[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU230383B1 - Oldékonyságfokozó komponens használata brimodinin-tartarátot tartalmazó vizes készítményekben - Google Patents

Oldékonyságfokozó komponens használata brimodinin-tartarátot tartalmazó vizes készítményekben Download PDF

Info

Publication number
HU230383B1
HU230383B1 HU0301405A HUP0301405A HU230383B1 HU 230383 B1 HU230383 B1 HU 230383B1 HU 0301405 A HU0301405 A HU 0301405A HU P0301405 A HUP0301405 A HU P0301405A HU 230383 B1 HU230383 B1 HU 230383B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
component
solubility
composition
active ingredient
amount
Prior art date
Application number
HU0301405A
Other languages
English (en)
Inventor
Orest Olejnik
Edward D.S Kerslake
Original Assignee
Allergan, Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22814167&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230383(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Allergan, Inc filed Critical Allergan, Inc
Publication of HUP0301405A2 publication Critical patent/HUP0301405A2/hu
Publication of HUP0301405A3 publication Critical patent/HUP0301405A3/hu
Publication of HU230383B1 publication Critical patent/HU230383B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OLDÉKONYSÁG FOKOZÓ KOMPONENS HASZNÁLATA SRI MÓDIN IN-TARTARÁTÓT TARTALMAZÓ VIZES KÉSZÍTMÉNYEKBEN
A találmány gyógyhatású komponens (a továbbiakban: hatóanyag) vizes hordozóban való otdékonyságáí fokozó komponens használatára vonatkozik.
A folyékony készítményekben lévő hatóanyagok sok esetben azzal a kedvező sajátsággal rendelkeznek, hogy oldódnak a készítmények folyékony hordozóanyagaiban. Ez az oldékonyság elősegíti a pontos és egyenletes adagolást, A beadagolt hatóanyagoknak ezen kívül a befogadó biológiai rendszerben vagy környezetben Is oldhatónknak kell lenniük például azért, hegy In vivő körülmények között megfelelően át focijának hatolni a sejthártyákon vagy a kettős lipidrétegeken. A szofubilizáli hatóanyagok egyéb kedvező sajátságokkal is rendelkeznek; így például kevésbé Irritálják a hatóanyagokkal kölcsönhatásba lépő szöveteket.
Egyes esetekben a készítményekhez a hatóanyag szöíubilízálása cél, szoiubilizálöszereket kell adni. Á beadagolt szoiubillzálószerek azonban esetenként leve
A szakirodalomból jól ismert például, hogy cíklödektrlnek használatával fokozható a vízben gyengén oldódó hatóanyagok oldékonysága. Ciktódextrínek jelenlétében azonban a készítményekben szokásos koncentrációban jelenlévő szokásos tartósítószerek viszonylag hatástalanokká válnak.
Új készítmények kidolgozására van tehát szükség.
A WO 0012137 sz. nemzetközi közzétételi Irat clklodexthnt tartalmazó konzervált készítményt ismertet, ami szuszpendálőszerként karboxímetíKcelfolózí tartalmaz.
A WO ÖÖ19981 sz. nemzetközi közzétételi irat mikrobaellenes/gyógyászati készitményekel Ismertet, amelyek kloritot tartalmaznak peroxi-vegyűlettel kombinálva. Ez az irat a készítmények felületek fertőtlenítésére, hegképződés megelőzésére és börrendeílenességek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló felhasználásának módszereit is ismerteti.
A találmány tárgya egy oldékonyságfokozó komponens felhasználása 5-hróm 8-(2~imídsza!ín-2-í! -aminoí-kmoxaíin-tartarátof, a készítmény tartósítását legalább elősegítő mennyiségű kíont-vegyületet folyékony hordozó komponenst és az oldékonyságfokozó komponenst tartalmazó vizes készítményben a fenti tartarátnak a folyékony hordozóban való oldékonyságának tokozása céljából, ahol az oldékonyságfokoző komponens karboxímetil-oélíulözt tartalmaz, és dklodextrint nem tartalmaz. Az oldékonyságfokozó komponens anélkül növeli a kínoxakn hatóanyag oídékonyságát, hogy egyidejűleg számottevően rontaná a kloht tartósítószer hatékonyságát. Az oldékonyságfokozó komponens előnyösen a készítményt befogadó biológiai rendszerekben vagy környezetekben is növeli a hatóanyag oldékonyságát A hatóanyag oldékonyságának fokozass megbízhatóbb minőségű adagolási tormák reprodukálható előállítását is lehetővé feszi. A találmány szennti megoldassa! a hatóanyag oídékonyságának fokozódását a felhasznált tartósítószer hatékonyságának számottevő romlása nélkül érjük el. A találmány olyan hatóanyagot és tartósítószert együtt tartalmazó készítmények kialakítására is lehetőséget ad, amelyekben visszaszorul a hatóanyagnak más komponenssel és/vagy a befogadó beteg szervezetével való kedvezőtlen kölcsönhatása, és ugyanakkor a tartósítószer változatlaol hatékony marad.
A találmány szerinti kompozíciók klorit komponent tartalmaz, ami legalábbis közrehat a készítmény tartósításában, anélkül, hogy károsítaná a hatóanyagot és anélkül, hogy az oldékonyságfokozó komponens hatására számottevően károsodna. Továbbá ez a ktorlt komponens anélkül fejti ki tartósító hatását, hogy számottevő mértékben irritálná a készítményt befogadó szöveteket, sőt esetenként lényegében semmiféle írrifatív hatása sincs.
A találmány szerinti készítményekben hasznai oídékonyságfokozó komponens a hatóanyagot előnyösen a készítményt befogadó környezetben (ami példáéi biológiai környezet lehet) is szolubllizálja. Ennek a szotoblilzáláshak egyik előnyős lehetséges következményeként a hatóanyagok könnyebben hatolnak át a lipid membránokon.
Az ö-brém-b»(2-imidazolin-2-il-amino)“kinoxalin-tartarát hatóanyagot a továbbiakban bhmonidin-terlaráteak nevezzük.
A találmány szerint felhasznált oldékonyságtokoző komponens karboxl· metibcellulózí (a továbbiakban; CMC) tartalmaz, és ciklodextrint nem tartalmaz, A CMC egy polianlonos komponens.
A CMC ás a hatóanyag közötti kölcsönhatás előnyösen elegendő ahhoz, hogy
Gi hatásos az oldékonysagtokozo komponens mennyisége előnyösen körülbelül 0,1-30 tömeg/térfogat %, célszerűen körülbelül 0,2-10 lomeg/tén különösen előnyösen körülbelül 0,2-0,6 tömeg/térfogat % lehet.
