HU217842B

HU217842B - 7-Amino-1H-indol-származékok

Info

Publication number: HU217842B
Application number: HU9602147A
Authority: HU
Inventors: Kyosuke Kito; Nozomu Koyanagi; Takeshi Nagasu; Tatsuo Okauchi; Takashi Owa; Yoichi Ozawa; Naoko Sugi; Kentaro Yoshimatsu; Hiroshi Yoshino
Original assignee: Eisai Co. Ltd.
Priority date: 1994-09-08
Filing date: 1994-09-08
Publication date: 2000-04-28
Also published as: HU9602147D0

Abstract

A találmány tárgyát a (IIIa) általános képletű 7-amino-1H-indol-származékok képezik – a képletben G jelentése hidrogénatom,halogénatom vagy cianocsoport, Q jelentése halogénatom vagymetilcsoport, és t jelentése egész szám, amelynek értéke 0 vagy 1. Atalálmány szerinti vegyületek az (Ia) általános képletű, tumorelleneshatású szulfonamid- és szulfonsav- észter-származékok előállításánakköztitermékei. ŕ

Description

A találmány tárgyát új 7-amino-lH-indol-származékok és előállításuk képezi. A találmány szerinti vegyületek tumorellenes gyógyászati hatású szulfonamid- és szulfonsav-észter-származékok előállítása kiindulási anyagául szolgálnak.

A rákos megbetegedések kezelésére ez ideig alkalmazott kemoterápiás szerek körébe tartozik a ciklofoszfamid mint alkilezőszer; a metotrexát és a fluor-uracil mint antimetabolitok; az adriamicin, mitomicin és bleomicin mint antibiotikumok; a vinkrisztin és etopozid mint növényi eredetű hatóanyagok; valamint a ciszplatin és egy fémkomplex. Azonban ezen szerek tumorellenes aktivitása nem kielégítő, így rendkívüli módon kívánatos egy új tumorellenes szer kifejlesztése.

Továbbá aromás szulfonamid tumorellenes szerekként írták le a 2-szulfanil-amido-kinoxalin-származékokat (US-A 4 931 433) és az N-(2-anilino-3piridinil)-benzolszulfonamid-származékokat (EP-A 472 053).

A T/71551 számon közzétételre került bejelentésünkben új I általános képletű szulfonamid- és szulfonsav-észter-származékokat ismertetünk, amelyek kiváló tumorellenes aktivitással bírnak, és amelyek alapvázukban különböznek a technika állása szerinti tumorellenes szerektől. Ezen származékok előállításának kiindulási anyagául szolgálnak a találmány szerinti indolszármazékok.

A benzolgyűrűn hidroxilcsoport, metoxicsoport vagy hidrogénatom helyettesitőt hordozó indolszármazékokat imák le a J. Chem. Soc. D, 22., 1437-1438. (1971) (Paul G. Gassman és munkatársai) szakirodalmi helyen különféle 1 -hidroxi-indol-származékok 5-hidroxi-és 5alkoxi-indol-származékokká való alakítására szolgáló új eljárás bemutatása kapcsán.

A benzolgyűrűn metoxicsoport helyettesítőt hordozó vagy helyettesítő nélküli indolszármazékokat ismertetnek a Heterocycles, 34., 2349-2362. (1992) (Masanobu Tani és munkatársai) szakirodalmi helyen indol-2-karbonsav-etil-észter metoxiszármazékának regioszelektív brómozása kapcsán.

A benzolgyűrűhöz oxigénatomon át kapcsolódó helyettesítőt, nevezetesen OH-, -OTs-, illetve -OTf-(-Otrifluor-metánszulfonil) helyettesítőt hordozó indolszármazékok szintézisét ismertetik a Tetrahedron Letters, 30. (16) 2099-2100. (1989) (Yasuoki Muramaki és munkatársai) szakirodalmi helyen, illetve ezen vegyületek eudistmidin-A szintézisére való felhasználását írják le.

Továbbá a benzolgyűrűn aminocsoporttal helyettesített indolszármazékokat ismertetnek a WO 9215761 közzétételi számú PCT szabadalmi leírásban, amino- és metoxicsoporttal helyettesített indolszármazékokat a Medd. Nor. Farm. Selsk.; 28. (10-11.), 153-158. (1966) szakirodalmi helyen és nitro- és aminocsoporttal helyettesített indolszármazékokat a J. Indián Chem. Soc., 41. (5), 357-361. (1964) szakirodalmi helyen.

A fenti vegyületek egyike sem alkalmas az (la) általános képletű hatóanyagok kiindulási anyagaként való felhasználásra.

A találmány szerinti (Illa) általános képletű indolszármazékok az (I) általános képletű szulfonamidvagy szulfonsav-észter-származékok körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására szolgálnak, amelyekben

A jelentése adott esetben helyettesített monociklusos vagy biciklusos aromás gyűrű,

W jelentése vegyértékkötés vagy egy -CH=CHképletű csoport,

X jelentése -N(R>)- csoport vagy oxigénatom,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

G jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy cianocsoport;

Q jelentése egy helyettesítő; t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-2, és t=2 értéke esetén a Q helyettesítők azonosak vagy különbözőek.

A találmány szerinti indolszármazékok (Illa) általános képletében

G jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy cianocsoport,

Q jelentése halogénatom vagy metilcsoport, és t egy egész szám, amelynek értéke 0 vagy 1.

