[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU222788B1 - Cisztein proteáz inhibitorok - Google Patents

Cisztein proteáz inhibitorok Download PDF

Info

Publication number
HU222788B1
HU222788B1 HU9902409A HUP9902409A HU222788B1 HU 222788 B1 HU222788 B1 HU 222788B1 HU 9902409 A HU9902409 A HU 9902409A HU P9902409 A HUP9902409 A HU P9902409A HU 222788 B1 HU222788 B1 HU 222788B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
carbonyl
leucinyl
methyl
pyrrolidinone
Prior art date
Application number
HU9902409A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Lo Castro
Robert W. Marquis
Yu Ru
Daniel F. Veber
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of HUP9902409A2 publication Critical patent/HUP9902409A2/hu
Publication of HUP9902409A3 publication Critical patent/HUP9902409A3/hu
Publication of HU222788B1 publication Critical patent/HU222788B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
    • C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
    • C12N9/6472—Cysteine endopeptidases (3.4.22)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek (I) – amelyek képletében A karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoport; R1 R2 hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-(0–6 szénatomos alkil)-, Ar-(0–6 szénatomos alkil)-, Het-(0–6 szénatomos alkil)-, R5C(O)–,R5C(S)–, R5SO2–, R5OC(O)–, R5R'NC(O)–, R5R'NC(S)–, adamantil-karbonil-vagy csoport; R'' hidrogénatom, alkil-, Ar-(0–6 szénatomos alkil)-vagy Het-(0–6 szénatomos alkil)-csoport; R''' hidrogénatom, alkil-,cikloalkil-(0–6 szénatomos alkil)-, Ar-(0–6 szénatomos alkil)- vagyHet-(0–6 szénatomos alkil)- csoport; R3 hidrogénatom, alkenil-,alkinil-, Het, Ar vagy alkilcsoport, amely adott esetben –OR', –SR',–NR'2, –N(R')C(O)OR5, –CO2R', –CO2NR'2, Het, Ar vagy N(C?NH)NH2csoporttal szubsztituált; R4 hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-(0–6szénatomos alkil)-, Ar-(0–6 szénatomos alkil)-, Het-(0–6 szénatomosalkil)-, R5C(O)–, R5C(S)–, R5SO2–, R5OC(O)–, R5R'NC(O)–, R5R'NC(S)–,R'HNCH(R')C(O)– vagy R5OC(O)NR'CH(R')C(O)– csoport; R5 cikloalkil-(0–6szénatomos alkil)-, Ar-(0–6 szénatomos alkil)-, Het-(0–6 szénatomosalkil)-, Ar-(0–6 szénatomos al- koxi)-, Het-(0–6 szénatomos alkoxi)-vagy alkilcsoport, amely adott esetben –OR', –SR', –NR'2,–N(R')C(O)OR5, – CO2R', –CO2NR'2, Het, Ar vagy N(C?NH)NH2 csoporttalszubsztituált; R6 hidrogénatom, alkil-, Ar-(0–6 szénatomos alkil)-vagy Het-(0–6 szénatomos alkil)-csoport; és R7 hidrogénatom, alkil-,cikloalkil-(0–6 szénatomos alkil)-, Ar-(0–6 szénatomos alkil)-, Het-(0–6 szénatomos alkil)-, R5C(O)–, R5C(S)–, R5SO2–, R5OC(O)–,R5R'NC(O)–, R5R'NC(S)–, R'HNCH(R')C(O)– vagy R5OC(O)NR'CH(R')C(O)–csoport; vagy R6 és R7 egymáshoz kapcsolódva pirrolidin-, piperidin-vagy morfolingyűrűt képez; R' hidrogénatom, alkil-, Ar-(0–6 szénatomosalkil)- vagy Het-(0–6 szénatomos alkil)-csoport; R* hidrogénatom,alkil-, cikloalkil-(0–6 szénatomos alkil)-, Ar-(0–6 szénatomos alkil)-vagy Het-(0–6 szénatomos alkil)- csoport; Y egyes kötés vagyoxigénatom; Z karbonil- vagy metiléncsoport; és n 0, 1 vagy 2 – ésgyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik. A találmány magábanfoglalja a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítményeket is. A találmány szerinti vegyületek ésgyógyszerkészítmények különösen jól alkalmazhatók az olyan betegségekkezelésére, amelyekben jelentős szerepet játszanak ciszteinproteázok,különösen az excesszív csont- és porcvesztéses betegségek, például azosteoporosis, a periodontitis és az arthritis kezelésére. ŕ

Description

és gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik.
A találmány magában foglalja a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket is.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerkészítmények különösen jól alkalmazhatók az olyan betegségek kezelésére, amelyekben jelentős szerepet játszanak ciszteinproteázok, különösen az excesszív csont- és porcvesztéses betegségek, például az osteoporosis, a periodontitis és az arthritis kezelésére.
A találmány új proteázinhibitorokra vonatkozik, különösen cisztein- és szerinproteázok inhibitoraira, még közelebbről olyan vegyületekre, amelyek gátolják a ciszteinproteázokat, tovább szűkítve, olyan vegyületekre, amelyek gátolják a papain nagycsalád ciszteinproteázait, még tovább szűkítve, olyan vegyületekre, amelyek gátolják a katepszincsalád ciszteinproteázait, és legszűkebb értelemben olyan vegyületekre, amelyek gátolják a katepszin K-t. A találmány tárgyát képezik a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények is. A vegyületek különösen jól alkalmazhatók az olyan betegségek kezelésére, amelyekben jelentős szerepet játszanak ciszteinproteázok, különösen az excesszív csont- és porcvesztéses betegségek, például az osteoporosis, a periodontitis és az arthritis kezelésére.
A katepszin K a ciszteinproteázok papain nagycsaládjába tartozó enzimek családjának az egyik tagja. A szakirodalomban a korábbiakban a katepszin B, H, L, N és S került leírásra. A közelmúltban az 5 501 969 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették a katepszin K polipeptidet és az ilyen polipeptidet kódoló cDNS-t (az említett szabadalmi leírásban az enzimet katepszin O néven említik). A katepszin K expresszálását, tisztítását és jellemzését 1996-ban ismertették első ízben [Bossard, M. J., et al., J. Bioi. Chem., 271, 12 517-12 524 (1996); Drake, F. H., et al., J. Bioi. Chem., 271, 12 511-12 516 (1996); Bromme, D., et al., J. Bioi. Chem., 271, 2126-2132 (1996)].
A katepszin K-t a szakirodalomban különféle nevekkel látták el, amilyen például a katepszin O vagy a katepszin 02. Legmegfelelőbbnek katepszin K jelölés bizonyult (az elnevezést a Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology engedélyezte).
A katepszinek élőlényekben, így emberekben és állatokban a proteindegradáció, például a kötőszövet degradációjának normál fiziológiai folyamatában vesznek részt. Az enzimek fokozott mennyisége viszont betegséget okozó patológiás állapotokat eredményezhet. így a katepszinek szerepet játszhatnak különféle betegségekben is, amilyenek - egyebek mellett - például a következők : pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei brucei és Crithidia fusiculata által okozott fertőzések; valamint schistosomiasis, malaria, tumor metastasis, leukodystrophia metachromatica, dystrophia muscularum, amyotrophia stb. (lásd például: WO 94/04172 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés, valamint 0 603 873 számú európai szabadalmi bejelentés). Két, a P. gingivallisból származó bakteriális ciszteinproteáz („gingipain”) vesz részt a gingivitis patogenezisében [Potempa, J., eí al., Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445-458 (1994)].
A katepszin K feltételezhetően döntő szerepet játszik az excesszív csont- és porcvesztéssel együtt járó betegségekben. A csont egy olyan proteinmátrixból áll, amelybe orsó alakú vagy lemezes hidroxi-apatitkristályok épülnek be. Az I. típusú kollagén képezi a csont elsődleges szerkezeti proteinjét, amely a szerkezeti proteinnek hozzávetőleg 90%-át alkotja. A mátrix további 10%-át számos nem kollagén protein, köztük oszteokalcin, proteoglikánok, oszteopontin, oszteonektin, trombospondin, fibronektin és csontszialoprotein képezi. A vázcsont az élet folyamán diszkrét gócokban átalakul. A gócok vagy átalakulási egységek egy csontreszorpciós fázisból és egy csonthelyettesítési fázisból álló cikluson mennek keresztül.
A csontreszorpciót haematopoeticus eredetű sokmagvú sejtek, osteoclastok végzik. Az osteoclastok hozzátapadnak a csonthoz, szorosan záró zónát alakíta2
HU 222 788 Bl nak ki, majd csúcsfelületükön (azaz reszorbeáló felületükön) erőteljesen megbontják a membránt. Ennek eredményeként egy olyan, zárt extracelluláris kamra alakul ki a csont felületén, amelyet a megbontott membránban lévő protonpumpák megsavanyítanak és amelybe az osteoclast proteolitikus enzimeket választ ki.
A kamra alacsony pH-ja feloldja a csont felületén a hidroxi-apatit-kristályokat, miközben a proteolitikus enzimek a proteinmátrixot emésztik. Ily módon egy reszorpciós lacuna vagy üreg képződik. A ciklus ezen fázisának végén az osteoblastok egy új proteinmátrixot raknak le, amely ezt követően mineralizálódik. A súlyos betegségekben, például az osteoporosisban vagy a Paget-féle betegségben felborul a csontreszorpció és a csontképződés közötti normál egyensúly, amelynek következtében minden egyes ciklus végül is csontvesztéssel zárul. Összességében ez a csont meggyengüléséhez vezet, amelynek eredményeként minimális trauma esetén is jelentős mértékben megnő a törés veszélye.
A katepszin K-nak az osteoclastokban történő igen intenzív és szelektív expressziója erőteljesen arra utal, hogy az enzim esszenciális szerepet tölt be a csontreszorpcióban. így a katepszin K szelektív gátlása hatásos kezelést nyújthat az excesszív csontvesztéssel járó betegségek, egyebek mellett például az osteoporosis, a gingivalis betegségek, így a gingivitis és a periodontitis, a Paget-féle betegség, a rosszindulatú hypercalcinaemia, valamint a metabolikus csontbetegség esetén. Igazolást nyert az is, hogy az osteoarthriticus synovium chondroclastjaiban a katepszin K fokozott mennyiségekben van jelen. Ennek megfelelően a katepszin K gátlása felhasználható az excesszív porc- vagy mátrixdegradáció betegségeinek, egyebek mellett például az osteoarthritisnek és a rheumatoid arthritisnek a kezelésére is. A metasztatikus neoplasztikus sejtek ugyancsak jellegzetesen 35 nagy mennyiségekben expresszálnak olyan proteolitikus enzimeket, amelyek degradálják a környező mátrixot, így a katepszin K szelektív gátlása felhasználható bizonyos neoplasztikus betegségek kezelésére is.
Felismertünk egy új vegyületosztályt, amelynek tagjai 40 proteázinhibitorok, konkrétan a katepszin K inhibitorai.
A vegyületek felhasználhatók olyan betegségek kezelésére, amelyekben a csontreszorpció gátlása javallott, így az osteoporosis és a periodontalis betegség kezelésére.
A jelen találmány egyik tárgya olyan hidrazidil-, 45 biszhidrazidil- és bisz[(amino-metil)-karbonil]-származék proteázinhibitorokra vonatkozik, különösen risztéin- és szerinproteázok inhibitoraira, még közelebbről olyan vegyületekre, amelyek gátolják a ciszteinproteázokat, tovább szűkítve, olyan vegyületekre, amelyek gátolják a papain nagycsalád ciszteinproteázait, még tovább szűkítve, olyan vegyületekre, amelyek gátolják a katepszincsalád ciszteinproteázait, és legszűkebb értelemben olyan vegyületekre, amelyek gátolják a katepszin K-t. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók olyan betegségek kezelésére, amelyek az említett proteázok aktivitásának megváltoztatása révén terápiásán módosíthatók.
Ennek megfelelően a találmány egyik tárgyát az (I) általános képletű vegyületek képezik.
A találmánynak egy másik tárgyát olyan gyógyszerkészítmények alkotják, amelyek egy gyógyászatilag elfogadható hordozó-, hígító- vagy vivőanyag mellett egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
A találmány magában foglal továbbá egy eljárást olyan betegségek kezelésére, amely betegségek patológiája terápiásán módosítható proteázok, különösen riszteinés szerinproteázok, közelebbről ciszteinproteázok, tovább szűkítve, pápáin nagycsalád ciszteinproteázok, még tovább szűkítve, katepszincsalád ciszteinproteázok, és legszűkebb értelemben a katepszin K gátlása útján.
Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében a találmány szerinti vegyületek különösen jól alkalmazhatók a csontvesztéssel járó betegségek, például az osteoporosis, a gingivalis betegségek, így a gingivitis és a periodontitis, valamint az excesszív porc- vagy mátrixdegradációs betegségek, például az osteoarthritis és a rheumatoid arthritis kezelésére.
A jelen találmány egyik tárgyát (I) általános képletű vegyületek
(I)
- amelyek képletében
A jelentése karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoport; R1 jelentése
képletű csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(0—6 szénatomos 60 alkil)-csoport, Ar-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, Het-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, R5C(O)-,
HU 222 788 Bl
R5C(S)-, R3SO2-, R3OC(O)-, R5R’NC(0)-, R5R’NC(S)- általános képletű csoport, adamantilkarbonil-csoport vagy
általános képletű csoport;
R” jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, Ar-(0-6 szénatomos alkilj-csoport vagy Het(0-6 szénatomos alkil)-csoport;
R’” jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, Ar-(0-6 szénatomos alkilj-csoport vagy Het-(0-6 szénatomos alkilj-csoport;
R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, Hét, Ar vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely csoportok adott esetben -OR’, -SR’, -NR’2, -N(R’)C(O)OR3, -CO2R’, -CO2NR’2, Hét vagy Ar általános képletű csoporttal vagy N(C=NH)NH2 képletű csoporttal szubsztituáltak;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, Ar-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, Het-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R’NC(O)-, R5R’NC(S)-, R’HNCH(R’)C(O)- vagy R5OC(O)NR’CH(R’)C(O)- általános képletű csoport;
R5 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül (3-6 szénatomos cikloalkil)-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, Ar-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, Het-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, Ar-(0-6 szénatomos alkoxij-csoport, Het-(0-6 szénatomos alkoxij-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely csoportok adott esetben -OR’, -SR’, -NR’2, -N(R’)C(O)OR5, -CO2R’, -CO2NR’2, Hét vagy Ar általános képletű csoporttal vagy N(C=NH)NH2 képletű csoporttal szubsztituáltak;
R6 jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport, Ar-(0-6 szénatomos alkilj-csoport vagy Het(0-6 szénatomos alkilj-csoport; és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, Ar-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, Het-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, R5C(O)~, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R’NC(O)-, R5R’NC(S)-, R’HNCH(R’)C(O)vagy R5OC(O)NR’CH(R’)C(O)- általános képletű csoport; vagy
R6 és R7 egymáshoz kapcsolódva pirrolidin-, piperidinvagy morfolingyűrűt képez;
R’ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, Ar(0-6 szénatomos alkilj-csoport vagy Het-(0-6 szénatomos alkilj-csoport;
R* jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, Ar-(0-6 szénatomos alkilj-csoport vagy Het-(0-6 szénatomos alkilj-csoport;
Y jelentése egyes kötés vagy oxigénatom;
Z mindegyikének jelentése egymástól függetlenül karbonil- vagy metiléncsoport; és n értéke 0, 1 vagy 2 és gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik.
A találmány kiterjed a találmány szerinti vegyületek valamennyi hidrátjára, szolvátjára, komplexére és prodrogjára. A prodrogok közé az olyan, kovalens kötésű vegyületek tartoznak, amelyek in vivő egy (I) általános képletű hatóanyaggá alakulnak át. Amennyiben egy találmány szerinti vegyületben királis centrum vagy egy izomercentrum egyéb formája van jelen, a találmány oltalmi körébe tartozik az ilyen izomer vagy izomerek valamennyi lehetséges formája, köztük az enantiomerek és a diasztereomerek. A királis centrumot tartalmazó találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk racém keverékként, enantiomeresen feldúsított keverékként, illetve a racém keverékeket a szakterületen jól ismert eljárások alkalmazásával szétválaszthatjuk, és egy egyedi enantiomert önmagában is alkalmazhatunk. Azokban az esetekben, amelyekben a vegyületek telítetlen szénszén kettős kötéssel rendelkeznek, a cisz- vagy (^-izomerek, valamint a transz- vagy (Ej-izomerek egyaránt a találmány oltalmi körébe tartoznak. Azokban az esetekben, amelyekben a vegyületek tautomer formákban, például keto-enol tautomerek formájában lehetnek, valamennyi tautomerforma a találmány oltalmi körébe tartozik, függetlenül attól, hogy egyensúlyi keverék formájában vagy az egyik tautomerre nézve feldúsult formában vannak-e a tautomer keverékek.
Amennyiben másképpen nem jelöljük, az (I) általános képletben bármely pozícióban előforduló azonos szubsztituensek vagy alszubsztituensek jelentése egymástól független.
Előnyösen A jelentése karbonilcsoport.
Alkalmasan R1 jelentése
általános képletű csoport. Közelebbről az említett R1 csoportban R’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 jelentése izobutilcsoport, és R4 jelentése R5C(O)-, R5SO2-, R5OC(O)- általános képletű csoport, előnyösen R5 jelentése Ar-(0-6 szénatomos alkilj-csoport vagy Het-(0-6 szénatomos alkilj-csoport. Előnyösen az említett R1 csoportban R5 jelentése fenilvagy benzilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált, illetve egy vagy két, a következő atomok és/vagy csoportok közül kiválasztott szubsztituenst hordoz: klór-, bróm-, fluoratom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, ciano-, karbamoil-, amino- vagy nitrocsoport; vagy
HU 222 788 Bl
Egy másik megoldás értelmében R1 jelentése
Egy másik megoldás értelmében R2 jelentése
képletű csoport.
vagy ,7X
általános képletű csoport. Alkalmasan az említett R2 csoportban R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 jelentése izobutilcsoport, és R7 jelentése R5OC(O)- általános képletű csoport, ahol az R7 csoportban R5 jelentése Ar-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy Het-(0-6 szénatomos alkil)-csoport. Közelebbről az említett R1 csoportban R5 jelentése fenilvagy benzilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált, illetve egy vagy két, a következő atomok és/vagy csoportok közül kiválasztott szubsztituenst hordoz: klór-, bróm-, fluoratom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, ciano-, karbamoil-, amino- vagy nitrocsoport; vagy (2-, 3vagy 4-piridil)-metil-csoport.
általános képletű csoport, amelyben X jelentése karbonil-, szulfonilcsoport vagy -CH2-CO- képletű cso35 port, és Y jelentése egyes kötés vagy oxigénatom.
A találmány szerinti vegyületek reprezentatív egyedi képviselőit a szabadalmi igénypontokban soroljuk fel, illetve részletesen ismertetjük az alábbi 1-198. példában.
A találmány szerinti vegyületek leírása során a peptidek, illetve az általános kémia területén szokásos rövidítéseket és szimbólumokat alkalmazzuk. Az aminosavak rövidítései a IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature előírásai [Eur. J. Biochem.,
158, 9 (1984)] szerintiek. A jelen leírásban alkalmazott „aminosav” kifejezés az alanin, arginin, aszparagin, aszparaginsav, cisztein, glutamin, glutaminsav, glicin, hisztidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenil-alanin, prolin, szerin, treonin, triptofán, tirozin és valin D- vagy L50 izomeijeire vonatkozik.
A jelen leírásban alkalmazott „1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés a szubsztituált és szubsztituálatlan metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, íerc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil- és hexilcsoportra, va55 lamint ezek egyszerű alifás izomerjeire vonatkozik. Bármely 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben, egymástól függetlenül egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, —SR’, -OR’, -N(R’)2, -C(O)N(R’)2 általános képletű csoporttal, karbamoilcsoporttal vagy
1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet.
HU 222 788 Bl
A 0 szénatomos alkilcsoport azt jelenti, hogy az adott molekularészben nincs alkilcsoport. így az Ar-(0 szénatomos alkil)-csoport az Ar csoporttal ekvivalens.
A jelen leírásban alkalmazott „3-6 szénatomos cikloalkilcsoport” kifejezés szubsztituált és szubsztituálatlan ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportra vonatkozik.
A jelen leírásban alkalmazott „2-6 szénatomos alkenilcsoport” kifejezés olyan 2-6 szénatomos alkilcsoportokat jelöl, amelyekben egy szén-szén egyes kötés helyén egy szén-szén kettős kötés van. A 2-6 szénatomos alkenilcsoportok közé tartoznak - egyebek mellett - például a következő vegyületekből származó csoportok: etilén, 1-propén, 2-propén, 1-butén, 2-butén, izobutén, valamint számos izomer pentén és hexén. A definíció magában foglalja mind a cisz-, mind a transz-izomereket.
A jelen leírásban alkalmazott „2-6 szénatomos alkinilcsoport” kifejezés olyan 2-6 szénatomos alkilcsoportokat jelöl, amelyekben egy szén-szén egyes kötés helyén egy szén-szén hármas kötés van. A 2-6 szénatomos alkinilcsoportok közé tartoznak - egyebek mellett - például a következő vegyületekből származó csoportok: acetilén, 1-propin, 2-propin, 1-butin, 2butin, 3-butin, valamint a pentin és a hexin egyszerű izomerjei.
A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelöl.
Az „Ar” vagy „arilcsoport” olyan fenil- vagy naftilcsoportot jelöl, amelyet adott esetben egy vagy több fenil-(0-6 szénatomos alkil)-, Het-(0-6 szénatomos alkil)-, fenil-(0-6 szénatomos alkoxi)-, Het-(0-6 szénatomos alkoxi)-, hidroxicsoport, -(CH2)16NR’R.’ vagy -O(CH2)j_6NR’R’ általános képletű csoport utóbbiakban R’ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, Ar(0-6 szénatomos alkil)- vagy Het-(0-6 szénatomos alkil)-csoport - helyettesít, vagy olyan fenil- vagy naftilcsoportot jelöl, amely adott esetben metilén-dioxicsoporttal szubsztituált, illetve amely adott esetben egy, kettő vagy három, a következők közül kiválasztott szubsztituenst hordoz: 1-4 szénatomos alkil-, trifluormetil-, nitro-, cianocsoport, -OR’, -SR’, -N(R’)2, -CO2R’, -CON(R’)2 általános képletű csoport, fluor-, klór-, bróm- és/vagy jódatom vagy metilén-dioxi-csoport szubsztituenssel rendelkezik.
A jelen leírásban alkalmazott „Hét” vagy „heterociklusos csoport” rövidítés, illetve kifejezés egy stabil 5-7 tagú monociklusos vagy egy stabil 7-10 tagú biciklusos heterociklusos csoportot jelöl, amely telített vagy telítetlen, és amely szénatomokból, valamint egy, kettő vagy három, a nitrogén-, oxigén és kénatom közül kiválasztott heteroatomból áll, és amelyben a nitrogénés kénheteroatom adott esetben oxidált, továbbá a nitrogénatom adott esetben kvatemerizált. Ezenkívül a meghatározás kiterjed valamennyi olyan biciklusos csoportra is, amelyben a fentiekben meghatározott heterociklusos csoportok egy benzolgyűrűhöz vannak kondenzálva. A heterociklusos csoport bármely olyan heteroatomon vagy szénatomon keresztül kapcsolódhat, amely egy stabil szerkezet kialakulását eredményezi. A heterociklusos csoportot adott esetben egy vagy két, a következő szubsztituensek közül kiválasztott csoport helyettesítheti: 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluormetil-, nitro-, cianocsoport, -OR’, -SR’, -N(R’)2, -CO2R’, -CON(R’)2 általános képletű csoport, fluor-, klór-, bróm- és/vagy jódatom, ahol az általános képletekben R’ jelentése a fentiekben meghatározott. Az ilyen heterociklusos csoport példái közé tartoznak egyebek mellett - a következők: piperidil-, piperazinil-, 2-oxo-piperazinil-, 3-oxo-piperazinil-, 2-oxo-pirrolidinil-, 2-oxo-azepinil-, azepinil-, pirrolil-, 4-piperidonil-, pirrolidinil-, pirazolil-, pirazolidinil-, imidazolil-, piridil-, pirazinil-, oxazolidinil-, oxazolinil-, oxazolil-, izoxazolil-, morfolinil-, tiazolidinil-, tiazolil-, kinuklidinil-, indolil-, kinolil-, izokinolil-, benzimidazolil-, benzopiranil-, benzoxazolil-, furil-, piranil-, tetrahidrofuril-, tetrahidropiranil-, tienil-, benzoxazolil-, tiamorfolinil-szulfoxid-, tiamorfolinil-szulfon-, oxadiazolil-, benzotiazolil-, benzoizotiazolil-, benzizoxazolil-, pirimidinil-, cinnolinil-, kinazolinil-, kinoxalinil-, 1,5-naftiridinil-, l,6-naftiridinil-, 1,7-naftiridinil-, 1,8naftiridinil-, tetrazolil-, 1,2,3-triazolil- és 1,2,4-triazolilcsoport.
A „HetAr” vagy „heteroarilcsoport” kifejezés magában foglalja az összes olyan, a fenti Hét által meghatározott heterociklusos csoportot, amely aromás jellegű. Az ilyen csoportok példái közé tartoznak - egyebek mellett - a következők: piridil-, kinolil-, izokinolil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, piridil-, pirazinil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, indolil-, kinolil-, izokinolil-, benzimidazolil-, benzoxazolil-, furil-, tienil-, benzoxazolil-, oxadiazolil-, benzotiazolil-, benzoizotiazolil-, benzizoxazolil-, pirimidinil-, cinnolinil-, kinazolinil-, kinoxalinil-, 1,5-naftiridinil-, 1,6-naftiridinil-, 1,7naftiridinil-, 1,8-naftiridinil-, tetrazolil-, 1,2,3-triazolilés 1,2,4-triazolilcsoport.
Bizonyos csoportokat rövidítésekkel jelölünk a leírásban. A t-Bu rövidítés a tercier butilcsoportot (tercbutil-csoportot), a Boc vagy BOC rövidítés a íera-karbonil-csoportot, az Fmoc rövidítés a fluorenil-metoxikarbonil-csoportot, a Ph rövidítés a fenilcsoportot, míg a Cbz vagy CBZ rövidítés a benzil-oxi-karbonil-csoportot jelöli.
A leírásban néhány reagenst is rövidítésekkel adunk meg. A DCC jelentése diciklohexil-karbodiimid, a DMAP jelentése 4-(dimetil-amino)-piridin, az EDC jelentése A-etil-7V’-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidroklorid, a HOBT jelentése 1-hidroxi-benzotriazol, a DMF jelentése AUV-dimetil-formamid, a BOP jelentése [(l-benzotriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]-(hexafluor-foszfát), a Lawesson-reagens jelentése 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4difoszfetán-2,4-diszulfid, az NMM jelentése A-metilmorfolin, a TFA jelentése trifluor-ecetsav, a TFAA jelentése trifluor-ecetsavanhidrid és a THF jelentése tetrahidrofurán. A szakterületen jól ismert Jones-reagens króm(VI)-oxid, víz és kénsav oldata.
Az (I) általános képletű vegyületeket egy olyan eljárással állítjuk elő, amelynek során
HU 222 788 Bl (A) azoknak a vegyületeknek az esetén, amelyek képletében A jelentése hidroxi-metilén-csoport:
(i) egy (III) általános képletű vegyületet
tározott, és ahol a szubsztituensekben bármely reaktív funkciós csoport védett (a) l-[3-(dimetil-amino)-propilJ-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében
(ΠΙ)
- amelynek képletében R1, R” és R’” jelentése, valamint n értéke az (I) általános képletnél meghatározott, és ahol a szubsztituensekben bármely reaktív funkciós csoport védett vagy sóját (a) R5C(O)C1 általános képletű vegyülettel amelynek képletében R5 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott - reagáltatjuk;
(b) 1 -[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében R5C(O)OH általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R5 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott - reagáltatjuk;
(c) R5C(O)H általános képletű vegyülettel amelynek képletében R5 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott - reagáltatjuk, majd redukciót végzünk;
(d) bázis jelenlétében R5C(O)C1 általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R5 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott - reagáltatjuk;
(e) bázis jelenlétében R5SO2C1 általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R5 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott - reagáltatjuk;
általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R3, R4 és R’ jelentése az (I) általános képieméi meghatározott - reagáltatunk;
(b) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében
általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R* jelentése az (I) általános képieméi meghatározott - reagáltatunk;
(c) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében
O általános képletű vegyülettel - amelynek képletében Y jelentése az (I) általános képletnél meghatározott - reagáltatunk; vagy
(f) R3 általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R3, R6 és R7 jelentése az (I) általános képieméi meghatározott - reagáltatjuk; vagy (g) (adamantil-karbonil)-kloriddal reagáltatjuk;
(ii) egy (IV) általános képletű vegyületet
- amelynek képletében R2 és R’” jelentése, valamint n értéke az (I) általános képletnél megha-
vegyülettel reagáltatunk;
(iii) egy (V) általános képletű vegyületet
- amelynek képletében R’” jelentése és n értéke az (I) általános képieméi meghatározott, ahol a szubsztituensben bármely reaktív funkciós csoport védett, és R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcso7
HU 222 788 ΒΙ port, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, Ar-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy Het-(0-6 szénatomos alkil)-csoport (a) 1 -[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és I-hidroxi-benzotriazol jelenlétében általános képletű vegyülettel - amelynek képletében Y jelentése az (I) általános képletnél meghatározott - reagáltatunk; vagy
általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R3, R4 és R’ jelentése az (I) általános képletnél meghatározott - reagáltatunk;
(b) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében
O általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R* jelentése az (I) általános képletnél meghatározott - reagáltatunk;
(c) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol
vegyülettel reagáltatunk;
(B) azoknak a vegyületeknek az esetén, amelyek képletében A jelentése karbonilcsoport:
(i) egy (VI) általános képletű vegyületet
(VI)
- amelynek képletében R1, R2, R” és R’” jelentése, valamint n értéke az (I) általános képletnél meghatározott, és ahol a szubsztituensekben bármely reaktív funkciós csoport védett oxidálószerrel reagáltatunk;
és ezt követően eltávolítjuk a védőcsoportokat, majd kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót képezünk.
Az (I) általános képletű vegyületeket az 1-5. reakcióvázlatokon ismertetettekkel analóg eljárásokkal állítjuk elő.
HU 222 788 Bl
1. reakcióvázlat
Ar fi
N I .
H-N
Ar
a) di(íerc-butil)-dikarbonát, metilén-diklorid; b) 3-klórperbenzoesav, metilén-diklorid; c) nátrium-azid, ammónium-klorid, 8:1 metanol/víz; d) 10 tömeg% palládium/szén katalizátor, metanol, hidrogén; e) RCO2H, EDC, HOBt, metilén-diklorid; f) hidrogén-klorid/etil- 60 acetát vagy trifluor-ecetsav, metilén-diklorid; g) RCO2H, EDC, HOBt, metilén-diklorid, vagy RCOC1, trietil-amin, metilén-diklorid, trietil-amin; h) króm(Vl)-oxid, ecetsav, vagy dimetil-szulfoxid, oxalil-diklorid, metilén-diklorid, trietil-amin, -78 °C->szobahő9
HU 222 788 Bl mérséklet, vagy dimetil-szulfoxid, kén-trioxid/piridin komplex, trietil-amin
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 0 vagy 1, R1 és R2 a nitrogénatommal egy amidot képez, és R” jelentése hidrogénatom, az 1. reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő. A kereskedelemben beszerezhető 3-pirrolint (1 általános képletű vegyület, n értéke 0) vagy 1,2,3,6-tetrahidropiridint (1 általános képletű vegyület, n értéke 1) a nitrogénatom védésére alkalmas, ismert körülmények között di/Zerc-butil)dikarbonáttal reagáltatva a 2 általános képletű vegyületet (n értéke 0 vagy 1) nyeljük. A 2 általános képletű vegyületet standard körülmények között, például 3-klórperbenzoesawal epoxidálva a 3 általános képletű epoxidot (n értéke 0 vagy 1) állítjuk elő. A 3 általános képletű epoxidot protikus oldószerben, például metanolban és vízben, emelt hőmérsékleten nátrium-aziddal hasíthatjuk, és így a 4 általános képletű azido-alkoholt nyerjük. A 4 általános képletű azidot a szakterületen jól ismert eljárásokkal, például protikus oldószerben, így metanolban vagy etanolban, palládium/szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel 5 általános képletű aminná redukáljuk. Az 5 általános képletű amint standard körülmények között, például aprotikus oldószerben, így metilén-dikloridban vagy AA-dimetil-formamidban, l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (EDC) és 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) jelenlétében egy karbonsavval acilezzük, amelynek eredményeként egy 6 általános képletű vegyületet nyerünk. Az 5 általános képletű amint aprotikus oldószerben, például metilén-dikloridban, szerves bázis, például trietil-amin vagy yV-metil-morfolin jelenlétében egy savkloriddal is acilezhetjük, amelynek révén ugyancsak egy 6 általános képletű vegyületet állíthatunk elő. Az 5 általános képletű amint ezenkívül ismert eljárásoknak megfelelően, például aprotikus oldószerben, így metilén-dikloridban, szerves bázis, például TV-metil-morfolin jelenlétében egy szulfonil-kloriddal szulfonilezhetjük is, amelynek eredményeként a megfelelő szulfonamidot nyerjük. A 6 általános képletű vegyületet vízmentes aprotikus oldószerben, például etil-acetátban vagy metilén-dikloridban erős savval, például vízmentes hidrogén-kloriddal vagy trifluor-ecetsawal reagáltatva eltávolítjuk a védőcsoportot, majd az így nyert 7 általános képletű amint vagy aminsót standard körülmények között, például 1 - [3 -(dimetil-amino)-propil]-3 -etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében egy karbonsavval, illetve egy savkloriddal acilezve egy 8 általános képletű amidszármazékot (n értéke 0 vagy 1) állítunk elő. A 7 általános képletű amint aprotikus oldószerben, például metilén-dikloridban egy aldehiddel reagáltatva alkilezhetjük is, majd az így nyert terméket nátrium-[ciano-trihidrido-borát](l-) vagy nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát](l-) reagenssel redukáljuk. Egy másik megoldás értelmében a 7 általános képletű amint bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében egy klór-formiáttal reagáltatva a megfelelő karbamáttá alakítjuk át. A 7 általános képletű amint bázis jelenlétében egy szulfonil-kloriddal reagáltatva átalakíthatjuk a megfelelő szulfonamiddá is. A 8 általános képletű alkoholszármazékot standard körülmények között, például oldószerben, így acetonban, ecetsavas króm(VI)-oxid-oldattal a 9 általános képletű ketonná oxidálhatjuk. A 8 általános képletű alkoholokat aprotikus oldószerben, például metilén-dikloridban, -78 °C-on dimetil-szulfoxiddal és oxalil-dikloriddal is oxidálhatjuk, majd a terméket szerves bázissal, például trietil-aminnal reagáltathatjuk, miközben a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük. Egy másik megoldás értelmében az alkoholokat dimetil-szulfoxidban, szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében piridin/kén-trioxid komplexszel is oxidálhatjuk.