A klór it komponens előnyösen például egy stabilizált klőr-dioxíd, egy alkálifém-kioht vagy hasonló vegyület, továbbá ezek keveréke lehet. A kforit komponens tartósító hatását (gyakran igen kis koncentrációban) anélkül fejtik ki, hogy számottevő vagy bármiféle káros hatást kifejtene arra a szövetre, aminek a készítményt beadják (azaz a befogadó szövetre). Emellett a klórit komponens az oldékonyságfokozó komponens jelenlétében is lényegében változatlanul megtartja tartósító hatékonyságát. Anélkül, hogy a találmányt elméleti megfontolásokhoz vagy meghaíárezott hatásmechanizmusokhoz. kívánnánk kötni, megjegyezzük, hogy ez a jelenség valószínűleg annak tulajdonítható, hogy a kioht komponens az oídékonyságfokozó komponens jelenlétében teljesen szabad marad , azaz nem lép számottevő mértékű kölcsönhatásba az oklékcnyságfokezó komponenssé
A klorh komponens a készítményekben még 1 íörneg/lérfogat %-nát vagy 0,8 tőmeg/térfogat %-nál kisebb mennyiségben is kellően hatékony lehet Egy előnyös megoldás szerint a kompozíció a kiorit komponenst (tőmeg/térfogat egységekben kifejezve) legföljebb 500 ppm. előnyösen 10-200 ppm mennyiségben tartalmazhatja.
Egy lehetséges megoldás szerint a készítmények a kiorit komponens melleit még egy vagy több egyéb tartósítószert is tartalmaznak. A készítményekben további tartósítószerként minden olyan anyag felhasználható, ami a kiorit komponenssel, a hatóanyaggal és az oldékonyságfokező komponenssel egyaránt összeférhető. További tartósítószerekként példáéi a gyógyszerészeiben jól ismert és/vagy szokásosan használt tartósítószereket alkalmazhatjuk, amelyek közül példaként a következőket soroljak fel: szorbinsavak, benz-alkóníum-kioridok, klórbutolok, p-hídroxibenzoesav-síkíí-észterek és hasonlók, továbbá ezek keveréket. Ha a készítmény további tartósítószert is tartalmaz, ezt előnyösen olyan mennyiségben használjak, hogy a kiorit komponenssel együtt kellő mértékben tartósítsa a készítményt.
A készítmények folyékony hordozó komponenst, például vizes folyékony hordozó komponenst is tartalmaznak. A készítmények pH-ia előnyösen 7 vagy annál nagyobb érték, célszerűen 7-9 lehet.
A készítmények előnyös csoportját alkotják a szemészetileg elfogadható készítmények, A “szemészetileg elfogadható megjelölésen azt értjük, hogy az adott készítmény semmiféle olyan toxikus vagy ártalmas hatást nem fejt ki, ami károsíthatná a kezelendő beteg (ember vagy állat) szemét
A következőkben a találmány szerinti megoldások részleteit ismertetjük. Az ismertetés során hivatkozunk az 1. ábrára, ami a bnmonidindartarái különböző karboximetil-cellulóz koncentrációk jelenlétében mutatott oldékonyságát szemlélteti a pH függvényében.
A készítmények a hatóanyagokat fokozott oldékonyságü, következésképpen terápiásán kedvezőbben hasznosítható formában tartalmazzák. A készítményekben a hatóanyag szoluhíllzálásáf elősegítő oldékonyságfokozó komponens g klcht komponens tartósító hatásának számottevő csökkentése nélkül fejtik ki oidékonyságfokozó hatását. Más szavakkal a készítményekben lévő oldékonyságfokozó komponens anélkül fokozza a Hatóanyag oldékonyságát, hogy egyidejűleg számottevő mértékben befolyásolnák a készítmény egyéb komponenseinek szerepét.
Λ készítményekben lévő klorít komponens a kezelendő szövet elfogadhatatlan károsítása vagy Irritáíása nélkül fejti ki hatását.
A készít menyek folyékony hordozó komponenst is tartalmaznak, Ez a komponens rendszerint folyadék-jellegig például folyadék-oldat lehet
Általában olyan hatóanyagot célszerű használnunk, ami az oidékonyságfokozó komponens jelenlétében fokozott látszólagos oldékonyságot (előnyösen fokozott látszólagos vízoldékonyságot) mutat
Előnyösen a készítményekben lévő hatóanyag (az azonos hatóanyagot őszszemérhefő koncentrációban tartalmazó, hasonló összetételű, de oidékonyságfokozó komponenst nem tartalmazó készítményben észlelhetőhöz képest) 7-nél nagyobb (célszerűen 7 és 10 kozottű pH-értéknél mutatnak fokozott oldékonyságot.
Anélkül, hogy a találmányt elméleti megfontolásokhoz vagy hatásmeehamzmusokhoz kívánnánk kötni, megjegyezzük, hogy megítélésünk szerint a szolubfeált hatóanyag a szolubiílzálafían hatóanyagnál könnyebben hatolnak át a lipsd membránokon. Úgy véljük továbbá, hogy a szolubilizált hatóanyag fizikailag kisebb méretű, és így a IIpíd membránokon való áthatolása vagy diffúziója kisebb fizikai akadályba
Az egyik megoldás szerint a találmány értelmében felhasznált oldékonyságfokozö komponens abban a befogadó környezetben szoíuhiiízája a hatóanyagot, amibe a hatóanyagot egyébként terápiásán hatásos koncentrációban bejuttatjuk. A készítményt befogadó biológiai környezet pH-ja előnyösen 7 és 9 közötti érték. így például a hatóanyagot és oldékonyságfokozó komponenst tartalmazó készítményt az embers szem szaruhártyájára juttatha|uk, aminek pH~ja 7' köröli ériek; B a hatóanyag lényegében teljes mértékben szolubslizálődík a kezeit területen. A találmány révén azonban az is elérhető, hogy a hatóanyag könnyebben diffundáljon át a biológiai iípid membránokon a beadagolás helyétől távolabb eső helyekre, mint az oidékonyságfokozó szerekkel nem szolubilizáit hatóanyag. Á hatóanyag szóinbilizálása emellett előnyösen a hatóanyaggal érintkezésbe kerülő vagy azzal kölcsönhatásba jutó érzékeny szövetek irritáciöját is csökkenti.
Az egyik megoldás szerint a brimonídln-tartarát hatóanyag lényegében lőnizálatlan állapotban van jelen a készítményekben. Egy másik megoldás szerint a hatóanyag lényegében lonizálatlan állapotban jelenik meg a befogadó környezetben, például az emberi szem szaruhártyájában. Anélkül, hogy találmányunkat elméleti megfontolásokhoz vagy hatásmechanizmusokhoz kívánnánk kötni, megjegyezzük, hogy megítélésünk szerint a hatóanyag lonizálatlan formája könnyebben hatol át a kettős llpídrétegeken.
A készítményekben a találmány szerint felhasználható polianionos CMC komponens sok esetben (például szilárd állapotban) lonizálatlan formában ált rendelkezésre a diszkrét anionos töltésekkel egyenlő számú diszkrét kationok sokaságával kombinálva; azaz az lonizálatlan állapotú CMC kifelé elektromosan semleges. Ilyen például a savformájö és/vagy az egy vagy több fémmel kombinált CMC, Minthogy a CMC-nek célszerűen szemészetlleg elfogadhatónak kell lennie, ez azt Is jelenti, hogy az lonizálatlan GMC-hez asszociált fémeknek is célszerűen szemészetiieg elfogadhatóaknak kell lenniük az alkalmazott koncentrációban, A fémek különösen előnyös képviselői az alkálifémek (igy a nátrium és a kálium), az alkáliföldfémek (így a kalcium és a magnézium) és ezek keverékei. Az lonizálatlan CMC ellenienként különösen előnyösen nátriumiont tartalmazhat, A találmány szerinti célra azok a polianionos CMC komponensek Is alkalmasak, amelyek lonizálatlan formában Η+-tél és fém kationoktól eltérő kationokat tartalmaznak.