Az (I) általános képletű vegyületek különféle lehetséges előállítási eljárásainak egyike szerint egy (II) általános képletű szulfonsavat (ahol Aa jelentése egy adott esetben védett vagy védőcsoport nélküli helyettesítőt hordozó monociklusos vagy biciklusos aromás gyűrű; és W jelentése az előzőekben megadott) vagy reakcióképes származékát egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatnak (a képletben Ba jelentése adott esetben védőcsoportot hordozó vagy védőcsoport nélküli helyettesitőt hordozó benzolgyűrű, Ca jelentése adott esetben védőcsoporttal bíró vagy védőcsoport nélküli helyettesítőt hordozó pirrolgyűrű, és X jelentése az előzőekben megadott).

A (II) általános képletű szulfonsav reakcióképes származéka bármely szokásos reakcióképes származék lehet, például szulfonil-halogenid, szulfonsavanhidrid és N-szulfonil-imidazol, amelyek közül különösen előnyös a szulfonil-halogenid. Bár a fenti reakcióban alkalmazandó oldószerek köre nem különösen korlátozott, előnyösen olyan oldószert alkalmazunk, amelyben a kiindulási anyag oldható, és amely a reagensekkel csak kevéssé reakcióképes. Ilyen oldószerek például a piridin, a tetrahidrofurán, a dioxán, a benzol, az etil-éter, a diklór-metán, a dimetil-formamid és ezek közül kettőnek vagy többnek az elegyei. Ha a reakció előrehaladtával sav válik szabaddá, mint például egy halogenid vagy szulfonsav alkalmazása esetén, előnyös a reagáltatásnak egy megfelelő savmegkötő szer jelenlétében való végrehajtása. Ebből a szempontból bázikus oldószer, például piridin alkalmazása különösen előnyös. Semleges oldószer alkalmazása esetén adagolható bázikus anyag, például alkálifém-karbonát vagy szerves tercier amin. Természetesen a reakcióban alkalmazható oldószerek köre nem korlátozódik az előzőekben leírtakra. Bár a reakció általában végbemegy szobahőmérsék2

HU 217 842 Β létén, végezhető szükség szerint hűtéssel vagy melegítéssel. A reakcióidő általában 10 perc és 20 óra közötti, önkényesen választható meg tekintettel a kiindulási anyagok típusára és a reakció-hőmérsékletre.

Ha a kapott termék egy védett amíno- vagy hidroxilcsoporttal bír, kívánt esetben a termék szokásos védőcsoport-eltávolítási módszerekkel, például savval vagy lúggal való kezeléssel, vagy katalitikus redukálással szabad hidroxil- vagy aminocsoportot tartalmazó, (la) általános képletű szulfonamid-származékká vagy szulfonsav-észter-származékká alakítható.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok és reakcióképes származékaik körébe mind ismert, mind új vegyületek tartoznak. Ezen új vegyületek mindegyikének előállítására alkalmazható azon eljárások egyike, amelyeket az ismert vegyületek előállítására ismertettek, vagy két vagy több ilyen eljárás kombinációja. Az új szulfonil-kloridok előállítására alkalmazhatók például a Chem. Bér. 90., 841. (1957), J. Med. Chem. 6., 307. (1963), J. Chem. Soc. (c), 1968., 1265., Chem. Lett., 1992., 1483, J. Am. Chem. Soc., 59., 1837. (1937), J. Med. Chem., 23., 1376. (1980), J. Am. Chem. Soc., 70., 375. (1948) és J. Am. Chem. Soc.,

78., 2171. (1956) szakirodalmi helyen leírt eljárások.

A (III) általános képletű kiindulási vegyületek körébe mind új, mind ismert vegyületek tartoznak. Azok a (III) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyekben H-X- jelentése aminocsoport (H₂N-), előállíthatók a megfelelő nitrovegyületnek a nitrocsoport redukálására szokásosan alkalmazott eljárással való redukálásával. A redukálást előnyösen katalitikusán végezzük szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával, vagy cinkpor és hidrogén-klorid alkalmazásával valósítjuk meg. A katalitikus redukálást általában szerves oldószerben, például metanolban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban végezzük légköri vagy emelt nyomáson.

Azok a (fii) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyekben H-X- jelentése hidroxilcsoport (HO-) a megfelelő (Illa) általános képletű aminovegyület diazotálásával és a kapott diazovegyület hidrolízisével állíthatók elő.

Az új (Illa) általános képletű vegyületek előállíthatók az ismert vegyületek előállítására közölt eljárások valamelyikével vagy két vagy több ilyen eljárás kombinálásával. Egy új kiindulási vegyület előállítható például a Can. J. Chem., 42., 1235. (1964), Chem. Abst.,

59., 8855. (1963) vagy a Tetrahedron Lett., 30., 2129. (1989) szakirodalmi helyen leírt eljárással az 1 -4. reakcióvázlatokban bemutatott módon.

Az 1. reakcióvázlat képleteiben minden Q, amelyek jelentése azonos vagy különböző, egy helyettesítő; G jelentése halogénatom, és t egy 0 és 2 közötti egész szám.

A 2. reakcióvázlatban Q és t jelentése az előzőekben megadott.

A 3. reakcióvázlatban Q, G és t jelentése az előzőekben megadott, DPPA jelentése difenil-foszforil-azid.

A 4. reakcióvázlatban Q, G és t jelentése az előzőekben megadott; DDQ jelentése 2,3-diklór-5,6-diciano1,4-benzokinon.

1. példa

7-Bróm-1 H-indol [(1) képletű vegyület]

5,05 g, 25 mmol 2-bróm-nitro-benzol -40 °C hőmérsékletű tetrahidrofurános oldatához nitrogéngáz atmoszférában hozzáadunk 100 ml, 1,0 mol/l-es (100 mmol) tetrahidrofurános vinil-magnézium-bromid-oldatot. A kapott elegyet 40 percig keveijük, majd 500 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. A kapott elegyet etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva 2,89 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 6,56 (IH, dd, J=2,9, 1,8 Hz), 6,94 (IH, t, J=7,8 Hz), 7,30 (IH, d, J = 7,8 Hz), 7,40 (IH, t, J=2,9 Hz), 7,56 (IH, d, J=7,8Hz), 11,16-11,46 (IH, széles m).

