HU230492B1 - Új progesztációt gátló szerként használható 21-helyzetben szubsztituált progeszteron-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, alkalmazásuk - Google Patents

Description

ÚTPROÖESZTÁCIŐT GÁTLÓ SZERKÉNT HASZNÁLHATÓ 21 -HELYZETBEN SZUBSZTITUÁLT FKOGESZTERON-SZÁRMAZÉKOK, EZEKET TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK, ALKALMAZÁSUK

A TALÁLMÁNY SZAKTERÜLETE

A találmány a sr.-eroídok tétnakórére vonatkozik általában, közelebbről pedig olyan új 11 p-szubsztituált~21-szubszíttuáh-19-txu-progeí,zfei-on analógokra, amelyek minimife antíglúkokortíkoid hatás mellen erőteljes progosztációl .gátló hatással rendelkeznek.

SZAKIRODALMI HÁTTÉR

Az· elmúlt néhány évtizedben számos próbálkozás történt anttlxa-monáiís hatással rendelkező szterotdük előállítására. Ezek a próbálkozások kielégítő sikerrel jártak az anisöszírogénék és az antíandrogének esetébe!». Hatékony progesztációt gátló és: antiglákokorííkold szferoídok: előállítása azonban a sztereód kémiával 'foglalkozó szakemberek számára igen nehéz feladatnak bizonyait. Már néhány évvel ezelőtt fölismerték, hogy az progeszíációí gátló szteroídokat széleskörűen lehetnek alkalmazni a népesség-szabályozásban, az antigltikokortikoidolí pedig rendkívül hasznosak lennének példán! a Cushdng-szhxiróma vagy más, íu&ott endogén kortízon termelést kísérő állapotok kezelésére. Az elmúlt évtizedben főként a KousseLUelaf (Franciaország) csoporthoz tartozó Teutsch és munkatársai erőfeszítései révén olyan új 19-norteszíoszteron-szirmazékökat állítottak elő, amelyek erős affinitással rendelkeznek a progeszíeron és a giőkokortíkoid receptorokkal szemben, és in vivő határozott progesztáeióí gátló és antíglökökortíköíd hatásúak, Ezzel a jelentős felfedezéssel vált ismertté, hogy a progeszíeron/glttkokon ikoíd receptorokban létezik egy olyan öreg, amely képes bizonyos 19-nortesztoszteron-szártnazékökoa a í 1 β-belyrőtben, lévő nagyméretű szohsztitnensek befogadása». A szstbsztitoensek megfelelő kiválasztásával antihormonálís tsiajdonságú szteroldokat tudtak előállítani.

A G. TeittscK: Adrenai Sterokl Antagonisra. 43-75. oldal, M.K. Agamat, Widter de Gnsyler and Co„ Berlin kiadó ti984) irodalmi helyen összefog’alo tanulmány található Teatsch és munkatársainak az progesztációt gátló és aníiglökokoríikoid szteroxiok sdntézisére vonatkozó úttörő vizsgálatairól. Leírják iá azt a munkát, amely az RU-38,48ő számú vegyúlet, vagyis az első ilyen típusú klbukaí kifejlesztésre kiválasztott szterdd fölfedezéséhez vezetett. Az RL 38/íSó vagy más néven miföpriszton hatékonynak bizonyult progeszíáeióí gáíló/kontr&gesztafciv szerként, ha a vegyületet a terhesség korai stádiumában adagolták (lásd IFFF Medicaí Bulletin 20; No, 5,1986). Az említett progesziációí gátló ínlajdosságokon kívül a mifeprisztos jelentős aníiglökokoríikoid hatással is rendelkezik, sikerrel alkalmazták ezért a Cushmg-színdröms kezelésében (lásd Nfeman és munkatársai: L Citn, Endoérbology Méíab. 61:536, 1985), A legtöbb szíeroid hormon analóghoz hasonlóan a faifepríszten további számos biológiai tulajdonsággal is rendelkezik, Például növekedésgátló toi&jdonságokat matöt az ösztrogénnei szentben érzéketlen T47/Dco humán emlőrák sejtekkel szemben (lásd Horwitz. Endocrinology 116:2236, J 985). Bizonyos kísérleti vizsgálatokból arra lehet következétől, hogy a mifepriszíonbói származó bomlástermékek hozzájárulnak annak progesztációt gátló és aníiglőkokortíköíd tulajdonságaihoz t lásd Heiklnheimo és munkatársai; L Steroiá Bsoehem. 26:279, 1987).

Fogamzásgátlás céliám előnyös volna, ha olyan vegyöldekkel rendelkeznénk, amelyek phogesztádöt gátló hatásúak, áttétei, hogy antíglökokortikoid hatást is murntnának (vagy csak minimális ilyen hatással rendelkeznének. Bár számos próbálkozás törtónt annak érdekében, hogy a mtfeprisztön szerkezetét úgy módosítsák, hogy az progesztádöt gátló hatást el .lehessen választani az anílglükokortikoid hatástól, ezt a célt míadezidcíg nem sikerült elérni. Fennáll tehát az igény olyan öj szteroldok kifejlesztésére, amelyek minimális untiglskökortíkoid hatás mellett progesztádót gátló hatásúak.

A. TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA.

A találmány olyan éj s'rtetotáokra vonatkozik, amelyek erős progészíádót gátló hatással reóde&ezoek minimális antiglökokortikoid hatás méltód, Közelebbről a találmány tárgya (1) általános képfetö vegyítsetek, ahol (V jelentése -OCH„ -SCH?, -!4(CH₃)_2> -NHOR, -OÍO, -COCO₃ és -GH01ÍCH_;, képleté csoport közül vart kiválasztva;

P? jelentése halogénsíom, aikil-, adl-, hidroxil-, alkod-, aeiloxiesoporí, aíkil-karbonát-, espioRíl-oxi, S-alkil- és S-acil-csoport közöl van kiválasztva,

R⁵ jelentése aikil-, hidroxil-, alkoxí- és acíloxícsoport közli! vast kiválasztva;

R⁴ jelentése hidrogénatom és alkilesoport közül vast kiválasztva; és

X jelentése ^;d és te-ÖR’ képlett! -csoport közöl van kiválasztva, ahol

R⁵ jelentés© hidrogénatom és aikítósoport közül van kiválasztva, ahol az alkalmazott „aikil kifejezés szabszlidíálatlasi vagy sztíbsztitttólt 1-6 szétsaíomos alkteoportot jelent, amely szubsztituáií alkilesoport egy vagy több funkciós csoportot tartalmaz, amelyek 1-6 szénatomos aikil-, aril-, aeítesopört, haksgénatont,. trilhmrtnertl-, hidroxil-, hídroxituelil-, amino-. a&ifemhto-, adlamhio-, scíloxí-. aikoxi- és mcrkaptocsopert közöl vast kiválasztva; az „aril” kiíjezés egy xzubsztituálsllan vagy szubsztituáií csoport férni-, na.RH-, bitem!-, difenilmdd-, 2,2-difenil-1 -etil-, berni-, pindii- é& kittoxalilcsoport közöl van kiválasztva, amely szabsztitnáit snlesoport egy vagy több funkcióscsoportot tartalmaz halogéstatom, tótra-, kafhödk, síkost- és fenoxicsoport közül kiválasztva, az „alkoxí” kifejezés -OR képiért! csoportot jelent, ahol R jelentés© SK»bsztit«.áhdÍan vagy sznbszttiuálí 1-6 szénatomos alkilesoport vagy sznbszótóálatkm vágy szubsztttuált antósoport, az „adl” kifejezés -CíOlR' képiért! csoportot jeteid, ahol R’ jelentése szuhszíiiuáladan vagy szubszthaált alkilesoport vagy szubsKtfíuátóíhm vagy szahsztteált arilcsoport, -az „aíkíl-karbonáí kiféjézes -O-C-CROR' képleíú csoportot jelent, ahol R’ jelentése a fenti, az: „S-alkil” kifejezés -S-R” képiért! csoportot jelent, ahol R” jelentésé sxubsxísTnálatfcn vagy szubsztítuált: 1-6 szénatomos alkilesoport, és az „adloxf kifejezés -OC(O)R‘ képtótü: csoportot jelent, ahol R' jelentés© a fend.

Á találmány szerinti (1) általános .képlett! vegyületek előnyösen használhatók többek között endogén progeszteron asttagontzálására; menstruáció kiváltására; endometriözis kezelésére; dizsttenorrea kezelésére; endokrin hormonthggő tumorok kezelésére; méhtlbróma kezelésére; méh nyálkahártya burjánzás gát&ára; szülés snegmdkásám;: valamim: fogamzásgátlásra.

A találmány az (!) általános képied! vegyölefek felsorolt hatással rendelkező gyógyszerkészítmények: előállítására történő alkalmazására is vonatkozik.

A következőkben részletesen ismertetjük a találmányt, a részletes leírásból megismerhetők a találmány egyéb jellemzői, céljai és előnyei.

AZ ÁBRÁK RÖVID ISMERTETÉSE

A mellékeit· 1-3. reakeióvázlaían az (1) általános Léptető vegyítetek előállítására szolgáló szintetikus reakcióváziatokaí mutatjuk be.

A TALÁLMÁNY ÉS ANNAK ELŐNYÖS MEGVALÓSÍTÁSI MÓDJAI ISMER í'ErfSL

A találmány az (1) általános képletű vegyüleíekre vonatkozik, ahol

R^; jelentése -OOL, -SCÍL. -feCiLfe -Ni-ICEL, -Í.TIÖ, TOOL és -CHOHCIR képlető csoport közöl van kiválasztva;

R’ jelentése naiogéuatotn, alkil-, acil-, hídroxil-, alkoxí-, actloxicsoport, aikii-karbonát-, cipionil-oxí-, S-alkil- és S-acil-csopört közöl van kiválasztva,

R³ jelentése alkil-. bidroxtl-, alkoxt- és aeiloxiesopnrt közöl van kiválasztva;

R⁴ jelentése hidrogénatom és aikitesoport közöl vas kiválasztva; és

X jelentése -0 és - \ - OK⁵ képletű csoport közül vas kiválasztva, ahol

R³ joiéntésg hidrogénatom és aíkífcsoport közöl van kiválasztva, ahol az alkalmazott „alkil kifejezés szubsztidiáintlati vagy szubsztítuált N6 szénatomos alkiksoporíot jelent, amely szufesztituáit alktlesoport egy vagy több tűnkeiós csoportot tartalmaz, amelyek 1-6 szénaíontos alkil·-, aril-, acilcsoport, halogénatom, trifinormetil-, hldrosii-, hidroxtraefíí-j amino-. alkíiantíno-, aeilsmsno-, aeiloxl-, alkoxí- és metiapteesoport közöl van kiválasztva; az ,^τίΓ ksijezés egy szabszíitaálatian vagy szohsztkoáli csoport fenő-, naftíi-, bitéiül-, difénihnetik 2,2-dileni 1-1 -etil-, tiem'l-, piridtl- és kiuoxatílesoport közöl van kiválasztva, amely szubsztítuált -arílcsopon egy vagy több fenkctöscsoportot tartalmaz halogénatom, nitro-, Rarboxil-, alknxí- és fenoxicsoport közöl kiválasztva. az „tdfcoxC kifejezés -ÖR képletű csoportot jólétit, ahol R jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztítuált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy szakszó máit anlcsoport, az „acil” kifejezés -C(<))R képletű csoportot jelent, ahol R’ jelentése szuhsztimálaíten vagy szubsztíruáli alkilcsoport vagy szufeszötuálatlao vagy szuhsztituáR arllcsoport, az „aikii-karbonát” kifejezés -0-C(Ö)0R' képletű csoportot jelent, ahol R' jelentése a fenti, az „S-alkiF’ kifejezés -S-R’’ Képletű csoportot jeleni, ahol R'^! jelentése szubsztituálatlan vagy szubsniiuált 1-6 szénatomos aíkiicsoport, és az „acüost’' kifejezés -OÍ\O)R’ képiéin csoportra jelent, ahol R‘jeieniesc a fenn.

A leírásban aíkíiesöport-ön egyenes vagy elágazó szénláncő, telitett vagy telítetten, egyértékö, 1-12, előnyösen 1-6 szénatonos szénhidrogén-csoportot értünk. Amikor az alkücsoport N6 szénafentos, azt rövid szénláncő aikttesoport^!'-oak nevezzük, A megfelelő alkiicsoportok közöl példaként a következőket említjük: msül, etil, n-prppil, izopropil, 2-propení.l (vagy allíl), n-butíi, terc-butil, ízobutíí (vagy Ő-mctü-propii t stb. A leírásban az alkiicsoport” kifejezés magában foglalja a szubsztítuált alkilcsoportokat Is. A ''szubsztítuált alkilcsoport-ön olyan alkilcsoportot értünk, amely egy vagy több reakeíéképos csoportét, például rövid szérdáoeú alkil-, art!-, aralkil-, acilcsoportot, hafogénaiomot (vagyis halogénezett alkílesöportöt például CF_} csoportot}, hidroxl- (például bidroxi-metíl-), amino-, itikil-amino-, acil-amtno-, scii-οχί-, alkoxt- (például meloxbsnetil-'L merkupfo- és hasonló csoportot értőnk. Ezek a csoportok a rövid szénláncú alkfeeport bármely szénatom; ahoz ka.pcsolódhatnak.

A teásba® alkoxrcsoport-on olyat? ΌΕ. általá?*os képletű csoportot értünk, ahol R jelentése rövid széulátmü alkil-·, sztibszrtrödli rövid szénkinöü alkil-, ml·, sz?*bszt?tnáh árit-. aralkil vagy szobszíímált smlkilesopört. Az: alkalmazható alkoxicsoportok közül példaként a következőket említjük,' mstoxi-, etox?-, vi?dloxl-, .fenoxi-, ferc-btttoxi- (például metoxi-etoxl··, ömtoxi-metox5-i?soport s-fc.) stb,

A leírásban 'aöSokiesopórV-On olyan szerves csoportéi érmek, amely egy szerves -savból egy hiíkogénstom eltávolításával; keletkezik. A szerves csoport smbsztímáiva lehet egy vagy több reaketőkópos csoportul, például alkik, artl-, aralkil-, aeih, balogéi?-, amino-. íioh hidroxil-. álkor;· stb. csoporttal, Az ilye?* szobszdmált szemes csoportok közül péidsként a glic-?nátet (például -OCíOjCHjNH;) említsük, Az alkalmazható acífexicsöportök közül példaként az acstoxí- vagyis CHjCOO- csoportot említsük, amely az ecetsavbol származik, a förtml-ox*-. vagyis a H.CO„0Csopcrtot említjük, amely a hattgyasavból képződik, továbbá megemlítjük a ciploniloxlcsoportöt, amely a 3-ciklopenEl-propiensavbóÍ származik,

A leírásban '^!balogőnetom’'-ojs fluor-, króm-, klór- és jóö&temoi értünk,.

,A leírásban hidrextcseport'-oit az -OH csoportot értjük,

A leírásban “acílesőpörö’-oo: egy -C(O)R általános képiéül csoportot értünk, ahol R jekmtése alkil- vagy sxabsztitoált alkil-, aril- vagy szubsztitunlí arilcsoport (ezek deSniciójáí b*sd rötttebb ill. az alábbiakban).

A leírásban arí!csoport”-on olyas aromás sznbszihneort étiünk, .noeiy lehet egyetlen gyűrd, vagy több kondenzált gyűrű, amely kovalensen kupesolódnak, vagy egy közös csoporthoz, például etilén- vagy metiléntjsoporthozjkapcsolődnak. Az aromás gyűrűk közöl snegemlitjük a fenik, naftil-, bifenil-, difelhmeílk 2_tk-dímetii-l-et?,l-cspportot, esek beteroatomot is tartalmazhatnak, ezek közül példaként a tienil-, ptridit- és kiucxalifesoportöt említjük. Az. arilcsoport hahgénatommal vagy más csoportokkal, például nitro-,, karboxil-, alkoxi-, íensxi- és hasonló csoportokkal is lehetnek szebsstlfeálvs. Ezenkívül az srtlesopotf a molekula többi részéhez az arilcsoport bármely helyzetébe?* kapcsolódhat, amelyet egyébként i?idtegéa;rtöm foglalna ei (például

2-pirtdih, 3'pirid) 1- vagy 4-piriilil-esopo.rt).

A ielrásbatt az alkil-karbonát kifejezésen az OC(Ö)OR általános képletű csoportot értjük, sítől R jelentése alkil-, szabszfstaált alkil-, aril- vagy szdhszthoáit arilcsoport

A. leírásban S-a!kíl-esoport^t’~ö.t3 az -SR általános képletű csoportot értjük, almi R jelentése rövid széniáneó alkil- vagy szubsztittfetf rövid szétiíáacű alktiesoport.

A leírásba?* S~aeíl-esopört^:,--öxt tioészíer-csoporíof értü?*k, amely egy tiolesopo?t és egy aeilezöszcr makctójáhiSi keletkezik. Az S-ítcl.l-csoportsxk közül példaként az b-sce-*i~, S-propioml- és S-ptvalod-esopotxoí etshíjűk. A szakember számára nyilvánvaló, hogy áz S-acil-csöport ezekre a üoészíerekrö az előállítási eljárásuktól függetlenül vonatkozik.

A leírásban az H-axm*- és N-alkil-oxlm kifejezés a -^;N-OR⁵ általános képletű csoportra vonatkozik, ahol R* lobot például bidrogéssrtot?* (rö-oxl?*t) vagy al?k?!esoport fN-alkrl-oxha). A S2nken*ber számára nyilvánvaló, hogy ezek az oximok előfordulhatnak szta-izomsr, aníi-izomer vagy a színes anti-izomer keveréke fersitájában.

Az (f) általános képiéiben bizonyos szobsztímensak előnyösek, példán! előnyösek azok az (i) általános képletű vegyületek, ahol 8? jelentése -RCl?f_;!>> csoport; azok ahol R* jelentése halogé?*ato?n vagy alkomcsoport; azok, áltól R⁵ jelentése aeiloxlesogorfe azok, ahol R⁴ jelentése álkü-, példán! metil- v&gy efilesoport; és szolé, almi X jelentése “ö vagy «N-OR* csoport, ahol R⁵ jelentése hidrogénatots vagy aikilesoporü Még előnyösebbe?* azok a vegyülsíok, ahol R^s jelentése -N(CH_S)_S; csoport·: kijelentése halogénatom; R^J jelentése aciloxicsoport; és R⁴ jelentése Aifcsepoít Erek közül & vegyülték. közül is különösen előnyösek azok a vegyüietek, amelyek képletében R² jelentése fluor-, bréin- vsgy Idérstonr; Á R⁴ jelentése metllcsoport Ugyancsak előnyösek azok a vegyüietek, ahol P? jelentése -NlCH3>? csoport; R^: jelentése aikilcsoport; R'' jelentése aeiloxlesöpoté; R⁴ jelentése Slkiicsoport; és X jelentése «Ο csapért Ugyancsak. előnyösek azok a vegyüietek, ahol R^! jelentése -N(CHjh csoport; R² jelentése alkoxicsopori: R⁴jelentése aclloxicsoport; R* jelentése alktlcsopott és X jelentésé ~'^:Ó csoport, Ezek közül a vegyüietek közül különösen előnyösek azok,· amelyek képletében R² jelentése metoxi- vagy etoxicsoport; és R? jelentése aeetéxlcsopott Ugyancsak előnyösek azoka vegyülték, ahol R^J jelentése -KCCH^ csoporti R² jelentése hiártodlesoport; R³ jelentése aelloxicsoport; R* jelentése slkiicscport; és X jelentése -0 csoport. Ugyancsak. előnyösek .azok a vegyüietek, mélyék képletében R¹ jelentése -N(CH3)j csoport;: R⁴ és R⁴ jelentése egyidejűleg aciloxiesoport; R jelentése aikilcsoport; és X jelentése O csoport Ezek közöl a vegyüietek közöl különösen előnyösek azok, amelyek képletében R⁴ és R³ jelentése scetéxlesoport. Ugyancsak előnyösek azok a vegyüietek, ahol R- jelentése N(CHj}₂ csoport; R⁴ jelentése S-actl-esoportj R³ jelentése ibdreod- vágj' aciloxiesoport; R⁴ jelentése aikilcsoport; és X jelentése ~O csoport. Szintén előnyösek azok a vegyüietek, ahol R’ jelentése csoport; Rjelentése cipiotnioxiesoporn R⁴ jelentése aceroxlcsoport, R⁴ jelentése aikilcsoport; és X jelentése -ö csoport. Ugyancsak előnyösek azok a vegyüietek, ahol R? jelentése NC'CHj.g: csoport.; lejelentése motoxlcsoport; R^! jelentése aeetoxiesoport, Iö‘ jelentése aikilcsoport; és .X jelentése - M ÓR^5, általános képleté csoport, amelyben ?U jelentése például hidrogénatom vagy aikilcsoport, példád ros-ii-, etil- vagy hasonló csoport. Színién előnyösek azok a vegyüietek, ahol R^: jelentése -N{CHs}j> csoport; R‘' és R³ jelentése aeetoxiesoport; iV jelentése aikilcsoport; és -X jelentése »N-OR³ általános képletű esepert, ahol R* jelentése példán! hídrogénaRss vagy alkil-, példás! metil·, etil- vagy hasonló csoport.

Az előnyős vegyüietek küzdi név szerint Is rocgetnlkjük a. következőket: l^a-acctoziAl-rtnor-llp-td-N;X-dimetil-aníS5O-fcÍI)-l9rtiorprogs&-4,9-'(EfeU,20-dlon, 17a-aceoxi-21-klór-110-(444 Jl-áhnsdl-amioo-fénllj-19-norpregna-4,lMién-3 ,20-diöo, 1 7a-acctést-21 -brőrs-I1 0~(4-K₍N-dirö«iÍ!-arsiso-feail)- 1.9-sorpregaa-4,9- dién-3,SÖ-áioo, 17«,21 -díacstoso- i 1 p-(4~N,N-átm^S~misö-ferll>· B-norptsgnM A-áién-S ,2ö-dion, 17 a-hsöroxté?.! -sceísi-tio-l IB-íO.'N.N-diu-etíl-aunno-ismtjUü-no^npgar-AÜ-őténUAO-dion Í7ö.-aeetézl-21-acotü-fio-110~(4~N,N-4iUiStil-&orlno~fen!Í)~ 19HOípre.gna~4,9~dié8~3 .Sö-dioo, 17a-acetoxi-21 -etoxi-11 β-(4-ÁyN-dimet!l-aotino-Ősxdl)-1.9-noípregoa-4,9rtlién<3,20-d:loo, 17t3.“8cetéX!-21-!SStii-HŐ-(4-N₅N-d!meíil-stntéo-fedi)- ί 9-n«rprepa-4,9-dréo~3,2Ö~diöo, 17«~aeetöxi~21 -merni-1 1 p~(4-bi₅N-dimetíl-a!u?no-feriíl)-19-norpregua-4,9-<i?én-3á;.Ö-díon, l7«-acetoxí-21-etoxi-l lfl-(4-hí,19-d!n?«ril-tws?luo-fenlÍ!-Í9-?rorpregna-4,9-dién-3,2ő-diojt, 17iZ-aceioxl-2 t-(3’-cikloperífll-propionil-oxi)-l 10-(4-19,bí-dínteftl-an3'tno-íén?l)~?9-norpregna-4,9-iiiért-3,20-áíton, 17a-8cetoxtöl-hidroxi«l lp-(4-N,N-disnetil-amíno~len?l)-l 9-t?orpregna-4,9-dié?>-3,20-díöt?, Í7ok2l-diaeetoxs- 11 p-(4-N,N~dlmetí 1-ammo-fenti)- 19-noí^regna-4₅9-d?é?>-3,2ö-dion-3-oxín5 és I ?a-aeet-oxi-21 -metoxi-1 1 p-(4-N(N-dlmetil»arüino-feniÍ) 19-íiörpmgí?a~4,9-diéí?-3,2ö-díon~3-öxm?.