A készítményekben az oldékonyságfokozó kemponéés mennyisége nem döntő jelentőségű tényező, feltéve, hagy az adott komponens az adót mennybégben biológiailag elfogadható, és legalább valamelyest növeli a hatóanyag oldékonyságát. Az oldékonyságfokozó komponens mennyiségének nyilvánvalóan elegendőnek keli lennie ahhoz, hegy a készítményben és/vagy a készítmény beadása után a befogadó környezetben kifejtse a kívánt funkc)ó(ka)t. Egy lehetséges megoldás szerint az oldékonyságfokozó komponenst legalább a hatóanyag túlnyomó részének (célszerűen a hatóanyag teljes egészének) komplexbe viteléhez elegendő mennyiségben használjuk. Egy előnyös megoldás szerint a készítmény a készítmény ősszmennyísegére vonatkoztatva 0,1 - 30 tőmeg/térfogat % közötti (vagy annál nagyobb) mennyiségben tartalmazhat CMC-t A CMC mennyisége előnyösen 0.2-10 tömeg/térfogat célszerűen 0,2-0,6 tomeg/térfogai % lehet. A CMC mennyisége kiemelkedően előnyösen 0,5 % lehet.
Egy előnyös megoldás szerint a karboxímetíí-celfolóz elősegíti az Ionizált brimonídín-tartaráf szoíubllízálását Egy előnyösebb megoldás szerint a karboximetilcellulóz az ícnizálatfen bhmomdln-tartaráí szaluhilizálásét segíti elő.
A tartósító komponens a készítményben - azaz oldékonyságfokozó komponens jelenlétében - kellő tartósító hatást fejt ki, és a készítménnyel kezelendő emberi vagy állati szervezetre nézve előnyösen csak kismértékben toxikus, célszerűen lényegében semmiféle toxikus hatást nem fejt ki.
A gyógyászati készítményekben rutinszerűen felhasznált tartósítószerek szotabilizálószerek jelenlétében rendszerint kevésbé hatékonyak. Egyes esetekben a tartósító hatékonyság csökkenése a tartósítószer mennyiségének növelésével ellensúlyozható. Kényes vagy érzékeny szövetek kezelésére szánt készítményeknél azonban ezt a megoldást esetenként nem szabad vagy nem célszerű alkalmazni, mert maga a tartósítószer Is kedvezőtlenül vagy érzékenyitoen hathat a kezelendő szervezetre
A készítményekben a klorlt tartósítósxer hatásos koncentrációja előnyösen 1 tömeg/térfegat %-nál vagy 0,8 tömeg/térfogaf %-nál kisebb lehet. A készítmények ezeket a komponenseket (tömeg/íéríogat egységekben kifejezve) például 500 ppm vagy kisebb mennyiségben, így 10 ppm (vagy kisebb) és 200 ppm közötti mennyiségben tartalmazhatják. A készítményekben előnyösen olyan kíoní tartósító komponenst használunk, ami kevésbé képezn komplexet CMC-vel, mint a benzalkónlemklond.
A klorlt komponensek közé tartozik például a stabilizált kíór-diokiÖ, továbbá a különféle fémkiohtok, így alkálifém- és elkáliföldfém-kloritok és ezek keverékei. A technikai minőségű vagy az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyvében (USF) előírt minőségű nétriom-klorií különösen alkalmas tartósítószernek bizonyult. Számos klorlt komponens, így például a stabilizált klór-dioxid pontos kémiai összetétele nem: teljesen Ismert, Egyes klörit komponensek gyártását a 3 278 447 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom ismerteti. A készítményekben felhasználható stabilizált ktör-dioxid-termékek közül példaként a Rio Linda Cbemíean Company, Inc. állal Dóra Klór*5 néven forgalmazott terméket és az Ibferhatlonal Diofcíde, Inc. által Aníhium Dioxiöe'Rí néven forgalmazott terméket említjük meg, A stabilizált klórdloxld-termékek közül különösen előnyösnek bizonyult az Állergan, Inc. által Pü.hte';R? néven forgalmazott termék.
Általánosságban véve a készítményekhez oxídatív tartósító komponensektől eltérő más tartósítószerek Is adhatók. A felhasználható tartósítószerek köre a készítménv adagolási módjától függően is változhat; Igy egy adott módon beadandó készítményben jól használható tartósítószerek olyan kedvezőtlen tulajdonságok rendelkezhetnek, amelyek ellenjevaíftá teszik azok használatát egy más módon dandó készítményben. Az orrba és szembe juttatandó készítmények tartósítószerek· iS ként előnyösen kvaterner ammőníumvegyületekef tartalmazhatnak; ezek különösen előnyös képviselője a Fenzaíkőniorn-kiond51 néven ismert alkil-benzíl-dimefil-ammónium-vegyületkeverék és a hasonló kompozíciók. Az mhate/assa; beadandó készítmények ezzel szemben tartósítószerként előnyösen klörbutoít és hasonló anyagokat tartalmazhatnak. Az egyéb - elsősorban rektáíísan beadandó készítményekben használható ~ tartósítószerek kezűt példaként a p-hidroxí-benzoesav-aíhíí -észtereket és a hasonló vegy eleteket és ezek keverékeit említjük meg; Ilyen: például a Htpastat'^' néven forgalmazott termék, ami a megfelelő metíl-, etil-, propll- és butílészterek keveréke.
A találmány felhasználható hordozó komponenseket annak figyelembevételével választjuk meg, hogy azok ne legyenek toxlkusak, és a készítményekre, a készítmények felhasználására vagy a készítményt szedő betegre ne gyakoroljanak kedvezőtlen hatást. Hordozó komponensként folyékony hordozóanyagot használunk. Egy előnyős megoldás szerint a hordozó komponens folyékony vizes hordozó komponens lehet, A folyékony vizes hordozo komponensek különösen előnyös képviselői a vizes sőoídat-alapú folyadékok, például a szokásos vizes sóoldatok vagy a szokásos puftereít vizes sóoldatok, A vizes folyékony hordozó komponens pH-ja előnyösen 6 és Ö vagy 10 közötti érték, célszerűen 8 és 8 közötti érték, különösen előnyösen 7,§ lehet. A folyékony közeg ozmolatítása előnyösen szemészeti szempontból elfogadható érték, például legalább 200 mOsmolZkg, célszerűen 200-400 mOsmolZkg lehet. Egy különösen előnyös megoldás szerint a hordozó komponensek ozmolalitása lényegében megegyezik a szemben (elsősorban az emberi szemben) lévő foíysdékok ozmolalífásával.