2. példa

7-Amíno-1 H-indol [(2) képletű vegyület]

2,70 g, 13,8 mmol, az 1. példa szerint előállított vegyület tetrahidrofuránban készült 50 ml, -70 °C hőmérsékletű oldatához nitrogéngáz atmoszférában cseppenként hozzáadunk 16,5 ml, 2,5 mol/l-es (41,3 mmol) hexános n-butil-lítium-oldatot. A kapott elegyet -70 °C hőmérsékleten 15 percig, majd -20 és -10 °C közötti hőmérsékleten 30 percig keveijük. A kapott elegyet ismét -70 °C hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 3,9 ml, 18 mmol difenil-foszforil-azidot. A kapott elegyet -70 °C hőmérsékleten 1 órán át, majd -40 °C hőmérsékleten 1 órán át keveijük. A kapott elegyhez -40 °C hőmérsékleten hozzáadunk 22,3 ml,

3,4 mol/l-es (75,8 mmol) toluolos nátrium-bisz(2metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet. A kapott elegyet -30 és -20 °C közötti hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd pH = 7,0es foszfátpuffert adunk hozzá. A kapott elegyet az oldhatatlan anyagok eltávolítására szűrjük, a szűrletet etiléterrel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva 1,29 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 5,01 (2H, széles s), 6,25-6,33 (2H, m), 6,70 (IH, dd, J=7,9, 7,3 Hz), 6,78 (IH, dd, J=7,9, 0,7 Hz), 7,23 (IH, t, J=2,7 Hz), 10,48-10,72 (IH, széles m).

Az 1. és 2. példa szerintihez hasonló módon 2bróm-nitro-benzol-származékokból állítjuk elő az alábbi kiindulási vegyületeket:

7-amino-4-metoxi-1 H-indol,

7-amino-4-bróm-l H-indol.

3. példa

7-Bróm-3-klór-4-metil-lH-indol [(3) képletű vegyület]

5,8 g (27,6 mmol), 2-bróm-5-metil-nitro-benzolból az 1. példában leírthoz hasonló módon előállított 7bróm-4-metil-l H-indol 250 ml acetonitriles oldatához 4,0 g, 30,0 mmol N-klór-szukcinimidet adunk. A kapott

HU 217 842 Β elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd 50 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva 6,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

•H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 2,74 (3H, s), 6,75-7,26 (3H, m), 8,23 (1H, széles s).

4. példa

7-Amino-3-klór-4-metil-l H-indol [(4) képletű vegyület]

6,37 g, 26,1 mmol, a 3. példa szerint előállított vegyületből a 2. példában leírthoz hasonló módon 2,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

•H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 2,70 (3H, s), 6,39-7,14 (3H, m), 8,15 (1H, széles s).

5. példa

3-Ciano-7-nitro-1 H-indol [(5) képletű vegyület]

10,15 g, 53,4 mmol 3-formil-7-nitro-lH-indolt 150 ml dimetil-formamidban oldunk, majd az oldathoz

3.93 g, 56,0 mmol hidroxil-amin-hidrogén-kloridot és

4,5 ml, 55,6 mmol piridint adunk. A kapott elegyet 70-80 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd hozzáadunk 6,3 g, 56,8 mmol szelén-dioxidot és mintegy 5 g magnézium-szulfátot. A kapott elegyet 2,5 órán át 70-80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldatlan anyagok eltávolítására szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, hogy kristályokat csapjunk ki, majd a kristályokat kiszűrjük, vízzel, majd etil-éterrel mossuk, és tetrahidrofurán és aceton elegyében oldjuk. A kapott elegyet az oldhatatlan anyagok eltávolítására szűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd etil-acetátot adunk hozzá. A kicsapódó kristályokat kiszűrjük, így 8,61 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

•H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,48 (1H, t, J=8,l Hz), 8,17 (1H, d, J=8,l Hz), 8,27 (1H, d, J=8,l Hz), 8,47 (1H, s), 12,70-13,00 (1H, széles).

6. példa

7-Amino-3-ciano-JH-indol [(6) képletű vegyület]

2,80 g, 15,0 mmol, az 5. példa szerint előállított vegyületet 100 ml metanolban szuszpendálunk, és szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében normál hőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet szárazra párolva 2,31 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

•H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 5,32, 5,34 (2H, s+s), 6,47 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,9 Hz),

6.94 (1H, dd, J = 7,9, 7,5 Hz), 8,13 (1H, s), 11,55-11,90 (1H, széles).

7. példa

7-Amino-3,4-diklór-IH-indol ((7) képletű vegyület]

2-bróm-5-klór-nitro-benzolból az 1. példában leírthoz hasonló módon előállított 7-bróm-4-klór-lH-indolt a 3. referenciapéldában leírthoz hasonló módon klórozunk. A kapott termék brómatomját a 2. referenciapéldában leírthoz hasonló módon aminocsoportra cserélve a cím szerinti vegyületté alakítjuk.

•H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 5,26 (2H, s),

6,29 (1H, d, J=8,l Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,l Hz), 7,45-7,51 (lH,m), 11,08-11,27 (1H, m).

Az előzőekben leírthoz hasonló módon állítunk elő 7-amino-4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3-klór-1 H-indolt.