HU 222 788 Bl
2. reakcióvázlat
fi ít
a) 3-klór-perbenzoesav, metilén-diklorid; b) nátriumazid, ammónium-klorid, 8:1 metanol/víz; c) 1,3-dimer- 35 kapto-propán, trietil-amin, metanol; d) RCO2H, EDC, HOBt, metilén-diklorid; e) piridin/kén-trioxid komplex, dimetil-szulfoxid, trietil-amin
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 1, R1 és R2 a nitrogénatommal egy 40 amidot képez, és R” jelentése hidrogénatom, a 2. reakcióvázlatnak megfelelően is előállíthatjuk. Az 1,2,3,6tetrahidropiridint l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etilkarbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében egy karbonsavval, illetve egy savklo- 45 riddal reagáltatva egy 1 általános képletű amidot nyerünk. Az 1 általános képletű amidot 3-klór-perbenzoesavval reagáltatva előállítunk egy 2 általános képletű epoxidot, amit ammónium-klorid jelenlétében nátrium-aziddal hasítunk, és így a 3 általános képletű azido-alkoholt nyerjük. Az azidot a szakterületen jól ismert, standard körülmények között, például protikus oldószerben, így metanolban, 1,3-dimerkapto-propánnal és trietil-aminnal redukálva egy 4 általános képletű amino-alkoholt nyerünk. A 4 általános képletű amint l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében egy karbonsavval kapcsoljuk, majd az így nyert 5 általános képletű vegyületet a szakterületen jól ismert eljárásokkal, például dimetil-szulfoxidban, alacsony hőmérsékleten oxalil-dikloriddal és trietil-aminnal oxidáljuk, amelynek eredményeként egy 6 általános képletű ketont állítunk elő.
HU 222 788 Β1
3. reakcióvázlat
S
a) BnOC(O)Cl, piridin vagy trietil-amin, metilén-diklorid; b) hidrogén-klorid, etil-acetát; c) RCHO, trietilamin, metilén-diklorid, nátrium-[triacetoxi-hidridoborát](l-); d) hidrogén, ammónium-formiát, palládiumkorom; e) RCO2H, EDC, HOBT, A,7V-dimetil-for- 50 mamid; f) kén-trioxid/piridin komplex, dimetil-szulfoxid, trietil-amin
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 1, R1 a nitrogénatommal egy amidot képez, R” jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése al- 55 kilcsoport, a 3. reakció vázlatnak megfelelően állíthatjuk elő. Az 1 képletű amino-alkoholt aprotikus oldószerben, például metilén-dikloridban, piridin vagy trietil-amin jelenlétében egy klór-formiáttal, például benzil-(klór-formiát)-tal reagáltatva egy 2 képletű vegyüle- 60 tét nyerünk. A szakterületen jól ismert módszerekkel eltávolítjuk a szekunder nitrogénatomról a védőcsoportot. Az így nyert amint egy aldehiddel alkilezve, majd redukálószerrel, például nátrium-[ciano-trihidridoborát](l -) vagy nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát](l -) reagenssel redukálva a 4 képletű vegyületet nyeljük. A szakterületen jól ismert módszerekkel eltávolítva a [(benzil-oxi)-karbonilj-védőcsoportot az 5 képletű amint állítjuk elő. Az amint l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében savval kapcsoljuk, amelynek eredményeként az 5 képletű amidot nyerjük. Az 5 képletű amidot a szakterületen jól ismert eljárásokkal, például piridin/kén-trioxid komplexszel oxidálva a 7 képletű ketont állítjuk elő.
HU 222 788 Bl
4. reakcióvázlat
a) BnOC(O)Cl, piridin vagy trietil-amin, metilén-diklorid; b) 3-klór-perbenzoesav, metilén-diklorid; c) nátrium-azid, ammónium-klorid, 8:1 metanol/víz; d) 1,3dimerkapto-propán, trietil-amin, metanol; e) RCO2H, EDC, HOBT, metilén-diklorid; f) hidrogén-klorid, etilacetát; g) RCHO, metilén-diklorid, nátrium-[triacetoxihidrido-borátj(l-); h) hidrogén-klorid, etil-acetát, me- 60 tanol; i) RCO2H, EDC, HOBT, metilén-diklorid; j) 55 kén-trioxid/piridin komplex, dimetil-szulfoxid, trietilamin
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 0 vagy 1, R1 a nitrogénatommal egy amidot képez, R” jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése alkilcsoport, a 4. reakcióvázlatnak megfelelően állít13
HU 222 788 ΒΙ hatjuk elő. Az 1 általános képletű aminokat szerves bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében benzil-(klór-formiát)-tal reagáltatva a 2 általános képletű vegyületeket nyeljük. A 2 általános képletű vegyületeket standard körülmények között, például 3-klórperbenzoesawal epoxidáljuk, és így 3 általános képletű epoxidokat (n értéke 0 vagy 1) állítjuk elő. A 3 általános képletű epoxidokat protikus oldószerben, például metanolban és vízben, emelt hőmérsékleten nátriumaziddal hasítva a 4 általános képletű azido-alkoholokat nyerjük. A 4 általános képletű azidot a szakterületen ismert eljárásokkal, például protikus oldószerben, így metanolban, 1,3-dimerkapto-propánnal és trietil-aminnal az 5 általános képletű aminokká redukálhatjuk. Az 5 általános képletű aminokat standard körülmények között, például aprotikus oldószerben, így metilén-dikloridban vagy Λζ/V-dimetil-formamidban, l-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében egy karbonsavval acilezve a 6 általános képletű amidokat nyeljük. Az 5 általános képletű amint aprotikus oldószerben, például metilén-dikloridban, szerves bázis, például trietil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében egy savkloriddal is acilezhetjük, amelynek révén ugyancsak 6 általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. A 6 általános képletű vegyületekből a szakterületen ismert módszerekkel, például 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel eltávolítjuk a védőcsoportot. Az így nyert 7 általános képletű aminokat protikus oldószerben, például metilén-dikloridban egy aldehiddel alkilezzük, majd nátrium-[ciano-trihidrido-borát](l—) vagy nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát](l-) reagenssel redukciót végzünk. Egy másik megoldás értelmében a 7 általános képletű aminokat standard körülmények között, például l-[3-(dimetil-amino)-propil]3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében egy karbonsavval, illetve egy savkloriddal a fentieknek megfelelően acilezhetjük, amelynek eredményeként a 8 általános képletű amidszármazékokat (n értéke 0 vagy 1) állíthatjuk elő. A 8 általános képletű vegyületekből a szakterületen ismert eljárásokkal, például a vegyületeket aprotikus oldószerben, így metilén-dikloridban vagy etil-acetátban hidrogén-kloriddal vagy trifluor-ecetsavval reagáltatva eltávolítjuk a (tercbutoxi-karbonil)-védőcsoportot. Az aminsót egy savval vagy egy savkloriddal kapcsolva a 10 általános képletű amidokat állíthatjuk elő. Egy másik megoldás értelmében a 9 általános képletű aminsót bázis, például trietilamin jelenlétében egy klór-formiáttal reagáltatva a megfelelő karbamáttá alakítjuk át. A 9 általános képletű vegyületet bázis, például trietil-amin vagy A-metilmorfolin jelenlétében egy szulfonil-kloriddal reagáltatva átalakíthatjuk a megfelelő szulfonamiddá is. Ezenkívül a 9 általános képletű vegyületet aprotikus oldószerben, például metilén-dikloridban, bázis, például trietil-amin jelenlétében egy izocianáttal reagáltatva a megfelelő karbamiddá is konvertálhatjuk. A 10 általános képletű alkoholokat a szakterületen ismert eljárásokkal, például dimetil-szulfoxidban piridin/kén-trioxid komplexszel és trietil-aminnal reagáltatva, illetve aprotikus oldószerben, például metilén-dikloridban alacsony hőmérsékleten dimetil-szulfoxiddal és oxalil-dikloriddal, majd melegítés közben szerves bázissal, például trietil-aminnal reagáltatva oxidálhatjuk.
HU 222 788 Bl
5. reakcióvázlat
H-N >0 >
Ar
a) metil-amin; b) RCO2H, EDC, HOBT, metilén-diklorid; c) hidrogén-klorid, etil-acetát; d) RCHO, trietilamin, metilén-diklorid, nátrium-[triacetoxi-hidrido- 50 borát](l-); e) piridin/kén-trioxid komplex, dimetil-szulfoxid, trietil-amin
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 0, R1 a nitrogénatommal egy amidot képez, R” jelentése metilcsoport, és R2 jelentése al- 55 kilcsoport, az 5. reakcióvázlatnak megfelelően állíthatjuk elő. Az 1 képletű epoxidot metil-aminnal hasítva a 2 képletű vegyületet nyerjük. A 2 képletű vegyületet a szakterületen ismert eljárásokkal acilezzük, például 1[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklo- 60 rid és 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében egy karbonsavval kapcsoljuk, majd az így nyert 3 képletű amidből eltávolítjuk a védőcsoportot, amelynek során a 3 képletű amidot aprotikus oldószerben, például metilén-dikloridban vagy etil-acetátban egy erős savval, például trifluor-ecetsawal vagy hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. Az ennek eredményeként előállított 4 képletű aminsót egy aldehiddel reagáltatva, majd egy redukálószerrel, például nátrium-[ciano-trihidrido-borát](l-) vagy nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát](l -) reagenssel redukálva az 5 képletű alkoholt állítjuk elő, amit a szakterületen ismert módszerekkel, például piridin/kén-trioxid komplexszel a 6 képletű oxovegyületté oxidálhatunk.
HU 222 788 Bl
A találmány szerinti megoldásokban alkalmazott kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban kapható aminosavak, illetve az ezen a területen jártas szakember által jól ismert, szokásosan alkalmazott eljárásokkal egyszerűen előállítható vegyületek [lásd például: Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-IV (Wiles-Interscience)].
Az amidkötések kialakítására szolgáló kapcsolási eljárások a szakterületen általánosan ismertek. A peptidszintézisekre vonatkozó eljárások ugyancsak jól ismertek [lásd például: Bodansky et al., the practice of peptide synthesis, Springer-Verlag, Berlin (1984); E. Gross and J. Meienhofer, The Peptides, 1, 1-284 (1979); és J. M. Stewart and J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, 111., USA (1984)].
A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárásainak végrehajtása során a reaktív funkciós csoportot elfedése vagy a nem kívánt mellékreakciók minimalizálása érdekében gyakran alkalmazunk védőcsoportokat. Az alkalmas védőcsoportok általános ismertetése - egyebek mellett - például a következő helyen található: Green, T. W., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York (1981). Az „aminovédőcsoport” kifejezés általában a következő csoportokra vonatkozik: terc-butoxi-karbonil- (Boc), acetil-, benzoil-, fluorenil-metoxi-karbonil- (Fmoc), (benziloxi)-karbonil-csoport (Cbz), valamint a szakterületen ismert származékaik. A védőcsoportok kialakítására és eltávolítására, valamint egy amino-védőcsoportnak egy másik amino-védőcsoporttal történő helyettesítésére alkalmas eljárások általánosan ismertek.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit standard eljárásoknak megfelelően, alkalmas oldószerben az alapvegyület és egy sav, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-fluorid, kénsav, foszforsav, ecetsav, trifluor-ecetsav, maleinsav, borostyánkősav vagy metánszulfonsav feleslegének reakciójával állíthatjuk elő. Bizonyos vegyületek ugyancsak elfogadható belső sókat vagy zwitterionokat képeznek. A kationos sókat úgy állítjuk elő, hogy az alapvegyületet egy, a megfelelő kationt tartalmazó hidroxid, karbonát vagy alkanolát feleslegével, illetve egy megfelelő szerves aminnal reagáltatjuk. A gyógyászatilag elfogadható sókban lévő kationok egyedi példái közé tartoznak egyebek mellett - a következők: lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- és ammóniumion. A gyógyászatilag elfogadható sókban lévő anionok egyedi példái közé tartoznak - egyebek mellett - a következők: halogenidek, szulfátok, foszfátok, alkanoátok (például acetátok és trifluor-acetátok), benzoátok és szulfonátok (például mezilátok).
A találmány tárgyát képezi egy olyan gyógyszerkészítmény is, amely egy (I) általános képletű vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót, hígítót vagy vivőanyagot tartalmaz. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk egy gyógyszerkészítmény előállítására is. A találmány szerinti megoldással előállított (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket parenterális beadásra oldatokká vagy liofolizált porokká formálhatjuk. A porokból közvetlenül az alkalmazás előtt alkalmas hígító vagy más, gyógyászatilag elfogadható hordozó hozzáadásával állítjuk elő a beadásra megfelelő készítményformát. A folyékony készítmény például egy puffereit, izotóniás, vizes oldat lehet. Az alkalmas hígítók példái közé tartoznak - egyebek mellett a következők: normál, izotóniás nátrium-klorid-oldat, standard 5%-os vizes dextrózoldat vagy puffereit nátrium- vagy ammónium-acetát-oldat. Az ilyen készítmény különösen alkalmas a parenterális beadásra, de felhasználható orális beadásra, illetve meghatározott dózisok adagolására alkalmas inhalátorokban vagy befuvásra szolgáló aeroszolkészülékben történő alkalmazásra is. Bizonyos esetekben kívánatos lehet vivőanyagok, például poli(vinil-pirrolidon), zselatin, hidroxi-cellulóz, akácmézga, polietilénglikol, mannit, nátrium-klorid vagy nátrium-citrát hozzáadása is.
Alternatív módon a vegyületeket kapszulázhatjuk, tablettázhatjuk, valamint orális beadásra alkalmas emulziókká vagy szirupokká formálhatjuk. A készítmény javítása vagy stabilizálása, illetve a kompozíció előállításának elősegítése érdekében gyógyászatilag elfogadható szilárd vagy folyékony hordozókat alkalmazhatunk. A szilárd hordozók közé tartoznak - egyebek mellett például a következők: keményítő, laktóz, kalcium-szulfát-dihidrát, gipsz, magnézium-sztearát vagy sztearinsav, talkum, pektin, akácmézga, agar vagy zselatin. A folyékony hordozók körébe tartozik - egyebek mellett - a cukorszirup, a mogyoróolaj, az olívaolaj, a nátrium-klorid-oldat és a víz. A hordozó egy késleltetett hatóanyag-felszabadulásra szolgáló anyagot, például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot is tartalmazhat, adott esetben egy viasszal együtt. A szilárd hordozó mennyisége változó, de dózisegységenként előnyösen körülbelül 20 mg és körülbelül 1 g közötti értékű. A gyógyszerkészítményeket a gyógyszerészet területén szokásosan alkalmazott módszereknek megfelelően, például tabletták esetén őrléssel, keveréssel, granulálással és szükséges esetben préseléssel, illetve kapszulák esetén őrléssel, keveréssel és töltéssel állíthatjuk elő. Amennyiben folyékony hordozót alkalmazunk, a készítmény például szirup, elixír, emulzió, illetve vizes vagy nemvizes szuszpenzió formájában lehet. A folyékony készítményt beadhatjuk közvetlenül orálisan, vagy lágyzselatin-kapszulába tölthetjük.
A rectalis beadásra alkalmas készítmények előállítása során a találmány szerinti vegyületeket vivőanyagokkal, például kakaóvajjal, glicerinnel, zselatinnal vagy polietilénglikolokkal kombináljuk, majd a keveréket kúp formákban megolvasztjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek jól felhasználható proteázinhibitorok, különösen cisztein- és szerinproteázok inhibitorai, még közelebbről olyan vegyületek, amelyek gátolják a ciszteinproteázokat, tovább szűkítve, olyan vegyületek, amelyek gátolják a papain nagycsalád ciszteinproteázait, még tovább szűkítve, olyan vegyületek, amelyek gátolják a katepszincsalád ciszteinproteázait, és legszűkebb értelemben olyan vegyületek, amelyek gátolják a katepszin K-t. A találmány tár16
HU 222 788 Bl gyát képezik a vegyületek jól alkalmazható kompozíciói és készítményei, köztük a vegyületek gyógyszerkompozíciói és gyógyszerkészítményei.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók olyan betegségek kezelésére, amelyekben ciszteinproteázok szerepet játszhatnak, amilyenek - egyebek mellett - például a következők: pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei brucei és Crithidia íusiculata által okozott fertőzések; valamint schistosomiasis, malaria, tumor metastasis, leukodystrophia metachromatica, dystrophia muscularum, amyotrophia; és különösen olyan betegségek kezelésére, amelyekben a katepszin K játszik szerepet, elsősorban az excesszív csontvesztéssel járó betegségek, egyebek mellett például az osteoporosis, a gingivalis betegségek, így a gingivitis és a periodontitis, a Paget-féle betegség, a rosszindulatú hypercalcinaemia, valamint a metabolikus csontbetegség kezelésére.
A metasztatikus neoplasztikus sejtek ugyancsak jellegzetesen nagy mennyiségekben expresszálnak olyan proteolitikus enzimeket, amelyek degradálják a környező mátrixot. így a találmány szerinti vegyületek hatásosan felhasználhatók bizonyos tumorok és metastaticus neoplasiák kezelésére is.
A találmány tárgyát képezi ezenkívül egy eljárás ciszteinproteázok, különösen cisztein- és szerinproteázok, még közelebbről ciszteinproteázok, tovább szűkítve, a papain nagycsalád ciszteinproteázai, még tovább szűkítve, a katepszincsalád ciszteinproteázai patológiás koncentrációi által okozott betegségek kezelésére, amelynek során egy ilyen kezelést igénylő állatnak, különösen emlősnek, még közelebbről embernek beadunk egy találmány szerinti vegyületet. Közelebbről a találmány tárgyát képezi egy eljárás katepszin K patológiás koncentrációi által okozott betegségek kezelésére, amelynek során egy ilyen kezelést igénylő állatnak, különösen emlősnek, még közelebbről embernek beadunk egy katepszin K inhibitort, ezen belül egy találmány szerinti vegyületet. A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás olyan betegségek kezelésére, amelyekben ciszteinproteázok szerepet játszhatnak, amilyenek egyebek mellett - például a következők: pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei brucei és Crithidia íusiculata által okozott fertőzések; valamint schistosomiasis, malaria, tumor metastasis, leukodystrophia metachromatica, dystrophia muscularum, amyotrophia; és különösen olyan betegségek kezelésére, amelyekben a katepszin K játszik szerepet, elsősorban az excesszív csontvesztéssel járó betegségek, egyebek mellett például az osteoporosis, a gingivalis betegségek, így a gingivitis és a periodontitis, a Paget-féle betegség, a rosszindulatú hypercalcinaemia, valamint a metabolikus csontbetegség kezelésére.
A találmány tárgyát képezi ezenkívül egy eljárás osteoporosis kezelésére vagy csontvesztés gátlására, amelynek során egy betegnek intemálisan beadjuk egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét önmagában vagy más csontreszorpciós inhibitorokkal, például biszfoszfonátokkal (például allendronáttal), hormonhelyettesítési terápiával, antiösztrogénekkel vagy kalcitoninnal kombinálva. A csontvesztés megelőzésére vagy a csonttömeg növelésére ezenkívül felhasználható egy találmány szerinti vegyülettel és egy anabolikus szerrel, például csontmorfogén proteinnel, iproflavonnal végzett kezelés is.
Akut terápia esetén egy (I) általános képletű vegyület parenterális beadása az előnyös. Leghatékonyabb a vegyület 5%-os vizes dextrózoldattal vagy fizológiás sóoldattal készített intravénás infúziója, de emellett intramuszkuláris bolusinjekciót is alkalmazhatunk. A parenterális dózis jellegzetesen körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg, előnyösen 0,1 mg/kg és 20 mg/kg közötti értékű, amelyet oly módon adunk be, hogy a hatóanyag plazmakoncentrációja a katepszin K-t gátló hatású legyen. A vegyületeket naponként egy-négy alkalommal adjuk be olyan mennyiségekben, hogy a napi összdózis elérje a körülbelül 0,4 mg/kg/nap és körülbelül 400 mg/kg/nap közötti értéket. Egy találmány szerinti vegyületnek azt a pontos mennyiségét, amely terápiás szempontból hatásosnak minősül, a terápiás hatáshoz megkövetelt koncentrációnak és a hatóanyag vérkoncentrációjának az összehasonlításával az ezen a területen jártas szakember könnyen meg tudja határozni.
A találmány szerinti vegyületeket orális úton is beadhatjuk a betegnek, amelynek során a vegyületet olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a hatóanyagkoncentráció elegendő legyen a csontreszorpció gátlásához, illetve az egyéb, a fentiekben említett indikációk megvalósításához. A vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményt orális úton a beteg állapotának megfelelően körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 50 mg/kg közötti orális dózisban adjuk be. Előnyösen az orális dózis körülbelül 0,5 mg/kg és körülbelül 20 mg/kg közötti értékű.
A találmány szerinti vegyületeknek a találmány szerinti eljárások szerinti beadása esetén nem várható el nem fogadható toxikológiai effektusok fellépése.
A találmány szerinti vegyületeket számos biológiai vizsgálatban teszteltük, amelyek során meghatároztuk a vegyületeknek azt a koncentrációját, amelyre egy adott farmakológiai hatás eléréséhez szükség volt.
A katepszin Kproteolitikus katalitikus aktivitásának a meghatározása
A katepszin K esetén valamennyi vizsgálatot humán rekombináns enzimmel végeztük. A kinetikai állandók meghatározásához standard vizsgálati körülmények között egy fluorogén peptidszubsztrátot, jellegzetesen Cbz-Phe-Arg-AMC-t alkalmaztunk, és a méréseket 20 mM ciszteint és 5 mM EDTA-t tartalmazó 100 mM nátrium-acetátban (pH 5,5) hajtottuk végre. Dimetil-szulfoxidban 10 mM vagy 20 mM koncentrációjú szubsztrát törzsoldatokat állítottunk elő. A vizsgálatokban 20 mM végső szubsztrátkoncentrációt alkalmaztunk. Valamennyi vizsgálat 10% dimetil-szulfoxidot tartalmazott. Független kísérletek során azt figyeltük meg, hogy a dimetil-szulfoxid ilyen koncentrációja nem befolyásolja az enzimaktivitást vagy a kinetikai állandókat. Valamennyi vizsgálatot környezeti hőmérsékleten hajtottuk végre. A termék fluoreszcenciáját (gerjesztés 360 nm-nél; emisszió 460 nm-nél) egy
HU 222 788 Β1
Perceptive Biosystems Cytofluor II fluoreszcens lemezleolvasó alkalmazásával követtük nyomon. A termékképződési folyamatgörbéket az AMC termék kialakulása utáni 20-30 perc időtartamban vettük fel.
Gátlási vizsgálatok
A potenciális inhibitorokat a folyamatgörbe-módszer alkalmazásával értékeltük. A vizsgálatokat a tesztvegyület különböző koncentrációinak a jelenlétében hajtottuk végre. A reakciókat az enzimnek az inhibitor és a szubsztrát puffereit oldataihoz történő hozzáadásával iniciáltuk. Az adatok elemzését az inhibitorok jelenlétében nyert folyamatgörbék formájától függően két eljárás egyikének megfelelően végeztük.
Azoknál a vegyületeknél, amelyek folyamatgörbéi lineárisak, a látszólagos gátlási állandókat (Kiapp) az 1. egyenlet [Brandt et al., Biochemistry, 28, 140 (1989)] alapján számítottuk ki:
1. egyenlet n= K^/K/7+//K,.^+4/ ahol n a maximális Vm sebességű reakció sebessége, A a Ka Michaelis-állandójú szubsztrát koncentrációja, és I az inhibitor koncentrációja.
Azoknál a vegyületeknél, amelyek folyamatgörbéi az időfüggő gátlásnak megfelelő lehajló görbületet mutatnak, az egyedi összetételek esetén nyert adatokat a 2. egyenletnek megfelelően analizáltuk:
2. egyenlet [AMC]=vsst + (v0-v5j[l-exp(-kob!.t)]/kübs ahol [AMC] a í idő alatt képződött termék koncentrációja, v0 a kezdeti reakciósebesség, és vSJ a végső egyensúlyi sebesség. Az így számított kofe-értékeket ezt követően az inhibitorkoncentráció lineáris függvényeként analizálva meghatároztuk az időfüggő gátlást leíró másodrendű sebességi állandót (kobs/inhibitorkoncentráció vagy kobs/[I]). A kinetikai kezelés teljes tárgyalását a korábbiakban már részletesen ismertették [Morrison et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mól. Bioi., 61, 201 (1988)].
Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy az 50 μΜ-nál kisebb Krértékű vegyületek potenciális inhibitorok. A találmány szerinti eljárásokban alkalmazott vegyületek előnyösen 1 μΜ-nál kisebb Κ,-értékkel rendelkeznek. Legelőnyösebben az említett vegyületek 100 nM-nál kisebb Krértékűek. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 4-(R,S)amino-yV-[(8-kinolil)-szulfonil]-ó'-leucin]-3-tetrahidrofürán-3-on Kj-értéke nagyobb, mint 10 μΜ.
Humán osteoclast reszorpciős vizsgálat
Osteaclastoma-eredetű sejtszuszpenziók részleteit kivettük a tárolásra szolgáló cseppfolyós nitrogénből, a mintákat gyorsan 37 °C hőmérsékletre melegítettük, majd 1000 fordulat/perc sebességgel 4 °C hőmérsékleten 5 percen keresztül végzett centrifugálással RPMI-1640 médiumban egyszer mostuk. A médiumot leszivomyáztuk, RPMI-1640 médiumban 1:3 arányban hígított rágcsáló anti-HLA-DR antitesttel helyettesítettük, majd 30 percen keresztül jégen inkubáltuk. A sejtszuszpenziót gyakran megkevertük.
A sejteket 1000 fordulat/perc sebességgel 4 °C hőmérsékleten 5 percen keresztül végzett centrifugálással hideg RPMI-1640 médiumban kétszer mostuk, majd steril 15 ml-es centrifugacsőbe helyeztük. Az egymagvú sejtek számát egy javított Neubaier-számlálókamrában határoztuk meg.
Elegendő számú (5/egymagvú sejt), kecske antiegér IgG-vel bevont mágneses gyöngyöt kivettünk a tárolóedényből, majd a gyöngyöket 5 ml friss médiumba helyeztük (ezzel a mosással távolítottuk el a toxikus azid prezervatívumot). A gyöngyöket egy mágnesen rögzítve a médiumot eltávolítottuk, majd friss médiummal helyettesítettük.
A gyöngyöket összekevertük a sejtekkel, majd a szuszpenziót 30 percen keresztül jégen inkubáltuk. A szuszpenziót gyakran megkevertük. A gyöngyöket bevonó sejteket egy mágnesen rögzítettük, a visszamaradt sejteket (azaz az osteoclastban dús frakciót) egy steril 50 ml-es centrifugacsőbe dekantáltuk. A gyöngyöket bevonó sejtekhez a visszamaradt osteoclastok eltávolítása érdekében friss médiumot adtunk. Az utóbbi lépést tízszer megismételtük. A gyöngyöket bevonó sejteket félretettük.
Az osteoclastok számát egy számlálókamrában határoztuk meg, amelynek során a kamrának a mintával történő feltöltéséhez egy nagy kaliberű egyszer használatos Pasteur-pipettát alkalmaztunk. A sejteket centrifugálással pelletáltuk, majd 10% magzati marhaszérummal és 1,7 g/liter nátrium-hidrogén-karbonáttal kiegészített EMEM médiumban az osteosclastok sűrűségét 1,5 χ 104/ml értékre állítottuk be. A sejtszuszpenzió kezelésenként 3 ml-es részleteit 15 ml-es centrifugacsövekbe dekantáltuk. A sejteket centrifugálással pelletáltuk. Mindegyik csőbe bemértük a megfelelő (EMEM médiumban 50 mM koncentrációra hígított) kezelőanyag ml-ét. A vizsgálat során megfelelő vivőanyagkontrollokat, pozitív kontrollt (100 mg/ml koncentrációra hígított 87MEMl-et) és izotípuskontrollt (100 mg/ml koncentrációra hígított IgG2a-t) is alkalmaztunk. A csöveket 30 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk.
A sejtek 0,5 ml-es részleteit 48 lyukú lemezen elhelyezett steril dentinszeletekre oltottuk. Valamennyi kezelést négy párhuzamos kísérletben végeztük. A szeleteket hat alkalommal meleg PBS-sel mostuk (6 lyukú lemezen 10 ml/lyuk), majd a friss kezelőanyagba vagy a kontrollba helyeztük, és 48 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. Ezt követően a szeleteket foszfátpufferelt fiziológiás sóoldatban mostuk, ezt követően 5 percen keresztül 0,2 M nátrium-kakodilát-oldattal készített 2%-os glutáraldehidoldattal rögzítettük, majd a szeleteket vízzel mostuk és pufferben 5 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. Ezt követően a szeleteket hideg vízben mostuk, majd hideg acetátpuffer/gyors gránátvörös rendszerben 5 percen keresztül °C hőmérsékleten inkubáltuk. A puffer feleslegét leszivomyáztuk, a szeleteket vízzel mostuk, majd levegőn szárítottuk.
A TRAP pozitív osteoclastokat világos látóterű mikroszkóppal megszámláltuk, majd ultrahanggal eltávolítottuk a dentin felületéről. Az üregtérfogatot Nikon/Lasertec ILM21W konfokális mikroszkóp alkalmazásával határoztuk meg.
HU 222 788 Bl
Általános kísérleti rész
A magmágnesesrezonancia-spektrumokat Bruker AM 250 (250 MHz) vagy Bruker AC 400 (400 MHz) spektrométer alkalmazásával vettük fel. A CDC13 képlet deutero-kloroformot, a DMSO-d6 képlet hexadeutero-dimetil-szulfoxidot, a CD3OD képlet tetradeuterometanolt jelent. A tetrametil-szilán belső standardhoz viszonyított, az alacsonyabb térerő irányában történő kémiai eltolódásokat (d) ppm (parts per millión) egységekben adjuk meg. Az NMR-spektrumok adataiban szereplő rövidítések jelentései a következők: s=szingulett, d=dublett, t=triplett, q=kvartett, m=multiplett, dd=dublettek dublettje, dt=triplettek dublettje, app=látszólagos, br=széles. A „J” a Hertz (Hz) egységben megadott NMR csatolási állandót jelöli. A folyamatos infravörös (IR) spektrumokat Perkin-Elmer 683 infravörös spektrométerrel, a Fourier-transzformált infravörös (FTIR) spektrumokat Nicolat Impact 400 D infravörös spektrométerrel vettük fel. Az IR- és FTIR-spektrumokat teqedési módban rögzítettük, és a sávok helyzetét hullámszámreciprokként (cm-1 egységben) adjuk meg. A tömegspektrumokat gyorsatom-bombázásos (FAB) vagy elektronszórásos (ES) ionizációs technika alkalmazásával, VG 70 FE, PE Syx API III vagy VG ZAB HF berendezésen vettük fel. Az elementáranalíziseket Perkin-Elmer 240C elementáranalizátor alkalmazásával végeztük. Az olvadáspontokat egy Thomas-Hoover olvadáspontmérővel határoztuk meg; az olvadáspontok nem korrigáltak. Valamennyi hőmérsékleti értéket Celsius-fok (°C) egységben adjuk meg.
A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokhoz Analtech Silica Gél GF és E. Merck Silica Gél 60 F254 vékonyréteglemezeket használtunk. A gyorskromatográfiás és a gravitációs kromatográfiás elválasztásokat E. Merck Kieselgel (230-400 mesh) szilikagélen hajtottuk végre.