Egy lehetséges megoldás szerint a hatóanyagot, oidékooyságfökoző komponenst és tartósítószert tartalmazó hordozó komponen 25°C-on mért viszkozitása 0,1 centipeise-nál (cPs) nagyobb érték, előnyösen 1 oPs-nál nagyobb érték, különösen előnyösen 10 cPs-nál nagyobb érték lehet, Egy előnyös megoldás szerint a készítmény hagyományos pufféról! sóoldator tartalmaz, és 25°C~on mért viszkozitása 50
A vizes folyékony hordozó komponens adott esetben legalább egy pufferkomponenst Is tartalmazhat annak biztosítására, hogy a vizes folyékony hordozó komponens pH-ja (következésképpen a készítmény pH-ja) a kívánt tartományban maradjon. Noha erre a célra elvben bármilyen alkalmas pofferkomponenet felhasználhatunk, előnyösen olyan pufferkomponenseket használunk, amelyek az adott rendszerben nem mennyisége klór-díoxídot vagy nem fejlesztenek jelentős mennyiségö gázt (például szén-dioxidot}. iPufférkomponensként előnyösen szervetlen anyagokat használunk. A találmány szerinti készítmények pufferkomponensként célszerűen alkálifém- és alkáliföídfém-puffereket tartalmazhatnak.
A kívánt ozmolalítás beállítására bármilyen alkalmas, szemészeti szempontból elfogadható tonicitásbeállitó komponenst használhatunk, feltéve, hogy ezek összeférhetek a folyékony vizes hordozó komponensben lévő egyéb anyagokkal, és a kezelendő betegre nézve nem ká ént például nátrium-kíondot, káliém-kíoridol, mannitot, dextrózt glicerint, szerint tónicílén-gííkoll és ezek keverékeit használhatjuk. Egy tásheáílftó komponensekként szervetlen sókat és ezek ki
A készítmények rendszerint vizes folyadékokkal képezett oldatok vagy szuszpenziók vagy olaj-a-vízben vagy viz-az-olejben típusú folyékony emulziók lehetnek. A készítmények adott esetben egy vagy több további adalékanyagot, például hlgltőszereket. ízesítőszereket, felületaktív anyagokat, sö rös itőszereket, síkosítószereket és hasonlókat is tartalmazhatnak; ezek például az adott típusú készítmény előállításához szokásosan felhasznált további adalékok lehetnek,
A vizes szuszpenzíők formájában kikészített készítmények a vizes szuszpenzíók előállítására alkalmas szuszt meiíí-celíulóz, mertí-ceilölöz, hl
-metíl-eelluloz, nátnum-algínát, poli(vini például természetes foszfatidok (így leeifin), etilén-oxid: hosszú szénláocú alifás alkoholokkal képezett kondenzációs termékei (így heptadeka-(etilén-oxi)-cefanolj, zsírsavakból és hexit-alkoholokból levezethető részleges észterek eíilén-oxiddal képezett kondenzációs termékei (így poli(oxi-efílén)-szorbit-mono-oleáfl zsírsavakból és hexif-anhldridekből levezethető részleges észterek eíilén-oxíddaí képezett kondenzációs termékei (így polifoxi-etilénj-szorbitán-mono-öleátj és hasonlók, továbbá ezek keverékei. Ezek a szuszpenziók adott esetben egy vagy több színezéket, egy vagy több ízesítőszert és egy vagy több édesítőszert (például szaharőzt, szahannt és hasonlókat vagy ezek keverékeit) Is tartalmazhatnak.
A készítmények olaj-a-vizben bípusú emulziók formájában is kikészíthetek. Ezekben a készítményekben az olajos fázis például növényi olaj (így olívaolaj: vagy arachisolaj) vagy ásványi olaj íígy folyékony paraffin) vagy ezek keveréke lehet, A készítmények emuígeáfoszerekkéní például természetes gumikat (így akáciagumit vagy fragakanta-gumlt), fermézetes foszfátig okát (így szojalecilint), zsírsavakból és hexit-anhidrídekbői levezethető részleges észtereket (így szorbitán-mono-oleátot) és az említett részleges észterek etiíén-oxídda! képezett kondenzációs termékeit (így poli(oxl-efílén)-szorbltén~mono~oíeátotj tartalmazhatnak. Az emulziókhoz ízesítőszereket és édesítőszereket Is adhatunk.
A szirupok és ellxírek tonnájában kikészített készítmények édesítőszereket (például a korábban felsorolt anyagokat) tartalmazhatnak. Ezekhez a készítményekhez csillapító-szereket ízesítőszereket és színezékeket Is adhatunk.
A hatóanyagok szükséges dózisa több tényezőtök köztük az adott hatóanyag hatásosságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától és étrendjétől, az adagolás időzítésétől,; az adagolás módjától, a kiürülés sebességétől,
A találmány további részletei ez oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákkal szemláitefjük.
Referencia-példa
A brimonidin-tartarát pKa-értéke körülbelül 7.78. A szemészeti oldat formájában kikészített, 0,5 tömeg/térfogat % brimonídín-tartarátoi tartalmazó mintában (összetételét lásd az 7. táblázatban) tévé brimonidin-tartarát oldékonyságát 23°G~on mértük a pH függvényében, a körülbelül 5 és körülbelül 8 közötti pH-tartományhan, Megjegyezzük, hogy a készítményekben az adreaerg agonista hatóanyag koncentrá dója 0,5 tömeg/térfogat %-tól eltérő is lehet, feltéve, hogy az adott hatóanyag az adott koncentrációban terápiásán hatásos. Hasonlóan, az oldhatósági profil más hőmérsékleteken (például 37aC~on) Is meghatározható.
1. táblázat
0,5 % hrimonidin-fartarátot tartalmazó szemészeti oldat
Brimonidin-tartarát
Benzalkónwm-fcíob vínil-al minöseoö)
Háfríum-kiodd (USP minősége}
Nátrium-cítrát-dihidrát (USP minőségű)
Sósav (NF minőségű} vagy nátrium-hidroxid a pH beállításához
Tisztított víz (USP minösgű)
Mennyiség tömeg/térfogat %
0,50 0,
1,4 0.68 0,45
8-8
Q.S.
A készítmény hordozóanyagának előállítása során először a póti(vinil-aIkohol)t vízben oldottuk úgy, hogy a tisztított víz szükséges mennyiségének mintegy egyharmadához állandó keverés közben hozzáadtok a polí(vinil-alkoho!}t. A szuszpenziót 20-80 percig kevertük, majd állandó keverés közben 80~95°C-ra melegítettük. A 80-9öcC-os hőmérséklet elérését követő 7 órán beiül az eiegyet leemeltük a hőforrásról, és a homogenitás biztosítására még ÍÖ percig kevertük. Az Így kapott oldatot I. oldatnak nevezzük. Egy külön tartályban a szemészeti; óidat fennmaradt komponenseit (a brimonidio-tartaráf kivételével) a tisztított viz szükséges mennyiségének mintegy egyharmadában oldottak; így a h. oldatot kaptuk. Ezután az I, óidat teljes mennyiségét hozzáadtok a ÍL oldathoz; az i. oldatot tartalmazó tartályt tisztított vízzel többször beööiÍtéltük. Az így kapott óidat térfogatát tisztított vízzel a kívánt végtértogatra egészítettük ki; az igy kapott folyékony hordozóhoz nem adtunk pHbeállítő anyagot.