8. példa

7-Amino-3-klór-1 H-indol [(8) képletű vegyület]

1,076 g, 6,64 mmol 7-nitro-lH-indolt 30 ml acetonitrilben oldunk, majd az oldathoz 920 mg, 6,89 mmol N-klór-szukcinimidet adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 36 órán át keverjük. A kapott elegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, amivel csapadékot képzünk. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, így 1,2 g por állapotú 3klór-7-nitro-lH-indolt nyerünk. Ebből a porból 863 mg, 4,39 mmol mennyiséget 10 ml etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 4,95 g, 21,9 mmol ón(II)klorid-dihidrátot és 100 μΐ tömény hidrogén-kloridot adunk. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá. A kapott elegyet az oldatlan anyagok eltávolítására szűrjük, majd a szűrlethez etil-acetátot adunk, ezzel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva 490 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

A cím szerinti vegyületet előállíthatjuk 3-klór-7nitro-1 H-indol szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében normál hőmérsékleten és légköri nyomáson végrehajtott hidrogénezésével is.

•H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 5,14 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J=7,5, 1,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J=7,9, 0,73 Hz), 6,81 (1H, dd, J=7,9, 7,5 Hz), 7,39 (1H, d, J=2,7 Hz), 10,85 (1H, széles s).

9. példa

5-Bróm-7-nitro-lH-indol [(9) képletű vegyület] ml etanol és 40 ml 6 n hidrogén-klorid elegyéhez 5,05 g, 17,7 mmol l-acetil-5-bróm-7-nitro-indolint adunk. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk, majd nátrium-karbonáttal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva 4,13 g 5-bróm-7-nitro-indolint nyerünk. Ebből a vegyületből 301 mg, 1,24 mmol mennyiséget hozzáadunk 10 ml toluolhoz, majd az elegyhez 580 mg, 2,55 mmol 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4benzokinont adunk. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt, keverés mellett 3,5 órán át forraljuk, majd kiszűrjük belőle az oldatlan anyagokat. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, így 252 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

HU 217 842 Β

10. példa

5-Bróm-3-formil-7-nitro-lH-indol [(10) képletű vegyület]

1,0 g, 14 mmol dimetil-formamidhoz nitrogéngáz atmoszféra alatt, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 210 mg,

1,4 mmol foszfor-oxi-kloridot. A kapott elegyet 30 percig keverjük, majd 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 240 mg, 1,0 mmol, a 12. referenciapélda szerint előállított vegyületet. A kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten 20 percig, majd 100 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, jégbe hűtjük, majd jeges vízre öntjük. A kapott elegyet 30 percig keveijük, miközben pH-ját 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 7 és 8 között tartjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, és szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. így 239 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8,31 (IH, d, J=l,8 Hz), 8,55 (IH, s), 8,65 (IH, d, J=l,8 Hz), 10,05 (IH, s), 12,89 (IH, széles s).

11. példa

7-Amino-5-bré>m-3-ciano-lH-indol [(11) képletű vegyület]

A 10. példa szerint előállított vegyületből az 5. példában megadotthoz hasonló módon előállított 214 mg, 0,8 mmol 5-bróm-3-ciano-7-nitro-lH-indolt 10 ml metanol és 10 ml tetrahidrofürán elegyében oldunk, és platina-oxid-katalizátor jelenlétében 3,0 kg/cm² nyomású hidrogéngázzal hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, így 189 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 5,68-5,71 (2H, m), 6,60 (IH, d, J=2,0 Hz), 6,91 (IH, d, J=2,0 Hz), 8,16 (IH, s).

1. referenciapélda

N-(lH-indol-7-il)-4-nitro-benzolszulfonamid [(12) képletű vegyület]

1,50 g, 11,3 mmol, a 2. példa szerint előállított vegyületet 40 ml piridinben oldunk. A kapott oldathoz szobahőmérsékleten, keverés mellett hozzáadunk 2,57 g, 11,6 mmol 4-nitro-benzolszulfonil-kloridot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot és 0,2 n hidrogén-kloridot adunk. A szerves fázist eltávolítjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így 3,50 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 6,42 (IH, dd, J=2,8, 2,0 Hz), 6,66 (IH, d, J=7,6 Hz), 6,83 (IH, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,31 (IH, dd, J=3,2, 2,8 Hz), 7,36 (IH, d, J=8,0 Hz), 7,94-8,02 (2H, m), 8,30-8,38 (2H, m), 10,23 (IH, s), 10,74-10,87 (lH,m).

2. referenciapélda

N-(3-Klór-lH-indol-7-il)-4-nitro-benzolszulfonamid [(13) képletű vegyület]

8,98 g, 28,3 mmol, az 1. referenciapélda szerint előállított vegyületet 280 ml diklór-metán és 7 ml dimetilformamid elegyében oldunk, és az oldathoz 4,16 g, 31,2 mmol N-klór-szukcinimidet adunk nitrogéngáz atmoszférában keverés mellett. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegyet mintegy 80 ml-re pároljuk be, ezután etil-acetátot és 0,2 n hidrogén-kloridot adunk hozzá. A szerves fázist kinyerjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert. A kapott anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így 7,98 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A termék olvadáspontja 199,5-200,5 °C (kloroformból kristályosítva).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 6,72 (IH, d, J=7,6 Hz), 6,96 (IH, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,31 (IH, d, J=8,0 Hz), 7,47-7,53 (IH, m), 7,92-8,02 (2H, m), 8,30-8,41 (2H,m), 10,33 (lH,s), 11,07-11,22 (IH, m).