Néhány, a példákban külön megjelölt vegyületet készen vásároltunk; ezek pontos beszerzési helyei a következők: Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Amerikai Egyesült Államok; Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok; és Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky, Amerikai Egyesült Államok.
Az alábbi előállítási példákban valamennyi hőmérsékleti értéket Celsius-fok (°C) egységben adjuk meg. Amennyiben másképpen nem jelöljük, valamennyi kiindulási anyagot kereskedelmi forrásból szereztük be. Véleményünk szerint az ezen a területen jártas szakember a fenti leírás felhasználásával további részletek nélkül is képes a találmány teljes teljedelemben történő megvalósítására. Az alábbi példák csak a találmány illusztrálására szolgálnak, a találmány terjedelmét nem korlátozzák. A találmány oltalmi körét a mellékelt szabadalmi igénypontok határozzák meg.
1. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentanoil]-3-pirrolidin előállítása
a) l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolin
5,0 g (72,35 mmol) 3-pirrolin 25 ml metilén-dikloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtuk 16,58 g (75,97 mmol) di(ferc-butil)-dikarbonát 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket körülbelül egy órán keresztül kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott (terc-butoxi-karbonil)-csoporttal védett 3-pirrolint további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben. Ή-NMR (200 MHz, CD3OD) δ (ppm): 5,12 (m, 2H), 3,92 (m, 4H), 1,38 (s, 9H).
b) l-(terc-butoxi-karbonil)-3,4-epoxi-pirrolidin
5,0 g (29,5 mmol) 1. példa a) lépés szerinti termék 200 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 9,03 g (118,2 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot és 15,29 g (88,6 mmol) 3-klór-perbenzoesavat. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően betöményítettük, majd petroléterrel szűrtük. A petroléteres fázist kétszer telített, vizes kálium-karbonát-oldattal, majd vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott tiszta, színtelen olajat oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 4:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert címvegyületet közvetlenül használtuk fel a következő lépésben, Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,85-3,20 (m, 6H), 1,43 (s, 9H).
c) l-(terc-butoxi-karbonil)-transz-3-azido-4-pirrolidinol
2,03 g (10,96 mmol) 1. példa b) lépés szerinti termék 18 ml 8:1 térfogatarányú metanol/víz oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk 2,5 g (10,96 mmol) ammónium-kloridot és 3,56 g (54,8 mmol) nátrium-azidot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül 60 °C-on melegítettük, ezt követően petroléterrel meghígítottuk, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (pH 4 pufferrel) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott 2,12 g azido-alkoholt további tisztítás nélkül azonnal felhasználtuk a következő lépésben. Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 4,21 (széles s, 1H), 3,92 (széles s, 1H), 3,71-3,30 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
d) l-(terc-butoxi-karbonil)-transz-3-amino-4-pirrolidinol
210 mg (0,92 mmol) 1. példa c) lépés szerinti termék 10 ml metanollal készített oldatához 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort adtunk. A keveréket hidrogénatmoszférában addig kevertettük, amíg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kiindulási anyag teljesen átalakult. Ezt követően a reakciókeveréket diatómaföld-rétegen metilén-dikloriddal szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékként nyert 202 mg címvegyületet közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben.
e) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil] -amino]-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinol 202 mg (1,14 mmol) 1. példa d) lépés szerinti termék 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 302,9 mg (1,14 mmol) A-[(benzil-oxi)-karbo19
HU 222 788 Bl nil]-L-leucint, 154 mg (1,14 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBT) és 262,2 mg l-[3-(dimetil-amino)-propil]3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (EDC). A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált, ezt követően etil-acetáttal meghígítottuk, majd egymás után telített, vizes kálium-karbonát-oldattal (pH=4), vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 325 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 450,3 (MH+), 472,2 (M+Na).
f) (IRS^RSj-d-jjN^-lfbenzil-oxij-karbonilj-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol-hidroklorid
310 mg (0,69 mmol) 1. példa e) lépés szerinti termék 5,0 ml vízmentes etil-acetáttal készített oldatába körülbelül 5 percen keresztül hidrogén-klorid-gázt buborékoltattunk. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kiindulási anyag teljesen átalakult. Ezt követően a reakciókeveréket betöményítettük, amelynek eredményként 249 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 350,3 (MH+).
g) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] -pentánod]-3-pirrolidinol
249 mg (0,64 mmol) 1. példa f) lépés szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 170,4 mg (0,64 mmol) JV-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucint, 86,5 mg (0,64 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt, 300 pl /V-metil-morfolint és 147,2 mg (0,77 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk etil-acetáttal és a korábbiaknak megfelelően feldolgoztuk. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 104 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 597,1 (MH+), 619,1 (M+Na).
h) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentánod]-3-pirrolidinon
100 mg (0,17 mmol) 1. példa g) lépés szerinti termék 5,0 ml acetonnal készített oldatához a barna szín megmaradásáig cseppenként Jones-reagenst adtunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük és hozzávetőleg 48 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a reakciót izopropil-alkohol hozzáadásával leállítottuk, a keveréket etil-acetáttal meghígítottuk, majd egymás után telített, vizes kálium-karbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 31 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 595,1 (MH+), 617,0 (M+Na).
2. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino] l-(4-fenoxi-benzamido)-3-pirrolidinon előállítása A címvegyületet az 1. példa g)-h) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a g) lépésben /V-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett 4-fenoxi-benzoesavat alkalmaztunk. MS (ES+)
544,3 (MH+), 566,2 (M+Na).
3. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[(4-bifenilil)-acetil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(4-bifenilil)-acetil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 1. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az /V-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett ebben az esetben (4-bifenilil)-ecetsavat alkalmaztunk. MS (ES+)
544,3 (MH+).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(4-bifenilil)-acetil]-3-pirrolidinon
0,026 ml (0,29 mmol) oxalil-diklorid metilén-dikloriddal készített és -78 °C-ra hűtött oldatához cseppenként hozzáadtunk 0,042 ml (0,59 mmol) dimetil-szulfoxidot. A keveréket körülbelül 20 percen keresztül -78 °C-on tartottuk, majd cseppenként hozzáadtuk 65 mg (0,12 mmol)
3. példa a) lépés szerinti termék metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket 30 percen át -78 °C-on tartottuk, majd hozzáadtunk 0,16 ml (1,19 mmol) trietilamint. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, meghígítottuk etil-acetáttal, majd egymást követően telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 35 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 542,3, 564,3 (M+Na).
4. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-pentánod]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-pentánod]-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 1. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az /V-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett ebben az esetben az A-(benzil-oxi)-karbonil]-jV-metil-L-leucint alkalmaztunk. MS (ES+) 611,3 (MH+), 633,3 (MH++Na).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metilamino]-pentanoil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 4. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 609,3 (MH+).
HU 222 788 Bl
5. példa
4-[[N°-](benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonilJ-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-pentánod]-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 1. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az A-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett ebben az esetben az A-(íerc-butoxi-karbonil)-A-metil-L-leucint alkalmaztunk. MS (ES+) 477,4 (MH+-CO2-tBu),
577,4 (MH+), 599,4 (M+Na).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-metilamino]-pentánod]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként az 5. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 475,4 (MH+-CO2-t-Bu), 575,3 (MH+), 597,4 (M+Na).
6. példa
A 4-[[N°-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-(2S)-4-metil-2-(metil-amino)-pentanoil]-3-pirrolidinon-hidroklorid előállítása
Az 5. példa b) lépés szerinti termék vízmentes etilacetáttal készített oldatába 2 percen keresztül hidrogénklorid-gázt buborékoltattunk. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. Ezt követően a reakciókeveréket betöményítettük, a maradékként kapott címvegyületet pedig háromszor 5 ml vízmentes toluollal végzett azeotrop desztillációval szárítottuk. MS (ES+) 475,4 (MH+).
7. példa
Λ 4-[[Na-4-(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino] l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidínon előállítása A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként az 1. példa e) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 448,3 (MH+), 470,3 (M+Na).
8. példa
A 4-[[Na-4-(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon-hidroklorid előállítása A címvegyületet a 6. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 7. példa szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES) 348,4 (MH+).
9. példa
A 4-[[Na-4-(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[N-[[(terc-butoxi-karbonil)amino]-acetil]-N-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon előállítása mg (0,098 mmol) 6. példa szerinti termék 5,0 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk
0,054 ml (0,49 mmol) JV-metil-morfolint, 22,5 mg (0,12 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, 13,3 mg (0,098 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és 17,3 mg (0,098 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-glicint. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően a nyersterméket kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 24 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 632,4 (MH+), 654,3 (M+Na).
10. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]1 -[(2S)-4-metil-2-(N-glicil-N-metil-amino)pentanod]-3-pirrolidinon-hidroklorid előállítása A címvegyületet a 6. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 9. példa szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES) 532,4 (MH+).
11. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]1 -[(2S)-4-metil-2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]pentanoil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1-](2S)-4-metil-2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-pentánod]-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 1. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az A-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett 7V-(7erc-butoxi-karbonil)-L-leucint alkalmaztunk. A terméket közvetlenül használtuk fel az oxidációs reakcióban.
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1](2S)-4-metil-2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]pentanoil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként all. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 561,3 (MH+), 583,3 (M+Na).
12. példa
A4-[[Na-(benzil-oxi)-karbonil] -L-leucil/-amino] l-[(2R)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentánod]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2R)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentánod]-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 1. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett A-[(benzil-oxi)-karbonil]-D-leucint alkalmaztunk. A terméket közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben.
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2R)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentánod]-3-pirrolidinon
HU 222 788 Β1
A cím vegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 12. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 595,5 (MH+), 633,6 (M+Na).
13. példa
X 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[2-[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-acetil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] acetil]-3-pirrolidinonol
A címvegyületet az 1. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett A-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-glicint alkalmaztunk. A terméket további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben.
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil/-amino]-l[2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-acetil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 13. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 539,3 (MH+), 561,3 (M+Na).
14. példa
4-[[Na~(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[(2S)-3-terc-butoxi-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]~ amino]-propionil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[N«-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-3-terc-butoxi-2-[[(benzil-oxi)karbonil]-amino]-propionil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 1. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben /V-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett jV-[(benzil-oxi)-karbonil]-4-O-/erc-butil-L-szerint alkalmaztunk. A terméket további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben.
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1[(2S)-3-terc-butoxi-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-propionil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 14. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 625,4 (MH+), 647,3 (M+Na).
15. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[(2S)-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-propionil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] -propionil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 1. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett A-[(benzil-oxi)-karbonil]-alanint alkalmaztunk. A terméket további tisztítás nélkül közvetlenül használtuk fel a következő lépésben.
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2S)-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] -propionil] -3-pirrolidinon
A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 15. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 553,3 (MH+), 575,3 (M+Na).
16. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-! -(ciklohexil-propionil)-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-(ciklohexil-propionil)-3-pirrolidinol A címvegyületet az 1. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett ciklohexil-propionsavat alkalmaztunk. A terméket további tisztítás nélkül közvetlenül használtuk fel a következő lépésben.
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(ciklohexil-propionil)-3-pirrolidin
A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 16. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 486,4 (MH+), 508,3 (M+Na).
17. példa
A 4-[(Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[(Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 1. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett jV-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucint alkalmaztunk. MS (ES+) 598,2 (MH+).
b) 4-[(Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1 [(2S)-4-metil-2-[[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon
200 mg (0,34 mmol) 17. példa a) lépés szerinti termék 3 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,30 ml trietil-amint és 162 mg kén-trioxid/piridin komplexet. A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist kétszer vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 67,3 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 596 (MH+).
HU 222 788 Bl
18. példa
A 4-[(Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]amino]-pentánod]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[(Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino]-pentánod]-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 1. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett A-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucint alkalmaztunk. MS (ES+) 598 (MH+).
b) 4-[(Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1[(2S)-4-metil-2-[[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]amino]-pentánod]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 18. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 596 (MH+).
19. példa
A 4-[(Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[(Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino] -pentánod]-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 1. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett A-[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucint alkalmaztunk. MS (ES+) 598 (MH+).
b) 4-[(Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]amino]-pentánod]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 19. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 596 (MH+).
20. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2-piridil)-karbonil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2-piridil)-karbonil]-3-pirrolidinol A címvegyületet az 1. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett pikolinsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 469 (MH+).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2-piridil)-karbonil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 20. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 467 (MH+).
21. példa
A 4-[[Na-(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentanoil]-3-piperidinon előállítása
a) l-(terc-butoxi-karbonil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridin 5,0 g (60,00 mmol) 1,2,3,6-tetrahidropiridin 25 ml metilén-dikloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtuk 13,75 g (63,0 mmol) difíerc-butil)dikarbonát 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket körülbelül egy órán keresztül kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként 11,1 g (Zerc-butoxi-karbonil)-csoporttal védett amint nyertünk. ‘H-NMR (CDC13) δ (ppm): 5,8 (m, 1H), 5,6 (m, 1H), 6,88 (széles s, 2H), 3,45 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
b) 1 -(terc-butoxi-karbonil)-3,4-epoxi-piperidin
5,0 g (27,3 mmol) 21. példa a) lépés szerinti termék
250 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 18,83 g (109,5 mmol) 3-klór-perbenzoesavat. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően betöményítettük, majd petroléterrel szűrtük. A petroléteres fázist kétszer telített, vizes kálium-karbonát-oldattal (pH 4), majd vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott tiszta, színtelen olajat oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 4:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert címvegyületet közvetlenül használtuk fel a következő lépésben.
c) l-(terc-butoxi-karbonil)-3-hidroxi-4-azido-piperidin
3,70 g (18,57 mmol) 21. példa b) lépés szerinti termék 18 ml 8:1 térfogatarányú metanol/víz oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk 2,08 g (38,98 mmol) ammónium-kloridot és 6,03 g (92,85 mmol) nátrium-azidot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően etil-acetáttal meghígítottuk, 1 M sósavoldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott 3,25 g azido-alkoholt további tisztítás nélkül azonnal felhasználtuk a következő lépésben.
d) l-(terc-butoxi-karbonil)-3-hidroxi-4-amino-piperidin
3,25 g 21. példa c) lépés szerinti termék 25 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 1 g 10 tömeg%os palládium/szén katalizátort. A keveréket hidrogénatmoszférában addig kevertettük, amíg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kiindulási anyag teljesen átalakult. Ezt követően a reakciókeveréket diatómaföld-rétegen metilén-dikloriddal szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük, amelynek eredményeként a kívánt amino-alkoholt nyertük.
e) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-piperidinol 1,0 g (4,62 mmol) 21. példa d) lépés szerinti termék oldatához hozzáadtunk 1,22 g (4,62 mmol) A-[(benziloxi)-karbonil]-L-leucint, 624 mg (4,62 mmol) 1-hid23
HU 222 788 Β1 roxi-benzotriazolt (HOBT) és 1,22 g (4,62 mmol) l-[3(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (EDC). A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően nyert maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 883 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 464,4 (MH+), 486,2 (M+Na).
f) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-piperidinol-hidroklorid
883 mg (1,96 mmol) 21. példa e) lépés szerinti termék 10,0 ml vízmentes etil-acetáttal készített oldatába körülbelül 5 percen keresztül hidrogén-klorid-gázt buborékoltattunk. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kiindulási anyag teljesen átalakult. Ezt követően a reakciókeveréket betöményítettük, amelynek eredményként 742 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 364,3 (MH+).
g) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentánod]-3-piperidinol
150 mg (0,43 mmol) 21. példa f) lépés szerinti terméket 113,8 mg (0,43 mmol) /V-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucinnal, 57,9 mg (0,43 mmol) 1-hidroxi-benzotriazollal, 140 pl A-metil-morfolinnal és 98,7 mg (0,52 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloriddal reagáltattunk. A feldolgozást követően nyert maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 225 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 611,2(MH+), 633,2 (M+Na).
h) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentanoil]-3-piperidinon
A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 21. példa g) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 609,3 (MH+), 631,2 (M+Na).
22. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[(4-bifenilil)-acetil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(4-bifenilil)-acetil]-3-piperidinol
A címvegyületet a 21. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett (4-bifenilil)-ecetsavat alkalmaztunk. MS (ES+)
558,2 (MH+), 580,1 (M+Na).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(4-bifenilil)-acetil]-3-piperidinon
A címvegyületet a 21. példa h) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 22. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 556,3 (MH+), 578,2 (M+Na).
23. példa
A 4-[[N’í-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-pentánod]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-pentanoil]-3-piperidinol
A címvegyületet a 21. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben yV-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett 7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-/V-metil-L-leucint alkalmaztunk. MS (ES+) 625,4 (MH+), 647,3 (M+Na).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil/-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metilam ino]-pentánod]-3-piperidinon
A címvegyületet a 21. példa h) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 23. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 623,3 (MH+), 643,4 (M+Na).
24. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-(terc-butoxi-karbonil)-3-piperidinon előállítása A címvegyületet a 21. példa h) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 21. példa e) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 462,4 (MH+), 484,4 (M+Na).
25. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]1 -[2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-izobutil-amino]acetil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-izobutil-amino]-acetil]-3-piperidinol
A címvegyületet a 21. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben JV-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett JV-[(benzil-oxi)-karbonil]-JV-izobutil-L-glicint alkalmaztunk. MS (ES+) 611,4 (MH+), 633,5 (M+Na).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil] -amino]-l[2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-izobutil-amino]acetil]-3-piperidinon
A címvegyületet a 21. példa h) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 25. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 609,3 (MH+), 631,4 (M+Na).
26. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-acetil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]acetil/-3-piperidinol
A címvegyületet a 21. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy
HU 222 788 Bl ebben az esetben 7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett iV-(íerc-butoxi-karbonil)-L-glicint alkalmaztunk. MS (ES+) 543,4 (M+Na).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-acetil]-3-piperidinon
A címvegyületet a 21. példa h) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 26. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 519,5 (MH+), 541,3 (M+Na).
27. példa
Λ 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-glicil-3-piperidinon-hidroklorid A címvegyületet a 21. példa f) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 26. példa c) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 419,4 (MH+)
28. példa
4-[[Na-(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-(4-metil-pentanoil)-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-(4-metil-pentanoil)-3-piperidinol 0,08 ml (0,64 mmol) 4-metil-pentánsav 3 ml benzollal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,056 ml (0,64 mmol) oxalil-dikloridot, majd két csepp N.Ndimetil-formamidot. A reakciókeveréket további 20 percen keresztül kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott olajat feloldottuk 1,0 ml metilén-dikloridban, majd az így nyert oldatot hozzáadtuk 212 mg 21. példa f) lépés szerinti termék és 0,27 ml 7V,7V-diizopropil-etil-amin metilén-dikloriddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, 90 percen keresztül kevertettük, majd kloroformmal meghígítottuk. Az oldatot 1 M sósavoldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és betöményítettük. Olaj formájában 142 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 462,5 (MH+), 484,5 (M+Na).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(4-metil-pentanoil)-3-piperidinon
A címvegyületet a 21. példa h) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 28. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 460,5 (MH+), 482,5 (M+Na).
29. példa
4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]1-benzoil-piperidinon előállítása a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-benzoil-3-piperidinol
161,1 mg (0,40 mmol) 21. példa f) lépés szerinti termék 5,0 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 0,21 ml MiV-diizopropil-etil-amint és 0,056 ml (0,48 mmol) benzoil-kloridot. A reakciókeveréket 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 155 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 490,3 (M+Na).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-benzoil-3-piperidinon
A címvegyületet a 21. példa h) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 29. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES) 466,4 (MH+), 488,3 (M+Na).
30. példa
4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]1 -acetil-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-acetil-3-piperidinol
A címvegyületet a 21. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben benzoil-klorid helyett acetil-kloridot alkalmaztunk. MS (ES+) 428,5 (M+Na).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-lacetil-3-piperidinon
A címvegyületet a 21. példa h) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 30. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 404,4 (MH+).
31. példa
4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[(2-piridil)-oxi]-acetil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2-piridil)-oxi]-acetil]-3-piperidinol A címvegyületet a 21. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett [(2-piridil)-oxi]-ecetsavat, A-metil-morfolin helyett pedig 7V,/V-diizopropil-etil-amint alkalmaztunk.
MS (ES+) 499,1 (MH+).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l((2-piridil)-oxi]-acetil] -3-piperidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 31. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 497,3 (MH+).
32. példa
4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]acetil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-acetil]-3-piperidinol
A címvegyületet a 21. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett yV-[(benzil-oxi)-karbonil]-szarkozint, A-metil-mor25
HU 222 788 Bl folin helyett pedig AUV-diizopropil-etil-amint alkalmaztunk. MS (ES+) 591,3 (MH+).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1[2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-acetil]-3-piperidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 32. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 567,6 (MH+), 589,4 (M+Na).
33. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon előállítása
a) metil-[3-[[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-fenil]acetát
Egy vákuum-szárítószekrényben kiszárított lombikba argonatmoszféra alatt bemértünk 2,54 g 60 tömeg%os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd hozzáadtunk 20 ml vízmentes pentánt. A szuszpenziót 5 percen keresztül kevertettük, ezt követően hagytuk leülepedni, majd a pentán legnagyobb részét dekantáltuk. A maradékhoz hozzáadtunk 40 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd az így nyert szuszpenzióhoz hozzáadtuk 9,99 g (60,1 mmol) metil-(3-hidroxi-fenil)-acetát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 20 percen át kevertettük, majd hozzáadtuk 22,53 g (63,1 mmol) jV-fenil-trifluor-metánszulfonimid 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kiindulási anyag teljesen átalakult (1,5 óra). Ezt követően a reakciót 10 ml víz hozzáadásával leállítottuk, a keveréket féltérfogatra töményítettük, ezt követően meghígítottuk 200 ml kloroformmal, majd vízzel mostuk. A vizes fázist 50 ml friss kloroformmal mostuk, a szerves oldatokat egyesítettük, 10 tömeg%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 5:95, majd 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 17,47 g címvegyületet nyertünk. Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,42 (m, 1H), 7,31-7,19 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (s, 2H).
b) metil-[3-(2-piridil)-fenil]-acetát
6,86 g (23,0 mmol) 33. példa a) lépés szerinti termék 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadtunk 8,89 g (24,1 mmol) (2-piridil)-sztannánt, 2,94 g (69,3 mmol) lítium-kloridot, néhány kristály 2,6di(terc-butil)-4-metil-fenolt és 632,1 mg (0,55 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-reagenst. A lombikot fényvédő fóliával vontuk be, ezt követően a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük és betöményítettük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 1:3, majd 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 3,85 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 228,1 (MH+).
c) [3-(2-piridil)-fenil]-ecetsav
3,8 g (16,7 mmol) 33. példa b) lépés szerinti termék ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadtuk
780,2 mg (18,6 mmol) lítium-hidroxid-monohidrát 10 ml vízzel készített oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kiindulási anyag teljesen átalakult (2 óra). A tetrahidrofurán eltávolítása érdekében a reakciókeveréket betöményítettük, a vizes maradékot 1 M sósavoldat hozzáadásával semlegesítettük, ezt követően meghígítottuk 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, majd 100 ml kloroformmal mostuk. A vizes fázist pH-ját 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával visszaállítottuk 7-re, majd 100 ml friss kloroformmal mostuk. A műveletet megismételtük, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. Ennek eredményeként 3,79 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 214,3 (MH+).
d) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinol 1,21 g (3,0 mmol) 21. példa f) lépés szerinti termék és 10 ml N,jV-dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben hozzáadtunk 523 μΐ (3,0 mmol) N,Ndiizopropil-etil-amint, 446,8 mg (3,3 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt, 709,7 mg (3,3 mmol) [(2-piridil)-fenil]-ecetsavat és 634,9 mg (3,3 mmol) l-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtuk 100 ml etil-acetát, 100 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldat és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat erőteljesen kevertetett keverékéhez. A heterogén keveréket egy órán keresztül kevertettük, ezt követően a fázisokat elválasztottuk, majd a vizes réteget 100 ml friss etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb etil-acetátot, majd 5:95 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,12 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 559,3 (MH+).
e) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 33. példa d) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 557,2 (MH+), 589,3 (M+Na).
34. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-acetil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metilamino]-acetil]-3-pirrolidinol
HU 222 788 Β1
A címvegyületet az 1. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett A-[(benzil-oxi)-karbonil]-szarkozint alkalmaztunk. MS (ES+) 554,2 (MH+), 577,2 (M+Na). b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-acetil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 34. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 553,2 (MH+), 575,2 (M+Na).
35. példa
Λ 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino] l-(fenoxi-acetil)-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-(fenoxi-acetil)-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 1. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett fenoxi-ecetsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 484,3 (MH+), 506,2 (M+Na).
b) 4-[[N°-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(fenoxi-acetil)-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 35. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 482,3 (MH+), 504,3 (MH++Na).
36. példa
A 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(fenil-acetil)-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxí]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-(fenil-acetil)-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 1. példa e)-g) lépései szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az e) lépésben jV-[(benziloxi)-karbonil]-L-leucin helyett A-[[(2-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucint, a g) lépésben pedig 7V-[(benziloxi)-karbonil]-L-leucin helyett fenil-ecetsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 469 (MH+).
b) 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(fenil-acetil)-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 36. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 467 (MH+).
37. példa
4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-acetil-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-acetil-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 1. példa e)-g) lépés szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az e) lépésben A-[(benziloxi)-karbonil]-L-leucin helyett A-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucint, a g) lépésben pedig A-[(benziloxi)-karbonil]-L-leucin helyett ecetsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 415 (M+Na).
b) 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-acetil-3-pirrolidinon A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 37. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 391 (MH+).
38. példa
A 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(4-ciano-benzoil)-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[No-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-(4-ciano-benzoil)-3-pirrolidinol A címvegyületet az 1. példa e)-g) lépés szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az e) lépésben jV-[(benziloxi)-karbonil]-L-leucin helyett A-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucint, a g) lépésben pedig A-[(benziloxi)-karbonil]-L-leucin helyett 4-ciano-benzoesavat alkalmaztunk. MS (ES+) 480 (MH+), 502 (M+Na).
b) 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(4-ciano-benzoil)-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 38. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 478 (MH+).
39. példa
A 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 1. példa e) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett A-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucint alkalmaztunk. MS (ES+) 451 (MH+).
b) 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 39. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 449 (MH+).
40. példa
A 4-[[Na-[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[N«--[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pírrolidinol
HU 222 788 Bl
A címvegyületet az 1. példa e) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett 7V-[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucint alkalmaztunk. MS (ES+) 451 (MH+).
b) 4-[[Na-[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinon A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 40. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 449 (MH+).
41. példa
A 4-[[Na-[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon-dihidroklorid előállítása A 40. példa b) lépés szerinti termék etil-acetátos oldatához hozzáadtunk 20 csepp 4 M dioxános hidrogénklorid-oldatot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetve, majd betöményítve a címvegyületet nyertük. MS (ES+) 349 (MH+).
42. példa
Λ 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon-dihidroklorid előállítása A címvegyületet a 41. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 39. példa b) lépés szerinti terméket alkalmaztok. MS (ES+) 349 (MH+).
43. példa
X 4-[[Na-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-pentánod]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-((2-piridil)-metoxi]-karbonil]-Lleucd]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[N-[(benzil-oxi)karbonil]-N-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinol A címvegyületet az 1. példa e)-g) lépés szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az e) lépésben A-[(benzil-oxi)karbonil]-L-leucin helyett jV-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucint, a g) lépésben pedig A-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett jV-[(benzil-oxi)-karbonil]-yV-metil-L-leucint alkalmaztunk. MS (ES) 612 (MH+).
b) 4-[[Na-((2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[N-[(benzil-oxi)-karbonil]N-metil-amino] -pentánod]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 43. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 610 (MH+).
44. példa
A 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino]-pentánod]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[[(4-piridil)metoxij-karbonil]-amino]-pentánod]-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 1. példa e)-g) lépés szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az e) és a g) lépésben N[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett 7V-[[(4-piridil)metoxi]-karbonil]-L-leucint alkalmaztunk. MS (ES+) 599 (MH+).
b) 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino]-pentánod]-3-pirrolidinon A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 44. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 597 (MH+).
45. példa
A 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[N-[(benziloxi)-karbonil]-N-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 1. példa e)-g) lépés szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az e) lépésben 7V-[(benziloxi)-karbonil]-L-leucin helyett 7V-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucint, a g) lépésben pedig A-[(benziloxi)-karbonil]-L-leucin helyett jV-[(benzil-oxi)-karbonil]-jV-metil-L-leucint alkalmaztunk. MS (ES+) 612 (MH+).
b) 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-pentánod]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 45. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 610 (MH+).
46. példa
A 4-[[Na-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) l-[(benzil-oxi)-karbonil]-3-pirrolin g (361,8 mmol) 3-pirrolin 300 ml metilén-dikloriddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtunk 33 ml (416 mmol) piridint, majd a keverékhez hozzáadtuk 57 ml (380 mmol) benzil-(klór-formiát) 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül 0 °C-on, majd egy órán át szobahőmérsékleten kevertettük, végül pedig meghígítottuk metilén-dikloriddal. Az így nyert oldatot 1 M sósavoldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 50:50 térfogatarányú
HU 222 788 Bl metilén-diklorid/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 70 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 226 (M+Na).
b) l-[(benzil-oxi)-karbonil]-3,4-epoxi-pirrolidin g (295 mmol) 46. példa a) lépés szerinti termék 1000 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 153 g (886 mmol) 3-klór-perbenzoesavat. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően betöményítettük, majd petroléterrel szűrtük. A szerves fázist telített, vizes kálium-karbonát-oldattal háromszor, majd vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer-egyszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott tiszta, színtelen olajat további tisztítás nélkül közvetlenül alkalmaztuk a következő lépésben. MS (ES+) 242 (M+Na).
c) 1 -[(benzil-oxi)-karbonil]-transz-3-azido-4-pirrolidin g (273 mmol) 46. példa b) lépés szerinti termék 800 ml 8:1 térfogatarányú metanol/víz oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk 29 g (547 mmol) ammónium-kloridot és 35,6 g (547 mmol) nátrium-azidot. A reakciókeveréket 3 órán keresztül 50 °C-on kevertettük, ezt követően betöményítettük, majd a maradékot meghígítottuk etil-acetáttal. Az oldatot egymást követően pH 4-es pufferrel, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-kloridoldattal mostuk, a szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. Maradékként a címvegyületet nyertük. 'H-NMR (400 MHz, CDClj) δ (ppm): 7,35 (m, 5H), 5,1 (s, 2H),
4,2 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,3-3,7 (m, 5H).
d) l-[(benzil-oxi)-karbonil]-transz-3-amino-4-pirrolidin g (201 mmol) 46. példa c) lépés szerinti termék 1200 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk előbb 56 ml (402 mmol) trietil-amint, majd 40,3 ml (402 mmol) 1,3-dimerkapto-propánt. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 38 g címvegyületet nyertünk. MS (ES) 237 (MH+).
e) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terc-butoxi-karbonil)-L-leucil]amino]-l-[(benzil-oxi)-karbonil]-3-pirrolidinol g (84,6 mmol) 46. példa d) lépés szerinti termék 500 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 22 g (88,8 mmol) JV-(terc-butoxi-karbonil)-L-leucint, 12 g (88,8 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és 20,28 g (105,8 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően meghígítottuk metilén-dikloriddal, majd 0,5 M sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 34 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 450 (MH+).
f) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terc-butoxi-karbonil)-L-leucil]amino]-3-pirrolidinol g (53,4 mmol) 46. példa e) lépés szerinti termék 300 ml 1:2 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószereleggyel készített oldatához 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort adtunk. A keveréket Parr-féle hidrogénezőben 2 órán keresztül rázattuk, ezt követően diatómaföld-rétegen szűrtük, a szűrőt metilén-dikloriddal mostuk, majd a szűrletet betöményítettük. Maradékként 18 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 316 (MH+).
g) [(benzil-oxi)-karbonil]-leucinal (CBZ-leucinal) g (7,54 mmol) CBZ-Leu-OH képletű vegyület 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 1,73 g (9,05 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, 1,22 g (9,05 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és 0,93 g (15,08 mmol) N,Odimetil-hidroxil-amint. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk metilén-dikloriddal. Az így nyert oldatot 1 M sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 40:60 térfogatarányú etilacetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,3 g /V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucinjV-metil-A-metoxi-amidot nyertünk. MS (ES+) 309 (MH+), 331 (MH++Na).