5-b ml így kapott folyékony hordozót 10 ml-es kémcsövekbe töltöttünk, és a kémcsövekbe bemértük a brimonidín-tartarát szükséges mennyiségét. Ezután az egyes kémcsövekben léve minták pK-ját híg vizes nátrmm-hsdroxid oldattal és/vagy híg vizes sősavoidattaí a kívánt értékekre állítottuk be. A kémesőveket kémcsőtartőhan keverölapra helyeztük, és egyenletes keverés elérése céljából 2 napig nagy sebességgel kevertük. A kémcsoíartó és a keveröíap közé elválasztó betétet helyeztünk annak érdekében, hogy a keverőlap és a minták közötti esetleges hőátadást teljes mértékben kiküszöböljük. A vizsgálat teljes időtartama alatt ellenőriztük a laboratórium hőmérsékletét, amit 23* 1 c'C-nak találtunk.
A 2 napos keverés után minden egyes minta pH-ját mértük, majd mindegyik .mintából: körülbelül 1 ml-es aííkvot részt polipropilénből készült míkrocentrífügacső-be mértünk be, és 10 percig 4000 fordulaí/pere sebességgel centrifugáltuk. A feíül-úszót 1 pm pórusméretű szűrőbetéten [Whatmap gyártmányú 13 mm-es poíi(íeíra-fiuor~ etllén) szűrőbetét} szűrtük át. A szúdét első 3-4 cseppjét elöntöttük, és a szűr-let maradéknak teljes egészét a nagynyomású folyadékkromatográfiás méréshez használt mobil fázissal higífőttük. A hígított mintát közvetlenül a nagynyomású folyadékkromatografáíö oszlopba (250 mm x 4.6 mm méretű, 5 pm-es szemcsékkel töltött Dupont Zorbax oszlop) injektáltuk, és mértük a brimonidín-tartarát mennyiségét. Kontroliként a fenti összetételű, 6,3 és 6,5 közötti pH-értékű folyékony hordozó fel14 használásával 10,05 % hrirnonidindartarátpl tartalmazó készítményt állítottunk elé, és centrifegálás és szűrés előtt (kezeletlen kontrolt), valamint cenfrif ugatás ás szűrés után (kezelt kontrolt) mértük a készítmény bbmonidin-tartsrát tartalmát. Áz utóbbi méréseket a mintakészltés centriíugálási és szűrési tépésében esetleg fellépő brimonidtndartsrát-veszfeség: értékelése céléból végeztük et. Á reprodukálhatóság biztosításéra; a fenti ratntakészlíési - mérési műveleteket a következő napokon megismételtük. A hfimonídinéartaráí különböze· pH-jó hordozöközegekben való oldhatóságára vonatkozó mérési adatokat a 2. táblázatban közöljük.
2. táblázat
Brlmonióln-tartarát oldékonvsága 5 és 8 között változó pH-iú szemészeti oldatokban
Sí $S fcW MS* «1 ί Y W W V S ívé VJVÍCÍÁk/íXMQti 5
A msnta 1, sorozat 2. sorozat
sorszáma pH3 öldékonyság® pH® öldékonyság®
1. 5,55 >164,4* 5,50 >200,6*
2, < qJ92 132, ö 8,14 30,4 8,57 7,55 5,92 180,3 6,08 50,1 6,90 3,19
5. 8. 7,00 2,69 7,45 1,17 7,40 1,13 7.77 0,83
7. 8. 7,83 0,62 7.86 0,58 7,88 0,54
Kezeletlen kontroll 0,486® ...
Kezelt kontro 1 - 0,484*
Megjegyzések a 2. táblázathoz:
®A 2 napos keverés után, a centrifegáláshoz és szűréshez való mintavétel előtt mért érték.
bA minta tömege alapján számított elméleti érték. Á mintaoldat átlátszó volt, ami azt jelzi, hogy a brimonldin-fartarát teljes egésze feloldódott.
CA brimonidin-íartarát koncentrációja a kontroll mintában centrifugáíás és szűrés előtt.
dA bdmonídln~tartarát koncentrációja a kontrol) mintában centhíugáiás és szűrés után.
%&meg/íérfogat %
Miként a 2. táblázat adataiból megállapítható, a bhmonidln-tartarát oldékonysága nagymértékben pH-függö, és az 5 és 8 közötti pH-tartományhan több mint két nagyságrenddel változik. A pH növekedésévet az óidé kon yság rohamosan csökken. A kezeit és a kezeletlen kontrollra mért értékek igen közel állnak egymáshoz, ami azt jelzi, hogy a centníugátás és a szűrés nem okoz észrevehető brimonidin-tartarát- veszteséget Á két különböző méréssorozatban észlelt oldékonyságl profilok megegyeztek egymással.
1. példa
Ebben a példában azt vizsgáltok, hogyan változik az öldékönyságföközó komponenst és oxí-klőr komponenst is tartalmazó oldatokban a fenmonidin-iartarái óidékonysága a pH függvényében, A vizsgálat elsődleges célja annak' megállapítása vett, hogyan befolyásolja a nátripm-karboximetl-cetlulőz (CMC) a bdmomdinÁsrtarát különböző pH-jű közegekben való oldékonyságát. A vizsgálatokat 0, 0,056, 0,17, 0,5 és 1.5 tomeg/tédogat % CMC-t tartalmazó készítményeken végeztük,
A vizsgált készítmények a fenti két komponens mellett izotonizáló komponenseket, puíféranyagokaf és stabilizált kióncfoxidöt (Pontéit az Allergan, Inc. által forgalmazott termék) is tartalmaztak. A készítmények előállításához felhasznált nátnym-karboxi-metil-cetlelóz, náfrbrn-kíond, káliém-klodd, kalcium-klortd-díhidráí és magnéztnm-klorid-hexahidrát MSP minőségű, míg a bórsav és a náíriom-borát-dekahidrát IMF minőségű volt. A vizsgált 1-5. készítmény összetételét a 3. táblázatban közöljük.
3. táblázat
Komponens Mennyiség:, tomeg/térfogaí %
1. 2. 3. 4. 5.
Brlmonidin-tartarát 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
CMC 0,0 0,056 0,17 0,5 1,5
Stabilizált klór-dioxíd* 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005
Nátnum-kiond 0,58 0,68 0,58 0,58 0,58
Kálium-klorid 0,14 0,14 0,14 0,14 0,14
Kalcinm-ktorid-díhídrát 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02
Magnézium-klo nd-hexabídrá t 0,008 0,006 0,006 0,008 0,008
Borsav Nátnum-tefraborát-dekabidrs 0,2 d 0,14 0,2 0,14 0,2 0,14 0,2 0,14 0,2 0,14
Az Allergan cég Fonta védjegyű terméke
Az 1-5, készítményből vett minták pH-jét körülbelül 7 és. körűidéiül 10 közötti, változó értékekre állítottuk be. A mlntaoldatökat tartalmazó fiolákat laboratóriumi forgatóra helyeztük, és 15 napig: szobahőmérsékleten (körülbelül 21 öC-en) egyensúlyba hagytok jutni. Ezután a mintaoldatokat 0,45 um pórusméretű, fecskendő típusú, 25 mm átmérőjű poliszulfön-cellulóz-acetát szűrőn szűrtük, és nagynyomású folyadékkromatográfiás méréssel meghatároztuk a szűrletek brlmonidin-tadarát tartalmát, A kapott eredményeket a 4. táblázatban kőzóljük.