A találmány szerinti vegyűletek számos hagyoimfeyos szimetíkus kémia? eljárással könnyen előállithaiók, A találmány szerinti vegyúleteket rendszerint az 1,. 2.. és 3. reakcióváziaton bemutatott szintetikus úton: állítjuk elő. Általában különböző feakcíákápes csoportokat, például fluor-, kló?'-, bróínatontot, merii-, hidroxil-, sneíoxi-, ctox?-, actl-oxí-,. eíploml-oxi- vagy aeil-íío-csoporíöí víszüstk be & C-21 helyzetbe, az u'apvegyüietbe, amely a l?ÍX-acetoxi-HB-(4-H,N-dimetiÍ-amino-fesil)-t9-norpregna-4_s9-dién-3,29-dlou(CDS~ -2°14 vagy C-2IH vegyidet), az 1., 2, és 3. rsrtfóöyázM©» bemutatott eljárással. Például valamennyi 21-helyzetben halogénezett vegyidet előállítására a 21-fluor-származék kivételével az (5) képletü I kS-ciano-biárint a s^ilfeumos nukleoftl gvűrüzárásos eljárással (ShiAP) reagákatjitfc, A íluorszárarazékot a 2 í-snstííáíbóí leltet könnyen előállítani kálium-fluoríddal aeetonltrilben korona-éter jclenlétébeí?, Ezen kívül a í7tx-acetoxl-2í-ol-származekot j(H) képietű vegyüld] szelektíven állítottunk eio a (:8) képleté eto\t-eoiidén-dinu· -származ.éSsböi puffsrölí hidrolízissel, ínig a (8) képletü 17ri-oi-2 l-aeetát-szárraazékot úgy állítottuk elő, bogy a 21-hélyzethén halogén??®! szufcsztiíuáít származékot kálúnn-aeetáttal reagáitatínk. Pontosnak tartjuk megjegyezni, hogy mind a 2í-aee;átból, mít?t a I 7-aeeíáthól a (9) képletü 17o~21 -diói keletkezik bázissal káíalí/01 ítseiuttolö/ss uflún. bzutatt a 17o-21 -dtoü könnyt? átalakítót?' vegyes atthtdrtd eburássnl a 05) képiebi 17u-21-diacetáttá, A (40) képien? i7a-acetex? 2 í-cspsonat előállításával kapcsolatban megjegyezzük, hogy a (9) képletü 17^21-diói C-2! helyzetű ludroxtk'soportAt eloszta a megleld® _v >4» keplelú e’ptonátté uiukítoítnL és ezután aeetileztük a i7a-htdroxi!~c.soportot, A 07) kepíetti i7a-aeetoxi-2!-tto-aeűtátöt:ügy állítottuk elő, hogy a tnegfelelö (7B) képletü brőmvegyületbőí In situ eíősillított 2 |-jőd-származékot káiintn-ítöaeetáftai roagídísttusk, majd a 17«-alkoi?o!i aeetileztítk az 1. reakelövázlatost bemutatott módon.

Ezest kívül a (28) képletü 21-melíl-anaIógoí a 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állítjuk elő. Ezet?: a. makeiovázlaton a knlcsreáktiók a következők: 0) a 170-dano-hiárin átalakítása i7«-trimet?i-szílil-oxl-l7]3-aldablddé és (2) a Sl-meíÜ-progesztefo-s váz kfelákítása (21) képletü vagyíilethől (22) képietű vegyidet előállítása.

A (38) képietű 2i~weioxi analógot a 3. reakeióvázlaton bemutatott eljárással állítjuk elő. Ezen a reskctővázlatöö a kulcslépés a G-3 és t -20 belyzeíbet? védett 17oí,2'I-diói reakciója a Meerwe?n~tele -öimetíl-«tóBíöniAftíráftoor^borM-^óvaí a. sxíéríkuwt jobbat? gátolt, kevésbé nskleofíl protosunegkötő bázis, az 1-3-bísz(dintei:íl-at??ii?o)-naflaiin jelenlétében, így szelektíven metílezzük a kevésbé gátolt 21 -hidroxil-csoportot. A (34) képletü nyers 21-raetoxi-vegyületet ezután epoxiááljuk, így az «· és β-epoxidok 2:i arányú keverékét kapjuk (ezt ii NMR eljárással mutatjuk ki), A (35) képlett? nyers epoxidot közvefle?tül reagáltatjúk a réz(l)-vegyülertel katalizált konjugáit Grignsrd-addícíöbtts, feltéve, hogy a nyers epoxld 6ó%-a volt & kívánt a-epoxíd, ezután hidrolízist és aeetiiezésí végzünk, így a (33) képlett! 21 -mefoxi-származékhoz jutunk 98 %-os tisztasággal. Hasonló eljárással állítjuk elő a (46) képletü 21-eíoxs-származékot Ιτίβΐ11~οχό?3ΐ!Η5?-Ιβ0·&Οί?θΓ-berátső felhasználásával. A (15) képlett? 21-acetát és a (38) képletü 2l-metoxi-szármszéket hidroxil-anrin-hidíökioríbdal reagált tónk, tttájd a plí-t 7-re állítjuk be, igy a kívánt (47), illetve (48) .képlett Ö-oximoí állítjuk: elő szín- és anri-izsmíerek keveréke tonnájában. Ilyen körülmények között a sztérlkasan gázolt Ü-2Q keton nem reagál, ezt ÍR spekírnszkőpíás eljárással metatjtók ki. Á találmány szerinti vegyietek előállításira alkalmazóit; szintézis részletesebb ismertetése a későbbiekben a példákban történik.

Meglepő módon azt tapasztaltok, hogy az <í) általános képlett vegyületek hatékony progesztáeiőí gátló vegyületek,. agyaitokkor miítimális az antigiükokortikoid hatásuk. Az progesztációt gátló hatásuk révén az ti) általános képlett vegyületeket előnyösen lehet felhasznalm többek között a kővetkezőkre; közelebbről az progesztáclőt gátló hatásé vegyületekre az jellemző, hogy a progeszteron hatását antagonizálják. Mivel a találmány szerinti vegyületek ilyen hatásúak, különösen előnyösen alkalmazhatók a menstruációs ciklus hormonális szabálytalanságainak a -szabályozása endomeiriözls és dizmeuorrea kezelésére és menstruáció kiváltására, Ezen kívül a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók hormonterapla végzésére akár önmagukban, akár ösztrogén anyagokkal kombinálva menopauzábau lévő nőknél vagy olyan nőknél, akiknél a petefészek bortnooternrelése másképpen gátolt,

A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók ezen. kivid a teljes reprodukciós ciklus alatt termékenység szabályozására. ííosszútávú fogamzásgátlás céljából a telálraásy szerinti vegyületeket adagolhatjuk folyamatosan vagy’ szakaszosat! a dózistól foggően. Ezen kívül a találmány szerinti vegyületek különösen előnyösen használhatók aktus; utáni fogamzásgátlóként úgy, hogy a mehet beágyazódásra alkalmat lanttá teszik, továbbá alkalmazhatók havi .egyszeri fögamzásgátlőszerként is, A vegyületeket alkalmazhatjuk prosztuglaudinokkal, oxitoefoókkal és hasonló vegyületeksd együtt is,

A találmány szerinti vegyületek egy további fontos alkalmazási területe azon alapul, hogy a vegyületek képesek hormonfoggő rákok növekedésének lassítására. Ilyen ráklélék például a vese-, emlő-, endomeírium-, petefészek-rákok, továbbá a prosztata-rák. amelyekre jellemző, hogy progeszteron receptorokkal rendelkeznek, és várható, hogy reagálnak a találmány szerinti vegyületekre, A találmány szerinti vegyületek további (elhasználás! területei: az emlő- és a méhhbróma megbetegedések kezelése.

A fenti találmány szerinti alkalmazási: területekhez megfelelő vegyületek könnyért azonosíthatók olyan in vitt© és in vivő vizsgálati módszerekkel, amelyek szakember számára: jól ismertek, és amelyeke! szakemberek rendszeresen alkalmaznak. Például egy adott vegytílet progssziáeiúí gátló tólajdonságamak meghatározására alkalmazható például az anti-MeOinty tesz és/vagy az sníi-Clauberg: teszt, amelyeket a későbbiek során a példáknál ismertetünk. Ezen kívül könnyen meghatározhattuk egy adott vegyidéi képességét a progeszteron és/vagy a glükokortikoid receptorokhoz történő kötődésre a példákban ismertetett módszerekkel. Römtyú meghatározni továbbá egy adott vegyület képességét fosszfodulatö tumorsejtek növekedésének gátlására vagy rosszindulatú sejtek daganatképzödési háj Izmának megszüntetésére in vitro vagy in vivő. Példán! tumor sejt vonalakat különböző koncentrációjú vizsgáit vegyüléttel hozunk érintkezésbe, majd különböző előre meghatározott időpontokban megmérhetjük a sejtek életképességét, Erre a célra alkalmazhatjuk például az úgynevezett A latnat Blne® vizsgálatot (ez kereskedelmi forgalomban beszerezhető a BioSource, Interttatioual of Camariiio, Kalifornia cégtől), A találmány szerinti alkalmazási területeken felhasználható vegyületek kiválasztásához egyéb, szakember számára ismert vizsgálatot is alkalmazhatunk,

A. találmány szerinti; vevőieteket, adagolhatjuk bármely melegvérű emlősnek,: Így’ embernek, háziállatoknak és a mezőgazdaságban tenyésztett állatoknak. A háziállatok közé tartoznak a íöítosksk, kutyák stK a mezőgazdaságban tenyésztett állatok közé tartoznak a tehenek, lovak, sertések, juhok, kecskék és hasonlók.

A közvetlenül adagolható gyógyszerkészítmények előállításához a védőanyagokkal összekeverendő hatóanyag mennyisége függ a kezeit betegségtől, az emlős fajtájától, és az adagolás módjától. Példáid egy szietsid dózíscgység előnyösen tartalmazhat 0,1 ntg és 1 g közötti hatóanyagot. Különösen előnyösen a dózisegység 0,001 és 0,5 g közötti hatóanyagot lartataiz. Masától értetődik azonban, hogy egy adott beteg estében az adott dózist számos tényező határozza theg, ezek közé tartozik az alkalmazott adod vegyidet hatékonysága, a kezelt egyed életkora, íesttöinege, általános egészségi állapota, neme és táplálkozása; az adagolás időtartama és módja, a kiválasztás sebessége, egyéb korábban adagolt hatóanyagok és a kezeit betegség súlyossága, amint az: szakember számára nyilvánvaló,

A találmány szerint! vegyületeket számos módon adagolhatják, Így például azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyek orálisan hatékonyak, adagolhatjuk oldat, szuszpenzio, emulzió, tabletta, beleértve a nyelv alatti és Intrabukkális tablettát: is, lágy zselarinkapszab, beleértve a lágy zselatin-kapszulában alkalmazott oldatokat is, vizes vagy- olajos szuszpenzió, emnlzió, pirula, szögletes tabletta,, pasztilla, szirup, eh'xlr vagy hasonló formában. Azokat, a találmány szerinti vegyületeket, amelyek parentexális adagolással hatékonyak, depót injekció, implantátnm (beleértve a Silastie TM és biodegradálható imphmtárumeka; is (inirnmuszknláris vagy intravénás: Injekció formában adagolhatjuk >.

Készítményeket bármely gyógyszerkészítmények előállítására használatos ohárásssl előállíthatunk, az ilyen készítmények tartalmazhatnak egy vagy több édesítőszert, Ízesítőszer, színezéket vagy konzerválószert ís. Alkalmazhatunk olyan tablettákat, amelyek a hatóanyagot olyan nem-toxikus gyógyszerészetileg alknhnazbatö segédanyagokkal együtt tartalmazza, amelyek alkalmasak íablertagyártáshoz. Ezek közül a segédanyagok közül megemlítjük az inért higiíószereket, például a kalcium-karbonátot, nátrium-karbonátot, íaktőzt, kalcium-foszfátot vagy nátrium-foszfátot, a granuláló és szétesést elősegítő szereket, például: a kukericakeményitőt vagy az alginsavat: a kötőanyagokat, például a keményítői, zselatint vagy akáelagumit; és & sfköslíöszcreket, például a tnagnézium-sztearátot, sztearinsavat és talkumot. A tabletta lehet bevonat nélküli: vagy elláthatjuk ezeket bevonattal ismert eljárással abból a célból, hogy késleltessük a tabletta szétesését és a gyomor-bélrendszerben történő felszívódását, ezáltal hosszabb időn keresztül nyújtott hatást érjünk el. Például a hatás késleltethető glicent-menosztearáttal vagy gliceril-diszíearáttal önmagában vagy valamely viasszal együtt.

i\7. orá’A al^airnazdsra szánt készítmények lehetnek keményzseiatin kapszulák is, Ilyenkor a hatóanyagot inért szilárd higuo^zerrei, például káhuin-karbonáltal, kaieiumrtbszíáttal vagy kaolinnal keverjük el, vagy a készítmények lehetnek lágy zseíatinkapszalák, ahol a hatóanyag vízzel vágj·' olajos közeggel, például mogyorőoiajjal, folyékony paraílbm&l vagy olívaolajjal van elkeverve.

A taSáhnáuy szerinti viz.es szuszpenziők a hatóanyagot vizes szuszpenziők gyártásához alkalmas vivoaavugokköl e>kevene tanalma/zák, Ilyen vooaryaeok pehlatü a v/usz-peodálos/erek. peldáu: a náutum-karboxi-mctil-celiulóz, metfi-cellulóz, hidroxl-propíl-metii-eeljulóz, nátrium-alginát, pohvmíl-pirrolidoa, tragantmézga vagy gumiakácia. ilyen szerek továbbá a diszpergáló- vagy nedvesltószerek, például a természetben előforduló fószfatidofe, például a lecitin, valamely alktlén-oxtd es egy zsírsav kondenzációs tortnéke (például polleíoxhsztearáí), eítlén-oxtd és hosszú szénláocü alifás alkohol kondenzációs terméke (például heptadeka-eiilés-öxi-cstan.ol), etilén-oxid és zsírsavból és hexitből származó parciális ész,fér kondenzációs terméke (példán! pohefoxi-szorbii-mouooieát) vagy etilén-ősid és egy zsírsav és valamely ltsx«-anhidtid_: parciális észter» kondenzációs termék» (pékiául políetoxii-sz^rbítái» mooooleáí), A vizes szuszpsnzíó tartalmazhat egy vagy több konzerválószer, pákiául etil- vagy ir-propíl-parafiidroxf-benzoátoí, egy vagy több színezéket, egy vagy több izesitSaxyagot és egy vagy több édesítőszert, például szacharózt, aszpartátnof vagy szacharint. A szemészeti készítményeket, amint az a szúkirmlaSomból ismert, ágy kell előállítani, hegy özmolarjtásuk megfelelő legyen.

Olajos szstszpenzlókaí ágy állíthatunk elő, hogy a festőanyagot növényt: olajban, például földimogyoró olajban, olívaolajban, szezámolajban vagy kókuszdió olajban vagy ásványolajban, például folyékony paraffinban szuszpendálunk. Az olajos szuszpenziő tartalmazhat sürüöszert, például méhviaszt, kemény paraffint vagy eetit-aíkoholi is. A készítményhez édesítőszert is adagolhatunk, így jóízű érái is készítményt állítunk elő. Ezeket a készítményeket antíoxidáns, például aszkorbinsav hozzáadásával konzerválhatjuk.

Olyan találmány szerinti diszpergálhstó porokat és granulátómokat, amelyek vizes szuszpenzjó előállítására alkalmasak víz hozzáadása esetén, úgy állíthatunk elő a hatóanyagból, hogy azt diszpergáló-, sznszpendáló és/vagy ned-vesíiőszerrel és egy vagy több kotumaioszenel összekeverjük, A diszpergálö- vagy nedvesítő- és szuszpendálószerek közül alkalmazhatjuk azokat, ameljeket fentebb már felsoroltunk. További segédanyagokat, például édesítőszereket, ízesítő- vagy színezőszereket szintén alkalmazhanmk,

A találmány szerint; gyógyszerkészítmények olaj-a-vízben emulzió alakú is lehet. Az olajos: fázis lehet növényi olaj, például olívaolaj vagy földimogyoró olaj, ásványi olaj, például folyékony paraffin vagy ezek keveréke. Az emuígeálő-szerek közöl aíkalsnazhatónk természetben előforduló gumikat, például gumiakáciát vagy tragantmézgáí, természetben előforduló foszfoíídskeí, például szójaiemilní, zsírsavból és hexit ashldrídböl származó észtereket vagy részleges észtereket, például szorbitán-ntonooleátok valamint ezek részleges észtereknek etlíén-oxiddál -felkötött kondenzációs termékeit, például a pohetoxi-szofoltán-monooleátot. Az emulzió édesítő- és ízesítőszereket is tartalmazhat.

Szirupot és, ciixlrt édesítőszerekkel, például glicerinnel, szorbhtal vagy szacharinnal állíthatunk, elő. Ezek a készítmények tartalmazhatnak puhítószert, konzerváiószert, ízesftővagy színezőanyagot is.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek steril Injektálható készítmény alakúak Is, pl. steril injektálható vizes vagy oiajos s/uszpenzto kex/ttmúnyek Λ s/ns/pen/tcí ismert eíjáffissal áíthbapuk elő olyan megfelelő dlszpergáló-vagy nedvesítő- és szuszpendálószerek feiítasználásával, amelyeket fentebb: már említettünk. A steril Injektálható készítmény lehet steril ínjektáiható óidat vagy szuszpenziő, valamely nem-tóxikus, psrenterálistm alkalmazható higitószerben vagy oldószerben, például 1,3-bután-diolös oldat. A. leihasználható megfelelő vivöanyagok és oldószerek közül példaként megemlítjük a vizes és a któger-oldafof, amely izotöniás nátrrum-kíörid. Ezen kívül oldószerként vagy szuszpen-dáió közegként steril keményített olajat is szoktak használni. Ebből a célból bármely steril keményíted olaj felhsszuálhatö, beleértve a szinfetikos mono'.u-o ughvendtket s Izenksvu / ordasakat, polcául o'apavaí ís hrszt alhatuak az msekül 5,ro kesztnrumek előállításánál.

zk találmány szerinti vegyületeket rektáiis adagolással kúp formában is adagolhatjuk. Az ilyen készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő, nem irritáló vivöanyaggal keverjük össze, amely szobahőmérsékleten szilárd, de a rektti 11s hőmérsékleten folyékony, és ezért a véghélben megolvad, a hatóanyagot leadja, ilyet! anyagok például a kakaóvaj vagy a poSiettíén-gíikoíok.

A vegyületeket intranazálisan, mtraokalárisan, mírava-giuállsím és rntrarekíáhsan Is; adagolhatjuk kúp, befolyással adagolandó készítmény, por vagy aeroszol készítmény formájában.

Azokat a találmány szertó termékeket, amelyeket előnyösen helyileg alkalmazunk,, adagolhatjuk stlh, oldat, szuszpenzié, emulzió, gél. krém, kenőcs, paszta, zselé, festék, por vagy aeroszol formában.

A találmányt az alábbiakban részletesen példákkal mutatjuk be, A példák illusztrációként szolgálnak, nem használhatók a találmány oltalmi körének meglmiározására vagy korlátozására.

Á, {1} általános képletű veg> öletek előállítása

1. Példa

A példában a (13» kcpletú 1 7o.-acetoxí-21-fluor· 1Sp-(4-N,N-dimetil-amino-{'entí)-19-norpregna-4,9-dlén-3,20-dion előállítását és tulajdonságait mutatjuk he, az eljárást az: (5) képlet!! vegyidéiből a szilíciumos nukíeofi! gyürőzáráss eljárással (SNAP) állítjuk elő.

^s tépés \3-F'.tkr-dtov«’!⁷p-ciano-17«:-trírnetii-sztiíi-oxí-öszlya-5( 10).9(1 i)-dién [(2) képiéin vegyidet)] g {.p,9 mmóij (1) képlete cianö-hidrin-ketál 85 rnl prridinnst készített oldatához nitrogeuatmosztéráhan hozzáadunk 28 ml (27,11 g, 221 mmól) klőr-trimetikszílánk és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órás koreszteí ke verjük, A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás (TEG) eljárással követjük 2 térí.% acetoni tafehnaző metiléTt-klöriddák A reakeiőelegyet 56:50 férfogatarányü jégdoltteít vizes sálrium-hidrogén-: -karbonát-oldatba öntjük (1 l), addig keverjük, amíg a jég megolvad, majd háromszor extraháljuk hexánnal. Á szerves fázisokat: egyssííiük kétszer vízzel, egyszer telített vizes nátrmm-klorkl-oldaita! mossuk, majd vízmentes nátrium-szálfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó pirídínt azeotrop. deszliiládóval vákuumban képtárt segítségévéi távolítjuk el. és így 18 g nyersterméke: Kapunk hab formájában;. Ezt diétil-éter/hexán: elegybői kristályosítjuk, és Igy 16.35 g. (2! képleté tiszta szdii-éter· kapunk fehér, szilárd anyag tormájában 90 °i o kitermeléssel; op.: 100-102A2. ΓΠ8 tRÖr. diffúz visszaverődési v_ffiíX 2880, 2232 és 1254 cm⁵. NMR (GUI 1? o 0,11 (s, 914, OStMe₃), 0,73 (s, 3H, 18-C1E). 3,83 (s, 414, -ÖClí_;Ctí,O-j és 5,49 (széles s. 111,110.-14).

2, „lépés

3,3'Eíiién-díoxi-5o, iÖa-epoxi-17:b-cíano-17a-írimet:l~szild-oxi-őS2tra-9( · l)-én [(3) képlett! vegyület) ml 30 %-ö.s (58,6 mmól s hidrogén-peroxidot erőteljes keverés közben hozzáadunk 11,8 g (53,6 mmol) hexafiuor-acefpn-iríhídrát és 6,8 g 1-17,9 mmól) Νί’ .ΜΟΟ? 150 ml meiilén-klöriddal készített jeges fürdőn (PC-ra lehűtött elegyéhez. A reakcsöelegyes {PC-on 30 percig keverjük, majd hozzáadjuk lö g (38,7 mmói) (2) képlete szihi-éter 10 tnl ntefllén-kloríddal készített, előzetesen tPG-ra lehűtött oldatát. .A reakeiőelegyet ezután ö^cü»on 8 órán kérésziül keverjük.. Ekkor a vékonyrétegkrematográftás eljárás szerint 5 íérf,% acélom tartalmazó metiléa-kloridol használva a reakció még. nem teljes, ezért az: elegyet éjszakán át d^C-on még keverjük, A reakeiőelegyet 260 ml metllén-klorsddsl hígítjuk, kétszer 10 %-os náhíum-szulíit-oidatíal, egyszer telített, vizes náiríum-hidrogén-karbonát-oldatíal és egyszer telített vizes nátríum-klorid-oldaítál mossuk., A szerves felsokat: egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát ÍŐlŐd szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 16,8 g nyers epoxid-keveréket kapunk, amely az SaJOa-epoxíd és az 5p-lÖp~epo\sd 76:30 arányú keveréke. A nyersterméket dietil-éfer/hexán elegysbőt kristályosítjuk, és igy 8,5 g tiszta (3) képletű 5a,ΙΌα-epoxidőt kapunk fehér, szilárd anyag tonnájában 5Ö %-os kitermeléssel; op.: I64-165^C'C, FÓR (Kör, diffúz visszaverődés) v_IKV; 2946, 2872, 2228 és 1252 cm NMR tí'Dí 1 d 5 0,23 (\ 9} L OSíMe,t, 6,91 fe, 311, 18-GH ?>. 3 91 is, 411. OCH>C H,0) és 6,12 (széles s, 1H, 1 lö-l-i).

3,3“E:uét:-dioxi-5«-hidroxi-ilp-4-N,N'xlirnctil~amino~tcníl)-í7p~eteo-17a-trlmetii-sz.ilil-oxl-ősztr·'

-9( I ö)-én 1(4) kép leíü vegyúlet]

2.6 g (107 mmél) magnéziuméi 1,0 l-es három nyakú, mágneses kévetövei, adagoló tölcsérrel és hűtővel ellátón lombikba lökünk. Hozzáadunk egy jódkrístályt, majd 100-mi vízmentes tetrahidtöfaránt és egy néhány csepp 1,2-dtbtöm-eiánt. Azelegyet nitrogésKtímoszferában: keverjük, meleg vizes fürdőn melegítjük, míg látható reakció megy végbe. Ekkor cseppenként 20 perc alatt hozzáadjuk 19,6 g <98 mmól) 4-brörn-H,bl-dímei:il-;«iíllrí 160 ntl vízmentes teEahidrofnráttnal készített oldatát, majd. az elegyei további 1,5 órán kérésztől keverjük. Ekkor 1,6 g (10,1 mmói) szilárd rézt {)-kloridoí adagolunk, majd '30 perccel később a reakcíóelegyhez. hozzáadjuk 8,4 g (19,5 mtói) (3) képletö So,10«-epox’d 10 ml vízmentes téttahidrotetnnal készített oldatát. Az elegyes szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevegük, majd 100 ml teltet vizes .ammóniám •kksrid-óidat hozzáadásával a reakciót leállítjuk, Erőteljes kevetöá közben & reskesöelegyen 30 percig levegőt baborékoltaíunk át. Az elegyet ezután 250 ml oíetn-ctenel hígítjuk, és a fázisokat hagyjuk elválni. A íetrafeidrofurános éteres oldatot háromszor 10 %-os atnmónium-klorid-öldátíal, háromszer 2 hí ammónium-hidroxid-oldatíal és egyszer telített vizes natrium-klorid-oldattal mossak. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszürjtsk és vákuumban bepámsíjuk, A kapott nyersterméket dietil-éierből kristályosítjuk és így 8,6 g. tiszta (41 képletű vegyületet kapunk lekér, szilárd anyag fonttájába 80 36-os ktemeléssol; op.: 222-224’C (bomlik. ETTR (KBr), diffúz visszaverődés) v_s,_1SÍ 3221,2951, 2232,1613,1517 és 1253 cm’¹. NMR (CDCk) β 0,20 (s, 9P. OSsMe,), 0,5 (s, 3H, 1S-CH,}, 2,83 (s, ÓH, Weá, 79 (m, 4H, (XdEClEO), 4,3 (m, IH, 1 lo-H), 6,63 (d, J ~ 9 Hz, 2H, 3’ és 5' aromás CH) és 7,03 (d, J =» 9 Hz, 2’ és 6' aromás CH).