1,2 g (4 mmol) 7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin/V-metil-/V-metoxi-amid 10 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához cseppenként hozzáadtunk 10 ml (10 mmol) 1,0 M tetrahidrofurános lítiumalumínium-hidrid-oldatot. A reakciókeveréket egy órán keresztül 0 °C-on kevertettük, majd a reakciót 953 mg (7 mmol) kálium-hidrogén-szulfát hozzáadásával leállítottuk. A keveréket meghígítottuk etil-acetáttal, majd 1 M sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként 1,01 g címvegyületet nyertünk. Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 9,5 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 5,1 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,5 (m, 1H), 1,0 (m, 6H).
h) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terc-butoxi-karbonil)-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-pirrolidinol
950 mg (3,01 mmol) 46. példa f) lépés szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 900 mg (3,6 mmol) jV-[(benzil-oxi)-karbonil]L-leucint. A reakciókeveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 1,27 g (6 mmol) nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát](l-) reagenst. A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően meghígítottuk etilacetáttal, majd az oldatot telített, vizes nátrium-hidro29
HU 222 788 Bl gén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,3 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 549 (MH+).
i) (3RS,4RS)-4-(L-leucil-amino)-l-[(2S)-4-metil-2][(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol-hidroklorid
1,1 g (2 mmol) 46. példa h) lépés szerinti termék 10 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 10 ml 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. Maradékként a címvegyületet nyertük. MS (ES) 449 (MH+).
j) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol
250 mg (0,48 mmol) 46. példa i) lépés szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához egymást követően hozzáadtunk 0,17 ml (1,2 mmol) trietilamint, 96 mg (0,5 mmol 3-izokinolin-karbonsavat, 115 mg (0,6 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etilkarbodiimid-hidrokloridot és 68 mg (0,5 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően maradékként kapott nyersterméket oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 180 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 604 (MH+).
k) 4-[[Na-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]1 -[(2S)-4-metil-2-[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentil]-3-pirrolidinon
180 mg (0,3 mmol) 46. példa j) lépés szerinti termék 2,5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,25 ml (1,8 mmol) trietil-amint és 143 mg (0,9 mmol) piridin/kén-trioxid komplexet. A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd megosztottuk etil-acetát és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 110 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES) 602 (MH+).
47. példa
A 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(l-adamantil)-karbonil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinol
1,0 g (5,25 mmol) 1. példa d) lépés szerinti termék metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk
1,0 g (5,25 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etilkarbodiimid-hidrokloridot, 0,71 g (5,25 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és 1,4 g (5,25 mmol) jV-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucint. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Másnap reggel a reakciókeveréket meghígítottuk etil-acetáttal, az oldatot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a címvegyületet nyertük. MS (ES+) 451 (MH+).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol-dihidroklorid
A címvegyületet az 1. példa f) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 47. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 351 (MH+).
c) (3RS,4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(l-adamantil)-karbonil]-3-pirrolidinol
300 mg (0,71 mmol) 47. példa b) lépés szerinti termék metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,34 ml trietil-amint, majd 149 mg (0,75 mmol) [(l-adamantil)-karbonil]-kloridot. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően maradékként kapott nyersterméket oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metiléndiklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. MS (ES+) 513 (MH+).
d) 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(l-adamantil)-karbonil]-3-pirrolidinon A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 47. példa c) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 511 (MH+).
48. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]1 -(4-metil-pentanoil)-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-(4-metil-pentanoil)-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 1. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett 4-metil-valeriánsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 448,6 (MH+), 470,4 (M+Na).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(4-metil-pentanoil)-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 48. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 446,3 (MH+), 468,4 (M+Na).
HU 222 788 ΒΙ
49. példa
Λ 4-[[Να-[(benzil-oxi)-karbonil]-D-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentánod]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-D-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil/-amino] -pen tanod]-3-pirrolidinol 7,97 g (30 mmol) N-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 2,5 g (30 mmol) 1,2,3,6-tetrahidropiridint, 6,9 g l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimidhidrokloridot és 4,06 g 1-hidroxi-benzotriazolt. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. Ezt követően a reakciókeveréket meghígítottuk etil-acetáttal, majd az oldatot 2 M sósavoldattal, telített, vizes kálium-karbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. Maradékként 9,39 g amidot nyertünk.
9,39 g amid 250 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 19,61 g 3-klór-perbenzoesavat. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül kevertettük, ezt követően betöményítettük, a maradékot meghígítottuk dietil-éterrel, majd az oldatot egymást követően telített, vizes kálium-karbonát-oldattal ötször, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal pedig egy-egy alkalommal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Tiszta olaj formájában és 8,49 g mennyiségben nyertük az epoxidot.
8,49 g epoxid 180 ml 8:1 térfogatarányú metanol/víz oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk előbb 2,75 g ammónium-kloridot, majd 7,96 g nátrium-azidot. A reakciókeveréket hozzávetőleg 6 órán keresztül 60 °C-on melegítettük. Az 1. példa c) lépésben ismertetett feldolgozást követően maradékként kapott nyersterméket oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy. Ennek eredményeként 5,2 g azidot nyertünk.
432 mg ón(II)-klorid-dihidrát 10 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 500 mg fenti azido-alkoholt. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot meghígítottuk etil-acetáttal, majd az oldatot 4 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként 235 mg amino-alkoholt nyertünk.
150 mg (0,41 mmol) fenti amino-alkohol oldatához hozzáadtunk 109 mg 2V-[(benzil-oxi)-karbonil]-D-leucint, 95 mg l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 56 mg 1-hidroxi-benzotriazolt. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. Feldolgozást követően 239,5 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 633,5 (M+Na).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-D-leucil]-amino]-1](2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentánod]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 49. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 609,1 (MH+), 631,1 (M+Na).
50. példa
X 4-[[Na-(terc-butoxi-karbonil)-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentanoil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terc-butoxi-karbonil)-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino] -pentánod]-3-piperidinol
A címvegyületet a 49. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett N-[(benzil-oxi)-karbonil]-D-leucint alkalmaztunk. A nyersterméket további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben.
b) 4-[[Na-(terc-butoxi-karbonil)-L-leucil]-amino]-1[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentánod]-3-piperidinon
A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként az 50. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 475,5 (MH+-CO2-t-Bu), 575,4 (MH+), 597,5 (M+Na).
51. példa
X 4-[[Na-[(benzil-oxij-karbonilj-bfi-jterc-butoxikarbonil)-L-lizin]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] -pentánod]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-NÍ-(tercbutoxi-karbonil)-L-lizin]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-piperidinol
A címvegyületet a 49. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett CBZ-Lys(Boc)-OH képletű vegyületet alkalmaztunk. MS (ES+) 748,5 (M+Na).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-N£-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizin]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxi)-karbonil]-am ino] -pentánod/-3 -piperidinon
A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként az 51. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES) 724,7 (MH+), 746,5 (M+Na).
52. példa
4-][Na-[f(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-Lleucil]-amino]-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-piperidinol
HU 222 788 Bl
1,77 g (8,18 mmol) 21. példa d) lépés szerinti termék 50 ml /V.jV-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 2,9 ml (16,6 mmol) AUV-diizopropil-etil-amint, 1,35 g (9,99 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt, 2,62 g (9,84 mmol) Y-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucint és 1,89 g (9,87 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakciókeveréket 16 órán keresztül kevertettük, ezt követően betöményítettük, a maradékot pedig hozzáadtuk 100 ml etil-acetát, 100 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldat és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat erőteljesen kevertetett keverékéhez. A heterogén keveréket egy órán keresztül kevertettük, ezt követően a szerves fázist elkülönítettük, 50 tömeg%-os vizes nátrium-klorid-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,43 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 465,5 (MH+), 365,4 (MH+-Boc).
b) 4-[[Na-[](4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-piperidinon A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként az 52. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 463,5 (MH+).
53. példa
A 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(4-metil-pentanoil)-3-piperidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-3-piperidinol-dihidroklorid
2,16 g (4,5 mmol) 52. példa a) lépés szerinti terméket feloldottunk 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldatban. A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően betöményítettük, majd toluollal azeotrop desztilláltuk. Maradékként a címvegyületet nyertük. MS (ES+) 365,4 (MH+).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-(4-metil-pentanoil)-3-piperidinol
220 mg (0,50 mmol) 53. példa a) lépés szerinti termék 2,0 ml jV.jV-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,35 ml (2,0 mmol) N,Ndiizopropil-etil-amint, 82,9 mg (0,61 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt, 0,08 ml (0,60 mmol) 4-metilvaleriánsavat és 116,6 mg (0,61 mmol) l-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakciókeveréket 18 órán keresztül kevertettük, majd hozzáadtuk 50 ml etil-acetát, 50 ml 10 tömeg%os vizes nátrium-karbonát-oldat és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat erőteljesen kevertetett keverékéhez. A heterogén keveréket egy órán keresztül kevertettük, ezt követően a vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk, majd a szerves oldatokat egyesítettük, 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 138 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 463,5 (MH+).
c) 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil] amino]-l-(4-metil-pentanoil)-3-piperidinon A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként az 53. példa b) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES) 461,4 (MH+), 493,5 (M+Na).
A reakciókeverékből egy azonos molekulatömegű második terméket is izoláltunk. MS (ES+) 461,4 (MH+).
54. példa
A 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil] amino]-1 -]2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-izobutilamino]-acetil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-am ino]-l-[2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil] N-izobutil-amino]-acetil]-3-piperidinol
A címvegyületet az 53. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 4-metil-valeriánsav helyett N[(benzil-oxi)-karbonil]-/V-izobutil-L-leucint alkalmaztunk. MS (ES+) 612,4 (MH+).
b) 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-izobutilamino]-acetil]-3-piperidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként az 54. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 610,5 (MH+).
55. példa
A 4-[2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-izobutilamino]-acetil]-l -[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)karbonil]-amino]-pentánod]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-izobutil-amino]-acetil]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)karbonil/-amino] -pentánod/-3-piperidinol
A címvegyületet a 49. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-[(benzil-oxi)-karbonil]-Dleucin helyett /V-[(benzil-oxi)-karbonil]-A-izobutil-Lglicint alkalmaztunk. MS (ES+) 611,5 (MH+), 633,5 (M+Na).
b) 4-[2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-izobutil-amino]acetil]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentánod]-3-piperidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként az 55. példa a)
HU 222 788 Bl lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 609,5 (MH+), 631,3 (M+Na).
56. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-(metil-szulfonil)-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-(metil-szulfonil)-3-piperidinol
368 mg (0,79 mmol) 21. példa e) lépés szerinti terméket feloldottunk 10 ml 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldatban. A reakciókeveréket körülbelül 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően betöményítettük, majd a maradékot toluollal kétszer azeotrop desztillálva szárítottuk, végül egy óra hosszat nagyvákuum alatt tartottuk. A fehér, szilárd anyagot feloldottuk 5,0 ml metilén-dikloridban, az oldathoz hozzáadtunk 0,41 ml (2,4 mmol) ΛζΑ-diizopropil-etil-amint, majd a keveréket 0 °C-ra hűtöttük. A lehűtött oldathoz hozzáadtunk 0,073 ml (0,94 mmol) metánszulfonil-kloridot, a reakciókeveréket 30 percen keresztül 0 °C-on, majd 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket betöményítettük, a maradékot feloldottuk 50 ml kloroformban, az oldatot kétszer 25 ml 1 M sósavoldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. Fehér, szilárd anyag formájában 335 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 464,3 (M+Na).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1(metil-szulfonil)-3-piperidinon
A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként az 56. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 440,3 (MH+), 462,4 (M+Na).
57. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-(fenil-szulfonil)-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-(fenil-szulfonil)-3-piperidinol
161,2 mg (0,40 mmol) 21. példa f) lépés szerinti termék 5,0 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,21 ml (1,21 mmol) AUV-diizopropil-etil-amint, majd 0,06 ml (0,48 mmol) benzolszulfonil-kloridot. A reakciókeveréket előbb 30 percen keresztül 0 °C-on, ezt követően 2,5 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 2,5:97,5 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 146 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 504,4 (MH+), 526,4 (M+Na).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1(fenil-szulfonil)-3-piperidinon
A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként az 57. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 502,3 (MH+), 524,3 (M+Na).
58. példa
A 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(8-kinolil)-szulfonil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(8-kinolil)-szulfonil]-3-pirrolidinol
500 mg (1,18 mmol) 47. példa b) lépés szerinti termék metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 0,5 ml (3,54 mmol) trietil-amint és 282 mg (1,24 mmol) [(8-kinolil)-szulfonil]-kloridot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten addig kevertettük, amíg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. Ezt követően a reakciókeveréket meghígítottuk etil-acetáttal, az oldatot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 560 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 542 (MH+).
b) 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(8-kinolil)-szulfonil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként az 58. példa c) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 540 (MH+).
59. példa
A 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2-piridil)-szulfonil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2-piridil)-szulfonil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 58. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben [(8-kinolil)-szulfonil]-klorid helyett [(2-piridil)-szulfonil]-kloridot alkalmaztunk. MS (ES+) 492 (MH+).
b) 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2-piridil)-szulfonil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként az 59. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 490 (MH+).
60. példa
A 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2-propoxi)-karbonil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2-propoxi)-karbonil]-3-pirrolidinol
383 mg (0,91 mmol) 47. példa b) lépés szerinti termék metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 0,44 ml (3,2 mmol) trietil-amint, majd az így nyert keverékhez hozzáadtunk 0,96 ml (0,96 mmol) 1,0 M tetrahidrofurános izopropil-(klór-formiát)-oldatot. A reakcióke33
HU 222 788 Bl veréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követő kromatográfiás tisztítás után 180 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 437 (MH+).
b) 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2-propoxi)-karbonil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 60. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 435 (MH+).
61. példa
4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(3-metil-l-propoxi)-karbonil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(3-metil-l-propoxi)-karbonil]3-pirrolidinol
A címvegyületet a 60. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben izopropil-(klór-formiát) helyett izobutil-(klór-formiát)-ot alkalmaztunk. MS (ES+) 451 (MH+).
b) 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(3-metil-l-propoxi)-karbonil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 61. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 449 (MH+).
62. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[(4-fenoxi-fenil)-szulfonil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(4-fenoxi-fenil)-szulfonil]-3-pirrolidinol
200 mg (0,51 mmol) 1. példa f) lépés szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 0,22 ml (2,04 mmol) JV-metil-morfolint és 201 mg (0,76 mmol) [(4-fenoxi-fenil)-szulfonil]-kloridot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. Ezt követően a reakciókeveréket meghígítottuk etil-acetáttal, majd az oldatot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 186 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 582,1 (MH+), 604,1 (M+Na).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1[(4-fenoxi-fenil)-szulfonil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 62. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 580,2 (MH+), 602,3 (M+Na).
63. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]7-](4-fenoxi-fenil)-szulfonil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(4-fenoxi-fenil)-szulfonil]-3-piperidinol
150 mg (0,38 mmol) 21. példa f) lépés szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 0,21 ml (1,94 mmol) jV-metil-morfolint és 135 mg (0,50 mmol) [(4-fenoxi-fenil)-szulfonil]-kloridot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. Ezt követően a reakciókeveréket meghígítottuk etil-acetáttal, majd az oldatot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:2 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 198 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 596,1 (MH+), 618,2 (M+Na).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1[(4-fenoxi-fenil)-szulfonil]-3-piperidinon
A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 63. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 594,2 (MH+), 616,2 (M+Na).
64. példa
A 4-[[Na-(3,4-diklór-benzoil)-L-leucil]-amino]-l](2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(3,4-diklór-benzoil)-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 46. példa j) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 3-izokinolin-karbonsav helyett 3,4-diklór-benzoesavat alkalmaztunk. MS (ES+) 622 (MH+).
b) 4-[[Na-(3,4-diklór-benzoil)-L-leucil]-amino]-l](2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 64. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 619 (MH+).
65. példa
A 4-[[Na-[(6-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[(6-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-pirrolidinol
HU 222 788 Bl
A címvegyületet a 46. példa j) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 3-izokinolin-karbonsav helyett 6-kinolin-karbonsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 604 (MH+).
b) 4-[[Na-[(6-kinolil)-karbond]-L-leucil]-amino]-1[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 65. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 602 (MH+).
66. példa
A 4-[[(2-dibenzo-furil)-szulfonil]-amino]-l-[(2S)4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentanoil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[(2-dibenzo-furil)-szulfonil]-amino]l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinol
200 mg 1. példa d) lépés szerinti termék 5,0 ml jV.jV-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,11 ml jV-metil-morfolint és 264 mg [(2-dibenzofúril)-szulfonil]-kloridot. A reakciókeveréket 5 órán keresztül kevertettük, ezt követően meghígítottuk etil-acetáttal, majd az oldatot vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 490 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 433 (MH+).
b) (3RS,4RS)-4-[[(2-dibenzo-furil)-szulfonil]-amino]3-pirrolidinol-hidroklorid
490 mg 66. példa a) lépés szerinti termék 20 ml etilacetáttal készített és 0 °C-ra hűtött oldatába körülbelül 10 percen keresztül hidrogén-klorid-gázt buborékoltattunk. Az oldószer lepárlása után kapott címvegyületet további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben. MS (ES+) 333 (MH+).
c) (3RS,4RS)-4-[[(2-dibenzo-furil)-szulfonil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentánod]-3-pirrolidinol
210 mg (0,57 mmol) 66. példa b) lépés szerinti termék 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 0,1 ml (0,68 mmol) trietil-amint, 131 mg (0,68 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, 92 mg (0,68 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és 131 mg (0,57 mmol) A-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucint. A reakciókeveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően meghígítottuk etil-acetáttal, majd az oldatot 1 M sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 76 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 580 (MH+).
d) 4-[[(2-dibenzo-furil)-szulfonil]-amino]-l-[(2S)-4metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentánod]-3-pirrolidinon
A címvegyületet az 1. példa h) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 66. példa c) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 578 [MH+).
67. példa
A 4-[[(2-dibenzo-furil)-szulfonil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-Nmetil-amino]-pentánod]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[(2-dibenzo-furil)-szulfonil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-pentánod]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 21. példa g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben Ar-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett jV-[(benzil-oxi)-karbonil]-A-metil-L-leucint alkalmaztunk. MS (ES+) 594 (M+Na).
b) 4-[[(2-dibenzo-furil)-szulfonil]-amino]-l-[(2S)-4metil-2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]pentanoil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet az 1. példa h) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 67. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 329 [M-(N-CH3-CBZ-leucin)].
68. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-(4-metil-pentil)-3-piperidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucd]-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol
A 21. példa f) lépés szerinti termék 10 ml metiléndikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 0,43 ml trietil-amint és 4-metil-valeraldehidet. A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot egy órán keresztül nagyvákuum alatt szárítottuk, ezt követően feloldottuk 10 ml metilén-dikloridban, majd hozzáadtunk 1,22 g (5,75 mmol) nátrium-[triacetoxi-hidridoborátj(l-) reagenst. A reakciókeveréket 17 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk kloroformmal. Az oldatot vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,69 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 448,4 (MH+).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(4-metil-pentil)-3-piperidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 68. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 446,4 (MH+).
HU 222 788 Β1
69. példa
A 4-[[Na-[(2-pmdil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1(4-metil-pentil)-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-(L-leucil-amino)-l-(4-metil-pentil)-3piperidinol
A 68. példa a) lépés szerinti termék 10 ml 5:95 térfogatarányú hangyasav/metanol eleggyel készített oldatához hozzáadtunk 638 mg palládiumkormot. A reakciókeveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd a katalizátor eltávolítása érdekében diatómaföld-rétegen szűrtük. A diatómaföld-réteget metanollal többször mostuk, majd a szűrletet betöményítve eltávolítottuk a metanolt. A maradékként kapott olajat feloldottuk etil-acetátban, az oldatot 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. Olaj formájában 163 mg címvegyületet nyertünk, amit további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználtunk a következő lépésben. MS (ES+) 314,4 (MH+).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(2-piridil)-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol
159,3 mg (0,51 mmol) 69. példa a) lépés szerinti termék 2,0 ml jV.jV-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 75,2 mg (0,61 mmol) pikolinsavat, 117 mg (0,61 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 82,6 mg (0,61 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt. A reakciókeveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk etil-acetáttal. Az oldatot 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 97:3, majd 95:5 térfogatarányú kloroform/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 149 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 419,3 (MH+).
c) 4-[[Na-[(2-piridil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1(4-metil-pentil)-3-piperidinol
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 69. példa b) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 417,3 (MH+).
70. példa
Λ 4-[[Na-(3-tdór-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-(4metil-pentil)-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-klór-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol
A címvegyületet a 69. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben pikolinsav helyett 3-klór-benzoesavat alkalmaztunk. MS (ES+) 452,3 (MH+).
b) 4-[[Na-(3-klór-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 70. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES) 450,3 (MH+).
71. példa
-4 4-[[Na-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(4-metil-pentil)-3-piperidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[(2-kinolil)-karboml]-L-leucil]amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol
A címvegyületet a 69. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben pikolinsav helyett 2-kinolin-karbonsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 469,4 (MH+).
b) 4-[[Na-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1 (4-metil-pentil)-3-piperidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 71. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES) 467,3 (MH+).
72. példa
A 4-[[Na-(3,4-diklór-benzoil)-L-leucil]-amino]-l(4-metil-pentil)-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(3,4-diklór-benzoil)-L-leucil]amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol
A címvegyületet a 69. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben pikolinsav helyett 3,4-diklór-benzoesavat alkalmaztunk. MS (ES+) 486,3 (MH+).
b) 4-[[Na-(3,4-diklór-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-(4metil-pentil)-3-piperidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 72. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 484,1 (MH+).
73. példa
A 4-[[Na-[(8-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(4-metil-pentil)-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(8-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol
A címvegyületet a 69. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben pikolinsav helyett 8-kinolin-karbonsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 469,4 (MH+).
b) 4-[[Na-[(8-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(4-metil-pentil)-3-piperidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 73. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 467,3 (MH+), 499,4 (M+Na).
74. példa
A 4-[[Na-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinon előállítása a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol
HU 222 788 Β1
A címvegyületet a 69. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben pikolinsav helyett 3-izokinolin-karbonsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 469,4 (MH+). b) 4-[[Na-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-(4-metil-pentil)-3-piperidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 74. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 467,3 (MH+).
75. példa
A 4-[[Na-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinon előállítása
a) 4-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-l-(terc-butoxikarbonil)-3-piperidinol
5,43 g (25,1 mmol) 21. példa d) lépés szerinti amino-alkohol 75 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 6,5 ml (37,3 mmol) ΛζΑ-diizopropil-etil-amint, majd 4,0 ml (28,0 mmol) benzil-(klór-formiát)-ot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot feloldottuk kloroformban, az oldatot 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 1 M sósavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 40:60 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,30 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 351,3 (MH+), 373,3 (M+Na).
b) 4-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-3-piperidinolhidroklorid
2,2 g (6,3 mmol) 75. példa a) lépés szerinti terméket feloldottunk 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldatban, ezt követően a reakciókeveréket 45 percen keresztül kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot toluollal háromszor azeotrop desztillálva üvegszerű, sárga, szilárd anyag formájában és 1,78 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. MS (ES) 251,2 (MH+).
c) (3RS,4RS)-4-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-l-(4metil-pentil)-3-piperidinol
288,3 mg (1,01 mmol) 75. példa b) lépés szerinti termék 2,0 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 0,17 ml (1,22 mmol) trietil-amint és 241,5 mg (1,21 mmol) 4-metil-valeraldehidet (az utóbbi vegyület körülbelül 50%-os tisztaságú volt). A reakciókeveréket
1,5 órán keresztül kevertettük, ezt követően betöményítettük, majd a maradékot egy órán át nagyvákuum alatt tartottuk. A megszárított maradékot feloldottuk 3,0 ml metilén-dikloridban, az oldathoz hozzáadtunk 467,4 mg (2,21 mmol) nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát](l-) reagenst, a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk kloroformmal. Az oldatot 50 tömeg%-os vizes nátrium-klorid-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 2,5:97,5 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 128,7 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 335,3 (MH+).
d) (3RS,4RS)-4-amino-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol 1,0 g (2,99 mmol) 75. példa c) lépés szerinti termék ml metanollal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtunk 1,20 g palládiumkormot. A keveréket hidrogénballon alatt 2,5 órán keresztül kevertettük, majd diatómaföld-rétegen szűrtük. A szűrőréteget metanollal mostuk, majd a szűrletet betöményítettük. Sárga olaj formájában 0,59 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+)
201.2 (MH+).
e) (3RS,4RS)-4-[[Na-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol 178 mg (0,90 mmol) 75. példa d) lépés szerinti termék 3,0 ml jV,/V-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 207,2 mg (1,08 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot,
147,5 mg (1,09 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és 290,0 mg (1,09 mmol) /V-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucint. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül kevertettük, majd hozzáadtuk 50 ml etil-acetát, 50 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldat és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat erőteljesen kevertetett keverékéhez. A heterogén keveréket egy órán keresztül kevertettük, ezt követően a szerves fázist elkülönítettük, a vizes réteget pedig 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 199,7 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+)
449.3 (MH+).
f) 4-[[Na-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 75. példa e) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES) 447,4 (MH+).
76. példa
A 4-[(Na-acetil-L-leucil)-amino]-l-(4-metil-pentil)3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terc-butoxi-karbonil)-L-leucil]amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol 314 mg (1,57 mmol) 75. példa d) lépés szerinti termék 7,0 ml yV.jV-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 256,7 mg (1,90 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt, 473,2 mg (1,90 mmol) N-(terc-\satoxi-karbonil)-L-leucint és 364,8 mg (1,90 mmol) l-[3(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtuk 50 ml etilacetát, 50 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldat és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat erőteljesen kevertetett keverékéhez. A heterogén keveréket egy órán keresztül kevertettük, ezt követően a szerves fázist
HU 222 788 Bl elkülönítettük, a vizes réteget pedig 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 434 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+)
414,5 (MH+).
b) (3RS,4RS)-4-(L-leucil-amino)-l-(4-metil-pentil)-3piperidinol-hidroklorid
434 mg (1,05 mmol) 76. példa a) lépés szerinti terméket feloldottunk 10 ml 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldatban, a reakciókeveréket körülbelül 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot toluollal háromszor azeotrop desztilláltuk. 127,6 mg (0,70 mmol) előbbi aminsót feloldottunk 4,0 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,27 ml (1,54 mmol) jV.A-diizopropil-etilamint. Az oldatot két részre osztottuk és közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben. MS (ES+) 314,4 (MH+).
c) (3RS,4RS)-4-[(Na-acetil-L-leucil)-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol
0,35 mmol 76. példa b) lépés szerinti tennék oldatát 0 °C-ra hűtöttük, majd hozzáadtunk 0,04 ml ecetsavanhidridet. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül 0 °C-on kevertettük, majd meghígítottuk 50 ml kloroformmal. Az oldatot 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 51,3 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 356,5 (MH+).
d) 4-[(Na-acetil-L-leucil)-amino]-l-(4-metil-pentil)-3piperidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 76. példa c) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 354,4 (MH+).
77. példa
A 4-[[Na-[[4-(trifluor-metil)-fenil]-szulfonil]-L-leucil]-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[N°-[[4-(trifluor-metil)-fenil]-szulfonil]-L-leucil]-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol
0,35 mmol 76. példa b) lépés szerinti termék oldatát °C-ra hűtöttük, majd hozzáadtunk 105,8 mg (0,43 mmol) [[4-(trifluor-metil)-fenil]-szulfonil]-kloridot. A reakciókeveréket körülbelül 1,5 órán keresztül kevertettük, majd meghígítottuk 50 ml kloroformmal. Az oldatot 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 94,2 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 522,3 (MH+).
b) 4-[[Na-[[4-(trifluor-metil)-fenil]-szulfonil]-L-leucil]-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinon A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 77. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 520,2 (MH+).
78. példa
A 4-[[Na-[(6-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(4-metil-pentil)-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(6-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol
0,35 mmol 76. példa b) lépés szerinti termék 2,0 ml
AA-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,13 ml A/N-diizopropil-etil-amint, 58,2 mg 1-hidroxi-benzotriazolt, 73,2 mg 6-kinolin-karbonsavat és
85,2 mg l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakciókeveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtuk 50 ml etil-acetát, 50 ml 10 tömeg%-os vizes nátriumkarbonát-oldat és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat erőteljesen kevertetett keverékéhez. A heterogén keveréket 30 percen keresztül kevertettük, ezt követően a szerves fázist elkülönítettük, a vizes réteget pedig 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 91,8 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 469,4 (MH+).
b) 4-[[Na-[(6-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(4-metil-pentil)-3-piperidinon
A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 78. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 467,4 (MH+).
79. példa
A 4-[[2-(RS)-(3-bifenilil)-4-metil-pentanoil]-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinon előállítása a) (3RS,4R)-4-[[2-(RS)-(3-bifenilil)-4-metil-pentanoil]-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol
101,0 mg (0,50 mmol) 75. példa d) lépés szerinti termék 2,0 ml AA-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 82,5 mg (0,61 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt, 161,8 mg (0,60 mmol) 2-(3-bifenilil)-4-metil-valeriánsavat és 116,6 mg (0,61 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakciókeveréket 17 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtuk 50 ml etil-acetát, 50 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldat és
HU 222 788 Bl ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat erőteljesen kevertetett keverékéhez. A heterogén keveréket 30 percen keresztül kevertettük, ezt követően a szerves fázist elkülönítettük, a vizes réteget pedig 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 10 tömeg%os vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 72,9 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+)
451,3 (MH+).
b) 4-[[2-(RS)-(3-bifenilil)-4-metil-pentanoil]-amino]l-(4-metil-pentil)-3-piperidinon A címvegyületet a 17. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 79. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk.
MS (ES+) 449,4 (MH+).
80. példa
A 4-f[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-etil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-etil]-3-piperidinol
2,04 g (5,09 mmol) 21. példa f) lépés szerinti aminhidroklorid-só és 10 ml metilén-diklorid szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadtunk 836 μΐ (6,0 mmol) trietil-amint. A keverékhez hozzáadtuk 1,25 g (6,0 mmol) /7V-[(benzil-oxi)-karbonil]A-metil-amino]-acetaldehid metilén-dikloriddal készített oldatát, a reakciókeveréket 2 órán keresztül kevertettük, ezt követően betöményítettük, majd a maradékot két órán át nagyvákuum alatt tartottuk. A maradékot feloldottuk 15 ml metilén-dikloridban, az oldathoz hozzáadtunk 2,33 g (11,0 mmol) nátrium-[triacetoxi-hidridoborátj(l-) reagenst, a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül kevertettük, majd meghígítottuk kloroformmal. Az oldatot vízzel és telített, vizes nátrium-kloridoldattal mostuk, szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 3:97, majd 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Az ennek eredményeként kapott címvegyületet közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben. MS (ES+) 555,2 (MH+).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-etil]3-piperidinon
305,9 mg (0,55 mmol) 80. példa a) lépés szerinti alkoholtermék argonatmoszféra alatt 2 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatához hozzáadtunk 460 μΐ (3,3 mmol) trietil-amint és 266,1 mg (1,7 mmol) kén-trioxid/piridin komplexet. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kiindulási anyag teljesen átalakult. Ezt követően a reakciókeveréket meghígítottuk 100 ml kloroformmal, az oldatot telített, vizes nátrium-kloridoldat és 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 térfogatarányú elegyével mostuk, majd a vizes fázist friss kloroformmal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb kloroformot, majd 2:98 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 131,4 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 553,2 (MH+).
81. példa
A 4-[[Na-(a.-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-l][3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-(L-leucil-amino)-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinol
A 33. példa d) lépés szerinti termék 30 ml metanollal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 1,50 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. Ezt követően a keveréket fokozatosan szobahőmérsékletre melegítve, hidrogénatmoszféra alatt addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kiindulási anyag teljesen átalakult (30 perc). A reakciókeveréket diatómafold-rétegen szűrtük, a szűrőréteget metanollal mostuk, majd a szűrletet betöményítettük. Maradékként 389 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+)425,2 (MH+).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(a.-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinol 0,23 mmol 81. példa a) lépés szerinti tennék 2 ml metilén-dikloriddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtunk 31 μΐ (0,28 mmol) A-metil-morfolint és 56,0 mg (0,29 mmol) (a-toluolszulfonil)-kloridot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül kevertettük, majd meghígítottuk 50 ml kloroformmal. Az oldatot 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott 129,3 mg címvegyületet további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben. MS (ES+) 579,3 (MH+).
c) 4-[[Na-(a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-l-[[3(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon
A címvegyületet a 80. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 81. példa b) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 577,4 (MH+).
82. példa
A 4-[[Na-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinol A címvegyületet a 81. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy
HU 222 788 Bl ebben az esetben (a-toluolszulfonil)-klorid helyett (2naftoil)-kloridot alkalmaztunk. MS (ES+) 579,3 (MH+).
b) 4-[[Na-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon
A címvegyületet a 80. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 82. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. A kívánt terméket oszlopkromatográfiás úton a nagyobb Rrértékű diasztereomerként izoláltuk. MS (ES+) 577,3 (MH+). Az oszlopkromatográfiás elválasztás során a kisebb Rrértékű diasztereomert is kinyertük. MS (ES+) (MH+) 577,2.
83. példa
A 4-[[Na-(fenil-szulfonil)-L-leucil]-amino]-l-[[3(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(fenil-szulfonil)-L-leucil]-amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinol
A címvegyületet a 81. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben (a-toluolszulfonil)-klorid helyett benzolszulfonil-kloridot alkalmaztunk. MS (ES+) 565,3 (MH+).
b) 4-[[Na-(fenil-szulfonil)-L-leucil]-amino]-l-[[3-(2piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon
A címvegyületet a 80. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 83. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 563,4 (MH+).
84. példa
A 4-[[Na-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinol
0,23 mmol 81. példa a) lépés szerinti termék 2 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 37,6 mg (0,28 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt, 48,7 mg (0,28 mmol) 3-izokinolin-karbonsavat és 53,5 mg (0,28 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 50 ml etil-acetát, 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldat és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat erőteljesen kevertetett keverékére öntöttük. Az így nyert keveréket 30 percen át kevertettük, ezt követően a fázisokat elkülönítettük, majd a vizes réteget 50 ml friss etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 40,7 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 580,3 (MH+).
b) 4-[[Na-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon A címvegyületet a 80. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 84. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 578,1 (MH+).