4:. táblázat
pH A bnmonidin-tartarát oldékonysága, %
0 % CMC 0,056 % CMC 0,17 % CMC 0,5 % CMC 1,5 % CMC
6.67 6.68 1,4256 0,9302 1,4464 1,4200
7.10 7.11 7,35 7 Sfi 0,2084 0,2828 VJ j. f 0,3893 0,1904 n
7,88 7,77 7,81 0,0786 0.0721 0,0735 Π Π 400
O, iU 8,50 0,0286 0,0400 0,0313
8,58 8,67 9,93 0,0234 0,0328 0,0311
9,94 10,05 10,09 10,11 0,0218 0,0280 0,0241 0,0222
A mérési adatokat számítógépes programra segítségével (öeltagrapb version 4.0; DelíaPoint Inc) nemlineáris legkisebb négyzetek módszerévé! a módosított Henderson-Hasseíhaoh egyenlet szerinti görbékhez illesztettük. Az Illeszkedésre számított R? értékek (az illeszkedés jóságát jellemző együttható) szerint a kísérleti adatok és az elméleti egyenlet közötti illeszkedés 0.991-nél jobb volt. A görbéket az 1. ábrán szemléltetjük.
Az 1. ábráról egyértelműen leolvasható, hogy a CMC-koncentráció növekedésével párhuzamosan fokozódik a brímonidin-tartarát oídékonysága, Így például 7,5 pH~ju mintákban 0 % CMC jelenlétében: 1000 ppm , 0,056 % CCM: jelenlétében 1300 ppm, 0,17 % CCM jelenlétében 1300 ppm, 0,5 % CCM jelenlétében pedig 1600 ppm
-tartarát oldódik. 1,5 % CCM jelenlétében az oldékonyságra 1500 ppm adódik, ami kisebb az eezt megelőző értéknél. Ennek a jelenségnek a magyarázatát még nem ismerjük, kétségtelen azonban, hogy 1,5 % CCM jelenlétében ss mintában több brímonidin-tartarát oldódik, mint CCM: távollétében.
A CCM biológiai környezetekben, például a szaruhárfya biológiai környezetében is fokozza a brímonidin-tartarát oldékonyságát.
Megjegyezzük, hogy a találmány oltalmi köre nem korlátozódik a kiviteli példákra és az egyéb példálódzó ismertetésekre, hanem az igénypontokban meghatározott összes variációra kiterjed.

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Oldékonyságfokozó komponens felhasználása vizes készítményben, ami b-bröm-ő-{2~imÍdazolin-2-ii-aminoj-kinöxaii:náartarátöt, a készítmény tartósítását legalább elősegítő mennyiségű klont-vegyüíefet, folyékony hordozó komponenst, és oldékonyságfokozo komponenst tartalmaz a fenti tartarátnak a folyékony hordozóban való oldékonyságának fokozása céljából ahol az oldékonyságfokoző komponens ciklodextrintöl eltérő, és karboxímetil-celloI őzt tartalmaz.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, ahol az oldékonyságfokoző komponens 0,2-0,8 tömeg/térfogat % mennyiségben van jelen,
  3. 3. Az i. igénypont szerinti felhasználás, ahol a klorit komponens 5ÖÖ ppm (tömeg/térfogat) vagy annál kisebb mennyiségben van jelen.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti felhasználás, ahol a klorit komponens 10-200 ppm (tömeg/térfogat) mennyiségben ven jelen.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, ahol a készítmény a klorit komponenstől elférő további tartósítószert is tartalmaz a készítmény tartósítását legalább elősegítő mennyiségben.
  6. 6. Az 8. igénypont szerinti felhasználás, ahol a további tartósítószert a szórbinsav, benzalkőníum-klond, klórbotol, p-hidroxi-benzoesav-alkllészterek és keverékeik közül választjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, ahol a folyékony hordozóm: pH-ja 7 vagy annál nagyobb.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti felhasználás, ahol a folyékony hordozó pH-ja 7-9,
  9. 9. Az 1 elfogadható.
    igénypont szerinti felhasználás, ahol a készítmény szemészeiíleg
    A bejelentő helyett taimazott:
HU0301405A 2000-07-14 2001-07-09 Oldékonyságfokozó komponens használata brimodinin-tartarátot tartalmazó vizes készítményekben HU230383B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21820600P 2000-07-14 2000-07-14
US60/218,206 2000-07-14
PCT/US2001/021551 WO2002005822A2 (en) 2000-07-14 2001-07-09 Compositions containing therapeutically active components having enhanced solubility

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0301405A2 HUP0301405A2 (hu) 2003-08-28
HUP0301405A3 HUP0301405A3 (en) 2006-02-28
HU230383B1 true HU230383B1 (hu) 2016-03-29

Family

ID=22814167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301405A HU230383B1 (hu) 2000-07-14 2001-07-09 Oldékonyságfokozó komponens használata brimodinin-tartarátot tartalmazó vizes készítményekben

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6562873B2 (hu)
EP (2) EP1301210A2 (hu)
JP (1) JP2004503593A (hu)
KR (1) KR20030023700A (hu)
CN (1) CN1441679A (hu)
AR (1) AR035039A1 (hu)
AU (2) AU7326801A (hu)
BR (1) BR0112461A (hu)
CA (1) CA2416169C (hu)
CY (1) CY1113391T1 (hu)
DK (1) DK2153819T3 (hu)
ES (1) ES2392636T3 (hu)
HU (1) HU230383B1 (hu)
IL (2) IL153322A0 (hu)
MX (1) MXPA02012206A (hu)
NO (1) NO331816B1 (hu)
NZ (1) NZ522610A (hu)
PL (1) PL361027A1 (hu)
PT (1) PT2153819E (hu)
RU (1) RU2291685C2 (hu)
TW (1) TWI287992B (hu)
WO (1) WO2002005822A2 (hu)
ZA (1) ZA200209877B (hu)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040214829A1 (en) * 2000-07-14 2004-10-28 Allergan, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
CA2402405C (en) * 2000-07-14 2008-02-12 Allergan Sales, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
MXPA02012206A (es) * 2000-07-14 2003-06-04 Allergan Inc Composiciones que contienen componentes terapeuticamente activos que tienen solubilidad mejorada.
US20050026924A1 (en) * 2000-07-14 2005-02-03 Allergan, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
US8858961B2 (en) 2000-07-14 2014-10-14 Allergan, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
US20050282774A1 (en) * 2000-10-31 2005-12-22 Eek Bjorn C Method and pharmaceutical to treat spinal discs
US20030114460A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-19 Allergan Sales, Inc. Pharmaceutical conjugates with enhanced pharmacokinetic characteristics
US7030149B2 (en) * 2002-04-19 2006-04-18 Allergan, Inc. Combination of brimonidine timolol for topical ophthalmic use
US7642258B2 (en) * 2002-04-19 2010-01-05 Allergan, Inc. Combination of brimonidine and timolol for topical ophthalmic use
US6982079B2 (en) 2002-04-26 2006-01-03 Allergan, Inc. Compositions for treating hyperemia
AU2003261304A1 (en) 2002-07-30 2004-02-16 Omeros Corporation Ophthalmologic irrigation solutions and method
US20040137079A1 (en) * 2003-01-08 2004-07-15 Cook James N. Contact lens and eye drop rewetter compositions and methods
US20040191332A1 (en) * 2003-03-27 2004-09-30 Allergan, Inc. Preserved ophthalmic compositions
US8912174B2 (en) * 2003-04-16 2014-12-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating rhinosinusitis
US7811606B2 (en) * 2003-04-16 2010-10-12 Dey, L.P. Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US9808471B2 (en) * 2003-04-16 2017-11-07 Mylan Specialty Lp Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US6933289B2 (en) * 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
US20050059583A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
US7022740B2 (en) * 2004-04-29 2006-04-04 Leonard Mackles Lubricious ophthalmic solutions
CA2505836C (en) * 2004-05-06 2013-08-27 Alcon Inc. Topical brimonidine tartrate formulations that lack chlorine dioxide
US8569367B2 (en) 2004-11-16 2013-10-29 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions and methods for treating eyes
CA2628570A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US20070238732A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-11 Allergan, Inc. Brimonidine and timolol compositions
US20080146497A1 (en) * 2006-07-25 2008-06-19 Graham Richard S Cyclosporin Compositions
US9561178B2 (en) * 2006-07-25 2017-02-07 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US9125807B2 (en) 2007-07-09 2015-09-08 Incept Llc Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery
CA2723954A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Alcon Research, Ltd. Pharmaceutical compositions having carboxyvinyl polymer and povidone polymer
PL2320911T3 (pl) * 2008-08-01 2015-01-30 Eye Therapies Llc Leki obkurczające naczynia krwionośne i sposoby ich wykorzystania
US20100202979A1 (en) * 2008-08-01 2010-08-12 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of pulmonary diseases and conditions
US20110003823A1 (en) * 2008-08-01 2011-01-06 Alpha Synergy Development, Inc. Compositions and methods for treatment of diseases and conditions associated with vasodilation and/or vascular leakage
US8952011B2 (en) 2008-08-01 2015-02-10 Eye Therapies Llc Compositions and methods for the treatment of nasal conditions
US20100203165A1 (en) 2008-08-01 2010-08-12 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of disorders or conditions of the eye
US20110244058A1 (en) * 2008-08-01 2011-10-06 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of pulmonary diseases and conditions
US20100197694A1 (en) * 2008-08-01 2010-08-05 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of diseases and conditions with increased vascular permeability
JP5890182B2 (ja) 2009-02-12 2016-03-22 インセプト エルエルシー ヒドロゲルプラグによる薬物送達
US8987270B2 (en) 2009-07-27 2015-03-24 Eye Therapies Llc Formulations of selective alpha-2 agonists and methods of use thereof
CA2782872A1 (en) * 2009-12-17 2011-06-23 Alpha Synergy Development, Inc. Compositions and methods for ophthalmic delivery of nasal decongestants
US9522153B2 (en) 2009-12-22 2016-12-20 Allergan, Inc. Compositions and methods for lowering intraocular pressure
US10413506B2 (en) 2010-04-03 2019-09-17 Praful Doshi Medical devices including medicaments and methods of making and using same including enhancing comfort, enhancing drug penetration, and treatment of myopia
SG184244A1 (en) 2010-04-03 2012-11-29 Praful Doshi Medical devices including medicaments and methods of making and using same
CA2796041A1 (en) * 2010-04-07 2011-10-13 Allergan, Inc. Combinations of preservative compositions for ophthalmic formulations
US8961501B2 (en) 2010-09-17 2015-02-24 Incept, Llc Method for applying flowable hydrogels to a cornea
WO2012041910A1 (de) 2010-10-01 2012-04-05 Elektra Management S.R.O. Lösung von guanidinium-verbindungen, verfahren unter einsatz dieser lösung sowie deren verwendung
US8445526B2 (en) 2011-02-03 2013-05-21 Glaucoma & Nasal Therapies Llc Compositions and methods for treatment of glaucoma
US10226417B2 (en) 2011-09-16 2019-03-12 Peter Jarrett Drug delivery systems and applications
US8957048B2 (en) 2011-10-06 2015-02-17 Allergan, Inc. Compositions for the treatment of dry eye
US9907826B2 (en) 2011-12-07 2018-03-06 Allergan, Inc. Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system
MX355216B (es) 2011-12-07 2018-04-10 Allergan Inc Administración eficiente de lipidos a la pelicula lagrimal humana mediante el uso de un sistema de emulsión sensible a la sal.
RU2623066C2 (ru) 2012-01-20 2017-06-21 Аратана Терапьютикс Нв Композиция глазных капель
AU2013201465B2 (en) 2012-10-24 2016-03-03 Rayner Surgical (Ireland) Limited Stable preservative-free mydriatic and anti-inflammatory solutions for injection
US8999938B2 (en) 2013-06-21 2015-04-07 Gnt Llc Ophthalmic lipophilic drug delivery vehicle formulations
US10517869B2 (en) 2013-12-24 2019-12-31 Sentiss Pharma Private Limited Topical brimonidine tartrate ophthalmic solution
JP6768653B2 (ja) 2014-11-25 2020-10-14 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 安定したオメガ−３眼科用組成物
TWI809304B (zh) 2014-12-01 2023-07-21 奥默羅斯公司 用於抑制術後眼睛炎性病況的抗炎和散瞳前房溶液
EP3270892B1 (en) * 2015-03-19 2024-04-10 Allergan, Inc. Fixed dose combination of brimonidine and timolol
US11242367B2 (en) 2016-08-12 2022-02-08 Silk Technologies, Ltd. Silk-derived protein for treating inflammation
CN110621298B (zh) * 2017-05-11 2022-12-20 维卢玛有限公司 阿托品药物组合物
GR1009419B (el) 2017-11-07 2018-12-14 Φαρματεν Αβεε Οφθαλμικο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει εναν συνδυασμο βρινζολαμιδης και βριμονιδινης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
US20230218611A1 (en) 2020-04-29 2023-07-13 Sentiss Pharma Private Limited Ophthalmic compositions comprising a combination of brinzolamide and brimonidine