3. referenciapélda

4-Bróm-metil-N-(lH-indol- 7-il)-benzolszulfonamid [(14) képletű vegyület]

4-bróm-metil-benzolszulfonil-kloridot a 2. példa szerint előállított vegyülettel reagáltatunk szobahőmérsékleten, ekvimoláris mennyiségű piridin jelenlétében tetrahidrofuránban, és a kapott elegyet az 1. referenciapéldában megadott módon reagáltatva nyerjük a cím szerinti vegyületet.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 4,70 (2H, s), 6,40 (IH, dd, J=3,l, 1,1 Hz), 6,71 (IH, ddd, J=7,4, 3,2, 0,92 Hz), 6,81 (IH, ddd, j = 8,l, 7,4, 0,92 Hz), 7,29-7,32 (2H, m), 7,57 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,96 (IH, széles s), 10,75 (IH, széles s).

4. referenciapélda

3- Klór-N-(3-klór-lH-indol-7-il)-benzolszulfonamid [(15) képletű vegyület]

2,18 g, 7,11 mmol, az 1. referenciapéldában megadotthoz hasonló módon előállított 3-klór-N-(lH-indol-7-il)-benzolszulfonamidot a 2. referenciapéldában leírthoz hasonló módon klórozva 1,86 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

A tennék olvadáspontja 180-181 °C (diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből kristályosítva).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 6,73 (IH, d, J=7,6 Hz), 6,97 (IH, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,30 (IH, d, J=8,0 Hz), 7,45-7,51 (IH, m), 7,51-7,76 (4H, m), 10,09 (IH, s), 11,02-11,18 (IH, m).

5. referenciapélda

4- [N-(lH-indol-7-il)-szulfamoil]-benzoesav [(16) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet az 1. referenciapéldában megadotthoz hasonló módon állítjuk elő.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 6,40 (IH, dd, J=2,9, 1,9 Hz), 6,67 (IH, d, J=7,5 Hz), 6,82 (IH, dd, J=7,9, 7,5 Hz), 7,31 (IH, dd, J=2,9, 2,7 Hz), 7,33 (IH, d, J=7,9 Hz), 7,81-7,88 (2H, m), 7,99-8,07 (2H, m), 10,07 (lH,s), 10,73-10,83 (IH, m), 13,30-13,58 (IH, széles).

HU 217 842 Β

6. referenciapélda

3-K.lór-N-(3-klór-4-metoxi-lH-indol-7-il)-benzolszulfonamid [(17) képletű vegyület] mg cím szerinti vegyületet állítunk elő a 2. referenciapéldában leírthoz hasonló módon 100 mg, az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon előállított 3klór-N-(4-metoxi-lH-indol-7-il)-benzolszulfonamidból.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3,79 (3H, s), 6,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,45 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,24-7,31 (1H, m), 7,48-7,77 (4H, m), 9,76 (1H, s), 11,06-11,17 (1H, m).

7. referenciapélda

3-Klór-N-(3-klór-4-hidroxi-lH-indol-7-il)-benzolszulfonamid [(18) képletű vegyület]

220 mg, 0,47 mmol, az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon előállított N-(4-terc-butil-dimetilszilil-oxi-3-klór-1 H-indol-7-il)-3-klór-benzolszulfonamidot adunk 40%-os vizes hidrogén-fluorid és acetonitril 1:10 arányú elegyének 2 ml-éhez. A kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük, majd vizet adunk hozzá. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva 141 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 6,15 (1H, dd, J=8,2, 1,5 Hz), 6,26 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 7,47-7,64 (4H, m), 9,54 (1H, s), 10,85 (1H, s).

8. referenciapélda

6-Klór-N-(3-klór-lH-indol- 7-il)-3-piridinszulfonamid [(19) képletű vegyület] 6-Klór-3-piridinszulfonil-kloridot a 2. példa termékével reagáltatunk az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon, így 6-klór-N-(lH-indol-7-il)-3-piridinszulfonamidot nyerünk, ezt a terméket a 2. referenciapéldában leírthoz hasonló módon klórozva nyeljük a cím szerinti vegyületet.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 6,73 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,97 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,30 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,03 (1H, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 8,62 (1H, d, J=2,6 Hz), 10,18-10,34 (1H, széles), 11,06-11,17 (1H, m).

9. referenciapélda

6-Klór-N-(3-ciano-lH-indol-7-il)-3-piridinszulfonamid [(20) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 6,77 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,50 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,06 (1H, dd, J=8,4,

2,6 Hz), 8,23 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,65 (1H, d, J=2,6 Hz), 10,34-10,48 (1H, széles), 11,98-12,12 (1H, m).

10. referenciapélda

N-(3-Klór-lH-indol-7-il)-4-szulfamoil-benzolszulfonamid [(21) képletű vegyület]

767 mg, 3,0 mmol, az 5. példa szerint előállított vegyületet 264 mg, 2,0 mmol, a 2. példa szerint előállított vegyülettel reagáltatunk az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon, és a kapott reakcióelegyet az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon kezeljük. így 445 mg N-(lH-indol-7-il)-4-szulfamoil-benzolszulfonamidot nyerünk. A terméket a 2. referenciapéldában leírthoz hasonló módon klórozva 349 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: a termék mintegy 220 °C hőmérsékleten részben feketedni kezd, és 240 °C körül fokozatosan bomlik (etanol és n-hexán elegyéből kristályosított).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 6,75 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,29 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,50 (1H, dd, J=2,8 Hz), 7,58 (2H, s), 7,90-7,98 (4H, m), 10,23 (1H, s), 11,07-11,17 (1H, m).

11. referenciapélda

N-(3-Klór-lH-indol-7-il)-4-(metil-tio)-benzolszulfonamid [(22) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. referenciapéldákban leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2,48 (3H, s), 6,82 (1H, dd, J=7,9, 1,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,l,

7,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J=7,9, 0,92 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,96 (1H, széles s), 1 1,02 (1H, széles s).

12. referenciapélda

4-Acetamido-N-(3-klór-4-metil-l H-indol-7-il)-benzolszulfonamid [(23) képletű vegyület]

Olvadáspont: a termék mintegy 225 °C hőmérsékleten fokozatosan kezd bomlani (etanol és n-hexán elegyéből átkristályosítva).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2,03 (3H, s), 2,56 (3H, s), 6,54-6,60 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,60 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,64 (2H, d, J=9,0 Hz), 9,63 (1H, széles s), 10,24 (1H, széles s), 10,92 (1H, széles s).

13. referenciapélda

4-Ciano-N-(3-ciano-lH-indol-7-il)-benzolszulfonamid [(24) képletű vegyület]

A termék olvadáspontja 250,5-252 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítva).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 6,67 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,44 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,78-7,87 (2H, m), 7,97-8,05 (2H, m), 8,16-8,23 (1H, m), 10,28-10,43 (1H, széles), 1 1,92-12,09 (lH,m).

14. referenciapélda

N-(4-Bróm-lH-indol-7-il)-4-nitro-benzolszulfonamid [(25) képletű vegyület]

Ή-NMR (DMSO-dJ δ (ppm): 6,35-6,41 (1H, m), 6,56 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,4, 0,8 Hz),

HU 217 842 Β

7,41-7,48 (1H, m), 7,92-8,02 (2H, m), 8,30-8,41 (2H, m), 10,34 (lH,s), 11,18-11,32 (1H, m).

75. referenciapélda

N-(3-Klór-lH-indol-7-il)-4-[2-(metil-szulfonil)etil]-benzolszulfonamid [(26) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

Olvadáspont: a termék mintegy 181 °C-nál kezd elszíneződni, 201-203 °C-nál bomlik (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).

•H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2,92 (3H, s), 3,01-3,07 (2H, m), 3,40-3,46 (2H, m), 6,81 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,2 Hz), 9,99 (1H, széles s), 11,03 (1H, széles s).

16. referenciapélda

4- Acetamid-3-klór-N-(3-klór-lH-indol-7-il)-benzolszulfonamid [(27) képletű vegyület]

•H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2,14 (3H, s), 6,77 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,98 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz),

7.29 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,6, 2,2 Hz), 7,75 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,04 (1H, d, J=8,6 Hz), 9,69 (1H, széles s), 10,04 (1H, széles s), 11,11 (1H, széles s).

17. referenciapélda

N-(3-Ciano-lH-indol-7-il)-8-kinolinszulfonamid [(28) képletű vegyület]

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 6,68 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,25 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,69-7,74 (2H, m), 8,21 (1H, d, J=2,9 Hz),

8.30 (1H, dd, J=8,2,1,3 Hz), 8,35 (1H, dd, J=7,4, 1,4 Hz), 8,54 (1H, dd, J=8,3, 1,7 Hz), 9,15 (1H, dd, J=4,3,

1,7 Hz), 10,04 (1H, széles s), 12,14 (1H, széles s).

18. referenciapélda

5- Klór-N-(3-ciano-l H-indol-7-il)-2-tiofénszulfonamid [(29) képletű vegyület]

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 6,88 (1H, ddd, J=7,2, 2,2, 0,73 Hz), 7,16 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,36 (1H, d, J=4,2 Hz),

7,51 (1H, d, J = 8,l Hz), 8,23 (1H, d, J = 3,l Hz), 10,42 (1H, széles s), 12,01 (1H, széles s).

19. referenciapélda

4-Acetil-N-(3-ciano-lH-indol-7-il)-benzolszulfonamid [(30) képletű vegyület]

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2,60 (3H, s),

6,74 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,05 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz),

7,42 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,81-7,88 (2H, m), 8,03-8,10 (2H, m), 8,21 (1H, s), 10,18-10,50 (1H, széles), 11,92-12,07 (1H, m).

20. referenciapélda

N-(3-Klór-lH-indol-7-il)-4-(N-metoxi-szulfamoil)benzolszulfonamid [(31) képletű vegyület]

•H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3,65 (3H, s),

6.73 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz),

7,30 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,98 (4H, s), 10,29 (1H, széles s), 10,76 (1H, széles s), 11,12 (1H, széles s).

21. referenciapélda

N-(3-Ciano-lH-indol-7-il)-(fi-sztirolszulfonamid [(32) képletű vegyület]

•H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 7,14-7,20 (2H, m), 7,32 (2H, s), 7,35-7,47 (4H, m), 7,60-7,68 (2H, m), 8,23 (1H, s), 9,70-10,03 (1H, széles), 11,85-12,12 (1H, széles).

22. referenciapélda

3-Klór-N-(3-ciano-lH-indol-7-il)-2-metil-benzolszulfonamid [(33) képletű vegyület]

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2,61 (3H, s),

6,69 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,36 (1H, dd, J=8,l, 7,9 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,9 Hz),

7.73 (1H, dd, J = 8,l, 1,1 Hz), 7,77 (1H, dd, J=8,0, 0,82 Hz), 8,25 (1H, d, J=3,l Hz), 10,37 (1H, s), 11,99 (1H, széles s).

23. referenciapélda

N- (3-Ciano-1 H-indol-7-il)-2-furánszulfonamid [(34) képletű vegyület]

•H-NMR (DMSO-dö) δ (ppm): 6,62 (1H, ddd, J=3,7, 1,8, 0,37 Hz), 6,78 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,04 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,99-8,00 (1H, m), 8,23 (1H, d, J=3,1 Hz), 10.49 (1H, széles s), 12,04 (1H, széles s).

24. referenciapélda

N-(3-Metil-l H-indol-7 -il)-4-(metil-szulfonil)-benzolszulfonamid [(35) képletű vegyület]

300 mg, 1,58 mmol 3-formil-7-nitro-lH-indol 25 ml

2-propanolos szuszpenziójához 580 mg, 15,3 mmol nátrium-bór-hidridet és 150 mg, 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraljuk, majd vizet adunk hozzá. A kapott elegyet a katalizátor eltávolítására szűrjük, a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban desz7

HU 217 842 Β tillálva eltávolítjuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot 5 ml piridinben oldjuk, és 170 mg, 0,67 mmol 4-(metil-szulfonil)-benzolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon. A kapott reakcióelegyet az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon kezelve 149 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2,18 (3H, s),

3,24 (3H, s), 6,69 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,81 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,06 (1H, széles s), 7,25 (1H, d, J=7,8 Hz),

7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (2H, d, J=8,2 Hz), 10,14 (1H, széles s), 10,40 (1H, széles s).

25. referenciapélda

3-Ciano-N-(3-ciano-lH-indol-7-il)-benzolszulfonamid [(36) képletű vegyület]

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 6,71 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,09 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,94 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,11-8,14 (2H, m), 8,23 (1H, d, J=2,8 Hz),

10,30 (1H, széles s), 12,05 (1H, széles s).

26. referenciapélda

N-(3-Klór-lH-indol-7-il)-4-(N-metil-metánszulfonamidoflbenzolszulfonamid [(37) képletű vegyület] A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

A termék olvadáspontja 199-201 °C (bomlik) (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2,98 (3H, s),

3,24 (3H, s), 6,83 (1H, dd, J=7,7, 0,37 Hz), 6,96 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,26 (1H, dd, J=7,9, 0,55 Hz),

7,48 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,50-7,54 (2H, m), 7,72-7,76 (2H, m), 10,04 (1H, széles s), 11,02 (1H, széles s).

27. referenciapélda

N-(3-Klór-lH-indol-7-il)-4-[(metánszulfonamido)metil]-benzolszulfonamid [(38) képletű vegyület]

Olvadáspont: a termék mintegy 180 °C-nál kezd elszíneződni, 189-191 °C-nál bomlik (etanol és n-hexán elegyéből átkristályosítva).

Ή-NMR (DMSO-d_b) δ (ppm): 2,81 (3H, s),

4,19 (2H, d, J=6,0 Hz), 6,79 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,47-7,49 (1H, m), 7,64 (1H, t, J=6,4 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 10,00 (1H, s), 11,03 (1H, széles s).

28. referenciapélda

N-(3-Klór-lH-indol-7-il)-4-(l-pirrolidinil-szulfonilflbenzolszulfonamid [(39) képletű vegyület]

Az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 4-(l-pirrolidinilszulfonil)-benzolszulfonil-kloridból és a 8. példa szerint előállított vegyületből.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1,55-1,59 (4H, m), 3,07-3,11 (4H, m), 6,71 (1H, d, J = 7,6 Hz),

6,95 (1H, ddd, J=8,2, 7,4, 1,2 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 10,18 (1H, széles s), 11,03 (1H, széles s).

29. referenciapélda

N-(3-Ciano-1 H-indol-7-il)-l-metil-4-imidazolszulfonamid [(40) képletű vegyület]

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3,61 (3H, s), 7,00 (1H, dd, J=7,7, 0,92 Hz), 7,07 (1H, dd, J=7,9,

7,7 Hz), 7,35 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,75-7,76 (2H, m),

8,19 (lH,d, J=3,l Hz), 10,03 (1H, széles s), 11,92 (1H, széles s).

30. referenciapélda

N-(3-Ciano-lH-indol-7-il)-5-metil-3-piridinszulfonamid [(41) képletű vegyület]

Olvadáspont: a termék mintegy 288 °C-nál kezd fokozatosan bomlani (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2,33 (3H, s),

6,75 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,09 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz),

7,48 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,87-7,91 (1H, m), 8,22 (1H, d, J=3,1 Hz), 8,58-8,67 (2H, m), 10,28 (1H, széles s), 11,95-12,08 (1H, m).

31. referenciapélda

N-(3-Klór-l H-indol-7-il)-4-(N-metil-szulfamoilbenzolszulfonamid [(42) képletű vegyület]

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2,39 (3H, d, J=5,2 Hz), 6,71 (1H, dd, J=7,8, 2,0 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,68 (1H, q, J=4,9 Hz), 7,87-7,93 (4H, m), 10,20 (1H, széles s), 11,08 (1H, széles s).

32. referenciapélda

N-(3-Klór-l H-indol-7-il)-4-[2-(metánszulfonamidofetilj-benzolszulfonamid [(43) képletű vegyület] A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2,73-2,81 (5H, m), 3,13-3,19 (2H, m), 6,82 (1H, d, 1 = 1,Ί Hz),

6,95 (1H, dd, J = 8,l, 7,7 Hz), 7,09 (1H, t, J=5,9 Hz),

7,24 (1H, d, J=8,l Hz), 7,39 (2H, d, J=8,2 Hz),

7,48 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,97 (1H, széles s), 11,02 (1H, széles s).

33. referenciapélda

5-Bróm-N-(3-ciano-lH-indol-7-il)-2-piridinszulfonamid [(44) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő. A tennék olvadás8

HU 217 842 Β pontja 245,5-246,5 °C (bomlik) (etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítva).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 6,82 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,07 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,23 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,29 (1H, dd, J=8,2, 2,2 Hz), 8,92 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,42-10,67 (1H, széles), 11,93-2,08 (1H, m).

34. referenciapélda

N-(3-Ciano-lH-indol-7-il)-2-naftalinszulfonamid [(45) képletű vegyület]

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 6,74 (1H, dd, J=7,6, 2,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,39 (1H, dd, J=8,0, 0,46 Hz), 7,61-7,72 (2H, m), 7,80 (1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,l Hz), 8,08 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,21 (1H, dd, J=2,9 Hz), 8,34 (1H, d, J= 1,6 Hz), 10,23 (1H, széles s), 12,01 (1H, széles s).

35. referenciapélda

4-Amino-N-(5-bróm-3-ciano-lH-indol-7-il)-benzolszulfonamid [(46) képletű vegyület] 4-Nitro-benzolszulfonil-kloridból és a 11. példa szerinti vegyületből az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon előállított N-(5-bróm-3-ciano-lH-indol7-il)-4-nitro-benzolszulfonamidot platina-oxid-katalizátor jelenlétében normál hőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezve nyerjük a cím szerinti vegyületet.

Ή-NMR (DMSO-dé) δ (ppm): 6,07 (2H, széles s),

6,52 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,97-6,99 (1H, m), 7,36 (2H, dd, J=8,7, 1,6 Hz), 7,51 (1H, széles s), 8,25 (1H, s), 9,93 (1H, d, J=5,5 Hz), 11,97 (1H, széles s).

36. referenciapélda

N-(3-Klór-lH-indol-7-il)-4-(N-etil-szulfamoil)-benzolszulfonamid [(47) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja 213-215 °C (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 0,90 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,76 (2H, dq, Jd=5,8 Hz, Jq=7,2 Hz),

6.70 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,78 (1H, t, J=5,6 Hz), 7,90 (4H, s), 10,18 (1H, széles s), 11,06 (1H, széles s).

37. referenciapélda

N-(3-Klé>r-lH-indol- 7-il)-4-(N,N-dimetil-szulfamoilj-benzolszulfonamid [(48) képletű vegyület]

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2,57 (6H, s),

6.71 (1H, dd, J=7,4, 0,6 Hz), 6,97 (1H, dd, J=8,0,

7,6 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz),

10,19 (1H, széles s), 11,04 (1H, széles s).

38. referenciapélda

N-(3-Klór-1 H-indol-7-il)-4-(l -pirrolidinil-karbonit)-benzolszulfonamid [(49) képletű vegyület]

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1,79 (2H, dt, Jd=12,8 Hz, Jt=6,4 Hz), 1,85 (2H, dt, Jd=13,6 Hz, Jt = 6,8 Hz), 3,22 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,44 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,78 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,2 Hz), 7,28 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 10,06 (1H, széles s), 11,01 (1H, széles s).

39. referenciapélda

N-(3,4-Diklór-lH-indol-7-il)-4-(szulfamoil-metil)benzolszulfonamid [(50) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő. Olvadáspont: a termék mintegy 297 °C-nál kezd fokozatosan bomlani (etanol és n-hexán elegyéből kristályosítva).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 4,34 (2H, s),

6,72 (1H, d, J=8,l Hz), 6,93 (2H, s), 6,94 (1H, d, J=8,l Hz), 7,51 (2H, d, J=8,l Hz), 7,57 (1H, dd, J=2,7, 0,55 Hz), 7,75 (2H, d, J=8,2 Hz), 10,10 (1H, széles s), 11,44 (1H, széles s).

40. referenciapélda

N-(3-Ciano-lH-indol-7-il)-4-[2-(metil-szulfonil)etil]-benzolszulfonamid [(51) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet az 1, referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2,94 (3H, s), 3,03-3,08 (2H, m), 3,42-3,47 (2H, m), 6,77 (1H, dd, J=7,7, 0,37 Hz), 7,05 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,l Hz), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,20 (1H, s), 10,09 (1H, széles s), 1 1,92 (1H, széles s).

41. referenciapélda

N-(3-Klór-lH-indol-7-il)-4-(N-metil-acetamido)benzolszulfonamid [(52) képletű vegyület]

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1,84 (3H, széles s), 3,16 (3H, s), 6,81 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,27 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,45-7,49 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,70-7,75 (2H, m), 10,02 (1H, széles s), 11,01 (1H, széles s).

42. referenciapélda

N-(3-Klór-lH-indol-7-il)-4-[2-(N-metil-metánszulfonamido)-etil]-benzolszulfonamid ((53) képletű vegyület]

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2,69 (3H, s),

2,76 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,26 (2H, t, J=7,5 Hz), 6,78 (1H, dd, J=7,4, 0,55 Hz), 6,94 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,24 (1H, dd, J=7,7, 0,37 Hz), 7,39 (2H, d,

HU 217 842 Β

J = 8,2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,2 Hz), 9,94 (1H, széles s), 11,02 (1H, széles s).

43. referenciapélda

N-(3-Klór-lH-indol-7-il)-4-[(N-metil-metánszulfon- 5 amido)-metil]-benzolszulfonamid [(54) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő. A termék olvadáspontja 200,5-202 °C (etanolból kristályosítva). 10

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2,63 (3H, s),

2.94 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=7,3 Hz),

6.95 (1H, dd, J=8,l, 7,5 Hz), 7,25 (1H, d, J=7,9 Hz),

7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,7 Hz)

7,74 (2H, d, J=8,2 Hz), 10,00 (1H, s), 11,00 (1H, széles s).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONT

A (Illa) általános képletű 7-amino-lH-indol· származékok - a képletben

G jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy cianocsoport,

Q jelentése halogénatom vagy metilcsoport, és t jelentése egész szám, amelynek értéke 0 vagy 1.