85. példa
A 4-[[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-amino]-l-[(2S)4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentánodJ-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-amino]l-(terc-butoxi-karbonil)-3-piperidinon
434,1 mg (2,0 mmol) 21. példa d) lépés szerinti termék 5 ml A/jV-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 299,1 mg (2,2 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt, 471,4 mg (2,2 mmol) 33. példa c) lépés szerinti [3(2-piridil)-fenil]-ecetsavat és 422,5 mg (2,2 mmol) 1[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül kevertettük, majd hozzáadtuk 100 ml etil-acetát, 100 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldat és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat erőteljesen kevertetett keverékéhez. A heterogén keveréket 30 percen keresztül kevertettük, ezt követően a fázisokat elkülönítettük és a vizes réteget 100 ml friss etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 388 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 412,3 (MH+).
b) (3RS,4RS)-4-[[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-amino]3-piperidinol-dihidroklorid
A 85. példa a) lépés szerinti terméket feloldottuk 30 ml 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldatban. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, miközben egy ásványolajos folyadékzár alkalmazásával folyamatosan megfigyeltük a gázfejlődést. Ezt követően a reakciókeveréket betöményítettük, a maradékot pedig azeotrop desztillációval szárítottuk. Az így nyert címvegyületet közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben. MS (ES+) 312,3 (MH+).
c) (3RS, 4RS)-4-[[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentánod] -3-piperidinol
144,6 mg (0,55 mmol) 7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-Lleucin 4 ml A/jV-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,45 mmol 85. példa b) lépés szerinti terméket, 173 μΐ (0,99 mmol) A/A-diizopropil-etilamint, 73,1 mg (0,54 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és 106,1 mg (0,55 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtuk 50 ml etil-acetát, 50 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldat és 50 ml telí40
HU 222 788 Bl tett, vizes nátrium-klorid-oldat erőteljesen kevertetett keverékéhez. A heterogén keveréket egy órán keresztül kevertettük, ezt követően a fázisokat elkülönítettük és a vizes réteget 50 ml friss etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott címvegyületet további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben. MS (ES+) 559,3 (MH+).
d) 4-[[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-amino]-l-[(2S)-4metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] -pentánod] -3 -piperidinon
A címvegyületet a 80. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 85. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 557,3 (MH+).
86. példa
A 4-[[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-amino]-l-[(2S)4-metil-2-[[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino]pentanoil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil] amino] -pentánod]-3-piperidinol
A címvegyületet a 85. példa c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett A-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucint alkalmaztunk. MS (ES+) 560,3 (MH+).
b) 4-[[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-amino]-l-[(2S)-4metil-2-[[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino] pentánod]-3-piperidinon
A címvegyületet a 80. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 86. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 558,2 (MH+).
87. példa
Λ 4-[[Na-(fenil-acetil)-L-leucil/-amino]-1 -[(2S)-4metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbond]-amino]pentil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 46. példa j) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 3-izokinolin-karbonsav helyett fenilecetsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 567 (MH+).
b) 4-[[Na-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 87. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 565 (MH+).
88. példa
A 4-[[Na-(terc-butoxi-karbonil)-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon előállítása
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 46. példa h) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 547 (MH+).
89. példa
A 4-(L-leucil-amino)-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxi)-karbonil]-amino] -pentil]-3-pirrolidinon-hidroklorid előállítása
A címvegyületet a 46. példa i) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 88. példa szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 447 (MH+).
90. példa
A 4-[[Na-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[]Na-](2-kinolil)-karbonil]-L-leucilJamino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 46. példa j) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 3-izokinolin-karbonsav helyett kinaldinsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 604 (MH+).
b) 4-[[Na-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 90. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 602 (MH+).
91. példa
A 4-[(Na-piperoniloil-L-leucil)-amino]-l-[(2S)-4metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] -pentil]-3pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[(Na-piperoniloil-L-leucil)-amíno]-l](2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 46. példa j) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 3-izokinolin-karbonsav helyett piperonilsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 597 (MH+).
b) 4-[(Na-piperoniloil-L-leucil)-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 91. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 595 (MH+).
HU 222 788 Bl
92. példa
A 4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] -pentil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 46. példa j) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 3-izokinolin-karbonsav helyett 4fluor-benzoesavat alkalmaztunk. MS (ES+) 571 (MH+).
b) 4-[[N°-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 92. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 569 (MH+).
93. példa
A 4-[(Na-[(2-piridil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[(Na-[(2-piridil)-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 46. példa j) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 3-izokinolin-karbonsav helyett pikolinsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 554 (MH+).
b) 4-[(Na-[(2-piridil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l](2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 93. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 552 (MH+).
94. példa
A 4-[[Na-(2-nitro-a.-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-(2-nitro-a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol
250 mg (0,48 mmol) 46. példa i) lépés szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,23 ml (1,68 mmol) trietil-amint, majd 119 mg (0,5 mmol) (2-nitro-a-toluolszulfonil)-kloridot. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően kapott nyersterméket oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 95 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 648 (MH+).
b) 4-[[Na-(2-nitro-a.-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino] -l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 94. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 646 (MH+).
95. példa
A 4-[[Na-[(8-kinolil)-szulfonil]-L-leucil]-amino]-1[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(8-kinolil)-szulfonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-pirrolidinol
274 mg (0,53 mmol) 46. példa i) lépés szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,26 ml (1,84 mmol) trietil-amint, majd 125 mg (0,55 mmol) [(8-kinolil)-szulfonil]-kloridot. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően kapott nyersterméket oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 95 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 640 (MH+).
b) 4-[[Na-[(8-kinolil)-szulfonil]-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 95. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 638 (MH+).
96. példa
A 4-[[Na-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-metil]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]amino]-metil]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 46. példa e) — j) lépés szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-(terc-butoxi-karbonil)-L-leucin helyett 7V-(ferc-butoxi-karbonil)-7V-metil-L-leucint, 3-izokinolin-karbonsav helyett pedig 2-naftoesavat alkalmaztunk. MS (ES+) 617 (MH+).
b) 4-[[Na-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-metil] -l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] -pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 96. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 615 (MH+).
97. példa
A 4-[[Na-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]metil]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-metil]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol
HU 222 788 ΒΙ
A címvegyületet a 46. példa e)-j) lépés szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-(7erc-butoxi-karbonil)-L-leucin helyett A-fíerc-butoxi-karbonil)-JV-metil-L-leucint, 3-izokinolin-karbonsav helyett pedig kinaldinsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 616 (MH+).
b) 4-[[Na-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-metil]-].-](2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 97. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 614 (MH+).
98. példa
Λ 4-[[Na-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3piperidinon előállítása
a) l-[(benzil-oxi)-karbonil]-l,2,3,6-tetrahidropiridin
5,4 g (65 mmol) 1,2,3,6-tetrahidropiridin 200 ml metilén-dikloriddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtunk 10 ml (71,5 mmol) trietil-amint. A keverékhez cseppenként hozzáadtuk 9,8 ml (68,3 mmol) benzil-(klór-formiát) 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket előbb egy órán keresztül 0 °C-on, ezt követően egy órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk metilén-dikloriddal. Az oldatot 1 M sósavoldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 40:60 térfogatarányú metilén-diklorid/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,8 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 218 (MH+).
b) l-[(benzil-oxi)-karbonil]-3,4-epoxi-piperidin g (36,9 mmol) 98. példa a) lépés szerinti termék 200 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 19 g (111 mmol) 3-klór-perbenzoesavat. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük és petroléterrel szűrtük. A szerves fázist telített, vizes kálium-karbonát-oldattal háromszor, majd vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer-egyszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott tiszta, színtelen olajat közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben. MS (ES+) 256 (M+Na).
c) 1 -[(benzil-oxi)-karbonil]-3-hidroxi-4-azido-piperidin
8,6 g (36,9 mmol) 98. példa b) lépés szerinti termék 200 ml 8:1 térfogatarányú metanol/víz oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk 4,0 g (73,8 mmol) ammónium-kloridot és 4,8 g (73,8 mmol) nátrium-azidot. A reakciókeveréket 3 órán keresztül 50 °C-on melegítettük, majd betöményítettük. A maradékot meghígítottuk etil-acetáttal, majd az oldatot egymást követően pH 4-es pufferrel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük, amelynek eredményeként a címvegyületet nyertük. ’H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,35 (m, 5H), 5,1 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,3-2,9 (m, 6H).
d) l-[(benzil-oxi)-karbonil]-3-hidroxi-4-amino-piperidin g (36,9 mmol) 98. példa c) lépés szerinti termék 200 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk előbb 15,4 ml (110,7 mmol) trietil-amint, majd 11,0 ml (10,7 mmol) 1,3-dimerkapto-propánt. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 3 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 251 (MH+).
e) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terc-butoxi-karbonil)-L-leucil]amino]-l -[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinol
3,0 g (12 mmol) 98. példa d) lépés szerinti termék 300 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 3,1 g (12,6 mmol) N-(7erc-butoxi-karbonil)-L-leucint, 1,7 g (12,6 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és 2,8 g (15 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk metilén-dikloriddal. Az oldatot 0,5 M sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 4,8 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+)464(MH+).
f) (3RS, 4RS)-4-[[Na-(terc-butoxi-karbonil)-L-leucil]amino]-3-piperidinol g (6,47 mmol) 98. példa e) lépés szerinti termék 100 ml 1:2 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószereleggyel készített oldatához 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort adtunk. A keveréket Parr-készülékben körülbelül 310 kPa (45 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 2 órán keresztül rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket diatómaföld-rétegen szűrtük, a szűrőréteget metilén-dikloriddal mostuk, majd a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként 2 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 330 (MH+).
h) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terc-butoxi-karbonil)-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-piperidinol
1,6 g (4,86 mmol) 98. példa f) lépés szerinti termék
200 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 1,8 g (8,29 mmol) N-[(benzil-oxi)-karbonil]-leucinalt. A reakciókeveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 2,1 g (9,72 mmol) nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát](l-) reagenst. A reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk etil-acetáttal. Az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal
HU 222 788 Β1 és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 563 (MH+).
i) (3RS,4RS)-4-(L-leucil-amino)-7-[(2S)-4-metil-2[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] -pentil]-3-piperidinol-hidroklorid g (3,6 mmol) 98. példa h) lépés szerinti termék 50 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 50 ml 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. Ennek eredményeként 2,2 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 463 (MH+).
j) (3RS,4RS)-4-[[N°-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentil]-3-piperidinol
337 mg (0,63 mmol) 98. példa i) lépés szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,22 ml (1,58 mmol) trietil-amint, majd 90 mg (0,66 mmol) fenil-ecetsavat, 151 mg (0,78 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 89 mg (0,66 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metiléndiklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 273 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 581 (MH+).
k) 4-[[Na-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-piperidinon
270 mg (0,46 mmol) 98. példa j) lépés szerinti termék 2,5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,39 ml (2,8 mmol) trietil-amint és 223 mg (1,4 mmol) kén-trioxid/piridin komplexet. A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd megosztottuk etil-acetát és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metiléndiklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 220 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 579 (MH+).
99. példa
A 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-piperidinol
320 mg (1,48 mmol) 21. példa d) lépés szerinti termék 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 415 mg (1,85 mmol) /V-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucint, 210 mg (1,55 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és 355 mg (1,85 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk metilén-dikloriddal. Az oldatot 0,5 M sósavoldattal, telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 573 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 465 (MH+).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-3-piperidinol-dihidroklorid
570 mg (1,22 mmol) 99. példa a) lépés szerinti termék 10 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 10 ml 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. Ennek eredményeként 536 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 365 (MH+).
c) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]~
L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)karbonil]-amino]-pentil]-3-piperidinol
A címvegyületet a 46. példa h) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 99. példa b) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 598 (MH+).
d) 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-piperidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 99. példa c) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 596 (MH+).
100. példa
A 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2R)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[(Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2R)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)karbonil]-amino]-pentil]-3-piperidinol
A címvegyületet a 99. példa c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucinal helyett 7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-D-leucinalt alkalmaztunk. MS (ES+) 598 (MH+).
b) 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2R)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-piperidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 100. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 596 (MH+).
HU 222 788 Bl
101. példa
A 4-[[Na-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l-[(2R)-4metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]l-[(2R)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-piperidinol
A címvegyületet a 98. példa h)-j) lépések szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben jV-[(benzil-oxi)-karbonil]-Lleucinal helyett A-[(benzil-oxi)-karbonil]-D-leucinalt alkalmaztunk. MS (ES+) 581 (MH+).
b) 4-[[Na-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l-[(2R)-4metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3piperidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 101. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 579 (MH+).
102. példa
A 4-[[Na-[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucil]-amino]l-[(2R)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucil]amino]-l-[(2R)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-piperidinol
A címvegyületet a 98. példa h)-j) lépések szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-[(benzil-oxi)-karbonil]-Lleucinal helyett A-[(benzil-oxi)-karbonil]-D-leucinalt, fenil-ecetsav helyett pedig (4-imidazolil)-ecetsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 571 (MH+).
b) 4-[[Na-[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucil]-amino]-l[(2R)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-piperidinon
A címvegyületet a 98. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 102. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 570 (MH+).
103. példa
A 4-[[Na-[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[N°~[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]~ amino]-pentil]-3-piperidinol
A címvegyületet a 98. példa h)-j) lépések szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben fenil-ecetsav helyett (4-imidazolil)-ecetsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 571 (MH+).
b) 4-[[Na-[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucil]-amino]-l](2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-piperidinon
A címvegyületet a 98. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 103. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 570 (MH+).
104. példa
A 4-[(Na-izonikotinoil-L-leucil)-amino]-l-[(2S)-4metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[(Na-izonikotinoil-L-leucil)-amino]-l](2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentil]-3-piperidinol
A címvegyületet a 98. példa h)-j) lépések szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben fenil-ecetsav helyett izonikotinsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 568 (MH+).
b) 4-[(Na-izonikotinoil-L-leucil)-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-piperidinon
A címvegyületet a 98. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 104. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 566 (MH+).
105. példa
Λ 4-[[Na-(terc-butoxi-karbonil)-L-leucil]-amino]l-[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinon előállítása A címvegyületet a 98. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 98. példa e) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES) 462 (MH+).
106. példa
Λ 4-[[Na-[(8-kinolil)-szulfonil]-L-leucil]-amino]-l[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-(L-leucil-amino)-l-[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinol-hidroklorid
1,5 g (3,2 mmol) 98. példa e) lépés szerinti termék 10 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 10 ml 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. Ennek eredményeként 1 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 364 (MH+).
b) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[(8-kinolil)-szulfonil]-L-leucil]amino]-l-[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinol 250 mg (0,63 mmol) 106. példa a) lépés szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,22 ml (1,58 mmol) trietil-amint, majd 150 mg (0,66 mmol) [(8-kinolil)-szulfonil]-kloridot. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 250 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 555 (MH+).
c) 4-[[Na-[(8-kinolil)-szulfonil]-L-leucil]-amino]-1[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinon
HU 222 788 Β1
A címvegyületet a 98. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 106. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 553 (MH+).
107. példa
Λ 4-[[Na-[(4-piridil)-acetil]-L-leucil]-amino]-l[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(4-piridil)-acetil]-L-leucil]-amino]-l-[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinol
250 mg (0,63 mmol) 106. példa a) lépés szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,31 ml (2,2 mmol) trietil-amint, majd 89 mg (0,66 mmol) (4-piridil)-ecetsav-hidrokloridot, 151 mg (0,78 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 89 mg (0,66 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 213 mg címvegyületet nyertünk. MS(ES+)483 (MH+).
b) 4-[[Na-[(4-piridil)-acetil]-L-leucil]-amino]-l[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 107. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 481 (MH+).
108. példa
Λ 4-[[Na-[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucil]-amino]-l-[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucil]amíno]-l-[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinol 250 mg (0,63 mmol) 106. példa a) lépés szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,22 ml (1,58 mmol) trietil-amint, majd 107 mg (0,66 mmol) (4-imidazolil)-ecetsav-hidrokloridot, 151 mg (0,78 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 89 mg (0,66 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 213 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 472 (MH+).
b) 4-[lNa-[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucil]-amino]-1[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 108. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 470 (MH+).
109. példa
A 4-[[Na-izonikotinoil-L-leucil]-amino]-l-[(benziloxi)-karbonil]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-izonikotinoil-L-leucil]-amino]l-[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinol
100 mg (0,25 mmol) 106. példa a) lépés szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,05 ml (0,38 mmol) trietil-amint, majd 33 mg (0,26 mmol) izonikotinsavat, 60 mg (0,31 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 35 mg (0,26 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metiléndiklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 100 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 469 (MH+).
b) 4-[[Na-izonikotinoil-L-leucil]-amino]-l-[(benziloxi)-karbonil]-3-piperidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 109. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 467 (MH+).
110. példa
Az l-benzil-4-[[Níí-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-benzil-4-[[Na-(terc-butoxi-karbonil)L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol g (6,34 mmol) 46. példa f) lépése szerinti termék 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 0,82 ml (7,6 mmol) benzaldehidet. A reakciókeveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk nátrium-[triacetoxi-hidridoborátj(l-) reagenst. A rövid szénláncú alkilcsoportot 2 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk etil-acetáttal. Az oldatot telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 406 (MH+).
b) (3RS,4RS)-l-benzil-4-(L-leucil-amino)-3-pirrolidinol-dihidroklorid g (4,9 mmol) 110. példa a) példa szerinti termék 20 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 20 ml 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. Ennek eredményeként 1,4 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 306 (MH+).
c) (3RS,4RS)-l-benzil-4-[[Na-[(3-izokinolil)-karbonil] -L-leucil/-amino]-3 -pirrolidinol
250 mg (0,66 mmol) 110. példa b) lépés szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hoz46
HU 222 788 Bl záadtunk előbb 0,23 ml (1,65 mmol) trietil-amint, majd 132 mg (0,69 mmol) 3-izokinolin-karbonsavat, 158 mg (0,82 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 94 mg (0,69 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 180 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 461 (MH+).
d) l-benzil-4-[[Na-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 110. példa c) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 459 (MH+).
111. példa
Az l-benzil-4-[[Na-(3,4-diklór-benzoil)-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-benzil-4-[[Na-(3,4-diklór-benzoil)-Lleucil]-amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 110. példa c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 3-izokinolin-karbonsav helyett 3,4-diklór-benzoesavat alkalmaztunk. MS (ES+) 478 (MH+).
b) l-benzil-4-[[Na-(3,4-diklór-benzoil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 111. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 476 (MH+).
112. példa
Az l-benzil-4-[N-[Na-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-N-metil-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[N-[Na-(terc-butoxi-karbonil)-L-leucil]-N-metil-amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 46. példa e) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-(/erc-butoxi-karbonil)-L-leucin helyett TV-fferc-butoxi-karbonilj-A-metil-L-leucint alkalmaztunk. MS (ES+) 4G4 (MH+).
b) (3RS,4RS)-l-benzil-4-(N-L-leucil-N-metil-amino)3-pirrolidinol
A címvegyületet a 46. példa f) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 112. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 330 (MH+).
c) (3RS,4RS)-l-benzil-4-[N-[Na-[(2-naftil)-karbonil]L-leucil]-N-metil-amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 110. példa a)-c) lépés szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 112. példa b) lépés szerinti termékből indultunk ki, és 3-izokinolin-karbonsav helyett
2-naftoesavat alkalmaztunk. MS (ES+) 474 (MH+).
d) l-benzil-4-[N-[Na-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]N-metil-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 112. példa c) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 472 (MH+).
113. példa
Az l-benzil-4-[N-[Na-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-N-metil-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-benzil-4-[N-[Na-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-N-metil-amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 112. példa c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 2-naftoesav helyett kinaldinsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 475 (MH+).
b) l-benzil-4-[N-[Na-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]N-metil-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 113. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 473 (MH+).
114. példa
Az l-benzil-4-[[Na-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-l-benzil-4-[[Na-[(2-kinolil)-karbonil]L-leucil/-amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 110. példa c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 3-izokinolin-karbonsav helyett kinaldinsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 461 (MH+).
b) l-benzil-4-[[Na-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 114. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 459 (MH+).
115. példa
Az l-benzil-4-[(Na-piperoniloil-L-leucil)-amino]-3pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-l-benzil-4-[(Na-piperoniloil-L-leucil)amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 110. példa c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 3-izokinolin-karbonsav helyett piperonilsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 4S4 (MH+).
b) l-benzil-4-[(Na-piperoniloil-L-leucil)-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 115. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 452 (MH+).
HU 222 788 Bl
116. példa
Az 1 -benzil-4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino] -3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-benzil-4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 110. példa c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 3-izokinolin-karbonsav helyett 4-fluor-benzoesavat alkalmaztunk. MS (ES+) 428 (MH+).
b) l-benzil-4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 116. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 426 (MH+).
117. példa
Az l-benzil-4-[[Na-[(6-hidroxi-2-naftil)-karbonil]L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4R)-l-benzil-4-[[Na-[(6-hidroxi-2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 110. példa c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 3-izokinolin-karbonsav helyett 6-hidroxi-2-naftoesavat alkalmaztunk. MS (ES+) 476 (MH+).
b) l-benzil-4-[[Na-[(6-hidroxi-2-naftil)-karbonil]-Lleucil]-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 117. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 474 (MH+).
118. példa
Az l-benzil-4-[[Na-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil] amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (37?ő',47?S/-7-őe«zz7-4-//7V“-f(2-naftil)-karbonil]-Lleucil]-amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 110. példa c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 3-izokinolin-karbonsav helyett
2-naftoesavat alkalmaztunk. MS (ES+) 460 (MH+).
b) l-benzil-4-[[Na-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino] -3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 118. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 458 (MH+).
119. példa
Az l-benzil-4-[[Na-[(6-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-1-benzil-4-][Na-[(6-kinolil)-karbonil]L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 110. példa c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 3-izokinolin-karbonsav helyett 6-kinolin-karbonsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 461 (MH+).
b) l-benzil-4-[[Na-[(6-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 119. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 459 (MH+).
120. példa
Az l-benzil-4-[[Na-[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-benzil-4-[[Na-[(4-imidazolil)-acetil]L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 110. példa c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 3-izokinolin-karbonsav helyett (4-imidazolil)-ecetsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 414 (MH+).
b) 1 -benzil-4-][Na-[(4-im idazolil)-acetil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 120. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES) 412 (MH+).
121. példa
Az l-benzil-4-[(Na-izonikotinoil-L-leucil)-aminoJ3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-1 -benzil-4-](Na-izonikotinoil-L-leucil)amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 110. példa c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 3-izokinolin-karbonsav helyett izonikotinsavat alkalmaztunk. MS(ES+) 411 (MH+).
b) l-benzil-4-[(Na-izonikotinoil-L-leucil)-amino]-3pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 121. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 409 (MH+).
122. példa
A 4-[[Na-(terc-butoxi-karbonil)-L-leucil]-amino]l-[(benzil-oxi)-karbonil]-3-pirrolidinon előállítása A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 46. példa e) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES) 448 (MH+).
123. példa
A 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2R)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2R)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)karbonil]-am ino]-pentil/ -3-pirrolidinol
HU 222 788 Bl
A címvegyületet a 46. példa h) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucinal helyett jV-[(benzil-oxi)-karbonil]-D-leucinalt alkalmaztunk. MS (ES) 584 (MH+).
b) 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2R)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 123. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 582 (MH+).
124. példa
A 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 110. példa c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-[(benzil-oxi)-karbonil]-D-leucinal helyett 7V-(Zerc-butoxi-karbonil)-L-leucinalt alkalmaztunk. MS (ES) 550 (MH+).
b) 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 124. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 548 (MH+).
125. példa
4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-amino-pentil]-3-pirrolidinon előállítása
A címvegyületet a 46. példa i) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 124. példa b) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 448 (MH+).
126. példa
4-[[Na-[(2-metil-propoxi)-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[(2-metil-propoxi)-karbonil]-Lleucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol
274 mg (0,53 mmol) 46. példa i) példa szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,26 ml (1,84 mmol) trietil-amint, majd 0,075 ml izobutil-(klór-formiát)-ot. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 78 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 549 (MH+).
b) 4-[[Na-[(2-metil-propoxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 126. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 547 (MH+).
127. példa
4-[[Na-[(metil-amino)-tiokarbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(metil-amino)-tiokarbonil]-Lleucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] -pentil]-3-pirrolidinol
250 mg (0,48 mmol) 46. példa i) példa szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,14 ml (1 mmol) trietil-amint, majd 0,03 ml (0,5 mmol) metil-izocianátot. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 59 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 522 (MH+).
b) 4-[[Na-[(metil-amino)-tiokarbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 127. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 520 (MH+).
128. példa
4-[[Na-[(benzil-amino)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil] -amino] -pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4R)-4-[[Na-[(benzil-amino)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol
250 mg (0,48 mmol) 46. példa i) példa szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,14 ml (1 mmol) trietil-amint, majd 0,06 ml (0,5 mmol) benzil-izocianátot. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 59 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 582 (MH+).
b) 4-[[Na-[(benzil-amino)-karbonil]-L-leucil]-amino] -l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] -pentil]-3-pirrolidinon
HU 222 788 Bl
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 128. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 580 (MH+).
129. példa
A 4-[[Na-[(3,4-diklór-anilino)-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(3,4-diklór-anilino)-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol
250 mg (0,48 mmol) 46. példa i) lépés szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,14 ml (1 mmol) trietil-amint, majd 95 mg (0,5 mmol) (3,4-diklór-fenil)-izocianátot. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 240 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 636 (MH+).
b) 4-[[Na-[(3,4-diklór-anilino)-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 129. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 634 (MH+).
130. példa
Az l-benzil-4-[[Na-(3,4-diklór-anilino)-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-benzil-4-[[Na-(3,4-diklór-anilino)-Lleucil]-amino]-3-pirrolidinol
250 mg (0,66 mmol) 110. példa b) példa szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,19 ml (1,3 mmol) trietil-amint, majd 130 mg (0,69 mmol) (3,4-diklór-fenil)-izocianátot. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metiléndiklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 240 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 493 (MH+).
b) l-benzil-4-[[Na-(3,4-diklör-anilino)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 130. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES) 491 (MH+).
131. példa
A 4-[[Na-[(l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[(p-toluolszulfonil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[(1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-amino-pentil]-3-pirrolidinol
2,2 g (3,6 mmol) 65. példa a) lépés szerinti termék
200 ml 1:2 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószereleggyel készített oldatához 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort adtunk. A keveréket Parr-készülékben körülbelül 275 kPa (40 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 2 órán keresztül rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket diatómaföld-rétegen szűrtük, a szűrőréteget metilén-dikloriddal mostuk, majd a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként 1,73 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 474 (MH+).
b) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[(l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[(ptoluolszulfonil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinol
300 mg (0,63 mmol) 131. példa a) példa szerinti termék 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,1 ml (0,69 mmol) trietil-amint, majd 127 mg (0,69 mmol) p-toluolszulfonil-kloridot. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 260 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 628 (MH+).
c) 4-[[Na-[(1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)-karbonil/-Lleucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[(p-toluolszulfonil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 131. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 626 (MH+).
132. példa
A 4-[[Na-[(l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-(acetil-amino)pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[(l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[(acetil-amino)-pentil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 131. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben /,-toluolszulfonil-klorid helyett acetil-kloridot alkalmaztunk. MS (ES+) 516 (MH+).
b) 4-[[Na-[(l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolíl)-karbonil]-Lleucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-(acetil-amino)pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 132. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 514 (MH+).
133. példa
A 4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-(acetil-amino)-pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-amino-pentil]-3-pirrolidinol
HU 222 788 Β1
1,9 g (3,3 mmol) 92. példa a) lépés szerinti termék
200 ml 1:2 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószereleggyel készített oldatához 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort adtunk. A keveréket Parr-készülékben körülbelül 310 kPa (45 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 2 órán keresztül rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket diatómaföld-rétegen szűrtük, a szűrőréteget metilén-dikloriddal mostuk, majd a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként 1,2 g címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 437 (MH+).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-(acetil-amino)-pentil]-3-pirrolidinol
250 mg (0,57 mmol) 133. példa a) példa szerinti termék 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,1 ml (0,63 mmol) trietil-amint, majd 0,04 ml (0,6 mmol) acetil-kloridot. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 190 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 479 (MH+).
c) 4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)~
4-metil-2-(acetil-amino)-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 133. példa b) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 477 (MH+).
134. példa
A 4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[(p-toluolszulfonil)-amino]-pentil]3- pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[(p-toluolszulfonil)-amino]pentil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 131. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben acetil-klorid helyett p-toluolszulfonil-kloridot alkalmaztunk. MS (ES+) 591 (MH+).
b) 4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)4- metil-2-[(p-toluolszulfonil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 134. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 589 (MH+).
135. példa
A 4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-1 [(2S)-4-metil-2-[(metil-szulfonil)-amino]-pentil]-3pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4R)-4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[ (2S)-4-metil-2-[ (metil-szulfonil)-amino]pentil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 133. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben acetil-klorid helyett metánszulfonil-kloridot alkalmaztunk. MS (ES+) 515 (MH+). b) 4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)4-metil-2-[(metil-szulfonil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 135. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 513 (MH+).
136. példa
A 4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[(a-toluolszulfonil)-amino]-pentil]3- pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[(a.-toluolszulfonil)-amino]pentil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 133. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben acetil-klorid helyett (a-toluolszulfonil)-kloridot alkalmaztunk. MS (ES+) 591 (MH+).
b) 4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)4- metil-2-[(a.-toluolszulfonil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 135. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 589 (MH+).
137. példa
Az l-(2-fenil-etil)-4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-(2-fenil-etil)-4-[[Na-(terc-butoxi-karbonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 110. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben benzaldehid helyett fenilacetaldehidet alkalmaztunk. MS (ES+) 420 (MH+).
b) (3RS,4RS)-l-(2-fenil-etil)-4-(L-leucil-amino)-3-pirrolidinol-hidroklorid
A címvegyületet a 110. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 137. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 320 (MH+).
c) (3RS, 4RS)-l-(2-fenil-etil)-4-[[Na-(4-fluor-benzoil)L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 110. példa c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 3-izokinolin-karbonsav helyett 4fluor-benzoesavat alkalmaztunk. MS (ES+) 442 (MH+).
d) l-(2-fenil-etil)-4-[[Na-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 137. példa c) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 440 (MH+).
HU 222 788 Bl
138. példa
Az l-(2-fenil-etil)-4-[[Na-[(2-kinolil)-karbonil]-Lleucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-l-(2-fenil-etil)-4-[[Na-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 137. példa c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 4-fluor-benzoesav helyett kinaldinsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 475 (MH+).
b) l-(2-fenil-etil)-4-[[Na-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 138. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 473 (MH+).
139. példa
Az l-(2-fenil-etil)-4-[[Na-[(2-naftil)-karbonil]-Lleucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-(2-fenil-etil)-4-[[Na-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucilJ-am ino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 133. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 4-fluor-benzoesav helyett 2-naftoesavat alkalmaztunk. MS (ES+) 474 (MH+).
b) l-(2-fenil-etil)-4-[[Na-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucilJ-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 139. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 472 (MH+).
140. példa
Az l-(2-fenil-etil)-4-[[Na-(a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-(2-fenil-etil)-4-[[Na-(<3.-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 133. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként 137. példa
b) lépés szerinti terméket, p-toluolszulfonil-klorid helyett pedig a-toluolszulfonil-kloridot alkalmaztunk. MS (ES+) 474 (MH+).
b) l-(2-fenil-etil)-4-[[Na-(a.-toluolszulfonil)-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 140. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 472 (MH+).
141. példa
Az l-(2-fenil-etil)-4-[[Na-(2-nitro-a.-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-(2-fenil-etil)-4-[[Na-(2-nitro-a.-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol A címvegyületet a 140. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a-toluolszulfonil-klorid helyett
2- nitro-a-toluolszulfonil-kloridot alkalmaztunk. MS (ES+) 519 (MH+).
b) l-(2-fenil-etil)-4-[[Na-(2-nitro-a.-toluolszulfonil)L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 141. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 517 (MH+).
142. példa
A 4-[[Na-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4metil-2-[[(4-piridil)-karbonil])-amino]-pentil]-3pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-amino-pentil]-3-pirrolidinol g (1,76 mmol) 87. példa a) lépés szerinti termék
200 ml 1:2 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószereleggyel készített oldatához 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort adtunk. A keveréket Parr-készülékben körülbelül 310 kPa (45 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 2 órán keresztül rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket diatómaföld-rétegen szűrtük, a szűrőréteget metilén-dikloriddal mostuk, majd a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként 740 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 433 (MH+).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[[(4-piridil)-karbonil)-amino]pentil)-3-pirrolidinol
247 mg (0,57 mmol) 142. példa a) lépés szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 74 mg (0,6 mmol) izonikotinsavat, majd 137 mg (0,7 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]3- etil-karbodiimid-hidrokloridot és 81 mg (0,6 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 180 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 538 (MH+).
c) 4-[[Na-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-1 -[(2S)-4-metil-2-[[(4-piridil)-karbonil])-amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 142. példa b) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 536 (MH+).