GR1010024B (el) * 2020-05-06 2021-06-01 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση που περιλαμβανει βριμονιδινη
WO2021235527A1 (ja) * 2020-05-20 2021-11-25 アイ・セラピーズ・エル・エル・シー ブリモニジンを含有する液体製剤

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL286080A (hu) * 1961-11-30
US3278447A (en) * 1963-12-02 1966-10-11 Cloro Bac Products Inc Process for stabilizing chlorine dioxide solution
BE795970A (fr) 1972-02-29 1973-08-27 Pfizer Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant
US4089969A (en) 1976-07-14 1978-05-16 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
JPS542338A (en) * 1977-04-22 1979-01-09 Sandoz Ag Pharmaceutical composition
US4474787A (en) 1977-05-04 1984-10-02 Fisons Limited 7,6 Dioxo-4H,6H-pyrano[3,2-g]quinoline dicarboxylic acids and anti-allergic use thereof
JPS5746986A (en) 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
US4530920A (en) 1983-11-07 1985-07-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH agonist
US4806556A (en) 1985-12-12 1989-02-21 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US5089509A (en) 1988-09-15 1992-02-18 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5719197A (en) * 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5607698A (en) 1988-08-04 1997-03-04 Ciba-Geigy Corporation Method of preserving ophthalmic solution and compositions therefor
CA2007181C (en) 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5352796A (en) 1989-10-30 1994-10-04 The Salk Institute For Biological Studies Amino acids useful in making GnRH analogs
US5021416A (en) 1989-10-31 1991-06-04 Allergan, Inc. Method for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines to reduce or maintain intraocular pressure
GB9017353D0 (en) 1990-08-08 1990-09-19 Merck Sharp & Dohme Chemical process
DK0643581T3 (da) 1992-04-21 2000-04-25 Schepens Eye Res Inst Okulær androgenbehandling ved Sjögren's syndrom
US5459133A (en) 1992-06-05 1995-10-17 Telor Ophthalmic Pharmaceuticals, Inc. Methods and products for treating presbyopia
US5688819A (en) 1992-09-21 1997-11-18 Allergan Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
WO1994016685A1 (en) 1993-01-28 1994-08-04 University Of Iowa Research Foundation Ophthalmic uses of signa agonists
DE69431880T2 (de) 1993-10-13 2003-09-18 Allergan, Inc. Verwendung von (2-imidazolin-2-yl-amino) quinoxalinderivaten
US5994110A (en) 1995-02-10 1999-11-30 Mosbach; Klaus Methods for direct synthesis of compounds having complementary structure to a desired molecular entity and use thereof
US5474979A (en) 1994-05-17 1995-12-12 Allergan, Inc. Nonirritating emulsions for sensitive tissue
ZA965837B (en) 1995-07-11 1997-01-31 Merck & Co Inc A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
EP0834308A1 (en) 1996-09-30 1998-04-08 LG Chemical Limited Ophthalmic formulation for treating myopia comprising dopamine agonist and cyclodextrin
WO1998047878A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Abbott Laboratories A process for the preparation of highly pure 6,7-dichloro-5- nitro-2,3-dihydroquinoxaline-2,3-dione
WO1999043299A2 (en) 1998-02-26 1999-09-02 Abbott Laboratories Oral formulation for hydrophilic drugs
AU740586B2 (en) 1998-04-07 2001-11-08 Alcon Laboratories, Inc. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
AU757896B2 (en) * 1998-09-02 2003-03-13 Allergan, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
DE69923987T2 (de) * 1998-10-08 2006-11-02 Karagoezian, Hampar L., San Juan Capistrano Synergistische antimikrobielle, dermatologische und ophtahalmologische zubereitung, die ein chlorit und wasserstoffperoxid enthalten
US6514504B1 (en) * 1999-08-18 2003-02-04 The Procter & Gamble Company Discontinuous films from skin care compositions
CA2402405C (en) * 2000-07-14 2008-02-12 Allergan Sales, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
MXPA02012206A (es) * 2000-07-14 2003-06-04 Allergan Inc Composiciones que contienen componentes terapeuticamente activos que tienen solubilidad mejorada.

Also Published As

Publication number Publication date
DK2153819T3 (da) 2012-12-03
RU2291685C2 (ru) 2007-01-20
EP1301210A2 (en) 2003-04-16
MXPA02012206A (es) 2003-06-04
HUP0301405A2 (hu) 2003-08-28
HUP0301405A3 (en) 2006-02-28
PT2153819E (pt) 2012-11-14
NO20030153D0 (no) 2003-01-13
EP2153819A3 (en) 2010-05-12
ES2392636T3 (es) 2012-12-12
PL361027A1 (en) 2004-09-20
WO2002005822A3 (en) 2002-05-02
EP2153819B1 (en) 2012-09-05
US20020071874A1 (en) 2002-06-13
CA2416169C (en) 2008-09-23
ZA200209877B (en) 2003-09-29
BR0112461A (pt) 2003-07-22
CA2416169A1 (en) 2002-01-24
CN1441679A (zh) 2003-09-10
IL153322A0 (en) 2003-07-06
US6562873B2 (en) 2003-05-13
AU2001273268B2 (en) 2005-08-25
NO331816B1 (no) 2012-04-10
TWI287992B (en) 2007-10-11
IL153322A (en) 2011-01-31
CY1113391T1 (el) 2016-06-22
NO20030153L (no) 2003-01-13
KR20030023700A (ko) 2003-03-19
US20030153530A1 (en) 2003-08-14
EP2153819A2 (en) 2010-02-17
AU7326801A (en) 2002-01-30
AR035039A1 (es) 2004-04-14
NZ522610A (en) 2004-11-26
WO2002005822A2 (en) 2002-01-24
JP2004503593A (ja) 2004-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230383B1 (hu) Oldékonyságfokozó komponens használata brimodinin-tartarátot tartalmazó vizes készítményekben
NO333367B1 (no) Blandinger inneholdende et oftalmisk preparat omfattende 5- brom-6-(2-imidazolin-2-ylamino)kinoksalintartrat
EP0213514B1 (en) Aqueous liquid preparation
AU2001273269A1 (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
CA2342797A1 (en) Preserved cyclodextrin-containing compositions
RU2554802C2 (ru) Микробиологически стабильная фармацевтическая композиция, включающая электрохимически активированный солевой раствор, и ее применение
WO1996040121A1 (fr) Agent antifongique
WO2001032181A2 (en) Pharmaceutical compositions containing a fluoroquinolone antibiotic drug and xanthan gum
EP1905453B1 (en) Preservative composition for ophthalmic use
EP2950648B1 (en) Aqueous ophthalmic solutions of phentolamine and medical uses thereof
CN117337182A (zh) 一种水通道蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法
JPH07291806A (ja) シクロデキストリン−殺生物剤複合体
JP7310055B1 (ja) 細胞含有液用保存液及び細胞含有液用保存容器
WO2008036855A2 (en) Self-preserved aqueous pharmaceutical compositions
WO2013154209A1 (en) Antiprotozoan composition containing caspofungin or its salt and biguanide compound or its salt
AU752047B2 (en) Solution comprising prostaglandins and benzyl alcohol
Khangtragool et al. Evaluation of the use of chitosan in ocular drug delivery of vancomycin
AU2005220199B2 (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
JP2001278791A (ja) 皮膚疾患処置用ゲル組成物
JP2002053465A (ja) 抗アレルギー用局所投与液剤
AU2007202599B2 (en) Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
JPH11269095A (ja) ヒアルロン酸含有製剤
JPH06293638A (ja) 安定なビタミンａ類点眼剤
HU197798B (en) Blood thinner for general diagnostic purpose