amfenák (amfenae), amipnióz, aloxiprin, anirolák (anirolac), apazon, azapropazon, benoriiát, benoxaprofén, bezpiperslon, broperamol, bükloxinsav, karprofén, kiidanák, dikiofenák. diflunizál, díftaíon, enolikám, etodoiák, etorikoxib, fen büfén, fenclofenac, fenklozinsav, íénoprofén, fentiazac, feprazon, flufenamínsav, fluíenizái, fluprofén, flurbiprofén, furofenac, ibufenac, ibuprofén, Indometacin, índoprofén. izoxepac, izoxikám, ketoprofén, ketorolac, lofemizol, lomoxikám, rnekíofenamái mekíofenamínsav. mefenaminsav, meloxikám, mezaiamín, miroprofén, mofebutazon. nabumeton, naproxén, nifluminsav, oxaprozin, oxpinac, oxifenbutazon, fenilbutazon, píroxikám, pírprofén, pranoprofén, szalszaiát szudoxikám, szuifazaiazin, szuílndák, szuprofén, tenoxikárn, tiopínák, tiaprofénsav, tíoxaprofén, tolfenamlnsav, toímetin, trifiumídit, zidometacin, zomepirák is ezek kombinációi. Egy speciális kiviteli alakban az NSAÍD-ot a kővetkezők közül választjuk: etodoiák, flurbiprofén, ibuprofén. indometacín, ketoprofén, ketoroíák, meloxikám, naproxén, oxaprozin, píroxikám. és ezek kombinációi.
[0181] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk N-metíl-d-aszpartát (NMDA) receptor antagonistával, amelyre példa többek között, de nem kizárólag, az amantadin, dexirometorfán, dextropropoxifén, ketamin, ketobemídon, memantin, métádon és így tovább.
[ÖliH Egy még további kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket apróid receptor agonistával (amelyre opioid anaigetíkumokként is hivatkoznak) kombinációban adagolunk. Reprezentatív opioid receptor agonisták többek között, de nem kizárólag, a buprenorfin, butorfanol, kodein, dihidrokodein, fentaníf, hidrokodon, hídromorfon, ievalíorfán, ievorfanoí, meperidin, métádon, morfin, nalbufin, nalmefén, naloríin, naloxon, naltrexon, naiorfín, oxikodon, oximorfon. pentazocín, propoxífen, tramadol, és ezek kombinációi. Bizonyos kiviteli alakokban az opioid receptor agon istát a következők közül választjuk: kodein, dihidrokodein, hidrokodon. hídromorfon, morfin, oxikodon, oximorfon. tramado!, és ezek kombinációi.
[0183] Egy speciális kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk foszfodiészteráz (PDE) inhibitorral, különösen PDE-V inhibitorral. Reprezentatív PDE-V inhibitorok többek között, de nem kizárólag, az ávanafií, lodenafil, mirodenafil, szildenafii (Revatio®), tadalafil (Adcírca®), vardenafil (Levitra®) és az udenafil.
Egy másik kiviteli alakban taíáímány szerinti vegyületeket prosztaglandin analóggal (amelyre prosztanoidokként vagy prosztaciklin analógokként is utalnak) kombinációban adagolunk. Reprezentatív prosztaglandin analóg többek között, de nem kizárólag, a beraproszt-nátrium, bímatoproszt, epoprosztenoi, iloproszt, latanoproszt, tafluproszt, travoproszt és a treprosztinil, mimeilett a bimatoproszt. iatanoproszt és a tafluproszt különösen fontos. {0185] Egy még további kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk prosztaglandin receptor agonistával, amelyre példa többek között, de nem kizárólag* a bimatoproszt, latanoproszt, travoproszt és így tovább. {01863 Találmány szerinti vegyületeket adagoíiitunl kombinációban renin inhibitorra! is, amelynek példái többek között, de nem kizárólag, az aiiszkirén, enalkirén, remikirén, és ezek kombinációi, {0187J Egy másik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket adagolhatunk kombinációban szelektív szerotonln-üjrafelvéte! gátlóval (SSRÍ). Reprezentatív SSRI többek közit, de nem kizárólag, a eítatopram és a Citalopram metabolit dezmetilcitalopram, a dapoxetin, escitalopram (például az escitalopram-oxalát), fiuoxetin és a fluoxetm dezmetii metabolit norfluoxetin, fluvoxamin (például a fluvoxamin-maleát), paroxeiin, S2ertralín és a szertralin metabofít demetílszeríraiin, és ezek kombinációi.
[0188] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyüieteket kombinációban adagolunk 5-HTu> szerotonin receptor agonistávai: amelynek példái többek között, szemléltetésképpen, de nem kizárólag, a tríptánok, így például az almotriptán, avitríptán, eieíríptán, frovatríptán, naratriptán, rizaíríptán, szumatriptán és a zoímitnptán.
[0189} Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyüieteket kombinációban adagolunk nátrium-csatorna blokkolóval, amelyre példa többek között., szemléltetésképpen és nem kizárólag, a karbamazepln, íoszfenitoin, lamotrigin, lidokain, mexítetin, oxkarbazepin, fenitoin, és ezek kombinációi.
[0190] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyüieteket kombinációban adagolunk oldható guaniiát cikláz stimulátorrai vagy aktivátorrai, amelynek példái többek között, de nem kizárólag, az ataciguát, ríociguát, és ezek kombinációi.
[81913 Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyüieteket kombinációban adagolunk tricíkiusos antidepresszánssai (ICA), ameiyre példa többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, az amitriptilin, amtriptílínoxid, butrípíiiin, klomípramin, demexíptilin, dezipramin. dibehzepin, dimetakrin, dozulepin, doxepin, imipramin, ímipraminoxid, lofepramin, meíitraoén, metapramin, nitföxazepin, nortrlptilin, noxiptilin, pipofezin, propizepin, protriptilin, kvmupramin, és ezek kombinációi.
[0192] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyüieteket kombinációban adagoiunk vazopresszín receptor antagonisíával, amelyre példa többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, a konivaptán és a tolvaptán.
[0193] Kombinált másodlagos terápiás szerek is segítségünkre tehetnek további kombinációs terápiában a találmány szerinti vegyületekkei, Találmány szerinti vegyüietek kombinálhatok például diuretíkumma! és ARÖ-vei, vagy kaicium-csatorna blokkolóval és ARB-vei, vagy diuretíkumma! és ACE Inhibitorral, vagy kaicium-csatorna blokkolóval és sztatinnal. Speciális példa többéi között az ACE Inhibitor enaíapril (a maíeáf-só formájában) és a hidroklóríiazid díuretikum kombinációja, amely Vasereíic® márkanéven van forgásomban, vagy amiodipin (beziiát-só formában) ka lei um-csatorna blokkoló és olmezartán [a medoxomii előgyógyszer formában] ARB kombinációja, vagy kalcium-csatorna blokkoló és sztatm kombinációja, ezek mindegyike használható a találmány szerinti vegyületekkei. Más terápiás szerek, így például az Oradrenerg receptor agonisták és a vazopresszin receptor antagonisták szintén segítségünkre lehetnek kombinációs terápiában. a;>-Adrenerg receptor agonistákra péída többek között: a kíonidin, dexmedetomidin és guanfacín [0194] A következő készítmények szemléltetik a találmány szerinti reprezentatív gyógyszerkészítményeket. Példa kémény zselatin kapszulákra orális adagolásra pi95] Taiáimány szerinti vegyüietet (50 g). 440 g porfasztva -szárított íaktózt és 10 g magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk. A képződött készítményt azután kemény zselatin kapszulákba töltjük (500 mg készítmény kapszulánként), Mis esetben taiáimány szerinti vegyüietet (20 mg) alaposan összekeverünk keményítővel (8Ô mg), mikrokristályos cellulózzal (89 mg) és magnézium-sztearátta! (2 mg). A keveréket ezután 45 mesh számú U.S. szitán átengedjük, és kemény zseléin kapszulába töltjük (200 mg készítmény kapszulánként), 101963 Más esetben taiáimány szerinti vegyüietet (30 g), másodlagos szert (20 g), 440 g poriasztva-szántott iaktözt és 10 g magnézium-sztearátot átaposan összekeverünk, és az előzőekben leírt módon feldolgozunk. Példa zselatin kapszula készítményre orális adagolásra [0197] Taiáimány szerinti vegyüietet (100 mg) aiaposan összekeverünk poiioxietilén-szorbitán-monooieáttaí (50 mg) és keményítő porra! (250 mg). A keveréket ezután zselatin kapszulába töitjük (400 mg készítmény kapszulánként). Más esetben taiáimány szerinti vegyüietet (70 mg) és másodlagos szert (30 mg) aiaposan összekeverünk poiioxietilén-szorbitán-monooleáttai (50 mg) és keményítő porral (250 mg), és a képződött keveréket zselatin kapszulába töitjük (400 mg készítmény kapszulánként).
[0198] Más esetben találmány szerinti vegyüietet (40 mg) alaposan összekeverünk mikrokristáiyos ceíiulózzai (Avicei PH 103; 259,2 mg) és magnézium-sztearáttai (0,8 mg). A keveréket ezután zselatin kapszulába töltjük (Méret #1, fehér, opak) (300 mg készimény kapszulánként). Példa tabletta készítményre orális adagolásra [0199] Találmány szerinti vegyületet (10 mg), keményítőt (45 mg) és mikrokristályos cellulózt (35 mg) átengedünk 20 mesh számú U.S. szitán, és összekeverünk alaposan Az így előállított szemcséket 50-60 í;C on szárítjuk, és átengedjük 18 mesh számú U.S. szítán. Poii{vinil~pirrolidon)-oidatot (4 mg 10 %-os, steril vízzel készült oldat) keverünk össze nátnum-karboximetií-keményítőve! (4,5 mg), magnézium-sztearáttal (0,5 mg) és taikumma! (1 mg), és ezt a keveréket ezután átengedjük 16 mesh számú U.S. szitán. A nátrium-karboximetíl-keményítőt rnagnézium-sztearátoí és íalkumoí ezután a szemesekhez adjuk. Keverés után a keveréket tablettázó gépen préseljük, így 100 mg tömegű tablettát kapunk.
[0200] Más esetben találmány szerinti vegyüietet (250 mg) alaposan összekeverünk mikrokristályos cellulózzal (400 mg), izzított sziíícíum-díoxíddai (10 mg) és sztearinsavval (5 mg). A keveréket ezután tablettákká préseljük (665 mg készítmény ta bletti oké ni).
[0201] Más esetben találmány szerinti vegyületet (400 mg) alaposan összekeverünk kukoricakeményitöveí (50 mg), kroszkarmeilóz-nátriummaí (25 mg), laktózzaí (120 mg) és magnézium-sztearáttaí (5 mg). A keveréket ezután egyes törörovátkávaf ellátott tablettává préseíjük (600 mg készítmény tablettánként).
[0202] Más esetben találmány széfint! vegyületet (100 mg) alaposan összekeverünk kuiorícakeményjtővel (100 mg) és zselatin (20 mg) vizes oldatával A keveréket szárítjuk, és finom porrá őröljük. Mikrokristályos cellulózt (50 mg) és magnézium-sztearátoi (5 mg) keverünk a zselatin készítményhez, granuláljuk, és a képződött keveréket tablettákká préseljük (100 mg találmány szerinti vegyidet tablettánként). Példa szuszpenzió készítményre orális adagolásra [0203] A következő komponenseket keverjük össze szuszpenzióvá, ameiy 100 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz 10 ml szuszpenzióban.
Példa MyêkmyÈémÈményre orális adagolásra [0204] Egy megfelelő folyékony készítmény karbonsav-alapú puffert tartalmaz, ilyenek például a cifrát, lakiét és maleát puffer-oidatok. Például, találmány szerinti vegyületet (amelyet előre összekeverhetünk DMSO-val) 100 mM arnmoníunvcitrát pufferre! keverünk össze, es a pH~t 5-re állítjuk be, vagy összekeverjük 100 mM Cftromsav-oldattai, és á pH-t 2-re állítjuk Ise. Az ilyen oldatok tartalmazhatnak szolubilizáló segédanyagokat így például cikíodextrínt is, az oldat például tartalmazhat 10 tőmeg% hidroxipropii-ß-cikiodextrint.
[0205] Más megfelelő készítmények 5 %-os NaHCO-v-oídatot tartalmaznak cikíodextrinnel vagy anélkül. Példa injektálható készítményre injektálás útján váló adagolásra [0206] Találmány szerinti vegyületet (0,2 g) összekeverünk 0,4 M nátnum-acetát puffer-oldattai (2,0 ml). A képződött oldat pH-ját 4-re állítjuk be 0,5 N vizes hidrogén* kloríddai vagy 0,5 N vizes nátrium-hidroxiddai, szükség szerint, és utána elegendő mennyiségű injekciós vizet adunk hozzá, hogy az össztérfogat 20 mi légyén. Ai: elegye! ezután siértl szűrőn (0.22 mikron) szűrjük. így steril oldatot kapunk, amely alkalmas injektálás útján való adagolásra. Példa inhalálás útján való adagolásra alkalmas készítményekre |0207] Találmány szerinti vegyületet (0,2 mg) mikronizálunk, és utána iakílzzal (25 mg) összekeverünk. Ezt a keveréket ezután zselatin inhaláciős patronba töltjük A patron tartalmát például száraz por inhalátor alkalmazásával adagoljuk.
[0208] Mas esetben találmány szerinti mikron izéit vegyületet (10 g) lecitin (0,2 g) demineralízáít vízzel (200 ml) készült oldatában díszpergálunk, A képződött szuszpenziót porlasztva szárítjuk, és utána míkromzáljuk míkronizált készítmény előállítására, amely körülbelül 1,5 pm~nél kisebb átlagos átmérőjű részecskéket tartalmaz, É.liBfei Âzftményt ezután mérí-döZisú inhalátor patronokba töltjük, amelyek nyomás alatt levő f,1,1,2~tetrafluoretánt tartalmaznak olyan mennyiségben, amely elegendő körülbelül 10 μ g - körülbelül 5GÖ pg mennyiségű találmány szerinti vegyület biztosításához dózisonként, amikor inhalátorral adagoljuk.
[0209] Más esetben találmány szerinti vegyületet (25 mg) cítrátta! puffereit (pH 5) izotóniás só-oldatban (125 ml) oldunk. Az eiegyet keverjük és szonlkáljuk addig, amíg a vegyület fel nem oldódik. Az oldat pH-ját ellenőrizzük, és szükséges esetben beállítjuk pH 5-re vizes 1 N NaOH lassú adagolásával. Az oldatot porlasztó eszköz alkalmazásával adagoljuk, amely körülbelül 10 pg ~ körülbelül 500 pg mennyiségi találmány szerinti vegyüietet biztosít dózisonként.
pélqM |Ö21Ö] A következő Előállításokat és Példákat a találmány speciális kiviteli alakjainak szemléltetisire bocsátjuk rendelkezésre. Ezek a speciális kiviteli alakok azonban nem szándékozzak a találmány korét korlátozni, amelyet kizárólag a csatolt igénypontokban határozunk meg. |Ö2111 A kivetkező rövidítésék a következő jelentéssel bírnak, amennyiben másra nem ütaluná, és minden más rövidítés, amelyet a jeíen leírásban használunk és nem latlrozunk meg, a Standard, általánosan elfogadott jelentéssel bír.
AcÖH ecetsav BÖC tere-butoxíkarbonii {-C(0)QC(CH3)3) (BOCjíÖ d i ( terc-b ut i i }-d i ka rbonát
Bn benzii DCC díciklohexiíkarbodíimíd DCM dikíórmetán vagy metilén-klorid
DiBAL diizobutiiaiuminium-hldnd PÍPEA M, Aid i izopropíleíííamin PMAP 4-dimetslaminopiridín DMF N\ N~d i metiífo rmam íd DMSO dimetii-szulfoxid inp 2,4~dinitrofenil EDO 1-(3-dimetilarYiinopropil)-3-et!!karbod!imid
EtaN írietiiaroín
EtaO dieíil-éter
EtOAc etil-acetát
EtOH etano! HERES 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetánszulfonsav HÖBt t-hidroxibenzothazol
LiHMDS íitium-hexameíJI-diszílazíd
Mca (7~metoxikumarin-4-il)acll
MeCN acetonitríi
MeÖH metanol MTiE metil-terc-butil-éter
NaHMDS nátrium·· hexametiídisziíazíd
Pd(dppf)2CI2 1,1 -bisz(difenilfoszfíno)ferrocén-pa!íádium~kloríd
Pd(PPh3)4 teirakis2(tnfeniífoszfin)pal!ádíum(0) PE peiroléter
SilicaCaf°DPP-Pd szilícium-dioxid-alapú difenilfoszfinpalíádium(ií) katalizátor SilicaCaf0Pd{Ö} szilícium dioxid-aiapú palládium(O) katalizátor IFA trifluorecetsav THF tetrahídrofurán |0212| Amennyiben másképpen nem említjük, minden anyagot, így például a reagenseket, kiindulási anyagokat és oldds|ereket kereskedelmi szállítóktól (így például a Sigma-Afdrich, Fíuka Riedel-de Haën és a hasonló szállítóktól) szereztünk be, és további tisztítás nélkül használtunk fel, [02133 A reakciókat nitrogénatmoszféra alatt végeztük, amennyiben másképpen nem említjük, A reakciók előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan (TLC), analitikai nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárás (anal. HPLC) és tömegspektrometriás eljárás alkalmazásával követtük, ezeknek a részleteit a speciális példákban adjuk meg. Az analitikai HPLC eljárásban alkalmazott oldószerek a következők voltak: A oldószer; 98 % H20/2 % MeCN/1,0 mí/liter TFA; B oídószer 90 % MeCN/10 % H2O/1,0 ml/liter TFA.
[02143 A reakciókat minden egyes példaként megadott előállításban az ott konkrétan leírt módon dolgoztuk fel; a reakcióelegyeket általában extrakcióval és más tisztítási eljárással tisztítottuk, ilyenek például a hőmérséklet- és oídószenüggö kristályosítás és kicsapás. Továbbá reakcióelegyeket rutinszerűen tisztítottunk preparatív HPLC eljárássá!, jellemzően Microsorb C18 és Mícrosorb BDS oszloptöltetekke! és szokásos eluensekkel. A reakciók előrehaladását jellemzően folyadékkromatográfíás-tömegspektrometriás (LCMS) eljárással mértük, Az izomerek jellemzését Nukleáris Overhauser Effektus spektroszkópiával (NOÉ) végeztük. A reakcíóterrnékek jellemzéséhez rutinszerűen tömeg- és 1H-NMR-spektrometriás eljárást használtunk. NMR méréshez a mintákat deuterált oldószerben (CD3OD, CDGI3 vagy DMSO-ds) oldottuk, és az 1H-N MR~s pe kt ram okát Varian Gemini 2000 készüléken (4ÖÖ MHz) standard megfigyelési körülmények között vettük Mi A vegyületek tömegspektrometrlis azonosítását jellemzően elektrospray ionizációs eljárással, (ESMS) Applied Biosystems (Foster City, CA) model API 150 EX készülék vagy Agilent (Palo Alto, CA) model 1200 LC/MSD készülék alkalmazásával végeztük. 1. előállítás
AcetoxKdietoxifoszforiDecetsav-etíiészter [02i5|
[0215] Etíl-2-óXöáiötÍlit (50 %) (74 g, 724,8 mmol) adtunk cseppenként, keverés közben, 0 X-on dietil-hidrogén-foszfit (50 g, 362,1 mmol) toluollal (100 ml) készült oldatához nitrogén alatt, majd EtgN-et (110 g, 1,1 mól) adtunk hozzá cseppenként, keverés közben, 0 °C-on. A képződött oldatot 1 óra hosszat kevertük szobahőmérsékleten. Az elegyhez eceísav-anhidrídel (37 g, 362,4 mmol) adtunk cseppenként, keverés közben, G Χ~οη> A képződött oldatot egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldat pH-értékét 2 N HCI-dai 6-ra állítottuk be. A képződött oldatot DCM-mel (3x150 m!) extraháltuk, és a szerves rétegeket egyesítettük, NajSCVen szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot szíiíkagéí oszlopra vittük fel EtOAc:hexán (1:2-1:5) eleggyel, így a cím szerinti vegyületet (52 g) kaptuk világossárga folyadékként. 2. előállítás ^)-4-ΑΓηίηο-5„Ρί(βηί|-4-ίΙ-2-Ιιί0ΓθχΙρβί^έη3βν-θΐ!ί-έι3ΖΐβΓ P2if]
|é^1Si^'i^ÂifÉëlôxifoszfonl)ecetsav-etil-èSôrt©r (15,6 g, 55,3 mmol, 1,2 ekv.) THF-fe! (szárított) (150 mi) készült oldatát nitrogén alatt -78 °C-ra hutöttük. LíHMDS-t (1M THF-ben) (55,3 ml) adtunk hozzá cseppenként, keverés közben, -78 °C-on. Miután 3Ö percig ezen a hőmérsékleten kevertük, nyers (fF?d~2-bífentl~4-ií-1 -formíletíl)karbaminsav-terc~butiS~és2ter (15,0 g, 1,0 ekv.) THF-fel (szárított) (30 ml) készült oldatát csepegtettük hozzá 15 perc alatt. Λ keverést -78 °C-on folytattuk 1,5 óra hosszat, majd az elegyet hideg oldatba öntöttük vízzel (2(50 ml) és EtQAocal (200 ml). A szerves réteget isméteíten elválasztottuk, és a vizes réteget EtOAc-cal (2x100 ml) vísszaextraháltuk. Az eipsfteft szerves rétegeket Na2SÖ4-en szárítottuk, szűrtük és bepároltuk, és a maradékot gyorskromaíográfíás eljárással tisztítottuk (EtOAc/hexán - 0-1:10), így az 1-es számú vegyületet (10,5 g) kaptuk fehér szilárd anyagként.
[0219] 1-es számú vegyület (10,5 g, 23,2 mmo!) EtöH-val (vízmentes) (10 mi) készüít, kevert oldatát paliádlumszénnel (1,0 g) kombináltuk nitrogén alatt. Az eiegyen négy alkalommal hidrogént fúvattunk át, majd hidrogént buborékoítattunk át 2 éra hosszat, szobahőmérsékleten, A palládiumszenet kiszűrtük, és a szörletet vákuumban koncentráltuk, így nyers 2-es számú vegyületet (10,0 g) kaptunk halványsárga olajként, amelyet további tisztítás nélkül használtunkfeS.
[0220] A 2-es számú vegyületet (10,0 g, 22,0 romol) EtOH-ban (vízmentes) (100 mi) kálium-karbonáttal (6,1 g, 44,1 mmoi) kombináltunk, és a képződött oldatot 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertük. A szilárd anyagot kiszűrtük, és a szüríetet vákuumban koncentráltuk A maradékot szikagéí oszlopra vittük fel (EtÖAc/hexán=Q~1:5), igy 3-as számú vegyületet (6,0 g) kaptunk fehér szilárd anyagként.
[0221] 3-as számú vegyijeiét (6,0 g, 14,5 mmoí) DCM-ben (szárított) (120 mi) oldottunk, és az elegybe HC!~t buborékoítattunk 5~8 órán át szobahömérsékíeten. Szilárd csapadék kiválásit igpltük meg. Az elegye! térfogatának felére bepároltuk, majd szűrtük. A szilárd anyagot összegyűjtöttük, és hideg EtOAc-cal mostuk, majd csökkentett nyomáson szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet (4,2 g) kaptuk piszköSfehÉr szilárd HCÍ-sóként. LC-MS (ES, mh): 314 jMHCi+Hf. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ (ppm) - 8,0? (s, 1,9H), 7,96 (s, 1,2H). 7,65-7,69 (m, 4,ÖH), 7,45-7,5 Ö(m, 2,OH), 7,33-7,39 (m, 3,OH), 6,05-6,07 (m, 0.63H), 5,88-5,90 (m, 0,88H), 4,32-4,38 (m, 0,80H), 4,18-4,31 (m, 0.51H), 4,05-4,11 (rn, 2H), 3,50 (s, 1H), 2,75-3,05 (m, 2,8H), 1,83-1,94 (m, 1H), 1,71-1,82 (m, 1H), 1,10-1,20 (m, 3,3H). 3. Előállítás l,S)-2-(4-Brdmbenzli,)-5-oxopirrolídin-1-karbonsav-terc-butii-észter [0222]
[0223] fR.)-2-Amino-3-(4-brómfeníl)propionsav (50 g, 0,2 mól) MeCN-nel (700 ml) készük oldatához NaDH (16,4 g, 0,4 moi) vízzel (700 mi) készült oldatát adtuk -5 Χοή, és 10 perces keverés után (BOC)-jO (44,7 g, 0,2 moi) MeCN-nel (100 mi) készült oldatát adtuk. Az elegye! szobahőmérsékletre melegítettük, és egy éjszakán át kevertük A MeCN lepárlása után a maradékot DCM~me! (800 ml) hígítottuk, és 1 M HCÍ-dal pH 2~re savanyítottuk -5 X-on. A vizes réteget DCM-mel (3x200 ml) extraháítuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCi-oldattai (500 m!) mostuk, Na2S04-en szárítottuk, és koncentráltuk, így az 1-es számú vegyuletet (66,5 g) kaptuk fehér szilárd anyagként LC-MS: 366 (M+Na), 709 (2M+Na).
[0224] Az 1-es számú vegyület (66,5 g, 193 pmoi), Meídruro-sav (33,4 g, 232 mmoí) és DMAP (37,7 g, 309 mmoí) vízmentes DCM-mel (600 mi) készüít oldatához cseppenként DCC (47,9 g, 232 mmoí) vízmentes DCM-meS (200 ml) készüít oldatát adtuk 1 óra alatt -5 X-on, nitrogén aíatí Az elegyet -5 X-on kevertük 8 óra hosszat, majd egy éjszakán át hűtőttük. Diciklohexiikarbamid kristályokat figyeltünk meg. Az elegyet szűrtük, 5 %-os KHS04-taí (5x200 ml) és telített vizes NaCí-oídattal (200 ml) mostuk, majd vízmentes MgSG4~en szárítottuk hűtés alatt egy éjszakán át. Az oldatot ezt követően bepároítuk, így nyers 2-es számú vegyuletet (91 g) kaptunk vílágossárga szilárd anyagként. LC-MS: 492 (M+Na), 961(2M+Na).
[0225] Nyers 2-es számú vegyület (91 g, 193 mmol) vízmentes DCM-mel (1 liter) készült oldatához AcÖH-t (127,5 g, 2,1 moi) adtunk -5 X-on, nitrogén alatt. Az elegyet -5 X-on kevertük 30 percig, majd NaBH4-et (18,3 g, 483 mmol) adtunk hozzá kis részietekben, 1 éra aíatt. Egy további 1 órás -5 X-on végzett keverés után telített vizes NaCi-oldatot (500 ml) adtunk hozzá. A szerves réteget telített vizes NaCI-oldattaí (2x300 mi) és vízzéi (2x300 ml) mostuk, MgS04-en szárítottuk, szűrtük és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet tovább tisztítottunk EÍ20-vaí végzett mosással, így a 3-as számú vegyuletet (68 g) kaptuk vílágossárga szilárd anyagként. LC-MS: 478 (M+Na), 933 (2M+Na) [0226] 3-as számú vegyület (68 g, 149 mmol) vízmentes toíuolfaf (500 mi) készült oldatát nitrogén aíatt refluxáitattuk 3 óra hosszat. Az oldószer lepárlása után a maradékot kromatográfiásan tisztítottuk (hexán:EtOAc= 10:1), így a cim szerinti vegyúíetet (38 g) kaptuk vílágossárga olajként. LC-MS: 376 (M+Na), 729 (2M+Na), 4. előállítás (2R4ffl-4-Amino~5-(4-brómfenil)-2-hidroxÍpentánsav-etij-észter
[Ö227J
[0228] fSj~2-(4-Brômbenzil)-5-oxQpirroiidin~1-karbonsav~fere~butil-észter (38 g, 107 mmoij vízmentes DCM-meí (250 mi) készült oldatához TFA-t (20 mi, 0,27 moi) adtunk -5 "C~on, hítfoiéh alatt. Az eiegyet szobahőmérsékletre melegítettük, és egy éjszakán át kevertük. Az oldószer iepáriása után a maradékot EtOAc-cal (300 ni) hígítottuk, és telített vizes NaHC03~oldattai (3x200 ml), vízzel (200 ml), telített vizes NaCI-oldattai (250 ml) mostuk, NagSÖren szárítottuk, és koncentráltuk, így nyers 1-es számú vegyüietet (24 g) kaptunk világossárga szilárd anyagént. LC-MS: 254 |i+HJ.
[8229] NaH (8,8 g, 250 mmo!) vízmentes THF-fel (200 ml) készüli oldátihoz cseppenként 1 es számú vegyűiet (24 g, Í4 mmol) vízmentes THF-fel (200 ml) készuit oldatát adtuk 30 perc alatt 0 °C-on, nitrogén alatt. Az eiegyet szobahőmérsékletre melegítettük, és 2 óra hosszat kevertük. Ezután 0 -CMra hűtöttük, pívaloíí-kiorídol (18 g, 150 mmol) adtunk hozzá cseppenként, 30 perc alatt. Az eiegyet szobahőmérsékletre melegítettük, és egy éjszakán ái kevertük. A reakciót teiltet! vizes NH4CI-oidattaí (300 mi) megbontottuk, és EiÖAc-cal (3x200 mi) extraháítuk. Az egyesített szerves rétegeket teíített vizes NaCl-oidattal (300 mi) mostuk, MgSCA-en szárítottuk, szűrtük és koncentráítuk, így á nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiásan (hexán:EtOAc=25:1) tovább tisztítottunk, így 2-es számú vegyüietet (18 g) kaptunk világossárga szilárd anyagként. LC-MS: 360 (M+Na).
[0230] 2-es számú vegyület (18 g, 53 mmöl) vízmentes THF-fel (250 mi) készült oidatához cseppenként NaHMDSd: (47.7 mi, 96 mmol) adtunk 30 perc alatt -78 °C-on, nitrogen alatt 90 perces -78 X-on végzett keverés után (+)-(8.8- dik!órkámforílszuifoní!}-öxaziridínt (31,6 g, 108 mmol) adtunk cseppenként hozzá 30 perc alatt. Ezután az elegyet -78 °C~on kevertük 2 óra hosszat, a reakciót, telített vizes NH^.Ci-oidattal (400 ml) megbontottuk, és EtOAc-caí (3x300 ml) extraháítuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCl-oldattaí (300 mi) mostuk, MgSCVen szárítottuk, szűrtük, és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiásan (hexán; EtQAc~ 15:1) tovább tisztítottunk, így 3-as számú vegyűíetet (8,9 g) kaptunk viíágossárga szilárd anyagként. LG-MS; 376 (M+Na).
[0231] 3-as számú vegyidet (8,9 g, 25 mmo!) koncentrált HCi-lel (81 ml, 81 mmol) készült oldatát 1ÖQ X-on melegítettük 16 óra hosszat Az elegyet ezután koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet tovább tisztítottunk Et20-vaí végzett mosással, így 4~es számú vegyűíetet (7 g) kaptunk viíágossárga szilárd HCl-sőként. EG-MS· 323 (M+H).
[0232] 4-es számú vegyüíet (7 g, 22 mmol) EtOH-vai (10 ml) készüli oldatát 8 M, EtOH-vai készült HCI-oldattal (120 ml, 980 mmol) kombináltuk szobahőmérsékleten. Az elegyet 50 ;>C~on melegítettük 16 óra losszat, majd koncentráltuk. A nyersterméket tovább tisztítottuk Et|ö-va! végzet mosással, így a cím szerinti vegyűíetet (8 g) kaptuk világossárga szilárd HCl-sóként. LC-MS; 352 (M+H). 5 előállítás /3R5/?)-5-(3,-Kiórbifenil-4-ilmetil)-1-(2,2-dimetiipropionii)-3-hídroxipirrolídin-2-on [0233]
[0234] (Sj-2-(4-Brómbenzií)-5-oxopírrolidin-1--karbonsav-terc-butlí~éizter (15 g. 43 mmo!) 1,4-díoxánnai (600 ml) készült oldalához 3~kíórfenííboronsavat (8 g: 51 mmol) és PdídppO^Cirt (3,1 g, 4,2 mmol) adtunk szobahőmérsékleten, nitrogén alatt. 10 perces keverés után K2CO3 (11,7 g, 85 mmol) vízzel (80 ml) készült oldatát adtuk hozzá. Az elegyet 60 ; C-ra melegítettük, és egy éjszakán át kevertük. Az oldószer lepárlása után vizet (200 ml) adtunk hozzá, ás EtÖAc-cal (3x200 mi) extraháltul Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldattal (400 ml) mostuk, Na jSCVen szárítottuk, ás koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet oszíopkromatográfiásan {hexán.EtOAc~6:1) tovább tisztítottunk, így az 1-es számú vegyüíetet (15 g) kaptuk vílágossárga szilárd anyagként, LC-MS: 408 (M+Na).
[02353 1-es számú vegyúlet (15 g, 0,039 moi) vízmentes DCM-mel (250 mi) készült oldatához TFA-t (20 ml, 270 mmol) adtunk -5 °G~on, nitrogén alatt. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítettük, és egy éjszakán áikevertük. Az oldószer lepárlása után a maradékot EtDAc-cal (300 ml) hígítottuk, majd telített vizéé NaHCCb-oídattal (3x200 ml), vízzel (200 ml) és telített vizes NaCI-oldattal (250 mí) mostuk, utána NasSOá-en szárítottuk, és koncentráltuk, így nyers 2-es számú vegyüíetet (11 g) kaptunk vilagossárga szilárd anyagként. LC-MS: 286 [M+H],
[Ö236| NaH (2,3 g, 98 mmol) vízmentes THF-fe! (200 ml) készített oldatához cseppenkent 2-es számi vegyület (11 g, 39 mmol) vízmentes THF-fel (10O mi) készült oldatát adtül 11 perc alatt ö °C-on, nitrogén alatt. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítettük és 2 Íré hosszat kevertük. Ezután 0 CC-ra hötöttük, piyajoii-kloríiot |i g, 51 mmo| adtunk hozzá cseppenként 30 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítettük, és egy éjszakán át kevertük, A reakciót: telített vizes NH4CI-oldattai (200 ml) megbontottuk, és EtÖAc-ca! (3x200 mi) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldattal (300 ml) u>ostuk, MgSCL-en szárítottuk, szűrtük, és koncentráltuk, így nyerstermékei kaptunk, amelyet kromatográfiásan (hexán: EtDAc=25:1) tovább tiszitirtunk, így 3-as számú vegyüíetet [10,0 g) kaptunk világossárga szilárd anyagként, LC-MS. 391 (M+Na). [ÖÍSTJ 3-as számú vegyület (10.5 g, 29 mmol) vízmentes THF-fel (120 mí) készült oldatához cseppenként NaHMDS-t. (29 mi, 58 mmol) adtunk 30 perc alatt, -78 üC-on, nitrogén alatt Az; ©legyet -78 aC~on kevertük 90 percig, utána (-+)-(8.8-diklórkámfoníszulfoniO-oxazmdint (15,8 g, 52 mrnol) adtunk hozzá cseppenként 30 perc alatt. 2 érás -78 °C-onr végzett keverés után a reakciót telített vizes NH4CI-oldattal (400 ml) megbontottuk, és EtOAc-cal (3x300 ml) extraháítuk. Az egyesített; szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldatta! (300 ml) mostuk, MgSdrcn szántottuk, szűrtük, és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiásan (hexán: EtOAc-15:1} tovább tisztítottunk, így a cím szerinti vegyületet (9,6 g) kaptuk vííágossárga sziíárd anyagként, LC-MS: 408 (M+Na). 6. eloÉitás (2f?,4RM-Amino-v5-(3-kiórbifenil-4-ii)-2-hidroxipentánsav-etil-észter Γ02381
[0233] (3R)5R)-5-(3,-Kíórblfeníi-4--i!metii)-1-(2,2~dimetiipropioníl)-3-hidröxípírrptidím2-on (9,6 g, 25 mrnol) koncentrált HCI-iel (81 ml, 81 mmol) készült oldatát 100 aC-on melegítettük 16 óra hosszat. Az elegyet ezután koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet tovább tisztítottunk El20-val végzett mosással, így az 1-es számú vegyületet (5,7 g) kaptuk vííágossárga HCI-sóként. LC-MS: 320 (M+ H).
[0240] 1-es számú vegyület (5,7 g, 18 mmol) EtOH-val (10 ml) készült oldatához EtOH-va! készült 8 M HCI-oldatot (120 ml, 960 mmol) adtunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 50 °C-on melegítettük 16 óra hosszat. Koncentrálás után a nyersterméket tovább tisztítottuk Et2Ö-val végzett mosással, így a cím szerinti vegyületet vííágossárga szilárd HCI-sóként (2.1 g) kaptuk. LC-MS: 348 (M-+-H). 7. előállítás (2RA RA4-Amino-5-(3!-kiórbifenil-4-iS)-2-hjdrOxipentánsav [0241]
[0242] 1 Μ vizes HCI-oldatot (2.0 mmol) adtunk (2fí,4/^-4-amino^"(3’-kÍórbifenil-4-íl)-2-hidroxipantánsav-etii-észterhez (150,0 mg, 431 pmol), és az elegye! 100 X-on kevertük 2 óra hosszat. Az elegyet 3 óra hosszat vákuumban koncentráltuk, és a maradékot fordított fázissal tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (117 mgí kaptuk fehér szilárd anyagként 8. előállítás
Kiór-oxo-ecetsavizopropil-észter [0243]
[0244] Izopropanolt (158 pl, 2,1 rrimol, 1,0 ekv.) adtunk cseppenként 5 perc alatt oxalíl-klorídhoz (350 pl, 4,14 mmol, 2,0 ekv.) | X-on, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 ára hosszat: Az oxalil-klorid feleslegét forgó lepárlással (40 50 Hgmm) eltávolítottuk, és a maradékát további tisztítás nélkül használtuk fel. 9. ilölífiÉs
Klór-oxo-ecetsav-izobutii-észter [0245]
P246] izobutanolt (191 pl 2,1 mmol, 1,0 ekv ) adtunk cseppenként 5 perc alatt öXáiil-kioridhoz (350 pl 4,14 mrnoi)ÍF 2,0 elv.) 0 X-on, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszat. Az oxalil-klond feleslegét forgó lepárlással (4ÖftC, 40 Hgmm} eltávolítottuk, és a maradékot további tisztítás néilüí használtuk fel. 10. előállítás terc-Bütii-oxalii-klorid [0247]
[0248] Oxalii-klorídot (274 μ!, 3.2 mmol) adtunk ferc-butil-alkohol (289 μ!: 3,0 mmol) éterre! (2,0 mi, 19,0 rrimol) készült oldatához, és az elegye! szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat, majd vákuumban koncentráltuk, így áttetsző, színtelen folyadékot kaptunk. Egy körülbelül 1 M koncentrációjú ferc-butil oxalíl-kloríd oldatot készítettünk úgy, hogy a képződött áttetsző, színtelen folyadékot DCM-ben (~3,ö ml) oldottuk, 11. eiŐaljjtis
Klôr-oxo-ecetsav-2-metoxietii-észter [0249]
[0250] 2-Metoxietanol (295 mg, 3,9 mmoi) DCM~meí készült oldatát (össztérfogat 0,5 ml) adtuk oxaísl-klorid (0,5 ml, 5,8 mmoí) DCM~mel készült oldatához (össztérfogat 1,0 ml) 0 *C~on, és a képződött eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. Az elegyet vákuumban koncentráltuk, és a képződött maradékot DCM-ben (3,9 ml) oldottuk, így 1,0 M DCM-es oldatot kaptunk. 12. előállítás
Klór-oxo-ecetsav-3-etoxipropil-észter
[Ö211I
[0252] 3-Eloxípropán-1 -ο! (404 mg, 3,9 mmol) DCM-mel készült oldatát (össztérfogat 0,5 ml) adtuk oxalil-klorid (0,5 ml, 5,8 mmoí) DCM-mel készült oldatához (össztérfogat 1,0 mi) 0 '’C-on, és a képződött eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. Az elegye! vákuumban koncentráltuk, és a képződött maradékot DCM-ben (3,9 ml) oldottuk, így 1,0 M DCM-es oldatot kaptunk, 13. előállítás
Klór-oxo-ecetsav-2-fenoxietii-észter [0253]
[0254] 2 -Fenoxietanol (536 mg, 3,9 mmof) DCM-mel készült oldatát (össztérfogat ö.5 ml) adtuk oxaííl-kioríd (0,5 ml, 5,8 mmoí) DCM-mel készült oldatához (össztérfogat 1 0 ml) 0 °G-on, és a képződött élégyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. Az elegyet vákuumban koncentráltuk, és a képződött maradékot DCM-ben (3,9 mi) oldottuk, így 1,0 M DCM-es oldatot kaptunk. 14. előállítás i/2R4A?.i-4-fpfC-Butoxskarbonsiamíno-5-(3:-klörbifenjÍ-4-ií)-2-hidroxipentánsay [0255]
[0256] fSR^RJ-S^S’-Kíórbifenii-^-íímetiSI-l-íí.^-dimetilpropioniO-S-hidroxipIrroiidin^-on (4,5 g, 11,7 mmol) koncentrált HCi-le! (30 ml) készüli oldatát 100 X-on kevertük 16 óra hosszat. Az eíegyet vákuumban koncentráltuk, így 1-es számú vegyületet (4 g) kaptunk fehér szilárd HCI-sóként. LC-MS: 321 [M+Hf.
[0257] NaOH (1,8 g, 45,2 mmol) vízzel (100 ml) készült oldatához adtuk cseppenként to számú, vegyÖlet (4 g, 11,3 mmol) MeCN-neJ (100 ml) készült oldatát. Az elegyet 10 percig ö X~on kevertük. DiCferc-butilj-dikarbonátoí (7,11 g, 33,8 mmol} adtunk hozzá, és az elegyet 15 éra hosszat szobahőmérsékleten kevertük A képződött, elegyet vákuumban koncentráltuk a MeCN eltávolítására, majd DCM-mei (300 ml) hígítottuk, és a pH-t 5-6 értékre állítottuk be 1 N vizes HGI-oldattal. Ezután a szerves réteget összegyűjtöttük, és a maradékot DCM-meí (3x300 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket koncentráltuk, és hexánnal (150 m!) mostuk, így a cím szerinti vegyületet (4 i! kaptuk fehér szilárd anpgiint. LC-MS. 442 [M+Naj+ 15. előállítás f2R4/7)-4-Amino-5-(3'-kiórbífenií-4-ii)--2-htdroxípentánsav-2.2.3,3.3-pentafluorpropil- észter [0258]
[0258] f2R4R-4-terésBytQxikarbonÍiámín©-5~(3,-klé{lbifénil44})-2siidmxipentinsav (.0,9 g, 6 mmol) és 2,2,3,3,3-pentafluorpropán-l ~ol (450 mg, 3 mmol) DCM-mel (30 ml) készült oldatához DCC-t (880 mg, 4,3 mmol) és DMAP~t (260 mg, 2,1 mmol) adtunk. Â képződött elegyet 15 óra hosszat kevertük szobahőmérsékleten, utána yákuutiban koncentráltuk. A maradékot EtOAc-ban (100 ml) oldottuk, és vízzel (30 ml) is telített vizes NaCí-oldattai (30 ml) mostuk, Ä szerves réteget Összegyűjtöttük és koncentráltuk, majd osziopkromatográfiásan (hexán/EtöAc~5:1) tisztítottuk, így 3-as számú vegyületet (0,4 g) kaptunk fehér szilárd anyagként. LC-MS: 574 [M+Na]+.
[0260] 3-as számú vegyület (0,4 g, 690 pmoi) 1,4-dioxános 1,4 M HCI-oldattal (15 m!) kés2üíí oldatát egy éjszakán át kevertük, és utána vákuumban koncentráltuk. A maradékot EtOAc-ban (10 mi) diszpergáltuk, és a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, így a cím szerinti vegyületet kaptuk píszkosfehér szilárd HCl-sóként (185 mg}. LC-MS: 452 [M+Hf. 1H NMR: (DMSO-d6) 1,95-1,82 (m. 2H). 2,99-2,98 (m, 2H), 3,56 (br (széles), 1H), 4,41-4,38 (m, 1H), 4.92-4,82(m, 2H), 6,35(s, 1H), 7,71-7,38 (m, 8H), 8,09 (s, 3H). 16. előállítás (2R. 4Rj-4^^Amino-5-(3>-klórbifeníl·-4-ii)-2-hidroxipenl:ánsav-5-metil-2-Qxoí1,3ldioxoí-4-ilmetil-észter [0261]
IÔ2623 (2R4R)-4“terc~8uíoxíkarbonílamino-5-(3-klórbífenil-4-il}-2-hldroxípentánsav p40 mg, 1,8 mmol), 4-(hrórnmeíií)-5-meti!-1,3-dioxol--2-on (340 mg, 1,8 mmol), káiium-jodid (58 mg, 350 μ mól) és K2CQ3 (488 mg, 3,5 mmol) DMF-íei (20 ml) készült szuszpenzióját 4 óra hosszat kevertük szobahőmérsékleten. Az elegyet EtQAc-cal hígítottuk (15Í ml) és vízzel |3Í mi) mostuk. A szerves réteget összegyűjtöttük és koncentráltuk, majd oszlopkromatográfiásan (hexán/EtOAc~1:1) tisztítottuk, így fehér szilárd anyagot (490 mg) kaptunk. LC-MS. 554 [M+23f Ennek a szilárd anyagnak (476 mg, 890 pmoi) 3 N 1,4-díoxános HCí-oidatíai (20 mi) készült oldatát egy éjszakán át kevertük, és utána vákuumban koncentráltuk. A maradékot
EtQAc-ban (10 ml) diszpergáltuk, és a csapadékot szűréssé! összegyűjtöttük, így a cím szerinti vegyületet piszkosfehér szilárd anyagként (290 mg) kaptuk. LC-MS: 432 [M+Hj*. !H NMR (DMSO-d6) 1,92-1,82 (m, 2H), 2,16 (s, 3H). 2,99 (br, 2H), 3,56 (br. 1H), 4,35-4,32 (m, 1H), 5.017 (s, 2H). 6,17 (s. 1H). 7,39-7,36 (m, 4H), 7,71-7,68 (m, 4H), 8 05 (s, 3H). 17. előállítás 72R.4RM-Amino-5-(3'-klórbifenii-4~il)-2~hidröxipentánsav-butiriloxirnetii-észter [0283]
[0264} f2R4R)-4-fe/c-butöxikarboni!amino-5~(3,-k!órbífehÍI-4-ÍI}-24iÍdroxipentánsay (900 mg, 2,1 mmol), kiórmetil-butirát (350 mg, 2,6 mmol), nátríum-jodid (481 mg, 3,21 mmoi) és DIPEA (828 mg, 6,42 mmol) DMF-fel (20 mi) készült oldatát 16 óra hosszat kevertük 30 X-on. Az eíegyet EtOAc-cai (150 mi) hígítottuk és vízzel (50 ml) és telített vizes NaCI-oídatta! (50 m!) mostuk A szerves réteget összegyűjtöttük és koncentráltuk, majd oszlopkromatográfiásan (hexán/EtOAc=5:1) tisztítottuk, így fehér szilárd anyagot (240 mg) kaptunk. LC-MS: 542 (M+Naf. Ennek a szüárd anya|nak (240 mg, 460 pmol) 1,4 M 1,4-dioxános HCi-oldatta! (15 mi) készült oldatát egy éjszakán át kevertük, és utána vákuumban bepároltuk. A maradékot EtöAc-ban (10 ml) diszpergáítuk, és a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, igy a cím szerinti vegyületet piszkosfehér szilárd HCI-sóként (14G mg) kaptuk. LC-MS: 420 [M+Hj\ 1H NMR: (OMSO) 0,85 (t, 7,5 Hz, 3H). 1.61-1,52 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 2H), 2.30(t, 0=7,5 Hz, 2H), 2.98 (br, 2H), 3,56 (br, 1H), 4,33-4,3ö(m, 1H), 5,74-5,68 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 7,37-7.35 (m, 4H), 7.70-7,767 (m, 4H), 8,01 (brs. 3H). 18. előállítás (2R4/?)-4-Amino-5-(2\5-dikiórbifenii-4-íi)-2-hidrQXÍpentánsav-etil-észter P265]
[0266] fS)~2“(4-Brómbenzií)-5-oxoplrrQÍsdin-1-kaíbOösav-íerc-buti!-észl:er (33,5 g, Ü mmol) 1,4-dloxànnai (1,2 liter) készült oldatához 2,5-díklórfeniíboronsavat (21,7 g, 114 mmol) és Pdídppf^CE-t (3,5 g, 4.7 mmoi) adtunk szobahőmérsékleten, nitrogén alatt. 10 perces keverés után K3CO3 (28,1 g, 189 mmol) vízzel (120 ml) készült oldatát adtuk hozzá. Az elegyet 60 X-ra melegítettük, és egy éjszakán át kevertük, áz oldiszer lepárlása után vizet (400 ml) adtunk hozzá, és EtGAc-eai (3x400 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldattai (500 ml) mostuk, vízmentes Na;?S04-en szárítottuk, és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet oszlopkromatográfíásan (hexán: EtQAc~6;1) tovább tisztítottunk, így az 1-es számú vegyületet (35,8 g) kaptuk világossárga szilírd anyagként. LC-MS: 442 p+Na], [0267] 1-es számú vegyület (35,8 §, 85 mmol) vízmentes DCM~mel (300 ml) készült oldatához TFA-t (30 mi, 405 mmol) adtunk -5 °C-on, nitrogén alatt. Az elegyét SZöbahőmérsékletre melegítettük és egy éjszakán át kevertük. Az oldószer lepárlása után a maradékot EtOAc-caí (500 mi) hígítottuk, utána telített vizes NaHCOj-oídattaí (3x300 mi), vizze! (200 ml) és telített vizes NaCI-oldattal (250 ml) mostuk, majd Na^SCA-en szárítottuk, és koncentráltuk, így nyers 2-es számú vegyületet (26 g) kaptunk világossárga szilárd anyagként. LC-MS: 320 [M+H].
[0268] 2-es számú vegyüieî (26 g, 81 mmol) vízmentes THF-fel (600 ml) készült oldatához cseppen ként hexános n-BuLi-oldatot (39 mí; 97 mmoí) adtunk 1 óra alatt, -78 °C-on, nitrogén alatt. -78 °C-on való 2 órás keverés útin a reakcióeíegy megbontására pivafoil-kloridot (12,7 g, 105 mmol) csepegtettünk hozzá 30 perc alatt. -78 °C-on való 2 órás keverés után a reakcióelegyet telített vizes NH4Cl~o!dattal (200 mi) megbontottuk, és EtOAc-cai (3x200 ml) extraháltak. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCí-oldattal (300 ml) mostuk, vízmentes MgS04-en szárítottuk, szűrtük, és koncentráluk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiásan (hexán:EtOAc~25:1) tovább tisztítottunké így 3-as számú vegyüíetet (33 g) kaptunk világossárga szilárd anyagként. LC-MS; 428 [M+Na].
[0269] 3-as számú vegyület (10 g, 0,025 moi) vízmentes THF-fel (120 ml) készült oldatához óslppenként NaHMDS-t (18,6 ml, 37 mmol) adtunk 30 perc alatt -78 °C-on, nitrogén alatt. -78 °C-on való 2 órás keverés után (+)-(8.8-díkiórkámfonlszulfonii)-oxaziridin (11,1 g;, 37 mmol) THF-fel (80 ml) készült oldatát adtuk hozzá çseppenkénî, 30 perc alatt. Ezután -78 °C-on 2 óra hosszat kevertük, a reakcióelegyet telített vizes NH4Ci-öÍdiftát (500 ml) megbontottuk és EtÖAc-eáí (3x3ÖÖ ml) extraháítuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCÍ-oídattai (300 mi) mostuk, MgS04~en szárítottuk, szűrtük, és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiásan (hexán:EtQAc-15:1 ) tovább tisztítottunk, így 4-es számú vegyütetet (4,2 g) kaptunk világossárga olajként. LC-MS' 442 [M+Na],
[0270] 4 -es számú vegyület (4,2 g, 10 mmol) koncentrált HCMel (80 mi, 0,98 moi) készült oldatát 100 °C~on melegítettük 16 ép hosszat. Az eiegyet ezután koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amilyet tovább tiszlíottunk Et2ö-val végzett mosással, így 5-ös számú vegyüíetet (3,8 g) kaptunk fehér szilárd anyagként. LC-MS: 354 [Mt H], [0271] 5-ös számú vegyület (3,8 g, 10 mmol) EtOH-vai (5 mi) készült oldatához 4 M etanolos HCl-oídatot (100 ml, 0,4 moi) adtunk szobahőmérsékleten. Az eiegyet 50 °C-on melegítettük 16 óra hosszat. Koncentrálás után a nyersterméket tovább tisztítottuk Etsö-val végzett mosással, igy a cím szerinti vegyüieíet (3,3 g) kaptuk fehér szilárd anyagként. LG -MS; 382 [M+HJ. 19. előállítás (3R5Rí-5-Amino-6-(4-bróm-2-kiórfeniS)-2-etoxihex-1-én-3-ol [0272]
|Ö27|| 44Bróm~2-kíórbenzaidehid (50 §, 22,8 mmol) MeOH-va! (500 ml) készült szuszpenziójához NaBH,ret (17,3 g, 45,6 mmol) adtunk részietekben 0 cC-on. Az elegye! 30 percig kevertük, és utána vizes NH4GI-oldatot adtunk hozzá a reakcióelegy megbontására. Az elegye! vákuumban koncentráltuk. A maradékot ËtOAc-cal (2x200 ml) extraháltuk, az egyesített szerves rétegekét Na2SÖ4-en szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk, így Ines szárny vegyűle^ kaptunk feher szilárd anyagként.
[0274] 1-es számú vegyüiei (46,8 g, 21,1 mmol) száraz DCM-mel (500 ml) készült oldatához foszfor-íribromidot (68,6 g, 25,3 mmol) adtunk cseppenkéni ö 'C-on, nitrogén alatt. Az elegyet 2 óra hosszát kevertük, és utána telített vizes NaHCCb-oldattal (2x200 ml) és telített vtzes NaCI-oldattal (200 ml) mostuk, vízmentes iSia^SCVon szárítottuk, vákuumban koncentráltuk, így 2-es számú vegyüieíet (36 g) kaptunk színtelen olajként.
[0275] (R)~Pirro!idin-2-karbonsav (57,7 g, 0,5 mól) és KOH (84 g, 1,5 mo| izopropil-alkohoilal (330 ml) készült és kevert oldatához benzii-kiorídöt (70 mi, 0,8 mól) adtunk cseppenként 0 X~on, 3 óra alatt. Az elegyet ezután egy éjszakán át kevertük ugyanezen a hőmérsékleten. A képződött elegyet koncentráit HGMe! pH=6~ra semlegesítettük, majd kloroformot (200 ml) adtunk hozzá. Az elegyet. 30 percig kevertük, utána szűrtük, és a csapadékot kloroformmal (3x100 mi) mostuk. Az egyesített kloroformos oldatokat vízmentes Na^SCA-en szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk, így 3-as számú (52 g) vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként. LC-MS: 206 [M+Hf, [0276] 3-as számú vegyület (10 g, 48,8 mmoí) száraz DCM-mel (50 ml) készúít oldatához S02CI2-t (7,3 g, 61 mmoi) adtunk -20 "C-οπ, nitrogén alatt Az elegyet -20 °C-on kevertük 3 óra hosszat, majd (2-amínofenií)(fenií)metanon (6 g, 30,5 mmol) száraz GCM-mei (25 ml) készült oldatát adtuk hozzá, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután Na-^COa (10,3 g) (40 mi) vízzel készült oldatát adtuk hozzá 0 cC-on. A szerves réteget elválasztottuk, és a vizes réteget DCM~mel (50 mlx3) extraháítuk. Az egyesített szerves rétegeket vízmentes NagSO^-en szárítottuk és vákuumban koncentráltuk, A maradékot MTBE-vei (2x50 ml) mostuk, így 4-es számú vegyületet (8,5 g) kaptunk sárga szilárd anyagként. LC-MS: 385 [M+Hf
[(J277J 4-es számi vegyület (29,4 g, 76,5 mmol), glőin (28,7 g, 382,4 mmol) és Ni(N03)2’6H20 (44,5 g, 152,9 mmol) MeOH-val (280 ml) készült oldatához KOH (30 g, 535,3 mmol) MeOH-val (100 mi) készült odatát adtuk 45 °C-on, nitrogén alatt. Az elegyet 60 °C-on kevertük egy óra hosszat. A képződött oldatot AcOH-val (31 ml) semlegesítettük, és jegesvízbe (380 ml) öntöttük. A képződött szilárd anyagot kiszűrtük és DCM-ben (450 mi) oldottuk, az oldatot azután telített vizes NaCI-oldattaí (150 mi) mostuk, vízmentes NagSCVen szántottuk, és koncentráltuk: A maradékot EtOAc-cal (2x50 ml) mostuk, így 5-ös számú vegyületet (38 g) kaptunk vörös szilárd anyagként. LC-MS: 498 [M+Hf.
[02783 5~ös számú vegyületet (14,3 g, 28,7 mmoí) és NaOH~t (3,4 g, 81,6 mmol) adtunk egy olyan lombikba, amelyen kétszer nitrogént fivattunk át. Vízmentes DMF (100 m!) hozzáadása után az elegyet 5 percig kevertük 0 °C-on, majd 2 es számú vegyület (8,6 g. 3Ö,1 mmo!) DMK-fe! (20 ml) készült oldatát adtuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, amíg a 4-es számú vegyület teljesen el nem fogyott (TLC-vel ellenőriztük). A képződött elegyet 5 % vizes AcöH-oldatba (120 ml) öntöttük, majd utána DCM-mel (3x150 ml) extraháltul és az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCí-oldattal (150 ml) mostuk, vízmentes NasSCXj-en szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot DCM/Et20 (1:1) eieggyel átkristályosstottuk, így 6 0s szárnú vegyüietet (15,5 g) kaptunk vörös szilárd anyagként. LC-MS: 702 [M+Hf.
[0279] 6-os számú vegyület (46 g, 65,6 mmoí) MeOH-val (300 mi) készült oldatához 3 N HCI-oldatot (200 m!) adtunk. Az elegyet refiuxáítattuk addig, amíg a vörös szín zöldre nem változott, A képződött oldatot vákuumban koncentráltuk, és koncentrált NH3 H20-t (100 ml) adtunk hozzá, majd DCM-mel (2x200 rn| extrahaiük. A vizes fázist vákuumban koncentráltuk, és kationcserélő gyantára vittük fel (ii-%-Haö/EtöH, 1:1 eieggyel eluáltuk), így 7-es számú vegyüietet (15 g) kaptunk fehér szilárd anyagként, LC-MS: 280 [M+H]+.
[0280] 7-es számú vegyület (15 g, 53,9 mmoí) MeCN-nei (150 ml) készült szuszpenzíójához NaOH (4,3 g, 107,7 mrrioi} vízzel (150 ml) készült oidatát adtuk 0 °C-on, és ezt követően (BOC^O-t (17,6 g, 80,8 mmoí) adtunk hozzá. Az elegyet egy éjszakin át szöiahimérsékleten kevertük. A képződött oldatot vákuumban koncentráltuk, majd DCM-mel (2x150 mi) extraháltuk. A vizes fázist 1 N HCI-oídattai
savanyítottuk, és EtOAc-cai (3x150 ml) extraháituk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaQI-oídattaí (150 ml) mostuk, vízmentes Na?S04-en szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk, így 8~as számú vegyüietet (12,3 g, 60 %) kaptunk fehér szilárd anyagként, LC-MS: 402 [M+NajA
[0281] 8 ~as számú vegyület (18,4 g, 48,5 mmoí) és Meidrum-sav (8,4 g, 58.2 mmoi) DCM-mel (400 ml) készült szuszpenzíójához DMAP-t (9,5 g, 77,6 mmoi) adtunk -5 X-on. 10 perces keverés után DCC (12 g, 58,2 mmoi) DCM-mel (100 mi) készült oldatát aitol bozzi cseppenként -ö X-on. Az elegye! egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. A képződött oldatét 0 °C-ra hutöttük és szűrtük, A szürletet vizes citromsav-oldattal (3x200 mi) és telített vizes NaCS-oldaítal (200 ml) mostuk, vízmentes NaaSCVen szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot Et^O-val (2x50 ml) mostuk, így 9-es számú vegyületet (22 g) kaptunk viiágossárga szilárd anyagként
[0282] 9-es számú vegyüiet (22 g, 43,6 mmoí) DCM-mei (400 ml) készült oldatához AcOH-t (28,8 g, 479,4 mrrto!) adtunk ö °C-on. 10 perces keverés után NaBH^et (4,1 g, 109 mmoí) adtunk hozzá részletekben. Az elegyet egy óra hosszat kevertük; 0 Χοή A képződött oldatot telített vizes NaHCO^-oidattaí (2x200 ml) és telített víüs NaCI-oídattal (200 mi) mostuk, vízmentes Na2S(Ven szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot éterre! (2x100 ml) mostuk, így 10-es számú vegyületet (18,6 g) kaptunk piszkosfehér szilárd anyagként. LC-MS; 514 [M+Náj*.
[0283] 10-es számú vegyüiet (18,6 g, 37,9 mmoí) toiuoiia! (350 ml) készült oldatát melegítettük visszafotyatás közben ,$ óra hosszat. Hűtés után az elegyet szárazra pároltuk, így 11-es számú vegyületet (14 g) kaptunk sárga; szirupként. LC-MS: 334 [M-íBu+Hf.
[0284] 11-es számú vegyüiet (14 g, 36,0 mmoí) DCM-mel (250 mi) készül! oldatához TFA-t (20 ml) adtunk. Az elegyet 4 óra hosszat kevertük 0 "C-on. A képződött oldatot vákuumban koncentráltuk a TFA eltávolítására. A maradékot DCM-ben (400 mi) oldottuk, és telített vizes NaHC03-oldattal (2x200 ml) mostuk, vízmentes Na^SCVen szárítottuk: és koncentráltuk, így 12~es számú vegyületet (10 g) kaptunk sárga szilárd anyagként CC~MÍ: 290 [M+Hf.
[0285] 12-es számú vegyüíet (10 g, 34,7 mmol) száraz THF-fei (250 mi) készült oldatához NaH~t (2:4 g, 69,3 mmol, 70 %) adtunk 0 °C-on. Az elegye! egy óra hosszát 0 nitrogén alatt kevertük. Ezután pivaioil-kíoridot (5 g, 41,6 mmol) adtunk hozzá. További '2 órás keverés után telített vizes NaHC03 oldatot (100 ml) adtunk hozzá a reakcióelegy megbontására. A képződött elegyet koncentráltuk és EtOAc-cai (3x100 mi) extraháltuk, az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCS -oldattál (ÉiO ml) mostuk* vízmentes NasSCVen szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot szilíkagélen kromatográfiásan (hexán/EíöAc, 5:1) tisztítottuk, így 13-as számú vegyületet (11,8 g) kaptunk fehér szilárd anyagként. LC~ MS: 374[M+H]+.
[0286] 13-as számú vegyület (11,8 g, 31,8 mmol) száraz THF-fei (70 ml) készült oldatához NaHMDS-oldatot (24 ml* 47,7 mmol, 2,0 M THF-ben) adtunk cseppenként -78 °C-on, nitrogén alatt. 30 perces keverés ut in (+)-(818-diklórkámfohlszuífonií)oxaziridin (15,2 g, 50,8 mmol) THF-fei (70 ml) készült oldatát adtuk hozzá cseppenként -78 *C~on. Az elegyet egy további óra hosszat kevertük ugyanazon a hőmérsékleten, majd vizes NH4C!-oldatot (70 mi) adtunk hozzá a reakcióelegy megbontására. A képződött elegyet EtOAc-cal (3x150 ml) extraháítuk, és az egyesített szerves rétegeket telített vizes Na Cl-oldattal (150 mi) mostuk, vízmentes Na2SCXren szárítottuk, vá k u urn ban koncentráltuk, és sziiíkagélen kromatográfiásan (hexán/EtOAc, 20:1-5:1) tisztítottuk, így a nyersterméket (5 g) kaptuk, amelyet preparatív HPLC eljárássá! tisztítottunk tovább, igy 14-es számú vegyületet (4 g) kaptunk sárga szilárd anyagként. LC-MS: 390 [Μ+ΗΓ.
[0287] 14-es számú vegyulet (4 g, 10,3 mmol) koncentrált HCI-lel (50 ml) készült oldatát egy éjszakán át visszafoiyatás közben melegítettük. Az eiegyet vákuumban koncentráltuk, és a képződött szilárd anyagot Et^O-val (2x50 ml) mostuk, igy 15-ös számú vegyúletet (3,1 g) kaptunk fehér szilárd HCI-sóként. L.C-MS: 324 [M+H]+.
[0288] 15-ös számú vegyület (3,1 g, 8,6 mmoi) HGI/EtOH eleggyel (6,7 M, 40 ml) készült oldatát kevertük egy éjszakán át 50 'O-on. A képződött eiegyet vákuumban koncentráltuk, és a maradékot éterrel (2x50 mi) mostuk, így a cím szerinti vegyúletet :(2.,9 g) kaptuk piszkosfehér szilárd HCI-sóként. LC-MS: 352 (M+Hf. Hl NMR: (CD'jOD) 1,268 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,882-1,946 (m, 1H), 2,088-2,143 (m, 1H). 3,104-3,199 (m, 2H), 3,769-3,809 (m. 1H), 4,182-4,209 (m, 2H), 4,274-4,881 (m, 1H), 7,325 (dd, J = 8,1,2,1 Hz. 1H), 7,522 (dd, J = 8.3, 3,0 Hz, 1H), 7,696 (d, J= 1,8 Hz, 1H). 20 előállítás í(/?)-1-Bifenii-4-ilmefil-2-(2,2-dimetil-4'6-dioxo-í1,3ldioxán-5-íí)-2-oxoetillkarbamínsav- terc-butii-észter [0289]
[Ö2903 (/7)-3-B!fenil-4-il-2-terc-butoxikarboniíamfno-propionsav (50 g, 146 mmoi), Meidírum-sav (23,3 g, 161 mmö| és DMAP (27,8 g, 227 mmoi) vízmentes DCM-mei (500 ml) készült oldatához DCC (33,3 g, 161 mmoi) vízmentes Cö&amp;t-mei (200 mi) készül oldatát adtuk 1 óra alatt-5 °C-on, nitrogén alatt. Az elegye! -5 qC-on kevertük 8 óra hosszat, majd egy éjszakán át hütöttük, ezalatt dicikíohexíikarbamíd apró kristályai váltak ki Szűrés után az eiegyet 5 %-os KHSCVtai (4x200 ml) és telített vizes NaCI-oldattaí (1x200 ml) mostuk:, majd hűtés alatt egy éjszakán át MgSCA-en szárítottuk. Az oldatot bepároltuk, így a cím szerinti vegyúletet (68 g. világossárga szilárd anyag) kaptuk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel, LC-MS· 490 [M+Na], 957 [2M+híáj. 21. előállítás (2R4Sj-5-Bifeníl-4-ii-4-terc-bütoxlkarbonijamino-2-hidroximetiipentánsav-etii-észter (6*qs számú veovüiet) és í2S,4S)-5~Bifenii-4~íi~4-terc-butoxikarbonilamino-2~hidroximetilpentánsav-etil-észter (7-es számú vegyület)
[0292] iyers [fR-1-bifenií-4-ílmetil-2-(2.2-dimeíií~4,6-dioxo-[1,3]diOxán-|4|-l-oxoeíüjkarbamínsav-terc-butií-észíer (68 g: 147 mmol) vízmentes DCM~mel (1 íiter) készült oldatához AcöH~t (96,7 g, 1,6 mo!) adtunk -5 °C~on, nitrogén alatt. Az elegyet •5 cC-on kevertük 0,5 óra hosszat utána NaBH4-et (13.9 g, 366 mmol) adtunk hozzá kis részletekben 1 óra alatt. További 1 óra hosszat kevertük -5 "C-on, utána telített vizes NaCí-oldatot (300 ml) adtunk hozzá. A szerves réteget telített vizes NaCi-oídattaí (2x300 ml) Is vízzel (2x300 ml) mostuk, MgSCL-en szárítottuk, szűrtük és bepároltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyét kromatográfiásan (hexán: Eíöle«§:1| tovább tisztítottunk, így az 1-es számú vegyuietet kaptuk (46 g, vílágossárga szilárd anyag). LC-MS: 476 [M+Na] 929 [2M+Nal
102933 1"ös számú vegyüíet (46 g, 101 mmol) vízmentes toluoílal (300 ml) készült oldatát refiuxáltattuk nitrogén alatt- 3 óra hosszat Az oldószer lepárlása után a maradékot kromatográfiásan (hexán EtOAc-10:1} tisztítottuk, így 2-es Számú vegyületet kaptunk (27 g, vílágossárga szilárd anyag). LC-MS: 374 [M+Na|, 725 [2M+Na], 1H NMR (300 MHz, CDC)3): δ 7,64-7,62 (m, 4H), 7111-7,46 (m, 2H| 7,42- 7,39 (m, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 4,50^4,43 (m, 1H), 3,27-3,89 (m, 1H), 2,88-2,80 $mt 1H), 2.48-2,42 (m, 2H), 2,09-1,88 {rn,2H), 1,66 (s, 9H>.
[0294] 2-es számú vegyüiet (27 g, 7f mmol) és ferc-butoxi-N, N. N ‘, N tetrametíimetándiamin (40,3 g, 231 mmol) keverékét 80 :C-ra melegítettük nitrogén alatt 3 óra hosszat kevertük 80 °C-on, utána az etegyet EtOAc-caf (300 mi) hígítottuk, vízzel (2x150 ml) és telített vizes NaCI-oldattal (2x150 mi) mostuk, MgS04-en szárítottuk, szűrtük és bepároltuk, így nyers 3-as számú vegyüíetet kaptunk (29,7 g, viíágossárga olaj). LC-MS; 425 835 [2M+H],
{0295} Nyers 3-as számú vegyüiet (29,7 73 mmoi) THF-fei (200 ml) készült oldatához 1 M HCI-ot (81 ml) adtunk 0 °C-on, nitrogén alatt. Az elegyet 1 óra hosszat kevertük szobahőmérsékleten, majd EtOAc-cal (100 mi) hígitottÜk és teiített vizes NaHCCVoídattal a pH-t 7-re állítottuk be. A vizes réteget EtOAc-caí (2x150 mi) extraháituk, és az egyesitett szerves rétegeket vízzel (2x150 mi) és telített vizes NaCI-oidattal (1x150 mi) mostuk. MgSCVeo szárítottuk, szűrtük és bepáröltuk, így nyers 4-es számú vegyüíetet kaptunk (29,4 g. sárga olaj). LC-MS: 402 (M+NaJ, 781 [2M+Na|: {0296} 4-es számú vegyüiet (29,4 g, 77 mmol) vízmentes THF-fei (300 ml) készült oldatához vízmentes EtOH-t (30 ml) és AcOH-í (92,5 g, 1,5 moi) adtunk -5 °C-on, nitrogén alatt. Az elegyet -5 °C on kevertük 0,5 óra hosszat utána NaBH3CN-t (19,4 g. 308 mmol) adtunk hozzá kis részletekben 1 óra alatt. Az elegyet egy további óra hosszat kevertük -5 °C-on, majd telített vizes NaHCÖ5~oldattaí a pH-t 7-re állítottuk be. A vizes rétegeket EtOAc-cal (2x200 mh extraháltuk, és az egyesített szerves rétegeket vízzel (2x150 ml) és teiített vizes NaCí-oídattai (1x150 mi) mostuk, MgS04~ en szárítottuk, szűrtük és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiásan (hexán:EtOAc~5:1) tovább tisztítottunk, így 5-ös számú vegyüíetet kaptunk (11,2 g, viíágossárga szilárd anyag). LC-MS: 404 [M+Na], 785 [2M+Na]
[0297] 5-ös számú vegyüiet (11,2 g, 29 mmol) vízmentes EtOH-val (500 m!> készült oidatához vízmentes KjCCh-at (8,0 g. 58 mmol) adtunk 0 cG-on, nitrogén alatt. Az eíegyet 1 óra hosszat 0 fiC-on kevertük, majd szobahőmérsékletre melegítettük és 16 óra hosszat kevertük. Szűrés után a szűrletet koncentráltuk, és a maradékot vízzel (150 m!}, DCM-mel (200 ml) és telített vizes NaCI-oídattaí (50 ml) hígítottuk. Elválasztás után a vizes réteget DCM-mel (2x150 ml) extraháituk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldatta! (2x200 ml) mostuk, MgSCU-en sziriottük, és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk amelyet oszíopkromatográfiásan (hexán;EtOAc=5;1) tovább tisztítottunk, így 6 0s és 7-es számú vegyüieíei kaptunk (8,3 g, vílágossárga szilárd anyag), [0298] 6-os számú vegyüiet LC-MS; 450 [M+Na], 877 [2M+Na], 1H NMR (300 MHz CDCI3): δ 7,58-7,23 (m, 9H), 4,46-4.43 (d, 1H), 4,20-4,13 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 3,82-3,70 (m, 2H), 2,85-2,70 (m, 3H), 2,21-2,12 (d, 1H), 2,01-1,92 (m, 1H), 1,47 (s, §H), 1,26-1,24 (m, m§.
[0299] 7-es számú vegyüiet: LC-MS: 450 [M+Na], 877 [2M+Na], 1H NMR (300 MHz. CDCia): δ 7,58-7,55 (m, 4H), 7,50-7.43 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,26-7,23 (m. 1H), 4M (m, 1H), 4,21-4,13 (m, 2H), 3,94 (m. 1H), 3,82-3,77 (m, 2H). 2,83-2,81 (d, 2H), 2,66-2,63 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,83-1,81 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,30-1,25 (m, 3H). 22. előállítás /'2S,4S)-5-Bifenll-4-ii-4-fenc-butoxikarbonilamino-2"hidroximetílpentánsav CR7 ~ H, p4=BQC) és f2S.4S)-4-Amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetiipentánsav-etil-észter (R’~ -CH;>CH< F-eitavoiítva) [03001
[0301] (2S,4Sj-5-Bifeni!-4-ií-4~ferc-butoxikarbonilamino-2-hídroximetií-pentánsav~etii-észterí (210 mg) UOH~va! elszappanositottunk, Így a BOG-védett savat (R = H; Pz~BOC) (120 mg) kaptuk, A f2SJ4S^ö-bίfeníl·44!-4-fem-butox!karboπiSamipö~2. hidroximetil-pentánsav-etíS-észierröl (-180 mg) HCi-lei a védőcsoportot eltávolítottuk, így az. amin-észtert (R/= -CH2CH3; P2 eítávoíítva) HCí-sóként (120 mg) kaptuk. 23. előállítás /2S, 4S)-4-Amino-5-(2,-fluorbifenil-4-ii)-2-hidroximetiipentánsav-eiii-észter [0302]
[0303] (^-2--(4-Brómbenzti)~5--oxopfrroiídío>'1-ÍaiÉöosav>4em^buííkészter {18:4 g, 52 mmol) 1.4~dioxánnai (500 ml) készült oldatához 2-flüorfenílboronsavat (8,7 g, 63 mmol) és Pd(dppf)2CI2-t (3,8 g, 5,2 mmoí) adtunk szobahőmérsékleten, nitrogén alatt. 10 perces keverés után K2CO3 (14,4 g, 104 mmol) vízzel (50 mi) készült; oldatát adtok hozzá Az elegyet 80 °C-ra melegítettük, és ezen a hőmérsékleten kevertük 5 éra hosszat. Az oldószer lepárlása után vizet (300 mi) adtunk hozzá, és az elegyet ÉtQAc-oaí |3x208 ml) extraháltuk, Az egyesített szerves rétegeket telített vizes Nad-old attal (400 ml) mostuk, Na2S04-en szárítottuk, és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet oszlopkromatográfiásan (hexán:EtÖAc=S:1) tovább tisztítottunk, így 1-es számú vegyületeí (17,3 g) kaptunk vörös olajként. LG-MS: 392 [M+Naj. P3Ö4] 1-es számú vegyülét (17,3 g, 46,7 mpot) és íerc-butoxi-N,N;N:,N'-tetrametílmetándiamin (24,4 g, 140 mmol) elegyét 80 ÄG*ra: melegítettük nitrogén alatt. Az elegyet 3 óra hosszat kevertük 80 °C-on, majd EtöAc-caí (300 ml) hígítottuk és vízzéí (2x150 ml), telített vizes NaCi-oidatiai (150 ml) mostuk, MgSÖ4-en szárítottuk, szűrtük és bepároituk, így nyers 2-es számú vegyületet (20,6 g) kaptunk vörös olajként. LC-MS: 425 [M+H], 849 (2M+H).
[0305] Nyers 2-es számú vegyület (20.6 g: 48,6 mrnol) THF-feí (3ÖÖ ml) készült oldatához 1 M HCi oidatot (58 ml, 58 mmoí) adtunk 0 X-on nitrogén alatt. Az elegye! 1 óra hosszat kevertük szobahőmérsékleten, majd EtOAc-caí (100 ml) hígítottuk, és telített vizes NaHCCXoídatta! a pH-t 7-re állítottuk be. A vizes réteget EtOAc-cai (2x150 mi) extraháltuk, és az. egyesítettszerves rétegeket vízzel (2x150 ml) és telített vizes NaCI-oidatta! (150 ml) mostuk, MgSCVen szárítottuk, szűrtük és bepároituk, így a nyers 3~as számú vegyületet (18,9 g) kaptuk vörös oiajként. LC-MS: 420 (M+Na), 817 (2M+Ná|. p3063 Nyers 3-as számú vegyület (18,9 g, 47,6 mmoí) vízmentes THF-fel (400 ml) készült oldatához vízmentes EtOH-t (50 ml) és AeOH-t (57,2 g, 952 mmoí) adtunk -5 X-on nitrogén alatt. Az elegye! -5 X-on 30 percig kevertük, utána NaBRXM-t (15 g, 238 mmol) adtunk hozzá kis részletekben 1 óra alatt. Az eíegyet további 1 óra hosszat -5 X-on kevertük, majd telített vizes NaHCO?~o!datta! a pH~t 7-re állítottuk be. A vizes réteget EtöAc-caí (3x200 ml) extraháltak, és az egyesített szerves rétegeket vízzel (2x150 ml) és telített vizes NaCI oldattal (150 mi) mostuk, MgS04-en szárítottuk, szűrtük és koncentráltuk, igy a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiásan (hexán.EtOAc^S: 1 ) tovább tisztítottunk, így 4-es számú vegyületet (7,1 g) kaptunk világossárga szilárd anyagként. LC-MS: 422 (M+Na), 821 (2M+Na).
[03073 4-es számú vegyület. (7,1 g, 17,7 mmol) vízmentes EtOH-val (500 ml) készült oldatához vízmentes K2CG3-aí (9,8 g, 70,8 mmol) adtunk 0 X-on nitrogén alatt. Az eíegyet 1 óra hosszal 0 "C-on kevertük, majd szobahőmérsékletre melegítettük, és 18 óra hosszat keveri ük. Szűrés után a szürletet koncentráltuk, és a maradékot vízzel (150 ml), DCM-mel (200 ml) és telített vizes NaCI-oídattal (50 ml) hígítottuk. Elválasztás után a vizes réteget DCM-mel (2x150 ml) mostuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCi-oídattal (2x200 m!) mostuk, MgSO*-en szárítottuk, és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet oszlopkromatográfiásan (hexán:EtOAc~5:1) tovább tisztítottunk, így 5-ös számú vegyületet (2 g) kaptunk világossága szilárd anyagként. 2,1 g (R,S) izomert is kaptunk világossárga szilárd anyagként
[Ö3Ö8J 5-os számú vegyületet (400 mg, 0,9 mmoi) MeCN~ben (3 mi) oldottunk, és 4 M diöxános HCI-oldatot (0 5 ml) adtunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten keveiük 1 őrá hosszai, utana koncentráltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk HCl· sóként (340 mg), amely olajként képződött és egy éjszaka alatt megszilárduít. 24. előállítás fi/R)-2-Bífenii-4-íl-1-(2.2.5-trímetil-4,e-dioxo-1,3-díoxinán-5-iimetir)etjnkarbaminsav- tere-butil-észter íposi
[0310] Nyers [(R)-í -bifenil-44lmeü!-2-(2,2-dímetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxán-5>il)-2-oxo-etiljskarbamïésav--terc-butii-èszter (6,4 g, 14 nimol) vízmentes MeCN-neí (90 ml) készlít oldatához P,6 ml) adtunk -5 °C~on nitrogén alatt. Az eíegyet -5 °C-on kevertük 30 percig, majd nátríum-bór-hídridet (1,3 g, 34,5 mmoi) adtunk hozzá kis részie^kben 2 éra alatt Ezután további 1 óra hosszat kevertük -5 °C~on. majd telített vizes NaCI-oldatot és 17 M vizes NaCi oldatot (30 ml) adtunk hozzá. A rétegeket elválasztottuk, és a szerves réteget telített vizes NaGloídattai (2x30 mi) és vízzel (2x30 ml) mostuk, MgSCVen szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A képződött nyersterméket kromatográfiásan (5:1 heptán:EtOAc) tovább tisztítottuk, így [fS)-2-bifeniM-íí-1-(2,2-dimetií~4J6-dioxo~[1!3]díoxán-5“iimeti!)etí!]karbamínsav~ferc-buti}-észtert (1,1 g, tisztaság 98,4 %) kaptunk vííágossárga szilárd anyagként.
[0311] [(SJ~2-Bifenii~4-il-1 -(2,2~dimetil-4.6-dioxo-[1 .Sjdioxán-S-ilmetiíl etiijkarbamínsav-íe/'c-buíií-észtert (5,0 g, 11 mmoi) is K2CÖ3-at (1,8 g, 13,2 mmö!) oldottunk DMF-ben (33,9 ml) és 0 °C~ra hűtöttünk keverés közben, nitrogén alatt. Metil-jodidot (892 pl) adtunk hozzá, és a képződött elegyet 0 X-on kevertük 1 óra hosszat Az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Telített vizes NaúP oldatot (35 ml) és EtOAc-ot (35 ml) adtunk hozzá, és a képződött elegyet 2 percig kevertük. A rétegeket elválasztottuk, és a szerves réteget bepároltuk. A maradékot EtOAc-cal (20 mi) eldolgoztuk. A szilárd anyagot kiszűrtök, és vákuumban szárítottuk, A 'szűrletet kphoÉntráltuk, és EtÖAc-eal isméi eldolgoztuk, így a cím szerinti vegyüieteí (3,9 g) kaptuk. 25. előállítás (2$,4f?j-5-BifenthAuÍ"4-ferc-butúxíkarböníÍ3minQ-2--hidrQximetil-2"metíipentánsay (P2 -BOG) és (2S,4RM-AminQ~5~b^fen^i~4“^12~hidroximetil·2-metilpentánsav_______(P2 eitávoiítva) [Ö3123
[0313] Desztillált vízen (140 mi) nitrogént fúvattunk át 30 percig, utána 0,1 M THF-es szamáríum-díjodíd oídatot (800 ml) tartalmazó lombikba juttattunk kanüiön keresztül, óvatosan eljárva, hogy levegő egyáltalán ne kerüljön érintkezésbe az oldattal. Miközben fenntartottuk a nitrogénatmoszférát, [fR)"2-bifenií-4-il-1-(2,2,5-trimeíil-4,5-dioxo-1,3-dioxinán-5-ílmeti!)etíl]karbaminsav-terc~butil-észter (3.7 g. 8,0 mmoí) és THF (100 mi) gázmentesített oidatát adtuk hozzá kanülön keresztül A képződött eíegyet 15 percig kevertük, majd levegő hatásának tettük ki. Telített vizes NaCí-oldatot (12 ml), 10 %-os cítromsavat (6 ml) és EtöAc-ot (30 mii adtunk hozzá. Az eíegyet 5 percig kevertük, majd mind a két réteget extraháltuk. A szerves réteget Na2SOá-en szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A nyersterméket kromatográfiásan (330 g arany oszlop, 50 % EtöAc 0,5 % AcOH-val/éter gradiens) tisztítottuk, így a BÖG-védett savat (P2 ==800) (1,4 g) kaptuk. A BOC-védett savat íieON'ben (11 mi) oldottuk, majd 4 N dioxános HCI-oldatot (10 ml) adtunk hozzá. Az oldószert lepároltuk, és a terméket toiuoliai (2 x) azeotrop desztilláltuk, így a savat (P2 éíiÉvoiíívi) (1,0 g) kaptuk. 26. előállítás (^S.^j^-Amino-S-bifenii-^-il^-hidroximetil^-metilpentánsav-etii-észter [03145
[0315] (2S,4ftj~4~Amino~5-bífenil-4~íl~2~hídroxímetíl-2-metilpentánsavat (0,3 g, 957 pmol) EtOH-íaí (6 ml) és 4 M 1,4-dioxános HCI-oldattaí (718 μΙ) kombináltunk, és egy éjszakán át kevertük. Az oldószereket lepároltuk, és a terméket, azeotrop desztilláltuk toiuoliai (2x), így a cím szerinti terméket (295 mg) kaptuk, amelyet további tisztítás néíkü í használté nk fél; ;27> előállítás í(>7j-l-(3>-Fluorbjfenil-4-iimetil)-2-(2.2,5-thmetíi~4'e-dioxo-í1'3|cjioxán-5-iD- etiUkarbaminsav-terc-butil-észter [0316]
[0317] (R)-2-Amíno-3-í4~brómfeni!)propionsav (50 g, 0,2 mol) MeCN-nel (700 ml} készült oldatához NaOH (16,4 g, 0,4 mol) vízzel (700 ml) készült oldatát adtuk -5 Χοή, 10 perces keverés után (BOC^Q (44,7 g, 0,2 mól) MeCN-nel (100 ml) készüli, oldatát adtuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítettük és egy éjszakán át kevertük. A MeCN lepárlása után a maradékot DCM-mel (800 ml) hígítottuk és 1 M HCI-oídattal pH 2~re savanyítottuk -5 °C-on. A vizes réteget. DCM-mel (3x200 ml) extraháltuk. Az. egyesített szerves rétegeket teiltet! vizes NaCI-oídattaí (500 ml) mostuk, vízmentes NasSCVen szárítottuk, és koncentráítuk, így 1-es számú vegyüietet (64,2 g, fehér szilárd anyag) kaptunk. LC-MS: 366 [M+Na], 709 [2M+Na].
[0318] 1-es számú vegyület (64,2 g, 187 mmoí) 1,4-dioxánnai (500 mi) készüít oldatához 3-fluorfenilboronsavat (31,3 g, 224 mmol) és Pd(dppf)aClg4 (13,7 g:, 19 mmol) adtunk szobahőmérsékleten, nitrogén alatt. 10 perces keverés után K2CO3 (51,7 g, 374 mmol) vízzel (250 mi) készült oldatát adtuk hozzá. Az elegyet 100 °C~ra melegítettük és egy éjszakán át kevertük. Az oídószer lepárlása után vizet (200 mi) adtunk a maradékhoz. A vizes réteget 1 M HCí-oídattaí pH 2-re savanyítottuk, és EtOAc-cai (3x200 ml) extraháiíuk, Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldattal (400 mi) mostuk, vízmentes Na^SCVen szárítottuk, és koncentráltuk, így a nyerstérmikét kaptuk; amelyet oszlopkromatográfiásan (hexán:EtöAc=4:1 ) tovább tisztlölánk, így 2~es számú vegyüietet (45 g, világossárga olaj) kaptunk; LC-MS: 382 [MHMa], 741 [2M+Naj.
[0319] 2 -es számú vegyület (45 g, 125 mmol), Meid rum-sav (23,5 g, 163 mmol) és DMAP (26,0 g, 213 mmp| vízmentes DCM-mel (500 ml) készült oldatához DCC (33,3 g, 163 mmo!) vízmentes OCM-mel (200 mi) készült oldatát adtuk i óra alatt -5 °C-on, nitrogén alatt. Az elegyet -5 öC-on kevertük 8 óra hosszat, majd hűtöttük egy éjszakán át, eközben dicikíohexílkarbamíd apró kristályai váltak ki. Szűrés után az éiégyéi 6 H-os KHS04-tal (4x200 mi) és telített vizes NaCi-oídattal (1x200 ml) mostuk, utána Hűtés álift vízmentes MgSO,ron szárítottuk egy éjszakán át. Az oldatot beparoítuk, így a nyers 3-as számú vegyüíetet (57,7 g, világossárga olaj) kaptuk. LC-MS: 508 [M+Na], 993:.[2M+Na],
[0320] A nyers 3-as számú vegyület (57,7 g, 119 mmoi) vízmentes DCM-mel (1 liter) készült oldatához AcOH-t (78,4 g, 1,3 mól) adtunk -5 5C-on, nitrogén alatt. Az elegyet -5 °C-on kevertük 0,5 óra hosszat, majd NaBH4-et (11,3 g, 0,3 moi) adtunk hozzá kis részletekben 1 óra alatt:. Az elegyet további 1 óra hosszat ke vettük -5 5C-on, majd telített vizes HaCI-oldatót (300 m!) adtunk Hozzá. A szerves réteget telített vizes NaCl-oldatta! (2x300 mi) és vízzel (2x300 ml) mostuk, vízmentes MgSCVen szárítottuk, szűrtük és köncehtráítuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiásan (Hexán:EíDAcp6:1) tovább tisztítottunk, így 4-es számú vigyülétef (28 fi víílgossáígaeíai) kaptunk, LC-MS: 494 [M+Na], 965 [2M-+'NaJ.
[δ321:| 4-es számú vegyület (28 g, 60 mmoi) vízmentes DM F-fel (250 mi) készült oldatához K^COs-at (9,9 g, 72 mrioí) és CH3l-t (25.6 g, 180 mmoi) adtunk 0 "C-on. nitrogén alatt. Az elegyet 1 óra hosszat 0 °C~on kevertük, majd szobahőmérsékletre melegítettük és egy éjszakán át kevertük. Az elegyet vízzé! (3 liter) Hígítottük és EtÖAc-cal (3x300 ml) extra háltuk. Az egyesiét szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldattaí (500 ml) mostuk, vízmentes t'íagSúá-sn szárítottuk, és konceniráítuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiásan (hexámEtöAc=5:t) tovább tisztítottunk, így a cím szerinti vegyüíetet (11,7 g, vüágossárga szilárd anyag) kapuk. LC-MS: 508 [M+Na], 993 [2M+Naj. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): Ô 7,52-7,49 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, IH), 7,07-7,01 (m. 1H), 6,21-6,18 (d, fH|, 3,79 (m, 1H), 2,78-2,81 |m,:: 2H) 2,35-2,20 (m, 2H), 1,76 (s, 6H), 1,59 (s, 3H), 2,21 (s, 1H) 1,28 (s, 9H), 28. előállítás /2S,4RM-ferc-Butoxik3rboniiamino-5-(3-fiuorbifemi~4-ii)-2-hidrox(rnetii-2- r2S.4R)~4-Amino~5-(3-fíuorbífen)í~4-ii)-2-hidrQximetii-2-metíÍpentáns3v (P2 eitávolítva) [Ö322|
[0323] Desztillált vizen (181 ml) nitrogént fúvaítunk át 1 óra hosszat, utána 0,1 y THF%s szamarium-dijodid-oSdatöt (808 mi) tartalmazó lombikba juttattuk kanüíön keresztül. Miközben fenntartottuk a nitrogénatmoszférát. [(R.M-(S’-íluorbifeniM-í Imet i 1)-2 -(2,2.5-triméti 1-4,6-d íoxo-f 1,3]dioxán-5~ií)-etilj-karbaminsav-tero-butií~észter (4,9 gf 10,0 mmol) és THF (20 ml) hasonlóan gázmentesített oldatát adtuk hozzá kanüíön keresztül. A képződött elegye! 15 percig kevertük, majd levegő hatásának tettük ki. Az oidőszeri iepároituk, és EtOAc-ot (200 ml), telített vizes NaCI-oldatot (50 ml) és 10 %-os citromsav-oídatot (20 ml) adtunk hozzá. Az eiegyet 5 percig kevertük, majd mind a két réteget extraháltuk. A szerves réteget Na^SCh-en szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A nyersterméket kromatográfiásan (330 g arany oszlop 1:1 éter:EtOAc 0,5 % AcOH-val) tisztítottuk, így a BOC-védett savat (P2 «iPG) (I J g) kaptuk. A BOC-védett sav egy részletét 4 Μ dioxános BCi-oídatban (8 ml) és MeCN-ben (10 ml) oldottuk. Az oldószert vákuumban iepároituk, így á savát kaptuk (P2 eitávolítva). 29. eílátiítás 3-(N-Bifenil-4-ilmetii-N'-ferc-butoxikarboniihidrazJno)-2-hjdroxi-2-metilpropionsav- metikészter mm:·
[Ü32§| 4-{Brőmmeííl}bife?síiH (2,00 g. 8,09 mmol) és DíPEA-t (1,4 ml, 8,1 mmol) DMF-ben (40:ö mi) oldottunk, utána fem-butii-karbazátot (2,1 g, 16,2 romol) adtunk hozzá, és az eíegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át, A reakció befejeződése után az eíegyet részlegesen koncentráltuk, és a maradékot EtOAc és telített vizes NáHCÖa-oldat között megosztottuk. Az EtQAc-os réteget NasSCh-en szárítottuk, és koncentráltuk. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással (Ö~6Ö % EtOAc/hexán 0,5 % DIPEA-vaí) tisztítottuk, így 1-es számú vegyüietet (1,3 g) kaptunk.
[0326] 1-es számú vegyüietet (460 mg, 1,5 mmoí) izopropii-alkohoíban (10,0 mi) oldottunk, utána metil-2-metiiglicidátot (180 pl, 1,7 mmol) adtunk hozzá, és az eíegyet egy éjszakán át 85 °C-on melegítettük. A reakció befejeződése után az elegye! EtOAc és telített vizes NaHCÖs-oidat között megosztottuk. Az EtOAc-os réteget Na2S(Ven szárítottuk, és koncentráltuk, így a cím szerinti vegyüietet (0,5 g) kaptuk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel. 30 eíöálíítás ff?)-3-íN-(4-Brómbenzíl)N,-ferc-butoxikarboniihidrazino1-2-hjdroxipropjonsavmetjl·· észter [0327)
{0328] 4~Brómbenzii-bromidot (5,0 g, 20 mmoi) és DIPEA-î (3,48 m!, 20,0 mmoi) DyF-ben (20 mi) oldottunk terç-Butii-karbazâtoi (7,9 g, 60,0 mmoi) adtunk hozzá, és az eiegyet a reakció befejeződéséig szobahőmérsékíeten kevertük. Az eiegyet részlegesen koncentráituk, utána a maradékot EtOAc és telített vizes NaHC03-oidat között megosztottuk. A2 EtOAc-os réteget ezután Na2S04-ll szárítottuk, és löocentráituk, A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítottuk, így 1-es számú vegyüíetet (3,8 g) kaptunk.
p|2Í] 1-es számú vegyüíetet (1,9 g, 6,3 mmoi) izopropil-aikohoíban p6,4 mi) oldottunk. Metil-(2R)-gíiddátot (1,1 mi, 12,6 mmoi) adtunk hozzá, is m éiégyet 90 °C on melegítettük a reakció befejeződéséig (~4 napig). Az iiégyií szobahőmérsékletre hütöttük és koncentráituk, igy a cím szerinti vegyüíetet (2,5 g) kaptuk fehér szilárd anyagként. 31. előállítás /7?)-3-fN-{3üKlórbifenii^4imetiljhldrazino]~2-hidroxipropiQnsav-etil-észter [0330]
[0331] fR)-3-[N-(4'Brómbenzil)-N!-ferc-butoxikarbonilhídrazino]~2-hidrGXÍp!Opíonsav-metil-észtert (600 mg, 1 mmol), S-kiórfeníiboronsavaí (419 mg. 2,7 mmoi) és KXCh-at (617 mg, 4,6 mmoí) kombináltunk EtöR-ban (5 ml) és vízben (1 ml), majd Si!icaCat®Pd(0)~t (0,09 mmol/g töltet. 1160 mg, 104 pmoi) adtunk hozzájuk Az. eiegyet. mikrohullámú reaktorban 120 X-on melegítettük a reakció befejeződéséig (-30 percig). Az eiegyet szűrtük és koncentráltuk. A maradékot MeCN/AcOH eíegyben oldottuk, és fordított fázssú kromatográfiás eljárással (55 g oszlop; gradiens 30-95 % MeCN 0,1 %TFA-t tartalmazó vízben) tisztítottuk A tiszta frakciókat összegyűjtöttük, koncentráltuk és utána 4 M dioxános HCI-oldatban (6 mi) és EtOH-ban (6 ml) oldottuk. Az eiegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át, utána koncentráltuk. így a cím szerinti vegyületet (250 mg) kaptuk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel. 32. eloilTOs íS)-2-(1-Biféníl-4-ik1-metiletii)-5--oxo-pMíídín"l-karbonsav^tem-butil-észter [0332]
[0333] 2-(4--Brómfenil)acetonitn! (130,0 g, 0,7 mól) és jődmetán (103,9 mi, 1,7 moi) THF-fei (1,0 liter) készült oldatához NaH-t (60 %-os diszperzió ásványolajban, 66,7 g, 1,7 mo!) adtunk kis részletekben 10 X-on Az adagolás befejezése után az eiegyet 10 X-on kevertük további 2 óra hosszat Az eiegyet jeges vízbe (2,0 liter) öntöttük és EtOAc-cal (1,5 liter) extraháltak. A szerves réteget telített vizes NaCI-oldattal mostuk, vízmentes MgSCVen szárítottuk, és koncentráltuk, így 1-es számú vegyületet (175 g, ásványolajat tartalmaz) kaptunk sárga olajként, amelyet közvetlenül, további tisztítás nélkül használunk fel. 'H NMR (CDCI3i 300 MHz) δ 7,52 (d, J - 9,0 Hl, 2i| 7,38 (d, i-9,0 Hz, 2H| 1,72 (s, 6H).
[0334] 1-es számú vegyület (175 g, ásványolajat tartalmaz) DCM-meí (1,0 liter) készült oldatához D!8AL-t (1,0 M oldat DCM-ben, 700 ml, 0,70 moi) adtunk cseppenként -78 ‘X-on. A reakcióelegyet -78 X-on kevertük 1,5 óra hosszat, majd óvatosan 3,0 N HCI-oídattai (1,0 liter) megbontottuk. A képződött eiegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. és a szerves réteget telített vizes
NaCI-oidattai mostuk, vízmentes NagSCVen szárítottuk, és koncentráltuk, így 2-es számú vegyüíetet (180 g) kaptunk sárga olajként, amelyet közvetlenül, további tisztítás nélkül használtunk fei. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,48 (s, 1H), 7,53 (d, J = 11,0 Hz. 2H), 7,17 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,46 (s, 6H).
10335] NaCN (32.7 g, 0.7 moi) HgO-val (1.0 liter) készült oldatához (NH^COs-at (380 g, 4,0 moi) és 2-es számú vegyüíetet (180 g) adtunk. A reakcióeíegyet egy éjszakán át refíuxáltattuk. utána csökkentett nyomáson 75 °C-on koncentráltuk. Vizet (350 ml) adtunk a maradékhoz, és az eíegpt ismét koncentráltuk. A maradékot petroléterben (700 ml) és vízben (250 mi) szuszpendáituk, és a képződött eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 15 percig. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük és szárítottuk, így 3~as számú vegyüíetet (150 g) kaptunk fehér szilárd anyagként. 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 10,39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,17 (s, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
[0336] 3~as számú vegyüleí (150g, 0,51 rnoi) 6,0 N NaöH-oidattal (400 ml) és etán-1,2-díollal (üO ml) készült szuszpen2ióját 120 °€-on kevertük 38 óra hosszat Az elegye! szobahőmérsékletre hütöttük, és HCi-oldattaí semlegesítettük. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük és szárítottuk, így 4-es számú vegyüíetet (250 g, NaCÍ sót tartalmaz.) kaptunk fehér sziíárd anyagként. ^ NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, IN), 3,22 (s, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
[0337] 4-es számú vegyüleí (250 g, NaC! sót tartalmaz) MeOH-val (1,0 liter) készüli szuszpenziójához tionil-kloridot (72,0 ml, 1,0 mól) adtunk cseppenkéni 5 "C-on. Az eíegyet egy éjszakán át refíuxáltattuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eitávölítotíuk. A maradékot OCM (1,0 liter) és teíltetí vizes NaHCÖs-oídat (1,5 liter) között megeszîottuk. A szerves rétégét telített vizes NaCi-oldattaí mostuk, vízmentes Na2S04~en szárítottuk, és koncentráltuk, igy a megfeleli metii-észtert (90,0 g) kaptuk. 2-Fenilacetíl-kioridot (48,6 g, 0,32 mól) adtunk cseppenkéni az észter (90,0 g) és Et3N (58,5 mi, 0,41 mól) DCM-mel (1,0 I) készült oldatához 0 ftC~on, és az f legyet 0 "C-on kevertük 3| percig, Ezután 1,0 N HCi-oidattai (500 mi), iiietve telített vizes NaCí-oldattaí mostuk. A szerves réteget vízmentes Na2S04~en szárítottuk, és koncentráltuk, igy 5-ös számú vegyüíetet (120 g) kaptunk. 1H NMR (CDCh, 300 MHz} δ 7,32 Cm, 6Η| 7,18 <m, 2H), 6,95 (07 2H)> 5>68 <br s· 1H>> 476 W» J Ä 9 0 Hz< 1H) 3,57 (a, 3H), 3,81(4 J * 5.0 Hz, 2H>, 1·30 (s' 3H>> 1*25 (s> 3H)·
[03381 5-ös számú vegyület (120 g, 0,30 mo!) MeOH-vai (500 ml) készült oldatához 4,0 N NaOH-oídaíot (200 mi) adtok. Az elegyel szobahőmérsékleten kevertük 4 óra hosszat, is atoi e pH4 1 - re áüiíottuk be 3,0 N HCi oldattaL A képződött eíegyet EfÖAc-cat (2x300 mi) extraháltuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes NaCI-oíöáitaí mostuk, vízmentes Na2S04-en szárítottuk, és csökkentett nyomáson koncentráltuk, A maradékot EtOAc/hexán eiegyböi átkristályosítottuk, így 6-os számú vegyüíetet (82,0 g) kaptunk. 1H NMR (DMSÖ~dö, 300 MHz) δ 7,41 (d, 3 = 6 0 Hz, 2H), 7,22 (m, 5H), 6,99 íd, J = 6,0 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,36 (d. J = 14,0 Hz, 1H), 1,34 (s, 3H), 130 (s, 3H).
[0339] δ-os számú vegyület (82,0 g, 0,21 moi) desztillált vízzel (3,0 liter) készült szuszpenziójának pH-ját 8,5-re állítottuk be 3,0 N LiOH-oidattal, és átiátszó oldat képződött ímmobilizált penicillinázt (20,0 g) adtunk hozzá, és a képződött eíegyet. 37 6G-on kevertük 60 óra hosszat. Az eíegyet szűrtük, és a szürietet, miután pH-ját 3,0 N HCI-oldattal pH 1-re állítottuk be, EtOAc-ca! extraháltuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes NaCi-oldattal mostuk, vízmentes Na2S04-en szárítottuk, és koncentráltuk, így 7-es számú vegyüíetet (59,0 g, 80 % ee, 2-fentíeeeísavat tartalmaz} kaptok.
[0340] 7-es számú vegyület (59,0 g, 2-fenilecetsavat tartalmaz) 6,0 N HCl-oldattal (500 ml) készült szuszpenzióját refiuxáftattuk egy éjszakán át. Az eíegyet EtOAc-cal (300 mi) mostuk, és a vizes fázist csökkentett nyomáson koncentráltuk, így a megfelelő amínosavat kaptuk hídrokiorid-sója formájában. A sót vízben (300 ml) oldottuk, és az oldat pH-ját 11 -re állítottuk be. (BOC)20 (33,0 g, 0,2 mól) acetonnai (200 ml) készült oldatát adtuk hozzá, és az eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszat. Ezután hexánnal (200 mi) mostuk, és a vizes fázis pH-ját 2-re állítottuk fee» A képződött eíegyet EtOAc-cal (2x|0Ö ml) extraháltuk. Az egyesített extraktumokat teíitett vizes NaCl-oidatíaí mostuk, vízmentes Na^SCh-en szárítottuk, és koncentráltuk, így 8-as számú vegyüíetet (37,0 g) kaptunk fehér szilárd agyagként Ή NMR (CDC b, 300 MHz) δ 9,48 (br s, 1H), 7,46 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J » 7,0 Hz, 2H), 5,02 (br s, 1H), 4,56 (d, J * 9,0 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H).
[0341] 8-as számú vegyület (37,0 g. 0,1 mol), díoxán (200 mi) és 1,0 N KaCOs-oldat (200 ml) elegyét 30 percig nitrogénnel gázmentesítettünk, majd fenslboronsavat (13,4 g, 0,1 mol) és Pd(PPh-3)4-et (1.6 g, 1,4 mmol) adtunk hozzá Az elegyet 75 cC-on 8 óra hosszat melegítettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Ezután az elegyet EtOAc/hexán eleggyel (150 ml, 1:1) mostuk, is a vizes fázist, miután pH-ját 2-re állítottuk be, EtOAc-cal (2x300 ml) e^raháitük. Az egyesített extraktumokat telített vizes NaCI-oídatta! mostuk, vízmentes Na^SCVen szárítottuk, és koncentráltuk, így 9-es számú vegyületet (31,0 g, 84 % hozam) kaptunk fehér szilárd anyagként.
[0342] 9-es számú vegyület (31,0 g, 84 mmol), Meldrumsav (13(3 g, 92 mmol) és OMAP (15,4 g, 0,13 mól) OCM-mel (400 ml) készült oldatát -5 X-ra hűtöttük, és DCC (19,0 g, 92 mmol) DCM-mel (200 ml) készült oldatát adtuk hozzá 1 óra alatt. Az elegyet -5 °C-on kevertük egy éjszakán át. A csapadékot kiszűrtük, és a szürietet 1,0 N HCI-oidattaí (2x700 mi), illetve telített Vizes NaCI-oldattai mostuk. Miután a 10-es számú vegyületet tartalmazó szerves réteget vízmentes MgSCU-en szárítottuk, közvetlenül, koncentrálás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
[Ö343] 10 es számú vegyület DCM-mel (600 mi) készült oldatát -5 °C-ra hűtöttük, és AcOH-t (45,0 mi) adtunk hozzá. Ezután NaBH4-et (7,0 g, 0,2 moi) adagoltunk kis részletekben, 30 perc alatt, és az elegyet -5 °C-on kevertük 3 óra hosszat Vizet (50,0 ml) adtunk hozzá cseppenként, majd telített vizes NaCI-oidatot (450 ml). A szerves réteget vízzel (2x300 mi) és telített vizes NaHC03-oldattal (2x300 mi) mostuk, vízmentes MgS04~en szárítottuk, és koncentráltuk, így 11-es számú vegyületet (32,0 g, 75 % ee) kaptunk piszkosfehér szilárd anyagként. EtOH-ból végzett átkrístályosítás után kírálisan tiszta 11-es számú vegyületet (13,0 g) kaptunk. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,61 (m, 10H), 4,46 (br s, 1H), 4,26 (m, 1H), 3.72 (br s, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,76 (s, 3H). 1,48 (s, 6H), 1,39 (s, 9H).
[0344] 11-es számú vegyület (13,0 g, 27,0 mmol) toluoílai (100,0 ml) készült oldatát 3 óra hosszat refluxáítattuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot hexán/EtOAc (3:1) elegyhö! átkrístáíyosítottuk, így a cím szerinti vegyüietet (8,0 g) kaptuk fehér szilárd anyagként 33. előállítás /2R4S}-4-AmínQ-5~bifen)!~4-il-2~hidroxi~5-metiihexán$av~etil-észter mm
p34i| (S)-2-(1 -Bifenií-4~il-1-meti!etíl)-5~oxo-pirroíidin-1 -karbonsav-ferc-butíi-észter (14,0 g, 36,9 mmol, racém) és 3,0 N HCÍ-EtOAc oldat (150 ml) elegyét szobahőmérsékleten kevertük 3 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, így 1-es számú vegyületet (10,0 g) kaptunk fehér sziíárd anyagként. P347| 1-es szimü vegyület (10 0 g, 35,8 mmol) THF-feí (80,0 mi) készüli oldatához luii-ot (2,5 M hexános oldat, 15,0 mi) adtunk cseppenként -78 X-on. Miután az elegyet 30 periig kevertük, pívaloíl-kíoridot (4,8 mi, 39.4 mmol) adtunk hozzá cseppenként. Az elegyet -78 X-on kevertük 1 óra hosszat, és utána telített vizes NHUCl-oídattai megbontottuk. A képződött eíegyet EtOAc-cal exiraháltük, és az egyesített extraktumokat telített vizes NaCÍ-oidattal mostuk, vízmentes MgSCVen szlrítotíök, és koncentráltuk. A maradékot sziiíkagéíen gyorskromatográfiás eljárássá! tisztítottuk, igy 2-es számú vegyületet (9,0 g) kaptunk fehér sziíárd anyagként
[0348] 2-es számú vagyaiét (9.0 g, 24,7 mrnoi) THF-fel (50.0 ml) készüit oldatához nátrium--btsz(trimetiisziiil)amidüt (2.0 M THF-es óidat, 18,5 mi, 37,0 mrnoi) adtunk cseppenként-78 X-on. Az aiégyet 20 percig kevertük, és oxaziridín-származék (10,8 g, 37,0 mrnoi) THF-fei (30,0 mi) készüit oldatát adtuk hozzá cseppenként. Az elegye! -78 °C-on kevertük 30 percig, és utána telített vizes NH4CÍ-oídatta! megbontottuk, A képződött elegyet EtÖAc-cal (1,0 liter) extra háltuk, és az extrák!úrnőt 1,0 N HGL oídaiai, telített vizes NaGi-oldattal mostuk, vízmentes MgSOu-en szántottuk, és bepároituk az oldószer nagyrészének eiávöittására. A csapadékot kiszűrtük, és a szürietet koncentráituk. A maradékot sziiikagéien gyorskromatográfiás eijárassai (DCM hexán = 1:1 DCM) tisztítottuk, így 3-as számú vegyüíetet (4,3 g, racém) kaptunk Ezt a racemátot királís AD-oszíopon kromatografáituk. így käralisan tiszta 3-as számú vegyüíetet (1,4 g) kaptunk. Ή MMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7,63 (m, 4H), 7,49 (m, 4H), 4,83 (d, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,31 (m. 2H), 1,40 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,28 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z 380,1 [M+Hf.
[0349J 3-as számú vegyüíet (1,7 g, 180 mmo!) EtOH-vaí (15,0 mi) es 12,0 N HCi-oldatta! (15,0 ml) készüit oldatát 90--95 X-on melegítettük 20 óra hosszat. Az oldószert eitávolítottuk, és a maradékot 3,0 N HGl-EtOH oldattal (25,0 mi) kezeltük reflux meiiett további 3 óra hosszat. Az oldószer eltávolítása után a maradékot preparatlv HPLC eljárással tisztítottuk. így a cím szerinti vegyüietet (0,6 g) habos sziiárd HCí-sőként kaptuk. 1H NMR (DMSO-de. 300 MHz) δ 7,88 (br s, 3H), 7,68 (m, 4H), 7,49 (m, 4H), 7,35 (m, Í H), 8,11 (br s, 1H), 4,11 (br s, 1H); 4,05 (q, 2H), 3,81 (br s, 1H), 1,67 (m, 2H), 1::.46 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,09 (t, 3H). LC-MS (ESI): m/z 342,1 34. eiőáilitás í2S,4S)~4-AminQ-5-bífenil-4-ii-2-hidroxirnetii~5-metilhexánsav-etilészter [03503
[0351] fSj-2-(1-Bífeni!-4”il-1-meíi!etií)-5-oxo~pirro!ídjn~1~karbonsav-ferc-buííl~észtert (8,0 g, 21,2 rnmoi) és ?erc~butoxi-N,N,N:,N'-tetrametiImetándiamínt (10,0 g, 63,6 mmol) Si °C~on melegítettünk 3 óra hosszat. Az eíegyet szobahőmérsékletre hütöttük és EtOAocai (200 ml) hígítottuk. A képződött oldatot vízzel (2x100 ml) és telített vizes NaCí-oldattal mostuk, vízmentes MgSCVen szárítottuk, és koncentráltuk, így 1-es számú vegyületet (9,2 g, kvantitatív) kaptunk olajként. Ή NMR (ÜΟ®, ÍÍ0 MHz) δ 7,53 (m, 9H), 6,95 (s, 1H), 4,60 (br s, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,62 (m, 2H), 1,61 (s, 9H), 1,39 (s, 3H), 1,34 (s, 3H). 10352] les számú vegyület (9,2 g, 21,2 mmoi) THF-fel (80,0 mi) készült oldatához 1,0 N HCI-oldatot (25,0 mi) adtunk 0 °C-ort. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 éra hosszat, és utána EíOAc-cal (100 mi) hígítottuk. A képződött elegyet telített vizes NaHCOs-oldattal semlegesítettük és EtOAc-cai (2x100 ml) extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vízzel (1x100 mi) és telített vizes NaC!-oldattal mostuk, vízmentes MgS04-en szárítottuk, és koncentráltuk, így 2-es számú vegyületet (8,6 g, kvantitatív) kaptunk olajként, LC-MS (ESI): m/z 430,1 [M+Naf .
[0353] 2-es számú vegyület (8,6 g, 21,2 mmoi) THF-fel (150 mi) és EtOH-vaí (15,0 mi) készüít öidaíihoz AcÖH~í (24,3 mi, 0,4 mól) adtunk -5 *C-on Miután az elegyet -5 °G-on 30 percig kevertük, Na8H3€N-í (5,3 g, 84,8 mmoí) adtunk hozzá kis részietekben 1 éra alatt. Az elegyet -5 X~on kevertük 1 óra hosszat, és telített vizes NaHCOs-oldattal semlegesítettük. A képződött eíegyet EtQAc cal (2x100 ml) extraháltuk Az egyesített extraktumokat vízzel (2x100 ml) és telített vizes NaCI-oidattal mostuk, vízmentes MgSOí-en szárlottuk, és koncentráltuk, így 3-ái silmi vegyületet (8,67 g, kvantitatív) kaptunk habos szilárd anyágkint.
[0354] 3-as számú vegyület (3,5 g, 8,6 mmoi) EtOH-va! (30,0 ml) készüít oldatához KaCOs-at (2,11, 17,1 mmoí) adtunk 0 eC-on. Az eíegyet 0 °C-on kevertük 1 óra hosszat, utána hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, és egy éjszakán át kevertük. Az eíegyet szűrtük, és a szürietet koncentráltuk A maradékot vízzel (20 ml) kezeltük, és a képződött elegyet DCM-mel (3x25 ml) extraháltuk. Az egyesített extraktumokat telíted vizes NaCi-oldattaí mostuk, vízmentes MgS04-en szárítottuk, és koncentráltuk. A maradékot sziíikagélen gyorskromatográfiás eljárással (hexán:EtOAc~ 6:1) tisztítottuk, így 4~es számú vegyületet (2,2 g) kaptunk habos szilárd anyagként *H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,53 (m, 9H), 4,35 (br s, 1H}, 4,15 (m. 2H), 3,95 (br s, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,61 (brs, 1H), 1.79 (m, 1H), 1,45 (s. 9H), 1,35 (s, 3H), 1,29 (s. 3H), 1.25 (t, 3H). LC-MS {ESI): m/z 478,2 [M+Naf.
[6315] 4-es számú vég y u let (2,2 g, 4,8 mmol) és 2,0 N HCi-EtOH oldat (30,0 m!) elegyét szobahőmérsékleten kevertük 3 éra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávoíítottuk, igy a cím szerinti vegyületet (1,6 g) habos szilárd HCI-sőként kaptuk, hl NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,08 (br s, 3H), 7,55 (m, 9H), 4,95 (br s, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,75 (brs, 1H), 1,79 (m 2H). 1,47 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,09 (t, 3H). LC-MS (ESI): m/z 356,1 [M+Hf. 35 előállítás 3-íN-f4-Brómbenzií)h!drazinol-2-hidroxipÍOpionsav-etil-észter [0356]
[0357] {/?)-3-[N-(4-Brómbenzil)-N'-/em-butoxikarbonilhidrazinQ]-2-hidroxipropionsav-metíl-észter (25 g, 62 mmol) EtOH/HCI-oldattal (310 ml, 1,0 M, 0,3 mól) készült oldatát egy éjszakán át kevertük. Az elegyet koncentráltuk, és a maradékot EtOAc- cal (120 ml) mostuk, és szűrtük, így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd HCI-soként (15 g) kaptuk. 36. eliálíitás
Oxáisav-^^-fN-^-brófnbenziD-N^etoxíexalíihidrazínol 1-etoxíkarboníietil-észter-etii- észter £0358}
[0359] Etil-oxalii-kloridot (70 μί, μηιοΙ) adtunk cseppenként |-[N-(4- brómbenzil)hidrazlno]-2-hidroxipropionsav-etil-észter (200 mg, 630 pmol) és Et3N (220 pl, 1,6 mmol) DCM-mel (4.0 ml, 62,2 mmol) készült oldatához 0 "C-on. A képződéi elegyet 16 percig kevertü k: 0 °C-on, is 15 percig szoba hőmérsékleten. Vizet (3 ml) adtunk hozzá, a rétegeket elválasztottuk, és a vizes réteget DCM-mel (2x2 ml) extraháltak. A DCM-es rétegeket egyesítettük, MgS04-en szárítottuk, és koncentráltuk, így a cím szerinti vegyületet (275 mg) kaptuk, 37. éíipítis N:rt4-Brómbenz)l)hidrazínkarbonsav-ferc-butihészter [036Ö|
P381} ferc-Butíl-karbazát (50 g, 0,4 moi) száraz THF-fel (400 mi) készült kevert oldatához cseppenként 4-brómbenzaidehíd (70 g, 0,4 moi) száraz THF-fel (200 ml) készült oldatát adtuk. Az eiegyet szobahőmérsékletenkevertük 2 ára hosszat, és utána vákuumban koncentráltuk, Jgpd~es· számú vegyületet (113 8 g) kaptunk. LG-MS: 243 [MdBu+Hf.
[0362] 1~es számú vegyüíet (113,8 g, 0,4 mól) száraz THF-feí (1 liter) készült oldatához NaCNBH3-at (36 g, 0,6 moi) adtunk részletekben 0 °C-on, majd cseppenként AcOHi (180 ml), és a képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán ál. Vizet (2 liter) és EiOAc-oí (1,5 liter) adtunk hozzá, és a vizes fázis pH-ját 7-re állítottuk be telített vizei NagCOs-oldattal. A szerves réteget elválasztottuk, telített vizes NaCI-oidattai és vízzel (200 mi) mostuk, vízmentes Na2S04-en szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot MeOH-vaí (2 liter) és 1 N NaOH-val (1,5 liter) kezeltük, és utána szobahőmérsékleten kevertük i ára hosszat. A MeOH oldószer eltávolítása után a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük. í|pa cím szerinti vegyületet (112 g) kaptuk fehér szilárd anyagként. LC-MS: 245 [M- 38. előállítás (/:?)-3-ÍN1-terc--ButoxikarboníhN-(5,-klór-2,-fiuorbifenii-4-simet'il)hidrazino1 2 hidroxÍDropionsav-metil-észter [0363]
10334} ^!~(4iËrimbenz!l)hidrazinkarbonsav-iÂ^buihészter (60 g, 0,2 mo!) 1,4-dioxánnaí (1,5 ml) készült oldatához 5~kíór-2-fiuorfenílboronsavat (38 g, 0,2 mól) és Pd(dppf)CÍ2-t (7,3 g) adtunk. Az eiegyet szobahőmérsékleten nitrogén alatt kevertük 10 percig, és utána KgGörOt (55,2 g, 0,4 moi) vízben (240 ml) adtunk hozzá. A képződött eiegyet 60 X-qn kevertük 3 óra hosszat, és utána szobahőmériékietré hütöttük, majd vákuumban koncentráltuk. A maradékot EíöAc-eal (3x300 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket vízmentes Ma2S04-en szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A terméket oszlopkromatográfiásan (PE.EtOAc-10:1 ~5:1 ) tisztítottuk, így 1-es számú vegyüíetet (56 g) kaptunk rózsaszínű szilárd anyagként. LC-MS: 701 [2M+Hf.
[0365] 1-es számú vegyüíet (20 g, 57 mmoi) ízepropíl-aikahöiía! (250 ml) készült oldatához metil-(2R>-g!ícidátot (8,7 g, 86 mmol) adtunk nitrogén alatt. Az elegyet 85 sC-on kevertük 3 napon át. utána szobahőmérsékletre hütöttük, A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtöttük. így a cím szerinti vegyüíetet (18,5 g) kaptuk piszkosfehér szilárd anyagként. LC MS; 397 [M-fBu+HJ*. 39. előállítás (Ri-S-fN-fS-Klor-S’-fluorbifenlS^-ilmetlhhidrazInoj-Z-hidfoxipropionsav-etii-eszter £0366]
£8367] (Rj-3-[N,-ferc-Butoxíkarbonil-N-(5>-klór-2!-fluorbifeniM-ilmetil)hidrazino]-'2-hidroxipropionsav-metíl-észter (20 g, 16 mmol) HCI/EtOH-vaí (1,1 M, 200 ml) készült oldatát egy éjszakán át kevertük, és utána vákuumban koncentráltuk. A maradékot EtOAc-ban (2 x 40 mi) diszpergáltuk. és a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, így a cím szerinti vegyüíetet piszkosfehér szilárd HCí-sóként (8,8 g) kaptuk. LC-MS: 367 £M+Hf. 1H NMR (300 MHz, DMSO-fife) δ 1.05 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 3,05-3,03 (q, J*7,2 Hz 2 Hl 4,06-3,95 (m, 4 H), 4,42 (br, 1 H), 6,46 (br, 1 H). 7,62-7,40 (m, 7 H), 9,42 (s. 3 H). 40. előállítás ^j-S-ÍN-íS’-Kiór^'-fluorbifenii^-iimettDhídrazInoj^-hjdroxipropionsav-g-oxo-S- fenííetii-észter [0368]
[0369] 3~[N-(4~Brómbenzii)hidrazinö]-2~hidroxipropicnsav~etiS-észtert (3,.1 g, 9,6 mmol) kombináltunk di(fcrc-butií)-dikarbonátial (4,2 g, 19,2 mmol) és DCM-mei (92,4 ml, 1,4 moi), majd DIPEA-t (5.Û ml, 28,6 mmol) adtunk hozzájuk, és a képződött ©legyet szobahőmérsékleten kevertük 24 óra hosszat. Az ©légiét koncentráltuk, a maradékot DCM-ben oldottuk, és gyorskromatográfiás eljárással (10-95 % EtOAc hexánban) tisztítottuk. A tiszta frakciókat összegyűjtöttük és koncentráltuk, így 1-es számú vegyüietet (4,0 g) kaptunk fehér porként.
[0370] 1-es számú vegyüietet (3.5 g, 8,4 mmol) kombináltunk 5-klor-2-fíuorfenilboronsawa! (1,8 g, 10,1 mmol) és KíCCh-tal (3,5 g, 25,2 mmol) EtOH-ban (29,4 m, 503 mmol) és vízben (7,6 ml, 419 mmol). A képződött elegyet nitrogén alá helyeztük, és SiíicaCat DPP-Pd-t (0,28 mrnol/g töltet; 3,0 g, 839 pmol) adtunk azután hozzá. Az elegyet míkrohuílámoztuk 120 X-on 16 perci|; Ezután szűrtük, és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással (10-90 % EtOAc hexánban) tisztítottuk, így 2-es számú vegyüietet (2,0 g) kaptunk.
[0371] 2-es számú vegyüietet (500 mg; 1 mmol) kombináltunk KjCös-tal (315 mg, 2,3 mmol) DMF-ben (5,3 mi, 68,4 mmoí), majd 2-brómacetofenont (249 mg, 1,3 mrnol) adtunk hozzá, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 15 percig. Az elegyet ezután gyorskromatográfiás eljárással (50-100 % EtöAc hexánban) tisztítottuk. Ezt a tisztított anyagot (605 mg) MeCN-ben (3,8 ml, 68,4 mmol) oldottuk. Ezután 4 M 1 „4-dioxános HCí-oldatot (1,4 mi, 5,7 mmol) adtunk hozzá, és a képződött elegyet 1 óra hosszat kevertük, így a cím szerinti vegyüietet (245 mg) kaptuk. 41. előállítás (fíj-34N-fem-Buto.xioxaiihN-(5'-ki0r-2'-fiuorbifenil-4-iimetii)hidrazinol-2-hidroxiproplonsav [0372]
[0373] feru-Butíl-axaiil-kloridöt állítottunk eiö oíy módon, hogy oxaííi-klohdot (102 pl, 1,2 mmol) adtunk íere-butíl-aikohoi (35 μΐ, 361 pmol) éterrel (632 pl, 6,0 mmol) készült oldatához. A képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 15 percig, és utána vákuumban koncentráltuk, így áttetsző színtelen folyadékot kaptunk. |Ö374| ff?>-3~[N-{5:-Kiôr-2>-fiuorbifenÎÎ-4-ilmetfi)hidraz!no]-2~hidroxipropionsav~2-oxo- 2-feníietíi észtert (55:ö mg, 120 pmoi) oldottunk DCM-ben (463 μ!, 7,2 mmol) A terc-butií-oxafii-kloridot hozzáadtuk, és a képződött elegyeí szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, utána vákuumban koncentráltuk. A képződött maradékot AcOH-ban (411 μ!, 7,2 mmol) oldottuk. Cinket (394 mg. 6,0 mmoí) adtunk az elegyez, amelyet ezután szobahőmérsékleten 10 percig kevertünk. Az ©legyet szűrtük és tisztítottuk (Inierchím fordított fázisú oszlopon), így a cím szerinti vegyüleíet (25,0 mg) kaptuk. 42. előállítás (R)-3-ÍN-(5>-Klór-2'-fiuorbifenii"4-iimetii)hidrazino|-2-hidroxipropionsav-5-metil-2-ox:o-· [t ,3]dioxol-4~ÍÍmetil-észt.er |Ö375]
fó37i§ Vizes (60 mi) LiOH-hidrátot (3 g, 73 mmoí) adtunk butox!karboníi-N~(5:-kiór-2fSuorbífenii-4-i!meti!)hídrazino]-2-hidroxipropionsav-metií-észterhez (16,5 g, 36,5 mmol) MeOH-ban (300 mi) Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 ira hosszal és a f$eöH-Í vákuumban iipároítuik. Az elegy pH-ját 5-re állítottuk be 1 M vizes HCI-oidaítal. és a maradékot EtOAc-cai (2x300 mi) extraháltul Az egyesített szerves rétegeket vízmentes NaaSCV-en szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk, így 1-es számú vegyüietet (18 g) kaptunk fehér szilárd anyagként. LC-MS: 383 (M-tBu+Hj.
[0377] 1-es számú vegyület (1,5 g, 3,42 mmol), K2CÖ3 (0,95g, 6,84 mmol) és kálium-jodid (20 mg) DMF-fel (40 mi) készük oldatához 4-(brómmetil)-5-metil-1,3~dioxo!-2-on (O,i g, 4,1 mmo$ DMF-fei (15 mi) készült oldatát adtuk- A képződött eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 4 óra hosszai Ezután telített vizes NaCí-oldatot (30 ml) adtunk hozzá, és az eíegyet EtOAc-caí (2x5© mi) extraháituk. Az egyesített szerves rétegeket vízmentes h^SCVen szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan (hexán/E!OAc~ 1:1) tisztítottuk, így 2-es számú vegyületet (930 mg) kaptunk sárga szilárd anyagként LC-MS- 495 [M~íBu+Hf.
[0378] 2-es számú vegyületet (400 mg, 0,73 mmol) oldottunk MeCN-ben (20 ml), és az Gidaiét 0 üG-ra hűtöttük. N-Trimetilsziiiíimidazolt (290 mg, 1,48 mmol) adtunk hozzá cseppenként, és a képződött eiegyet 2 óra hosszat kevertük. MeöH-t (50 mi) adtunk hozzá a reakció megbontására Az eíegyet telített vizes NaCÍ-oídattái (2x5© mi) mostuk, és DCM-meí (2x80 mi) extraháituk. Az egyesített szerves rétegeket vízmentes NasSCU-en szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A termékét összegyűjtöttük, így a cím szerinti vegyületet (200 mg) kaptuk sárga szilárd anyagként. iö-NIS: 451 (M+Hf. 43 éiőtíiítás /RiS-ÍN’-ferc-Butoxioxaiii-N-ÍS^klór^^fiuorbifeniiA-ilmetiD-hídrazlnQl-g- hidroxipropionsav £0379]
[0380] fRj^-[N-(5'"Klór-2’-fíuoitifenil-4-jlmetil)hiclrazínoJ-2’-hidroxipropionsav-2-oxíl*·.· 2-feniletil-észter (2,0 g, 4,4 mmoí) és DC Μ (10 mi) elegyéhez cseppenként tereim tik 2-kiór~2~oxoaceíátot (1,5 g, 8,8 mmol) adtunk Ö °C~on, nitrogén aiatt. Ezután DíPEA-t (1,15 g, 8,8 mmoí) adtunk hozzá cseppenként, és a képződött eiegyet 5 percig kevertük 0 °C~on. Az. oldószert lepárlással eltávolítottuk, és a maradékot ösziopkromatográfiásan (PE:EtDAo=:2:1) tisztítottuk, így 1-es számú vegyüietet (2,0 g) káíptunk sárga folyádikként. LC-MS: 585 [M+Hf.
[0381] 1-es számú vegyüíet (2,0 g, 3,4 mmoí) és Zn (15.5 g, 240 mmol) AeOH-s (15 ml) keverékét 1 óra hosszat kevertük szobahőmérsékleten, utána szűrtök Vizet (30 ml) adtunk a szürlethez, és az eiegyet EtGAc-cal (3x40 ml) extraháltuk. Az égyestél szerves rétegeket téliéit vizes NaCI-oidattal (2x50 ml) mostuk , vízmentes Na2SCVen szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot oszlopkromatográífásan (DCM/MeOH=10;1) tisztítottuk, igy a cím szerinti vegyüietet (1,4 g) kaptuk sárga folyadékként. LC-MS: 467 [M+Hf.
1. PÉLDA fRj-5-BifeniS-4-iS-2-hidroxí-4-(oxajijamino)pentánsav [0382]
[0383] (RM-AminQ-S-bifeniä^di-^midroxipeniänsav-etii-osztert (HCi-só; 47 mg, 0,2 mmol) és etil-oxaΠí-kiorldot (18,4 μί, 1,1 ekv.) kombináltunk DÍPEA-va! (52,2 μί, 0,3 mmol) DMF (0.3 ml)/DCM (0.3 mi) eiegyben. A képződött eiegyet szobahőmérsékleten kevertük addig, amíg a reakció teljesen be nem fejeződött. Az oldószert eltávolítotíuk, és a maradékot EtöH-ban (750 μ!) és 1 M vizes NaOH-ban (750 μ!) oldottuk, és szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Az oldószert eltávoíitottuk. és a maradékot preparativ HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti terméket (28,2 mg, tisztaság 100 %) kaptuk. MS m/z [M+Hj+ a CigHisNOß Összegképletre: számított: 358,12; talált: 358,0.
2. PÉLDA [Ö384J
[0386] EtiS-oxalíl-klorid (70.7 μί, 0,6 mmol) D!PEA-va! (165 μί, 0,9 mmol) készült oldatát f2R4R}-4mmsno-5~(4~brómfenil)-2~hidroxipentánsav~etil-észter (100 mg, 0,3 mmol) DCM-mel (0,7 ml) készült oldatához adtuk, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 10 percig, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. 3~K!árfeniiboronsav-pinakol észtert (112 mg, 468 pmol), K2CC>3-aî (97 mg. 702 μ mól), EtOH-t (2 mi) es vizet (0,6 ml), majd SilicaCat(sPd(0)-át (0,09 mmoi/g töltet, 260 mg, 23,4 μηιοΙ) adtunk hozzá. Íz elegyet 120 °C-on melegítettük 20 peroïp A reakcíöelegyet koncentráltuk, és 10 M vizes NaOH-oídatot (316 pl) és THF-et (4 0 mi) 1 csepp MeOH-va! adtunk hozzá, A képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat. A maradékot AcOH-ban oldottuk és preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (9 mg, tisztaság 95 %) kaptuk, MS mfz a CigthaCINOs összegképietre számított: 392,08; talált: 392,4. B) (2R4f-?j-5-(3’-Kíőrbifenii-4-)Í)-2-hídroxi-4-(oxaiiiamino)pentánsav-et!Í-észter pile}
[0387] Oxalíl-kiorídot (54,5 μί, 0,6 mmol) adtunk ferc-butii-aikohoi (56,0 μί) éterrel (1,0 ml) készült oldatához, és az elegyéí 1 ora hosszat szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet vákuumban koncentráltuk, és f2f?.4f?)'-4~amíno-5-(3,-klórbifenih 44l)-2~hidroxipe?^nsav-etli^szter (67,9 mg, 0,2 mmol) és DIPEA (102 μί, 0,6 mmoi) DCM-mel (1,0 ml) készült oldatát adtuk a képződött áttetsző, színtelen folyékony maradékhoz. A képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszat, és vákuumban .koncentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk. 1:1 TFA/DGM-séf (1,6 ml) adtunk a nyers folyadékhoz és a reakcíóeiegyeí szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszat, majd vákuumban koncentráltuk, igy áttetsző sárga folyadékot kaptunk A nyers folyadékot fordított fázisú preparatív HPLC eljárással (40-90 % MeGN/H^O) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüietet (25,0 mg, tisztaság 95 %} kaptuk fehér szilárd anyagként. MS míz (M+Hf a CsiHjsCINOg összegképletre számított: 420,11; taiáit: 420,1, C) 72R4Rj-5-{31-Kiórbifenii-44l)-4-(efQxiöxaliiamino)-2-hidroxipentánsav-etii-észter [0388]
[0389] Etil-oxaíii-kiorid (24,6 pl, 0,2 mmol) DCM-meí (0,4 ml) készült oldatát adtuk (2R.,4Rj-4-amíno-5-(3’-klórbifenii-4-ií)-2-hídrOxtpentánsav-etíl-észter (69,6 mg, 0,2 mmol) és Et3N (69,7 pl, 0,5 mmol) DCM-meí (1,0 mi) készült oldatához 0 °C-on 10 pere alatt A képződött elegye! 0 °C~on kevertük 30 percig, és utána 15 peroig szobahőmérsékleten. Vizet (2 mi) adtunk hozzá, a rétegeket, elválasztottuk, és a vizes réteget DCM-mei (2x2 m!) extraháltuk. A DCM-es rétegelet egyesítettük, NasSCVen szárítottuk, és koncentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot gyorskromatográfiás eljárássá! (4 g oszlop, 16 mí/perc, 35 % EtOAc/hexán (2 perc), 35-50 % (1 perc), 50 % (4 perc), 50-70 % (1 perc) és 70 % ÉtOAc/hexán (3 perc}) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüietet (63,9 mg, tisztaság 90 %) kaptuk áttetsző színtelen folyadékként, amely álíás közben fehér szilárd anyaggá szilárdult. MS rrtlz [M+Hf a Cjs^gGÍNOs Összegképletre számított: 448,14; talált 448,2. 8) f2R4Rj-4-(8utoxioxaliiamino}-5-(3,-kSórbifenii-4-ii}-2-hidroxioentánsav-butij-észter #3901
[0391] p-Toluölszuífonsav-monohidrátot (849 pg, 4 pmol) adíunk (2R,4R}-5~{3’~ klórbífenij-4~i!)~4-(etQX!OxaliÍamino)-2~hídroxipentánsav-etil-észter (20,0 mg, 45 pmol) 1-butanollal (0,5 mi) készült oldatához. A reakcióeiegyet 80 X-on 14 óra hosszat, 90 X-on 4 óra hosszat kevertük, és utána hagytuk szobahőmérsékletre hűlni. Telített vizes NaHCÖ3-ofdatot (2 ml) adtunk hozzá, és a vizes réteget DCM-mel (3x2 ml) extraháltul A DCM-es rétegeket egyesítettük, f^SCVen szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk, így áttetsző színtelen folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot gyorskromatográfíás eljárással (4 g oszlop, 40 % EtOAc/hexán) tisztítottuk, így a cfm szerinti vegyDJetet (18,1 mg, tisztaság 99 %) kaptuk áttetsző színtelen folyadékként: MS m/z [M+Hf a C^H^ClNOe összegképletre számított: 504,21; talált: 504,2. E) f2/?,4Rj~5~í3!~KÍQrbifenii~4~ti)~2-hidrQXi-44í5~metil-2~oxo-f1'31dioxöl-4-jlmetoxioxaíihamino|pentánsav-5-metÍI-2-oxQ41.3ldíoxoi-4-ilmetihészter 10392]
|0393| Dxaíil-klöndöt (22,4 pl, 284 pmoí} adtunk 4~hidr0ximetii-5~metií-{1,3]dioxol-2~ on (291 mg, 224 pmoí) éterrel (1,5 ml) készült oldatához, és az elegyet Szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszat. Az étert vákuumban eítávoiitottuk, és a maradékot DMF-ben (1,5 mi) oldottuk. A képződött oldatot (2/2,4/^)-4-801100-5-(3^-klór-'hifeníl-4 il)-2-hidroxi-pentánsav (65,1 mg, 203 pmoí) és NaHCOa (51,2 mg) ο^δβοζ adtuk 0 °C-on. A képződött elegye* szobahőmérsékleten kevertük 3 óra hosszat, majd vákuumban koncentráltuk. A maradékot fordított fázisú preparatív HPLC eljárással (30 %-90 % MeCN/H20) tisztítottuk, így 1~es számú vegyüíetet (19,1 mg) kaptunk fehér szilárd anyagként
[0394] 1-Hídroxibenzoínazolt (7,7 mg, 56,8 pmoi) és N-(3-d!met!Íaminopropi!)-N>-etilkarbodiimid-hidroklondot (10,9 mg, 56,8 pmoi) adtunk 1 -es számú vegyüíet (19,1 mg, 37y9 pmoi) DCM-mel (1,0 mi) készült oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 10 percig. 4-Ηι0Γθχίηιβίϋ-5-ηΐ0ϋί-[1,3]0ίοχο1-2~οηΐ (14,8 mg, 114 pmoi) és 4-metiímorfoiint (7,7 mg, 75,8 pmoi) adtunk hozzá, és a képződött elegyet: szobahőmérsékleten kevertük 6 óra hosszat; Víz hozzáadása után az elegyet PCM-meí (3x1,5 ml): extraháltuk. A DCM-es rétegeket egyesítettük, Na2S04~ en szárítottuk, és koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot fordított fázisú preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüíetet (5,1 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. MS mlz [M+Hf a C2oH26C!N012 összegképletre számított; 616,11; talált: 616,1. F) (2R, 4R)~5-{3'~Klórbifenij-4-ij)~4~(etoxÍQxaÍ!Íamino'í-5~hidroxípentánsay [0395]
[0396] Etil-oxalíi-kíoridot (46,1 pl, 0,4 mmol) adtunk (2R, 4ft)-4~arnino-5~(3:~kíór-bífenil-4-íi)-2-hídroxi-pentánsav (120 mg, 0,4 mmol) és Et3N (157 pl, 1,1 mmol) DMF- fel (2,0 mi, 25ß mmol) készült oldatához 0 °C on, és a képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük 20 percig. További etii-oxalíl-kíorídot (30 pl) adagoltunk, és az elegye! további 10 percig kevertük. Víz (2 mi) hozzáadása után az elegyet DCM-mel (3x2 ml) extraháltuk Az extraktumokat egyesítettük, Na2SO^-en szárítójuk, és koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot tisztítottük (C-tS oszlopkromatográfía, 20 g; 40*90 % MeCN 0,05 % TFA~t tartalmazd vízben), így a cím szerinti vegyületet (28,5 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. MS m/z (M+Hf a C^HsaClNOs összegképletre számított: 420,11; talált: 420,2, G) f2R4R)-5~í3!-Kíóit>ifenil-4-ii)-2-hid?OXÍ~4-('izQpropoxioxaiijafflino')pentánsav $1971
[0398] Kiór-oxo-ecetsav-izöpropti-észíert (62,1 mg, 413 pmoi; -53 pl) adtunk cseppenként í2R4/?)"4-ámíno-5-(3,-kjir-bÍfeníl-4“fl)-2~hidroxf-pentánsav (100 mg, 313 pmol) és Et^N (157 μ| 1,1 mmol) DMF-fei (2,0 ml, 25,8 mmoí) készült oldatához 0 °C-on, és a képződött etégyet szobahőmérsékleten kevertük 10 percig. További etil-oxaiil-klorídot (50 pl) adagoltunk, és az elegyet további 10 percig kevertük. Telített vizes NaHCÖa-oidatot (5 ml) adtunk hozzá, és az elegye! szobahőmérsékleten levertük 1 óra hosszat, fzután DCM-meí (3x3 ml) extraháituk, az extraktumokat egyesítettük, NaaSCVen szárítottuk, és koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot tisztítottuk (pre HPLC C~1B oszlopkromatográfía, kis oszlop, eloáiöszer 40-95 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben), így a cím szerinti vegyüietef (53,0 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként, MS m/z [M+Hf a CjsHa-íCINOg összegképletre számított: 434.13; talált: 434,4, H) (2R,4RA5-(3,-Kièrbifeníl·4-ih-2~hidroχj-4-(iz¾butox^ox¾lílaminot0entánsáv p99]
[0400] 1,0 Μ vizes HCÍ-oidaiot (2,5 rní, 2,5 mmol) adtunk (2R,4R)~4-amino-5~(3’~ klórbífenil^-íO^'hídroxipentánsav-etii-észterhez (100 mg, 287 pmol), és a képződött elegyet 100 “C-on kevertük 1 óra hosszat. Ezután koncentráltuk, igy (2R.4R)-4~ amino-5-(3’-k!órbifeni!-4ál)~2-hidroxí-pentánsavat kaptunk.
[0401] Klor-oxo-ecetsav-izobutií-észtert (09,4 mg, 804 pmol) adtunk cseppenként fSR^RM-amino-ó-ÍS’-klórbifenil^-íh-^-hídroxi-pentánsav és EtsN (160 pl, 1.2 mraoí) DMF-fel (2,0 ml, 25,8 mmol) készült oldatához ö °C-on, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 10 percig. Telített vizes NaHCO^öídat (5 ml) hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszit. Az elegyet DCM-rne! (3x5 mi) extraháltuk, a DGM-es extraktumokat egyesítettük, telítettvizes NaGI-oldattal mostuk, NasSO^en szárítottuk, és koncentráltuk, így fehér szilárd maradékot kaptunk. A nprs szilárd anyagot preparatív HPLG eljárással C18 oszlopon (kis oszlop; 40-90 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben) kromatográfiásan tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (40,0 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. MS míz [M+Hf a CaHseCINÖe összegképletre számított; 448,14; talált: 448,1. 0 /2R4R)-5-(3,-Którbifenil-4-il)-2-hidroxi-4-(oxalilamino)pentánsav-izobutil-észter {0402]
[0403] 4,Θ Μ 1,4-díoxános HCl-oldatot (216 μΙ, 862 pmol) adtunk (2R,4R}-4-amno-5- (3:~k!órhifenÍi~4-í!)~2-h!droxipentánsav~etií~észter (75,0 mg, 216 pmoi) izobutií-aikoholíaí (0,5 mi, 5,4 mmoí) készúít szuszpanziójához, és a képződött eíegyet 60 Χάη kevertük 2 óra hosszat Az eíegyet ezután vákuumban koncentráltuk. így fehér szilárd anyagot kaptunk. A fehér szilárd anyagot DCM-ben oidott.uk, és utána DiPEA-t (113 μ!, 647 pmoí), majd cseppenként -0,22 mi 1 M DCM~es ferc-butii-oxaííl-klorid-oídatot (0.2 mmo!) adtunk hozzá. A képződött eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, és utána vákuumban koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk, f (1:1, 1J ml, 7,7 mmo!) oidatot adtunk a sárga folyadékhoz, és a képződött eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, utána vákuumban koncentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot tisztítottuk (preparatív léptékű HPLC C18 osziopkromatográíia, 40-90 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben), így a cím szerinti vegyűletet (70,5 mg, tisztaság 99 %) kaptuk fehér szilárd anyagként. MS m/z [M+Hf a C^síXsCINOe összegképletre számított; 448,14; talált: 448,1. J) (^R^Rj-S-ÍS'-Kiórbifenil-A-iD-^-hidroxM-Coxaliiaminoípentánsav-izopropil-észter [0404]
[0405] 4,0 M 1,4-díoxános HCI-oidatot (216 μΙ, 862 pmol) adtunk (2R,4R)-4-amino~5-(3!-klórbífenil-4-iil)i-2;-hídfoxípentánsav-etil-észter (75,0 mg, 216 pmol) izopropil-aíkohöíial (0,5 ml, 6,5 mmol) készült szuszpenziöjához, és a képződött eíegyet 60 Χοή kevertük egy éjszakán át Az eíegyet ezután vákuumban koncentráltuk, így fehér szilárd anyagot kaptunk, A fehér szilárd anyagot DCM-ben oldottuk, és DfPEA-t (113 pl, 647 pmol), majd cseppenként -0,22 ml 1 M DCM-es íem-butil-oxaiil-kíond oldatot (0,2 mmol) adtunk hozzá. A képződött eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, és utána vákuumban koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk. TFA/DCM (1:1, 1,3 ml, 7,7 mmol) oldatot adtunk a sárga folyadékhoz, és a képződött eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, utána vákuumban koncentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot tisztítottuk (preparatív léptékű HPLC C18 oszlopkromatográfía, 40-90 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben), így a cím szerinti vegyü letet kaptuk (82,8 mg, tisztaság 98 %) fehér szilárd anyagként. MS mfz [M+Hf a CjsH^CINO^ összegképletre számított: 434,13: talált 434,1. K) {2RÆ13. -i3:-Kiórbifeníl-4-in-2-hidrQxi-4-(oxaiilamino?pentán$av-heptil-észter 10401
P4Ö73 4J M 1,4-díoxános HCi-oldatot (216 pl, 862 pmoi) adtunk (2R,4R)-4-am\m-b-(S^klórbifeníl^-iSj^-hidroxipentánsav-etil-észter (75,0 mg, 216 pmol) 1 -heptanollal (250 μ! 1,8 mmol) Mszüií szuszpenziophoz, és a képződött elegyet 60 °C~on kevertük 2 óra hosszat. Az elegyet ezután vákuumban koncentráítuk, így fehér szilárd anyagot kaptunk, amelyet tisztítottunk (Intefchim fordított fázisú kromatográfiás oszlop; 30-90 % MeCN és 0,5 % TFA-t tartalmazó víz gradiens elegye). A tisztított fehér szilárd anyagot DCM-ben oldottuk, és DIPEA-t (113 pl, 647 pmol), majd cseppenként -0,22 ml 1 M DCM~es ίβ/Ό-ΡυύΙ-οχδίΐί-ΚίοπΡ-οΙόοΙοί (0,2 mmol) adtunk hozzá. A képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, és utána vákuumban koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk. TFA/DCM (1:1,1,3 ml, 7,7 mmol) oldatot adtunk a sárga foíyadékhoz, a képződött eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, és utána vákuumban koncentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot tisztítottuk (preparatív léptékű HPLC C18 oszlopkromatográfía, 40-90 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben), így a cím szerinti vegyüietet (43,3 mg, tisztaság 99 %) kaptuk fehér szilárd anyagként. MS mlz [M+Hf a C25H32CÍNO6 összegképletre számított: 490,19; talált: 490,2 L) (2R,4R)-5-(3,-Kiórbífenil-4~ij)-2-hidroxí-4-(óxaiiiamino)penMhsav-3 J.3-trifluorpropil-észter [0408]
EÖ4Ö914Í Μ 1 «4-dfóxános HCÍ-oídatot (287 μΐ, 1,2 mmoí) adtunk (2Rr4RM>-ämino-5-{3’-klórbifeni!-4-ii}-2~hidroxipentán&amp;av-eííi~észíer (50,0 mg, 144 pmol) 3,3,3-Irifluorpropán-l-oilaí (492 mg, 4,3 mmoí) készült szuszpenziójához, és a képződött elegye! 80 °C-on kevertük 12 óra hosszat. Ezután az elegyet vákuumban koncentráltuk, így fehér szilárd anyagot kaptunk, amelyet DCM-ben (1,0 mi) oldottunk, és -0,2 ml 1 M DCM-es /erc-butíí-oxalil-kSorid-oldatot (0,2 mmoí), majd cseppenként DiPEA-t (75,1 μΐ, 431 pmol) adtunk hozzá, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, utána vákuumban koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk. TEA/it<3y (1:1, 1,3 ml, 7,7 mmöl) oldatot adtunk a sárga foíyadékipz, a képződött elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertük, és utána vákuumban koncentráltuk, így áttetsző sárga foiyadékoí kaptunk. A nyers folyadékot tisztítottuk (preparatíy .lépték# HPLC C18 osziopkromatográfia, 40-90 % MeCN 0.05 % TFA-t tartalmazó vízben), így a cím szerinti vegyületet (44,9 mg, tisztaság 99 %) kaptuk fehér szilárd anyagként MS mii [M+Hf a C22H21C1F3N05 összegképíetre számított: 418,1:0; talált' 488,1. M) í2R 4R}~5-(3,-Kjórbifenil-4-ib-2-hidroxi-4-(oxaiiÍamino)pentánsav-2,2.2-trifluoretil- észter [0410]
|0411} 4,0 Μ 1,4-diöxános HCi-oídatot (287 μ!, 1,2 mmol) adtunk {2RÂR}-4-amino-5·· (3’-klórbifeníl-4«il)-2-hidroxipentárisav-etil-észter (50;0 mg, 144 pmol) 2,2,2-trifluoretanolíal (0,5 mi, 8.9 mmol) készült szuszpenzsójához, és a képződött elegyet 110 °G-on kevertük 12 óra hosszat. Az eiegyet ezután vákuumban koncentráltuk, igy fehér szilárd anyagot kaptunk, amelyet DCM~ben (1,0 ml) oldottunk, és -0,2 ml 1 M DCM-es fem-butil-oxaiil-klorid-oldatot (0,2 mmol), majd cseppenkènt DIPEA-t (75.1 μί, 431 μηιοΙ) adtunk hozzá, a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, és utána vákuumban koncentráltuk, igy sárga folyadékot kaptunk. TFA/DCM-oldatot (1:1, 1,3 ml, 7,7 mmol) adtunk a sárga folyadékhoz, a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, és utána vákuumban koncentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot tisztítottuk (preparatív léptékű HPLC C18 oszlopkromatográfia, 40-90 % MeCN 0.05 % TFA-t tartalmazó vízben), így a cím szerinti vegyületet (22,5 mg, tisztaság 98 %} kaptuk fehér sziíárd anyagként. MS rnlz [M+Hf a C^H^CIFaNOg. összegképletre számított: 474,09; talált: 474,1. N) f2R,4R)-5-(3>-KI6rbifenil-4-ii)-2-hídroxi-4-4(3!3.3-trifluorpropoxioxaíií)- ammolpentánsav [0412]
[0413} Benzil-aíkoholt (13,0 mi, 126 mmol) adtunk (2R,4R)-4-amino-5-(3'-kiórbifenii-4 il)-2~hídroxipentánsav-etil-észterhez (1,9 g, 5,3 mmol), majd 4,0 M 1,4-díoxános HCI-oidatot (5,3 ml, 21,3 mmol), és az elegyet 60 eC~on kevertük 1 óra hosszat. Ezután tisztítottuk (Interchim fordított fázisú kromatográfiás oszlop; 30-90 % MeCN 0,05 % lIFA-t tartalmazó vízben), így (2R4jR)-4 -amino-5-(3!-kiórbifenií-4-lí)-2-hidroxl· pentánsav-benzii-észtert (2,2 g) kaptunk fehér szilárd anyagként, (vákuumban vízzel (4 X 300 ml) pároltuk be a benzíl-aíkohof feleslegének eltávolítására).
[0414] 3:3,3-Trifiuorproptf-oxalií -kiorídot állítottunk elő oly módon, hogy oxalií-kloridot (51,6 p| 610 pmoí) adtunk 3,3,3-trífluorpropáfvl -oí (62,6 mg, 542 pmol] éterrel (500 pl, 4,8 mmoí) készült oldatához: A képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat, és utána vákuumban bepároítuk, így áttetsző színtelen folyadékot kaptunk. ~1 M oxalil-klorid oldatot állítottunk elő a képződött fölyaiikbil -0,61 ml DCM-ben történő oldással [0415] 3,3,3 ~T nil uorpropil-oxa!ií-klond-öídatot (—140 pl) adtunk {2Ry4R)A-amno-5-(3,^Ιό^ίίθηίΙ~4-ίΙ)-2-Η!0Γθχίρ6ηί9ηβ»ν-0βηζίί-ό5ζίΘΓ (50,0 mg, 122 pmoi) DCM-me! (1,0 ml) készült oldatához 0 °C~on, és az ©legyet ö °C-on kevertük 15 percig. Telített vizes N a HCÜ3--0 lelátót (1 ml} adtunk hozzá, és az ©legyet szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat. A rétegeket elválasztottuk, és a vizes réteget DGM-mei (2x2 ml) extraháltuk. A DCM-es rétegeket egyesítettük, Na^SO^en szárítottuk, és koncentráltuk, így áttetsző sárga oldatot kaptunk, 10 % Pd/C-t, 50 ft nedvességtartaíom mellett (0,45 mmol/g töltet; 13,6 mg, 6,1 pmoí) adtunk a sárga folyadék DCM-mel és THF-fel (1,0 ml) készült oldatához, és az eiegyet hidrogén alatt kevertük 30 percig Ezután az eiegyet szűrtük, és a szűrletet koncentráltuk, így áíSetsző: sárga folyadékot ka|íunk. A nyers folyadékot preparativ HPLC eljárással (4|s|0 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (16,5 mg, tisztaság 99 %) kaptuk fehér szilárd anyagként. MS m/z [M+Hf a C22H2iCíF3NOe összegképletre számított: 488,10; talált: 4880, Ö) (2R4Rj-5~í3?-K lórbífeniiA-iSVS-hidroxí^-roxalílaminolpentánsav^^.S.S.a- pentafíuorpropii-észter [0416]
[0417] ~ 1 M íem-butii-oxalil-klorid-oldatot (-0,2 mi) adtunk (2R,4R}~4-amtno-5-(3-klórbifenil-4-íl)-2~hídroxípentánsav-2,2,3.3.3-pentafiuorpropi!>észter (50,0 mg, 111 pmol) DGM-me! (1,0 mi) készült oldatához 0 X~on, majd cseppenként, 10 perc alatt pJPEA-t (21,2 pl, 122 pmol). Az eiegyet 0 °C on kevertük 15 percig. Teiített vizes NaHCOroidatot (5 m!) adtunk Pózzá, és az eiegyet DCM-meí (3x5 mi) extraháiiuk. A DCM-es extraktumokat egyesítettük, NaaSCVen szárítottuk, és koncentráltuk, Így áttetsző színteien folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot gyorskromatográfsás eprással (50 % EtOAc/hexán) tisztítottuk, így áttetsző színtelen folyadékot kaptunk. 1;| TFA/DCM-et (1,0 mi) adtunk a szintien folyadék oldatához, és szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. Az eiegyet vákuumban köncentráituk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot preparatív HPLC eljárássá! (40 %~9Q % MeCN 0,05 % TFA~t tartalmazó vízben) tisztítottuk, így a óim szerinti vegyületet (21,6 mg, tisztaság 98 %) kaptuk fehér szilárd anyagként. MS míz [M+Hf a S22H19CiF5N06 összegképletre számított: 524,08; talált: 524,0. P) (2R.4/?F5~í3,-Klórhifenil~4-il)-2~hidrQxj-4-(oxalíiamino)Dentánsav-5~metii-2--oxQ-f 1.3idiQXQÍ-4-iimetiFészter [0418]
[04t|| ~1 M terc-bulil-oxaliS-klorid-oidaîot (160 pl) adtunk (2R,4R)-4~arnino-5~í3’~ klórbífeníl-4-il)-2-hídroxipentánsav-5-metil-2-oxo[1,3]dioxol'4-slmet)l-észíer (50,0 mg, 116 pmol) DCM-meí (1,00 ml, 15,6 mmoi) készült oldatához 0 X-on, majd cseppenként, 10 perc alatt Ν,Ν-diizopropilamint (17,8 μΙ, 127 pmol). A képződött elegyet 0 °C~on kevertük 15 percig, utána vákuumban koncentráltuk. 1:1 TFA/DCM-et (1,0 ml; 8,2 mmol) adtunk a maradékhoz, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. Ezután vákuumban koncentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk, A nyers folyadékot tisztítottuk (preparatív léptékű C18 oszíopkromatográfía, kis oszlop, eluálószer 30-90 % MeCN 0,05 % TFAt tartalmazó vízben), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (9,6 mg) fehér szilárd anyagként. MS mit [M+Hf a C24H22CINO9 összegképletre számított: 504,10; tatáit; 114# Q) (,2R4Rj-5-(3’-Klórbifenil-4-il)*2-hidroxi-4Í-(oxatilaminQ)pentáiisav-buttritoxímeÍls észter [0420]
P421f M terc-butil-oxaííi-klorid-oídatof (16i pl) adtunk (2R, 4Rj-4-amino~5-(3'-klórbifeníl-4-ii}-2~hidroxipentánsav~butiríioximetil-észter (48,6 mg, 116 pmol) DCM-mel (1,00 ml, 15,8 mmol) készült oldatához 0 °C-on, majd cseppenként, 10 perc alatt N,N~diízopropííamint (17,8 pl, 127 pmol). A képződött elegyet 0 °C-on kevertük 15 percig, utána vákuumban koncentráltuk, 1:1 TFA/DCM-et (1,0 ml, 8.2 mmol) adtunk a maradékhoz, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. Ezután az eiegyet vákuumban koncentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot tisztítöttuk (preparatív léptékő C18 oszíopkromatográfía, kis oszlop, eluálószer 30-90 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben), így a cím szerinti vegyületet (10,2 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. MS míz [M+Hf a C^HjgCINOs összegképletre számított: 492,13; talált: 492,0. R) ; f2R4ffl-5-f3,-Klôr-bifeniMHh-2-hidroxi-4-(oxaliiamino)pentànsa^aœtox.ifnetil· észter :iö42ii
104233 (2R,,4Rj-4-(ten>Butoxfoxaiiiamino)-5-(3,-kíórbifeni(í-4-íl)"2-hídroxipentánsav (201 mg, 450 pmol) és brómmetil-acetát (97 mg, 0,9 mmol) DMF-fel (2 ml) készüli oldatához 2,6-lutidint (144 mg, 1,3 mmol) és Nal-t (67 mg, 450 pmoi) adtunk. Az elegye! szobahőmérsékleten kevertük 24 óra hosszat, majd vízzel (20 mi) hígítottuk, és itOAc-eal (2x20 ml) extraháltul Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldattal (2x70 ml) mostuk, vízmentes N^SCVen szárítottuk, szűrtük, és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet preparatív TLC eljárással (PE:EtOAc =2:1) tovább tisztítottunk, így 1 -es számú vegyületet (100 mg) kaptunk sárga szilárd anyagként. LC-MS: 542 [M+Na]+.
[0424] 1-es számú vegyület (100 mg, 0,2 mmol) DCM-mel (5 ml) készült oldatához TFA-t (2 ml) adtunk 0 °C-on. Az elegye! szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszat az oldószert eftávoíitottuk, és a maradékot preparatív TLC eljárással (DCM:MeOH = 8:1) tovább tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (10 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. LC-MS: 464 Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,61 (s, 1H), 7,55 (d, J"8,0 Hz, 3H), 7,42 (t, J=7,8 Hz, 1H). 7,34 (d, 8,1 Hz, 3H), 5,78 (s, 2H), 4,40 (s, 1H), 4,31 (t, J~5,9 Hz, 1H), 2,94 (ddd, J=22,0, 13,8, 7,2 Hz, 2H), 2,09 (m, 5H). S) r2R4ffl-5-(3<-KÍórblfenil-4-il)-2-hidroxi-4-(oxaSilamino)Dentánsav-étoxikarboniloximetil-észter [0425]
[0426] (^R4f^-4-CíWiuíoxíöjíaíííamino}-5-(3,-kíórbifenjW-ií)-2-hídroxipÍií|ssa* (löö mg, 220 μπιοί) ês klórmetií-etií-karbonát (61 mg, 440 μ moi) DMF-fel (3 mi| készült oldatához 2,6-lutídínt (72 mg, 660 pmol) és Naí-t (33 mg, 220 prnol) adtunk. Az eiegyet szobahőmérsékleten kevertük 24 óra hosszát, majd vízzel (20 mi) hígítottuk és EtOAe-cai (2x20 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCÍ-oldattal (2x70 mi) mostuk, vízmentes Na^SO^en szárítottuk, szűrtük, és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet preparatív TLC eljárással (PE:EtOAc =2:1) tisztítottunk tovább, így 1-es számú vegyűietet (40 mg) kaptunk sárga szilárd anyagként, LC-MS: 572 jM+Na]7 [0427] 1-es számú vegyüíet (40 mg, 70 pmo!) DCM-me! (3 ml) készül oldatához TFA-t (1 mi) adtunk 0 X-on, Az eiegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszat, az oldószert eiíávolitottuk, és a maradékot preparatív TLC eljárássá! (DCM:MeOH = 8:1) tovább tisztítottuk, így a cím szerinti vegyűietet (18 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. LC-MS: 494[M+Hj+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,55 (m, 4H), 7,38 (m, 4H), 5,80 (d, J-18,6 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,21 (dd, J=14,3, 7,1 Hz, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,07 (d, J=2S,Ö Hz, 2H), 1,29 (dd, 0=12,6, 5,5 Hz. 3H). MS Ä pf a CmHjmCINOs összegképletre számított. 494,11; talált: 494. T) (2R4R)-5-(3'-Kiórbifemf-4~íl}~2-hidroxí-4-((2~metoxietoxíQxalii}anmnö]-pentánsav [0428]
£Ö42S| DlPEA-t (84 pl. 368 μρρ|: adtunk f2R.4Rj'4--amino-5-(3'-kiórbifení!-4-íi)-2-hidroxlpentánsav-benzil-észter (50,0 mg, 122 pmoi) DCM-meí (3 mi) készüli oldatához, majd cseppenként 1 ,Ö M klór-oxoeGetsav-2-metoxíetíl-észter (22 mg. 134 pmol) DCM-meí készült oldatát adagoltuk holzá. A képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, utána koncentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot tisztítottuk (ínterehím C18 kromatográfiás oszlop, 20 g. 340-90 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben). THF-et (3 ml) adtunk a tisztított anyaghoz, majd szénhordozás palládiumot (10 tőmeg% szénen, nedves 50 g, 12,9 mg, 12 pmol) adtunk hozzá, és az elegyet hidrogén aíatt kevertük 30 percig, izután az eiégyet szűrtük, vákuumban koncentráltuk, a maradékot AcOH-ban (0,5 ml) oldottuk, és preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (S,8 mg) kaptuk MS mlz [M+Hf a C22H24CINO? összegképletre számított 450,12; talált 450,2. U) 4RM54iMküórbifcnil-4-ih~2~hidroxí~4 í(2 fenoxietoxioxali I) armjn^P®ntánsav [043Ö|
ló rb iffênii-4 ~ t f)-2 - [0431] DIPEA-t (64 pl, 366 pmoí) adtunk f2R,4Rj-4-amino-5'(^ ,Λι (3 ml) készült hidroxipentansav-benzil-észter (50,0 mg. 122 pmoi) DCM-fb^ -, mg. 134 oldatához, majd cseppenként 1,0 M klór-oxoecet5av-2-fenoxietik^
pmoi) DCM-meí készült oldatát adtuk hozzá. A 9Y áttetsző sárga szobahimétsikleten kevertük 30 percig, utána koncentráltuk, folyadékot kaptunk A nyers folyadékot tisztítottuk (Interchim C18 kromatográfiás oszlop, 20 g, 340-90 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben). THF-et (3 ml) adtunk a tisztított anyaghoz, majd szénhordozós palládiumot (10 tömeg% szénen, nedves 50 g, 12,9 mg, 12 pmol), és az ©legyet hidrogén alatt kevertük 30 percig. Ezután szűrtük, vákuumban koncentráltuk, a maradékot AcOH-ban (0,5 ml) oldottuk, és preparatív MPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüietet (3,5 mg) kaptuk, MS mfz [M+Hf a Cj/H-^CINO/ összegképletre számított; 512,14; talált; 512,2. V) (2R4/?)-5-(3 Klórbifenii-4-iÍ)-4-íi3-etoxiDropoxioxaiii)amino]-2-hidroxi-pentánsav 104123
104133 DIPEA-t (64 pl, 366 pmol) adtunk (^R^Rj^-amino-S-iS’-klórbífeníl^-il)^-hidroxipentánsáy^behzil-észter (50,0 mg, 122 pmol) DCM-meí (3 ml) készül oldatához, majd cseppenként 1,0 M kíór-oxoecetsav-3~etoxipropil-észter (26 g, 134 pmol) PCISnp! készült oldatát adagoltuk hozzá. A képződött elegyek szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, utána koncentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot tisztítottuk (Interchim C18 kromatográfiás oszlop, 20 g, 340-90 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben). THF-et (3 mi) adtunk m tisztított; áppihöz, majd izlohordozéS palládiumot (10 tömeg% szénen, nedves 50 g, 12,9 mg, 12 pmol), és az elegyet hidrogén alatt kevertük 30 percig, Ezután szűrtük, és vákuumban koncentráltuk, a maradékot AcöH-ban (0,5 ml) oldottuk, és preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, :gy a cím szerinti vegyüíeteí (10,5 mg) kaptuk. MS mlz [M+Hj+ a C^HssCiNÖ? összegképletre számított. 476,16; talált; 478,2. metoxikarbonilamino-3-metiibutiriioximetil-észter [0434]
[0435J Az előzőekben leírt eljárásokat követve a cím szerinti vegyületet (12,6 mg) is előállítottuk. MS rn/z [M+Hf a C27H31CIN2O10 összegképletre számítót! 579,17; talált: 579,2
3. PÉLDA A) r'2R4R)-5-(2>.5,-Diklórbífeníl-4-i!)-2-hidroxi-4rtoxaiilamino)oentánsav f043ej
[0437] Etü-oxa lük lórid (42,4 pl, 0,4 mmoi) PCM-me! (0,4 ml, 6 mmoi) készült oldatát (2R4R)^-amino-5-(4~brómfeni!)-2-hidroxipentánsav-etil-észter (80 mg, 0,2 mmoi) és EtjM (0,1 ml, 0,8 mmoi) DCM-mel (1 ml) készült oldatához adtuk, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, utána csökkentett nyomáson bepároltuk. A termeket 2,5-diklórfenllboronsavval (72,4 mg, 0,4 mmoi), K;?C03~tai (104,9 mg, 759 pmol), EtOH-lal (0,9 ml) és vízzel (0,2 ml) kombináltuk. Az elegyet nitrogén alá helyeztük, és SiiicaCaf'DPP-Pd-t (0,28 mmol/g töltet, 90,4 mg, 25,3 pmol) adtunk hozzá. Az elegyet mikrohullámmal 120 °C~on 20 percig kezeltük, utáni szirtik, 1 M vizes LiOH~ot (2,5 ml, 2,5 mmoi) adtunk hozzá, így a cím szerinti vegyületet (11,9 mg, tisztaság 100 %) kaptuk. MS ro/z [M+Hf a C^Ht/CLNOs összegképletre számított: 426,04, talált: 426,0. B) f2R4R-5-{2''5,-Diklórbifenii-4-in-2~hidroxl~4-(öxalílamino)pentáns3V--izebutii~ eszter [0438]
[0439] 4,0 M 1,4-dioxános HCí-oldatot (196 μΙ, 785 pmoi) adtunk (2R,4R)-4-am\r\o-5·· (2\5,-d!k!órb!feni!-4-il)'2-hidfOXkÍpdÍ||sav~etíl"észter (75,0 mg, 196 gmol) izobuül-aikohoíla! (0,5 ml, 5,4 mmol) készült szuszpenziojához, és a képződött elegyeí 60 °C-on kevertük 2 óra hosszat. Ezután az elegyet vákuumban koncentráltuk, így fehér szilárd anyagot kaptunk. A fehér szilárd anyagot DCM-ben (1 ml) oldottuk, és DIPEA-t (102 pl, 588 pmoi) adtunk az elegyhez, majd cseppenként ~0,2 mi 1 M ufi-ixalíhkjorfd DCM-mei (0,2 mmol) készült oldatát adagoltuk. A képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, és utána vákuumban koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk. TFA^PSM-oidatot (1:1, 1,1 ml, 7,0 mmol) adtunk a sárga folyadékhoz, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, utána vákuumban kdiőentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot tisztítottuk (preparativ léptékű HPLC C18 oszlopkromatográfia, 40-90 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben), így a mm szerinti vegyülétet (80 mg, tisztaság 99 %} kaptuk fehér szilárd anyagként. MS míz pPH]* a C23H25CÍ2NOS Összegképletre számított. 482,11; taiált: 482,1. C) r2R4Rj-5-(2''5;-Diklórbifenil-4-ÍIV2-hldrQxi-4-(oxalilamino)pentánsav-izopropii-észter [0440]
[0441} 4,0 Μ 1,4-dioxános HO-oldatot {196 μ!: 785 pmoi) adtunk (2R:4R)-4~amino-5~ (2,<5î-dik}ôrbifeniî-4-fl)-2-hidfôxi-pentànsav-etii-észter (75,0 rng, 196 μ moi) izopropii-alkoholfai (0,5 mi, 6.5 mmoi) készült szuszpenziójához, és a képződött eiegyet 80 Χοή kevertük egy éjszakán át, Ezután az eiegyet vákuumban koncentráltuk, így fehér szilárd anyagot kaptunk. A fehér szilárd anyagot DCM-beo (1 ml) oldottuk, és DiPEA-t (102 μ], 588 pmoí) adtunk az eíegyhez, majd cseppenként - 0,2 ml 1 M DCM-es iem-butíi-oxaíií-kioFi# (0,2 mmol). A képződött eiegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, és utána vákuumban koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk. TFA/DCM-oldátot (1:1, 1J mi, 7,0 mmol) adtunk a sárga folyadékhoz, a képződött eiegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük, és utána vákuumban koncentráltuk, így ideisző sáfia folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot tisztítottuk (preparatív léptékű HPLC C18 oszlopkromatográfía, 40-90 % MeCN 0,05 % TFA4 tartalmazó vízben), így a cím szerinti vegyületet (60,6 mg, tisztaság 98 %) kaptuk fehér szilárd anyagként. MS mii [M+Hf a C^HzXiíNOo összegképletre számított: 468,09; talált: 468,1, D) f2R4/?j-5-(2\5>-Dikiórbifenil-4~ii)-2-hidroxi-4-{lzobutoxÍQxaiiiaminQ)--pentánsav [0442]
[0443] 1,0 Μ vizes HCi-oldatot (3,5 mi, 3,5 mmol) adtunk (2R,4R)~A-am'mo-5~{2\5’-dik)órbifenií~4-i!}-2~hidroxi~pentánsav-etil-észterhez (155 mg, 405 pmol) és az eiegyet 100 °C-on kevertük 1 óra hosszat, majd koncentráltuk. A terméket kombináltuk Et3N~ nai (228 pl, 1,8 mmoí) DMF-ben (2,5 ml, 32,3 mmoí), majd cseppenként klór-oxo-ecetsav-ízobutii-észtert (140 mg, 851 pmol) adagoltunk 0 *C-on, és a képződött eiegyet szobahőmérsékleten kevertük 10 percig. Telített vizes NaHCOj-oidatot (5 ml) adtunk hozzá, és az eiegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszat, majd DCM-mel (3x5 mi) extraháítuk, az extraktumokat egyesítettük, telített vizes NaCi-oldattai mostuk, iáztCL-en szárítottuk, és koncentráltuk, igy fehér sziíárd maradékot kaptunk, A nyers szilárd anyagot preparatív HPLC eljárással (C18 oszlop; 40-90 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (98,0 mg, tisztaság 99 %) fehér szilárd anyagként. MS míz [M+H}+ a C23H2ÜCI2NO6 összegképletre számított: 482,11; talált: 482,1.
4. PÉLDA (2R,4R)~5~(3-KÍGrbífeni!-4-il)~2~hidroxí-4-(oxaiilamtno)pentánsav 8444
[0445] Etii-oxaliS-kloríd (41 μί, 0,4 mmol) DCM-mel (0,5 mi) készült oldatát adtuk (3/:?:5R)-5-aminO"6~(4-bróm-2-klór-fenil)-2-etoxi-hex-1-én-3-ol (96 mg, 0,3 romol) és Et<N (0,1192 ml, 0,8556 mmol) DCM-mel (1,4 mi) készült oldatához, és szobahőmérsékleten 20 percig kevertük. Az eiegyet csökkentett nyomáson bepároítuk, és fenilboronsawaí (52.2 mg, 0,4 mmoí), KzCCVtal (100 mg, 0,9 mmol, vízzel (0,2 ml) és EtöH-ia! (1 ml) komibnáltuk. A képződött eiegyet nitrogén alá helyeztük, és SiiicaCat®DPP-Pd-t (0,28 mmoi/g töltet; 100 mg, 0,03 mmol) adtunk hozzá. Az eiegyet 120 °C-on fokon 20 percig melegítettük, amíg a reakció teljesen be mm fejeződött Az elegye! szűrtük, és 1 M vizes LÍOH-oídatoi (3 ml, 3 mmol) adtunk hozzá. A terméket ezután tisztítottuk (ínterchim fordított fázisú kromatográfiás oszlop), így a cím szerinti vegyüietet (12,6 mg) kaptuk. MS m/z [M+Hf a CiaHigCINOg összegképletre számított: 392,08; talált; 392,2,
5. PÉLDA
[0448] A jeten példákban ismertetett eljárásokat követve és a megfelelő kiindulási anyagokat és reagenseket behelyettesítve a következő vegyületeket állítottuk elő:
II f2R,4RJ-5-(5:~Kíór-2'-metilbifenN-4-ii}-2-hiclroxi-4~(oxaií!amtno)-pentánsav 2. (2R,4Rj~5--(5!-Kiór-2'-metilbifenil-4-!l)-2~hídroxi~4-(oxaíilamino)-pentánsav-izopropíí-észier 3. (2R,.4R|'5-(5:~Kjór-2>-mef.übifení!*4-il}-2-hidroxi-4-(oxa!ilamino)pentánsav-etii-észter 4. (2R;4Rj-5-{5!-Klór-2’-metiíbífeníi-4 ií)-2-hidraxi~4'(oxa!iiamfnó)pentánsav izobutil-észter 5. {'2R4R)-5-(5-Kiór-2;-f!uorbífení!-4-ií)-2-bidroxi-4~{oxaliíamino)pentánsav 6. (2R;4R)-5-(5’-Klór-2:-fíuorbífeni!-4~fí}~2--hidroxí-4-{oxaHlamino)pentánsav etil-észter 7. {2R4Rj-5-(5,-Kíór-2!-fiüorbifenil~4-íi)-2-hídrOXÍ-4-(oxaiilamino)pentánsav-izobutií-észter 8. p^4R|-8-{S,~Kiôr-2!^i;yerbigoii-4~i|-2-iiifPxi-4-pxa!ilaitpD}peiitinsav-(zopropil-észter 9. (2R)4R)~5-{3!3>~D!kiórbífeniS~4~ií)~2-hujrox!-4~(oxaíiiarnino)pentánsav 10. pR,4/:^~5“{3;3’~Dik!órbifenií~4-íí)~2“hidroxi-4-(izobutoxioxa!i!amino)-pentánsav 11. (2R, 4/^-5-{3!3’-Dík!órbiebii-4-il)^2-bídroxi ^-löxaiílamíaelfefitÉrisav-izobutfi-észter 12. {2R14Rj-5~{3.3í-Diklórbilénii-4-íl)-2-hidroxí-4-{oxaíilamino)pentánsav~ízoprop!!-észter 13. IR^-S-fN^S^-Dikíór^’-fíuorbifeniM-iirnetib-N’-oxalij-hídrazino]^-hidroxipropíonsav
14. (2RAR)·· 5-(5,-K!ór-2’-f!uorbifenjl~4-1i)-4-(etoxioxaiilamino}-2-h(ciroxí--peníánsav 15. (2^<4ί?}-5··(5,·-ΚΙόΓ-2'"'ΠυοΓ5ίίβηΗ~4-ϋ)-2-ΐΊΐ(ΐΓθχΐ-·4··(ίζορΓοροχΐοχ3}ίί-3ΓΠίηο)-pentánsav II. (2R.4R)- 5-(5,-Kíór-2’--f!uorbifení!~4-!l)-2-hídroxí-4-{ízobutox!Oxal!Íamino)- pentánsav 17. (2R,4f^-5~(3,3’-D!klórbifenií-4á!)-2~h!draxí~44oxalilamíno)pentánsav-eiil-észtir
6. PÉLDA A) (2S,4S)-5-Bifenil~4-ii-2-hidroximetil-4-(oxaiiiamino)oentánsav főé#]
[0448] Etií-oxaiü-kloridot (27 μ!, 0,2 mmoi, 1,1 ekv.) adtunk f2S,4S)-4-amíno~5-bifenil~ 4~il~2-hidroximetil~pentânsaV“etÎi--észter (HCl-so: 80 mg, 0,22 mmoi) DMF (.0.5 mí)/DGM (0,5 ml) eíeggyei készéit oldatához, és szobahőmérsékleten kevertük 20 férőig. Az oldószert eltávolítottuk, a maradékot UQH (monohidrát; 92,2 mg, 2,2 mmoi), víz (1,0 ml.) és EtOH (2,0 ml) eíegyében oldottuk, és szobahőmérsékléten kevertük 30 percig. A reakciót AcOH-val megbontottuk, és az. oldószert eltávolítottuk. A maradékot AcÖH/MeCN eíegyben oldottuk, és preparatív HPLC eljárással tisztítottuk. A tiszta frakciókat egyesítettük és Nofilizáltuk, így a cím szerinti vegyületet {37 mg, tisztaság 95 %} kaptuk. MS m/z [M+Hf a CjoHjiNOç összegképletre számított: 372,14; talált: 372,2. B) /2S.4Sj-5-Bifenil-4-ii-2-hidroximetil-4-(oxaíilamino)pentánsav~etíS'-észter $1491
[0459] Oxaiil-klondot (232 μί, 2,8 mmol) és ferc-butil-alkohoít (228 μί) kombináltunk éterben (6,7 ml) nitrogén alatt, ö °C-on. A képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. Az oldószert vákuumban lepároltuk, igy kiór-oxo-ecetsav-te/c-butü-észtert kaptunk, amelyet azután DCM-ben (10 mi) oldottunk, és (2S,4S)~4-amino-5~bifenil-4-íl~2-hidroxímetil-pentánsav~etii-észterrel (HCI~só; 687 mg, 1,8 mmol) kombináltuk, amelyet előzőleg DCM-ben EtsN-neí (2,6 ml) 0 *C~on oldottunk. A képződöd: elegyet szobahőmérsékleten 5 percig kevertük. A nyersterméket koncentráltuk, DCM-ben oldottuk és gyorskromatográfiás eljárással (20*80 % EtÖAc/hexán) tisztítottuk. Az oldószert eltávoíítottuk, és a maradékot DCM-ben (5 ml) és TFA-ban (1 mi) oldottuk, és 1 óra hosszat kevertük. A terméket vákuumban szárítottuk, és preparaiv HPLC eljárással tisztítottuk, igy a cím szerinti vegyületet (135 mg, tisztaság 95 %) kaptuk. MS m/z [M+Hf â C22H25NO6 összegképíetre számított: 400,17; talált 400,2.
7. PÉLDA A) /2S,4S)-5-í2>-Fiuorbifeníj-4-il)-2-hidroximetii-4-(QxaiiiaminQ)pentánsav-butii-észter [04511
[0452] Oxaíil-kioridot (44,1 pi, 0,5 mmol) és ferobutii-aiköholt (46,5 μί) kombináltunk éterben (1 ml), és kevertünk szoba hőmérsékleten 30 percig . Az oldószert vákuumban lepároltuk, így klór-oxo-ecetsav-íerc-butíl-észtert kaptunk, amelyet azután PCMdSin (2 ml) oldottunk {'2S,4S)-4-Amino-5-(2:~fluorbifeníl~4-ü)-2-hidroximetilpentánsav-etíl-észtert (HC!~só; 120 mg, 0,3 mmol) 1-butanoÍla! (3 ml) és 4 M 1,4-dioxános HCl-oldattaí (3 mi) kombináltunk:, és 60 °C-on 2 óra hosszat kevertük. Az oldószert íepároltuk, és a maradékot toluolíal azeotrop desztilláltuk (2x). A terméket Εΐ*Μ ( 455 μί) és DCM eíegyében oldottuk, majd kombináltuk a klór-oxo-ecetsav-ferc-butíl észterrel. A képződött elegyet szobahőmérsékleten 20 percig kevertük. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot 1;1 TFA:DCM~ben ismét oldottuk, majd 20 percig 40 °C-on kevertük. AcÖH-t adtunk hozzá, és a terméket preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (30 mg, tisztaság 95 %} kaptuk. MS mlz [M+Hf a C24H28ENO6 összegképletre számított; 446,19; talált; 446,4. B) (2S,4S)-5-(2’-Fíuorbííeni[»4-íl)-2-hidraxímetil-4-(oxa{ilamino)pentánsav [0453]
[0454] EtíFoxalií-klorídöt (13,8 pl; 0,1 mmol) és D!PEA~t (39,2 pl, 0,2 mmol) kombináltunk (2S>4S.}-4-amíno~5-(2’-f!uorbifeni!-4-H}-2-hídroximeti!pentánsav-etíl" észter (HCI-ső; 43 mg, 0,1 mmoi) DCM-me! (0,9 mi) készüit oldatával. Az elegye! szobahőmérsékleten kevertük 10 percig, utána vákuumban koncentráltuk. 1 M vizes LiOH-oldatot (0,9 ml) és EtöH~t (0,9 ml) adtunk hozzá, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat. A reakcióelegyet AcOH-va! megbontottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot AcOH/MeCN elegyben oldottuk és preparativ HPLC eljárással tisztítottuk. A tiszta frakciókat egyesítettük és liofílizáltuk, így a cím szerinti vegyületet (32,7 mg, tisztaság 95 %) kaptuk. MS mfz [M+Hf a C2oH2oFN06 összegképletre számított: 390,13: talált: 390,2.
8. PÉLDA
[04S5] A Jelen leírás példáiban ismertetett eljárásokat követve, és a megfelelő kiindulási anyagokat és reagenseket behelyettesítve, a következő vegyieteket állítottuk elő:
1. f2S!4S)-5-(3’“FluorbifeníM-il)-2-hidroximetil"4-(oxafi!amí.no)pentánsaf'«tjiésitep 2. (^S^Sj-S-íS’-FluorbifeníM-ilJ^-hidroximetil^-íoxalllamínoJpeníánsav 3. (25,43)-5··(3!“ΚΙ0ΓΐίίίβηΙΙ··4-ίΙ)-2·-0ίαΓθΧ!Πΐθ1ίΙ··4-(οχ3ΐίΐ3ίΤϊΐηο)ρβηΐ3η8όν
4. (2S)4S)-5~(4 -Fluorbifeni!-4-ií)-2-hidroximeti!-4-{oxaSilarTííno)pentansav
5. ('2S,4S>5-(3-Kiórbífenil“4-ií)-2-hidroximetíl~4-(oxaii!amíno)pentánsav 6. f2R(4S>5-(3-K!órbífenil-4-ií)-2-hídroximetii-4~(oxaífíam!no)peníánsav
9. PÉLDA A) {/2SJ4Rj-5-Btfenii-4-il-2-hidroxlmetil-2-metsl-4-(öxalliaminö}pdntän(sa^ 10456]
[0457] Etii-oxaiii-kloridot (13,1 pi. 0,1 mmoi) kombináltunk (2S,4R)-4-amíno-5-bifeniÍ~ 4-i!-2-hidroximetii-2-'metiipentánsav-etil-észter (40 mg. 0.1 mmol) DCM-mei (0,3 mi) és kis mennyiségű DMF~fei készült oldatával. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 20 percig, utána vákuumban koncentráltuk. 1 y vizes NaöN-oidatot (117 pl) és THF-eí (1,6 mi) adtunk hozzá, és a képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. A maradékot AcOH-ban oldottuk és preparativ HPLC eijárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüieteí (8 mg, tisztaság 95 %} kaptuk. MS mlz [M+Hfa szám ított: 388,15; talált 386,0. B) ('2S,4R)“5~Bifenll-4''ii-2'hidrox!meti!-2"meti!-4-(oxaiiiamino)pentànsav-etii~êszter [0458]
[0459] Oxaiil-klorídot (12,4 pl, 0,1 mmoi) és íerc-butii-aíkoholt (13,1 pí) kombináltunk éterben (0,3 ml) nitrogén alatt, 0 °C-on. A képződött eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. Az oldószert vákuumban lepároítuk, így kíór-oxo-ecetsav-ferc-butil-észtert kaptunk, amelyet ezután DCM-ben (0,7 mi) oldottunk, és kombináltuk (2S,4R)-4-amino-5-bifenii-4-il-2-hidroximetii-2-meti!pentánsav-etíi-észterrei (33,4 mg, 98 pmoí), majd 0 °C-on Eí3N~et (43,8 pí,) adtunk hozzá, és a képződött elegyit szobahömérsekieten kevertük 30 percig. Az oldószert iepároltuk, és a maradékot 1:1 TFA:DCM-ben oldottuk és kevertük 1 óra hosszat. AcOH-t adtunk hozza, és a terméket preparativ HPLC eljárással tisztítottuk, így a dm szerinti vegyületet (7 mg, tisztaság 95 %) kaptuk. MS miz [M+Hf a C23H27NGS összegképletre számított: 414,18; talált: 414,4.
10 PÉLDA f2S,4/?)-5-(3'-Fluorbifenil-44l)~2~hidrQximetil-2-metíl-4~{oxaíi!arnino)peniánsav
P46ÖJ
[0461] Etü-oxalil-kloridot (9,1 pl, 0.1 mmol) kombináltunk (2S,4R)~4-amino-5-{3'-fíuorbifenil~4-i!)-2-hidroximetil-2-metilpentánsav (27 mg. 0,1 mmol) DCM-mel (0,2 ml) és kismennyiségü DMF-fel készült oldatával. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 20 percig. Az oldószert lepároltuk, és 10 M vizes NaöH-ot (81,5 pi) es THF-et (1,0 ml) adtunk hozzá, és a képződött eiegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. A maradékot AcöH-ban oldottuk és preparativ HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (6 mg, tisztaság 95 %} kaptuk. MS míz jM+Hf a C2íH22FNÖ6 összegképletre számított: 404,14; talált: 404,4.
11. PÉLDA p462] A jeien leírás példáiban ismertetett eljárásokat követve és a megfelelő liíhduiásí anyagokat és reagenseket behelyettesítve a kővetkező vegyületeket állítottuk elő:
______ 1. (2>-Ρίϋο^ίίβπΙΪ-4-il)-2-hidroxímetíi-2 -metí!-4-(oxaíiíamsno)pentánsav 2. f2S>4f?j-5-(5?-Klór-2,-fluorbifenil~4-ii)-2-hidroximetil-2~metil-4-(oxaiiiaminó)pen!énsa¥
3. (f2S>4^~5"(4'"Ffuorbifenil-4-íl)--2~hiclroxímetil-2"metil-4-{oxalilamino)pentánsav
4. (2S,4/:?.)“5“{3!“K10rb!fenH~4-ii)"2-hidro5<imeti!-4-(izobutoxioxalil-amino)-2-meiilpentánsav
12. PÉLDA 3*(N-Bfensl-4-ilmetH-N,-oxa!!lh!drazino}-2-hidroxi-2-rnetfipropionsav [0463]
[0464] 3-(N-B!fenii-4-ilmetii-N’~terG~butoxikarboni!hidrazino)-2-h!droxi~2-metilpropionsav-rnetil-észtert (0,1 hg, 241 pmo§ POM-ben (1.,0 ml) oldottunk, majd T'FA-t (1,0 ml) adtunk hozzá, és az eiegyet szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat. Ezután koncentráltuk, és a maradékot DMF-ben (2,00 ml) oldottuk, DIPEA-t (126 pl, 724 pmol), majd etil-oxalil-kloridot (29,6 pl, 265 pmol) adtunk hozzá., és a képződött eiegyet szobahőmérsékleten kevertük addig, amíg a reakció teljesen be nem fejeződött (~3 óra). Az eiegyet koncentráltuk, és a maradékot THF-ben (1,5 mi) oldottuk, utána íítíum-hidroxid-monohidrátot (101 mg, 2,4 mmol) adtunk hozzá vízben (1,50 m|, Is az elegye! szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. A reakciót AcOH- va! megbontottuk, és az oldatot koncentráltuk.. A nyersterméket preparatív BPLC eljárással (10-70 % MeCN/HgO) tisztítottuk, így a círn szerinti vegyüietet (10.9 mg, tisztaság 95 %) kaptuk. MS míz [M+H]* a CisH'^oNaOg összegképletre számítolt' 373,13; talált: 373,2.
13 PÉLDA fffj-S-fN-tó-KiórhifeniM-iirnetiO-N’-oxaiilhidrazinol-g-hidroxipropionsav [0465|
[04663 (H>3-[N-(3'-K!órbífenil-4-í!metií)hidrazino]-2-hidroxí-propionsav~etil“észtert (70 mg, 0,2 mmol) oldottunk DCM-ben (1,5 ml), majd eiiLoxaííl-kfürídot (24,7 pl, 221 umo!) és DtPEA-t (69,9 μΐ, 401 pmol) adtunk hozzá. Az eiegyet szobahőméfsékieten kevertük addig, amíg a reakció be nem fejeződött ( -10 perc). Az eiegyet vákuumban koncentráltuk. 1 M vizes iítium-hidroxid-oidatot (1,6 ml, 1,6 mmoi) és EtOH-t (1,5 ml) adtunk hozzá, és az eiegyet szobahőmérsékleten kevertük addig, amíg a reakció be nem fejeződött (~2 óra). A reakciót AcOH-vai megiontoiijk, és az oldószert iepároiük. A maradékot AcOH/MeCN eiegyben oldottuk és preparatív HPLÜ eljárással tisztítottuk. A tiszta frakciókat egyesítettük és iíotilizáltuk, így a cím szerinti vegyüietet (8,3 mg, tisztaság 95 %) kaptuk. MS míz (M+Hf a Ctg.H^CiNaOs összegképletre számított: 393,08; talált: 393,2.
14. PÉLDA A) r/7j-3-ÍN-(5>-Kiór~2 -tluorbífenij-4-ilmetil)-N;-oxaNíhiclrazino1-2-hidroxÍprooionsav [04673
[0488] Oxá!sav~('Rj-2~[N-(4~brómbenziO-N,-etoxíoxaliíhidrazino]-1-etoxikarbon!leti!-· észter-etií-észtert kombinálíunk (875 mg, 1,3 mmo!) 5-kiór~2-fluorfenílboronsavvai (273 mg, 16 mmol) és K2C03-tai {541 mg, 3,9 mmo!) EtOH-ban (4,6 mi, 78,3 mmoi) és vízben <1,2 ml, 85,2 mmo!}. A képződött elegyet nitrogénatmoszféra alá helyeztük, és SiiicaCat®DPP-Pd"t (0,28 mmol/g töltet; 486 mg, 130 pmoi) adtunk utána hozzá. Az elegyet mikrohullámmal kezeltük 120 °C-on 10 percig, utána szűrtük és csökkentet nyomáson bepároltuk. A maradékot preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüietet (40 mg) kaptuk. MS míz [M+Hf a CisHigCIFNsOß összegképletre számított; 411,07; talált; 411,0.
B) (Pj-O-ÍN-tS'-Klór-Z^fluorbífeniM-ilmetiD-N’-oxaiilhidrazinQl-g-hidroxiDröPionsav-etiE észter [0469]
[047(1-1 M DCM~es ferc~butíí-oxaíiEk!ond~oldatot (136 μί) adtunk fR^3-[N-<5ï-ktôr-2’~fiiuorbifeniî~4~iimetil}hidrazino]-2-hidroxipropionsav-etiî~észter (HCi~só; 55,0 mg, 136 pmoí) OCM-mei (1,3 mi, 20 mmol) klszuít kevert oldatához 0 :>C-on. Miután szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kevertük, DÍPEA (11.9 pl, 68 pmoí) DCM-mel (80 pl) készült oldatát adtuk hozzá cseppenként. Egy perc eltelte után további il:PEA~t (10 pl) adagoltunk DCM-ben (80 pl), és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Ezután az eiegyet koncentráltuk, és a képződött maradékot gyorskromatográfiás eljárással (4 g szílikagéi, 0-1ÖÖ % EiOAc/hexán) tisztítottuk. A kívánt frakciókat egyesítettük és koncentráltuk, így szinteíen olajat (60 mg) kaptunk. Ennek az olajnak egy részét (20 mg) DCM:TFA 1:1 eleggyeí (0,2 ml) kezeltük szobahőmérsékleten 20 percig. Az eiegyet koncentráltuk, a maradékot 50 % vlz/AcOH elegyben (1,5 ml) oldottuk, szűrtük és fordított fázisú preparatív eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (10 mg) kaptuk TFA-sóként. MS mlz [M+H]' a C20H2öCIFN2O6 összegképletre számított: 439,10; taíáít: 439.4. C) (R)-3-fN-(5!-Klór-2>-fluorbifenli-4--jlmetíD-N,-izobutoxÍQxajiihidrazino1-2-hidroxipropjonsav PMPt
[0472} Klór-oxo-ecetsav-izobutii-észtert állítottunk elő oly módon, hogy oxaiil-kloridot (21 μί, 252 pmoS) adtunk ízobutanol (21 pl, 228 pmol) éterrel (206 pl, 2,0 mmol) készült oldatához. Az eiegyet szobahőmérsékleten 15 percig kevertük, utána bepároituk.
[Ö4733 A klör*oxo~ecetsav#pbutií-észtert azután fF0-3~[N-(5’-klőr~2:~fiuorbifenii-4-íimetii)hidrazinoj~2--hidroxípröpionsav-2-oxo-2-feni!etil-észter (23,0 mg, 50 pmol) DCM-me! (413 pl, 6,4 mmol) készült oldatához adtuk 0 VC on. A képződött eiegyet 0 cC-on kevertük 15 percig. Ezután telített vizes NaHCCVoídatot adtunk hozzá, és a rétegeket elválasztottuk. A vszes réteget DCM-mel extraháltuk. A DCM-es rétegeket egyesítettük, MgSCVen szárítottuk, és koncentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk Cinket (184 mg, 2,5 mmol) adtunk ennek a sárga folyadéknak AcOFFval (172 pl, 3,0 mmol) készült oldatához, és az eiegyet szobahőmérsékleten kevertük 10 percig. Az eiegyet szűrtök AcöH és víz alkalmazásával, az oldószereket vákuumban lepároltuk, és a maradékot preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüíeíet (9,0 mg) kaptuk. MS mfz [M+Hf | C^H^CIFNz^s összegképletre számított: 467,13; taiáít 467,1 D) ffí)-34N-(5l-Kiór~2,41uorbifenii-4-1ímetíí)-N,-(2,2-dif!uorpropoxjgjlilÍÍbbM.r3gj.Q9l-2:. hidroxipropionsav [0474]
[0475] 2,2-Dífíuorpropií-oxaüí-kioridot állítottunk elé oly midőn, hogy oxalil-klondot (21 μί, 252 pmoi) adtunk 2,2-dífíuorpropanol (21,8 mg, 226 pmoí) éterrel (206 μί, 2,0 mmol) készült oldatához. Az elegyít szobahőmérsékleten kevertük 15 percig, és utána bepároltuk. $4761 A 2:2-difluörpropi!-oxalí!-k!orídot ezután (R)-3-[N-(5'-kíór~2’~fluorbifenií-4-ilmetii)hidrazino]-2"hidroxipropionsav-2-oxo-2-feniietii-eszter (23,0 mg, 50 pmoí) DCM-mel (413 μί, 6,4 mmol) készült oldatához adtuk 0 °C~on A képződött elegyet 0 °C-on kevertük 15 percig. Ezután telített vizes NaHCOs-oidatot adtunk hozzá, és á rétegeket elválasztottuk, A vizes réteget DCM-mel extraháltuk. A DCM-es rétegeket egyesítettük, MgSCVen szárltőítük, és koncentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk. Cinket (114 mg, 2,5 mmol) adtunk ennek a sárga folyadéknak AcOH-va! (172 pl, 3,0 mmol) készült oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 10 percig Ezután az elegyet szűrtük AcOH és víz alkalmazásával; az oldószereket vákuumban lepároltuk, Is a maradékot préparât!v HFLC eljárással tisztítottuk. így a cím szerinti vegyuléteí (1,1 mg) kaptuk. MS mfz [M+Hf a 02!Η2οΟΙΕ3Ν206 összegképletre számított; 489,10; talált: 489,0. E) ^Rj-3-fN-{5,-K!ón2'-fiuorbifenil-4-ilmetih-N,-oxaíiÍ-hidrazinol-2-hídroxiprQPlonsav-5-metil-2-o.xo-f 1.31dioxoi-4-ilmetii-észter Ϊ0477]
[0478] (/^Ji-S^N^S'-Klőr'S'-fiuorbífenii-^íimeU^hidrez-ínoJ-S-Hídroxípropionsav-S-metíí-2~oxo-[1,3]dioxoí-4~ílmetií-észter (350 mg, 780 pmoi) vízmentes DCM-mei (15 mi) készült oídatához ferc-bütií-oxalil-kíoridot (193 mg, 1,2 mmol) és DIPEA-t (302 mg, 2.3 mmol) adtunk ö !>C-on. A képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 5 óra hosszat. Ezután telített vizes NaCÍ-dal (2x30 ml) mostuk, és DCM-mel (3x50 mi) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket vízmentes Na^StVen szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk, így fehér szilárd anyagot (300 mg) kaptunk. LC-MS: 523 [M-íBu+Hf.
[0479] Ezt a szilárd anyagot (100 mg, 170 pmol) TFA-ban (5 ml) és DCM-ben (15 ml) oídottuk. A képződött elegyet egy éjszakán át kevertük. Ezután az elegyet vákuumban bepároltuk, és a maradékot preparatlv HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüíetet (20 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. LC~fvfS: 523,1 [M+H]+. 1H~NMR; (DMSO~d6): δ 2,14 (s, 3H); 3,17-3,16 (m, 2 H), 4,11-4,08 (m, 2 H), 4,26 (br, 1 H), 4,98 (br, 2 Fi), 5,50 (bt, 1 H), 7,58-7.36 (m, 7 H), 9,94 (s, 1 H), 13,8 (br, 1 H). F) 0R)-3-(N-(5Í-Kió.r"2,-fluQrbifenii"4-ilmetil)-NÍ-etoxioxalííhidrazino]-2-hidroxioropionsav [0480]
[04813 Etii-oxalit-kloridot (12,4 μ!. HI Mmol) adtunk {RJ-3|N (5 kíór-2 diuorbifenil 4 llmetil)hi<Jrazino]-2-hidiroxipropïônsaV“2-oxo-2'feníletü-észter (23,0 mg. 50 Mmol) DCM~mei (413 pl, 6,4 mmol) készült oldatához 0 °C-on, és a képződött etegyet 0 C-on kevertük 16 percig. Ezután telített vizes NaHC03~oldatot (1 ml) adtunk hozzá, és a rétegeket elválasztottuk. A vizes réteget DCM-meí (2x2 mi) extraháltuk. A DCM-es rétegeket egyesítettük, MgSCVen szárítottuk, és koncentráltuk. Cinket (164 mg, 2,5 mmol) adtunk ennek a maradéknak AcOH-val (172 μΙ, 3,0 mmol) készült oldatához, és a képződött eiegyet szobahőmérsékleten kevertük 10 percig Ezután az elegye! szűrtük, és a maradékot preparativ HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti yegyüieíet (10 mg) kaptuk. MS m/z [M+Hf a Ç2QH20CIFN2OS összegképletre számiíottí 430,10: talált; 439,1.
d ifiuorpropil-észter [0482J
[04813 |í?)-3~p -ferc-Butoxioxa!ií-N-(5:-klór^2!4luorbífensl-4-ilmetsl)hidrazíno]-2~hidroxl· propionsavaí kombinái|unk (15,0 mg, 32 pmoí) HOBí-ial (26,0 mg, 193 pmol) és EDC-deí (34 pl, 0,2 mrrioj) DCM-ben (0,2 mi, 4 mmoí). Az oldatot 10 percig kevertük, es 2,2-díluoprepap^i (24? mg 257 pmoi) adtunk hozzá, A reakcióelegyet szöláhomérsékletep .... . , kevertük, es a reakció előrehaladását követtük 2 óra elteke után az eiegyet forgó bepárlássaí koncentráltuk, és az. oldószert vákuumban eltávoíítotíuk. A képződött maradékot DCM-ben (124 pl, 19 mmol) oldottuk. TFA-t (124 μ| 1 jl mmol) adtunk hozzá, és a képződött eiegyet 2 óra hosszat kevertük. Az oldószert vákuumban eltávolítottul és a maradékot preparativ HPLC eljárással fiszlföiük, így a cím szerinti vegyüíetet (2,2 mg) kaptuk. MS miz [M+Hf a C2-H2öC1F3N205 összegképletre számított' 489,10; talált: 489.1. H) ffl?)-:34N-(5,-K{6r-2,-fluorblfenil-4--iimetií)-N!-oxaíHhidrazinol-2-hidroxiprepiorií-$;ay" izobutii-észter [0484]
[Ö48S3 {'R)-3“[N-(5:klór-2’-fluorbifeníl-4"ilrríetíl)hidrazíno]--2-hidroxipropíonsav-etii-Észter (HCI-ső, 500.0 mg, 1,3 mmol) és DGM (6,0 ml, 94 mmoi) eiegyéhez SzÖbahömirÄieten ds(tefobutil)-dikarbonátot (342 μί, 1,5 mmoi) és DiPEA-t (216 μ), 1,3 mmol) adtunk. Az eiegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük, majd koncentráltuk, és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással (12 g szilikagél, 0-50 % EtOAc/hexán) tisztítottuk. A kívánt frakciókat egyesítettük és koncentráltuk, így vílágossárgás olajat kaptunk. Ezt az olajos maradékot MeOH-ban (6,0 mi, 150 mmoi) és vízben (1,0 mi, 56 mmoi) oldottuk, utána LiOH-monohidráttai (104 mg, 2,5 mmol) kezeltük szobahőmérsékleten 30 percig. Az eiegyet koncentráltuk* és a maradékot vízzel (2,0 ml) és EtÖAc-cal (10,0 mi) hígítottuk, majd 1 N vizes BCÍ-oldattaí pH-2,Ö~re savanyítottuk élénk keverés közben. A szerves réteget telített vizes NaCloldatia! (2x2,0 mi) mostuk, MagSO^en szárítottuk, szűrtük és könóéniáiiík* így les számú vegyüíetet (528.6 mg) kaptunk fehér szilárd anyagként.
£0486] 1-es számú vegyületet (65.0 mg, 148 pmoí) izobutíi-alkoholban (684 μί, 7,4 mmol) oldottunk. 4,0 M 1,4-dtoxános HSMoidatot fi,2 mi, 4,9 mmol) adtunk hozzá, és a képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszat, majd 60 °C-on további néhány órán át, a reakció befejeződéséig. Az oldószert vákuumban eltávolítottak. így 2-es számú vegyületet kaptunk, amelyet további tisztítás néikú! használtunk fel.
[0487] terc-Butil-oxalil-kloridot állítottunk elő oly módon, hogy oxalii-kíoridot (63 pl. 741 pmoi) adtunk fem-butil-alkohol (43 μί, 444 pmoi) éterrel (778 μί, 7,4 mmol) készült oldatához. Az eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 15 percig, utána vákuumban koncentráltuk. 2-es számú vegyületet (58,5 mg, 148 pmol) oldottunk DCM-ben (570 pl, 8,9 mmol), és tero-butíi-oxaiíl-kloridot adtunk hozzá. A képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük 30 percsg, és utána vákuumban koncentráltuk. A maradékot 1:1 DCM:TFA oldatban oldottuk, és szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolitottuk, és a maradékot preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így a dm szerinti vegyületet (8.5 mg) kaptuk. MS m/z [tvHHf a C-?2H24CÍFN2Oft összegképletre számított: 467,13; talált: 467,0. 0 ^)-3-íN,-fero-Butoxioxaiil-N-(5>-klór~2'4luorbifenii-4-ilmetií)hidrazinQ)-2- hid roxi p rooionsav-etii -észté r [04883
{0480] fR)-3^{N-(5'“Klôr-2!4luôi^ifefiM“iImëti'l}0idrazinoj-2-hidroxipropiôïisâV-ietîl-észter (200 mg, 0,5 mmol) DCM-mel (2,0 ml) készült oldatához cseppenként tere-butiS-oxaiíl-kloríd oldatot (185 mg, 1,0 mmo!) adtunk 0 °C-on, nitrogén alatt. A képződött elegyet 5 percig kevertük, és utána DIPEA-t (130 mg, 1,0 mmo!) adtunk hozzá cseppenként. Az oldószert lepárlással eítávolítottuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan (petroíéter/EtOAc=4:1 ) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (Î44 mg) kaptuk sárga folyadékként, LC-MS: 495 [M+Hf. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz), δ 1,30 (t, J- 7,1 Hz, 3H), 1,56 (s, 9H), 3,37-3,24 (m, 2H). 4,27- 4,16 (m, 4H), 4,38-4,30 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7.30-7,28 (m, 1H), 7,48-7,41 (m, 3H), 7,56-7,50 (m, 2H), 8,05 (s, 1H). J) fR)-3-[N-(5:-Kíór-2'-fSuorbifenÍÍ-4~ílmetÍI)-N'-oxaílthidrazlno]-2-hidroxipropionsav- etoxikarboniloximetil-észter
[Ö49ÖJ
[0401] (Rj-S-lN’-íerc-Butoxíoxalíi-N-iS'-klór^'-tluorbifenil-á-ilmetiOhidrazino]-?- hidroxipropionsav (270 mg, 580 pmol), kíórmetil-etíl-karbonát (160 mg, 1,16 mmol), Na! (174 mg, 1,2 mmol) és 2,6-dimetilpíridfn (820 mg, 5,8 mmol) elegyét DMF-ben (10 ml) kevertük szobahőmérsékleten egy éjszakán át. Az elegyet vízbe (30 ml) öntöttük, és utána EíGAc-cai (3x30 mi) extraháltul Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCi-oldattaí (2x30 ml) mostuk, vízmentes Na2SCVen szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A nyers les számú vegyüíetet (300 mg) tisztítás nélkül használtuk fei. LC-MS: 569 [M+Hf.
[0492] TFA-t (10 ml) adtunk cseppenként szobahőmérsékleten 1-es számú vegyüíet (300 mg, 530 pmol) DCM-me! (5 ml) készült oldatához. A képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszat, és utána az oldószert eítávolítottuk. A maradékot oszlopkromatográfíásan (DCM/MeöH, 10:1) tisztítottuk, Így a cím szerinti vegyüíetet (10 mg) kaptuk sárga folyadékként. LC-MS: 512,9 Ή NMR .(400 MHz, MeOD) δ 1,28 (t, 7,3 Hz, 3H), 3,24-3,28 (m, 2H), 4,18-4,20 (m, 4M), 4,41 (br, 1H), 5,80 (dd, 11,6, 5,8 Hz, 2H), 7,22 (d, 10,1 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,48- 7,51 (m, 5H). K) Vaisav-#?)-3-ÍN-(5Í-kiór-2:-fluorb}feníi-4-iimetil)-N,-oxalilhidrazino]-2-hidroxipropioniioxímetít-észter [0493]
[0494] (Rj-3-[N,-ferc~ButoxíoxaisS~N-(5'-klór-2:~f!uorbifenii-4-fimet{í)hidrazino}-2-hidroxiproplonsav (300 mg, 430 pmoi), klórmetil-butirát (175 mg. 1,3 mmol), Na! (192 mg, 1,3 mmol) és 2,6-dimetiípindin (680 mg, 6,4 mmol) elegyét DMF-ben (10 mi) kevertük szobahőmérsékleten egy éjszakán It Az elegyet vízbe (30 ml) öntöttük, is utána EtOAc-cal (3x20 ml) extraháltuk. A szerves réteget elválasztottuk, telitett yjzis NaCI-oidattal (30 mf) mostuk, vízmentes Na;>Sö.ven szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A nyers 1-es számú vegyüíetet (300 mg) tisztítás nélkül használtuk fel. LC-MS: 567 [M+H]\
P495] TFA-t (1 ö mii): adtunk cseppenként, szobahőmérsékleten ll-es számú vegyilit (3ÖD mg, 464 pmo!) DCM-mel (5 mi) készült oldatához. A képződött elegyet. szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszat, és utána az oldószert eítávoiítottuk, A maradékot oszlopkromatográfiásan (DCM/MeOH, 10:1) tisztítottuk, így a cím szenntí vegyüíetet (21 mg) kaptuk sárga olajként. LC-MS: 511,1 [M+H]L 1H NMR (400 MHz, MeQP) S 0,94 (t, 1=7,4 Hz, 3H), 1,62 (dd, 1=14,8, 7.4 Hz, 2H), 1,311t, 1=7,3 Hz, 2H). 3.28 (d, 1=6,1 Hz, 2H), 4,14 (q, 1=13,2 Hz, 2H), 4,38 (dd, 1=6,0, 4,2 Hz, 1H), 5,80 (br, 2H), 7,16-7,26 (m, 1H). 7,33-7,40 (m, 1H), 7,47-7,52 |m, 1N| L) (Rj-l-fN-tS’-Klór^’-fluQrbjfenil^-iimetilj-N'-oxalilhídrazinot-l-hidroxjpropionsav- acetoximetil-észter fS49S|
104023 (R)-3-[N,-te/e-Butox!oxalií-N-(5!-kíór-2'-fluorbifenii-4-ílmetií)hídrazino3-2- hidroxipropionsav (300 mg, 640 pmol), brómmetíl-acetát (196 mg, 1,3 mmp!|, Nal (192 rag, 1,3 mmol) és 2,6~dime£iipífidin (880 mg, 8,4 itimol) eíegyét DM F-ben (10 ml) kevertük szobahőmérsékleten egy éjszakán át. Az elegyet vízbe (30 mi) öntöttük, és utána EtOAc-cal (3x20 ml) extraháltuk. A szerves rétegei elválasztottuk, telített vizes NaCI-oídattai (30 mi) mostuk, vízmentes Na^SO^-en szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A nyers 1-es számú vegyületet (3ÖÖ mg) tisztítás nélkül használtuk fel. IBMS' 539 fM+Hf.
104983 TFA-t (1,0 ml) adtunk cseppenként, szobahőmérsékleten 1-es számú vegyüíel (300 mg, 550 pmol) DCM-mel (5 ml) készült oldatához. A képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszat, és utána az oldószert eitávoiítottuk. A maradékot oszíopkromatográfiásan (DCM/MeöH, 10:1) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (15 m|| kaptuk sárga olajként. LC-MS: 482,9 [M+H]\ 1H NMR (400 MHz, MePD) δ 2,07 3H), 3,25-3,28 (m, 2H), 4,14 (g, J=13,2 Hz, 2H), 4,38 (t, J=5,9Hz, 1H), 5,88-5,71 (m, 214), 7,25-7,17 (ro,1H), 7,41-7,31 (m, 1H), 7,70-7,46 (m, 5H)
15. ÜUA (2/7.4S)-5-Bifenil-4-il-2-hidroxí-5-metii-4-(oxalilarnino)hexánsav [04911
[0500] ^3)-4-Amino~5-bífenli-4~ií-2-híciroxi~5-meíi!hexánsav-etH-ész;tert (70 mg, 0,2 mmol) oldottunk DCM-ben (5 ml) és kevertünk 2 percig, majd etil·-oxaiil-kloridot pl pl, 0,2 mmol) és DiPEA-t {79 mg, 0,6 mmoS) adtunk hozzá. Az elegye! szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat, utána csökkentett nyomáson bepároltuk. Az elegyet vákuumban koncentráltuk; A maradékot EtöH-ban oldottuk, és elegendő ekvivalens 10 N NaOH-t adtunk hozzá, hogy az oldatot megíúgosítsa. A reakció előrehaladását 1 órán át. követtük, amíg a végső védőcsoport-eltávoiítás be nem fejeződött. Az oldatot azonos tirisgatú AcOH-vai megsavanyitottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A terméket ezután fordított fázisú kromatográfiás eíjárássaí (10-70 % MeCN gradiens elegye) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (37 mg, tisztaság 95 %) kaptuk. MS mfz [M+HJ+ a -CstHaeNOe összegképletre számított; 386,15; taiáít; 386,4.
16. PÉLDA (2S,4S)-5-Bifeníi-4-ii-2-hidroximetii-5-metii-4-(oxalílamino)hexánsav [0501]
[0502] (2S,4S)-4-Amsno-5-btfenil-4-íi-2-hídroximetii-5-metííhexánsav~etil~észtert (HCI-S|, 40 mg, 0,1 mmoi) DCM-ben és DMF-ben (1 ml) oldottunk, majd etil-oxalíl-kloridot (17 pl, 0,2 mmol) és DiPEA-t (53,3 pl, 0,3 mmol) adtunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük a reakció befejeződéséig (-5 perc). A réakeiőt vízzel megbontottuk. A terméket EfÖAc-ea! extraháltuk, és a képződött szerves rétegét koncentráltuk. 1 M vizes lítium-hídroxid-oldaíot (1,0 ml, 1,0 mmol) és EtOH-t (2,0 m!) áifunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük a reakció befejeződéséig (~2 óra). A reakciót AcOH-vaí megbontottuk, és a terméket préparait v HPLC eíjárássaí tisztítottuk, A tiszta frakciókat egyesítettük és iiofiiízáituk, így a cím szerinti vegyü Seiet (19 mg, tisztaság 95 %) kaptuk. MS rníz [M+Hf a C^HasNCk; összegképletre számított' 410.17; talált: 400,2. P5Ö3] További találmány szerinti vegyületek áílithatók eiő a következő kiindulási anyagok felhasználásával: ff?)-4-Amino-5-bifeníl-4-il-2-hidroxi-2-metji-pentánsav-efii-észter [0504]
[0505] (f?)“3-Bifenij-4-íi-2Ter{>butoxikarbonílamino-propionsav (50 g, 0,1 moi), Meldrum-sav (23,3 g, 0,2 moi) és DMAP (27,8 g. 0,2 mól) vízmentes DCM-mel (500 mi) készült oldatához DCC (33,3 g, 0,2 moi) vízmentes DCM-mel (200 ml) készült oidatát adtuk 1 óra alatt -5 TTon, nitrogén alatt. Az eíegyet -5 “C-on kevertük 8 óra hosszat, utána egy éjszakán át hűtőben tartottuk, ezen idő alatt dicikiohexilkarbamid apró kristályai váitak ki. Szűrés után az eiegyet 5 %-os KHSCVoldattai (4x200 ml), teiííeti vizes NaCi-oídattai (200 mi) mostuk, és hütve MgSCh-en szárítottuk egy éjszakán át. A képződött oldatot bepároltuk, így nyers 1-es számú vegyületet (68 g) kaptunk világossárga szilárd anyagként. LC-MS: 490 (M+NaJ, 957 [2M+NaJ.
[0506] Nyers 1-es számú vegyüíet (68 g, 0,1 mól) vízmentes DCM-mel fi liter) készült oldatához AcOH-t (96,8 g, 1,6 mól) adtunk -5 °C-on nitrogén alatt. Az eiegyet -5 °C-on kevertük 0,5 óra hosszat, utána NaBH^et (13,9 g. 0,4 moi) adtunk hozzá kis részietekben 1 óra alatt. Miután az eiegyet -5 °C-on további 1 óra hosszat kevertük, telitett vizes NaCI-oídatot (300 ml) adtunk hozzá. A szerves réteget telített vizes NaCi-oldattaí (2x300 mi) és vízzel (2x300 ml) mostuk, MgSCVen szárítottuk, szűrtük és koncentráltuk, igy a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiásan (hexán:EIOAc=5:1) tovább tisztítottunk, igy a 2-es számú vegyületet (46 g) kaptuk viíágossárga szilárd anyagként.LC-MS: 476 [M+Na], 929 [2M+Na].
[0507] 2-es számú vegyule! (46 g, 0,1 moi) tercier-butií-aíkohoilai (1ÖÖ mi) készült oldatához dimetiimetííénímmónium-jodidot (46,3 g, 0,3 moi) adtunk szobahőmérsékleten, nitrogén alatt. Az ©legyet 65 °C-ra melegítettük és ezen a hömérsékieten kevertük 16 óra hosszat. Szűrés után a szűríetet koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiásan (hexán;EtÖAc=2G: 1--10:1) tovább tisztítottunk, igy 3-as számú vegyületet (18 g) kaptunk vílágossárga sziiárd anyagként, IG-US: 460 [M+Na], 897 [2!Vf+Naj.
[0508] 3-as számú vegyület (18 g, 44 mmol) acetonnal (430 ml) és vízzel (22 ml) készüit oldatához Szudán Vörös indikátort adtunk. Ózon atmoszférát vezettünk az elegybe 0 °C~on, amíg a Szudán Vörös vörös színe el nem tűnt, Dimetií-szuifidot (45 ml) adtunk hozzá, és az eiegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Utána az eiegyet koncentráltuk, és a maradékot kromatográfiásan (hexán :EtOAc~15:1-7:1) tisztítottuk, így 4-es számú vegyületet (9,5 g) kaptunk vílágossárga szilárd anyagként. LC-MS: 434 [M+H], 845 [2M+H].
p5ÖS] 4-es szinti vegyület (9,5 g, 23 mmol) vízmentes THF-fel (120 ml) készült oldatához metí lm ag nézi u m-b rom id THF-fel készült oldatát (9,2 mi, 28 mmol) adtuk -70 °C-on nitrogén alatt. Az eiegyet -80 °C-on kevertük 3 óra hosszat, utána a reakciót megbontottuk telített vizes NH4Cí-oidattaí (50 ml). A szerves réteget elválasztottuk, és MgSö4-en szárítottuk. Utána az eiegyet koncentráltuk, és a maradékot kromatográfiásan (hexán: EtOAc-10'1~ 5:1) tisztítottuk, így 5-ös számú vegyületet (7,9 g) kaptunk olajként. LG-MS: 450 [M+H], 877 [2M+HJ.
[0610] 5-ös számú vegyület (7,9 g, 18,4 mmoi) vízmentes DCM-mel (300 ml) készült Öliatáll HCl gazt vezettünk 0 °C-on 6 óra hosszat. Az elegyet ezután koncentráltuk, és a maradékot vízmentes EtaO-vaí mostuk, így a cím szerinti vegyiletet fehér szilárd HCI-sóként (5,8 g) kaptuk. LC-MS: 364 [M+H], 727 [2M+H]. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8,00-7,97 (d. 4H), 7,67-7,62 (m, 6H), 7,47-7,28 (m, 8H), 6,32 (s, 1H), 6,09 (s, 1H). 4,13-4,06 (m, 2H), 3,95-3,78 (m, 2H), 3,60 (s. 1H), 3,22-3,08 (m, 3H), 2,95-2,65 (m, 2H), 1,99-1,79 (m, 4H), 1,30-0,87 (m, 9H). fR)-4-Amino-5-bifenil-4-ii-2,2-dimetü-pentánsav-etil-észter [05111
|0S12| [(Sj-1-öifenil-4-ilnietsl-2-(2>2~dimetíí-4:6-dioxo-[1,3]díoxán-5-íi)-etíl]- karhaminsáv-fem-hüti-észter (41 g, 0,1 mól) vízmentes toluoilaí (300 mi) készült oldatát 3 éra hosszat réfíoxáliáttük nitrogén alatt. Az oldószer lepárlása után a maradékot kromatográfiásan (hexán:EtOAc=10:1) tisztítottuk, így 1-es számú vegyületet (27 g) kaptunk viíágossárga szilárd anyagként. LC-MS: 374 [M+Na], 725 [2M+Naj. |δδ13| 1-es számú vegyület (6,2 g, 17,6 mmol) vízmentes THF-fel (100 ml) készült OiÖáiáhóZ LIHMDS THF-fel (39 ml, 39 mrhö| készült oldatát adtuk -78 °C-on, nitrogén alatt. Az ©legyet -78 °C-on kevertük 2 óra hosszat, és utána metil-jodidot (7,5 g, 53 mmoí) adtunk hozzá. Az elegyet 0,5 óra hosszat -78 T-οπ kevertük, szobahőmérsékletre meiegítettük, és szobahőmérsékleten kevertük 3 óra hosszat. Miután az elegyet -10 °G-ra hütöttük, a reakciót telített vizes NRjGJ-öfdattaí fi 66 ml) megbontottuk, és EtOAc-cal (100 mlx4) extraháítuk. Az egyesitett szerves rétegekét telített vizes NaCl-oidattaí (300 mi) mostul, figiOá-en szárítottuk, szűrtük és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiásan (hexán: EíOAc-10:1) tovább tisztítottunk, így 2-es számú vegyüietet (5,7 g) kaptunk világossága szilére! anyagként. LC-MS: 402 [M+NaJ, 781 [2M+NaJ.
[0514] 2-es számú vegyület (5,7 g, 15 mmoí) acetonnal (120 mi) készüít eiiatihoz 1 M NaöH-oídatot (60 ml, 60 mmol) adtunk -5 öC~on, nitrogén alatt. Az elegvet szobahőmérsékletre melegítettük, és szobahőmérsékleten kevertük 20 óra hosszat. Ezután az eiegyet koncentráltuk, és a maradékot vízzel (250 ml) hígítottuk és EfOAc-cal (150 ml) mostuk. A vizes réteg pH-ját 2-re állítottuk be 6 M HCI-oldattal 0 "C-on, és a szilárd anyagot szűrtük és vákuumban szárítottuk, így a nyers 3-as számú vegyüietet (5 g) kaptuk fehér szilárd anyagként. LC-MS; 420 [M+Na], 817 [2 M+Na], [0515] Nyers 3-as számú vegyület (5 g, 12,7 mmol) vízmentes EtÖH-val (300 ml) készüít oldatához SOGb-t {13,4 mi, 190 mmol) adtunk ~30 0G-on, nitrogén alatt. Az eiegyet szobahőmérsékletre melegítettük és szobahőmérsékleten 20 őri hosszat kevertük Ezután koncentráltuk, és a maradékot vízmentes EGO-vaí mostuk, Így a sím szerinti vegyüietet kaptuk fehér szííiri Höl-séként (3,7 |). LC-MS: 326 [M+H], 651 [2M+H], 'H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7,86 (s, 3H), 7,67-7,64 (m, 4H), 7,49-7,33 (m, 5H), 4,09-3,97 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 2H), 1,88-1,84 (m. 2H), 1,17-1,12 (m, 9H). 1-(fR)-2-Amino-3-bifen|}"4-ii-pfopií)-ciklor>ropánkarbonsav [0516]
[0517] Egy lombikba, amely 80C-D-4.4'-bífeni{alanint (11,3 g, 33,1 mmol, 1,0 ekv,), 4-dimetilamincpíridint (8,5 g, 53,0 mmol, 1,6 ekv.). 2,2-dímetií-1,3~dioxán-4,6-diont (5,3 g, 36,4 mmol, 1,1 ekv.) íartalmazott DCM-ben (100 ml), 1 M DCM-es DCC-oldatot (38.1 mi) adtunk 0 °C-on, 30 perc alatt. Az elegye! 0 cC-on tartottuk 6 óra hosszat, és a képződött csapadékot kiszűrtük. A szűrtetet 1G %-os vizes KHSO4-oldattal (2x50 ml) mostuk, majd szárítottuk. Az oldatot AcöH-vai (20 mi) 0 *C-on megsavanyítöttuk, és nátrium-bórhidndet (3,1 g, 82,7 mmol, 2,5 ekv.) adtunk hozzá 30 perc alatt, 3 részletben. Az elegyet 0 °C-on tartottuk 3 óra hosszat, vízzel mostuk, szárítottuk, utána vákuumban koncentráltuk. A nyersanyagot kromatográfiásan (0-40 % EtOAc/hexán gradiens) tisztítottuk. Eschenmoser-sót (15,9 g, 86,0 mmol) adtunk hozzá terc-butibalkoholban (70 ml), és a képződött eíegyet 65 °C-on kevertük egy éjszakán át. Utána koncentráltuk, és Et20-t (10 ml) adtunk hozzá A szerves oldatot ezután telített vizes NaHCCVoidattai (10 ml) és 10 %-os KHSCVoídatiaí (10 mi) mostuk. A szerves oldatot Na^SCVen szárítottuk, és koncentráltuk. A nyersterméket kromatográfiásan (0-40 Ifi EtOAc/hexán gradiens) tisztítottuk, így 1~.es számi vegyüleíet (3,3 g) kaptunk.
[0518] Trimetiiszulfoxóníum-jodidot (2,0 g, 9,2 mmol, 1,0 ekv.) dimetil-szulfoxidban (50 mi) NaH-del (366 mg, 9,2 mmol, 1,1 ekv.) kombináltunk, és szobahőmérsékleten kevertük 15 percig. Ehhez 1-es számi vegyület (3,6 g, 8,3 mmol, 1,0 ekv.) dimeíii-szulfoxidda! (50 mi) készült oldatát adtuk. A képződött ©legyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Az oldatot telített vizes NaCI-oldattai (50 mi) elegyítettük, EtöAc-eat (3x10 m| exlrallttuk, a szerves réteget telített vizes NaCI-oldattaí (2xoö ml) mostuk és vizmehlis hía^S04-ei szárítottuk. Az oldószer lepárlása után a nyers reakcióterméket kromatográfiásan (0-40 % EtOAc/hexán gradiens) tisztítottuk, így 2-es számü vegyüíetet, i-(f/?)-3-bifeniM-il-2-terc-butoxikarboniiaminopropil)-ciklopropánkarbonsav-terc-butil-észtert kaptunk. TFA-t (200 μί) és DCM-et (500 pl) adtunk hozzá* és a képződött eiegyet 30 percig kevertük. Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a maradékot toíuolíaí (2x) azeotrop desztilláltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk.
1. VIZSGÁLAT
In vitro vizsgálatok inhibitor potenciál mértékének meghatározására humán és patkány NEP-nél és humán ACE-nél [0519] Vegyületek gátló aktivitását humán és patkány neprílizinnél (EC 3.4,24.11; NÉP) és humán angiotenzin-konvertáló enzimnél (ACE) a következőkben ismertetett in vitro vizsgálatok segítségével határoztuk meg. NÉP aktivitás extrakciója patkányvesékből [0520] Patkány NEP-et állítottunk éli felnőtt Sprague Pawley patkányok veséiből. Egész veséket mostunk hideg, foszfáttal púiéról sóoldatban (PBS) és vettünk fel jéghideg íízálópufferben (1 % Triton X-114, 150 mM NaCi, 50 mM trisz(hídroximetil)-· amlnometán (Iris) pH 7,.5; Bordier (1981) J. Biol. Chem. 256; 1604-1607.) a vesék minden egyes grammjára számított 5 ml puffer arányban A mintákat jégen, kézi poiytron szövettörö segítségével homogenizáltuk. A homogenizatumokát kilendülőseríeges rotorban 5 percig 3 °C-on 1000g-veí centrifugáltuk. A pelietet 20 ml jéghideg íízálópufferben újra szuszpendáltuk és jégen 30 percig inkubáltuk. A mintákat (15-20 mi) ezután 25 mi jéghideg pufferpárnára (6 % tömeg/térfogat szacharóz. 50 mM pH 7,5 Tris, 150 mM NaCl, 0.06 %, Triton X-114) réíegeztük, és 3-5 percig 37 °C-on melegítettük, majd kilendülőseríeges rotorban 3 periig: szobahőmérsékleten lOQOg-veí centrifugáltuk. A két felső réteget leszívattuk, ami után viszkózus olajos csapadék maradt vissza, amely a membránban gazdagított frakciót tartalmazta Glicerint adagoltunk 50 % koncentrációig, és a mintákat -20 °C-on tároltuk, A protein koncentrációkát mennyiségileg meghatároztuk BCA detektáló rendszer segítségével, standardként szarvasmarha szérumaibumint (BSA) alkalmaztunk,
Enzímgátiási vizsgálat
[0521] Rekombináns humán NEP-et és re kom bináris humán ACE-t kereskedelemből szereztünk be (R&amp;D Systems, Minneapolis, MN, katalógusszámok 1182-ZN, illetve 929-Z.N). A NÉP és ACE vizsgálatokban az Mca-D~Arg-Arg-Leu-Oap~(Dnp)-OH (Medeiros és misai (1997} Braz. J. Med. Biol. Res. 30:1157-82.; Anaspec, San José, CA). illetve az Abz~Phe-Arg-Lys(Dnp}~Prc-ÖH (Araujo és misai (2000} Biochemistry 39:8519-8525.: Bachem, Torrance, CA) fluorogén pepiid szubsztrátokat alkalmaztuk.
[0522] A vizsgálatokat 384 mérőhelyes átlátszatlan fehér lemezeken 37 °C-on vizsgálati pufferben (NÉP; 50 mM HEPES. pH 7,5, 100 mM NaCÍ, 0,01 % políetiíén-giíkoi-szorbitán-monoíaurát (Tween-20), 10 pM ZnSÖ4; ACE: 50 mM HEPES, pH 7,5, 100 mM NaCI, 0,01 % Tween-20, 1 μΜ ZnS04) 10 μΜ koncentrációjú fluorogén pepiid szubsztrát alkalmazásával végeztük. Az egyes enzimeket olyan koncentrációban alkalmaztuk, amennyi 1 pM szubsztrát kvantitatív proteoíízísét eredményezte 20 perc alatt 37 °C-on.
[0523] A tesztvegyületeket TÖ μΜ-tói 20 pM-ig terjedő koncentráció-tartományban vizsgáltuk. A tesztvegyületeket hozzáadtuk az enzimekhez, és 30 percig 37 °C-on inkubàltuk, majd szubsztrát adagolásával beindítottuk a reakciót. A reakciókat 20 percig 37 °C-on végzett inkubalás után jégecet 3,6 térfogat% koncentrációig történő adagolásával leállítottuk, [0524] A lemezeket 320 nm és 405 nm gerjesztési, illetve emissziós hullámhosszokra állított fluorométerrel olvastuk le. A gátlás! állandókat az adatoknak a következő egyenlet segítségévei végzett nem-lineáris regressziójává! kaptuk (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA):
ahol V jelentése reakciósebesség, vo jelentése nem-gátolt reakciósebesség, / jelentése inhibitor koncentráció és K" jelentése látszólagos gátlási állandó.
[052SJ A találmány szerinti vegyüieteket ebben a vizsgálatban teszteltük, és úgy találtuk, hogy a kővetkezőkben megadott pK; értékekkel rendelkeznek humán NÉP-néi. Általánosságban: az előgyógyszerek nem gátolták az enzimet ebben az in vitro vizsgálatban, vagy nem teszteltük (n.d.) az elögyógyszereket, mivel nem volt várható aktivitás
2. VIZSGÁLAT
Farmakodinamikai (PD) vizsgálat ACE és NÉP aktivitásra anesztetszáit patkányokban [0528J Normális vérnyomású hím Sprague Dawíey patkányokat anesztetizáiunk 120 mg/kg (Lp.) ínakünnal. Miután aneszíetizáltuk őket a juguíárísvéna-, carotisartéria-(PE 50 béléscső) és hólyag- (kiszélesedő PE 50 béléscső) katétereket kanüllel látjuk el, és légcsőmetszést végzünk (Teflon tű, méret; 14 gauge) a spontán légzés elősegítésére. Az állatokat ezután 60 percig hagyjuk stabilizálódni, miközben folyamatosan 5 ml/kgMm só-oldatos (0,9 %} infúziót kapnak, hogy hidratált állapotban tartsuk őket és biztosítsuk a vizelettermeíést A testhőmérsékletet a kísérlet folyamán melegítő párna segítségével tartjuk fenn. A 60 perces stabilizálási periódus végén az állatoknak intravénásán (i.v.) 16 perc eltéréssel két dózis Angi-t adagolunk (1,0 pg/kg, ACE inhibitor aktivitáshoz). 15 perccel a második Angi dózis után az álatokat vívöanyagga! vagy tesztvegyüiette! kezeljük. Öt perccel ezután az állatoknak még egy i.v. bolus-injekcióban átriálís nátríuretikus pepiidet (ANP, 30 pg/kg) adunk. Vizeletgyüjtést (előre lemért Eppendorf-csövekbe) kezdünk közvetlenül az ANP-kezelés után és folytatjuk 60 percig. A vizeletgyüjtés 30. és 60. percében az állatoknak emlékeztető (re-chailenge) Angl-t adagolunk. Vérnyomásméréseket végzünk Notocord rendszer (Kalamazoo, Ml) segítségével. A vizeletmintákat a cGMP vizsgálatban való felhasználásig -20 °C-on fagyasztjuk. A vizelet-cGMP-koneentrációkat kereskedelemben kapható Enzyme Immuno Assay készlettel (Assay Designs, Ann Arbor, Michigan, katalógusszám: 901-013) határozzuk meg, A vizelet-térfogatot gravimetriásán határozzuk meg. A vizeletbe kiválasztott cGMP mennyiségét a vizeletmennyiség és a vizelet cGMP-koncentrációjának szorzataként számijuk, Az ACE-gátlást az Angl-re adott nyomás válaszreakció %-os gátlásának kvantitafiv meghatározása alapján állapítjuk meg. A NEP-gátiást a vizeiéibe kiválasztott cGMP-mennyiség ANP által indukált növekedése elősegítésének kvantitatív meghatározása alapján állapítjuk meg.
3 VIZSGÁLAT
Magas vérnyomás elleni hatások in vivo értékelése magas vérnyomás éber, SHR modelljében [0627] Spontán magas vérnyomásos patkányokat (SHR, 14 - 20 hetes) legalább 48 óra hosszat hagyunk akkiimatizálódní a vizsgálati helyre való megérkezés után, táplálékhoz es vízhez vaió szabad hozzáféréssé!. Ezekbe az áilatokba a vérnyomás-adatok rögzítéséhez sebészetiíeg kísrágcsálókhoz vaió rádíójei-továbbítot (telemetriás egp|g( 1A11PA-C4ö vagy C50-PXT DSi modellek, Data Science Inc., USA) ültetünk be. A jeltovábbítóhoz kapcsolt katéter csúcsát bevezetjük a leszálló aortába annak csípő-bifurkációja fölött és szövet ragasztó segítségével helyben rögzítjük. A jeltovábbítót intraperitoneáiísan tartjuk és a hasfalhoz rögzítjük, miközben a hasfai-bemetszési nem-felszívódó varrattal zárjuk. A külső bőrt varratta! és kapcsokkal zárjuk. Az állatokat megfelelő műtét utáni gondozással hagyjuk felépülni. A kísériet napján az állatokat ketrecükben a telemetriás vevőegység tetejére helyezzük a teszt-környezethez való akklimatizálódáshoz és az alapvonal-értékek felvételéhez. Az alapvonal-értékek legalább 2 óra hosszat végzett mérése után az állatoknak vivöanyagot vagy tesztvegyületet adagolunk, majd 24 óra alatt adagolás utáni vérnyomás-mérést végzünk. Az adatokat a vizsgálat alatt folyamatosan rögzítjük Notocord szoftver (Kalamazoo; Ml) segítségévek és elektronikus digitális jelek formájában tároljuk. Mért paraméterek; vérnyomás (szisztolés. diasztolés és átlagos artériás nyomás) és pulzus.
4. VIZSGÁLAT
Magas vérnyomás elleni hatások in vívó értékelése magas vérnyomás éber, POCA-sós patkánvmodeiljében [0528] CD patkányokat (hím felnőtt, 200 -·· 300 g testtömegű, Charles River Laboratory, USA) hagyunk akkíimaiizálódni legalább 48 óra hosszat a vizsgálati heiyre való megérkezés után, mielőtt nagy sótartalmú diétára fognánk őket. A nagy sótartalmú diéta (8 % a táplálékban vagy 1 % NaCI az ivóvízben) megkezdése után egy héttel szubkután dezoxikortikoszteron-acetát (DÖCA) pelletet (100 mg, 90 nap hatóanyag-leadási idő, Innovative Research of America, Sarasota, FL) ültetünk be, és az egyik oldali vesét eltávolítjuk. Ekkor az állatokba· sebészefiieg kisrágesáiőkhöz vaSő rádiójel-továbbítókat is beültetünk a vérnyomás-méréshez (a részleteket lásd a 3. vizsgálatnál). Az állatokat megfelelő műtét utáni gondozással hagyjuk felépülni. A vizsgálat, elrendezése, az adatrögzítés és a mért paraméterek hasonlóak a 3. Vizsgálatnál leírtakhoz.
5. VIZSGÁLAT
Magas vérnyomás elleni hatások in vivo értékelése magas vérnyomás éber. Dahl/SS
[0529] Hím, Dahl sóra érzékeny patkányokat (Dahl/SS, 6-7 hetes, Charles River Laboratory, USA cégtől) hagyunk akklímatízálődni legalább 41 Óra hosszat a vizsgálati helyre való megérkezés után, mielőtt 8 %-os NaCi-os nagy sótartalmú diétára fognánk őket (TD.92012, Harlan, USA), majd sebészetiieg kísrágcsálókhoz való rádiójel-továbbítókat ültetünk be a vérnyomás-méréshez (a részleteket lásd a 3. Vizsgálatnál). Az állatokat megfelelő műtét utáni gondozással hagyjuk felépülni Azt várjuk, hogy ezek az állatok a nagy sótartalmú diéta megkezdése után körülbelül 4--5 héttel magas vérnyomásosak lesznek. Miután Igazolódott a magas vérnyomás szint, az állatokat vizsgálatban alkalmazzuk, miközben folytatjuk a nagy sótartalmi diétát, hogy vérnyomásuk magas szintjét fenntartsuk. A vizsgálat elrendezése, az adatrögzítés és a mért paraméterek hasonlóak a 3. Vizsgálatnál leírtakhoz.
1. ÖSSZEHASONLÍTÓ PÉLDA
[0530]
í2R4S)~5-8ífenii"4-il-2mietil-4-CQxalii~amino)-pentánsav (A összehasonlító vegyület; R = -C(O)-CÖOH) [0531] (2R4S)-4-Amino-5--b!fenií-44í--2--rnetií-pentansav--et!Í--észíert (HCl-só; Síi mg, 0,2 mmol) és ;eiFoxaitó 1,1 ekv.) kombináltunk DIPEA~val (52,2 pl, 0,3 mmol) DMF{0,3 ml)/DCM (0,3 ml)~ben. Az elegye! szobahőmérsékleten kevertük, amíg a reakció be nem fejeződött. Az oldószert eltávolítottuk, a maradékot EtOH-ban (750 pl) oldottuk, 1 M vizes NaOH-oldatot (750 pl) adtunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Az oldószert eltávolítottuk, és a maradékot preparatlv HPLC eljárással tisztítottuk, így A összehasonlító vegyüietet (11,2 mg, 100 % tisztaság) kaptunk. MS mii [M+Hf a CsstlyMOs összegképletre számított: 356,14; talált; 356,2
f2R4S)-5~BifeniÍ--4~il-4-f3-karbox)--prQpÍQnilamino)--2-metii-pentánsav (B összehasonlító vegyület; R = -C{QI- (CH?)? -CQQHI
[0532] (2R4S)-5-Bifenil-4~il-4-(3-karboxi-propionilamino)-2-metil-pentànsaV'-etii~ észtert {Ma-só; 4ÖÖ mg, 923 pmol)elegyítettünk EtOH-vai (7 ml, 0,1 mól), utána THF-fei (6 ml, 0,1 mól). Ezután 1 M vizes NaOH-oidatot (2,8 ml, 2,8 mmol) adtunk hozzá, és a képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük 4 óra hosszat, utána koncentráltuk, A terméket preparatív HPLC eljárással (1Ö-6Í % MeCN:víz/0;5 % TFA) tisztítottuk, így B összehasonlító vegyüietet (150 mg, 97 % tisztaság) kaptunk. MS mlz [M+Hf a összegképletre számított: 384,17; tatáit: 384,6. |ÖiÍÍ| Az A és 8 összehasonlító vegyieteket az 1, Vizsgálatban leírt módon tesitelíök, és azt találtuk: hogy humán NEP-nél a következő pK. értékekkel rendelkeznek;
[ÖS34] Az adatok azt mutatják, hogy az A és B összehasonlító vegyületnek azonos a pK, értéke NÉP gátlását tekintve. 5 ÖSSZEHASONLÍTÓ PÉLDA [05351
ÓPj-S-Bifeföl-4-il-4-(2-karboxiacet!lamino)-2-hidrQxípentánsav________(C összehasonlító vegyület; R « -C(Q)-CH,-COOH) p53^ |/^^V\mino-S-feifenÍM4h2-hidroxipentánsaV“etii-észtert (HCI-só; 60,3 mg, 0,2 mmol) és metil-maíonii-kloridot (21 μΙ, 0,2 mmol) kombináltunk DIPEA-val (84 μί, 0,5 mmol) DMF-ben (5 ml). Ez elegyet szobahőmérsékleten kevertük addig, amíg a reakció be nem fejeződött (1 óra). Az oldószert eitávoíftottuk, ésm maradékot MeÖFP ban (3 ml) és 10 N NaOH -ban (250 μΙ) oldottuk és 60 *G-on kevertük addig, amíg a reakció be nem fejeződött (1 óra). Jégecetet (250 μί) adtunk hozzá, a terméket csökkentett nyomáson bepároítuk, és preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így C összehasonlító vegyüietet (6,3 mg, 98 % tisztaság) kaptunk. MS m/z [M+H]* a C2qH21N06 összegképíetre számított; 372,14; talált: 372,2. rt^)-S~8ifenil~4-ji-4-C3~Karboxíoropioniíamino)~2-hldroxipentánsav____(O.....összehasonlító veovület: R ~ -C(Q)-(CH?)g-CQQH) [0537] (Hj-4-Amíno -5-bifenlí -4dl-2"hídroxípentánsav-etí!-észtert (HCí-só, 60,3 mg. 0,2 mmol) és 3-{karbometoxi}propioníl~kloridöi (24 μί, 0,2 mmoi) kombináltunk DIPEA-vai (84 pl, 0,5 mmol) DMF-ben (5 ml). Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük addig, amíg a reakció be nem fejiződött (1 óra) Az oldószert eltávolítottak, a maradékot
MeOH-ban (3 mi) és 10 N NaOH-ban (250 μ!) oldottuk és 60 X-on kevertük addig, amíg a reakció be nem fejeződött (1 óra). Jégecetet (250 μ!) adtunk hozzá, a terméket csökkentett nyomáson bepároltuk és preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így Û összehasonlító vegyűíetet (8,0 mg, 100 % tisztaság) kaptunk. US mii [M+Hf a C2íH23NOe összegképletre számított: 386,15; talált: 386,2. f/?)-5-Bjfenih4-il-4-(4-karboxibufinlam!no)-2-hidroxipentánsav..........(E..........összehaseniitó [Ö538] fRJ~4~Amino~5~bifenil-4~íi~2-hídrQxipentánsav-etíl~észtert (HCI-só; 60.3 mg, 0,2 romol) és metíbS-'klór-S-oxovalerátot (31,7 mg, 0,2 mmol) kombináltunk DíPEA-va! (84 μ!, 0,5 mmol) DMF-ben (5 mi). Az eíegyet szobahőmérsékleten kevertük addig, amsg a reakció be nem fejeződött (1 óra). Az oldószert eltávoiítottuk, a maradékot MeOH-ban (3 mi) és 10 N NaOH-ban (250 μ!) oldottuk, és 60 X-on kevertük addig, amíg a reakció be nem fejeződött (i őrá). Jégecetet (250 μι) adtunk hozzá, a terméket csökkentett nyomáson bepároituk, és preparatív HPLC eljárással tisztítottuk. így E összehasonlító vegyűíetet (8,7 mg, 100 % tisztaság) kaptunk. MS mfz [M+Hf a C^H^NÖg összegképletre számított: 400,17: talált: 400,2.
[0539] Az 1. példa szerinti vegyűíetet és a C. D és E összehasonlító vegyűíetet az 1. Vizsgálatban ieírt módon teszteltük, és humán NEP-néí a következő pKj értékeket találtuk:
[0540] Az adatok azt mutatják, hogy az 1. példa szerinti vegyüíet magasabb hatóképességgel rendelkezett NEP-nél, mint a C, D és E összehasonlító vegyüíet. 3 összehasonlító példa [0541]
f2S,4S)-5-Bifenii-4-íi-4-(2--karboxi-acetíiaminQ)-2hidroximetílpentánsav (F összehasonlító veqyuiet; R - -C(0)-CH?-G0QH) [0542] (^S^Sj^-Amino-S-bifenii^-ií ^-hidroximetíl-pssníánsavat (HCi-só; 5 mg. 10 pmoi) 1 M vizes NI|©H-ban |119 μί, 119 pmol) oldottunk, és lassan metíl-malonil-klorid (1,9 μΐ, 18 pmoi} és MeCN (0,5 mi, 10 mmol) oldatához adtunk. A képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük addig (egy éjszakán át), amíg a reakció be nem fejeződött, és a termekét preparatív HPLC eijárással tisztítottuk, így F ősszehasoniítö vegyületet (1,0 mg, 95 % tisztaság) kaptunk. MS m/z[M+Hf a GaÄsNOe összegképletre számított; 386,15; talált 386,1. (2S,4Sj-5-Bifenil-4-ii-4-(3-karboxi-prooionilamino)-2-hidroximetiipentánsav (G összehasonlító veavület: R - -C(QV(CHa)?-CQQH) [0543} (2S,4Sj'4"Amíno-5~bifeníl-4“il--2-hidroximetií--pentánsavat (HCI-só; 5 mg, 10 pmö| 1 M vizes NaÖH~ban (119 μ!, 119 pmoi) oldottunk, és lassan 3-(karbometoxi)propionil-kSord (2,2 μί, 18 pmo!) és MeCN (0,5 mi, 10 mmol) öiöaíához adtunk. A képződött oldatot szobahőmérsékletén kevertük addig (egy éjszakán át), amíg a reakció be nem fejeződött, és a terméket preparatív HPLC eljárássá! tisztítottuk, így G összehasonlító vegyületet (3,4 mg, 95 % tisztaság) kaptunk. MS m/z [M+Hf a C22H2sN06 összegképletre számított; 400,17; talált; 400,3; (iÉ^ÉI-S-Bífénil^-ii-A-M-karboxi-butjriÍamínoi^-hídroximellbentánsav (H^szeba^ [0544] f2S>4S)-4~Amino~5~bifeni!-4~íl~2-hidroxímeti!-pentánsavaí (HCI-só; 5 mg, 10 pmol) 1 M vizes NaöH-ban (119 μί, 119 pmoi) oldottunk, és lassan mettWklö^ő-oxovaierát (2,5 μί, 18 pmol) és MeCN (0,5 ml, 10 mmol) oldatához adtunk. A képződött oldatot szobahőmérsékleten kevertük addig (egy éjszakán át), amíg a reakció be nem fejeződött, és a terméket preparatív HPLC eljárással tisztítottuk így H összehasonlító vegyületet (3,0 mg, 95 % tisztaság) kaptunk, MS mlz [M+H] a C2?H;7N06 összegképletre számított; 414,18; talált: 414,7. {0545] Az 5Â példa szerinti és az F, G és H összehasonlító vegyületeket az 1 Vizsgálatban leirt módon teszteltük, és azt találtuk, hogy humán NEP-nél a következő pk| értékekkel rendelkeznek:
[0546] Az adatok azt mutatják, hogy az 5A példa szerinti vegyület magasabb hatóképességgel rendelkezett NEP-nél, mint az F, G és H összehasoniló vegyületek. 4, QSSZEHASMÜTOPfcDA: [0547]
í^2R. 4R)-4-(2-Karboxi-acetilamino)-5-{3’-kiór-bifenil-4-ib-2-hidrQXi-peníánsav (I összehasonlító vegyület: R ~ -G{OI-GH>-COOI-h {0548] Metil-malonibkloridot (18,5 μί, 111 pmoi) adtunk f2R4Rj-4-amino-5-(3'-k!órbifenil-4-ii)-2-hidroxipentánsav-etii“észter (50,0 mg. 144 μ mól) és DIPEA (75,1 μ!, 431 pmólf DCM-meí (1,5 ml, 23,4 mmoí) készült oldatához, is a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. Ezután koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk- Az olajhoz cseppenként 1 M vizes LiOH-oldaíOt (719 μί, 719 μηιοΙ) adtunk, és az elegyet 60 °C-on kevertük 1 óra hosszat. Ezután vákuumban koncentráltuk, a képződött maradékot AcOH-ban (1,0 ml) oldottuk, és preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így I összehasonlító vegyületet (2,0 mg, 100 % tisztaság) kaptunk. MS m!z [M+Hf a C^hboCINOe összegképletre számított: 408,10; talált: 406,1. (2R,4R)-4-(3-Karboxí-DtOoionilamino)-5-(3:-kiór-bifenii-4-ih-2-hidroxi-pentárisav (J összehasonlító vegyület; R - -C(Q)-(CH?)?-GOOH) [0549] 3-(Karbometoxf}propionii-klondoí (21,2 μ!, 172; pmol) adtunk (2R,4RM-amino-5~(3~kiórbífenii-4-i!}-2-hldroxipeRtánsav-etií-észter (50,0 mg, 144 pmol) és DIPEA (75,1 pl, 431 pmoi) DCM~mei (1,5 ml, .23,4 mmoi) készült oldatához, és a képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. Ezután az elegyet koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk. Az olajhoz cseppenként 1 M vizes LiOH-oldatot (719 μί, 719 pmol) adtunk, és az elegyet 80 X~on kevertük 1 óra hosszat. Ezután az elegyet vákuumban koncentráltuk, és a képződött maradékot AcOH-ban (1,0 mi) oidöttük, preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így J összehasonlító vegyületet (31,1 mg, 100 % tisztaság) kaptunk, MS míz [M+Hf a CjiH^CINÖg összegképletre számított: 420,11 ; talált: 420,2. r2R4RM-(4-Karboxi-bufíriiamino)-5~i31~k1ór-bifenil-4~ílj~2~hidroxi~pentánsav (K összehasonlító veqyüiet; R ~ -CCÖHCHAyCOQH) [0550] Meíii-5~kíór~5-oxovaíerátot (23,8 pl, 172 μmoí) adtunk (2R,4R)-4~amino-5-(3'-kíőrbifeníl~4-ií)-2-hidroxipentánsav-eti!~észter (50,0 mg, 144 pmol) és OiPEA (75,1 μΙ, 431 pmol) DCM-mel (1,5 ml, 23,4 mmol) készült oldatához, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. Ezután az elegyet koncentráítuk, így sárga folyadékot iaptunl, Az olajhoz cseppenként 1 M vizes LíOH-oldatot (719 pl, 711 pmol) adtunk, és az elegyet 60 X-on kiértük 1 óra hosszat. Ezután az elegyet vákuumban koncentráltuk, és a képződött maradékot AcOH-ban (1,0 ml) oldottuk, preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így K összehasonlító vegyületet (29,2 mg, 100 % tisztaság) kaptunk. MS míz [M+Hf a C22H24CINÖ6 összegképletre számított: 434,13; talált: 434,2.