143. példa
A 4-][Na-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4metil-2-[(p-toluolszulfonil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[ (p-toluolszulfonil)-amino] pentil]-3-pirrolidinol
247 mg (0,57 mmol) 142. példa a) lépés szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hoz52
HU 222 788 Bl záadtunk előbb 0,1 ml (0,7 mmol) trietil-amint, majd 114 mg (0,6 mmol) p-toluolszulfonil-kloridot. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 300 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 587 (MH+).
b) 4-[[Na-(fenil-acetil)-L-leticil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[(p-toluolszulfonil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 143. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 585 (MH+).
144. példa
A 4-[[Na-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4metil-2-[[(4-imidazolil)-acetil]-amino]-pentil]-3pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[[(4-imidazolil)-acetil]-amino]pentil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 142. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben izonikotinsav helyett (4-imidazolil)-ecetsavat alkalmaztunk. MS (ES + ) 541 (MH+).
b) 4-[[Na-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(4-imidazolil)-acetil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 144. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 539 (MH+).
145. példa
A 4-[(4-fenoxi-benzoil)-amino]-l-[(2S)-4-metil-2[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[(4-fenoxi-benzoil)-amino]-l-[(2S)-4metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentánod]-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 1. példa e)-g) lépés szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az e) lépésben A-[(benzil-oxi)karbonilj-leucin helyett 4-fenoxi-benzoesavat alkalmaztunk. MS (ES+) 546,3 (MH+), 568,2 (M+Na).
b) 4-[(4-fenoxi-benzoil)-amino]-l-[(2S)-4-metil-2[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentánod]-3-pirrolidinon
A címvegyületet az 1. példa h) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 145. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 544,2 (MH+).
146. példa
Az l-benzil-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-benzil-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucinil]-amino]-3-pirrolidinol
383 mg (0,91 mmol) 47. példa b) lépés szerinti termék 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,25 ml (1,81 mmol) trietil-amint, majd 0,11 ml (1,1 mmol) benzaldehidet. A keveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 423 mg (2 mmol) nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát](l-) reagenst. A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk etil-acetáttal. Az oldatot telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 210 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 441 (MH+).
b) l-benzil-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-Lleucil/-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 146. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 439 (MH+).
147. példa
Az 1 -[(2-naftil)-metil]-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-l-[(2-naftil)-metil]-4-[[Na-[[(4-piridil)metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol A címvegyületet a 146. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben benzaldehid helyett 2-naftalinkarbaldehidet alkalmaztunk. MS (ES+) 491 (MH+).
b) l-[(2-naftil)-metil]-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 147. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 489 (MH+).
148. példa
Az l-(3-ciano-benzil)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-(3-ciano-benzil)-4-[[Na-[[(4-piridil)metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol A címvegyületet a 133. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben benzaldehid helyett 3-ciano-benzaldehidet alkalmaztunk. MS (ES+) 466 (MH+).
b) l-(3-ciano-benzil)-4-[]Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon
HU 222 788 Β1
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 148. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 464 (MH+).
149. példa
Az l-(3-amido-benzil)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-(3-amido-benzil)-4-[[Na-[[(4-piridil)metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol 160 mg (0,34 mmol) 148. példa a) lépés szerinti termék 4 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,5 ml hidrogén-peroxidot, majd 29 mg kálium-karbonátot. A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk etil-acetáttal. Az oldatot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Maradékként a címvegyületet nyertük. MS (ES+) 484 (MH+).
b) l-(3-amido-benzil)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 149. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 482 (MH+).
150. példa
Az l-(3-nitro-benzil)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]~ karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-(3-nitro-benzil)-4-[[Na-[[(4-piridil)metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol A címvegyületet a 146. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben benzaldehid helyett 3-nitro-benzaldehidet alkalmaztunk. MS (ES+) 486 (MH+).
b) l-(3-nitro-benzil)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 150. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES) 484 (MH+).
151. példa
Az l-(2-nitro-benzil)-4-[(N,1-][(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-(2-nitro-benzil)-4-[(Na-[[(4-piridil)metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol A címvegyületet a 146. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben benzaldehid helyett 2-nitro-benzaldehidet alkalmaztunk. MS (ES+) 486 (MH+).
b) l-(2-nitro-benzil)-4-[(Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 151. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 484 (MH+).
152. példa
Az l-(4-ciano-benzil)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-(4-ciano-benzil)-4-[[Na-[[(4-piridil)metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol A címvegyületet a 146. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben benzaldehid helyett 4-ciano-benzaldehidet alkalmaztunk. MS (ES+) 466 (MH+).
b) l-(4-ciano-benzil)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 152. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 464 (MH+).
753. példa
Az l-(4-bróm-benzil)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-(4-bróm-benzil)-4-[[Na-[[(4-piridil)metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol A címvegyületet a 146. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben benzaldehid helyett 4-bróm-benzaldehidet alkalmaztunk. MS (ES+) 520 (MH+).
b) l-(4-bróm-benzil)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil/-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 153. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 518 (MH+).
154. példa
Az l-fenetil-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-fenetil-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 146. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben benzaldehid helyett fenil-acetaldehidet alkalmaztunk. MS (ES+) 455 (MH+).
b) l-fenetil-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-Lleucil]-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 154. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 453 (MH+).
155. példa
Az l-(3-amino-benzil)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása mg (0,04 mmol) 150. példa b) lépés szerinti termék 2 ml etanollal készített oldatához hozzáadtunk
HU 222 788 Β1 előbb 20 mg (0,1 mmol) ón(II)-kloridot, majd 8 mg (0,08 mmol) nátrium-karbonátot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk etil-acetáttal. Az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Maradékként a címvegyületet nyertük. MS (ES+) 454 (MH+).
156. példa
Az l-[(3-(benzil-oxi)-benzil]-4-[[Na-[[(4-piridil)metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-[(3-(benzil-oxi)-benzil]-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 146. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben benzaldehid helyett 3-(benziloxi)-benzaldehidet alkalmaztunk. MS (ES+) 547 (MH+).
b) 1-](3-(benzil-oxi)-benzil]-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil/-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 156. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES) 545 (MH+).
157. példa
Az l-(3-hidroxi-benzil)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-(3-hidroxi-benzil)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 146. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben benzaldehid helyett 3-hidroxi-benzaldehidet alkalmaztunk. MS (ES+) 457 (MH+).
b) l-(3-hidroxi-benzil)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 157. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 455 (MH+).
158. példa
Az l-etil-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-Lleucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-etil-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol 300 mg (0,71 mmol) 47. példa b) lépés szerinti termék 10 ml A,A-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,06 ml (0,85 mmol) etil-bromidot, 393 mg (2,84 mmol) nátrium-karbonátot és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk etil-acetáttal. Az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 120 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 379 (MH+). b) l-etil-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3 -pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 158. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 377 (MH+).
159. példa
Az l-(citdopropil-metil)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-(ciklopropil-metil)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol
300 mg (0,71 mmol) 47. példa b) lépés szerinti termék 10 ml Α,Α-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,08 ml (0,85 mmol) (bróm-metil)-ciklopropánt, 393 mg (2,84 mmol) nátrium-karbonátot és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk etil-acetáttal. Az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 120 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 405 (MH+).
b) l-(ciklopropíl-metil)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil] -L-leucil/-amino]-3 -pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 159. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 403 (MH+).
160. példa
Az l-[2-(dimetil-amino)-etil]-4-[[N°-[[(4-piridil)metoxi]-karbonil] -L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-l-[2-(dimetil-amino)-etil]-4-[[Na-[[(4piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol
383 mg (0,91 mmol) 47. példa b) lépés szerinti termék 10 ml etanollal készített oldatához hozzáadtunk 158 mg (1,1 mmol) [2-(dimetil-amino)-etil]-klorid-hidrokloridot, 250 mg (1,81 mmol) nátrium-karbonátot és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot. A reakciókeveréket 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk,
HU 222 788 Bl majd meghígítottuk etil-acetáttal. Az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 25:75 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 150 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 422 (MH+). b) l-[2-(dimetil-amino)-etil]-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil] -L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 160. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 420 (MH+).
161. példa
Az l-(2-morfolino-etil)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-(2-morfolino-etil)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol
400 mg (0,95 mmol) 47. példa b) lépés szerinti termék 10 ml etanollal készített oldatához hozzáadtunk 194 mg (1,1 mmol) (2-morfolino-etil)-klorid-hidrokloridot, 525 mg (3,8 mmol) nátrium-karbonátot és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot. A reakciókeveréket 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd meghígítottuk etil-acetáttal. Az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 80 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 464 (MH+).
b) l-(2-morfolino-etil)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 161. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 462 (MH+).
162. példa
Az l-(2-bróm-benzil)-4-[[Na-[[(2-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonilJL-leucil]-amino]-3-pirrolidinol-dihidroklorid
A címvegyületet a 47. példa a)-b) lépés szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 7V-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucin helyett /V-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucint alkalmaztunk. MS (ES+) 351 (MH+).
b) (3RS, 4RS)-l-(2-bróm-benzil)-4-[[Na-[[(2-piridil)metoxij-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol 200 mg (0,47 mmol) 162. példa b) lépés szerinti termék 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,08 ml (0,57 mmol) trietil-amint, majd 0,07 ml (0,57 mmol) 3-bróm-benzaldehidet. A keveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 120 mg (0,57 mmol) nátrium[triacetoxi-hidrido-borát](l-) reagenst. A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk etil-acetáttal. Az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 210 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 521 (MH+).
c) l-(2-bróm-benzil)-4-[[Na-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 162. példa c) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 519 (MH+).
163. példa
X 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 146. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben benzaldehid helyett 7V-[(benziloxi)-karbonil]-L-leucinalt alkalmaztunk. MS (ES+) 584 (MH+).
b) 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 163. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 582 (MH+).
164. példa
A 4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-Lleucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[N-[(benzil-oxi)karbonil]-N-metil-amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 146. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben benzaldehid helyett /V-[(benziloxi)-karbonil]-7V-metil-L-leucinalt alkalmaztunk. MS (ES+) 598 (MH+).
b) 4-[[N°-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[ (2S)-4-metil-2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-pentil]-3-pirrolidinon
HU 222 788 Bl
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 164. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 596 (MH+).
165. példa
A 4-[[Na-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-1 -](2S)-4-metil-2-[((benzil-oxi)-karbonil] amino]-pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 46. példa h) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 162. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 584 (MH+).
b) 4-[[Na-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 165. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 582 (MH+).
166. példa
A 4-[[Na-[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil/amino]-pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol-dihidroklorid
A címvegyületet a 162. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben A-[[(2-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucin helyett A-[[(3-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucint alkalmaztunk. MS (ES+) 351 (MH+).
b) (3RS,4RS)-4-][Na-][(3-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)karbonil]-amino]-pentilJ-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 165. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 166. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 584 (MH+).
c) 4-[[Na-[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 166. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 582 (MH+).
167. példa
A 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2$)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 46. példa h) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként az 1. példa f) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 583 (MH+).
b) 4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 167. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 581 (MH+).
168. példa
A 4-[N-[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-N-metil-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon előállítása
a) l-(terc-butoxi-karbonil)-transz-3-(metil-amino)-4pirrolidin
2,3 g (12,4 mmol) 1. példa b) lépés szerinti termék 10 ml metil-aminnal készített oldatát 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot meghígítottuk etil-acetáttal, majd az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 424 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES) 116 (MH+-Boc).
b) (3RS,4RS)-4-]N-[Na-]f(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-N-metil-amino]-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinol
420 mg (1,94 mmol) 170. példa a) lépés szerinti termék 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 545 mg (2,04 mmol) 7V-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucint, 276 mg (2,04 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és 446 mg (2,33 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk metilén-dikloriddal. Az oldatot 0,5 M sósavoldattal, telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 600 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 465 (MH+).
c) (3RS, 4RS)-4-[N-[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil] -L-leucil]-N-metil-amino]-3-pirrolidinol-dihidroklorid
HU 222 788 ΒΙ
600 mg (1,3 mmol) 170. példa b) lépés szerinti termék 10 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 10 ml 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. Ennek eredményeként 608 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 365 (MH+).
d) (3RS,4RS)-4-[N-[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-N-metil-amino]-l-[(2S)-4-metil-2[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil/-3-pirrolidinol
325 mg (0,74 mmol) 170. példa c) lépés szerinti termék 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,21 ml (1,49 mmol) trietil-amint, majd 405 mg (1,63 mmol) A-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucinalt. A reakciókeveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 392 mg (1,85 mmol) nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát](l-) reagenst. A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk etil-acetáttal. Az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 120 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 598 (MH+).
e) 4-[N-[Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]N-metil-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 170. példa d) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 596 (MH+).
169. példa
Az l-benzil-4-[[Na-(2-nitro-a.-toluolszulfonil)-Lleucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-benzil-4-[[Na-(2-nitro-a.-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol
500 mg (1,32 mmol) 110. példa b) lépés szerinti termék 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,64 ml (4,62 mmol) trietil-amint, majd 327 mg (1,38 mmol) (2-nitro-a-toluolszulfonil)-kloridot. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált. A feldolgozást követően kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metiléndiklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 100 mg címvegyületet nyertünk. MS (ES+) 505 (MH+).
b) l-benzil-4-[[Na-(2-nitro-a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 171. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES) 503 (MH+).
170. példa
Az l-benzil-4-[[Na-(fenil-szulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-benzil-4-[[Na-(fenil-szulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 169. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben (2-nitro-a-toluolszulfonil)-klorid helyett benzolszulfonil-kloridot alkalmaztunk. MS (ES+) 446 (MH+).
b) l-benzil-4-[[Na-(fenil-szulfonil)-L-leucil]-amino]3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 172. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 444 (MH+).
171. példa
Az l-benzil-4-[(Na-(a-toluolszulfonil)-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-benzil-4-[[Na-(o.-toluolszulfonil)-Lleucil]-amino] -3-pirrolidinol
A címvegyületet a 169. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben (2-nitro-a-toluolszulfonil)-klorid helyett a-toluolszulfonil-kloridot alkalmaztunk. MS (ES+)460 (MH+).
b) l-benzil-4-[(Na-(a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 173. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 458 (MH+).
172. példa
Az l-benzil-4-[[Na-[(2-naftil)-szulfonil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4R)-l-benzil-4-[[N°--[(2-naftil)-szulfonil]-Lleucil]-amino]-3-pirrolidinol
A címvegyületet a 169. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben (2-nitro-a-toluolszulfonil)-klorid helyett [(2-naftil)-szulfonil]-kloridot alkalmaztunk. MS (ES+) 496 (MH+).
b) l-benzil-4-[[Na-[(2-naftil)-szulfonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon
A címvegyületet a 46. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 174. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 494 (MH+).
173. példa
Az l-benzil-4-[[Na-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]amino]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-benzil-4-(L-leucil-amino)-3-piperidinol-h idroklorid
A címvegyületet a 98. példa h)-i) lépés szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel,
HU 222 788 Bl hogy ebben az esetben A-[(benzil-oxi)-karbonil]-l-leucinal helyett benzaldehidet alkalmaztunk. MS (ES+)
320.3 (MH+).
b) (3RS,4RS)-l-benzil-4-[[Na-[(2-naftil)-karbonil]-Lleucil]-amino]-3-piperidinol
A címvegyületet a 98. példa j) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben fenil-ecetsav helyett 2-naftoesavat alkalmaztunk. MS (ES+) 474,1 (MH+).
c) l-benzil-4-[[Na-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-piperidinon
A címvegyületet a 98. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 173. példa b) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 472,3 (MH+).
174. példa
Az l-benzil-4-[[Na-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil] amino]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-l-benzil-4-[[Na-[(2-kinolil)-karbonil]L-leucil1-amino]-3-piperidinol
A címvegyületet a 169. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 2-naftoesav helyett kinaldinsavat alkalmaztunk. MS (ES+) 475,3 (MH+).
b) l-benzil-4-[[Na-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-3-piperidinon
A címvegyületet a 98. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 174. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 473,3 (MH+).
175. példa
Az l-benzil-4-[[Na-[(2-naftil)-szulfonil]-L-leucil]amino]-3-piperidinon előállítása
a) (3RS, 4RS)-l-benzil-4-[[Na-[(2-naftil)-szulfonil]-Lleucil]-amino]-3-piperidinol
A címvegyületet a 172. példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 173. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+)
510.3 (MH+).
b) 1 -benzil-4-[[Na-[(2-naftil)-szulfonil] -L-leucil]-amino] -3-piperidinon
A címvegyületet a 98. példa k) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 175. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 508 (MH+).
176. példa
A 4-[N-[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-N-metil-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon előállítása
a) (3RS,4RS)-4-[N-[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-N-metil-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[N-[(benziloxi)-karbonil]-N-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinol
A címvegyületet az 1. példa e)-g) lépés szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az e) és a g) lépésben N[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin helyett 7V-[(benziloxi)-karbonil]-JV-metil-L-leucint alkalmaztunk. MS (ES+) 625,3 (M+H), 647,3 (M+Na).
b) 4-[N-[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-N-metilamino]-l-[ (2S)-4-metil-2-[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon A címvegyületet a 3. példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként a 176. példa a) lépés szerinti terméket alkalmaztuk. MS (ES+) 623,4 (M+H), 645,4 (M+Na).
177-198. példa
Az alábbi vegyületeket az 1-176. példában ismertetettekkel analóg eljárásokkal állítottuk elő.
Példa Vegyület
177. (3Á5',47í5)-4-[(25)-4-metil-2-[[(benzil- oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-l-[(25)-4- metil-2-[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]- pentanoil]-3-pirrolidinol
4-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbo- nil]-amino]-pentil]-l-[(2S)-4-metil-2- [(benzil-oxi)-karbonil]-amino]- pentanoil]-3-pirrolidinon
178. (3Á5,4Á5)-4-//7V“-(4-fluor-benzoil)-L-leu- cil]-amino]-l-[2-[(a-toluolszulfonil)-ami- no]-etil]-3-pirrolidinol
4-/'/7V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-ami- no]-l-[2-[(a-toluolszulfonil)-ami- no]-etil]-3-pirrolidinon
179. (32?S,47?5)-4-//7V«-(4-fluor-benzoil)- L-leucil]-amino]-l-benzoil-3-pirrolidinol
4-/(7V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-ami- no]-l-benzoil-3-pirrolidinon
180. (3/?S,4R^)-4-/(Wa-piperoniloil-L-leucil)- amino]-l-benzoil-3-pirrolidinol
4-/(Va-piperoniloil-L-leucil)-amino]1 -benzoil-3-pirrolidinon
181. (3R5,4/?5)-4-/72V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[2-[(4-fluor-benzoil)-amino]-etil] -3 -pirrolidinol
4-//7V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-ami- no]-l-[2-[(4-fluor-benzoil)-amino]-etil]- 3-pirrolidinon
182. (3/?5,4/?5)-4-//jV“-rierc-butoxi-karbonil)- L-leucil]-amino]-l-benzoil-3-pirrolidinol
4-//7Va-(Zerc-butoxi-karbonil)-L-leucil]- amino]-l-benzoil-3-pirrolidinon
HU 222 788 Bl
Táblázat (folytatás)
I Példa Vegyület
183. (3/?5,4R5j-4-/77Va-(4-fluor-benzoil)-L- leucil]-amino]-l-[(2SM-metil-2-[(4- fluor-benzoil)-amino]-pentil]-3-pirroli- dinol
4-//jVa-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-ami- no]-l-[(2Si-4-metil-2-[(4-fluor-benzoil)- amino]-pentil]-3-pirrolidinon
184. 4-/77Va-(4-karboxi-benzoil)-L-leucil]amino]-1 -[(2S)-4-metil-2-[(4-fluor-benzoil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinlítium-só
185. l-benzil-4-/77V“-(4-karboxi-benzoil)-L- leucil]-amino]-3-pirrolidin-lítium-só
I 186' (3R5,4RSj-l-benzil-4-//7Va-[4-(karboxi- metil)-benzoil]-L-leucil]-amino]-3-pirroli- dinol
l-benzil-4-/77V“-[4-(karboxi-metil)- benzoil]-L-leucil]-amino]-3-pirroli- dinon
187. (3R5,4Rj-4-//A“-[(4-karboxi-metil)-ben- zoil]-L-leucil]-amino]-l-[(2Sj-4-metil-2- [(4-fluor-benzoil]-amino]-pentil]-3-pirro- lidinol
4-//Aá-[(4-karboxi-metil)-benzoil]-L-leu- cil]-amino]-l-[(2Sj-4-metil-2-[(4- fluor-benzoil]-amino]-pentil]-3-pirroli- dinon
188. (3RS,4R5/l-fenetil-4-/77V«-(2-amino-a- toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirro- lidinol
l-fenetil-4-//A“-(2-amino-a-toluolszulfo- nil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon
189. (3RS,4R5j-4-//Y“-[(2-naftil)-karbo- nil]-L-leucil]-amino]-l-benzoil-3-piperi- dinol
4-//A“-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-ami- no]-l-benzoil-3-piperidinon
190. (3R5,47í5j-4-/'/7Vá-[(2-kinolil)-karbo- nil]-L-leucil]-amino]-l-benzoil-3-piperi- dinol
4-/'/7V“-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-1 -benzoil-3 -piperidinon
191. (3/?S,4/?ó)-4-//jV“-[(3-izokinolil)-karbo- nil]-L-leucil]-amino]-l-benzoil-3-piperi- dinol
4-//7Va-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leu- cil]-amino]-l-benzoil-3-piperidinon
Példa Vegyület
192. (3AS,47?5)-4-[[25)-4-metil-2-(benzil- oxi)-pentanoil]-l-[(2S)-4-metil-2-[[ben- zil-oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pi- peridinol
4-[[(2S)-4-metil-2-(benzil-oxi)- pentanoil]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil- oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-piperi- dinon
193. (3/?5,4R^-4-[[[3-(2-piridil)-fenil]-ace- til]-amino]-l-[3-(2-piridil)-fenil]-3-piperi- dinol
4-[[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-amino]-l- [3-(2-piridil)-fenil]-3-piperidinon
194. (3RS, 4/?5j-4-//iVa-[[4-(trifluor-metil)-fenil]-szulfonil]-L-leucil]-amino]-l-[[3-(2piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinol
4-//jVa-[[4-(trifluor-metil)-fenil]-szulfo- nil]-L-leucil]-atnino]-l-[[3-(2-piridil)-fe- nil]-acetil]-3-piperidinon
195. (3RS,4RSj-4-/77V“-[(2-naftil)-szulfonil]L-leucil]-amino]-1 -[[3-(2-piridil)-fenil]acetil]-3-piperidinol
4-//7V“-[(2-naftil)-szulfonil]-L-leucil]- amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-pi- peridinon
196. (3AS,4RSj-4-//3W-[(3,4-diklór-fenil)-szul- fonil]-L-leucil]-amino]-l-[[3-(2-piridil)- fenil]-acetil]-3-piperidinol
4-/77V“-[(3,4-diklór-fenil)-szulfonil]-L- leucil]-amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-ace- til]-3-piperidinon
197. (3R5,4R5j-4-//7V«-(metil-szulfonil)-L-leu- cil]-amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-ace- til]-3-piperidinol
4-//7Va-(metil-szulfonil)-L-leucil]-ami- no]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-pipe- ridinon
198. [3Á5',4Á5j-4-//7V“-[(4-fluor-fenil)-szulfo- nil]-L-leucil]-amino]-l-[[3-(2-piridil)-fe- nil]-acetil]-3-piperidinol
4-//Aa-[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-L-leu- cil]-amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-ace- til]-3-piperidinon
A fenti kitanításban megadottak és a példák teljes részletességgel ismertetik a találmány szerinti vegyületek előállítási és felhasználási lehetőségeit. Az egyedi megoldások nem korlátozzák a találmány terjedelmét. Az oltalmi kört a szabadalmi igénypontok határozzák

Claims (27)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK - amelynek képletében
    A jelentése karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoport;
    1. Egy (I) általános képletű vegyület
    R* (I)
    R1 jelentése 15 képletű csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, Ar-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, Het-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, R5C(O)-, 30 R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R’NC(O)-, R5R’NC(S)- általános képletű csoport, adamantilkarbonil-csoport vagy általános képletű csoport;
    R” jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcso- 40 port, Ar-(0-6 szénatomos alkilj-csoport vagy Het(0-6 szénatomos alkilj-csoport;
    R”’jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, Ar-(0-6 szénatomos alkilj-csoport 45 vagy Het-(0-6 szénatomos alkilj-csoport;
    R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport,
  2. 2-6 szénatomos alkinilcsoport, Hét, Ar vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely csoportok adott 50 esetben -OR’, -SR’, -NR’2, -N(R’)C(O)OR5, -CO2R’, -CO2NR’2, Hét vagy Ar általános képletű csoporttal vagy N(C=NH)NH2 képletű csoporttal szubsztituáltak;
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, Ar-(0-6 szénatomos alkiljcsoport, Het-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R’NC(O)-, R5R’NC(S)-, R’HNCH(R’)C(O)vagy R5OC(O)NR’CH(R’)C(O)- általános képletű csoport;
    R5 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül (3-6 szénatomos cikloalkil)-(0—6 szénatomos alkilj-csoport, Ar-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, Het-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, Ar-(0-6 szénatomos alkoxij-csoport, Het-(0-6 szénatomos alkoxij-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely csoportok adott esetben -OR’, -SR’, -NR’2, -N(R’)C(O)OR5, -CO2R’, -CO2NR’2, Hét vagy Ar általános képletű csoporttal vagy N(C=NH)NH2 képletű csoporttal szubsztituáltak;
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, Ar-(0-6 szénatomos alkilj-csoport vagy Het(0-6 szénatomos alkilj-csoport; és
    R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, Ar-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, Het-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R3OC(O)-, R5R’NC(O)-, R5R’NC(S)-, R’HNCH(R’)C(O)- vagy R5OC(O)NR’CH(R’)C(O)- általános képletű csoport; vagy
    R6 és R7 egymáshoz kapcsolódva pirrolidin-, piperidinvagy morfolingyűrűt képez;
    R’ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, Ar(0-6 szénatomos alkilj-csoport vagy Het-(0-6 szénatomos alkilj-csoport;
    R* jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, Ar-(0-6 szénatomos alkilj-csoport vagy Het-(0-6 szénatomos alkilj-csoport;
    Y jelentése egyes kötés vagy oxigénatom;
    HU 222 788 Bl
    Z mindegyikének jelentése egymástól függetlenül karbonil- vagy metiléncsoport; és n értéke 0,1 vagy 2;
    Ar olyan fenil- vagy naftilcsoportot jelöl, amelyet adott esetben egy vagy több fenil-(0-6 szénatomos 5 alkil)-, Het-(0-6 szénatomos alkil)-, fenil(0-6 szénatomos alkoxi)-, Het-(0-6 szénatomos alkoxi)-, hidroxicsoport, -(CH2)j_6NR’R’ vagy -O(CH2)j_6NR’R’ általános képletű csoport utóbbiakban R’ mindegyikének jelentése egymástól 10 függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, Ar-(0-6 szénatomos alkil)- vagy Het-(0-6 szénatomos alkil)-csoport - helyettesít, vagy olyan fenil- vagy naftilcsoportot jelöl, amely adott esetben metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált, illetve amely 15 adott esetben egy, kettő vagy három, a következők közül kiválasztott szubsztituenst hordoz: 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, nitro-, cianocsoport, -OR’, -SR’, -N(R’)2, -CO2R’, -CON(R’)2 általános képletű csoport, fluor-, klór-, bróm- és/vagy jód- 20 atom vagy metilén-dioxi-csoport szubsztituenssel rendelkezik;
    Hét jelentése egy stabil 5-7 tagú monociklusos vagy egy stabil 7-10 tagú biciklusos heterociklusos csoport, amely telített vagy telítetlen, és amely szén- 25 atomokból, valamint egy, kettő vagy három, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott heteroatomból áll, és amelyben a nitrogén- és kénheteroatom adott esetben oxidált, továbbá a nitrogénatom adott esetben kvatemerizált; vagy olyan biciklusos csoport, amelyben a fentiekben meghatározott heterociklusos csoportok egy benzolgyűrűhöz vannak kondenzálva; a heterociklusos csoportot adott esetben egy vagy két, a következő szubsztituensek közül kiválasztott csoport helyettesítheti: 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-, nitro-, cianocsoport, -OR’, -SR’, -N(R’)2, -CO2R’, -CON(R’)2 általános képletű csoport, fluor-, klór-, brómés/vagy jódatom, ahol az általános képletekben R’ jelentése a fentiekben meghatározott vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
    2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése általános képletű csoport.
  3. 3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R4 jelentése R5C(O)-, R5SO2- vagy R5OC(O)- általános képletű csoport.
  4. 4. Egy 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben R5 jelentése Ar-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy Het(0-6 szénatomos alkil)-csoport.
  5. 5. Egy 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben R5 jelentése fenil- vagy benzilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált, illetve egy vagy két, a következő atomok és/vagy csoportok közül kiválasztott szubsztituenst hordoz: klór-, bróm-,
    30 fluoratom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, ciano-, karbamoil-, amino- vagy nitrocsoport; vagy
    HU 222 788 Β1
  6. 6. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R3 jelentése izobutilcsoport.
  7. 7. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése
  8. 8. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R2 jelentése
    R* r’xNY2^ r’ általános képletű csoport.
  9. 9. Egy 8. igénypont szerinti vegyület, amelyben R7 jelentése R5OC(O)- általános képletű csoport.
  10. 10. Egy 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben R5 jelentése Ar-(0-6 szénatomos alkilj-csoport vagy Het-(0-6 szénatomos alkilj-csoport.
  11. 11. Egy 10. igénypont szerinti vegyület, amelyben R5 jelentése fenil- vagy benzilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált, illetve egy vagy két, a következő atomok és/vagy csoportok közül kiválasztott szubsztituenst hordoz: klór-, bróm-, fluoratom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, ciano-, karbamoil-, amino- vagy nitrocsoport; vagy (2-, 3- vagy 4-piridil)-metil-csoport.
  12. 12. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R2 jelentése általános képletű csoport, amelyben X jelentése karbonil-, szulfonilcsoport vagy -CH2-CO- képletű csoport, és Y jelentése egyes kötés vagy oxigénatom.
  13. 13. Egy 8. igénypont szerinti vegyület, amelyben R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R3 jelentése izobutilcsoport.
  14. 14. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R2 jelentése Ar-(0-6 szénatomos alkilj-csoport, Het(0-6 szénatomos alkilj-csoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(0—6 szénatomos alkilj-csoport, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R’NC(O)-, R5R’NC(S)-, R’HNCH(R’)C(O)-, R5OC(O)NR’CH(R’)C(Oj- általános képletű csoport vagy adamantil-karbonil-csoport.
  15. 15. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben A jelentése karbonilcsoport.