4,.fe |3-(4-N,H-Dímetii-amino--féuil)-Í Ιβ-cíano-l 7n_;~bidíOxl-ösztra-4,9-dién-3-oti {(5) képleté vegyidet]

8,5 g (1:5,4 mmól) <4) képletű Grígnard sdduktot 5Ö ml tetrahidrofhránhan oldunk, es a rendszer nitrogénnel álőbiítjűk. Hozzáadunk 150 ml jégeocteí és 50 ml vizet, majd a reakeióelegyet 4 órán keresztül 50^aC-on melegítjük. .Az illékony komponenseket vákuumban ntírsgéBárambaa lepároljuk, és a visszamaradó· savat mmnónrúm-feidróxiddai semlegesítjük. A reakeióelégyet háromszor extrabáljnk meiilén-k lóriddal, a. szerves fázisokat egyesítjük, kétszer vízzel, egyszer telített, vizes nátrlum-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároliuk, A maradékot úieth-éterbói kristályosítjuk, és így

3,1 g (5) képletű eisno-hidrint kapunk halványsárga, szilárd anyag tornájában. Az anyai ikSrt kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 50 íérf% eítl-aceíátof tartalmazó hexánt használunk, majd a termékei: kristályosítjuk, 1,8 g további cím szerinti vegyületet kapunk. Az. (5) képletű eiano-bidrldre tehát összesen 4,9 g & hozam, amely 76,2 %; op.;: I52-Í54°C. EUR (KBr, dlfiuz visszaverődés) v_a)3X 3384, 295Ö, 2231, 1646, 1606 és 1526 cm^!. NMR - CDCf,) £0,6? (s, 3H, 18~CH₃), 2,97 (s, ÓH, NMe₂), 4,38 (széles s, IH, lia-H), 5,8.3 (s, IH, 4-CH), 6,7 (d, 3-9 Hz, 2H, 3' és 5’ aromás CH) és 7,í (d, .1 - 9 Hz. 2Π, 2' és 6‘ aromás CH).

l^-(4-N,N-Dlmetíl--amin<t-fenií)-Í7p-c!an<í-Í7et-btóm-meín-d!ínetlEszíljl-oxjtösAntr4,9-álén-3-on ((6) képletű vegyület]

4,8 g (11,52 nirnóí) (5) képletü eianö-hidrin, 2,5 ml (17,8 mmól) ttiefil-amio ős.-0-,4 g -(3-,3- tnmóí) dimetil-amíno-pirídin (DMAP) SÖ ml vízmentes ieírahidroinránnal készített oldatához uisrögéúatmoszíérában hözzáadüitk 2 ml (14,66 mmól) bróm-metil-din-íeílS-sziiil-kloridot A reakeióeiegyet: éjszakáit át szobahőmérsékleten keverjük, hexánnal hígítjuk, eeht szűrőn leszűrjük: és vákuumbaa bepároljuk. A maradékot gyorskroraatográtlás eljárással ésszílíjtsk. elueoskéni 40 térf.% efil-aeetátot tartalmazó hexánt használunk. 4,8 g tiszta (6) képletü sziíil-éíerí kapunk fehér, szilárd anyag formájában 73,4 %-os hozammal; op,: 176Ί77Α7. FTÍR (Kiír., diffúz vssszaveródés) v^, 2950,2882, 2229. 1660, 1613 és 1510 cm⁴. Bffi (CDClj) δ 0,41 (s, ÓH, GSsrt,Hrt_). 0,6 <A. 711, 18-(’il_;s 2,61 211, -SiCHJk), 2.41 is. öl 1, NMeo. 4,4 _Ísze:cs _m, IH. 11-CHp 5A7 (s, 11-1, 4-CH), 6,66 (d. 3 - 9 Hz, 21-fi 3’ és 5' aromás CH) és 7,Ő5 (d, í - 0 Hz, 2*és 6’ aromás CH).

óAJépés

17a-Hidroxi-21 -klór-1 i(J-í4-N,N~dlmets!-amsno-fenil)-10-norpregna-4,9~dléu-3,2.0-diou [(?A) képletü vegyület j

370 mg (0,71 minél) (6) képleté szthí-éier 7,0 ml vizmeme< tetrabidrofúránuai készített oldatát vízmentes körülmények között mechanikai: keverés közben ~?irc~ra haljuk, majd cseppenként bőzzáactek

1,2 ml (1,77 mmól) 1,5 mólos eiklohexámtal készített iíthtm-díizopropií-atnld-oldatot. A reakeióeiegyet -78*C-on 45 percig keverjük, majd -AÖX-sa melegítjük. A reakciót 10 ml 4 N sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet hagyjuk, szobahőniérsékíetre felmelegedni. A savfelesleget telített, vizes náírinm-hiárogén-kas-bönáí-olóar óvatos hozzáadásával semlegesítjük, A reakeióeiegyet etíi-acetáttal exttabáljuk, a szerves fázisokat egyesítjük vízzel és telített vizes öátriuis-klorid-oldattal mossak, vízmentes nátriam-szulíát islett szárítjuk. Az oldószert lepároljak, és így 378: mg nyers terméket kapunk, A kapott anyagit kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluenskérst 7,5 térf.% aeettmt tartalmazó msttién-kloridöí teznátunk,. 179 ing (7A) képletü 21-klőr-kefouí kapunk stabil hab tornájába» .54 %-os kitermeléssel, MS (El) m/z (relatív intenzitás) 46? (ΑΓ, 70), 431 (Ivf -36 kp 134(18) és 121(100) FfíR (KBr, diffúz visszaverődés) v_!ls« 3363, 2940, 1727, 1641 és 1517 ctn *, NMK ti DGljj S 0,37 (s, 311, 18-01-», 2.90 ts, 6:H, NMej), 4,40 (széles < 1 Η, 1113, 1 Ϊα-Hj, 4,5 fdd, ül .1 - 15 Hz, J' - 12 1 Íz, 21 - Cl-biCl), 5.7? t s. I 11. C-4 11), 6,67 és 7,0 (d, 4 H, aromás CH).

(7A) képletü vegyület előállítása (5) képletü vegyidéiből: Egyedényes kl:őr-metíi-dimetil-szílilezésA,DA reakció (5. és 6. lépés)

2,25 g (5,4 mmól) (5) képletü oiano-bldrlu, 1,02 mi (7,29 mmől) TEA és 165 mg (1,35 mmöl) DMAF 20mi THF-nat készített oldatához 0,82 ml (6,21 mmól) klÓB-fnetil-dÚBcúí-szíhí-kíorííks· adunk. A reakeióeiegyet éjszakán át keverjük, majd 30 ml íeírahidrofurátmal hígttjuk. Az elegyet: -7:8°C-rá íhhjük.es cseppenként hozzáadunk 14,4 ml 1,5 mólos eiklo-hexánnai készített LDA-t Az elegyet 45 percig -7S^:’C-cm keverjük, majd -40^uC-r& melegítjük, A reakciót 4 N sósav hozzáadásával: befagyasztjuk, és hagyjuk szobahőmérsékletre íélmeiegedm. A savfeleslegeí telített vizes: uáírium-bidrogéít-katfionái-oidattal semlegesítjük, majd az elegyet vizzet hígítjuk, A vizes elegyet metiíéo-klödddál extraháljuk:, A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, telített vizes sáinum-kterid-oídattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert íspőroljuk, így 3,24 g maradékot kapunk. Ezt kromatográfiás eljárással tiszi ltjuk, ehtenskétsí 7,5 tér£% aeetont tartalmazó metilén-klorsdot használunk, 1,13 g (7A) képletü vegyüíetet kapunk 45 5-feos kitermeléssel. A vegyület mseden szeípponiból megegyezik az előzőekben ismertetett kétlépéses eljárással előállított (7A) képletü 21-klór-ketonnal.

őB-Jégés

17«-Hidroxí-2 '1 -bróm-11;h-(4-bi:,H-dímetii-aínin<í-fö·) i1)-1 O-nőrpregHa-d.O-díén-a.SÖ-dion {(7B) képletü vegyüleíj

0 g (5. ί ί mmol) (tó kep’elt'. s?tH-éter 80 ml ví/nuníes tcft-abidrofuránnal készítet! ukkdai viztnentes körülmények között nwehamkai keverés közben -78°C-ra kötjük, és csep-penként hozzáadunk 10,2 mi (15,3 mmol· 1.5 rttok'» etklo-bexánnsl készíteti íltitim-dilzopropil-amid (EDA) oldatot. 1 óra elteltével a reakeíőeiegy v Iszkózussá válik, csaknem géles lesz. a konzisztenciája. A reakciót -78*C-on 50 mi (200 mmöl) 4N HBr hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A savfelesleget 15 mi koíícentráit ammőnium-hidi-oxid-eláat lassú hozzáadásával semlegesítjük, majd az elegyet 100 ml vízre öntjük, és háromszor exkaháljuk tnurilén-kloriddak A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor mossuk vízzel, vízmentes: nátrium-szulfát feleli szárítjuk, és vákuumba» bepároíjtsk. 3,1 g nyersterméket kapunk bab formájában. Ezt gyorsktosnaíográdás eljárással tisztítják, és így a (713s képletü 21-hróm és a t'7A) képleni 21-kiör-szánnazékof 94.6 arányban kapjuk meg. Ezt reverz íhzisá HPLC eljárással matatjuk ki NoyaPak fcelormán, eiuenskéttt ftteíh-aikobofvizlrsetil-amin 70:30:0,33 íéifogaíarányó ete-gyévei, 1,0 ml/petc áramlási sebességgel 302 rsm htdiánihösszös, MSt'EI) nVz, (relatív intenzitás): 513 fM* +2, 1Ö), 512 <M\ 20), 431(18} és 121 (100). BEÍR (KBr. diffúz visszaverődés) v,_!RW 3327, 2948, 1723, 1660, lói 1 és 1518 cm *. NsMR fCDCh.) ö (s, 3Ή, 18-CHH, 2,80 (s, 6H, NMös), 4,3 (széles m, 3H, 11 α-H és 21-CH₂Br), 5,65 (s, ÍH, 4-C1 {}, 6,55 (d. 3 9 Hz, 211, 3' és 5' aromás CB) és 6,9 (d, 3 ® § Hz, 2* és 6' aromás CM). Az: elegyet a kővetkező lépéshez további tisztítás nélkül használjuk fel,

L.Jépés

17<>~Ib'd’OX)-? I -.kc1o\) I > β-(4 K\-d'mHd-.nrtno-fend ;-l «-norpregna-l.ó-dícn-x^O-dton [(8) képletü vegyület]

1,8 g (3,5 mmóí) (7A) es (7B) 21-halogénezett szteroid 94:6 arányú elegyét és 10 g (102 mmől) káhnm-acetáíot acetonban oldva oiirogénatjnosaferáhan 2 órán keresztül visszafblyaió búlő alatt twaljuk. Ekkor a: vékcnyréfegkromatcgráhás eljárás szerint, amelyet 10 térfogat% acetont tamhnazó otenléo-kloriddal mist «luenssel végzünk, kiindulási vegytilei már nem mutatható ki. A reakcíóelegyei szobahőmérsékletre hütjük, leszűrjük, vákuumban feepáröijnk, 200 ml vízzel: higftjnk, és háromszor extraháljuk metüén-kloriddtsi. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer mossuk vízzel, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk,

1,6 g nyers: (8) képletü acetáíot kapunk bab formájában 93 %-os kitermeléssel. A tiszta (8) képletü aeeíatbol kis mintát megszilárdítunk úgy, hogy éterrel elbörzsöljük, majd a mintát megelemezzük A kapott mintának nincs tiszta olvadáspontja, szilárd marad 30Ö*C~on is. MS (El) m/z (relatív mtenzkás): 491{M\ 72), 431(6), 314(17} és 121(100} FTÍR <KRr, diffúz visszaverődés} 3326, 2949, 1752, 1733, 1639, 1613, 1588 és 1519 ém-^!. NMR (CDCÍ-} δ 0,43 (s, 3H, 18-CH.O, 2,27 (s, 3H, OAc), 3,0 (s, 61-1, NMe>), 4.5 (széles d, IH, lla-dí), 5,25 (dd, J, - 20,7 Hz, E - 24 Hz, 2H, CH_;OAc), 5,87 (s, 1H, 4-CH), 6,77 <d, .1 9 Hz. 211, 3’ és S’-aromás CH} és

7,17 (d, J - 8,7 Hz. 2H, 2’ és 6^!«aroniás CH). Elemanalízis a C30H37NO5. -^!zi H₂O összegképlet alapján: számított: C, 71.07; lí. 7,65; N, 2,80; talált: C 72.16: H. 7.48; K 2,90.

Oüss ?«.21-Díhídroxí-1 lp-(4-N,N-dimetil-ammo-fend)- 10-nurpragsta-4,9~díét--3.20-dion 1(9) képletű vegyület]

1,6 g 0,25 mmól) (8) képietű 21-acélát 100 ml metanollal készített oldatát Oxigénmetositj-ffk: úgy, hogy az oldata 30 percen keresztül lassan nitrogént buborékoltatunk át. Az elegyhez hezzáadúuk lö ml (5 mmól) G,5 mólos ionmentes vízzel készítet· káiitsni-hidrogén-karbonát-oldatot, nmeivel hasonló módon oxigenmentcsiletrünk, majd az elegye) mtrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és a reakció előrehaladását (’LC eljárással (eluenskcnt 5 íérf.% izopropii-alkoholt tartalmazó ntedlén--ldötidot hasznába) követjük. Eszerint a reakció 2 áss alatt tehesse válik. A teakciáeíegyeí ekkor 1 mólos eoetsav-oldatiai semlegesítek, majd a metanolt vákuumban mtrog&tárammsi lepároljttk. .A inuradékoí ÍtieíHén-kksridda! felvesszük, háromszor mossuk vízzel, ászerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk, 1,6 g maradékot kapunk. Ezt az anyagot györskromatogyabás eljárással tisztítjuk, elsensként. 3 térf.% izopropli-alkokölt tartalmazó medlén-kferídöt basznátok. A. kapott vegyüietet metanolból vízzel 'kjcsapsöjuk, és így 1,1 g (9) képietű dióit kapunk sárga szinö amorf szilárd anyag formájában 75 %-os kitermeléssel; op.; lágyul BíbC-on, FTIR (KBsr, diffúz visszaverődés) v„,_s< 3391, 2946, 1712, 3654, 1612 és 1518 em·¹. NMR ÍCiXfo) Ő 0.35 (s, 311, I8-CH_:<). 2,9S (s, 6H, NMeö, 4,5 <m, 3H, I kx-H és Cl-l_rOH),

5,77 is, Ili 4-CH). 6,67 (d, H ~ 9 Hz, 2H, 3' és 5‘-aromás CH) és 7,0 íd. J - 8,7 Hz, 2H, 2' és Ő'-aromás CH), MS (bk m / tre«íttv nuenoias}: 4á9íM . 54). +3 3()4),419(9), títüf'?), 34Vtó) és t210«öj 1 lemanaft/ts a C28H35NO4, - ¹ ClbO összegképlet alapján; számított; C, 73,33; H,_: 7,91; N, 3,05; talált: C, 73,52; H, 7,70; N, 3,06.

Ijet-Hidroxi-zl-mezil-oxí-i U}-f4-N,N-distetii~aminiyfcrtll)-19-XÍöípregua-4,9-dién-3,20'dtoJt (fiö) képlet·! vegyület]

0,5 g (1,1I mmól) (9) képietű dinit és 0,25 ml (1,8 mmól) trietíl-amin 3Θ sxd vízmentes piridtoe'I készített oldatát «iföogénaínxwíetoban ORl-ra lehűtjük, jeges fürdővel, junjd hozzáadtiuk 6,125 ml (1,615 mmól) metánszulfonll-klos-idot. Az elegyeí Ö'T'-on 1 órán keresztül keverjük, ekkor a véköstyfétegkrötoátográbás eljárással, amelyet etíl-aeetáttai és vízzel kezelt reakefoelegyből vett mintán 10 térfM acetont tartalmazó metílétokloriddal végzünk, a reakció teljessé válása mutálható ki. A reakefoelegyhez 56 sül hideg vize; adunk, majd háromszor exíraháljuk metílén-kforiddal, A szerves fázist háromszor mossuk vízzel, egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát lelett szárítják, leszűrjük és vákuumban bepároliuk. A ptridhumaradékoi beplánnal azeotrop váknmrudssztílláciöval távol ltjuk el, 0,62 g maradékot kapunk. Ezt gyorskrotnatográfiás eljárással tisztítjuk lö térf.% acetont tartalmazó tneislén-kiorid felhasználásával. A kapott vegyüietet dtetií-éterrel el dörzsölj ék, és így 0,46 g tsszta (10) képietű 2 i-mezilótöt kapunk sárga színű. szilárd anyag formájában

78,4 %-os kitermeléssel; op.: 346-349H2. FTIR ÍKBr. diffúz visszaverődés, v_r,_S( \'0g, 2947, 2738, 1639, 1614, IS 18 és 1174 cm’’; NMR (GDCL) S 6,39 (s, 3H, /Wffl); 2,91 (s, 611, NMeó, 3,2 (s, 3H, OSO+CiL), 4,4 (szeles ö Hl lto-H). 5,27 (dd. 27llz.Jb 18 Hz. 211. CíHOMs! 5,?9 ts Hl 4-CU). o.ö9 (d 1 4 Hz, 211,

3’ és S-aro:nás CH)és 7,07 (d, J == 9 Hz, 2H, 2'és ő-aromásCH).

Ι7<ί.-Ηίό!··ηχΙ-2Ι -tluor-l ip-to-b,N-dimeti!-an5h5o*feni;}-39-notpregna-4,9-dién-3,20-díon {(.11) képietű vepyítíe;] es i7-spiröOxvíísno-3'-o\o-í t ti-t f-b.N~dmse3d-<mmm-fenu)-l9-n<upregsia 4,9-dsen 1 on ff 121 Lepleid vegemet előállítása]

0,4 g (9,758 mmol) s 19} kcptotú 21-mez.ilat, 9,5 g (8,6 snmól) kaliuísj-lhsotid es 0,5 g f 1,9 mmói) '8-korüna-ő-éter 15 mi CH₃CN elegyét nítrogénatmoszférában vlss-z&folyaáó hűtő «tett forraljuk, és .a reakció előrehaladását Vékpnyrétegkrísmatográflás eljárással ela«oskéflt 6 iérf.% acetont tartalmazó metfién-klorldot alkalmazva követjük. 1 ma elteltével a kiindulási vegyület elfogy, és két fötertnék keletkeztk. A reakeid-elegyeí szobahőmérsékletre lehűtjük. 150 tnl vízzel hígítjuk, és háromszor extraháljuk metilén-kferiddaf, A szerves fázist hátomszor mossuk vízzel, vizinemes nátrium-szulfát felet! szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepótoljuk. Az «legyet gyorskromatográftás eljárással, eiuensként 6 térf.% aeetont tartalmazó inefilén-klortdot alkalmazva elválasztjuk, és így 0,1 58 g (11) -képié® 21 -Rtter-származékoí izolálunk halványsárga, szilárd anyag:formájában 46 %-os kitermeléssel, ennek olvadáspontja 132-135^ÖC, FTÍR (KSr, diffúz visszaverődés) vnax 3492-3303, 2948, 1733, 1652, 1610 és 1519 ciií⁵, NMR (CDC1;) S 0,40-<s, 3H, IS-CHs), 2,90 (s, 6H, NMe₂), 4,4 (széles d, IH, 1 1«~H), 5,26 (dd, Jke ^::: 48,6 Hz, H₍ - 16,2 Hz, H, - 22 Hz, 2H_>:CH,F), 5,77 8s, IH, 4-CH), 6,67 (d, 3 « 9 11/, %1, <’,s aumus ( 11! és 7,0 (f | y Hz >H 2 es h'-uron ás CtH MS (t 1) ír / (se.aín ntoiuitaa) 45, (Mj 33) és 121(100).

A fenti (H) 'képié® vegyületen hívül 0,177 g: (12) képié® aáe®n-3'-önt Is kapunk piszkosfehér színű amorf por tonnájában 54,1 %-os kitermeléssel; op.: 95'C-or lágyul. MR (El): ni/z (relatív Intenzitás) 43ÍÍ.M', 38), 134(11) és 121 (I0o) FTIK (KFtr, diffúz \ iss/avetódts) v„,_ó< 7941, 1809. íőó.t, 1613 es i.MOun'’ Rever/ fá?:sú HP1 C ehárással NovaPak C_!S kolonnán eiuensként acetotn'tril-'viz,'trieííl-atnin 50:50:0,033 lérlbgatarányú elegsei hus/nahu ^! ml.perc áramlási sebességgel és 302 unt hullámhossznál vizsgálva azt tapasztaljuk, hogy ez a vegyület 97 %-es tisztaságú,, és reteneiős: ideje (R;·) 13,39 pere. NMR (CDCR) § 0,55 (s, 3H, 18-CH_S), 2.01 (s, 6H, NMeg·, 4,45 (szek's d, J - 6,7 Hz. IH, 1 lot-Hj, 5,03 (dd, J, - 17,1. Hz, H₂ - 15,3 Hz, 2H, 21-CHH, 5,79 (s. Hl, 4-CH), 6,69 (d, J ~ 9 Hz, 2H, 3' és S’-aromás CB), 7,1)3 (d, 3 - 9 Hz, 2H, 2*és ó’-aromás CB), Eletnasalizís a C_2SH:oHO_:i Összegképlet alapiám számított: C, 77,93; fi,7,71; N, 3,25; talált: C, 77,80: B. 7,62:; N, 3,11.