[0551] A 2A példa szerinti is az I, J és K összehasonlító vegyOleíeket az 1. Vizsgálatban leírt módon teszteltük, és azt találtuk, hogy humán NEP-néi a kővetkező pKj értékekkel rendelkeznek:
t$552J Az adatok azt mutatják, hogy a 2A példa szerinti vegyület magasaíÉ} hatóképességgel rendelkezett NEP-néi, mint az 1, J és K összehasonlító vegyüíetek

Claims (16)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. I képletű vegyület:
    ahol. R' jelentését a következők közül választjuk: H, -Ci.aalkit, -Ci^alkiién-Ce-ioarií, -Ci.3alkíién-Ci.8heteroaril, -C^cikloaíkií, ~((CH2)20},.3CH3. ~Ci-ealkilén-OC(0)R1°, -Ci.6alkilén-NR11R12, -O-s ..e;atkííén~C(0)Rí3, -Co-ealkiiénmorfoünik -C1 .gaikílén~SÖ2~Ci „«alkil,
    R1!J jelentését a következők közül választjuk: -Ct-ealkil, -0-C;..ealkil, -C^cikloalkíi, -O-Cr^cíkloaikiL fenil, -Ö-fenil, -NR11R15\ ~CH(R16)-NH2! ~CH(Ríft)-NHC(0}0-Ci..ga!kíl és -OH{NH2}CH2CÖOCH3; és R11 és Rt2 jelentését, függetlenük H, -Ci^alkíí és benzil közül választjuk; vagy R11 és R12 jelentése együttvéve -(CH2}3.6-, -C(0}~(CH2)ír vagy *(CH2)2Ö(CH2}2~; Rí3 jelentését -Ö-Ci.ealkil, “0-benztl és -NRí!R!<> közül választjuk; és R14 jelentése -C^alkil vagy -Co-öalkilén-Cg-ioarli; R1" jelentése Η, ~CH3, CHjCHa};?, fenil vagy benzil; R2 jelentése ~ÖR21 vagy -CH2ÖR2\ és R3 jelentése H vagy -CH3; ahol R^ jelentése H, -C(0}~C7 .&amp;alkii, -C(0)-CH(R22)-NH2; -C(0)-CH(R22)-NHC(0)0-C,^alkil vagy ~P(G)(GR23)2; R22 jelentése H, ~CH3, -CH{CH3)2, fenil vagy benzil; R':'3 jelentése H, -Ci^alkil vagy fenti; vagy R2 és R1 jelentése együttvéve ~OCR!6R16~ vagy -CH20-CR1SR16-, és R3 jelentését. H és ~CH;< közül választjuk, ahol R!j és R10 jelentését, függetlenül, H. -Gí gaíki! és O Csrcíkloaíkií közűi választjuk, vagy R15 és R1b jelentése együttvéve ~0, vagy R2 és R5 jelentése együttvéve -CH2-0-CH2- vagy -CH2-CH2-; vagy R2 és R3 mindegyikének a jelentése -CH3; Z jelentését -CH- és -N- közül választjuk; R4 jelentését a kővetkezők közül választjuk; H, -Ct.gaJkii, -Cî-galklién-O-Cvgaikil· Ci^ajkMmp^ieank -C^atkíién-Ö-Cg-ioanj, -C1 .salkilén-Ci-sheteroaríl, -Cj-vcíkíOfaikit, -{{CH^OJ^aCHs, ~Cvgaíkiíén-0C(0)R43, C1„galkí!én-NR‘'tR'12, ~Ci..0aíkiíén-C(0)R43, -Co-ealkílénmorfoíinil, -Ci.salkÍíén~SÖ2-Ci.6alkil,
    R40 jelentését a következők közül választjuk: »C^galkíí, -Ö-Ci_sa!kil, -Cs-zcíkloalkil, -O-Cs-rCikioaikiL fenik -O-fenll, -NR41R42, -CH(R45)-NH2, -CH(R45)-NHC(0)0-Ci,6a!kil és -CH(NH2}CH2COOCH3; és R41 és R42 jelentését, függetlenül, H, -C-ígalkil és benzil közül választjuk; vagy R41 és R42 jelentése együttvéve -(CH2W, -C{0)-{CH2)3- vagy -{CH^jsöt'CH^jir; R43 jelentését -0-C;.gaikíl, -ö-benzí! és -NR41R42 közül választjuk; és R”4 jelentése -Ci-ealkti vagy -Co^alkHén-Ce-ioaril; R4S jelentése H, -CH3, -CH(GH3)2-. fenil vagy benzil; a jelentése 0 vagy 1; R5 jelentését halogén, -CH3, -CF3 és -CN közül választjuk; b jelentése 0 vagy egész szám, amelynek érteke 1 - 3; mindegyik Re jelentését függetlenül, halogén, -OH, -CHs, -OCHs, -CN és -CF;· közül választjuk; ahol R! és R4 jelentésében mindegyik aikiícsoport adott esetben helyettesített lehet 1-8 fiuoratommal; és ahol a metiién kapcsoíócsoport a bifeniien adott esetben helyettesített lehet egy vagy két -Ci-eatkíl vagy ciklopropíícsoporttaí; vagy gyógyászatiíag elfogadható sója.
  2. 2, Az 1. igénypont szerinti vegyuíet, ahol R1 jelentése H.
  3. 3- Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, ahol R: jelentését a következők közül választjuk: ^isaíkil, -Giaalkilén-Civioanl, -C i .3alkilén-C i .gheíeroarü, -Cs./cíkíoalkii, 4(CH2)20ji..sCH3, -Ci^alkilèn-ÔC(0)R10, -C'.6alkilén-NR11R12, -C,.6alkiién-C(0)RrG Co^alkjlénmorfoflnll, -C^aíkiién-SOrCi^alkií,
    vagy R1 is R2 jelentése együttvéve -OCR16R1fi- vagy -CH20~CR16Rn5-.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, ahol R1 jelentését a kővetkezők közül választjuk: -C1 ..δ81 k í lé n-OC{ O) R10 és
    ? ahol R;0 jelentése ~C,.6alkíí( -Ο-Ci ealkíi vagy -CH|R15]-NHC{0)0-Ci^alkií: #4 jelentése -Ci-f3a!kil: R15 jelentése ~CH(CH3)2; és R1 jelentésében mindegyik alkilcsoport adott esetben helyettesített lehet t-S fluoratommaL is A 4. igénypont szerinti vegyüiet, ahol R1 jelentését a következők közül választjuk: h, -CH2CH3, -ch(Ch3)2, ~ch2ch(ch3)2( -(ch2)3gh3> -(ch2)6gh3> -CH2CF3í ~(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3j ~CH2OC(0)CH3, -CH20C(0)CH2CH3, -CH20C(0)(CH2)2CH3! -CH20C(0)0CH2CH3< -CH2ÖC(0)~CH[CH(CH3)2]--NHG(Ö}Ö-GH| és
    9' ahol R14 jelentése ~CFi2.
  5. 6, Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet éltől R2 jelentése -OR21, R3 jelentése H és R21 jelentése H; vagy R2 jelentése -OR21, R3 jelentése -CH3 és R2* jelentése H; vagy R2 jelentése -CH2OR2\ R3 jelentése H es R21 jelentése H; vagy R2 jelentése ~CH2GR21, R3 jelentése CH3 és R31 jelentése H.
  6. 7. Az 1-6. Igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R4 jelentése H,
  7. 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R4 jelentését a következők közül választjuk: -C^alkil, -Ci..3aíkiíén-G~Ci.saík!l. -C^alk^n-Ce^aril, -C .3aíkilén-0-C6-ioaril. -C1.3alkiién-C1.9heteroanl. -C-vrcikloalkil, -[{CHsköj^CH^ -Ci .6alkilén“0C{0)R4°, -C;.6alkilén-NR41R4S, -Ci-eaíkiíén-CtO/R43, -^séikilénmorfQlínil, -Ci-saikíién-S02-Ci.ealkil.
    II Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület. ahol R4 jelentését a következők közül választjuk: H, -C^alkil, -Ci.aaikilén-Ö-Ci.galkií, -C i ..3 a I ki lén -0-Cg^ earil, -[{CH2)203i..3GH3 és
    ahol R44 jelentése -Cvealkil; és R4 jelentésében mindegyik alkilcsoport adott esetben helyettesített lehet 1-8 fluoratommal. 10. A 9. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 jelentését a kővetkezők közül választjuk: H. -CH2CH3, -CH(CH3)2i -CH2CH{CH3)2i ~<CH2)3CH3, -CCCHah -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH2, -(CH2)3~0~CH2CH2; -(CH2)2-0-feníl, ~ÍCH2)2GCH3 és
    ahol R44 jelentése -Dia- 11. Μ 1-1 ö. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet. ahol a jelentése 0, vagy a jelentése 1 és Rs jelentése halogén.
  8. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet, ahol b jelentése Ö; vagy b jelentése 1 és Re jelentése halogén, vagy b jelentése 2 és mindegyik Re jelentését, függetlenül, halogén és -Ch3 közül választjuk.
  9. 13. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, ahol: a jelentése 0 és b jelentése Ö; vagy a jelentése 0, b jelentése 1 és Rb jelentése 2-fluor·, 3’-fluor, S’-kíór vagy 4’-f!uor; vagy a jeíentése 0, b jelentése 2 és Rs píentise 2’-fluor, 5'-k!ór va|y temetik 5'-k!ór vagy 2'j^diklor; vagy a jelentése 1, R5 jelentése 3-klór és b jelentése Ö; vagy a jelentése 1, R5 jelentése 3~kíór, b jelentése 1 és R6 jelentése 3‘-kíór; vagy a jelentése 1, R5 jelentése 3-klór, b jelentése 2 és R6 jelentése 2'-fluor, 5-klór. 14. A 6. igénypont szerinti vegyüiet, ahol R2 jelentése -ÖR'1, Ra jelentése H és R21 jelentése H; R1 jelentését a következők teil választjuk: H, -C^alkil, -Ci.öalkilén-OC(0)R10 és
    ahol R10 jelentése -G^aiML ^Ci.§aíkií vagy -CH[R15]-NHC{0)0-Ct.6alksi; R14 jeíentése -Oi..6aîkil: R15 jelentése és R1 jelentésében mindegyik aikilosoport adott esetben helyettesített lehet 1-8 fíuoratommal; 2 jelentését -CH- és -N- közül választjuk; R4 jelentését a kővetkezők kizüí választjuk: H; ~Ci.?alkil. -Ci.3alkllin^-Ci-Sa!kil, -Ci.3alki!én-0-C!>;oanL -[{CH2)aQ]i.adlNs és
    ? ahol R44 jelentése -Ci-aaikil; és R4 jelentésében mindegyik aikiicsoport adott esetben helyettesített lehet 1-8 fluoratommai; a jelentése 0 és b jelentése 0; vagy a jelentése 0, b jelentése 1 és Is jeléníisé halogén; vagy a jelentése 0, b jelentése 2 és g| egyik R6 jelentése halogén, és a másik Rb jelentése halogén vagy -CH3; vagy a jelentése 1, Rb jelentése halogén és b jelentése 0; vagy a jelentése 1, Rfj jelentése halogén, b jelentése 1 és jelentése halogén; vagy a jelentése 1, R° jelentése halogén, b jelentése 2 és mindegyik R6 jelentése halogén; és ahol a metilén kapcsolóesoport a bifenílen adott esetben helyettesített, lehet kit>GH3 csoporttá! ; 15. A 14. igénypont szerinti vegyület ahol R1 jelentését a következők közül választjuk: H, -CH2GH3t #H(CH3)2! -CH?CH(CH3)2í -(CH2)3CH3t -(CH2)6CH3, -GH2CF3. ~(CH2);;CF 3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3> -CH20C(0)CH3, -CH20C(0)CH2CH3, -CH2OC(Q)tCH2)2CH3> -CH20C(0)0CH2CH3, -CH2OC(0)-CH[CH(CH3)2]-NHC(0)0-CH3 és
    ahol R14 jelentése ~CH3; R4 jelentisét a következők közül választjuk: H, ~GH2GH3, ~CH(GH3)2, -GH2CH{CH3)2: -(CH2)3CH3: -C(CH3)3. -{CH2)sCF3, -CH2GF2CH3, ~(CH2)3-0-CH2CH3i -{CH2)2-0-fenil, ~<CH2)2ÖCH3 és
    áhöi R44 jelentése -CH3; is a jelentése 0 és b jelentése 0; vagy a jelentése 0, b jelentése. 1 és R® jelentése 2- fluor, 3’-flüor, 3’-kiér vagy 4:~ííuor; vagy a jelentése 0, b jelentése 2 és R6 jelentése 2’~fíuor, S’-klór vagy 2’~metíl, 5-kiór vagy 2’,5-diklór; vagy a jelentése 1, R6 jelentése 3- kíór és b jelentése 0; vagy a jelentése 1, R6 jelentése 3-klór, b jelentése 1 és Rb jelentése S’-klór; vagy a jelentése 1R*1 jelentése 3-klórs b jelentése 2 és R'3 jelentése 2‘-fíuor, 5 -klór 16. A 6. igénypont szerinti vegyidet aie! R2 jelentése -OR21, R3 jelentése -GH3 és R2t jelentése H; R! jelentése H vagy -Cisalki!; Z jelentése -N-; R4 jelentése H vagy -Ci-6aíkii; és a és bjelentésé ΟΙ?. A 18. igénypont szerinti vegyuiet ahol R1 és R4 jelentése H. 18. A 6. igénypont szerinti vegyület, ahol R2 jelentése -CH2OR2!, R3 jelentése H és R25 jelentése H; R1 jelentése H vagy -Ci.ealkiJ; Z jelentése -CH-; R4 jelentése H vagy -Ci-gaikfl; a jelentése 0 vagy a jelentése 1 és Rh jelentése halogén; b jelentése Ö vagy b jéjéitése 1 vagy 2 és R6 jelentése halogén; és aboi a metilén kapcsolócsoport a bifenilen adói esetben helpiésiett lehet két -CH3 csoporttal, 19. A 18. igénypont szerinti vegyűíet, ahol R1 jelentése H, CH2CH3 vagy -(GH^GHs; R4 jelentése H; a jelentése 0 vagy a jelentése 1 és R5 jelentése 3-kíór, b jelentése ö vagy b jéténíésé: 1 és Rö jelentése 2’-fluor, 3~fluor, 3’-klór vagy4-fiuor. 20. A 8. igénypont szerinti vegyuiet, ahol R2 jelentése -CH2GR41, R3 jelentése -úH3 és R21 jelentése H; R1 jelentése H vagy -Ctsalkií; Z jelentése -CH-; R4 jelentése H vagy -Ci.8alkil; a jelentése 0; és b jelentése 0, vagy b jelentése 1 és Rfi jelentése halogén. 2i1> A 20 igénypont szerinti vegyileg ahol R1 jelentése H vagy -CHaCHs; R4 jelentése H vagy -GH2CH{CH3)2; és b jelentése 0. vagy b jelentése 1 és R6 jelentése 2 -fíuor, 3’-f!uor, 3’-kíór vagy 4’-fluor.
  10. 22. Az 1. igénypont szerinti vegyuiet ahol R1 jelentésit a következők közül választjuk H, -Ci ealkii, ~Ci.Baikílén~OG(Ö)Ru'és
    ahoi R10 jelentése -Ch^alkll, -O-C^alkii vagy -CH[R16]~NHC(0}0-Ci.eaikil; R14 jelentése -Cí-ealkíl; R15 jelentése -CH(CH:;}2; és R1 jelentésében mindegyik alkiSesoport adott esetben helyettesített lehet 1-8 fluoratommal; R4 jelentését a kővetkezők közül választjuk: H, -C^alkil, -Ci-3alkíién-0-Ci-saikiL -Ci^alkiíén-O-C^.joanl, -[(Cf^hOJi-aCHs és
    ahol R44 jelentése -C-i^alkií; és R4 jelentésében mindegyik alkilcsoport adott esetben helyettesített lehet 1 -8 fluoratommal; a jelentése ö és b jelentése 0; vagy a jelentése 0, b jelentése 1 és Rf·’ jelentése 2’-fluor, 3’-f!uor, 3’-klőr vagy 4'-f!uor; vagy a jelentése 0. b jelentése 2 és Rfc jelentése 2'-fluort 5:-kíór vagy 2!-metií, 5’-klór vagy 2\5'-dikiór; vagy a jelentése 1, Rs jelentése 3-klór és b jelentése 8; vagy a jelentése 1, R6 jelentése 3-klór, b jelentése 1 és RÍJ jelentése 3-klór; vagy a jelentése 1, Rfc jelentése 3-klór, b jelentése 2 és Rö jelentése 2’~fluor, 5-kiór; és ahol a metiíén kapcsolócsoport a bífenilen adott esetben helyettesített lehet két -CHb csoporttal. 23. A 22. igénypont szerinti vegyidet, ahol R2 jelentése -0Rzt vagy -GH2ÖR£1; és jelentése H vagy -CH3; ahol R2! jelentése H.
  11. 24. Eljárás az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti vegyidet előállítására, amely tartalmazza 1 képietö vegyidet és 2 képletü vegyidet kapcsolásának lépését:
    I képíetü vegyüiet előállítására, ahol R1-Rs a és b jelentése az 1 igénypontban meghatározott., és P jelentését H és egy amino-védőcsopoit közül választjuk, amelyet a íem-butoxikarbonii, triíil, benziioxíkarboníí, 9-fíuorenílmetoxíkarbonií, forrni!, trimetilszilfí és â ferc-butiídimetiísziii! közül választunk; és ahol az eljárás tartalmazza továbbá az 1 képíetü vegyüietrö! a védöcsoport eltávolítását: amikor P jelentése am íno-vécíőcsoport.
  12. 25, Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatílag elfogadható hordozóanyagot; és adott esetben tartalmaz továbbá terápiás szert, amelyet a következők közül választunk: adenozín receptor antagonisták, a-adrenerg receptor antagonisták, pt-adrenerg receptor antagonísták, jVadrenerg receptor agonisták, kettős hatású ß-adrenerg receptor antagonista/cg-receptor antagomsták, előrehaladott gíikációs végtermék török, aldoszteron antagonisták, aldoszteron szintáz inhibitorok, aminopeptidáz. N inhibitorok, and rögének, angíotenzin-konvertaió enzim inhibitorok és kettős hatású angiotenzin-konvertáíó enzim/nepnlizin inhibitorok, angiotenzín-konvertáló enzim 2 aktivátorok és stimulátorok, angiotenzin-il vakcinák, antíkoagulánsok, cukorbetegség elleni szerek, hasmenés elleni szerek, gíaukóma elleni szerek, anti-íipid szerek, antlnociceptív szerek, anti-trombotikus szerek, ATi receptor antagonisták és kettős hatású Ali receptor antagonista/nepnlizin inhibitorok és multifunkcíós angiotenzin receptor blokkolók, bradíkinin receptor antagonisták, kalcium-csatorna blokkolók, kimáz inhibitorok, digoxin, diuretikumok, dopamin agonisták, endoieiin-konvertáló enzim inhibitorok, endoteiín receptor antagonisták, HMG-CoA reduktáz inhibitorok, ösztrogének, ösztrogén receptor agonisták és/vagy antagonisták, monoamin· újrafeivéte! gátlók, ízomrelaxánsok, nátríuretikus peptidek és analógjaik, nátriuretikus peptid clearance receptor antagonisták, neprilizin inhibitorok, nitrogén-oxíd donorok, oem>-sziBróid gyulladáscsökkentő szerek, N-metii-d-aszparíát receptor antagonisták, opioíd receptor agonisták, foszfodiészteráz inhibitorok, prosztagíandin analógok, prosztaglandin receptor agonisták, renin inhibitorok, szeiekiív szerotonin-újrafelvétel gátlók, nátrium-csatorna blokkolók, oldható guaniíát-cikláz stímufátorok és aktivátorok, tricikiusös antidepresszánsok, vazopresszin receptor antagonisták, és ezek kombinációi.
  13. 26. A ff, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a terápiás szer ATi receptor antagoniste.
  14. 27. Az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti vegyüíet terápiában való alkalmazásra. 28, 27. igénypont szerinti vegyüíet magas vérnyomás, szívelégtelenség vagy vesebetegség kezelésében való alkalmazásra.
  15. 29, Az 1. igénypont szerinti vegyüiet vagy gyógyászatig elfogadható sója, ahol a vegyüiei képlete a kővetkező
    30« A 29. igénypont szerinti vegyüiet, ahol R1 jelentése HL 31, A 29. igénypont szerinti vegyüiet, ahoi R4 jelentése -Ci^alkil, 32« A 29. igénypont szerinti vegyüiet, ahol R21 jelentése H, 33< A 29. igénypont szerinti vegyüiet, ahol Z jelentése -CH-. 34. A 29. igénypont szerinti vegyüiet, ahol a jelentése 0.
  16. 35. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, ahol a vegyüiet (2Sr4R}~5-(5:~k\ár~2:~f}uQrhííer)\l· 4-!l}-2-hidroximetil-2~metil-4-(oxaiilamino)pentánsav vagy gyogyászatilag elfogadható sója.
HUE12783830A 2011-11-02 2012-11-01 Oxálsavamidok mint neprilizin inhibitorok, gyógyszerkészítményeik és elõállításuk HUE034647T2 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161554625P 2011-11-02 2011-11-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE034647T2 true HUE034647T2 (hu) 2018-02-28

Family

ID=47146772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE12783830A HUE034647T2 (hu) 2011-11-02 2012-11-01 Oxálsavamidok mint neprilizin inhibitorok, gyógyszerkészítményeik és elõállításuk

Country Status (31)

Country Link
US (7) US8691868B2 (hu)
EP (1) EP2773335B1 (hu)
JP (1) JP5944010B2 (hu)
KR (1) KR102013200B1 (hu)
CN (1) CN103906509B (hu)
AR (1) AR088618A1 (hu)
AU (1) AU2012332422B2 (hu)
BR (1) BR112014010576B8 (hu)
CA (1) CA2850953C (hu)
CO (1) CO6940421A2 (hu)
CY (1) CY1118909T1 (hu)
DK (1) DK2773335T3 (hu)
ES (1) ES2625628T3 (hu)
HR (1) HRP20170646T1 (hu)
HU (1) HUE034647T2 (hu)
IL (1) IL232038A (hu)
LT (1) LT2773335T (hu)
ME (1) ME02726B (hu)
MX (1) MX343753B (hu)
MY (1) MY165087A (hu)
PH (1) PH12014500987A1 (hu)
PL (1) PL2773335T3 (hu)
PT (1) PT2773335T (hu)
RS (1) RS55947B1 (hu)
RU (1) RU2629930C2 (hu)
SG (2) SG10201509182YA (hu)
SI (1) SI2773335T1 (hu)
SM (1) SMT201700257T1 (hu)
TW (1) TWI560172B (hu)
WO (1) WO2013067163A1 (hu)
ZA (1) ZA201402636B (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ611528A (en) 2010-12-15 2015-06-26 Theravance Biopharma R & D Ip Llc Neprilysin inhibitors
SI2651896T1 (sl) 2010-12-15 2015-11-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibitorji neprilizina
ES2564275T3 (es) 2011-02-17 2016-03-21 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina
BR112013020996A8 (pt) 2011-02-17 2017-12-26 Theravance Inc derivados aminobutíricos substituídos como inibidores de neprilisina
WO2012166387A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CN202237001U (zh) * 2011-07-01 2012-05-30 龙泰兴业有限公司 具防护围网的跳床结构
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
US8905898B2 (en) * 2012-03-09 2014-12-09 Samuel Chen Trampoline enclosure net
ES2609810T3 (es) 2012-05-31 2017-04-24 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibidores de neprilisina donadores de óxido nítrico
JP6162229B2 (ja) 2012-06-08 2017-07-12 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
HRP20171037T1 (hr) 2012-06-08 2017-10-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibitori neprilizina
PL2882716T3 (pl) 2012-08-08 2017-06-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibitory neprylizyny
CN105026374B (zh) 2013-03-05 2018-08-24 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
CA2934898A1 (en) * 2014-01-30 2015-08-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors
AU2015210983B2 (en) 2014-01-30 2018-10-04 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
WO2015154673A1 (en) * 2014-04-10 2015-10-15 Zhaoyin Wang Novel prodrugs and combinations for treatment of hypertension and cardiovascular diseases
WO2016029828A1 (zh) * 2014-08-27 2016-03-03 上海翰森生物医药科技有限公司 AHU-377结晶型游离酸、半钙盐、α﹣苯乙胺盐及其制备方法和应用
WO2016086798A1 (zh) * 2014-12-03 2016-06-09 上海翰森生物医药科技有限公司 Nep抑制剂结晶型游离酸、钙盐多晶型及其制备方法和应用
JP6766055B2 (ja) * 2015-02-11 2020-10-07 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての（２ｓ，４ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−（エトキシオキサリルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸
US9533962B2 (en) 2015-02-19 2017-01-03 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc (2R,4R)-5-(5′-chloro-2′-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid
CN105330569A (zh) * 2015-09-11 2016-02-17 天台宜生生化科技有限公司 一种(r)-2-(n-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的制备方法
CN106310270A (zh) * 2015-12-18 2017-01-11 深圳奥萨制药有限公司 血管紧张素转化酶抑制剂与脑啡肽酶抑制剂的药物组合物
CN106310271A (zh) * 2016-01-27 2017-01-11 深圳奥萨制药有限公司 一种治疗慢性心力衰竭的药物组合物
JP6905539B2 (ja) * 2016-02-05 2021-07-21 インベンティスバイオ リミテッド ライアビリティ カンパニー 選択的エストロゲン受容体分解剤およびその使用
DK3408260T3 (da) 2016-03-08 2021-08-02 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Krystallinsk (2s,4r)-5-(5'-chlor-2-fluor-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(ethoxy¬methyl)-4-(3-hydroxyisoxazol-5-carboxamido)-2-methylpentansyre og anvendelser deraf
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
KR20210028208A (ko) * 2018-07-03 2021-03-11 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 피리도피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 의약 용도
CN113166204B (zh) 2018-11-27 2025-01-28 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状肽
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
WO2020110008A1 (en) 2018-11-27 2020-06-04 Novartis Ag Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
CN112107568B (zh) * 2019-06-19 2022-03-25 北京龙嘉博创医药科技有限公司 二芳基酰胺类化合物及其应用
WO2022123592A1 (en) * 2020-12-08 2022-06-16 Alkem Laboratories Ltd Stable pharmaceutical composition of azilsartan medoxomil or pharmaceutical acceptable salt and processes for preparing thereof
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
CN115340472B (zh) * 2022-09-19 2024-05-07 合肥工业大学 一种谷氨酸衍生物及其合成方法和应用
CN119306633B (zh) * 2024-09-24 2025-04-25 深圳市第二人民医院(深圳市转化医学研究院) 一种β3-氨基酸衍生物的合成方法

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4189604A (en) 1975-07-22 1980-02-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Bestatin
US4206232A (en) 1976-05-10 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2480747A1 (fr) 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4906615A (en) 1980-12-18 1990-03-06 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4722810A (en) 1984-08-16 1988-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
US4939261A (en) 1984-06-08 1990-07-03 Ciba-Geigy Corporation N-substituted butyramide derivatives useful for treatment of conditions responsive to inhibition of enkephalinase
EP0225292A3 (en) 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
US4929641B1 (en) 1988-05-11 1994-08-30 Schering Corp Mercapto-acylamino acid antihypertensives
KR880007441A (ko) 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
FR2623498B1 (fr) 1987-11-24 1990-04-06 Bioprojet Soc Civ Nouveaux composes enantiomeres derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
GB8820844D0 (en) 1988-09-05 1988-10-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5599951A (en) 1989-09-15 1997-02-04 Societe Civile Bioprojet Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy
US5155100A (en) 1991-05-01 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives
US5294632A (en) 1991-05-01 1994-03-15 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
DE19510566A1 (de) 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA2218716A1 (en) 1995-04-21 1996-10-24 Novartis Ag N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
US6660756B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Pfizer Inc. N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
WO2006027680A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Pfizer Limited 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
WO2007106708A2 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Novartis Ag Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril
NZ577910A (en) 2007-01-12 2012-04-27 Novartis Ag Process for preparing 5-biphenyl-4-amino-2-methyl pentanoic acid
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
PE20091364A1 (es) 2008-01-17 2009-10-13 Novartis Ag Proceso para la preparacion de inhibidores de nep
US20100247606A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Allergan, Inc. Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions
KR101442897B1 (ko) 2009-05-28 2014-09-23 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체
MA33364B1 (fr) * 2009-05-28 2012-06-01 Novartis Ag Dérivés aminobutyriques substitués en tant qu'inhibiteurs de néprilysine
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
SI2526088T1 (sl) 2010-01-22 2015-12-31 Novartis Ag Intermediati nevtralnih endopeptidaznih inhibitorjev in metoda za njihovo pripravo
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
NZ611528A (en) 2010-12-15 2015-06-26 Theravance Biopharma R & D Ip Llc Neprilysin inhibitors
SI2651896T1 (sl) 2010-12-15 2015-11-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibitorji neprilizina
ES2564275T3 (es) 2011-02-17 2016-03-21 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina
BR112013020996A8 (pt) * 2011-02-17 2017-12-26 Theravance Inc derivados aminobutíricos substituídos como inibidores de neprilisina
US8686184B2 (en) 2011-05-31 2014-04-01 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
WO2012166387A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
EP2714660B1 (en) 2011-05-31 2018-09-26 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
ES2609810T3 (es) 2012-05-31 2017-04-24 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibidores de neprilisina donadores de óxido nítrico
HRP20171037T1 (hr) 2012-06-08 2017-10-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibitori neprilizina
JP6162229B2 (ja) 2012-06-08 2017-07-12 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
PL2882716T3 (pl) 2012-08-08 2017-06-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibitory neprylizyny

Also Published As

Publication number Publication date
PT2773335T (pt) 2017-05-29
NZ623841A (en) 2015-05-29
US12016835B2 (en) 2024-06-25
EP2773335B1 (en) 2017-03-08
MX343753B (es) 2016-11-22
IL232038A0 (en) 2014-05-28
JP2015505298A (ja) 2015-02-19
US20190262297A1 (en) 2019-08-29
US9150500B2 (en) 2015-10-06
AR088618A1 (es) 2014-06-25
RS55947B1 (sr) 2017-09-29
US20230285340A1 (en) 2023-09-14
CO6940421A2 (es) 2014-05-09
CN103906509B (zh) 2016-11-02
SG10201509182YA (en) 2015-12-30
AU2012332422B2 (en) 2017-03-02
IL232038A (en) 2017-07-31
US10744104B2 (en) 2020-08-18
US20130109639A1 (en) 2013-05-02
DK2773335T3 (en) 2017-06-06
US11547687B2 (en) 2023-01-10
BR112014010576B8 (pt) 2020-12-08
BR112014010576B1 (pt) 2020-05-26
MY165087A (en) 2018-02-28
RU2629930C2 (ru) 2017-09-05
KR102013200B1 (ko) 2019-08-22
KR20140089565A (ko) 2014-07-15
ZA201402636B (en) 2015-06-24
LT2773335T (lt) 2017-06-12
SI2773335T1 (sl) 2017-07-31
MX2014005339A (es) 2014-08-08
US20140343138A1 (en) 2014-11-20
US10123984B2 (en) 2018-11-13
BR112014010576A8 (pt) 2020-05-19
HRP20170646T1 (hr) 2017-06-30
CA2850953A1 (en) 2013-05-10
WO2013067163A1 (en) 2013-05-10
TW201326096A (zh) 2013-07-01
SG11201401894XA (en) 2014-05-29
CN103906509A (zh) 2014-07-02
SMT201700257T1 (it) 2017-07-18
CY1118909T1 (el) 2018-01-10
ES2625628T3 (es) 2017-07-20
US20160074352A1 (en) 2016-03-17
US20170368010A1 (en) 2017-12-28
PL2773335T3 (pl) 2017-08-31
ME02726B (me) 2017-10-20
EP2773335A1 (en) 2014-09-10
PH12014500987A1 (en) 2014-06-16
US20210059966A1 (en) 2021-03-04
AU2012332422A1 (en) 2014-06-26
US9682052B2 (en) 2017-06-20
JP5944010B2 (ja) 2016-07-05
TWI560172B (en) 2016-12-01
CA2850953C (en) 2018-12-04
RU2014122109A (ru) 2015-12-10
US8691868B2 (en) 2014-04-08
HK1200371A1 (en) 2015-08-07
BR112014010576A2 (pt) 2017-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUE034647T2 (hu) Oxálsavamidok mint neprilizin inhibitorok, gyógyszerkészítményeik és elõállításuk
JP5944921B2 (ja) ネプリライシン阻害剤
JP5959065B2 (ja) ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
JP5959066B2 (ja) ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
JP5959074B2 (ja) ネプリライシン阻害剤
JP5944922B2 (ja) ネプリライシン阻害剤
CN105026374B (zh) 脑啡肽酶抑制剂
JP5885832B2 (ja) ネプリライシン阻害剤
JP6088047B2 (ja) 一酸化窒素ドナーであるネプリライシン阻害剤
JP5959075B2 (ja) ネプリライシン阻害剤
JP2018199710A (ja) ネプリライシン阻害剤
HUE032802T2 (hu) Neprilizininhibitorok
JP2018199709A (ja) ネプリライシン阻害剤としての５−ビフェニル−４−ヘテロアリールカルボニルアミノ−ペンタン酸誘導体
BR112017017317B1 (pt) Composto, forma cristalina, composições farmacêuticas, forma de dosagem oral ou intravenosa, processos para a preparação do composto ou da forma cristalina e uso
RU2715241C2 (ru) (2r,4r)-5-(5′-хлор-2′-фторбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-[(5-метилоксазол-2-карбонил)амино]пентановая кислота
HK1219475B (en) Neprilysin inhibitors