  16. 16. Egy 1. igénypont szerinti vegyület a következők közül kiválasztva:
    (3RS, 4RS)-4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxij-karbonil]amino]-pentanoil]-3-pirrolidinol;
    4-/y/V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1 [(2Sj-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-/y/Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1 (4-fenoxi-benzamido)-3-pirrolidinon;
    (3.^5,4RS)-4-/y7Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(4-bifenilil)-acetil]-3-pirrolidinol;
    4-//’/V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(4-bifenilil)-acetil]-3-pirrolidinon;
    (3RS, 4R59-4-///V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(25j-4-metil-2-//V-[(benzil-oxi)-karbonil]-/V-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinol;
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(25j-4-metil-2-/jV-[(benzil-oxi)-karbonil]-/V-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    (37?5,4R5j-4-f/7Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2Sj-4-metil-2-//V-/íerc-butoxi-karbonil)-/V-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinol;
    4-[[Na- [(benzil-oxi j-karbonil]-L-leucil]-amino]-1 [(25j-4-metil-2-//V-(terc-butoxi-karbonil)-/V-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-//7Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(2Sj-4-metil-2-(metil-amino)-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-4-(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-(íerc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinon;
    4-/y7V“-4-(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]3-pirrolidinon;
    4-//7V“-4-(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino] 1 - [(2S)-4-metil-2-/7V-/[(ferc-butoxi-karbonilj-amino]acetil]-A-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-///Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2Sj-4-metil-2-(7V-glicil-/V-metil-amino)-pentanoil]-3pirrolidinon;
    (3/?S,4/?5'j-4-/y7Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(25j-4-metil-2-f(íerc-butoxi-karboniljamino]-pentanoil]-3-pirrolidinol;
    4-/y/Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1[(2SJ-4-metil-2-/fíerc-butoxi-karbonil)-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    (3RS,4RSj-4-//A«-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2/?j-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentanoil]-3-pirrolidinol;
    4-///Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2f?j-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentanoil]-3-pirrolidinon;
    (37?S',47?Sj-4-f/7Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-acetil]-3-pirrolidinon;
    4-//7Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1 [2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-acetil]-3-pirrolidinon;
    (3RS,4RSj-4-/y7Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-3-terc-butoxi-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-propionil]-3-pirrolidinol;
    HU 222 788 Β1
    4-/[Na- [(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1 [(25/-3-íerc-butoxi-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]propionil]-3-pirrolidinon;
    (3RS, 4RS)-4-[[Na- [(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S/-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]propionil]-3-pirrolidinol;
    4-//7Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(25T-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-propionil]-3pirrolidinon;
    (3T?5,4RS/-4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-Lleucil]-amino]-l-(ciklohexil-propionil)-3-pirrolidinol;
    4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(ciklohexil-propionil)-3-pirrolidin;
    (3RS.4R 5/-4-/(W“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(25/-4-metil-2-[[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinol;
    4-/(2V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(25/-4-metil-2-[[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    (3T?5,4/f5/-4-/(7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinol;
    4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(25/-4-metil-2-[[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    (3T?S,4TJ5)-4-/(2Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S/-4-metil-2-[[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinol;
    4-//TVa-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    (3T?5,4T?5)-4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2-piridil)-karbonil]-3-pirrolidinol;
    4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2-piridil)-karbonil]-3-pirrolidinon;
    (3T?5,4T?S/-4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2ST-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentanoil]-3-piperidinol;
    4-//TVa-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(25/-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentanoil]-3-piperidinon;
    (3T?5,4T?5/-4-//TVa-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(4-bifenilil)-acetil]-3-piperidinol;
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(4-bifenilil)-acetil]-3-piperidinon;
    (3T?5,4T?5>-4-//TV«-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S/-4-metil-2-/TV-[(benzil-oxi)-karbonil]-TV-metil-amino]-pentanoil]-3-piperidinol;
    4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2S/-4-metil-2-/TV-[(benzil-oxi)-karbonil]-TV-metil-amino]-pentanoil]-3-piperidinon;
    4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(ferc-butoxi-karbonil)-3 -piperidinon;
    (3T?5,4T?5)-4-//TVa-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[2-/TV-[(benzil-oxi)-karbonil]-TV-izobutilamino]-acetil]-3-piperidinol;
    4-//TVa-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[2-/TV-[(benzil-oxi)-karbonil]-TV-izobutil-amino]-acetil]-3-piperidinon;
    (3T?S,4T?S7-4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leu cil]-amino]-l-[2-//íerc-butoxi-karbonil)-amino]-ace til]-3-piperidinol;
    4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l [2-//íerc-butoxi-karbonil)-amino]-acetil]-3-piperi dinon;
    4-//TVa-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l glicil-3-piperidinon;
    (3T?5,4T?5/-4-//TVa-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leu cil]-amino]-1 -(4-metil-pentanoil)-3-piperidinol;
    4-//TVa-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l (4-metil-pentanoil)-3-piperidinon;
    (3.^5,4/?S)-4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leu cil]-amino]-l-benzoil-3-piperidinol;
    4-//AT“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino] 1 -benzoil-3 -piperidinon;
    (3T?5,4T?5)-4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leu cil]-amino]-1 -acetil-3 -piperidinol;
    4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l acetil-3-piperidinon;
    (3ÁS,4T?5?-4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leu cil]-amino]-l-[(2-piridil)-oxi]-acetil]-3-piperidinol;
    4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l ((2-piridil)-oxi]-acetil]-3-piperidinon;
    (3T?S,4T?57-4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leu cil]-amino]-l-[2-/TV-[(benzil-oxi)-karbonil]-7V-metil amino]-acetil]-3-piperidinol;
    4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l [2-/TV-[(benzil-oxi)-karbonil]-TV-metil-amino]-acetil]
    3-piperidinon;
    (3T?5',4T?S/-4-//TVa-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leu cil]-amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperi dinol;
    4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l [[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon;
    (3T?5,4T?S/-4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leu cil] -amino] -1 -//TV- [(benzil-oxi)-karbonil]-TV-metil-ami no]-acetil]-3-pirrolidinol;
    4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l //TV-[(benzil-oxi)-karbonil]-TV-metil-amino]-acetil]-3 pirrolidinon;
    (3T?5,4T?S/-4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leu cil]-amino]-l-(fenoxi-acetil)-3-pirrolidinol;
    4-//TV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l (fenoxi-acetil)-3-pirrolidinon;
    (3T?S,4T?S/-4-//TV“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]
    L-leucil]-amino]-l-(fenil-acetil)-3-pirrolidinol;
    4-//TVa-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil] amino]-1 -(fenil-acetil)-3-pirrolidinon;
    (3T?5,4T?S/-4-//TV“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]
    L-leucil]-amino]-l-acetil-3-pirrolidinol;
    4-//TV“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil] amino]-l-acetil-3-pirrolidinon;
    (3T?5,4T?5T-4-//TV“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]
    L-leucil]-amino]-l-(4-ciano-benzoil)-3-pirrolidinol;
    4-//TVa-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil] amino]-l-(4-ciano-benzoil)-3-pirrolidinon;
    (3T?5,4T?5/-4-//TVa-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]
    L-leucil]-amino]-l-(?erc-butoxi-karbonil)-3-pirroli dinol;
    HU 222 788 Bl
    4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]4-(rerc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinon;
    (37?5,47J5J-4-//7Va-[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-annno]-l-(?erc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinol;
    4-//7V“-[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-/íerc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinon;
    4-/y/V“-[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon;
    4-//JVa-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon;
    (37?5,47?57-4-//7Va-((2-piridil)-metoxi]-karbonil]-Lleucil]-amino]4-[(2Á)-4-metil-2-//Ar-[(benzil-oxi)-karbonil]-/V-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinol;
    4-///V“-((2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(257-4-metil-2-//W-[(benzil-oxi)-karbonil]-lVmetil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    (3/f5,4R*S?-4-//Wa-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]'amino]-l-[(259-4-metil-2-[[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinol;
    4-/y7Va-[[(4-piridil)-metoxi]-karboml]-L-leucil]amino]-l-[(25>-4-metil-2-[[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    (3/?S,4ÁÓ7-4-//jVa-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(25>-4-metil-2-/7W-[(benzil-oxi)karbonil]-jV-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinol;
    4-/y/V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-/y7V-[(benzil-oxi)-karbonil]7V-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    (37fS,47?S)-4-//7V“-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-pirrolidinol;
    4-//7V“-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[(257-4-metil-2-[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    (32?5,4A^)-4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(l-adamantil)-karbonil]-3-pirrolidinol;
    4-/y/V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(l-adamantil)-karbonil]-3-pirrolidinon;
    (37?5,47?5>-4-^A«-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-(4-metil-pentanoil)-3-pirrolidinol;
    4-///V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(4-metil-pentanoil)-3-pirrolidinon;
    (37?5,4R5/-4-/77V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-D-leucil]-amino]4-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentanoil]-3-pirrolidinol;
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-D-leucil]-amino]-l[(25>-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentanoil]-3-pirrolidinon;
    (37?S,4Á5)-4-//7Va-ríerc-butoxi-karbonil)-L-leucil]amino]-l-[(2^-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-piperidinol;
    4-//jVa-(7erc-butoxi-karbonil)-L-leucil]-amino]-l[(25/-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentanoil]-3-piperidinon;
    (3/f5’,4RS>-4-^A“-[(benzil-oxi)-karbonil]-A'=-<íercbutoxi-karbonil)-L4izin]-amino]4-[(2S)-4-metil-2[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-piperidinol;
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-7VE-fíerc-butoxi-kar bonil)-L4izin]-amino]4-[(2Sj-4-metil-2-[[(benzil oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-piperidinon;
    (37?5,4R5/-4-/'/JVa-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]
    L-leucil]-amino]4-(?erc-butoxi-karbonil)-3-piperi dinol;
    4-///V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil] amino]-l-(íerc-butoxi-karbonil)-3-piperidinon;
    (3/?5,4R5)-4-//lV“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]
    L-leucil]-amino]4-(4-metil-pentanoil)-3-piperidinol;
    4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L4eucil] amino]4-(4-metil-pentanoil)-3-piperidinon;
    (3/?S,47?S)-4-//lVa-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]
    L-leucil]-amino]4-[2-/7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-/V-izo butil-amino]-acetil]-3-piperidinol;
    4-/y7Va-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil] amino]4-[2-//V-[(benzil-oxi)-karbonil]-/V-izobutil-ami no]-acetil] -3 -piperidinon;
    (3A5,4A5>-4-[2-/7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-JV-izobu til-amino]-acetil]-1 -[(25/-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-kar bonil]-amino]-pentanoil]-3-piperidinol;
    4-[2-/7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-jV-izobutil-amino] acetil]-l-[(25)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-ami no]-pentanoil]-3-piperidmon;
    (3R5',4R5j)-4-//7Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leu cil]-amino]-l-(metil-szulfonil)-3-piperidinol;
    4-/JWa-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l (metil-szulfonil)-3-piperidinon;
    (3/?S,4/?S)-4-/y7Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L4eu cil]-amino]4-(fenil-szulfonil)-3-piperidinol;
    4-//7Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l (fenil-szulfonil)-3-piperidinon;
    (3Á5,4R5>-4-^/V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]
    L-leucil]-amino]-l-[(8-kinolil)-szulfoml]-3-pirroli dinol;
    4-//7Va-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil] amino]-l-[(8-kinolil)-szulfonil]-3-pirrolidinon;
    (37?5,4/?5)-4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil] L-leucil]-amino]-1 -[(2-piridil)-szulfonil]-3-pirroli dinol;
    4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil] amino]-l-[(2-piridil)-szulfonil]-3-pirrolidinon;
    (37?S,47?^l-4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L leucil]-amino]-l-[(2-propoxi)-karbonil]-3-pirrolidinol;
    4-/7Wa-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil] amino]-l-[(2-propoxi)-karbonil]-3-pirrolidinon;
    (3RS, 4/?5>)-4-//W“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil] L-leucil]-amino] -1 - [(3-metil-1-propoxi)-karbonil]-3 pirrolidinol;
    4-/77V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-ami no]-l-[(3-metil-l-propoxi)-karbonil]-3-pinolidinon;
    (3RS,4RS>-4-//#«-[(benzil-oxi)-karbonil]-L4eu cil]-amino]-l-[(4-fenoxi-fenil)-szulfonil]-3-pirroli· dinol;
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l [(4-fenoxi-fenil)-szulfonil]-3-pirrolidinon;
    (37?5,4R5)-4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil] amino]-l-[(4-fenoxi-fenil)-szulfonil]-3-piperi dinol;
    4-//JV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]4 [(4-fenoxi-fenil)-szulfonil]-3-piperidinon;
    HU 222 788 Bl (37í5,47?5/-4-//lV0-(3,4-diklór-benzoil)-L-leucil]amino]-l-[(25}-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol;
    4-//lVa-(3,4-diklór-benzoil)-L-leucil]-amino]-l[(25/-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    (37?5,4R5)-4-//7Va-[(6-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(25}-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol;
    4-[f/V“-[(6-kinolil)-karbonil] -L-leucil]-amino] -1 [(25/-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    (37?S,47?S/-4-[[(2-dibenzo-fúril)-szulfonil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentanoil]-3-pirrolidinol;
    4-[[(2-dibenzo-furil)-szulfonil]-amino]-l-[(2S)-4metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]-3pirrolidinon;
    (37?5’,47?jil-4-[[(2-dibenzo-fiiril)-szulfonil]-amino]l-[(25/-4-metil-2-/7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-7V-metilamino]-pentanoil]-3-pirrolidinol;
    4-[[(2-dibenzo-furil)-szulfonil]-amino]-l-[(25/-4metil-2-/7V-[(benzil-oxi)-karbonil]iV-metil-amino]pentanoil]-3-pirrolidinon;
    (3&S’,4/?S)-4-//Wa-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol;
    4-//W“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(4-metil-pentil)-3-piperidinon;
    (37?5,4R5>-4-/’/W“-[(2-piridil)-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol;
    4-//Afa-[(2-piridil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-(4metil-pentil)-3-piperidinol;
    (3/?5,4/?5/-4-///V“-(3-klór-benzoil)-L-leucil]-amino]-1 -(4-metil-pentil)-3-piperidinol;
    4-//7V“-(3-klór-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinon;
    (37?5,47?S/-4-//7V“-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-1 -(4-metil-pentil)-3-piperidinol;
    4-//jVa-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(4-metil-pentil)-3-piperidinon;
    (3Á5,47?S/-4-//7V“-(3,4-diklór-benzoil)-L-leucil]amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol;
    4-//7Va-(3,4-diklór-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-(4metil-pentil)-3-piperidinon;
    (37?5,47?5/-4-//7Va-[(8-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol;
    4-//7V“-[(8-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(4-metil-pentil)-3-piperidinon;
    (3/?S,4RS/-4-///V“-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol;
    4-//7V“-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-(4-metil-pentil)-3-piperidinon;
    (3/?S,4^S}-4-/'//Va-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol;
    4-/yJV“-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinon;
    (37?5,47?S)-4-ffJVa-acetil-L-leucil)-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol;
    4-[(Wa-acetil-L-leucil)-amino]-1 -(4-metil-pentil)-3piperidinon;
    (3/?S,4/?5J-4-//jVa-[[4-(trifluor-metil)-fenil]-szulfo· nil]-L-leucil]-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol;
    4-//’/Va-[[4-(trifluor-metil)-fenil]-szulfonil]-L-leu· cil]-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinon;
    (3/?S,47?S/-4-//7V“-[(6-kinolil)-karbonil]-L-leucil] amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol;
    4-/’/7Va-[(6-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l (4-metil-pentil)-3-piperidinon;
    (32?S,4R>-4-[[2-(&S7-(3-bifenilil)-4-metil-penta· noil]-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinol;
    4-[[2-(R5/-(3-bifenilil)-4-metil-pentanoil]-amino] 1 -(4-metil-pentil)-3-piperidinon;
    (37?5,4RS)-4-f/7Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leu· cil]-amino]-l-[2-/jV-[(benzil-oxi)-karbonil]-jV-metil amino]-etil]-3-piperidinol;
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l [2-/N-[(benzil-oxi)-karbonil]-jV-metil-amino]-etil]-3-pi peridinon;
    (3RS, 4AS}-4-//ÍV“-(a-toluolszulfonil)-L-leucil]-ami no]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinol;
    4-///Va-(a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-l-[[3 (2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon;
    (3/?5,4/f5>-4-f//V“-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil] amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinol;
    4-//7V“-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1 -[[3 (2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon;
    (3/?5,47?S/-4-//7V“-(fenil-szulfonil)-L-leucil]-ami· no]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinol;
    4-//iVa-(fenil-szulfonil)-L-leucil]-amino]-l-[[3-(2 piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon;
    (37?S,47?5)-4-//7V“-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil] amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinol;
    4-//7V“-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino] l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon;
    (37?S,4RS)-4-[[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-amino] l-[(2S/-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentanoil]-3-piperidinol;
    4-[[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-amino]-l-[(25}-4-me til-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pipe ridinon;
    (37?5',47?>S?-4-[[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-amino] l-[(25/-4-metil-2-[[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-ami· no]-pentanoil]-3-piperidinol;
    4-[[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-amino]-l-[(2S/-4-me til-2-[[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino] pentanoil]-3-piperidinon;
    (3RS, 47?5)-4-//7Vu-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-1 · [(257-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentil]-3-pirrolidinol;
    4-//jVa-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l-[(25/-4-me til-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirroli· dinon;
    4-[/7Va-<tórc-butoxi-karbonil)-L-leucil]-amino] -1 [(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentil]-3-pirrolidinon;
    4-(L-leucil-amino)-l-[(2S/-4-metil-2-[[(benzil· oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    (3RS,4R5>-4-//W«-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]· amino]-l-[(25/-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-ami· no]-pentil]-3-pirrolidinol;
    HU 222 788 Bl
    4-//7V“-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2ó7-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    (3RS,47?S)-4-/(7V“-piperoniloil-L-leucil)-amino]-l[(2£)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amnio]pentil]-3-pirrolidinol;
    4-f(2V“-piperoniloil-L-leucil)-amino]-l-[(2.5í)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    (3/?5',47?5)-4-/’/’iVa-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(25)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinol;
    4-/y/Va-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    (3R5,4R5>-4«A«-[(2-piridil)-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(25J-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol;
    4-f(Na- [(2-piridil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1 [(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    (3/?5,4/?5/4-//7V“-(2-nitro-a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-l-[(2^)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-3-pirrolidinol;
    4-//JV“-(2-nitro-a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-l-[(25j-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    (3ftS,4ftS>-4-f/W«-[(8-kmolil)-szulfoml]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol;
    4-//7Ve-[(8-kinolil)-szulfonil]-L-leucil]-amino]-l[(25j-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    (3/?5,4/?5>-4-f/W«-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]amino]-metil]-l-[(2ó)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol;
    4-/yiVa-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-metil]-l-[(2Sj-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3 -pirrolidinon;
    (37J5',4/?5)-4-//7V“-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-metil]-l-[(25)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol;
    4-//7V“-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-metil]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    (3RS,4/?Sj-4-/y7V“-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l[(257-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-piperidinol;
    4-//7Va-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-ammo]-pentil]-3-piperidinon;
    (3RS, 4R S)-4-/y7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2Sj-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-piperidinol;
    4-//JVa-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-piperidinon;
    (3/ÍS,47?Sj-4-f(2V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2Á/-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-piperidinol;
    4-//7Va-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(27ü-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-piperidinon;
    (3RS, 4ÁSM-/y7V“-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-1 · [(2/?)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]· pentil]-3-piperidinol;
    4-//7Va-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l-[(27?)-4metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pipe· ridinon;
    (37?5,47?SJ-4-//7Va-[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucil]· amino]-1 -[(2/?/-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-piperidinol;
    4-//7V“-[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucÍl]-amino]-l· [(2R>-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentil]-3-piperidinon;
    (37?S,47?S)-4-///V“-[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucil]· amino]-l-[(25>-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-piperidinol;
    4-[f/Va-[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucil]-amino]-1 [(257-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentil]-3-piperidinon;
    (37?S,47?S7-4-//7Va-izonikotinoil-L-leucil)-amino]· l-[(2,S7-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentil] -3 -piperidinol;
    4-f(2V“-izonikotinoil-L-leucil)-amino]-l-[(2S)-4-me til-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-piperi· dinon;
    4-[[Na- (ferc-butoxi-karbonil)-L-leucil]-amino]-1 [(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinon;
    (3/?5,47?5,;-4-/’/7V«-[(8-kinolil)-szulfonil]-L leucil]-amino]-l-[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinol;
    4-//7V“-[(8-kinolil)-szulfonil]-L-leucil]-amino]-l· [(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinon;
    (37?S,47?S^-4-//JV“-[(4-piridil)-acetil]-L-leucil]-ami· no]-l-[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinol;
    4-//7Va-[(4-piridil)-acetil]-L-leucil]-amino]-l-[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinon;
    (3RS,4R5)-4-//Na-[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucil]· amino]-l-[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinol;
    4-//JV“-[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucil]-amino]-l· [(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinon;
    (3/?S,4&S7-4-/y7V“-izonikotinoil-L-leucil]-amino]· l-[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinol;
    4-//Aa-izonikotinoil-L-leucil]-amino]-l-[(benziloxi)-karbonil]-3-piperidinon;
    (37?S,47?5)-l-benzil-4-/77Va-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-piiTolidinol;
    l-benzil-4-//7V“-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon;
    (3RS, 4RS)-1 -benzil-4-/[Na-(3,4-diklór-benzoil)-Lleucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-benzil-4-/y7Va-(3,4-diklór-benzoil)-L-leucil]-ami· no]-3-pirrolidinon;
    (3/?S,4/?£7’l-benzil-4-/7V-/7Va-[(2-naftil)-karbonil]·
    L-leucil]-/V-metil-amino]-3-pirrolidinol;
    l-benzil-4-/7V-/7V“-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]·
    7V-metil-amino]-3-pirrolidinon;
    (3RS,4ÁS>-l-benzil-4-/A-/7V«-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-yV-metil-amino]-3-pirrolidinol;
    HU 222 788 Β1 l-benzil-4-/7V-//Va-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]A-metil-aminoj-3-piirolidinon;
    (3RS.4RS)-1 -benzil-4-/’/W«-[(2-kinolil)-karbonil]L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-benzil-4-//7Va-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzil-4-/y2V“-piperoniloil-L-leucil)amino]-3-pirrolidinol;
    l-benzil-4-/(jV“-piperoniloil-L-leucil)-amino]-3-pirrolidinon;
    (3RS.4RS)-1 -benzil-4-//7V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-benzil-4-/y7V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (3/fS,4R)-l-benzil-4-//7V“-[(6-hidroxi-2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-benzil-4-//7V“-[(6-hidroxi-2-naftil)-karbonil]-Lleucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (3R5,4R5>-l-benzil-4-//W«-[(2-nafitil)-karbonil]-Lleucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-benzil-4-//7V“-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (3/?S,47?éi)-l-benzil-4-//7Va-[(6-kinolil)-karbonil]L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-benzil-4-/y/V“-[(6-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon;
    (3/JS,4/JSj-l-benzil-4-/y/V“-[(4-imidazolil)-acetil]L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-benzil-4-//7V“-[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon;
    (37?5,47?5)-l-benzil-4-/'(7V“-izonikotinoil-L-leucil)amino]-3-pirrolidinol;
    1 -benzil-4-f(2V“-izonikotinoil-L-leucil)-amino]-3 pirrolidinon;
    4-//7Va-(?erc-butoxi-karbonil)-L-leucil]-amino]-l[(benzil-oxi)-karbonil]-3-pirrolidinon;
    (3R5,4/?5j-4-/77V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2/?)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol;
    4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(27?)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] -pentil] -3 -pirrolidinon;
    (3RS,4R$-4-/y7Va-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(25)-4-metil-2-/0erc-butoxi-karbonil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinol;
    4-//7Va-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-/('íerc-butoxi-karbonil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2ó')-4-metil-2-amino-pentil]-3-pirrolidinon;
    (3/?S,4/?5j-4-//7Vu-[(2-metil-propoxi)-karbonil]-Lleucil]-amino]-l-[(25)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol;
    4-//7V“-[(2-metil-propoxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(257-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    (37?5,4Á51-4-^A'a-[(metil-amino)-tiokarbonil]-Lleucil]-amino]-l-[(2Sj-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3 -pirrolidinol;
    4-//7V“-[(metil-amino)-tiokarbonil]-L-leucil]-ami no]-l-[(2S7-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentil]-3-pirrolidinon;
    (3RS, 4R)-4-[(Na-[(benzil-amino)-karbonil] -L-leu cil]-amino]-l-[(2ó)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil] amino]-pentil]-3-pirrolidinol;
    4-//7V“-[(benzil-amino)-karbonil]-L-leucil]-amino] l-[(2S7-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentil]-3-pirrolidinon;
    (3/?5’,4/?S)-4-//7Va-[(3,4-diklór-anilino)-karbonil] L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-kar bonil] -amino]-pentil] -3-pirrolidinol;
    4-f/7V“-[(3,4-diklór-anilino)-karbonil]-L-leucil] amino]-1 -[(2S)-4-metil-2- [[(benzil-oxi)-karbonil]-ami no]-pentil]-3-pirrolidinon;
    (3RS, 4RS)-1 -benzil-4-/73V“-(3,4-diklór-anilino)-L leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-benzil-4-//7V“-(3,4-diklór-anilino)-L-leucil]-ami no]-3-pirrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-[(l, 2,3,4-tetrahidro-6-kinolil) karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(257-4-metil-2-f(p-to luolszulfonil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinol;
    4-///V“-[(l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)-karbonil]-L leucil]-amino]-l-[(25j-4-metil-2-f(jÍ7-toluolszulfonil) amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    (3R5,4R5;-4-//W“-[(l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil) karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(25)-4-metil-2-[(acetil amino)-pentil]-3-pirrolidinol;
    4-//7V“-[(l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)-karbonil]-L leucil]-amino]-l-[(2S7-4-metil-2-(acetil-amino) pentil]-3-pirrolidinon;
    (3/?5,4RSj-4-///Va-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-ami no]-l-[(2S)-4-metil-2-(acetil-amino)-pentil]-3-pirroli dinol;
    4-//7V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)
    4-metil-2-(acetil-amino)-pentil]-3-pirrolidinon;
    (37?5',47?5>-4-//7V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-ami no]-l-[(257-4-metil-2-ff/?-toluolszulfonil)-amino] pentil]-3 -pirrolidinol;
    4-//7V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-1 - [(25) 4-metil-2-f(p-toluolszulfonil)-amino]-pentil]-3-pirroli dinon;
    (37?5,47?>)-4-//7V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-ami no]-l-[(25)-4-metil-2-[(metil-szulfonil)-amino] pentil]-3-pirrolidinol;
    4-//7Va-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(25j
    4-metil-2-[(metil-szulfonil)-amino]-pentil]-3-pirroli dinon;
    (37?5,4Á5)-4-//jVa-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-ami no]-l-[(25)-4-metil-2-[(a-toluolszulfonil)-amino] pentil]-3-pirrolidinol;
    4-/YiVa-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)
    4-metil-2-[(a-toluolszulfonil)-amino]-pentil]-3-pirroli dinon;
    (3Á5,4Á5)-l-(2-fenil-etil)-4-//A“-(4-fluor-benzoil)
    L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    1 -(2-fenil-éti 1)-4-/-/7Va-(4-fluor-benzoil)-L-leucil] amino]-3-pirrolidinon;
    (37?5,47?5>-l-(2-fenil-etil)-4-//7V«-[(2-kmolil)-karbo nil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    HU 222 788 Bl l-(2-fenil-etil)-4-//7V“-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (3A5,4AS>-l-(2-fenil-etil)-4-//A«-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-(2-fenil-etil)-4-/’/W“-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-piirolidinon;
    (3AS,4&S)-l-(2-fenil-etil)-4-/yiVa-(a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-(2-fenil-etil)-4-/77V“-(a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (37?S, 4/^5)-l-(2-fenil-etil)-4-//7V“-(2-nitro-a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    1 -(2-fenil-etil )-4-[/V“-(2-nitro-a-toluolszulfonil)L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (37?S,47?5y)-4-///Va-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[[(4-piridil)-karbonil)-amino]-pentil)3-pirrolidinol;
    4-//7V“-(fenil-acetil)-L-leucil]-ammo]-l-[(2$-4-metil-2-[[(4-piridil)-karbonil])-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    (3/?5,47?5>-4-//V“-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l[(25j-4-metil-2-f(jO-toluolszulfonil)-amino]-pentil]-3pirrolidinol;
    4-//7V“-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l-[(25j-4metil-2-/yp-toluolszulfbnil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    (37?5,47?5)-4-//lV“-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[[(4-imidazolil)-acetil]-amino]-pentil]3-pirrolidinol;
    4-//7V“-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l-[(2SJ-4-metil-2-[[(4-imidazolil)-acetil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    (3RS,4RS;-4-[(4-fenoxi-benzoil)-amino]-l-[(2$-4metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]-3pirrolidinol;
    4-[(4-fenoxi-benzoil)-amino]-1 -[(2SM-metil-2[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    (3R5,4ÁS>l-benzil-4-/^«-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucinil]-amino]-3-pirrolidinol;
    1 -benzil-4-/[Na- [ [(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-Lleucil]-amino]-3-pirrolidmon;
    (3RS,4ÁS;-l-[(2-naftil)-metil]-4-/7W«-[[(4-piridil)metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-[(2-naftil)-metil]-4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (3ÁS,4Á57-l-(3-ciano-benzil)-4-///V“-[[(4-piridil)metoxi]-karbonil]-L-leucil]-ammo]-3-piiTolidinol;
    l-(3-ciano-benzil)-4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (3/?5,47?5j-l-(3-amido-benzil)-4-//7Va-[[(4-piridil)metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidmol;
    l-(3-amido-benzil)-4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (37?5,47?5j-l-(3-nitro-benzil)-4-//Ara-[[(4-piridil)metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pinOlidinol;
    l-(3-nitro-benzil)-4-//ÍV“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (3ÁS,4ÁÓ7-l-(2-nitro-benzil)-4-/(7Va-[[(4-piridil)metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-(2-nitro-benzil)-4-f(2V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (37?5,47?Sj-l-(4-ciano-benzil)-4-//7V“-[[(4-piridil) metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-(4-ciano-benzil)-4-//jV“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (3R5,47?5?-l-(4-bróm-benzil)-4-//7V«-[[(4-piridil) metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-(4-bróm-benzil)-4-//7Va-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (3Λ5,4RS)-1 -fenetil-4-/[Na-[ [(4-piridil)-metoxi] karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-fenetil-4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-Lleucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-(3-amino-benzil)-4-//7Va-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (37?S,47?Á)-l-[(3-(benzil-oxi)-benzil]-4-//jVa-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-[(3-(benzil-oxi)-benzil]-4-//7Va-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (3^5,47?5)-l-(3-hidroxi-benzil)-4-f/7Va-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-piiTolidinol;
    l-(3-hidroxi-benzil)-4-//Va-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (3RS, 47?5j-l-etil-4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-etil-4-///V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (3R5,4R5>-l-(ciklopropil-metil)-4-f/7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-(ciklopropil-metil)-4-/yiV“-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (37?5,47J5j-l-[2-(dimetil-amino)-etil]-4-//7V“-[[(4piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-[2-(dimetil-amino)-etil]-4-/'/7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (3RS,4/?57-l-(2-morfolino-etil)-4-f/7V<1-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-ammo]-3-pirrolidinol;
    l-(2-morfolino-etil)-4-/’/7V«-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (3RS,47?S)-l-(2-bróm-benzil)-4-//7V“-[[(2-piridil)metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-(2-bróm-benzil)-4-/’/7V“-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (3/?S,47?S)-4-/yiVa-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol;
    4-//7Va-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2$-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    (37?S,47?Sj-4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2s)-4-metil-2-/lV-[(benzil-oxi)karbonil]-N-metil-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-//7Va-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(25j-4-metil-2-/7V-[(benzil-oxi)-karbonil]jV-metil-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    (37?5,47f57-4-//7V“-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol;
    HU 222 788 Bl
    4-///Va-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    (3RS,4R$-4-//Na-[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[0jenzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol;
    4-//7V“-[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(25)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    (3R5,47?S/-4-//7Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2$-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]ammo]-pentil]-3-pirrolidinol;
    4-//A/“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-ammo]-l[(257-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    (3R5,47?5j-4-//V-/A“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-/V-metil-amino]-l-[(25)-4-metil2- [[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol;
    4-/7V-/7Va-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]Ar-metil-amino]-l-[(25J-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    (3RS, 4RS)-1 -benzil-4-///Va-(2-nitro-a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    1 -benzil-4-f(7V“-(2-nitro-a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (3ÁS,4ÁÓ'j-l-benzil-4-//jVa-(fenil-szulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-benzil-4-//7V“-(fenil-szulfonil)-L-leucil]-amino]3- pirrolidinon;
    (3RS, 4RS)-1 -benzil-4-///V“-(a-toluolszulfonil)-Lleucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-benzil-4-//Á“-(a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (3AS,4Á)-l-benzil-4-//W“-[(2-naftil)-szulfonil]-Lleucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-benzil-4-/EV“-[(2-naftil)-szulfonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (37?5',47?5')-l-benzil-4-//7Va-[(2-naftil)-karbonil]-Lleucil]-amino]-3-piperidinol;
    l-benzil-4-//7V“-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-piperidinon;
    (3RS, 4/?5)-l-benzil-4-//7Va-[(2-kinolil)-karbonil]L-leucil]-amino]-3-piperidinol;
    l-benzil-4-/y/Va-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-3-piperidinon;
    (3E£,4ESJ-l-benzil-4-//jVa-[(2-naftil)-szulfonil]-Lleucil]-amino]-3-piperidinol;
    l-benzil-4-//Á“-[(2-naftil)-szulfonil]-L-leucil]-amino]-3-piperidinon;
    (37?5,47?5/-4-///Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-/V-metil-amino]-l-[(25j-4-metil-2-//V-[(benziloxi)-karbonil]-JV-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinol;