MJépés

17a-Aeeío\2l -tluor-1 5β (4-N.N”d!fneiii'afnino-fenil)-í9-norptegf>a-4,9-díén-3,20-dion [(13) képletű vegyület)

1,75 ml (12,39 manói) trifluor-eeetsav, 0,7 ml (12,14 rnntol) jégeeeí: és 10 ml vízmentes metílén-klond elegyét szobahőmérsékleten nilrogénatmoszléráhan lél órán keresztül keverjük. A reakclóelegyet 0°C-rá hűljük jeges fürdőn, majd. hozzáadunk 0,1 g (0,53 tntnől) toluol-szulfonsav-moítóhidrátót, Ezután fecskendőn keresztül hozzáadjuk 0.28 g (ö,62 mmól) (i I) képlel ü 2 í-ll uor-l?u~alkohol vízmentes metílén-kionddal ke··? tuti oldatát, és a reakclóelegyet ö°C-on 6,5 órán keresztül keverjük. Ekkor a. vékonyrétegkromatográfíás eliatus {eiuensként 10 térí.% acélom tartalmazó metilén-kíoridot használva) a reakció teljessé válását jelzi. Az Hegyet háromszor vízzel hígítjuk, koncentrált ammónuan-hídroxld-pidaííal semlegesítjük, és háromszor extraháljuk metilén· -kloriddal. A szerves fázisokat vízzel mossuk, egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton átszűrjük és: váksntnbao bepároljuk. 0,32 g nyersterméket kapunk hab formájában. Ezt györskromatográljás eljárással nsziűjuk, eiuensként 5 tért'% acetent: tartalmazd metlién-kloridot használunk. A kapóit terméket heptánnai és pentánnal eidörzsőljük, Így 0,18 g tiszta: (13) képletű 21-fiuor-17a~aeetátot kapunk fehér, amorf szilárd anyag formájában

58,8 %-os kitermeléssel; op.: 169-1 ?3°C. A terméket révére fázisú HELG eljárással NovaPak C_ia kolónnán analizáljuk, eiuensként meíanol/vizáríelu-amin 70:30:0,033 térfögatarányú Hegyét használjuk, ártunlási sebesség I ml perc, es a vizsgálatot 3Ö2 niti hullámhosszon végezzük Azt tapasztaljuk hogs u termek 98,9 % tisztaságú, és relenJos ideje R_T ·' 5,97 perc. MS(Ei), m/z (relatív intenzitás): 493(M\ 32), 134 (14), 122(13) és 121(100). FTÍR (Kör, diffúz visszaverődés) v»,_SK 2946, 1739, 1662.. 1612 és 1510 cm'¹. NMR <CDCI_?) δ 0.40 (s,

Hl, 1R-CHA 2,10 ÍS, 3H. OAe), 2,‘>0 (s. óH. \MeR, 1,4 tüzetes d. HL 1 la-Ht. 4,95 (dq, J₍,_F - 48 Hz. 1b - 16 Hz, 1% -' 22 Hz, 2H, Cikk), 5,80 ís, 1 H. 4-CH), 6,67 (d. J - 9Hz, 2H. 3* és S’-aromás CH) és 7,03· (d, J - 9 Hz, 211. 2‘ es n'-aromás CH) Eiemana’izís a C30H161 RO4 (%^/egkeniet alapján számított 5,1 1,H, N, 2,81, talált: C, 72,96; H, 7,47; N. 2,84,

2. Példa

Ebben a példában a (14A) képietü 17a-aeeexi-21-klór-l !^-{4-N,N-dimeti3-aítnno-ton:il)-19-nerpregna-4,9-diért-3,28-dÍeo előállítását és tulajdonságait nmtatjuk be,

2,2 ml (15,56 tntnói) trifluor-eeetsav-artbidrid 25 ml ?petitéíi--kioriddai készített oldatához 8,89 ml (15,56sunöl) ecetsavat adunk. Az «legyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, hoz>táadunk 137 mg (0,72 iontól) paratoluol-szuifon-sawt· A reakelóeiegyet, CRC-ra hatjttk, és hozzáadjuk 464 mg 70,78 snutói) (7A) képietü vegyület 2,8 ml metilén-kloríddal: készített oldatát. Az «legyet 2 órán keresztül keverjük, majd: a reakciót telített nátrium-hldrogén-kürbonát-oldat óvatos· hozzáadásával befagyasszuk. A reakcióelegyet raerilén-kloriddal e\u,dt.jlj»tk a szerves oldatokat vízzel, telített vizes nátríam-klorid-oldattal mossak, egyesítjük és: vízmentes sutttum-szuiíai felett szárítjuk. Az oldószert: lepároljuk, Így 412 mg. stabil babot kapnak, Est üz anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, elnenskétd 5 íéf£% aeetont tartalmazó meídémklorídot használunk, 238 mg. (8) képlett! vegyületet kapunk 53 %-os kitermeléssel· amorf bab formájában, amely nem kristályosítható át a legkülönfélébb oldószerekből sem. A vegyületet reverz fázisú HPLC eljárással analizáljuk NovaPak C_iS kolonnán, eluensként 38 térí.%-os vizes metánok használunk, amely 0,033 térf.% TEA-i is tartalmaz. Áramlási sebesség 1,0 mkpere, detektálás hullámhossza 260 nm. Az elemzés szerint a vegyület körülbelül 95 %-os tisztaságú. Ezért az anyagot preparativ HP1.C eljárással tisztítjuk Whatman Magnum l’artisii tö-ODS-3 kolonnán, eluenskéní 0,033 térf.% TEA-t tartalmazó vize:; metanolt használunk, áramlási sebesség 18 ml/perc, detektálás hullámhossza 325 nm; 158 mg (14A) képietú vegyületet kapunk amorf, sasrga szűri) hab formájában 48 °e-o$ kitermeléssel, FTíR (KRr, diffúz visszaverődés) v^. 2947, 1731, 1668, 1618 és 1518 e«f^!. NMR ÍCIR 1.) 8 ü,4ö (-, j|{, 18-CH.k 2,33 3H. 17o-OAc\ 2.98 (s. ÓH, N(Cli,b), 4.24 idd. J 35 Hz. 3’ 9 Hz.

2H„ -CIRCI), 4,4 (széles d, Hl, 1 Hx-H), 5,72 (s. HL C-4H), 6,67 és 7,0 (d, 4H, aromás CH). MS (Hit m/z (relatív intenzitás); SiÖfMÁ 61, 589 {Μ' -1, 16), 134 és 323(108). Elemasalizis a <Α.·41_;(Μ>.·,(Η összegképlet alapján: számított: C, 70,64; H, 7,13; N, 2,73; talált; C, 70,46; 31, 7,18; H, 2,76.

3. Példa

A példában a 114B) képkuü 17«-acetoxi-21 -brórn-11 p-(4-N,N-dimetií-atnino-feni: t-19~norpregna-4.9~dién-3.20-dion előállítását és tulajdonságai· mutáljuk be.

IJépés:

(7B) képlett! vegyület tisztítása

A tiszta (78) képietü 2 3-b.rótn-származékot a 21-bzh zetben halogénezett termék, a (7B) és (7A) képietü vegyület 96:10 arányú keverékéből Izoláljuk Waters* Ptep 1-C rendszerre! NovaPak C_Í:S kolonnán (40 x 3 00 mm), eíuenskónt 30 té:rf.%-os vizes: metanolt használunk, amely 8,83 íérR% trieríl-amitri is tartalmaz Áramlási sebesség 35 ml/perc, hullámhossz. 334 n?n. összesen 0,75 g (7B):(7Á) 90:1:8 arányú keverékét kromaíografáljuk tízszer, egyenként 75 mg-ot alkalmazva, Így 8,5 g tiszta (7B) képlett! 2l-bróm~szártüazékei kapunk halványsárga szilárd anyag tormájában 67 %-os kitermeléssel, Ez az anyag az analitikai ílPtG eljárás .szerint több-mint 99 %-os tisztaságú. FTÍR (RS:r, diffúz visszaverődés) v_wax 3327, 2948, 1723, 1660, 1011 és ÖIA-cm⁴. NMR (CDCl,) Ő 0,3 (s, 3H, 18-CH₃), 2,80 (s, ŐR, NMeA, 4,33 (dd, - 12 Hz, K ~ 9 Hz, 21-1, 2117

-CibBr), 4,40 (széles d. IH, 11 α~Β), 5,65 (s, Hl, 4-CH), 6,55 id, í - 9 Hz, 2Ά 3' és 5’ aromás CH), 6,9 (d, J 9 Hz, 2’ és 6’ aromás CH).

2Jépés

A (14B) képiéin cél vegyület előállítása

1,64 ml (11,68 mmói) rtifluor-ecetssv-anhidrid, 0,6? ml (11,52. minőit jégecet és 10 ml vízmentes metilén-klorid ©legyét sítrogénatmoszferában szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, tna<d sere·, ííh'dőn Ö’C-ra hmjüü, Hozzáadunk O.i g (0.,.52 ntntó!t paratolupl-szulfőnsav-nmnohídrátot, majd hozzáadjuk 0,3 g (0,59 mmól) (7S) képletű Ől-bróm-alkohol-szántrazék2 ml vízmentes metHén-klondda! készített oldatát,

Á. reáketőélegyeí Ö^C-on keverjük, és a reakció előrehaladásai vékonyrétegknmaíográSás eljárással követjük, eiuensként 10 t.érf.% acetont tartaimaző metiléü-klöridóí használunk, 2 óra elteltével a reakció teljesé' válik, Ekkor are&ketőelegyet 10 ml vízzel hígítjuk, koncentrált amEtumíum-hidrostd-oídafta? semlegesítjük, és háromszor exiraháljuk nteiílén-klönddal, A szerves oldatokat háromszor mossuk vízzel, egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton átszűrjük és vákuumban bepároljuk. 0,35 g maradékot kapónk hah formájában, Ezt az anyagot gyorskromatográftás eljárással tisztítjuk, ehiensként 5 térí.%. -acetoní iartölnraző isstilérs-kloridot használunk. A. kapott vegyülelet dietil-éíerfoexán elegyböl álkrlslályositjuk, és Így 0,24 g(14B) képlett! 21-bróm-acetátotkapunk, A vegyület NME eljárással végzett elemzése szerint a termék jelentős mennyiségű étert: tartalmaz kristályosítási oldószerként. A terméket ezért 3 ml metílén-kloridhan feloldjuk, és az oldószert lepáreljuk. A kapod olajat heptáunal eldörzsdljűk, pentánnal mossuk és vákuumban msgszáritjuk. 0,16 g tiszta <I4Ö) képletű 21-brém-vegyöletet kapunk fehér, kristályos szilárd anyag formájában 49 %-os ktiermeléssöl; op.: i41-145'^:'C. MS (El) m(z (relatív intenzitás): 555 (M* 4· 2, 82),.553 (Μζ 76), 475(13), 414(8), 372(13), 134(15) és (21(100). FTÍR (Kör, diffiiz visszaverődés) v„w, 2933, 1730, 1664, 16(3, 1596 és 1519 cm’*. NME (CHC1.) 6 tt.40 ts 311. 18-CH,). 2.1? (s, 3H, OAc). 2,80 fs. 6H, NMe;), 4,0? (dd. 1, 14 Bz, J, - 7 Hz. 211, 21-CILBrY 4,40 (széles d. 1B, Ilet-H), 5,83 (s, 1B. 4-CH). 6,67 (d. .1 - 9Hz, 2H, 3’ és 5’ aromás Ch). ⁷ <07 (d, 3 9 Hz. ?H, 2’ és 6’ aromás CHi. Elemzés a C5oHuSrNO<. 1,5 IW összegképlet alapján: szánhtod: C. 64,98; B, 0,54, Bt 14,41; N, 2,53; talált: C, 64,82:11, 6,62; N, 2.27.

4. Példa

A péfoaban a 17o'.21-dtaeem\t-i ίβ-t 1-N N-dnoetu-amuto fend!-Hfomrpregn.i-4.9-űten-.H2u-dmn |< 15) képletű vegyület] előállítását és tulajdonságán mutatjuk be.

4,0 mi (28,,5 tntnól) trifiúör-eceísav-anhidrtd, 1,6 ntl (2.7,7 mmól) jégecet és 19 ;nl vízmentes tnesdcn-klorsd «legyét nbrogéttatmoszforában szöbahőmérséldeten 3ö percig kevéijttk, majd jeges fürdőn ÍEG-ra hűljük, Hozzáadunk 0,1 g (0,53 mmól) jptmlöW-szdftmsav-monohidrátoi. és hozzáadjuk 0,345 g (0,7? mmol) (9( képlett! 17a~21~diol 2 ml vízmentes •nctiién-kloriddai készített oldatát. A reakclóelegyet th'G-on keverjük, és a reakció előrehaladását vékönyrétegkretnaíogránás eljárással követjük eluetísként lö térí.% acetont tartalmazó metllén-kforidot használunk. Két óra ekekével a reakció eszerint teljessé válik. A reakclóelegyet iö ntl vízzel hígítjuk, koncentrált amméeium-bidroxid-oídattal semlegesítjük, és háromszor extraháfjuk metilén-klortdáal A szerves fázist háromszor mossak vízzel, egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton átszűrjük és vákuumba» bspároljak, 0,4 g maradékot kapunk hab formájában, ezt gyorskrotuátografiás eljárással tisztítjuk, sínemként. 5 téríBA acetont tartalmazó metilén-kloridot használunk. A kapott vegyületeí heptánnal és pesiásnal eldörzsőíjnk, és így 0,24 g (15) képletű 17«-2!-diacetáíöí kapunk amorf, sárga színű szilárd anyag formájába»

58,4 %-os Kitermeléssé!; op.: 128-I34°C, A terméked megvizsgáljuk reverz fázisú BR1..C eljárással NovaRak C_fB fcolonuán, eiuensként : aeetonitríl/vízórietii-amin 1:1:0,033 térfegatarányú etegyét használjak, áramlási sebesség 1 mí/perc, detektálási hullámhossz 302 nm, azt találjuk., hogy a (15) képietű vegyidet több mint 98 %-os tisztaságú, és reteuciós ideje 12 pere. MS A(A m.'z (relatív intenzitás). 533 (M^:, 24), 134 (14), 122 (ils és 121(100), FTlRÍKBr, diffúz visszaverődés) v_iB!K 2942, 1738, 1663, 161 i, IS 18 és 1233 emÁ NMR (GDCR) S 0,33 (s, 311, 18-Cik), 2,10 (s, 3:H, OAc), 2,13 (s, 3H, OAc), 2,90 (s, 6H, NMeó, 4,43 (széles d, 1H, ife-Hi. 4,84 töd.- 29,7 Hz, J₂ - 13 Hz, 2H, 2i-CH,Br), 5,80 (s, IH_S 4-CH), 6,67 id, J - 9 Hz, 2H, 3’ és 5’ aromás CH), 7,05 (d, <1 ~ 9 Hz, 2H, 2’ és 6' aromás Cli). Etemanalúis a LvH-kíNüUG HjO összegképlet alapján: számított: C, 71,22; H, 7,41; H, 2,60; talált: C, 71,27; H, 7,35; N, 2,61,

5. Példa

A példában a (17) képietű l7a~aeetoxi-2í-aceíH-ttO’1 H7~C4KN-dlrnen!-amin<bleoíl)-I9~nmpregna-4,9•díen 3,20 dtott előállítását és tulajdonságait mutatjuk be.

.LMpés í7a-hidroxi-21-acstíiÁío-lffi-vl-H,N-dÍÍ®etil-aj5tisto-íenlÍ)-19~aotpregöa'‘4_:,9-díée-3,2Ö-dlop ((16) képietű vegeidet j

2,79 g (5,44 ítmxd) (713) képiötti 17o-htdroxi“2l-br6m-szátmazéköt 150 ml aeetonbaa feloldunk, és hozzáadunk 8, lő g (54,4 mmói) nátrium-jodídot, majd az «legyet 1 órást keresztül nitrogénaímísszforáburt visszaiblyaíő hűtő alatt, forraljuk, és közvetlenül leszűrjük 6,4 g (54,4 mmól) káhttmAiösceiát 15ö ml acetmmal készített sztíszpenztójáha, A reakclóelegyet további 2,5 órán keresztül forraljuk, majd szobalfomérsékletre lehűtjük, leszűrjük, vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk és metlién-fcloriddai extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel és telített vizes nátrimn-kferid-oldatíal mossak, egyesítjük és víztsentes· státrimn-sztdfef felelt szárítjuk. A szörleíet bepáreijok, a maradékot gyorskromatográRás eljárással szidikagél kolonnán tisztítjuk, eiuensként 6 íérf.% acetoní tartalmazó metilén-kkírtdot hásziistak. 1,99 g (lő) képietű végyítletet kapunk sárga színá hab formájában 72,1 84-os kitermeléssel. A babot etil-ácetávhexán «légyből kristályosítjuk, és így sárga, színá kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 197-19873. FT1R (K8r, diffúz visszaverődési, v_,_ax 3483, 2943, 1722, 16%, 1642, 1615, 1585 és 1520 emA NMR (CDCíj) S 0,40 (s, 3H, 18-CHj), 2,4! (s, 3H, Ae), 2,93 (s, 6H, \’Me,\ 3,32 (.,, 1H, 1 fo-OII), 3.65 és 4.31 (AB-rends/er. .1 fo.5 Hz. 2H, 21-CH.), 4,36 (széles d, 111, 1 l«~ -H). 5,73 (s, 111, 4-CH). 6,66 (d. J ·-- 9 Hz, 2H, 3* és ő'-arnrnás Cí-í) és 7,07 (d, J === 9 Hz, 211, 2’ és .«'-aromás CH). MS(E1) ío/z (relatív intenzitás): 507 (bC). Elemanalízís a C3ÖB37O4HS Összegképlet alapján: számított: C, 70,79; H, 7,35; N, 2,76; S, 6,31; talált: C, 70,97:. H, 2,75; N, 2,76; S, 6,29.

2.lépés (17) képietű eélvegyület előállítása

8,5 ml(6í,9S műről) ttffiuor-ecemv-aahtdrid, 3,5 rni (60,7 mmói) jégecetés 1ÖÖ ml vízmentes mefilés-kiorid eiegyét nítrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. A reakcióé legyet (CC-ra hűtjük jeges fürdőn, majd hozzáadunk 0,5 g (2 65 műről) paratoiaokszuííonsav-mono-hídráfot. Az elegyhez hozzáadjuk 1.99 g (3,99 mmói) (16.! képA-íu Π-aikohol vízmentes meíilést-kforíddai készítetioldalát, és a reakclóelegyet 0-5®C közötti hőmének leien 10 órán keresztül keverjük. Az elegyek telített nátrium-hidrogén-harbonát-oldaífai semlegesítjük, és háromszor extraháltak metlién-kloríddai, A szerves oldatokat háromszor mossuk vízzel, egyesítjük és vízmentes nátriimr-szulfei: fetetí szárítjuk. A szőrtetet feepároljuk, a maradéköt gyorskromatögráliás eljárással szskkagél kolonnán tisztítjuk, eiuensként 4,6 térf.% aeetont tartalmazó mentőn19

-klorídet használunk. 1,73 g (17) képlett) vegyülelet kapunk sárga színű hab formájában 8Ö,4 %-os kitermeléssel; op.: 12.3-124^0. MSEI) nV/ itelativ intenzitás): 549 (M*). FI'IR (KBr, diffúz visszaverődés) v„,._x 2946, 1736, 1692, 1663, 161! és i 518 rm^!. NMR <CDCÍ_}) δ 0,39 <s, 3H, 18-014% 2,18 (s, 3H. OAc), 2.38 (s, 311, SAc). 2,92 (s,6H, NM«% 2,91 (2, 211, 21-CÍ4%. 4,44 (széles d, 5.H, i ia-H), 5,78 Is, Hí, 4-CH1 6.67 (d, I »= 9 Hz, 214, 3' és 5'-aromás CH) és 7,08 (d, 3 ' 9 Hz, 2H, 2'és ő’-aromás CH). Elemanaiizss a C32U39NO5S összegképlet alapján: számított- C. 69,92; H, 7,15; N, 2,55; S, 5,83; taiáh; C, 69,66; H, 7,12; N, 2,58; S, 5,59.

Ő.Példa

A példában a (28) képletü 17«-acctoxí-21-metili-}1^4-N,N-djmeíll-atnínö-h'nfh-f9-nor{»e^ia-4»9~dtén-3,2ö-díon dó.ilhíását és tulajdonságait mutatjuk be .kiégés

3.3- Etttéu-dioxí- 17a-tr!met;l-szilü-oxi-öszn-a-5(10),9(l l)-dién-l?O-aldehid f(21) képletü vegyület] lő g t?8.7 mmól) 12) képletü eiano-lritnetíl-s/ilil-étert feloldunk 30 mi leírahidrolürátiban |asne!yet lítium-alumimum-lndridröi (LAH) szárítószekrénybe® szárított üvegben desztilféítönk'f és 3Ö0 ml tare-batíl-metO-étert. Az ele gyet jeges íördőn 0°C-ra lehűtjük, bozzáadtmk 75 ml 1 mólos töloólos diizohtsttl-atedWm^ -hldridet iDlBAL-H) adagolótölcséren keresztül 30 pere alatt. A teakcíóeíogyet nnrogéítatmosziéráhaa szobahőmérsékleten követjük, és a reakció előrehaladását BP1..C eljárássá! követjük (NovaPak C_!S kolonnán, elnenskéat aceíORítril/vlz 75:25 táffogatarányn elegyével). .A reakció 4 óra elteltével válik teljessé. Ekkor 6°C-ra hütjük jeges lürdön, és hozzáadunk 40 ml 50 %-os vizes ecétsavat. Az elegyet vízzel hígítják, háromszor dletil-éterrel exíraliátjuk» az éteres fázist 1 0 %-os eeelsawat vízzel, lelheti vizes náírlum-bldrogén-karbcurát-oldattak vízzel, majd telített vizes nátrinm-hidrogénAarbonáí-eldattal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátt-ium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljnk. 15,11 g nyers (2!) képletü aldehidet kapunk. Ezt gyorskrontatogmfiás eljárással tisztítjuk, etensként 1 tét<% íepabidroferánt tartalmazó msíilén-kfertdol használunk. 10,6 g tiszta terméket kapunk léhér szilárd anyag formájában 65 %-os kitermeléssel; op iO*'-109'0 MS%!) m ; (scktt.v m'enzüá% 4 ο %1 , 30), 270147), ío9 {-Mi, 12« (-Γ). *9(’J). §6 (3!) es 73 (!00k FTIR(EBr, diffúz visszaverődés; v_wx 2<?!ö es i731 cm⁴. NMR íCDCIó Ő 0,11 (s, 9H, Si{CH%s, 0.6? is, 311. iS-CK% 3,98 is, 4H, OC14,CÍ4_:!0j. 5,66 (széles s, 114, C-llB) és 9,67 (s, 1H, 176-CHO). Elemanalizis a C_?JB.<>O,$i. i /6 hexán (C_{;H_W} összegképlet alapján: számított: C, 69,67; Ϊ4, 8,60; talált: O, 69,07; 14, 8,79.

2,.lépés

3.3- Eti ién-dluxi -17«-trintetií-sz5lií-oxi-20-bldfyxi-21 -metil-19-aorpregna-5{ 10),9( 11 s-dién ji 22) képletü vegyület}

Szárítószekrényben szárított üvegedényben 30,35 g (72,8 mmólj nyers (21) képletü aldehidet feloldunk 432 nd LAll-rő! desztillált tetrábldrofuíünbas, és az elegyest üitrogénaünoszBrában Ö*0-m lehűtjük. Egy adagoló tölcsérbe 3? ml 3 mólos éteres etil-magnézlüm-hrsmidot töltünk kétvégÓ tön. kérésziül, majd lassún hozzáadjuk a reakeiéelegyhoz, Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, a reakció előrehaladását vékonyrálegkromatográfiás eljárással követjük, eluenskéní 2 fé<% acélon! tartalmazó meíilén-kloridot használunk. A reakció 3 óra alatt válik teljessé, ekkor az elegyet 0°C~ra hőtjük és lassan hozzáadunk 310 ml telített ammómmn-klorid-oldátot, A tetrahidrofurám vákuumban lepároljuk, az elegyet háromszor extraháijuk dieíil-éterrel, majd telített vizes nálrium-klnrid-oldttttsl es vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, így 31,6.3 « nyers (22) képletü 2Ö-h!d-roxi-vcg>-ü!etet kapunk háh iorosájöhan 95 %-os kitermeléssel. Ezt az anyagot a később! reakctőiép&sekhez további tGztttas. nélkül használjuk fel, PRR (KBr,.

2Ö diffúz visszaverődés) 3503 és 2951 cm”. NMR (CDCf,) S 0,16 (s, 9H, Si(CH?n), ö.?5, OJS (2s, CMS CH_:; 20-« és 20-3 izomereikre). 1.0 i (?, j ' 6 Hz, 3H, C-21 CH_:<). 3,98 (s, 4H, 3-OCIkCH,ö~) és 5,60 (szeles s, IH, 11a-H) MStFDm z(!ckm\ imet-zh.M 447(M\ 4..Π, 4W 7). 587(32\ 556 (70) és 20 Π0Ο lAMS

3,d-Ertién-dioxí-no-trlmeííi-szihi-oxi^l-metil-lO-norprögna-áF 10),9(1 i)-diét)-20-o.t· [(23) képiért) vegyülő

25,34 g ($6,7 rnntól) (22) képletö C-2Ö alkoholt aeeionban feloldunk, és az oldatot jeges fürdőn 6^öC~on keverjük. Az oldathoz. 42 ml Jones reagenst adunk lassan, míg a reakt ió-c-Segy tartósan narancsszínűvé válik. Ekkor izopropanolt adagolunk, amíg az elegy tartósan zöld színű lesz. Ekkor 2 l jeges vizet adagolunk, és az eiegyet alaposan elkeverjük. .A reakcióelegyet háromszor exiraháijuk etil-acetáilal, kétszer mossuk vízzel, majd telítek vizes nátrinm-bídíOgén-karbonátoldrirtak ismét vízzel és telített vizes nátrium-kkíFid-öklatíal. A szerves fázisokat egyesítjük, víztneníes nátrium-szulfát teleti szárítjuk, és vákuumban hepároljuk, 18,83 g nyers (23) képiért) ketont kaprok. Ezt gyorskrotnaíográflás eljárással tisztítjuk eíuenskéní 1 térf.% díetíl-étort tartalmazó tnelilén-kloridot használunk 7.3 g tiszt ított terméket kapunk bab főt májúban 29 %-ox kitermeléssel. NME (CHCfe) 6 Ö,!6 (s, 9H. $i(CH,A 0.51 t_s Hl, C-18 t 11-.), I 04 (í, 3 7 Hz, 3Ή, G-21CH,), 3,99- (s, 4H, C-3 ketáí) és: 5,61 (széles s, 1:1-1, 11 «-Η).

4, lépés

3,3-Etilén-diox3-5a,iÖavepoxi-17a-rtí:n):erti~sziíilOxí-2l-metíi-39-norpregna-9(Í t)én-2Ö-on r(24) képlett) vegyibe· 1

2,20 g (IQ mmól) hexáíluor-aeeton-trílödrát és 23 ml métílén-kloríd elegyét jeges fürdőn niírogénatmoszfé-ráhan erőteljese·', keverjük. Hozzáadunk 0,78 g (6,5 tntnól) szilárd Ν«>_;1ΊΡΟ<-«, majd az elegyhuz 5,50 ml 30 %-os hídrogén-per-oxido! öntünk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd lassan pipettával hozzáadjuk 3,00 g (6,75 tntnól) (2.3) képletö C-20 keton 23 ml metilén-kloriddaí készített lekötött oldatát. A indul és a jód színe eltűnik, fecskendőn keresztül hozzáadjuk 20,43 g d-bróm-KN-dímetíi-antlin (102,1 tntnól) .34 ml teíra-hidrohtránnal készített oldatát. A reakcióelegyet addig keverjük, míg a magnézium legnagyobb része elreagál. Ekkor 1,13 g (114,2 műről) szilárd réz(l)-klöridot adagolunk, és a reakcióelegyet 20 percig keverjük. Ezután hozzáadjuk a 7,33 g (15,91 tnmől) nyers (24) kepietü epoxíd 49 ml tetmhidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, ezalatt az idő aktit a reakció a vékonyrétegkroísatográfiás eljárás szerint (öksensként 2 térf.% acetom tartalmazó metilén-kloridot használva) teljessé válik. Hozzáadunk 25 ml telített vizes atmnőnlnm-ktortd-ökiaíoí és az eiegyet 30 percig keverjük, közben enyhe vákuummal levegőt szívülunk át az c-legsen A reakcióelegyet vízzel blgitjuk, háromszor extraháljuk n-etilén-kltírkldal. kétszer mossuk vízzel, n.ajd telített vizes nártium-klörtd-oldatíal vízmentes nátrium-szultát telett szárítjuk és vákuumban lepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tkzrttjök, eluenskéhí 3 térf.% acétonf tartalmazó tneriléo-kloodol használónk. 4,2? g nyers (25) képletö: vegyöletet kapunk 4ö,1 %-os kitermeléssel. ÍR íK(3r, diffúz v issza vetődés) v,_nSÍ 3531, 3940, 1701 1614 és 15 IS cm*. NMR (CíX'lH o Ő.09 (s. OH. SKCHCh), 0 19 (s, Hl. ('-18 CH,). 1.02 tt, j 7Hz. 311. C-21 CH ). 2,08 (?, pH, N(CH,b). 3,99 (m. 4H, 4,26 (széles d, IH, 1 lot-H), 6,85 idd. .1 41 Hz, .1' --- 10 Hz, 4H, aromás

Cin. MS (fii nvz írelativ míenrírtw) 581 (Μ ' . 46í, 5ö3t3M. JQ)(37)., 134(65) és 121(1001.

ő,..lépés

2(

3.3-£ttlén-dioxt-5o.,i7a-dihidröxj-l l]3-(4-N,N-dimetil-3ntuio-féniÍ}-21-snetí!-(9-sorpregn-9(i(í)-én-20-ο«4(26) képletű vegyidé·]

18,1 ml 1 mólos tétrahídrofnfáoos teirabatil-ammónteín-öuoridot nitrogénatmoszférában tnolekulaszttával keverünk korölbeiüi 1 órán kérésztől. A keverékhez hozzáadjuk 3,50 g (6,0 mmól) (25) képletei elózö lépés szerint elóálhtnttl7a-irimeiii-szild-oxi-vegyüieí 21 ml teAH-ról desztillált. tetrahíd-rofuránnttl készíted oldatát, és a reakcióelcgyet szobahőmérsékleten 1 órán kérész®! kevérjük. Ekkor vizei adunk hozzá, és a tett&hidroíúránt vák unióban lepároijnk. Az elegyhez etif-acetátot adunk, és celitszürőn átszűrjük. A kapod terméket etil-aceladat extrahaljuk, vízzel és telíted vizes nátrium-klorid-oldalíai mossuk, vízmentes nátrium-szulfát Teleti szárítjuk. Az oldószert íepárobuk, és így 3,19 g nyers SaJVot-dihidruvi-vegyeieteí kapunk ](26) képletű vegyület] kvantitatív klteotteléssel. .A terméket a következő lépéshez további tisztítás nélkül használjuk tel IR (KBr, diifez visszaverődés) _VaMX3506, 2934, 1704, 1613 és 1518 cm NMR (CDCi,) δ 0,36 (s. 3H, C-18 Cl·!;), 1,03 (t, .3 “ 7Hz, 3H, C-21 CH_;I), 2,84 (s, 6H, N(CN₃)₂), 4,00 )s, 4H, .3-OCiECli/.)-!, 4,16 « 1H, I io.-Ht és 6,85 (dd, .1 - 29 Hz, 3' - 19 Hz, 4H, aromás CI-Í). MS (El} m&(relatív tótenzítás): 509 (M\ 29), 491(1 i), 134(27) és 121(1(39).

IJépés

17α· Hidroxi-21 -rnetrl-1 1 Ő-(4-N,bí-dlmetil-atemo-fönil)-19-nörpregna-4,9-üién-3,29-dion [(27) képfetü vegyület]

3,19 g (6,26 nnnőí) előző lépés szerint előállított (26) képletű 5a,l7a-d!hldroxí-vegyüietei feloldunk 25 ntí THE-ben. Hozzáadunk 75 ml jégeeeret, maid 25 ml vizet. Az elegye! éjszakán át szobaltómérsékletén keverjük, ezután a vékonyrétegkroínntográtlás eljárás (eluensként iö térf.% aeetont; tartalmazó dtediés-klorkkial) tanúsága szerint a reakció teljesé válik. A tetrahldrofúránt és az ecetsavat nagyváknumban tepároljuk. a maradékot háromszor extraháljuk etií-aeetátial, és telített vizes nátriam-hidrogén-karbonát-oldaöal, vízzel, majd telített vizes nátriurn-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázisokat egyesitjük, vízmentes náíriurn-szulfát felett szárítjuk és vákuumban· bepároljuk. 2,81 g nyers (27) képletű díén-dioti-17-alkobolt kapunk hab formájában 100 %~os kitermeléssel. ÍR (KBr, diffúz visszaverődés) ν_κβϊ 3419, 2942, 1795, 1655, 1612 és 1581 cm' , \MP (CDCi ) 8 040 ív, Bi. C-Í8 Cií.). 1,02 tt, .1 7 Hz. 3H. c-21 CB). 2,88 (s. 611, N(CtK)o- 4,37 (széles d, ΠΪ, líct-H), 5,76 (s, 1H, C-4 H) és 6,85 idd, 3 - 24 Hz, 3' - - 9 Hz, 4B. aromás Cíl) MS (tel) m/z (relatív intenzitás); 447(M', 25), 211(4), 134(23) és 121(190}.

ídápJs

17rt-Acetoxi-21 -metil-11 j}-(4~N,H-d^;tmetÍÍ-amísö~íéni.i)-19-norpregrta-4,9-díén-3,29-dton [(28) képletű vegyület]

Szárítószekrényben szárított üveglombtkba 50 mi metilén-kloridhoz hozzáadunk i 8,75 ml trifluer-eettesav-anhidridei és 7,2 ml jégecetet. Az eiegyet ítítrogénaítnoszférában szobahőtuérsékleten 3Ö percig kevertük, majd hozzáadunk 1,19 g szilárd parníoiuol-szvilíbnsav-monoűidfáiot, és a reakcíőelegyet jeges fürdőn 0'C-ra hűnuk. íín/zuudjuk 2.^?7 g rt’-í⁷ mmól) (27) képletet 17-nlkohol 22 ml metttett-kloríddai teszített oldatai, és az eiegyet íteC-cn 1,5 órán keresztül keverjük. Ezután cseppenként óvatosan telített KjCöj-at adagolunk mindaddig, amíg a C0_rbubo?ékőiás megszűnik. Az elegye! ekkor vízzel hígítjuk, háromszor extiaháijuk metilén-kíoriddal, majd kétszer vízzel és egyszer telheti vizes náirmm-kioríd-oldattai mossuk. A szerves f7ZiS.vk.it egvesítjük. ví.-n.er.te-s nátnum-szuíiatost átszűrtek es vákuumban bepátohuk 3 1 ? g nye-s (28) képlet.!

terntéket kapunk. A nyers acetátot gyorskromatográfiás eljárással tisztítják, eluensként, 3,5 tárf.% aeetoní tartalmazó metílén-kiorídot hasatttaftk. Azokat a frakciókat, amelyek HPLC eljárással (eluensként 70 iérf.% metanolt, 31) tértvizet és 9,03 térf.% TBA-í tartalmazó elegyet haszrsátunk) több mint 98 %-os tisztaságnak, héfeáüaal eidőrzsőljhk, és igy 609 mg. halványsárga amorf szilárd anyagét kapunk 29 %-os kitermeléssel, A szilárd anyagot HPLC eljárással elemezzük az előzőekkel azonos eluenssei, a detektálást 269 um hullámhossznál végezzük, és eszerint a termék 190 %-os tisztaságú; op.’ 13.5-i33X; [aj⁷,> + lőj. ío (e ~

1.0, CHCh)· F HR ÍKBr, diffúz visszaverődés) v_s„,_íx 1732, 1713 és 1662 cm'*. MS (Bl) m?z {rehtílv intenzitás); 489 ÍM', 27\ 372(4). 251 (/·). 13404}és 121 (199). NMR (CDCI₃) 6 0,330; (s_t 3H, C-18 CH0, 1,939 (t, 4 Hz, 3.11, C-21 CH,), 2,112 (s, 311, 17-OAct, 2,9(H (s, 6H, N(CH₃)₂), 4,389 id, J - 6,6 Hz, IH, i lü-H), 5,773 is, Hl. C-4 H). 6,635 (d, .1 - 8,4 fiz, 2H aromás 3’ és 5' CH) és 6,978 (d, 3 - 8,7 Hz, 2H. aromás 2’ és 6’ CH). Etemanalízls a C₃ íPLíLLN összegképlet alapján: számított: C, 76,94; H, 8,03: N, 2,86; talált: C, 76,93; H, 8,95; N, 2,91.

7, Példa

A példában a (41) képlett I7es-aeetoxi-21-bíclroxt“l íP-(4-H,N-dímetii-amine-fenil}-19-nötpregna-4,9-diéa--3,20-tlion előállítását és tulajdonságait mutatjuk be

Utó ί 181 kép:ct,t i 7o,21 \t-etoxs-etsbden-dm.v)-11 h-í 4-N,\-dímettl-ammo-fenil í- 19-norptegna 4,9 dtén-3.2í)-dio:a előállítása

1,9 g (1,11 mmél) (9) képlett 1 ?α,21 -diói, 2 ml (10,9 mmól} trietil-ortoaeetát és 9,1 g (9,4 mmói) pirldlmum-pa-rstoiuol-szulionái 59 mi benzollal készített elegyet nitrogénatmoszférában visszafolyató hütő alatt forraljuk a víz eltávolítása céljából Dean-Síark feliénél ellátott rendszerben... 1 órás forralás után a TBC eljárás (5 térf.% acélom tartalmazó metilén-kiorlddal) a reakció teljessé válását jelzi. A reakeío-efegyhez ekkor 1 ml (12,4 mmól) pirídírd adunk és vákuumban nitrogénáramban 40-50Χ-οη bepároljuk:. A maradékot körülbelül I 09 tni vízzel hígítjuk, és háromszor extraháijuk meblén-kloríádai. Á szerves fázisokat egyesítjük, kétszer vízzel, maid egyszer telitek vizes aátrinm-kiorid-oldattál mossuk. vízmentes nátríunt-szulfáton átszűrjük és vákuumban bepároíhuk, A maradékot gyorshrematográfsás eljárással tisztítjuk, eluensként 3 lérf.% aeetont tartalmazó meiilén-kforldot használunk, majd a kapod terméket dieíil-éler/pentán eiegyből kristályosítjuk, és igy 9,81: g (18) képlett intermedier etoxí-eííiídén-díoxl-származéköt kapunk fehér amorf szilárd anyag formájában 79 %-os kitermeléssel, PT1R. (KBr, öiílüz visszaverődés) v,,._iSS, 2:947, 171Ő, 1660, lő 14, 1599 és Í5I8 cof^!. WW m/z (relatív intenzitás); 19 (M\ 65), 398 (23, 134(31} és 121 (IÖÖ). NMR (COC1₃) δ 9,33 (s, 3H, 18-CB)), 1,13 (1,1 - 7,5 Hz, 3H, öCHhCH)), 1,69 (s, 3H, el üidén-dioxi C00, 2,90 (s, 611, NMe0, 3,S9 (q, ,1 - 7,5 Hz, 2H. QCHjCiy, 4,13 (dd, Í-, - 25,8, L - 17,4 Hz, 2H, 21-CHj), 4,43 (széles d, 3 8,4 Hz, IH, 1 io-H).

5,80 (s. Ifi, 4-CH), 6,6? (d, 3 - 9 Hz, 211, 3’ és Sommás CH) és 7,07 (d, 3 ~ 9 Hz, 2H, 2’ és 6^S aromás CH). ülemanafixis a CjjH^NÖj Összegképlet alapján·: számított: C, 73,96; H, 7,95; H, 2,70; talált: C, 73,39; H, 7,89; N, 2,73.

Ajégés (41) képlett) cél vegyü iet előállítása

0,56 g (1,11 mmól) 08} képlett, sners eloxl-etHídén-dtoxI-szártnazék, 3 mi (9,3 mmól) 0,2 mólos riáfeium-acetát 30 ntl metanollal készített elegyét vísszaföiyató hőtő alatt forraljuk. A vékonyréíegkromatográfíás eljárás szenet (dacosként: 5 lérf.% acetoeí tartalmazó meíiíéu-kíoridot használva) a reakció 3,5 óra alatt válik teljessé. A metattoíí ekkor vákuumban nitrogénomban, lepároljuk, a maradékot körülbelül 50 öv vízzel hígítjuk, és háromszor exlraháijuk mötilén-kloriddai.A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer vízzel, musd egyszer telíted vizes náPium-klorid-oldattaJl mossuk, vízmentes nátrium-szaiSít felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk, Ö,5ő g, nyers (41) képlett! 21-oi-17cí-ace{á^!,oí kapunk hab formájáhae, Ezt az anyagot gyorskrouíatográilás eljárással tisztítjuk, duensként 7,5 térílA's acetonl tartalmazó menién-klorido· Itesználunk, majd a kapott terméket dictll-éíer/pentánnal eldörzsölj ük., és igy 0,32 g kívánt: 21-ÖH, 1/«-acélaiul kapunk plszkosfehér színű szilárd anyag formájúján .84 %-os kitermeléssel; op.: 205-21 ö'^:'C, Az NMR spektroszkópia szerint a tennék V % (8) upk-su 17o:-OH,2i-OAe 'izomert tartalmaz szennyezésként. A (41) képletű vegyület rendkívül iabths bázis jelenlétében, gyorsan átalakul (83 képlet» sceyüleltó, a hasonló vegyüietek HEEC .elemzésére szokásosan alkalmazott reverz fázisú körülmények íMEOE HP Wfoi) között. Ez az út-észteresitó reakció nem elhanyagolható sebességgé! akkor is végbemegy, ha az oldószert pH 7,ö~n foszforsavvai puÉeroljnk. A (8) és (41) képlet» acélát-elegy tisztasága normát fázisú HELC analízis szerint (Waíers Associates nkorastl sziilkagól kolonnáit CÍHCNOs-Cli 40:60 téríogatarányú ele-gyével 2 tnl/perc áramlási sebességgel A ~ 302 nm-nél) >99 %~ra becsülhető. Ilyen körülmények között a két acélát tetenciós· ideje azonos, 4,69 póré, MS (El) evés (relatív intenzitás): 491 (M⁺, 45), 431(32), 134 (?) és 121 tiüö), FT1R (KBr, diffúz visszaverődés) v_t:iSX 5362, 2949, 2886, 1730, 1656, 1611, 1597 és 1518 cm**, MMR. (300 MHz, CHClrt, ö 0.37 (.-, 511, 18-6110. 3,i 1 tv Hl. OAc), 2,90 (s, 611, NMe_?t, 4.23 id, J 17,4. 1W. 21-UÍO. 4,36 (d, J -- i7,4 Hz, 1H, 2.l-CH,), 4.39 (d, Π == 6 Hz. Hl, I io-H). 5,78 (?, Hí, 4-H), 6,63 (d. .1 - 8,7 Hz, 211. 3^: és 5’ aromás CH), 6,9? (d, 3 “ 8,7 Hz, 2’ és 6’ aromás CB). A (8) képlet» l?ét-OH,2t-ÖAe izomé· *· ‘A-os jelenlétéi kél dobiéit megjelenésével lehet künuíatei, az egyik 4,88^nái, a másik 5,1 l-nét, mindkettő 1 18 3 Hz-ve.L

8. Példa

A (40) képlett! t7a-acefoxi-21~(3^!~ciklopeet:i-propk!nii-oxi)-i ip-(4-N,N-dmieti|-amino~ténii)~19-nöíp;'egea~clién3,2Ö-dion előállítását és tulajdonságait mutatjuk be ebben a példában

l.Jépés (39) képlet» 17ol-hidroxi-21 -(3'-c!klopenti f-propionll-oxi)-11 β-(4-Ν,Ν -dirnetli-ams íso-ieni I)· 19-norpregna-4,9-dlés-3,26-dloa

0,5 g (1,11 mmól) 19) képiéit! diói 21) nd benzollal és I ml (12,4 mmöl) píridionel készített oldatához ustrogénatmoszférában hozzáadunk 0,2. ml (1,31 mmól) 3-cíklopenlii-propio-níHkiorldot, A reakcíóeíegyet szobahőmérsékleten keverjük, a reakció elörehalaílását vékonyrétegkrontatográtíás el járássá: követj ük, eluenskéht. 10 térf.% aeetont tartalmazó metilén-klo-ridot használunk. 1 óra elteltével körülbelül 50 %-os a reakció, Ekkor további 0,2 ml (i,31 mól) eipíontl-kloridot adagolunk, és a raakciődegyet további 1 órán keresztül keverjük: szobahőmérsékleten. Ekkor a TLG eljárás alapján a reakció teljes, A reakcióeiegyet Yskuuíohan nitrogénáramban bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk. Az elegyet háromszor extraháljuk metilén-kioriddal, a szerves fázisokat egyesíti tik, kétszer vízzel, majd egyszer tel ített vizes náírbm-klorid-oldaítal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát feléd szárítjuk, lesztirjilk és vákuumban bepároljuk. 0,63 g maradékot kapunk olaj formájában. Az anyagot gyerskrotnaisgráűás eljárással tisztítjuk, eluenskést 7 íérfM aééíoül tartalmazó metilén-klorídot használunk. 0,51 g (39) képletű i7a~hidroxi-21-dpb:nátot kapunk olaj formájában. Ezt az anyagot' dietil-éten-eí eídörzsöljük, és így 0,43 g (39) képlett! «szia szilárd anyagot kapónk 67 %-os kitermeléssel; op.: 137~14Ö°Ü, MS (El) ηνν relatív intenzitás;

573 (M.*> 46), 43I (11), 134 (15) és I21 (1 69). FTÍR (KBr, diffúz visszaverődés > \ «Λ 3599, 2933, 1726, 1643, 1613 és 1520 cm'*. NMR (CDCh) 6 0,38 b. 3H, 18-Clh). 2.90 (s, 6.14, NMe.), 4,4 ivéhs d, .1 - 6 Hz, I Ía-H). 5,03 idd, .0 - 3),5 Hz, 3₂ - 18 Hz, 2H. 2l-CH_?-OCyp), 5,76 (s, 1H. 4-C11), o 67 fd, J - 9 Hz, 2H, aromás 2'és 5' CH) és 7,9? (d, J - 9 Hz, 2.H. aromás 2' és 6' CH).

2, lépés (40) képletű r?a-aeeíoxi-2) •O'^ikk^mtiRproptoil-ox^í ím^H^N-ditóettl-atótóo-tenil) 1 9~noqjregna~4,9-díén-3,2ö-d:io:n

2,9 ml: (14,2 tntaói) triffoor-eeetsav-aríhidrideí, 6,8- ml (13 mmól) jégeoetet és lö ml vízmentes meiitén-klorídöi nítrogénatmoszforabatt ósszekev erőnk, és az elegyet szolrabdffiérsékleten 0,5 érán keresztül keverjük, A reakeíóelegyet jeges fordon öfil-ra hűljük, és hozzáadunk 1 g (0,53 mmól) paratslnol-sznlíbnsáv-monohldríítot, Ezután hozzáadjuk 0,4 g (6,7 mmélj (39) képletü 17a-hidroxi~21~eioionát vízmentes metiíén-klorlddal készített oldatát, és az elegye! fttC-mt keverjék, a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográitás eljárással követjük, elueítsként 5 !érf% aceíorü: tartalmazö mediémkiorídot használunk. 2 órán keresztül O^öC-os végzett reakció után nyilvánvalóvá válik, hogy ez a reakció sokkal lassabban megy végbe, mint az. egyéb 17«.~ -acetilezések, A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a -reakciót szíibahörnérsékiefen keverés közben folytatjuk, előrehaladását ugyancsak, véknnyrétegkromatográfiás eljárással követjük. 6 órával később szobahőmérsékleten a TI.C eljárással körülbelül 75 %-os átalakulás matatható ki, A reafceióelegyet ekkor lö ml vízzel hígítjuk, koncentrált ammóniom-hidroxlö-oldaüal semlegesítjük és háromszor extraháljuk metilén-klorkldal Λ szerves fázisokat egyesítjük, kétszer vízzel, majd egyszer telített vizes nátrium-ktorttl-oldalial mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton átr/tirjük, és vákuumban bepamhuk 0,fi g maradékot: kapunk olaj formájában. Ezt gyarskromatográfíás eljárással tisztítjuk, eluensként 5 térf.% acefont tartalmazó meiilén-kloridot használunk. Ö,2l g tiszta (46) képletű 17-acetátot kapunk hab formájában. Az anyagot körülbelül 2 ml etarföibEio feloldjuk, az oldatot vízzel hígítjuk, ultrahanggal kezeljük és lehűtjük, 0,21 g sárga, amorf szilárd anyag válik ki, tótó a (40) képletű tiszta vegyület, 28 %~os kitermeléssel; op.: 96*C-on lágyul. MS (Bt) rn/z (relatív intenzitás) v„_i5X 2950, 2868, 1737, 1664, 1612 és 1519 enf'í HMR <CDC!₃) δ 0,43 (s, 3H, 18-CH,)> 2,11 (s, 3H, ÖAc), 2,91 (s, 6H, NMe>), 4,42 (széles d„ ,1 - 6 Hz, 1 l«-H t, 4,84 (dd, 1 - 29 Hz E - 17 Hz, 2.H, 2l-CH₂-OCyp), 5,89 (s, IH, 4-CH ·, 5,80 (s, IH, 4-CHí, 6,70 (d, j - 9 Hz. 211, aromás 3' és 5’ CH) es 7,07 (d. 9 Hz, 2H, aromás 2' és 6' CH). (•'lemanalizis a C_5SH,_t.>NO₆J/4 Cdf^ összegképlet alapján; számított; C, 74,38; H, 8,27; hl, 2_?21; talált: C, 74.39; H. 8.28; N. 2,20.

9. Példa

A példában a (38) képiéin 37íX-avefoxi-21-métoxi-llb-(4-N,bi“drmetll-anrmo-feRlí)~19~norpíegna4,9-dién-3,2ö-dion előállítását és tulajdonságait mutatjuk be.

IJiiSÖs

17α-ΒΓ0ίη-τηδίίΙ”ά1ίηδΕ1-5Ζί?11-οχ1-17b~e:iano~3,3-ctiién-di-oxí-ósztm-5(lÖ),9(S 1 jelién j(29) képletű vegyület]

35,45 g (104 mmól) (!) képletű esano-hidrla, 6,3.3 g (52 mmől) dbnebi-areino-piridin és 21,7 mi <155 tóméi) vízmentes öietíl-amsn 30Ö vízmentes tetrsbidrófhrármsí készített oldatát vízmentes körüítóéuyek között niírogénatmosaférá&as éjszakás! át szobahőntérséklefon keverjük, Ezután a vékonyréfemkromatográitás eljárás' szerint, amelynél etuenskénf 2 térfők ncefont íattaltnaső ntetílén-kloridoi használunk, a reakció 95 %~han megy végbe. A reakcióelegyet körülbelül 25Q nd bv .ónnal hígítjuk, körülbelül 10 percig keverjük, eetítszürön leszűrjük és vákuumba·! bepótoljuk, 46,38 g ausadékot kapunk, amely vékonyrétegkrematográfiás vizsgálat szerint a kívánt (29) képlett! termék, valamint DMAP hidrokloridsö keveréke. Az anyagot szilikagéien gyorsfarsmaíogtá-fiás eljárással tisztítjuk. efuenském dietd-étert használunk. 35,53 g (291 képlett: szüll-étert kíspunfc, kitermelés 69,5 %. Ezt az anyagot a következő lépéshez további tisztítás vagy elemzés nélkül használjuk fel.

2, lépes

17íS-l-li<!!Oxi-21-brőm-19-norpregmtol,9-diérs-3,2Ö-dion [(30) képiéin vegyület]

35,53 g (72 nunól) (29) képlett! nyers l:7a-hróm-vegyület 1261) ml vízmentes teírtdtidrofurármal készített oldatát nittogéualmoszíéráhau szárazjégílzopropanol fürdőn -Tg^C-ra hütjük, majd cséppenként körülbelül 15 perc alatt hozzáadunk 195 ml (157,5 mmél) 1,5 mólos cíklohexános btínm-dbzö-propil-amld-oldatöt. A roakcsóe legyet -78^öE-ou 1 órán keresztül keverjük, majd lassan hozzáadunk 35Ö ml (1,56 ufoí)

4,45 mólos vizes hídrogén-bronrid-oldaiot. Az elegye! hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 30 percig keverjük. Az ezután vett mintái: vákonyrétegkromatográfiás eljárással elemezzük,: éluenském 5 térf.% aectont tartalmazó mettlén-fclöfidot használunk, a vizsgálat eredménye szerint a reakció nem teljes, három termék mutatható ki. A reafceióelegyet: ezután éjszakán át -szobahőmérsékleten tovább keverjük. Az ezután végzett véktwrétegkromaíögráfiás elemzés szerint egy föter-mék keletkezeti. A reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük, óvatosan semlegesítjük 195 ml koncentrált anwnóniom-hidroxid-oldaftal, és háromszor extraháltak etil-acetáttaí. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer vízzel mossuk, vízmentes oátrium-szulíát felett szántjuk, és vákuumban. bepótoljuk, A szilárd maradékot átet-il-éterrel eláörzséljök, így 17,14 g (30) képiéin t'7o£~hidtoxi-21-bröm-származékot kapunk 60,4 %-os kitermeléssel piszkostehér szína por formájában. F71R (KBr. dlífűz visszaverődés) v_w 3476, 2948, 1726, 1644, 1598 és 1572 etn’. NMR (DMSö-d_ft + CDCÍj) ő 0,70 (s, 3R, lk•CB_;), 4,43 (dd, =“ 2? Hz, íj - 15 Hz, 2H, 21-CfEBr) és 5,60 (s, ÍR, 4-R). MS (El) őriz (relatív intenzitás}: 392 (M ^:: 11), 313 (100). 159 (77) és 91 (71).

áJepés (31) képiéin 17ö.~bldröxi-2í~aee:toxl-'l9-nmprcgna-4,9-diéu-3_:,2Ö-dmíi ő,5? g (16,7 mmől) (36) képletü. 21-bröm-rZ«-hidrosi-szdrrnazékot 1 literes háromnyakú előzetesen nitrogénnel áfoblílett, hűtővel és mágneses keverövel ellátott lombikba, amelybe ezután 500 mi acetoní töltünk, és hozzáadunk 17,3 g (176,2 mmél): kálíum-aeelátoí. A kapott szuszpenzíót mágneses keverövel keverjük, és nitrogénatmoszférában forrásig melegítjük. Néhány perccel a forralás elérése után oldat keletkezik. Fél órával később a. reakcióelegyet vékonyrétegkroinatográfiás eljárással, elaensként 5 térf.% aeeíont tartalmazó metllén-klorídol használva, sziílkagéí lemezen megvizsgáljuk. Azt: tapasztaljuk, hogy a kiindulási vegyület teljesen átalakult a termékké. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, a csapadék formában kivált KSr-t szűréssel eltávolítjuk, az oldatot vákuumban bepároljnk, 6^63 g nyers terméket kapunk, ezt msrilén-k lóriddal felvesszük, kétszer vízzel, majd egyszer telített vizes nátrium-kloríd-oldattal: mossuk, A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton átszűrjük, és vákuumban hepároljuk. 6,41 g idl > képletü 21-acetoxi-í7o-hidroxi-származékot kapunk 99 %~os kitermeléssel. FT1R (K.Br, diffúz visszás csodeM v_!!i;re 3474, 2946, 1744, 1720,

1645 és 160? cm *. NMS (s, 31-1, IWHp, 2.Π <s, 3H, C-21-ÖAc), 5,0(dd, 2H, 0-21-CH,, .0 *

Hz, B « 9 Hz) és 5,68 (s, IR, 4~H) MS (El) stó irelatív intenzitás): 372 (AT, 55), 312 (68), 27 Íi69í, 253 (97) és 213 (100).

(32) képletű 17ct-2 f-dtttióroxi-í 9-norpregna-4,9föiéa-3,20-áion

9,43 g (25,32 mmói) (31) képletű 2l-íteefoxi-17ö-hidroxi-vegyölet 800 ml metanollal készített szuszpenzióját oxigén mentesítjük ügy, hogy az, oldatot fél órán keresztül nitrogénnel áiöbhíjük. A szuszpotóöhoz hozzáadunk 78 ml (39 mmól) 0,5 mólos hasonlóképpen -oxígénmentótett kállum-hídrogén-karbonáf-cldattü, és az. «legyet nítrogénarmoszfemban visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A káiium-hittrogén-karbonát hozzáadása tón csaknem azonnal oldat képződik. Az oldatot léi órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk, -majd .a reakció előrehaladását vékonyréíegkromatográftás élj áfással szi-tikagéíen, eiuensként 5 íérf.% izopropanoh tartalmazó meidcn-tóot ídot használva megvizsgáljuk. Azt tapasztatjuk, hogy a reakció több mint 95 %-osan végbement. A teakcsoelegyct hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd 2,24 ml (39 mmői) jégecet hozzáadásával sendege^ttjuk, A metanolt vákuumban lepároljuk, a maradékot 500 ml metííén-kíoriddal felvesszük, és háromszor vízzel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szuháíoft történő szűréssel szárítjuk es vákuumban he pár ölj ük. 8,50 g (.32) képletű vegyületet kapunk amorf, sárga színű anyag formájában í 00 %-os kitermeléssel. Ezt az anyagot 109 ml forró aeetonból könnyen lehet kristályostól A kristályokat Buehaer tölcséren leszűrjük, áisűMterret jól eidörzsöljük, majd levegőn szárítjuk. 4,82 g (32) képlete vegyületet kapunk 57,6 %-os kitermeléssel. További anyagot izolálunk nz ttnyalöghői kromatográfiás eljárással.. FTÍR (KBr_?. diffúz visszaverődés) 3517, 2944, 1714, 1657, 1593 és 1578 cmÁ bfMS. (CDClj) ö Ö.82 (s, 31-1, 18-Me), 4,53 idd, 2Π, e-2i-CH_r, .11 -42 híz, A -21 Hz). 5,72 ts. 111,

4-H), MS (El)m/z(relatív itómtóss): 330 (hí. 100), 253 (83),228 (98),213 (95) és9í (91).

5. lépés íi3)kept u 1 ?0 b sz eídéu-dtoxt- ?<\.2i-djhd»o\*-b>-norp cn i 506) <\l ) 4>er

3,8 g (11,5 ntruői) Í7et,2i-dlhidroxi-vegyületet_s 200 mg (i ,05 mmöl pamfoiuől-szt.ilfonsavat és 300 ml eítién-ghküh 50ö ml-es gümbfontbíkba helyezünk, amelyre yákuumáesztslíációs feltétet teszöttk. Az «legyet olajfürdőn melegítjük, a hőmétstékleteí 109-l öS*C között tattjnk. Az eíiíért-gíikoli vákuumban (5 Bgmm-en) ?S^a€'ön. deszbikiljuk le. A reakciót 3 órán keresztül folytatjuk, majd az elegye} szobahőmérsékletre- hűljük. Telített vizes nátritmí-hidrogén-karbotiái-oídatoi adunk hozzá, és metilén-klóriddal extraháltak, A szerves fázist i-'tó <s tótét! \ trés na'num-klond-olöa’tal now.uk, majd sj/ntcmcs n.mmm~s?u5foton átszűrtük, es az oldatot vákuumban hepároJjuk. 6.2 g rsyers dtkeíáh kapunk. Ezt az anyagot Yékonyrétegkromatográftás eljárással vizsgáljuk sziitkagélen 5 térf,% ízopropanoíi tartalmazó metiíémkleridhan. Eszerint _a kiindulási vegyüleí csaknetn teljesen díkeiáílá alakúk, ez a főtermék, amelynek fo_:értéke 0,38, keletkezeit egy intermedier vegyidet kisebb mennyiségben, e unek R* érteke 0,63, ésegy harmadik vegyidet, amelynek. R_{ éri éke 0,63, és mennyisége a reakció előrehaktdásávai csökken. A nyersterméket 30 ml forró meíílén-klortdbői kristályosítjuk. A kristályokat Buchner tölcséren szűrjük, dieth-éieíreí jót eldörzsoijük, és levegőn szárítjuk. 3,01 g (33) képleté vegv-ületet kapunk 62,5 %-os kitermeléssel Ezt a terméket elegendően tisztának tartjuk althoz, hogy a következő lépéshez fölhasználjuk. Nagyon tiszta vegytitetet állítunk elő gvorskromatográílás eljárással, ehtens-ként 5 térf.86 ízopropanoh íattahnazö metdén-kíoriddaí. ΕΠΚ (KBr, diffúz visszaverődés); 3418 és 2896 «rí¹; a CG tartományban nem tapasztalunk abszorpciót. NME. (CDCh) 6 0,8 ís, 3H, 18-003)73,88 tm, 10H, C-3 és €-20 -OClteClteO-, C-21-Cib), 4.0 411, C-3-OCiteCttO.!, 5,58 (s.'eles _a, 1H 1 1-11). MS (bit m'z (Math intenzitás): 418 s M\ 2), 387(1,4), 297 (3) és 103 (ΙΟ0Ί.

ójépés (34) képletű 3,2ö-bMAe;dén-dioxisi7<<-mdrí>ví-2 l-mel-oxí-l9-ríorpregíia-5(l0),9(1 l)-dién

2,0 g (4,78 nvmol) (33) képlete 1 ?<í,2.!-dii)sdrov.í-dikeíái 250 ml metilén-kleriddal készíted oldatához hozzáadunk 7,20 g (33,6 mmóí) szilárd l ,k-hísz(díjw^kam:tno)-ítaftaltttf (proíonnmgWő anyagot), majd 4,97 g: «33.6 nunöl) ;rimetihoxó-nb.Ím-teíraEuor-b<-rát:oS:. A heterogén elegyet jeges fürdőn nhiOgénatöioszféráhai; keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletté melegedni, ahogy a fürdő megolvad. 2,5 óra ekekével a reskeióelegyet vékonyrétegkromatográfiás eljárással szillkagélen 5 térf,% izopropanol; iartnlmszs melllén-klortddal megvizsgáljuk. es a/í tapasztalpak. üegv a reaketo teliévé alt. Az elegye; válás /tölcsérbe ioüjnk, 250 m' jéghideg. 1 te sósavv,.’ mad tebteíl vizes oát’kím-h'drogets-k'trboníf.-oldait.tl es vs/zel musruk A szerves fázisokat egyesítjük, szilárd vízmentes nátrium-szulfáton átszűrve szárítjuk, és vákuumban bepótoljuk. Vékonyréíegkromstögráfíás eljárással vizsgálva a kapott olajról kimutatjuk, hogy az erősen szennyezett egy bázissal. Az olajat ezért 75 ml jneíiién-klorícldsl felvesszük, és erőteljesen keverjük 80 ml (száraz térfogat) Dowex 50 :< 8-200-zal 1.5 percig. Ezzel az eljárással a visszamaradó proíonmegköíö anyagot hatékonyan eltávolítjuk. Az elegyet leszűrjük, a Dovvex gyantát, jól kimossuk metiléíi-kloríddal. A meíilén-kloridot vákuumban lepáreljuk, a maradékot éjszakán át nagy-vákuumban szárítjuk, Így halvány szinti habot kapunk, aumivmek tömege 1,63 g, kitermelés: 79 %. Ez az anyag elegendően tiszta ahhoz, hogyakővetkező tépésben reagáltassuk. Nagyon úszta .anyagot állítunk elő gyorskro-imiográítás eljárással, eluensként 20 térf.% ekil-aeelátoí tartalmazó meít-ién-klorídö· használunk, a kapott terméket kis mennyiségű metanolból viszel knstálvoAtjuk Í V1R (Kör, diffúz visszaverődés) v_:!S3S 3510, 2898, 1720, 1450 és 1370 ettek NMR (CDCk) Ő 0,8 (s, 311, 18-0-1,), 3,43 (s, 3H, €21-0010). 3.67 (dd, 214, 02I -Ölte, ,1, *= 18 Hz, 3, ~ 10,5 Hz), 4,0 (s, 4H, C- 3-0011011 üt, 4 09 (m, 8H, O-3 és 0-20 - OCf0O14₂O) és 5,58 (széles s, IH, C-l 1 H). M8 (El) m/z (relatív intenzitás í 43? <M , 1,4), 387 (3), 297 (2,6) és 117(100).

7,2épés (35) képletei 3,2ö-bisz-(etilón~díox;)-5s, 1 Oct-epoxi-17a-hidroxi-2Í^metoxi-l 9-norpregtt-9(l l)-és

0,45 g (3,14 mniől) szilárd \.t HPO₄-et és ö,84 ml 30 %-os hidrogén-peroxidot erőteljes keverés közben hozzáadunk i,24 g (0,79 ml > te? mmóí hexaűuor-aceton-tríhidrát 13 ml metiléíi-kioriddal készíted oldatához. .Az. elegyet rtkrogénaímosz.iér&ban jeges fürdőn fél órán keresztül keverjük, majd lassan, pipettán keresztül hozzáadjuk 1,63 c (3,77 mmol) (34) képletű ?1-metov.-l nMiuteoxí-v egy ulei 13 ml menten-kint iddal készítem, és lebüiö’t oldatát. A reakcióeiegye; hideg szobába helyettük,. és éjszakán át 4°C-on keverjük. Másnap reggel a reakelóelegye; vékonyrétegkromatográfiás eljárással szillkagélen 25 térf.% etil-acetátot tartalmazd meíllén-k lóriddal megvizsgáljuk, és azt tapasztaljuk, hogy a kiindulási vegyük;; teljesen átalakult két polárosabb komponens etegyévé. 25 ml metilén-kloridot- adunk az. elegyhez, és azt kétszer lö %-os «álríum-szulEital, telített vizes riátrium-hidrogén-karbonátOldattaí, majd vízzel mossuk. A szerves oldatokat egy esniük, vjztnentes nátrium-szulfáton átszűrve szárítjuk, vákuumban bepárosjuk, és néhány órán keresztül nagyvákuumban száritjük.. 1,86 g amorf. szilárd anyagot .kapunk kvantitatív kitermeléssel, amely legalább 4 epoxidot tartalmaz az NMR spektrum alapján.NMR. ÍCÍX.'I-,| 6 0,77 (s. 311. 18- CIÍ-,1. 3,40 (s. 3H. C-21 OClij), 3.60 idd, C-2I-C1E),

J, « 15 Hz, fe 9 Hz), 3,9 (s, C-3-0CIKC1 bOy 4,0 (m, C-3- és C-20- OCH CH Ο», 5,83 (széles s, 11 β-Η) és 6,83 (szétes s, Ík-R),

SJégés (36) képletü 3,20--bisz--(etilénd:ioxí)-5ci,i7a-d:ihidroxí-l lp~(4-N,N-dimetil-amino-léíiíí)-2i-meiox:i-19~ -oorpregn~9í 1 ö)-én

1ÜO ml-es gömblombtkof mágneses kévetövéi, visszafoly-mó hűtővel és gumiszeptummal látunk el, tnajd nürogénáraniban lánggal megszán tjük. 9,59 g. (29,7 mmól) magnéziumul adagolunk a lombikba, majd hozzáadunk egy jódkrístáíyt, és :29 ml vízmentes tctr&bidro&ránl, valamint 1-2 csepp dihróm-etám. Az elegyet meleg viziürdőn nitrogénafinoszlérában körülbelül lel órán keresztül melegítjük, azonban semmilyen megfigyelhető változási nem tapasztalunk Fecskendőn kérésziül néhány pere alatt hozzáadjak 3,77 g (18,85 mmól) 4-bróm~N,N-diineííl-aniUn 10 mi fetmbldroferáimai készíteti oldatát, majd további 10 ml tefrahídrolüránnal a fecskendőt kiöblítjük. Azonnali reakciót figyelünk meg, a magnézium megsotétedik. Az elegye! 1,5 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 0,21 g (2,97 mmól) sdlárd réz(í)-kiorídot, és az elegyel további fél órán keresztül keverjük, A reakcióelegyhez ezután hozzáadjuk az előző lépés szerint előállított mintegy 3,77 mmól nyers epoxsd .5 mi tetrmhidröfhrármal készített oldatát, majd a pipettát további -5 ml tettüiüdfofuránn&i öblítjük. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 59 ml telített vizes ammótmmttktersd-oldaí hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk. Az elegyen levegőt szívatunk ál, miközben fél órán keresztül erőteljesen keverjük. Az elsgylmz ezután dletibéíert adtaik, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist kétszer mossuk 19 %-os ammóiíium-kloriddal, majd háromszor 2 N ammónimn-bldroxíddal, végül egyszer telttett viz.es sá.trmm-klorid-oidait.al, A szerves oldatokul egyesítjük, vízmentes nátrium-szilhát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 3,37 g nyersterméket kapunk. F-zl vekonyrétegkromalográfiás eljárással elemezzük, sziitkagélen.20 térf.% acetont tartalmazó mebiéu-k lóriddal, és azt tapasztaljuk, hogy egy új, polárosabb vegyület keletkezett, Gyorskromamgráfiás eljárással sziiikagéíen 20 lérf.% aeetont tartalmazó metilén-kloriddai tisztítjuk a terméket, és így 9,899 g tiszta vegyüíetet kapunk 63 %-os_: kitermeléssel, feltételezve, hogy a kiindulási vegyület 66 %-a a kívánt 5<í.l0o,-epoxíd volt. FT1R (KBr, diffúz visszaverődés) v3494,2936, 1612 és 1518 cm⁴.

jklépés (3?) képierű 17<í.hídroxí-21-metoxl'4 l))-(4~N,’H-dimetii-amino-íeníl)-19-norpregna--4,9-dién-3,2ö-dion

1,81 g (3,IS mmól) (36) képletü diketált feloldunk 29 ml tetralttdrefiiránban, és az őldatőt szobahőmérsékleten nítrogénatmoszférábao mágneses keverővei keverjük. Hozzáadunk 60 ml trifimor-eeetsavaí. majd 29 ml vizet, 1 órával később a reakció előrehaladását vékrmyrétegkromatográfiás eljárással megvizsgáljuk, szíiikagélen eiuensként 29 iérf.% aeetont tartalmazó metilén-kloridot használunk. Az előhívás előtt koncentrált ammómum-htdroxiddal semlegesítjük. Azt tapasztaljuk, hogy a kiindulási vegyület teljesen átalakult a termékké, A reakcióelegye 55 ml koncentrált ammönium-hidroxid óvatos hozzáadásával semlegesítjük. Annyi ammónium-hidroxidot adagolunk, hogy a pK-í 6 és 7 közötti értékre állítsuk be. A terméket háromszor extraháljuk mefilén-klenddal a -szerves fázisokat egyesítjük, egyszer mossuk vízzel, maid vízmentes nátrium-szulfáton átszűrve szárttjuk az, oldatot A kapott oldatot vákuumban bepa:oliuk, nnnd a maradékot etszakán át nagy vákuumban szántjuk. 1,42 g sárgás színű vegyüíetet kapunk, amely a (37) képletü vegyület, kitermelés 96,3 A kapott: olajat vízzel eidőrzsöíjük, dőrzsőigeíésre és ultrahangos kezelésre finom, fényes, sárga színű por keletkezik. I'-'TIR (KBr, diffúz visszaverődés) Vj,«x 3498, 2943, 172.2, 1663, 1612: és 1518 cnf ^!. HMM, (ClX'i ) Ő 0.3? is. 3H. 18-CH·,}, 27-9 <s 611. -Nrt 11,)). 3,43 (_s, 511, C-21-0CHH. 4,43 (dd, 2H. C-21-C1E, H< « 2? Hz, ), « 18 Hz), 5,77 (s. Hí, C-4 H), 6,65 (d, 2H, aromás 3 - 9 Hz) és 7,ö3 (d, 2H, aromás, 3 - 9 Hz), MS (Eb ro/z (relatív intenzitás.): 463 <M\ 20). 134 (21) és 121 (100). EtetnanaHm a 0^5-,-0.^.2/3 ΗΌ összegképlet alapján: számítod: C, 73,23; H, 8,12; N, 2,94; talált: C, 73,09; H, 7,88; M 2,97,

10,, lépés (38) képié Hí eéivegyűlet előállítása

3.5 ml metiién-klorid, 6,0 ml trldíor-eceisav-anhldrid és 2,43 ml jégeeef elegye; szobahőmérsékleten mhoeenötmosz.ie;abar-. ksHpd lel őri Jelívve az evg\v 0 C-ra 'u.t nk 'ece- szó dó' es bv?za<rt»m 300 ml pamtoluol-szulfossavaí, Az elegyhez hozzáadjuk 730 mg (1,57 mmói) (37) képletéi i7«-hidiOxi21-metosi-vegyüleí 4 tol etilen-kloriddal készíted oldatát, és. ári kétszer 4 ml metilémklöriddaí öblítjük, A reaketóelegyet 1,5 órán keresziOÍ 0°€-on keverjük, majd a reakció előrehaladását vékonyréíegkrcunatográfiás eljárással sziiikagóleu lö íér£% acetont tartalmazó metilén-kloriddal amniómum-hidroxidos sendegestíés «ián megvizsgáljuk. Ari tapasztaljuk, hogy a reakció több mim 95 %-ban végbement. A reakeióelegyet 35 ml vízzel higiíjuk, és koncentrált ammónl-um-hidroxiddal semlegesítjük. A terméket ixuomvor extraháljuk metiién-kioriddal é» euyszer telhet vizes oátrimn-klorid-oldaital. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes oátríum-szulfáton: leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 0,91 g nyersterméket kapunk. Gyorskromatográftás eljárással szihkagékm, éíuensként 10 íérf.% acetont tartalmazó metilén-kloriddal tisztájuk a lennéket,. az oldatát vákuumban bepároljuk, és nagyvákuumban szárítjuk ntpg a maradékot, 0,6 g (38) képied! vegyületet kapunk tiszta halványsárga színű hab formájában, Kitermelés: 75,8 %. Ehhez pentánt adunk, majd az oldatot ultrahanggal kezeljük, így finom porhoz jutunk, op.: IHHC-on lágyul. A termeket HPLC eljárással elemezzük, NovaPak C_i? kolonnán, eluesskésü ?Ö tért)% metanolt tartalmazó vizet használunk, amely 0,03 59 trieíll-amint is tartalmaz. Áramlási sebesség 1 tnl/pere, a detektálás hullámhossza 302 nm, .Azt tapasztaljuk, hogy a (38) képletű vegyület 98,6 %-os tisztaságú reíeneiós ideje R;· ~ 5,08 perc, FT1R (diffúz visszaverődés, KBr): v_ffiSX 29-I0 1734. IX-,3. 1612, 1518, 144o, 1370, 1275 es 1124 cm’' \MR (( Dí'b) 6 0.38 is, Hl. 18-í II,), 2,98 is, 311, ÖAe), 2,90 (s, 6H, Wfc), 3.42 (s, 311, 2.1-00¾). 4,20 (dd, 2H, C-21-C%, - 24 Hz, J₂ “ 15 Hz), 5,80 (s, IH, C-4-H), 6,67 (d, 2H, arotnas. .1 - 9 Hz) és 7,0 (d, 2H, aromás, J =“ 9 Hz). MS (El) m/z (relatív intenzitás): 505 (M' 70. 445 11,1). 450 (8%d, _>72i2H}. 254 íSb) es 121 f?O0) Elemanah?;? <3 C,₍H ,O,N összegképlet alapján: számított: C, 73,64;1 í. 7,77; N, 2,77; falált: C, 73,34; H, 7,74; N, 2,70, tó, Pétoa

A példában a (46) képletű i7rt-nceíox:i-21-etoxí“l Íj3-(4-N’_;N-d!írtetíkámmó-feuii)-19-:uoÍpregna-4₅9-díén-3,20-d;iöK előállítását és tulajdonságait: mutatjuk be,

1. tépés (42) képleté k?0-bis/-(etiión-d!O\rt-17 \ l'.fdro\i-2i-eloxi-H^}-noípregna-5(iO),9(l D-dteu

5,66 g (13,53 mmói) (33) képlett) 17«-24-dfhfdroxí~di-ketsl 7öö mi metilén-kloriddal készített jeges fürdőn lehűtöd oldalához nlírogenatutoszfárában hozzáadunk 20,3 g (94,7 mmói) szilárd l,8-bisz-(dimeí:il-aminof-naftallni (protontnegkdtó »/ert). tnajd az elegyhez 18,0 £(94,^ mmol) tríeni-oxónsurn-tetíafiuor-borátof adagolunk. A reakcíóelegyet fokozatosan hagyjuk sz<sbahömérsékleíre melegedni, ahogy a jeges fürdő megolvad. Egy óra elteltével a vékernyrétegkromatográfiás eljárás adatai szerint, amelyet sziljkagéten elu-enskéut 5 íérí.% izopropanolt tartalmazó mstllén-klortdot használunk, a. reakció több mint 95 %-ban végbement. A reakciói, összesen 2 óra reakcióidő után víz hozzáadásával beiágyasztjuk. Az elegye;:

vslaszlótőlesérbe tökjük, és. kétszer vízzel mossuk, A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szűlfálon végzett szűréssel szárújuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot eíil-seeíáítal felvesszük és kétszer mossak jéghideg 1 » sósavval, majd teltet vizes nátriuín-hidrogén-katbonál-oldattal és vízzel Az egyesített szerves fázisokat vízmentes náirium-'szs.iliáton átszűrtök és váteambaa bepároljuk. 6,86 g olajat kapunk. Ezt az olajat gyorskrmnatögráfiás eljárással -tisztítjuk sziiiksgélen, eluenskést 5 térf.% acélom tartalmazó tnetilén-kloridöt használunk. 4,3? g színtelen habot kapunk 72,4 %~os kitermeléssel; op.: 62T~on lágyul. FÍ1R (Kör. diffúz visszaverődés) v_1MX 3485, 289, 2738, 1440, 1371, 1216, 1120 és 1058 erűk NMR (300 MHz, CDCh) 6 0,8 (s, 3H, 1S-CH ). 1.22 (t, 31 I, C-21 OClbCU,. J - 6 9 tízs, 3,0 (s, 1H. C-i? OHt, 3,4o~(28 (m. SÍI, C-3 es ( -20 OClhCl-EO) és 5,55-(széles s, Ifi, CM 1 1-t). MS ti ) m/z (relatív intenzitás); 446(M⁺, 2), 400 (0,9), 387 (6,6), 369(2,8), 297 (5,5 és 131 (100).

2. lépés (43) képlete 3,2í)-bisz-(etiíé8'dioxi)“Sa,lŐa-epöxí~i7a-hídr&xi-21-etoxi-i9-öorpregm9(Í l)-én

2,05 tnl (14.? mól) hexaEuor-aesíenűrihidrát 35 tnl mstilén-kíeriddal készített oldatához 1,17 g (8,24 mmól) szilárd Na₂HFG«-et,. majd 2,2 ml 30 %-os EböjA adagolunk. Az elegyet jeges IRrdőn nítrogénaímoszféráhari fél órán keresztül erőteljesen keverjük. Ezután lassan, pipettán keresztül hozzáadjuk 457y (O?y unnob pll! keptcíu 2 FetovM Vo-iteh-oxí-szárma/vk 5S _ay metiiéö-kloriddal készíteti, tettetett oldatát, A reakcióelegyet hideg szobába visszük, és éjszakán át 4Ύ>οη keverjük Másnap reggel a reakció előrehaladását vékoriyréteglű-omaíográtiás eljárással megvizsgáljuk, szillkagélen, eluenském 5 téri'⁵» autón! tartalmazó metiléu-kloridothasználunk, és azt tapasztaljuk, hogy a kiindulási vegyidet teljes egészében két, polárosahfe komponenssé alakult, körülbelül 2:1 arányban. A reakeiőelegyet választótöíesérbe töltjük, és kétszer 10 %~e>s nátriurn-szulűítal majd telített uátrirun-hídrogén-karbonáttal, vízzel, végül telített vizes nátríum-klorrd-oldattal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes náttium-szttltáto» leszűrjük és vákuumban hepároljuk. 4,84 g_: színtelen habot izolálunk. E/t a nyersterméket díedi -éterrel eídőrzsöljük, és így fehér, szilárd anyagot kapunk, A szilárd anyagot Buchuer tölcsérbe helyezzük és éjszakán át vákuumban szárítjuk. 1,73 g fehér kristályos anyagot kapunk 38,1 %-os kitermeléssé! Lzí az anyagot vékonyTétegkromatográfláx és NMR eljárással vizsgáljuk, az találjuk, hogy ez a tiszta (43) képletű 5et,lÖ«.~szérmazék, az -anyal&got gyorskfe-ínategtedás eljárással ssilikagéten tisztítjuk, eluenském 7 téff.% acélon! tartalmazó metisémkloHdo? használunk, és Így további Ö.ó g (43) képlete 5a, löa-epoxidöí kapunk.. Összesen tehát 2,33 g (43) képlete tisztítón 5«,H)tt-epoxidot kapunk, tettes kitermelés; 51.3 %; op.: 154-166^, bomlik. FT1R (Kör, diffúz visszaverődés) \ _!lV> AS&o, 2934, 2890. 24-11,1375,1212, 1118-, 1864és 1944 em'l NMR. (CDC() 3 9,78 (s, 3H, C-18C1E). 1,2 tt, '11, C 2! »M 1(-111-,, j - 6 Hz), 2,88 (s, Ifi, CM7 011), 3,33-3,7.3 (m, 4H.C-2Í CibésC-21 OCl-lzCHs), 3,9' (s, 411. C-' t tt'113,73-4,27 (m, 8H, C-3 és 020 OCfFCfhO), 6,03 (szétes s, IB, C-1 1 CH). MS (El) m z (relatív intenzuate 462 (M( 1,1), 403 (8,9), 3-85 (5,9, 131 (100) és 87 (32).

3,.lépés (44) képlett! 3_s20-bisz«(éülétt-díoxi)5«-17a-díhidroxi-lip-(4-hi,N-dttnetibamjnO“fenil)-21-'eíoxi-19-oorprégn-9( 10i-én

250 ml-es hárenutyaká gotnhlombiköí mágneses keverővei, hűtővel, üvegdugöval és gumiszeptuntmal látunk el, majd nítrogénáramban lánggal megszárítjuk; A lombikba 655 mg (24,5 nltnól) magnéziumot adagolunk, majd egy jódkristályt, 25 rnl vízmentes Istrahidröfhránt és 1-2 csepp dibróin-etáte adunk a kintiakba. Az «legyet meleg vízfürdőn körülbelül föl órán keresztül aitrogénatmöszíerában melegítjük, ezalatt uíegfigyeihető változás netp következik be, Néhánjpere alatt fecskendőn keresztül hozzáadjuk 4,9 g (24,5 mmol; d-bróm-N.N-dimetíl-anili·', 13 ml vízmentes tetrahidroftaáanaf készített oldatát, majd a .fecskendői további 13 ml tetrabidrofuránnai kiöblítjük, Csaknem azonnal reakció indok a tet-rabidroferán :ferrrá kezd. és a magnézium felülete sötét színűvé válik. A 4-bróm-N,N-dimetii-anlHn adagolása után körülbelül 10 perccel a melegítést abbahagyjuk, de a reakcsőslegyet a fürdőn hagyjuk. 1,5 órán keresztül keverjük, hozzáadunk 267 tng (2,7 mmói) rézíiykktrídot szilárd formában, és az elegyet további fel órán keresztül keverjük. A reakclóclegyhez fecskendőn keresztül hozzáadjuk 2,2? g (4,9 msnól) (43) képfetü 5aa,lt)«-epes:id 6,5 mi vízmentes tetrahidrolurannaí kcs/tted oldatai, es a fecskendőt n.5 mt tett aludó d'uránmd öblítjük. 2 órával kesébb a reakcióelegyet vékonyretegkromatográfsás eljárással megvizsgáljuk, ehhez szllikagél lemezt használunk, etensként 20 térf.% aeetord tartabnaző retetilén-kloridot alkalmazunk, és a reakciót előhívás előd felitett ammősintn-kioríddal befagyasztjuk:. Azt tapasztaljak, hogy az epoxsd teljesen átalakult egy új, poláros savanyaggá. A reakciót 65 ml lelheti ammöaiusn-klorid-oidat hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyes fél órán keresztül erőteljes: keverés közben levegőt szívatunk át. A reaketóelégyei választótOlcsórbó töltjük, dietil-étert adunk hozzá, és a fázisokat hagyjuk elválni. A szerves fázist egyszer lő %-os ammóulum-klorid-oldattal, egyszer 2 hí ammőnium-hídroxsd-oldattai és egyszer telitett, vizes ndtríttm-kiorlá-oldatíat mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton átszűrjük és vákuumban hepároljuk. 5,62 g nyer-mo kapunk. Ezt a nyerstermékei gyorskrornatográfiás eljárással sziiikagéien tisztítjuk. A kolonnát először metilén-kloridda) átmossuk a nagy R_f~értekkel rendelkező szennyezések eltávolítása céljából, majd a terméket 20 téri;% acetont tartalmazó metílén-kioríddai eluátjuk. .A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és olajat kapunk, amely kristályosodik Az anyagot rnio totális mennyiségű, forró dtedi-éterböl kristályosítjuk, és így 2,09 g halványkék színű port kapunk, amely a (44) képletü vegytilei 73 %-os kitermelése; cp.: 199-20 ;^<:C, bomlik. FfiR (KBr, diffúz visszaverődés) v.,_5x 3593, 3529, 3421, 2973, 2882, Í6Í5, 1562, 1519, 1443, 1354, 1190, 1122 és 1053 cm’\ N.MR (( DChj ő 0 47 (s, 314, C-18 CKff 1,23 (ί, 3H. C-21 OClbCR., f -6 Hz), 2,90 is, 6H, >N(CH₂)_?), 3,43-3,80 (m, 4H, C-21 (CÍE és C-21 0CCH₂O%), 3,80-4,33 (m, 9H. C-3 és C-2Ö -OCHjC.Hi- és C-l 1 CH), 6,67 (d, 2H, aromás, .1 - 9 Hz), 7,10 (d, 2H, aromás, 3 « 9 Hz). MS thl) mó; (relatív Mzilás): 538 (Μζ. 14), 565(19), 506 (13) és )31:(100), .Ble»taoaite a C34O49O7N Összegképlet alapján: számítolt: C, 69,96; H, 8,46; N, 2,40; talált: C, 69,78; 14, 8,37: N, 2,35.

(45) képletü l ?o.-hldroxi-21-eloxi-i i(H4-N,N~dimetil-am.in<:-fenili- l9-norpregnn-4,9-d;én-3,2ö-dion 2,0 g (3,43 mmói) (44) képletü diiiiároxi-dikoíált feloldunk 20 ml teteshídroferánban, és az elegyet szöbahőmérsékleíen nitogénatsmoszlerohan mágnesesen keverjük. Hozzáadunk 6Ö ml trlfluor-ecetsavat, majd 20 ml vizet. 40 perccel később: a reakeióelegyet TLC eljárással, eloenskéni 20 térf/% acetont: tartalmazó methén-kloridot használva, előhívás előtt koncentrált ammöKimn-hídrosíddal semlegesítve azt tapasztaljuk, hegy a reakció teljessé vált A reakciót még I órán kérésztől hagyjuk lezajlani, majd 55 ml koncentrált ammönium-bldroxid óvatos hozzáadásával az elegyet semlegesítjük; További ammönium-hídroxidot adagolunk pH 6-7 eléréséig, ékkor inetiién-kloridot adunk az elsgyhez és választótöicsérbe töltjük, majd a fázisokat elválasztjuk, A szerves fázist ismét egyszer vízzel és egyszer telített vizes nátrlum-kloríd-oldattal mossuk, egyesítjük és nátrium-szulfátot): átszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 1,73 g sárgás színű haböt kapunk. Ezt a haböt gyorskrömaíográfíás: eljárással sziiikagéien tisztítják, einenskéni 2(1 térf.% acetont tartalmazó metiiőn-klorldet tojnátok, 1,28 g tiszta (45) képietű vegyöietet kapunk él&sksslrga színű bab formájában 78 %-qs kitermeléssel, op.: lágyul 96°C~on, FTIR (KSr, diffúz visszaverődés), v_was 344Ö, 2944, 2880, 1721, 1658, 1612, MIS, Í44T H47, 1211 és 1!3ó cm'^f. NMR fCHCtv Ö 0/0 ts. -H, C-18 CH,), 15 (t, 3H.C-2Í OCU.CU, .5 6 Hz), 2,93 K Μ1, ~N\CU.1Ó, 3,4-3,8 (su, 3H, C-?5 OCH,.CH, é» C-17 OH), 4.53 - 4.63 (m, Mi, C-21 Π-5, és C-1 1 CH), 5,80 (s, IH, C-1 CH\ 6,68 <d, 21-1, aromás, J - 9 Hz), 7,05 (d, 211, aromás, 3 9 Hz), MS Es) nvz (re'atst ntetζγ.α) 4'<7 í\< 4r), 780 G-H '54 (2ó) és 12! f’00) Lxmtanaieds a CjaOjsO^NtiZS FTÖ összegkepteí alapján: számstn-t: C, 7«,5Ö: ii, 8,21; N, 2,90; Salait: C, 74,46; H, 8,21; N. 2,93.

5. lépés (46) képietű célvegyüieí előállítása

9,77 sál triflnor-eeetsav-anhidíjd és 3,9 mi jégecet 50 nsl meíiiéo-klöriddal készítmény elegyét féí órá-s kérésziül tthrogénaítuoszförában szobahőntérsékletesi keverjük. Az elegye! jeges fürdőn 0^t:C-ra hűljük, és hozzáadunk 0,57 g (3 mól) iolnöl-azulfensav-snönohidrátöt, A kapott elegyhez hozzáadjuk 1,22 g (2,55 nwnól) (45) képlett; l?a~hidroxi-21->etoxl-s?ár’tnazék 10 mi nsetslén-kiorííidnl készített oldatát, öblítésként 10 mi töettlén-kiorkioi használunk. A rsakeiéelegyet 2 órás keresztül ö^cC-on keverjük, majd a reakció clórchaiitdását TEC eljárással megvizsgáljak. Ehhez szshkagéf lemezeket használunk, eluensként 16 íérf.% aeetonf tartahttazó snetlléa-klorsdoí, és az. előhívás előtt koncentrált asnrsónhnn-hsáröxsíldai sesniéges; írünk. Azt találjuk, hogy a reakció több misst 95 %-bssn lezajlott. A reakcsóeiegyet. 50 ősi vízzel hígítjuk, és koncentrált asnmónium-hldtoxld-oldat óvatos hozzáadásával semlegesítjük. Ezután további snetílén-kloridot és vizet, adagolunk, az eíegyet vábszíótólesérbé töltjük, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist Ismételten ntossűk vízzel és telített vizes ísátrium-ktorsó-efdattak snajd egyesítjük, vízmentes nátrsüsn-szuifáton átszűrjük és vákuutoán hepáröijek. 1,35 g sárgás szinti habot kapastk. Ezt a nyerstersnéket kétszer tisztísjuk gyrsrskrossndográfiás eljárással szilikagélets, eluensként 8 íérf.% acetont taríáisnazó íssetilérs-kloridot használunk, A kívánt trakcsókat egyesítjük, vákuumban bepótoljak, éterrel eldörzsöljük, és igy 6,81 g habot kapunk, Pentán hozzáadására halványsárga port kapunk, A port éjszakást át váknumbsn 5S°C~on szárítjuk, az oídósstesnyomok eltávolítása céljából. Összesen 491 mg (4b) képietű tiszta vegyüietet kapunk, kitermelés: 37%, op.: ;64⁰C-<ss_: lágyul. HFEC elemzés Phenomeses Frodigy 5 OÖS-2 kolonnán 150 x 4,6 nsns, eiusnsként 30 térf.% vizet és 0,03 térf% trietd-ammónsasn-fószúto tartalmazd snetanolt használónk, az eiaeas pH-ja 7,0, áramlási sebesség 1 ml/pere, detektálás hallásnlsossza: 302 ntn, azt találjuk, hogy a (46) képietű vegyidet 98,78 %-os tisztaságú retencibs ideje Rí = 16,64 perc. Ft'íF (RHr, diffúz visszaverődés) v_K5>. 2945, 2890, 1734, 1663, 1652. 1562, 1518, 1446, 1368 és 12% cn NMR ív Ht A f 6 H Hl, t - 8 CH 1 8 (t Hí C M «)LH<‘b 1 ο HM 2 Μ (χ 311, CM 7 OAcs 2 (s, öli, -N(CH-,}.'> 3.6> u_b 21Í, C-dt-oeibClb. .1 6 Hz). 4.03-4.60 ím. 3H. C-?1 CH, es

C-i 1 CH), 5.87 (s, IH, C-1 CH), 6,7? id. 2H, aromás. ,1 =- 9 Hz) és 7,08 (d, 2H. aromás, J - 9 Hz). MS (El) m/z (relatív intenzitás): 519 (M\ 34), 459 (4,5), 372 (7,4), 134 (18) és 121 (iööt. Eíesnanalizis a C_SjHuÖ₅N összegképlet alapján: számított: C, 73,95; H, 7,96; Ν'. 2,70; talált: C, 73,84; H, 8,20; N, 2,65.

.11, Példa

A példában a (47) képietű 17a,21-diaeetöxi-l 1i3-(4-N,^:N-din;eí5Í-íSsnin<s-4enil)-i9-norpregna-4,9-diésv -Vü-d'Oti-' ovsus vegxuiet smn* .wsts-1» anti-i/omcr kevesek eloah-tásat 'ufa-dorsigu: nusb-.íjuk 6c

0,5 g (0,937 mól) (15) képietű dsacetát és 6,651 g (937 mmól) hsdroxíl-atusn-hidrokíorid 25 ml abszolút etanoiial készstetí elegyét szobahőmérsékleten nltrogénatsnoszférában keverjük, 2,5 óra elseitévei a TEC eljárás (16 térf.% aeetiMít tártul mázd snetifén-klorlíidal) a reakció teljessé válását mutatja. A reakdóelegyet 260 srsl vízzel hígítjuk, pli-ját telített vizes nátrium-hidregén-karbonáí-oldattai 7-re állítjuk be, nttűd háromszor extraháltjuk metiién-kloriádaí A szerves fázisokat kétszer vízzel, egyszer teíitett vizes Rátrium-klorid-öfosttnl: mossuk, egyesi!lük, vízmentes nátríum-szuhát feled szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk, 8,56 g maradékot kapunk hab forméláhim. Ez gyorskromaíográílás eljárással tisztítjuk, eiuensként 5 íérí'% acetont tartalmazd meíilén-kiorídot használunk, majd a vegyületet dietil-eteres oldatból pentánnal kristályosítjuk, 0,3 g (47) képletű oximot kapunk 5S %-os: kitertaeléssel, piszkosfehér színű, amorf por formájában. Ezt HELG eljárással NovaPak C;§ kolonnán elemezzük, eiuensként aeeíoniirikviAirleíil-amin 45.55:9,0033 térfögatarányú «legyét használjuk, áramlási sebesség 2 ml /perc, hullámhossz 274 ntn. Azt találjuk, hogy a vegyület körülbelül 98.%-os tisztaságú, és a szír- és aRíl-izonterek 32:68 arányú elegye. Az NMR vizsgálat szerint a szín : and arany 4? 57, op,. 151 C-on zsugorodik. tna-d («omlik EI'IR (KRr. diffúz vss/averodcs), v.„_sx2946. 17.)7, te12 és 1518· om'¹· NMR {CDC!₃) Ó 0,49 (s, 3«, 18-CJL), 3,93 (s, 6H, NMe,), 4,40 (széles s, IH, lla-H), 4,87 (dd, J| - 29,7 Hz, A - 18 Hz. 2H, ^l-CHjOAe), 5,9? is, 0,57 H, 4-C.H anti-izomerre), 6,63 (s, (1.43 H, 4-CH szín••izomerre s, 6,7ö (d, 2H, J91 íz, 3' cs aromás CB) és 7,18 <d, 2H, .1 ~ 9 Hz, 2’ és 6' aromás 04), MS (El) m/z (relatív intenzitás): 349 (Í.M - H) , öN és 275 .(1:80).

12, Példa

A példában a (48) képletú :|7a-aeetoss-21-metoxí-ll9-(4-N,N:-dünetil-ainiúo-ffenÍl)-19-norpregna-4,9“díéu-3,20-dlon-3-extm vegyidet szín- és antí-izomer elegy formában történő előállítását és tulajdonságait mutatjuk be.

9,1 g (8,2 mmól) (38) képletű 21-metoxi-szártnazék és ö, 139 _:g (2 mntöí) hidroxikatnin-hídroklorid 3 ml abszolút etanoliul: készített tsktaiáí •szohah&aámékleíeö rüUogéoatrnoszféráhan keverjük. 1 óra elteltévei a TLC eljárás (eiuensként 18 iérf.%) aeetont tartalmazó metilén-kloridot használva) a reakció teljessé válását jelzi. A reakeieelegyet vízzel hígítjuk, pH-jáí telhet! vizes ftátriuth-hidrógén-karbotját-öida· hozzáadásával 7-re állítjuk be, és az. oldatot háromszor extt&háijnk meíilén-kloriddal. A szerves fázisokat kétszer vízzel, egyszer telített: s ze- ! ab um-kiortd-oldn ai w,.ik „gVMf m v/merte- natruir-s/ulta* felet! ‘•/.irít'uk Iczuju·. és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket hab formájában kapjuk meg. Ezt az anyagot 9,32 g további nyerstermékkel egyesítjük, amely egy korábbi gyártásból származik, és így ax összes nietmytségst (8,21 g-ot) gyorskrowaiográikts eljárással tisztítjuk, eiuensként 15 iérf.% aoetont tartalmazó metilén-kloridot használunk, A kapót! terméket pentánná! eidörzsőljük, és Így 0,1:2 g (48) képletű oximoí kapunk 58 %-os kitermeléssel fehér. amorf por formájában, A vegyületet HPLC eljárásaid elemezzük NovaPak C_ls kolonnán, einénskéní metanol/viz/tneul-amw 65:35:8,0033 térfogatarányd «legyét használjuk, áramlási sebesség. 1 nd/pere, hullámhossz 276 ntn. Az elemzés szerin! a tisztaság körülbelül 97 %-os, a termék szín- és anti-ízometek elegye. A két izomer refeneíós ideje egymáshoz túl közel van ahhoz ÍR,-« 8,8, Illetve 9,2 perc), hogy pontos: integrálási arányt kapjunk. Az NMR vizsgálat szerint a szín : and arány 26:74. Olvadáspont: a vegyület ;142°C-on zsugorodik, I46-362'^:,C között olvad. FTÍR (KBr, diffúz visszaverődés) v_öíi!X 2938, 1733, 1613 és 1517 cm'’. NMR (300 MHz, CDCijt β 0,36 (s, 3H„ 1S-C1L), 2,18 (s. 3H, Πα-OAc). 2,89 is. 614, NMeA, 3,41 (s, 3H, OCHü, 4.10 (d, Bi. 21 -CB-, í - 16,8 Hz), 4,39 (m, 2H, 1 i«-H plussz 24-CH,), 5,88 is, 0,74 H, 4-CH az ami-izomerre), 6,53 (2, 8,26 H, 4-CH a szin-izomerre), 6,62 (d, 214) 3’ és 5' aromás Clí, 3 === 8,7 (Hz) és 6,99 (d, 2H, 2’ és 6¹ aromás CH. j ···· 8,7 Hz). MS (El) m-z (relatív intenzitás): 521 ((MH)j 108) és 261 67p

Az alábbiakban ismertetjük az (!) általános képletű vegyületek biológiai tulajdonságait vizsgálatát.

Ιϊ. Λ kővetkező vizsgálati eljárásokat alkalmaztuk; AntíMeGmív teszt

Éretlen ájzéíaadí fehér .fajta, körülbelül t kg testtömegig nőstény nynlakat standard laboratóriumi, körülményekközött tartunk és szöbfctitán injekcióval 5 ug ösztradiolt adagolunk 10 %-os etanol tartalmazó szezámolajban naponta 6 egymást követő napon át. A 7. napost, vagyis 24 órával az utolsó ősztiadioi injekció után az állatokat steril hasi műtétnek vetjük alá, és mindkét méhkiirt 3-4 ctn-es darabját lekötjük. A vizsgált vegyületet megfelelő oldószerben (ez általában 10 Uif/fo etanolt tartalmazó szezámölaj) infraltimináílsan injektáljak a méhkiirt lekötött szegmensébe,: és a vivöaoyagoí öRtnagában az ellenkező oldalú kürt lekötött szegmensébe. Az injekció térfogata legfeljebb 0,1 mi, ügyelünk arra., hogy az elszivárgást megakadályozzuk, A három ezt követő napon, vagyis a ?,, k. és 9. napon minden nyúlnak naponta egyszer pregeszíerortt adagolunk stimuláló dózisban (207 ug/rtap) abból a célból, hogy az endometrínm burjánzását kiváltsuk. A 10, napon valamennyi állatot leüljük, a ménéi c’távoKljnk. abból a lekötések közepén lévő szegmenst kiveszőnk és IO %-OS semleges, pufferolt formaimba helyezzük, majd hisztolögiai vizsgálatnak vetjük alá, ffemaíoxilfenel és eoztnnal (H&E) festett 5 u-os metszeteket mikroszkóppal vizsgálónk, hogy megállapítsuk s MePfestl eljárás szerint az. endometríum mirigyes burjánzását. Kiszámítjuk az egyes nyutekaál az ejtdometrium burjánzás százalékos gátlását, es 5 állatból álló csoportnál az átlagot.

A következőkbe ti az anti-Claoberg tesztet ismertetjük.

Éretlen tijzélandi fehér fajta, körülbelül 1 kg testtömegü nőstény nyulakat standard laboratóriumi körülmények között tartunk és szobkufán íujefcetöv&l 5 ug ösztradiolt adagoitmk IS %-os etanol tartalmazó szezámolajban naponta 6 egymást követő napon át. Az utolsó ösztradíoi dózis után 24 órával, vagyis a ?. napon az állatoknak sznbkután injekcióval 160 ug/aap dózisban progeszteront adagolunk, és ettől kezdve öt egymást követő napért a vizsgált vegyületet adagoljuk megfelelő vivőahyagban, amely általában 10 térf.% ettutoit tartalmazó szezámolaj, orálisan vagy szübkntán. Egy nyálé soportnak csak progeszteroot adagolunk, Az utolsó dózis beadása után 24 órával az állatokat leöbük, a méhüket eltávolítjuk, megtisztítjuk zsidó' és kfvőszöveifői. 0,2 mg pontossággal lemérjük, és 10 %-os semleges, pufferolt formaiinba helyezzük hiszi® osnu vizsgálat cédából lfom,u®\ihsmcl es eo/moel iertet tilfei s 5 n-es metszetekéi nokmszkóopa! \fzsgalunk, cs megállapítjuk a MePhaii eljárás szerint az endometríum mirigyek burjánzásának tokát. A vizsgált vegyütet különböző dózisainak megfelelő: endometttum bnríánzás gátlás százalékot a csak progeszteromttd stimulált állatokkal kapott: eredményhez történő víszorp Húsból kapjuk.

Relatív kötődési afflnstás a progeszteronko® és gtüko-kos tikösd reeepierokkox

Ösztradiöllái kezeit éretlen nőstény űjzéiandi fehér tana nyírtakból kivessek a méheí és a tlmtssz mirigyeket A szöveteket kivágjuk, és azonnal jéghideg 11 GI7M peííerba (10 mmói Tris„ pH 7,4; 1,5 mmói 17DTA: lö térf/’rt glicerin, 1 minői diliotreít (DTT| és 2.0 romol náirium-inolihdúí) helyezzük. A szövetekről lefejtjük a kötőszövetet és zsírt, lemérjük és finoman felszeieieljűk. A felszeletelt szövetet 3 térfogatrész TBGiAM7gm-hen homogenizáljuk VírTis ciklonban, amelyet maximális sebességének felére éliüsmk be 4-10 másodperces bullámban, az. egyes hullámok között 30 másodperces jeges hűtést alkalmazunk. A homogenátttmokat 109,603 g-vel centrifugáljuk 4^vC-on 1 órán kérésziül, így oldható cítozol frakciót kapunk. A cítozol altként részeit hirtelen lefogyasztjuk és -75''C-on tároljuk.

A kapcsolódást vizsgálatokat 2-6 ·'€ közötti hőmérsékleten 16-18 órán kérésziül végezzük A kővetkező radioaktív ligasdnmokat alkalmazzuk: (1.2-^sH(Njj-progesztefon (50,0 Ci/mmól) a progeszteron receptorra, amelyet F:R-tel jelölünk, és{ö,7-01(hí)-£fexa!t5etazon (39,2: Gl/mmól) a glükokörtikosd reeepiorm, amelyet GR35

-re! jelölünk. A progeszíeron receptorhoz való relatív kapcsolódási affinitás (RfíA) vizsgálathoz 0,2 ml tnéb citoszoit vagy TRDGM paffért 8,85 ml különböző koncentrációjú vizsgáit vegyületet vágy progeszteront, 8,13 rnl TfíGDM paffért és 8,85 ml (''ílj-progeszieront adagolunk kettős csőbe. Λ giükokortikold receptor R8A vizsgálathoz í),f ml thnasz citozolt vagy 1Έ1Χ1Μ puffért, 0,05 ml különböző kcsncemrációjú vizsgák vegyületet vagy ílexametazont, 8,85 ml TEGDM puffért és 0,05 tói f Hj-dexamstzosrt adagolunk kettős csőbe, Á vizsgált vegyöletek a progeszteron és a dexa-mataaon koncentrációja 8,5 és 5ÖÖ nm közötti, A. kapcsolódást 3,5 nm radioaktív: Ugandám koncentrációknál mérjük, a nem-specifikus kapcsolódást 288-szöros tnőifeléélegű jelzetlen progeszteron (PR), illetve dexametazon (GR) jelenlétében mérjük.

Valamennyi inkubált mintánál a kapcsolódott, és szabad ligandúmol dextránnal bevont csontszstmel (DCC) választjuk el. 8,1 ;rü alti;vöt mennyiségű DCC-t (0,5 % csontszén.0,85 % Dextran 1-70) adagolunk mindén kémcsőbe, A kémcsöveket eentri {ágáljuk és jégét; J0 percig tnkubaljuk A kémcsövekhez ezután 6,5 ml ΊΈΟ puffért adagolunk (DTT vagy molibdát nélkül), ezzel megnöveljük a felülúszók kinyerhetöségéi a centriiugátás után. A esontszenet úgy választjuk el, hogy 2100 g-vel 15 percig 4^GC~on cemrilhgáljük a mintákat a [Ti] szterold receptor komplexeket tartalsnazó lelülöszókat olyan, fiolákba töltjük, amelyek: 4 ml OptiÖuort. tartalmasnak (Fackard Instrument Co.) és eentrifegáljnk, íoiyadéksxemtilláeíös vizsgáló készülékben 38 percig kiegyenlítjük, majd 2 percig megszámláljuk, így megkapjuk a (Ή] szteroldboz kapcsolódó receptor mennyiségé; az egyes versengő koncentrációknál.

Az egyes standard görbék és az egyes vegyi!ietgörbék -esetén sz EC₅ö (hatékony koncentráció) értékeket úgy határozzuk meg, hogy a számolás eredményei (a [Tl]-progesz-ferenhoz,_: illetve [³H]-dexametaz.onboz kötődöd receptorra (egy négy paraméteres sztgtnóid számítógép programba (RiáSmart® Immunoassay Data Reductiort Program, Packard instnunent Co., Mertden CT.) visszük be, A vizsgáit vegyöletek RBÁ ériékét a következő egyenlet felhasználásával számítjuk ki:

standard

RBÁ ECjo---------------------------------------------x 180

RC_5ö: vizsgált vegyület ahol RC50 standard az a nem-jelzett progesztertm vagy dexasnetazon móikoneentráctó, amely ahhoz szükséges, hogy a megfelelő puffét összehasonlító minta (188 %-osait kapcsolt ligandum) 50 %-ára csökkentse a kapcsolódott :{³H]-prö-geszteron (FR) vagy f^!H]-dexahíetazon (GR) mennyiségét. ECh_;; vizsgált Vegyület -= az a vizsgált vegyület mólkoncentráció, amely abhoz szükséges, hogy a megfelelő ptd'íer összehasonlító minta (188%-osao kapcsolt ligandum) 58 %-ára csökkentse a kötődött (''Hj-progesz;eron (FR) vagy j’HTj-dexametazon (GR) mennyiségét:

A kővetkező eredményeket kaptuk; az antlMeGtmy, Illetve -orális üniiClaoberg vizsgálatban kapott eredményeket, valamint a vizsgált vegyöletek relatív kötődési affinitását az 1, táblázatban tüntetjük fel. Az összehaseülítö vegyülethez viszonyítva (amely a CDÍ3-2914, 21-H), a (15) képietü 2 Haeeíoxi-származék és a (38) képietü: 21-metoxí-származék 2.79-szercs, illetve 3,61-szeres hatást mutat az orális antlGlauberg vizsgálatban, ugyanakkor lényegesen kisebb a gtökokoffikoíd kötődési affinitása, Ezen kívül a (15) képlett! 21-,tce,e\í ana’ug esetében az antiMcGialy vizsgálatban sz mtraiumináffs adagolás után kapott eredmények jól összecsengenek az orális adagolás uláts az antiClauberg tesztben kapott eredményekkel, Mivel a mifepríszloö H DB-2177) gyuian alkalmazott referencia vegyület, a. 2. táblázatban olyan adatokat adtmk meg, amelyek ősszehasonlí^ák a CT5B-29Í4 vegyület pregesztáeiói gátló hatását és relatív kapcsolódási affinitását a progeszteron, liléivé glükokoríikoid receptorokhoz ennek a standard vegynietnek hasonló tulajdonságaival. A közeltnólíban. végzett, vizsgálatökbau kúrmtafták, hogy ló korreláció tapasztalható a glökokortikoid receptorral szemben matatott relatív kapcsolódást affinitás és egy olyan biológiai vizsgálat között, amely a dexametazon állal kiváltóit tíntosz visszafejlődés anmgon izmusán alapul mellékveséjüktől megfosztott hibsneniö patkányoknál.

A (13),_: <14A), (Mit) képletű halögsnezetf analógoknál nem tapasztalható lényeges különbség sem az prögeszíáeiót gátló hatásban, sem a progeszteron receptorhoz váló relatív kötődési affinitásban az összehasonlító vegyüiethez a CDB-2914-hez kepesí A többi 21 -helyzetben szubsztitnált analógnál általában kisebb ptogeszlácíór gátló hatást tapaszlaltonk a t<ul) képletű cipjonáf kivételével, amely körülbelül 50 %-kaí hatékonyabbnak bizonyuk az anfiClaüberg tesztben. Ez valószínűleg annak köszönhetó, hogy a vegyület a megfelelő 2 i-híöroxí származókká hídrolizúlódik, A 21-helyzetben azonban egy további nagy kiterjedésű csoport jelenléte nem mindig kedvező a biológiai hatás növelése szempontjából (lásd a (148) képletű vegyületet], és a progeszteron receptorral szembet', mutatott, -megnövekedett relatív kapcsolódási affinitás sem feltétlenül jár együtt nagyobb progesxiáeiőí gátló hatással (lásd a (12) képiéin vegyüleietj. Tehát áz összehasonlító vegyület (CDB-2914) 21-heiyzeíben szuhszüíuáli analógjai esetén annak az: esélye, hogy ha a glökokortikoid receptorral szetsbeni relatív kapcsolódási affinitás kisebb, akkor nagyobb az progesztáeiét gátló hatás, igen csekély, és az összefüggés csak számos analóg: előállítása és vizsgálata úton állapítható meg.

í. Táblázaí

Progesztáeíót gátló hatás és progeszteren és glükokortíkoid receptorokkal szembeni relatív kapcsolódási affinitás

Vegyület	Progesztációt gátió hálás’	Relatív kapcsolódást affinitás
AnuMcGinty	AntiClauberg	Progeszteron	Glökokortikoid
CD8-29I4	íöö	100	122	14
12	26	29	26!	:32
13.................................	ICO...................................	80	125	109
14A	75	68	127	90
Í4B	71		130	175
15	300	279	103	51
16	>2		6	77
17	65		37	54
28	32		129	126
38		361	103	52
4(1		153	74	37
41		140	62	73
46		130-210	83	46

AntiMcgimy: lásd a szöveget; a CDB-29!4~néí a hatást 1 ÖÖ-nak választjuk. AntiClauberg, orális: lásd a szöveget: CDS 2914-néi a hatást löö-nak választjuk.

Relatív kapcsolódás; affinitás

Progeszteron receptor (ösztrogénneJ kezelt nyúl méh) progeszteron - 100 %. Glökokortikoid receptor (öszirogénncí kezeli nyúl timusz) dexametazon^::: i dd %.

Λ/

2, Táblázat

A CDB-2914 jelű vegyület és a mifepriszton (CD13-2477) relatív kapcsolódási aífinhása és progesztádöt gátló hatása

Hatóanyag	Relatív kapssoiódási affinitás1	Progesztáciő	gátló hatás'
Progeszteron'	Gíükokortikottf	AnnMeOinty'’	AníjCkttiberg’
CDB-2914	1 14-íJu -18)	427*24 (n-12)	Ö.Só	5,27
CDB-2-P7	150*17 (n-11)	221 f35 in-6 í	1,00	1,6

' Progeszteron = föÖ éretlen «ztrogénneí kezeit nyúl méh ² Dexantetazon. ~ 100 %, éretlen őszírogénneí kezelt nyúl timnsz ’ Intreinnunális adagolás ösztrogennel: kezelt éretlen nyúlnák CDB-2477-eí 1,0-nak választjuk ⁴ Orális adagolás Ssztrogénnsi kezelt éretlen nyúlnál; CDB-2477-et I.Ö-nak választjuk.

Magától értetődik, hogy a fenti leírás kizárólag illusztráció, korlátozásra nem alkalmas. Szakember számára számos megvalósítási mód nyilvánvaló a leírás alapján. A találmány oltalmi körét tehát nem a leírás, hanem az igénypontok alapján kell meghatározni, az oltalmi körbe az igénypontokban foglaltakkal ekvivalens megoldások is beletartoznakί)Λίό.ί·ρ§Λ& ^«pj'K/ávs.íffsíjj,· ,'/)«.« KiÍKgVs

Claims (31)

1. Szabadalmi igénypontok k (i) általános képletű vegyöletek, ahol

   R^: jelentése -OCIi_;„ ~SCH_s, -N(CH_;)_?! -NBCKj, -CHO, -COCtk és -ClíOilCll, képletű csoport közöl van kiválasztva;

   R² jelentése htslogénatom, alkil·, acil·, hidroxil·, alkoxl·, acíioxicsoport, •áM^afbopal·, cípíonii-exi·· -, S-aikll- és S-actl-csoport közül vas kiválasztva,

   R’ jelentése alkil·, htöroxil-, alkoxi- és acíioxicsoport közöl van kiválasztva;

   R* jelentése hídragépatötn és aikilesoport közül van kiválasztva; és

   X. jelentése ™0 és -N-öíC képletei csoport közöl van kiválasztva, ahol

   R^s jelentése btdrogénafom és alkiicsoporí közül van kiválasztva, ahol az alkaltnazolt „alkil” kifejezés szubsztituálatlan vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jeleni, amely szubsztituált alkílesoport egy vagy több funkciós csoportot tartalmaz, amelyek 1-6 szénatmnos alkil-, aril-, acilcsoport, halogénatom, triílnermettl-·, hidroxil-, hidroximetll·, annno-, aikiiatnmo-, aeilamino-, aciloxt-, alkoxi- és tnerkaptocsoport közül van kiválasztva; az „aril” kiljezés egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált csoport fenll-, naftil·, bifenil·, difenihnetll·, 2,2-<liíenil· 1 -ettk tienll-, pirldil- és kinoxabicsoport közöl van kiválasztva, amely sznbszíiíaáit srllcsoporí egy vagy több funkciöscsoportot tartalmaz halogénatom, nitro-, karboxii-, alkoxi- és fenoxicsoport közűi kiválasztva, az „alkoxi” kifejezés -OR. képletű csoportot jelent, ahol R jelentése szttbsztltnálatian vagy szuöszíííuálí 1 -6 szénatomos aikí lesöpört vagy szobsxtitnálarlsn -vagy sznbszthnálí ári lesöpört, az „acil” kifejezés -C(Ö)R’ képletei csoportot jelent, ahol :R’ jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztítuált alkiicsoport vagy szöbsztitaálatlas vagy szubsztituált anicaoport, az „alkil-karbonát” kifejezés -O-C(O)OR^! képletű csoportot jelent, ahol R’ jelentése & fenti, az ,,S~sikir kifejezés -S-R képiéin csoportot jelent, ahol R” jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztítuált 1-6 szénsiomos trlkilcsoport, és az „aciloxt” kifejezés ~OC(O)R' képletet csoportot jelent, ahol R’jelentése a fenti,
2. 2, Az 1. igénypont szerinti vegyüietek, ahol fí^! jelentése -NiCB₅)_:._; képiéin csoport,
3. 3, Az í, igénypont szerinti vegyüietek, ahol R^; jelentése halogénatom..
4. 4, Az 1, igénypont szerinti vegyüietek, ahol R^; jelentése alköxiosöport.
5. 5, Az 1. igénypont szerinti vegyüietek, ahol R⁵ jelentése aciloxicsoport.
6. 6, Az 1. igénypont szerint! vegyüietek, altéi R⁴ jelentése alki lesöpört.
7. 7, Az L igénypont /szerinte vegyüietek, ahol X jelentése - O képletű; csoport.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, kitol X jelentése ~ H-OR² képietű csoport, ahol IÁ jelentess az 1. igénypont szertan.
9. 9. Λζ 1 ^ény'pont szerinti vegyölélek, ahol R^! jelentése -K^!(CH₃)₃ képietű csoport; P² jelentése hologénsioín. R' ie'entése aciloxlesoport; R⁴ jelentess alkilcsopört; és X jelentése ~ö képlete csoport.
10. 10. A 9, igénypont szerinti vegyületek, ahol R? jelentése ilnoratosn.
11. 11. A 9. igénypont szerinti vegyületek, ahol R* jelentése brómate.
12. 12. A 7, vagy 9. igénypont szerinti vegyületek, ahol Pi’ jelentése klératom,

    IX A 9. igénypont szerialj vegyületek, ahol R⁴ jelentése laétilcsopert.
13. 14 , Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R* jelentése -N(CH₅)₂ képietű csoport;

    R² jelentése nlkilcsoport;

    R* jelentése aciloxicsopcrt;

    R⁴ jelentése alkilesoport; ás

    X jelentése ”0 képietű csoport.

    IS, Az i. igénypont szerinti vegyütetek, ahol P^! jelentése -NfCHj), képietű csoport;

    P' jelentése alkoxicsoport,

    IV jelentése aeiloz lesöpört;

    :V jelentése alku-csoport; és X jelentése Ό képietű csoport.
14. 16, A 15, igénypont szerinti vegyületek, aiitoi R² jelentésé aiotoxlesoport,

    1?, A IS, igénypont szerinti vegyüiet, ahol R jelentése eíoxicsopert,

    Í8. A 15. vagy 16. Igénypont szerion vegyületek, áttol R jelentése áeetöxlesöporí,
15. 19. Az 1, igénypont szerinti vegyületek, ahol

    B? jelentése képietű csoport;

    R² jelentése hidroxlcsoport:

    R³ jelentése acnoricsoport;

    ,iV jelentése alkilesoport; és

    X jelentése ~Ö képietű csoport.
16. 20. Az: 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol 'R* jelentése -N(CH₃)₂ képletü csoport;

    R² és R^J jelentése aeiloxiesoport:

    R⁴ jelentése aikiiesopori; és X jelentése =O képletü csoport.
17. 21. A 28. igénypont szerinti vegyültetek, ahol R^? és: E³ jelentése acetoxiesoport,
18. 22. Áz 1. igénypont szerinti vegyületek, altéi 'R* jelentése -NiCH-Jj képletü csoport;

    R^: jelentése S-acil-csoport;

    R jelentése hidroxi lesöpöri vagy acítoxicsoport közül van kiválasztva; lV jckntése niktscsoport; és X jelentése O csoport.
19. 23. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R^! jelentése -N(Cii ?);.< képletü csoport;

    R² jelentése cípioniioxiesoport;

    R'jelentése acetozicsoport;

    R⁴ jelentése alkilcsofxrrt; és X jelentése ~ö képletü csoport,
20. 24. Az 1. igénypont széf Int! vegyületek, ahol R^s jelentése -19(01¾ képletü csoport:

    R² jelentése inetoxícsoporl;

    R5 jelentése acetoxicsoport;

    R jelentése alkilcsoporí; és X jelentése ~N~OR' képletü csoport,
21. 25- Az I. igénypont szerinti vegyületek, ahol R* jelentése -N(CH;)₂ képletü csoport;

    R² és R.’ jelentése acetoxissopori;

    R” jelentése aikilcsopsrt; és X jelentése ^N-OR* képiéül csoport
22. 26. A 15. igénypont szerint! vegyületek, ahol R² jelentése etoxtesöport; R³ jelentése seetoxlesopoP és R: jelentése ntelilcsopoft.
23. 27, A 16. igénypont szerinti vegyületek, ahol R^: jelentése acetoxicsopert és R⁴ jelentése nterilcsoport.

    2S< Győgyszerkésziintény, amely egy, az 1-27, igénypontok báízuelyíke szerinti vegyüleiet hatékony mennyiségét, valamint gyógyszerészatlieg alknimaznatő vivősnyagot tartalmaz.
24. 29. Egy, az 1-27, igénypontok bármelyike szerinti vegyiket alkalm&slsa ptogesztáeiót gátló hatású gyógyszer előállítására.

    311, Egy, az 1-27, igénypontok bármelyike szénát! vegyület alkalmazása mensíruáofo kiváltására alkalmas gyógyszerek előállítására
25. 31, Egy, az 1-27. igénypontok bármelyike szerinti vegyiket alkalmazása eaáotnetrlőzis kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására,
26. 32. Egy, az 1-27. igénypontok bknnélyike szerinti vegyiket alkalmazása dlszmenorrea kezelésére szolgáié gyógyszer előállításéra.
27. 33. Bgy, az 1-27. igénypontok bátmelyike szerinti vegyület slkólmazáss endokrin feormonrilggö tumorok kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására,
28. 34. Egy, az 1-27, igénypontok bármelyike szerinti vegyiket alkalmazása méhribtóma kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
29. 35. Bgy, az 1-27,. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása méh endometrium burjánzás gátlására szolgáló gyógyszer előállítására.

    3ó, Egy, az 1-27. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása szülést kiváltó gyógyszer elŐsUihísám,
30. 37, Egy, az 1-27. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása fogamzásgátlásra szolgáló gyógyszer előállítására,.
31. 38.. Egy, az 1-27, igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása aktus atáni ibgamzásgáriásra szolgáló gyógyszer előállítására.