    4-/7y-/7/a-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-A-metilamino]-l-[(25?)-4-metil-2-//V-[(benzil-oxi)-karbonil]7V-metil-ammo]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    (3E5,47?5)-4-[(2Sj-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-l-[(2S)-4-metil-2-[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinol;
    4-[(2ój-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karboml]-amino]pentil]-1 - [(25)-4-metil-2- [(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    (3ÁÓ’,4EÓ>-4-//jV“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[2-[(a-toluolszulfonil)-amino]-etil]-3-pirrolidinol;
    4-/-//V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-1 - [2[(a-toluolszulfonil)-amino]-etil]-3-pirrolidinon;
    (3ÁS,4ft$M-//W“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-benzoil-3-pirrolidinol;
    4-/(7V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-1 -benzoil-3-pirrolidinon;
    (37?5,47?5>)-4-//ya-piperoniloil-L-leucil)-amino]1 -benzoil-3-pirrolidinol;
    4-[(7Va-piperomloil-L-leucil)-amino]-1 -benzoil-3pirrolidinon;
    (3Á5,47?5/-4-///Va-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[2-[(4-fluor-benzoil)-amino]-etil]-3-piirolidinol;
    4-///V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[2-[(4fluor-benzoil)-amino]-etil]-3-pirrolidinon;
    (37?5,47?S^-4-//7V“-(íerc-butoxi-karbonil)-L-leucil]amino]-l-benzoil-3-pirrolidinol;
    4-//ya-fíerc-butoxi-karbonil)-L-leucil]-amino]l-benzoil-3-pirrolidinon;
    (37?S,47f57-4-//7V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(257-4-metil-2-[(4-fluor-benzoil)-amino]pentil] -3 -pirrolidinol;
    4-//jVa-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(2Sj4-metil-2-[(4-fluor-benzoil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-[/7V“-(4-karboxi-benzoil)-L-leucil]-amino] -1 [(25/-4-metil-2-[(4-fluor-benzoil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinon-lítium-só;
    l-benzil-4-//7V“-(4-karboxi-benzoil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon-lítium-só;
    (37?5,47?5^-l-benzil-4-//7Va-[4-(karboxi-metil)-benzoil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-benzil-4-//7V“-[4-(karboxi-metil)-benzoil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (37?S,47?)-4-///Va-[(4-karboxi-metil)-benzoil]-L-leucil]-amino]-l-[(257-4-metil-2-[(4-fluor-benzoil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinol;
    4-//2V“-[(4-karboxi-metil)-benzoil]-L-leucil]-amin°]-l-[(257-4-metil-2-[(4-fluor-benzoil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    (3RS, 4RS)-1 -fenetil-4-///V“-(2-amino-a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinol;
    l-fenetil-4-//7V“-(2-amino-a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    (3R5,47?S>-4-//#“-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]amino]-l-benzoil-3-piperidinol;
    4-//jVa-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-benzoil-3-piperidinon;
    (3/?5,4R5/-4-///V“-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino] -1 -benzoil-3 -piperidinol;
    4-///V“-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]1 -benzoil-3-piperidinon;
    (3ÁS,4R5>-4-/fW“-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1 -benzoil-3-piperidinol;
    4-//Na-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]1 -benzoil-3-piperidinon;
    HU 222 788 Bl (3R5',4R5>-4-[[(2ő'>-4-metil-2-(benzil-oxi)pentanoil]-l-[(25>)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentanoil]-3-piperidinol;
    4-[[(2S)-4-metil-2-(benzil-oxi)-pentanoil]-l-[(2S)4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]3-piperidinon;
    (3R5,4/?5>-4-[[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-amino]l-[3-(2-piridil)-fenil]-3-piperidinol;
    4-[[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-amino]-l-[3-(2-piridil)-fenil]-3-piperidinon;
    (37?5,4RS)-4-//7V“-[[4-(trifluor-metil)-fenil]-szulfonil]-L-leucil]-amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3piperidinol;
    4-//7V“-[[4-(trifluor-metil)-fenil]-szulfonil]-L-leucil]-amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon;
    (3/?5,4R5>-4-^iV“-[(2-naftil)-szulfonil]-L-leucil]amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinol;
    4-f/7Va-[(2-naftil)-szulfonil]-L-leucil]-amino]-l[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon;
    (3RS,4/?5)-4-//7Va-[(3,4-diklór-fenil)-szulfonil]-Lleucil]-amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinol;
    4-//7V“-[(3,4-diklór-fenil)-szulfonil]-L-leucil]-amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon;
    (3ÁS,47?S)-4-//7V“-(metil-szulfonil)-L-leucil]-amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinol;
    4-//7Va-(metil-szulfonil)-L-leucil]-amino]-l-[[3-(2piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon;
    (3RS, 4ÁS)-4-//jVa-[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-L-leucil]-amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinol;
    4-//ya-[(4-fluor-fenil)-szulfoml]-L-leucil]-amino]l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon;
    vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  17. 17. Egy 1. igénypont szerinti vegyület a következők közül kiválasztva:
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2ő7-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(4-fenoxi-benzamido)-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(4-bifenilil)-acetil]-3-pirrolidinon;
    4-/y/V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-fW-[(benzil-oxi)-karbonil]-N-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-//jV°-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(25)-4-metiÍ-2-/’iV-(íera-butoxi-karbonil)-A-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-//iV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(2ő7-4-metil-2-(metil-amino)-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-//7Va-4-(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-(íerc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinon;
    4-//Wa-4-(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]3-pirrolidinon;
    4-//5V“-4-(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-/7V-/yfíerc-butoxi-karbonil)-amino]acetil]-JV-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-[[Na-[(benzil-oxi)-karbonil] -L-leucil] -amino] -1 [(25j-4-metil-2-(jV-glicil-/V-metil-amino)-pentanoil]-3pirrolidinon;
    4-//7Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2S>)-4-metil-2-f(7erc-butoxi-karbonil)-amino]pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-/yiV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2/í)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-//lVa-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1 [2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-acetil]-3-pirrolidinon;
    4-/’/Wa-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2S>-3-fórc-butoxi-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]propionil]-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(25)-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-propionil]-3pirrolidinon;
    4-f[Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1 (ciklohexil-propionil)-3-pirrolidin;
    4-[(7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1 [(2S)-4-metil-2-[[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-f(2V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(257-4-metil-2-[[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-ff7Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1 [(25)-4-metil-2- [ [ [(3 -piridil)-metoxi] -karbonil] -amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-/77V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2-piridil)-karbonil]-3-pirrolidinon;
    4-//iV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(25>-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentanoil]-3-piperidinon;
    4-/77V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(4-bifenilil)-acetil]-3-piperidinon;
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2ój-4-metil-2-//V-[(benzil-oxi)-karbonil]-A-metil-amino]-pentanoil]-3-piperidinon;
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(íerc-butoxi-karbonil)-3-piperidinon;
    4-/77V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[2-/7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-A-izobutil-amino]-acetil]-3-piperidinon;
    4-//7Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[2-/Yíerc-butoxi-karbonil)-amino]-acetil]-3-piperidinon;
    4-[[Na- [(benzil-oxi)-karbonil] -L-leucil]-amino]-1 glicil-3-piperidinon;
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(4-metil-pentanoil)-3-piperidinon;
    4-/yJV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-Ieucil]-amino]l-benzoil-3-piperidinon;
    4-f/7V«-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-lacetil-3-piperidinon;
    4-///V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l((2-piridil)-oxi]-acetil]-3-piperidinon;
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1 [2-/W-[(benzil-oxi)-karbonil]-jV-metil-amino]-acetil]3-piperidinon;
    HU 222 788 Bl
    4-/77V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon;
    4-//JV“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l//A-[(benzil-oxi)-karbonil]-lV-metil-amino]-acetil]-3pirrolidinon;
    4-///V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(fenoxi-acetil)-3-pirrolidinon;
    4-/y7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-1 -(fenil-acetil)-3-pirrolidinon;
    4-//7Va-[[(4-piridil)-inetoxi]-karboml]-L-leucil]amino]-l-acetil-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-1 -(4-ciano-benzoil)-3-pirrolidinon;
    4-/77V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-fterc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinon;
    4-//JV“-[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(/erobutoxi-karbonil)-3-pirrolidinon;
    4-//JV“-[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon;
    4-/'//Va-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon;
    4-/’/JV“-((2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(25)-4-metil-2-//7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-jVmetil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-//7Va-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(25)-4-metil-2-[[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]- l-[(2S)-4-metil-2-f//V-[(benzil-oxi )-karbonil]jV-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-//3V“-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[(25/-4-metil-2-[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(l-adamantil)-karbonil]-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(4-metil-pentanoil)-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-D-leucil]-amino]-l[(257-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-(íerc-butoxi-karboml)-L-leucil]-amino]-l[(2S7-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentanoil]-3-piperidinon;
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-M-(íferc-butoxi-karbonil)-L-lizin]-amino]-l-[(2S7-4-metil-2-[[(benziloxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-piperidinon;
    4-//JVa-[[(4-piridiÍ)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(íterc-butoxi-karbonil)-3-piperidinon;
    4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-(4-metil-pentanoil)-3-piperidinon;
    4-//2Va-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[2-/ÍV-[(benzil-oxi)-karbonil]-JV-izobutil-amino]-acetil]-3-piperidinon;
    4-[2-/lV-[(benzil-oxi)-karbonil]-lV-izobutil-amino]acetil]-l-[(25)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-piperidinon;
    4-/'/7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(metil-szulfonil)-3-piperidinon;
    4-///Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l(fenil-szulfonil)-3-piperidinon;
    4-/y/Va-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil] amino]-l-[(8-kinolil)-szulfonil]-3-pirrolidinon;
    4-//ATa-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil] amino]-l-[(2-piridil)-szulfoml]-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil] amino]-l-[(2-propoxi)-karbonil]-3-pirrolidinon;
    4-//Na-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil] amino]-l-[(3-metil-l-propoxi)-karbonil]-3-pirroli· dinon;
    4-//7Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l [(4-fenoxi-fenil)-szulfonil]-3-pirrolidinon;
    4-//Na-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l [(4-fenoxi-fenil)-szulfonil]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(3,4-diklór-benzoil)-L-leucil]-amino]-1 [(25>-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentil] -3 -pirrolidinon;
    4-//JV“-[(6-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l [(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] pentil]-3-pirrolidinon;
    4-[[(2-dibenzo-furil)-szulfonil]-amino]-l-[(2S)-4 metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]-3 pirrolidinon;
    4-[[(2-dibenzo-furil)-szulfonil]-amino]-1-((25/-4 metil-2-//V-[(benzil-oxi)-karbonil]-JV-metil-amino] pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1 (4-metil-pentil)-3-piperidinon;
    4-//7V“-[(2-piridil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-(4 metil-pentil)-3-piperidinol;
    4-//7Va-(3-klór-benzoil)-L-leucil]-amino]-1 -(4-me til-pentil)-3-piperidinon;
    4-[[Na-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino] -1 (4-metil-pentil)-3-piperidinon;
    4-//7V“-(3,4-diklór-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-(4 metil-pentil)-3-piperidinon;
    4-//7V“-[(8-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l (4-metil-pentil)-3-piperidinon;
    4-//7Va-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino] l-(4-metil-pentil)-3-piperidinon;
    4-//W“-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil] amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinon;
    4-/(7Va-acetil-L-leucil)-amino]-l-(4-metil-pentil)-3 piperidinon;
    4-//Ya-[[4-(trifluor-metil)-fenil]-szulfonil]-L-leu cil]-amino]-l-(4-metil-pentil)-3-piperidinon;
    4-//7V“-[(6-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l (4-metil-pentil)-3-piperidinon;
    4-[[2-(7?S)-(3-bifenilil)-4-metil-pentanoil]-amino] l-(4-metil-pentil)-3-piperidinon;
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l [2-/7V-[(benzil-oxi)-karbonil]-iV-metil-amino]-etil]-3-pi peridinon;
    4-///V“-(a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-l-[[3 (2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon;
    4-//7V“-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-1 -[[3 (2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon;
    4-//7V“-(fenil-szulfonil)-L-leucil]-amino]-l-[[3-(2 piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon;
    4-///V«-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino] 1 - [ [3 -(2-piridil)-fenil] -acetil] -3 -piperidinon;
    HU 222 788 Bl
    4-[[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-amino]-l-[(25)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-piperidinon;
    4-[[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-amino]-l-[(2Sj-4-metil-2-[[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-piperidinon;
    4-//7Va-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-f/Na-(7erc-butoxi-karbonil)-L-leucil]-amino]-l[(257-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    4-(L-leucil-amino)-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    4-/(Wa-piperoniloil-L-leucil)-amino]-l-[(2S)-4-metil2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(25)4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-/’(7V“-[(2-piridil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    4-/y2V“-(2-nitro-a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-l-[(25)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    4-//JV“-[(8-kmolil)-szulfonil]-L-leucil]-amino]-l[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-metil]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    4-/77V“-[(2-kinolil)-karboml]-L-leucil]-amino]-metil]-l-[(25)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    4-//2Va-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l-[(25j-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-piperidinon;
    4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2Sj-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-piperidinon;
    4-/yJV«-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-1 -[(27?)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-piperidinon;
    4-/77Va-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l-[(27í)-4metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-piperidinon;
    4-//7Va-[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucil]-amino]-l[(2Áj-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-piperidinon;
    4-//7V“-[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucil]-amino]-l[(25j-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-piperidinon;
    4-f(2V“-izonikotinoil-L-leucil)-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-piperidinon;
    4-/pVa-(Zerc-butoxi-karbonil)-L-leucil]-amino]-1 [(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinon;
    4-/7’/V“-[(8-kinolil)-szulfonil]-L-leucil]-amino]-l[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinon;
    4-//7V“-[(4-piridil)-acetil]-L-leucil]-amino]-l-[(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinon;
    4-[[Na- [(4-imidazolil)-acetil] -L-leucil] -amino]-1 [(benzil-oxi)-karbonil]-3-piperidinon;
    4-f/7V“-izonikotinoil-L-leucil]-amino]-l-[(benziloxi)-karbonil]-3-piperidinon;
    1 -benzil-4-f[Na-[(3 -izokinolil)-karbonil] -L-leucil] amino]-3-pirrolidinon;
    l-benzil-4-//lVa-(3,4-diklór-benzoil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-benzil-4-/7V-/7V“-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]A-metil-amino]-3-pirrolidinon;
    l-benzil-4-/7V-/7Va-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]jV-metil-amino]-3-pirrolidinon;
    l-benzil-4-f/7V“-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon;
    l-benzil-4-f(7V“-piperoniloil-L-leucil)-amino]-3-pirrolidinon;
    l-benzil-4-/71V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-benzil-4-//7V“-[(6-hidroxi-2-naftil)-karbonil]-Lleucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-benzil-4-//Á“-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-benzil-4-f/7V“-[(6-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon;
    l-benzil-4-/yiV“-[(4-imidazolil)-acetil]-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon;
    1 -benzil-4-f(7V“-izonikotinoil-L-leucil)-amino]-3pirrolidinon;
    4-//7V“-(?erc-butoxi-karbonil)-L-leucil] -amino] -1 [(benzil-oxi)-karbonil]-3-pirrolidinon;
    4-//7Va-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(27?)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(25j-4-metil-2-ffíerc-butoxi-karbonil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-//lVa-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(257-4-metil-2-amino-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-//7Va-[(2-metil-propoxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    4-//’lV“-[(metil-amino)-tiokarbonil]-L-leucil]-amino]-l-[(25)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    4-/’/7V“-[(benzil-amino)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-[(3,4-diklór-anilino)-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(25)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    1 -benzil-4-/(Na-(3,4-diklór-anilino)-L-leucil] -amino]-3-pirrolidinon;
    4-//iV“-[(l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)-karbonil]-Lleucil] -amino] -1 - [(2S/-4-metil-2-/(p-toluolszulfonil)amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    HU 222 788 Β1
    4-//7V“-[(l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)-karbonil]-Lleucil] -amino] -1 - [(25)-4-metil-2-(acetil-amino)-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-//W“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(25)4-metil-2-(acetil-amino)-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-//Aa-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(25)4-metil-2-/(p-toluolszulfonil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-/yíVa-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(25)4-metil-2-[(metil-szulfonil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-//7Va-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(25)4-metil-2-[(a-toluolszulfonil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    l-(2-fenil-etil)-4-//7V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]amino]-3-pirrolidinon;
    l-(2-fenil-etil)-4-//7V“-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil] -amino] -3 -pirrolidinon;
    l-(2-fenil-etil)-4-//7V“-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-(2-fenil-etil)-4-f/7V“-(a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    1 -(2-fenil-etil)-4-ff/V“-(2-nitro-a-toluolszulfonil)L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l-[(25)-4-metil-2-[[(4-piridil)-karbonil])-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-[[N“-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-1-((25)-4metil-2-/(p-toluolszulfonil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-//7/a-(fenil-acetil)-L-leucil]-amino]-l-[(25)-4-metil-2-[[(4-imidazolil)-acetil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-[(4-fenoxi-benzoil)-amino]-l-[(25)-4-metil-2[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    l-benzil-4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-Lleucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-[(2-naftil)-metil]-4-/77V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-(3-ciano-benzil)-4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-(3-amido-benzil)-4-//jVa-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-(3-nitro-benzil)-4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-(2-nitro-benzil)-4-/'(7Vá-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-(4-ciano-benzil)-4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-(4-bróm-benzil)-4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-fenetil-4-/y/V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-Lleucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-(3-amino-benzil)-4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-[(3-(benzil-oxi)-benzil]-4-/y7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-(3-hidroxi-benzil)-4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-etil-4-//7Vá-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-(ciklopropil-metil)-4-/y7V“-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-[2-(dimetil-amino)-etil]-4-///V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    1 -(2-morfolino-etil)-4-f/Na-[[(4-piridil)-metoxi]karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-(2-bróm-benzil)-4-//7V“-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(25)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil] -3 -pirrolidinon;
    4-/y/Va-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(25)-4-metil-2-/7V-[(benzil-oxi)-karbonil]A-metil-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-///Va-[[(2-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-/y7V“-[[(3-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]amino]-1 - [(25)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-amino]-l[(25)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    4-/7V-/7V“-[[(4-piridil)-metoxi]-karbonil]-L-leucil]/V-metil-amino]-l-[(25)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    1 -benzil-4-/fN“-(2-nitro-a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-benzil-4-/’/7V“-(fenil-szulfonil)-L-leucil]-amino]3-pirrolidinon;
    l-benzil-4-/(2V“-(a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-benzil-4-//7V“-[(2-naftil)-szulfonil]-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    l-benzil-4-/’/7V“-[(2-naftil)-karbonil]-L-leucil]-amino]-3-piperidinon;
    l-benzil-4-/77Va-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]amino]-3-piperidinon;
    l-benzil-4-//ÍV«-[(2-naftil)-szulfonil]-L-leucil]-amino]-3-piperidinon;
    4-/7V-/7Va-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucil]-7V-metilamino]-1 - [(25)-4-metil-2-/7V-[(benzil-oxi)-karbonil]7V-metil-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-[(25)-4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentil]-l-[(25)-4-metil-2-[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]-3-pirrolidinon;
    4-//7V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[2[(a-toluolszulfonil)-amino]-etil]-3-pirrolidinon;
    4-f(2V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-benzoil-3-pirrolidinon;
    4-/(2V“-piperoniloil-L-leucil)-amino]-1 -benzoil-3pirrolidinon;
    4-//7V“-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[2-[(4fluor-benzoil)-amino]-etil]-3-pirrolidinon;
    4-/y7V“-(terc-butoxi-karbonil)-L-leucil]-amino]1 -benzoil-3 -pirrolidinon;
    4-/'/7Va-(4-fluor-benzoil)-L-leucil]-amino]-l-[(25)-4metil-2-[(4-fluor-benzoil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinon;
    HU 222 788 ΒΙ
    4-//7Va-(4-karboxi-benzoil)-L-leucil]-ammo]-l[(25)-4-metil-2-[(4-fluor-benzoil)-amino]-pentil]-3-pirrolidinon-lítium-só;
    l-benzil-4-//7V“-(4-karboxi-benzoil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon-lítium-só;
    l-benzil-4-//2V“-[4-(karboxi-metil)-benzoil]-L-leucil]-amino]-3-pinrolidinon;
    4-/’/2V“-[(4-karboxi-metil)-benzoil]-L-leucil]-amino]-l-[(2S)-4-metil-2-[(4-fluor-benzoil)-amino]pentil]-3-pirrolidinon;
    l-fenetil-4-//7Va-(2-amino-a-toluolszulfonil)-L-leucil]-amino]-3-pirrolidinon;
    4-/77V“-[(2-naftil)-karboml]-L-leucil]-amino]-l-benzoil-3-piperidinon;
    4-//7V“-[(2-kinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]l-benzoil-3-piperidinon;
    4-//7V“-[(3-izokinolil)-karbonil]-L-leucil]-amino]1 -benzoil-3-piperidinon;
    4-[[(2Á)-4-metil-2-(benzil-oxi)-pentanoil]-l-[(2S)4-metil-2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentanoil]3-piperidinon;
    4-[[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-amino]-l-[3-(2-piridil)-fenil]-3-piperidinon;
    4-//7V«-[[4-(trifluor-metil)-fenil]-szulfonil]-L-leucil]-amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon;
    4-//Aa-[(2-naftil)-szulfonil]-L-leucil]-amino]-l[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon;
    4-//7V“-[(3,4-diklór-fenil)-szulfonil]-L-leucil]-amino]-l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon;
    4-//7V“-(metil-szulfonil)-L-leucil]-amino]-l-[[3-(2piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon;
    4-//7V“-[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-L-leucil]-amino]l-[[3-(2-piridil)-fenil]-acetil]-3-piperidinon; vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  18. 18. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
  19. 19. Egy 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként történő felhasználásra.
  20. 20. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása egy olyan betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, amely betegségeket befolyásolja egy ciszteinproteáz gátlása.
  21. 21. Egy vegyületnek a 20. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a ciszteinproteáz katepszin K.
  22. 22. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása egy csontvesztés gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  23. 23. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása egy osteoporosis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  24. 24. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása egy gingivalis vagy periodontalis betegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  25. 25. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása egy excesszív porc- vagy mátrixdegradációval együtt járó betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  26. 26. A 25. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az excesszív porc- vagy mátrixdegradációval együtt járó betegség osteoarthritis vagy rheumatoid arthritis.
  27. 27. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy (A) azoknak a vegyületeknek az esetén, amelyek képletében A jelentése hidroxi-metilén-csoport:
    (i) egy (III) általános képletű vegyületet (III)
    - amelynek képletében R1, R” és R’” jelentése, valamint n értéke az 1. igénypontban az (I) általános képletnél meghatározott, és ahol a szubsztituensekben bármely reaktív funkciós csoport védett vagy sóját (a) R5C(O)C1 általános képletű vegyülettel amelynek képletében R5 jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél meghatározott - reagáltatjuk;
    (b) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében R5C(O)OH általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R5 jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél meghatározott - reagáltatjuk;
    (c) R5C(O)H általános képletű vegyülettel amelynek képletében R5 jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél meghatározott - reagáltatjuk, majd redukciót végzünk;
    (d) bázis jelenlétében R5C(O)C1 általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R5 jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél meghatározott - reagáltatjuk;
    (e) bázis jelenlétében R5SO2C1 általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R5 jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képieméi meghatározott - reagáltatjuk;
    tel - amelynek képletében R3, R6 és R7 jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képieméi meghatározott - reagáltatjuk; vagy (g) (adamantil-karbonil)-kloriddal reagáltatjuk;
    HU 222 788 Β1 (ii) egy (IV) általános képletű vegyületet (iii) egy (V) általános képletű vegyületet
    - amelynek képletében R2 és R’” jelentése, valamint n értéke az 1. igénypontban az (I) általános képletnél meghatározott, és ahol a szubsztituensekben bármely reaktív funkciós csoport védett (a) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R3, R4 és R’ jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képieméi meghatározott - reagáltatunk;
    (b) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R* jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képieméi meghatározott - reagáltatunk;
    (c) 1 -[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol általános képletű vegyülettel - amelynek képletében Y jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képieméi meghatározott - reagáltatunk; vagy (d) képletű vegyülettel reagáltatunk;
    - amelynek képletében R’” jelentése és n értéke az 1. igénypontban az (I) általános képieméi meghatározott, ahol a szubsztituensben bármely reaktív funkciós csoport védett, és Rl jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, Ar(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy Het(0-6 szénatomos alkil)-csoport, Ar és Hét jelentése az 1. igénypont szerinti (a) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R3, R4 és R’ jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képieméi meghatározott - reagáltatunk;
    (b) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R* jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képieméi meghatározott reagáltatunk;
    (c) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében általános képletű vegyülettel - amelynek képletében Y jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képieméi meghatározott - reagáltatunk; vagy vegyülettel reagáltatunk;
    HU 222 788 Bl (B) azoknak a vegyületeknek az esetén, amelyek képletében A jelentése karbonilcsoport:
    (i) egy (VI) általános képletű vegyületet
    - amelynek képletében R1, R2, R” és R’” jelentése, valamint n értéke az 1. igénypontban az (I) általános képletnél meghatározott, és ahol a szubsztituensekben bármely reaktív funkciós csoport védett 5 oxidálószerrel reagáltatunk;
    és ezt követően eltávolítjuk a védőcsoportokat, majd kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót képezünk.
HU9902409A 1996-08-08 1997-08-07 Cisztein proteáz inhibitorok HU222788B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2374296P 1996-08-08 1996-08-08
US4686797P 1997-05-08 1997-05-08
PCT/US1997/013875 WO1998005336A1 (en) 1996-08-08 1997-08-07 Inhibitors of cysteine protease

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9902409A2 HUP9902409A2 (hu) 1999-11-29
HUP9902409A3 HUP9902409A3 (en) 2000-06-28
HU222788B1 true HU222788B1 (hu) 2003-10-28

Family

ID=26697548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9902409A HU222788B1 (hu) 1996-08-08 1997-08-07 Cisztein proteáz inhibitorok

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP0936912B1 (hu)
JP (1) JP3948753B2 (hu)
KR (1) KR100508045B1 (hu)
CN (1) CN1171870C (hu)
AP (1) AP865A (hu)
AR (1) AR009020A1 (hu)
AT (1) ATE259352T1 (hu)
AU (1) AU721853B2 (hu)
BG (1) BG64412B1 (hu)
BR (1) BR9711044A (hu)
CA (1) CA2262668C (hu)
CY (1) CY2528B1 (hu)
CZ (1) CZ297294B6 (hu)
DE (1) DE69727586T2 (hu)
DK (1) DK0936912T3 (hu)
DZ (1) DZ2285A1 (hu)
EA (1) EA001937B1 (hu)
ES (1) ES2213831T3 (hu)
HK (1) HK1022096A1 (hu)
HU (1) HU222788B1 (hu)
ID (1) ID18001A (hu)
IL (1) IL128378A (hu)
MA (1) MA24298A1 (hu)
MY (1) MY116947A (hu)
NO (1) NO317182B1 (hu)
NZ (1) NZ333987A (hu)
OA (1) OA10972A (hu)
PE (1) PE99198A1 (hu)
PL (1) PL191779B1 (hu)
PT (1) PT936912E (hu)
RO (1) RO120407B1 (hu)
SK (1) SK285127B6 (hu)
TR (1) TR199900249T2 (hu)
TW (1) TW542825B (hu)
UY (2) UY24660A1 (hu)
WO (1) WO1998005336A1 (hu)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1118097A (en) 1995-10-30 1997-05-22 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US6586466B2 (en) 1995-10-30 2003-07-01 Smithkline Beecham Corporation Carbohydrazide-protease inhibitors
US6566373B2 (en) * 1997-05-06 2003-05-20 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
HUP0001285A3 (en) 1997-05-08 2000-10-30 Smithkline Beecham Corp Philap Pyrrolidine derivatives as protease inhibitors, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
PL342447A1 (en) 1997-10-27 2001-06-04 Agouron Pharma Substituted 4-amino thiazol-2-yl compounds as inhibitors of cyclin-dependent kinases
MA26618A1 (fr) * 1998-04-09 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Composes et compositions pharmaceutiques pour le traitement du paludisme
DE69939752D1 (de) * 1998-12-23 2008-11-27 Smithkline Beecham Corp 4-Amino-azepan-3-on-Derivate als Protease-Inhibitors
AU2003261482B2 (en) * 1998-12-23 2007-01-25 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
CO5180541A1 (es) * 1998-12-23 2002-07-30 Smithkline Beechman Corp Inhibidores de proteasa del tipo de 1,3-diaminocetonas con anillo de 8-14 miembros
US20030144175A1 (en) 1998-12-23 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
EP1384713B1 (en) * 1998-12-23 2008-10-15 SmithKline Beecham Corporation 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors
TW200404789A (en) 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
WO2001034599A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
AU1474701A (en) * 1999-11-10 2001-06-06 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
AU1474801A (en) 1999-11-10 2001-06-06 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034154A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034155A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034565A2 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
EP1231923A4 (en) * 1999-11-10 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
JP2003513972A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
EP1229911A4 (en) * 1999-11-10 2003-05-07 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
WO2001034160A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
MXPA02009305A (es) 2000-03-21 2003-03-12 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasa.
CO5280088A1 (es) * 2000-04-18 2003-05-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasa
OA12288A (en) * 2000-06-14 2003-12-12 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors.
EP1320370A4 (en) * 2000-09-01 2008-10-22 Smithkline Beecham Corp TREATMENT METHOD
KR20030029978A (ko) * 2000-09-25 2003-04-16 액테리온 파마슈티칼 리미티드 말라리아에 유용한 치환된 아미노-아자-사이클로알칸
IL156577A0 (en) 2000-12-22 2004-01-04 Axys Pharm Inc Selective cathepsin s inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
NZ526912A (en) 2001-01-17 2005-02-25 Amura Therapeutics Ltd Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
US7132449B2 (en) * 2001-01-17 2006-11-07 Amura Therapeutics Limited Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
DE60218633T2 (de) 2001-01-17 2008-02-21 Amura Therapeutics Ltd. Inhibitoren von cruzipain und anderen cysteinproteasen
US7217716B2 (en) 2001-02-23 2007-05-15 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclic NMDA/NR2B antagonists
JP2004520438A (ja) 2001-03-09 2004-07-08 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド セリンプロテアーゼインヒビターとしてのアミノピロリジンスルホンアミド
US6710061B2 (en) 2001-03-09 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
US7259157B2 (en) 2001-04-03 2007-08-21 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B Antagonists
CA2460125A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
JP2005514353A (ja) 2001-11-14 2005-05-19 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド カテプシンｓ阻害剤としてのオリゴペプチドおよびそれらを含有する組成物
JP2005515254A (ja) 2002-01-17 2005-05-26 スミスクライン ビーチャム コーポレーション カテプシンｋ阻害剤として有用なシクロアルキルケトアミド誘導体
KR100962972B1 (ko) 2002-07-26 2010-06-09 주식회사유한양행 1-페닐피페리딘-3-온 유도체 및 그의 제조방법
US7592360B2 (en) 2003-06-04 2009-09-22 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CN100368018C (zh) * 2005-05-26 2008-02-13 福建医科大学 蛇毒半胱氨酸蛋白酶抑制剂抗肿瘤侵袭与转移作用及应用
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2009087379A2 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
KR20220115062A (ko) 2021-02-09 2022-08-17 (주)오스티오뉴로젠 크로몬 구조의 화합물을 포함하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5057525A (en) * 1981-10-01 1991-10-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US4994471A (en) * 1989-05-12 1991-02-19 Boc, Inc. N-aryl-N-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5216168A (en) * 1992-04-01 1993-06-01 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5206251A (en) * 1992-04-01 1993-04-27 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5374623A (en) * 1992-08-20 1994-12-20 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use
CA2111930A1 (en) * 1992-12-25 1994-06-26 Ryoichi Ando Aminoketone derivatives
US5585387A (en) * 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
AU1118097A (en) * 1995-10-30 1997-05-22 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MA24298A1 (fr) 1998-04-01
KR100508045B1 (ko) 2005-08-17
ATE259352T1 (de) 2004-02-15
TR199900249T2 (xx) 1999-04-21
OA10972A (en) 2003-03-04
EP0936912B1 (en) 2004-02-11
UY24660A1 (es) 1998-02-03
PL191779B1 (pl) 2006-07-31
EA199900186A1 (ru) 2000-04-24
BG64412B1 (bg) 2005-01-31
PL331533A1 (en) 1999-07-19
AR009020A1 (es) 2000-03-08
AU721853B2 (en) 2000-07-13
RO120407B1 (ro) 2006-01-30
WO1998005336A1 (en) 1998-02-12
TW542825B (en) 2003-07-21
CN1232399A (zh) 1999-10-20
MY116947A (en) 2004-04-30
CZ36299A3 (cs) 1999-07-14
JP2000516920A (ja) 2000-12-19
CA2262668A1 (en) 1998-02-12
BG103144A (en) 1999-09-30
BR9711044A (pt) 2000-10-24
JP3948753B2 (ja) 2007-07-25
CZ297294B6 (cs) 2006-11-15
DE69727586T2 (de) 2004-12-16
AP9701054A0 (en) 1997-10-31
PT936912E (pt) 2004-06-30
HUP9902409A3 (en) 2000-06-28
EA001937B1 (ru) 2001-10-22
IL128378A0 (en) 2000-01-31
EP0936912A4 (en) 1999-10-13
EP0936912A1 (en) 1999-08-25
CN1171870C (zh) 2004-10-20
IL128378A (en) 2003-10-31
ES2213831T3 (es) 2004-09-01
KR20000029863A (ko) 2000-05-25
CA2262668C (en) 2006-05-09
NO990548L (no) 1999-04-07
ID18001A (id) 1998-02-19
DK0936912T3 (da) 2004-06-07
SK285127B6 (sk) 2006-06-01
AP865A (en) 2000-08-17
NZ333987A (en) 2000-09-29
NO317182B1 (no) 2004-09-06
NO990548D0 (no) 1999-02-05
SK16299A3 (en) 1999-12-10
PE99198A1 (es) 1999-03-07
CY2528B1 (en) 2006-04-12
DE69727586D1 (en) 2004-03-18
AU3972697A (en) 1998-02-25
DZ2285A1 (fr) 2002-12-25
HUP9902409A2 (hu) 1999-11-29
UY24863A1 (es) 2001-07-31
HK1022096A1 (en) 2000-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222788B1 (hu) Cisztein proteáz inhibitorok
US6369077B1 (en) Protease inhibitors
US8293770B2 (en) Pyrrolidine derivatives as NK-3 receptor antagonists
CN101300226B (zh) 对组蛋白脱乙酰酶具有抑制活性的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物及其制备方法
EA005943B1 (ru) Ингибиторы серинпротеазы
JPH0399047A (ja) アミノ酸誘導体
WO2002050056A1 (en) Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
US20020128476A1 (en) Inhibitors of cysteine protease
KR101304802B1 (ko) 3-(벤질아미노)-피롤리딘 유도체 및 이의 ｎｋ-3 수용체 길항제로서의 용도
US6943180B2 (en) Substituted N-arylsulfonyl-proline derivatives as potent cell adhesion inhibitors
WO2004032834A2 (en) Thrombin inhibitors
CA2334652A1 (en) Protease inhibitors
EP2812322B1 (en) Novel azetidine derivatives
JP6336973B2 (ja) α−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体
EP2155729B1 (en) Prolinamide-tetrazole derivatives as nk3 receptor antagonists
UA72179C2 (en) Inhibitors of cysteine protease
MXPA99001359A (en) Inhibitors of cysteine protease

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030912

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees