[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU217636B - Szomatosztatin analógok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Szomatosztatin analógok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU217636B
HU217636B HU481/90A HU448190A HU217636B HU 217636 B HU217636 B HU 217636B HU 481/90 A HU481/90 A HU 481/90A HU 448190 A HU448190 A HU 448190A HU 217636 B HU217636 B HU 217636B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phe
nal
thr
ala
val
Prior art date
Application number
HU481/90A
Other languages
English (en)
Other versions
HU904481D0 (en
HUT60287A (en
Inventor
David H. Coy
William A. Murphy
Original Assignee
Administrators Of The Tulane Educational Fund
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Administrators Of The Tulane Educational Fund filed Critical Administrators Of The Tulane Educational Fund
Publication of HU904481D0 publication Critical patent/HU904481D0/hu
Publication of HUT60287A publication Critical patent/HUT60287A/hu
Publication of HU217636B publication Critical patent/HU217636B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány tárgya R1 – A1 – A2 – A3 – D-Trp – Lys – A6 – A7 – A8 – R3| R2 (I) általános képletű szomatosztatin analógok és gyógyászatilagelfogadható savaddíciós sóik, valamint ezeket tartalmazógyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra – a képletben R1 és R2jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentéseaminocsoport, A1 jelentése D-?-Nal, o-X-D-Phe, p-X-D-Phe, 2,4-diklór-D-Phe vagy pentafluor-D-Phe, ahol X jelentése hidrogén-, klór-, bróm-vagy fluoratom vagy hidroxilcsoport, A2 jelentése Ala, Leu, Ile, Val,Nle, ?-Nal, o-X-Phe, p-X-Phe, 2,4-diklór-Phe vagy pentafluor-Phe, aholX jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, vagy nitrocsoport,A3 jelentése ?-Nal, p-X-Phe, o-X-Phe, ahol X jelentése hidrogénatomvagy hidroxilcsoport, A6 jelentése Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Ser, Thr,A7 jelentése Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, ?-Nal, A8 jelentése D-Ala,D-Leu, D-Ile, D-Val, D-Nle, Ser, Thr, ?-Nal, D-?-Nal, D-Phe, azzal afeltétellel, hogy ha A2 vagy A7 aromás aminosavmaradék, akkor A8 nemaromás aminosavmaradék. ŕ

Description

A találmány tárgya gyógyhatású új peptidek és azok előállítása.
A szakirodalomban már számos szomatosztatin analógot írtak le, amelyek növekedésihormon-kibocsátást gátló hatást mutatnak. Az analógok között találhatók olyanok is, amelyek kevesebb aminosavat tartalmaznak, mint a természetben előforduló 14 aminosav. így például Coy és munkatársai a 4 485 101 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan dodekapeptideket írnak le, amelyek N-terminális acetilcsoportot, C-terminális aminocsoportot, továbbá a 6. helyen D-Trp- és a 4. helyen p-Cl-Phe csoportot tartalmaznak. (A leírásban, amikor a konfigurációt nem jelöljük, az L-izomert értjük.)
A leírásban alkalmazott kevésbé ismert rövidítések:
Nle=norleucin; p-Nal=p-naftil-l-alanin; Cpa=pklór-fenil-alanin
A találmány az alábbi (I) általános képletű szomatosztatin analógokra, illetve gyógyászatilag elfogadható sóikra és előállításukra vonatkozik:
R[ - A1 - A2 - A3 - D-Trp - Lys - A6 - A7 - A8 - R3
I r2 (i) ahol a képletben
R, és R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R3 jelentése aminocsoport,
At jelentése ϋ-β-Nal, o-X-D-Phe, p-X-D-Phe, 2,4diklór-D-Phe vagy pentafluor-D-Phe, ahol X jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, vagy hidroxilcsoport,
A2 jelentése Alá, Leu, Ile, Val, Nle, β-Nal, o-X-Phe, p-X-Phe, 2,4-diklór-Phe vagy pentafluor-Phe, ahol X jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, vagy nitrocsoport,
A3 jelentése β-Nal, p-X-Phe, o-X-Phe, ahol
X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
A6 jelentése Alá, Leu, Ile, Val, Nle, Ser, Thr,
A7 jelentése Alá, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, β-Nal,
A8 jelentése D-Ala, D-Leu, D-Ile, D-Val, D-Nle, Ser,
Thr, β-Nal, Ο-β-Nal, D-Phe, azzal a feltétellel, hogy ha A2 vagy A7 aromás aminosavmaradék, akkor A8 nem aromás aminosavmaradék.
A1 és A2 közül előnyösen legalább az egyik aromás aminosavmaradék, és A7 és A8 közül legalább az egyik aromás aminosavmaradék.
Előnyösek azok az oktapeptidek, ahol a képletben A1 jelentése Ο-β-Nal, és A8 jelentése D-Ala, D-Leu, D-Ile, Ser, Thr, D-Val vagy D-Phe.
Előnyösek továbbá azok az oktapeptidek, ahol a képletben A, jelentése o-X-D-Phe, p-X-D-Phe, 2,4diklór-D-Phe vagy pentafluor-D-Phe, ahol X jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, vagy hidroxilcsoport, A8 jelentése D-Ala, D-Leu, D-Ile, Thr, D-Val, D-Nle, β-Nal, Ο-β-Nal, D-Phe.
A vegyületek még további előnyös csoportját képezik az olyan oktapeptidek, ahol a képletben A1 jelentése o-X-D-Phe, p-X-D-Phe, 2,4-diklór-D-Phe vagy pentafluor-D-Phe, ahol X jelentése hidrogén-, klór-, brómvagy fluoratom, vagy hidroxilcsoport, és A8 jelentése Thr vagy β-Nal, Ο-β-Nal.
A vegyületek még előnyösebb csoportját képezik az olyan oktapeptidek, ahol a képletben A1 jelentése Ο-βNal és A8 jelentése Ser, Thr.
A „rövid szénláncú alkilcsoport” kifejezésen 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot értünk.
A találmány szerinti előnyös vegyületek között találjuk az alábbiakat:
D-Phe-p-klór-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-D^-Nal-NH2.
A találmány továbbá olyan gyógyszerkészítményekre és előállításukra vonatkozik, amelyek a találmány szerinti vegyületek hatékony mennyiségét és valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, például magnézium-karbonátot, laktózt vagy olyan foszfolipidet tartalmaznak, amellyel a gyógyhatású vegyület micellát képezhet. A gyógyszerkészítmények lehetnek például pilulák, tabletták, kapszulák vagy folyadékok orális alkalmazás céljára; vagy kenhető krémek, gélek, balzsamok vagy kenőcsök helyi alkalmazásra, vagy iontoforézishez bőrön át történő alkalmazás céljára; vagy orrcseppek vagy permetek nazális bejuttatás céljára; vagy intravénás, parenterális, szubkután vagy intraperitoneális beadásra alkalmas folyadékok. A pilula, tabletta vagy kapszula be lehet vonva olyan anyaggal, amely a gyógyhatású anyagot képes megvédeni az emésztősavaktól a beteg gyomrában annyi ideig, amíg a kompozíció szétesés nélkül áthalad a beteg vékonybelébe. A terápiás kompozíció lehet biológiailag lebontható formában, vagy biológiailag nem lebontható, lassú és egyenletes kibocsátású formában intramuszkuláris adagoláshoz. A maximális hatékonysághoz zérórendű kibocsátás szükséges, ezt el lehet érni például beültethető vagy külső adagolószivattyúval, például Infüsoid szivattyúval.
A találmány szerinti vegyületek a növekedési hormon, szomatomedinek (például IGF-1), inzulin, glukanon és más autoparakrin-növekedési faktorok vagy hasnyálmirigy-növekedési faktorok szekréciójának gátlásában hatékonyak. A találmány szerinti vegyületek aciklusosak, ennek megfelelően stabilak és oxidációra rezisztensek. Ezenkívül a peptid aciklusos természete megkönnyíti a szintézist és a tisztítást, javítja a hatékonyságot, és csökkenti az előállítási költségeket.
A találmány szerinti megoldást az ábrákon és a kiviteli példákban mutatjuk be közelebbről.
Az 1. ábra olyan diagram, amely bemutatja a lineáris analógok hatását a patkányhipofízis által végzett növekedésihormon-kibocsátásra.
A 2. ábra szintén olyan diagram, amely bemutatja a lineáris analógok hatását a patkányhipofízis által végzett növekedésihormon-kibocsátásra.
A vegyület szerkezete
A találmány szerinti vegyületek általános képletét már bemutattuk a leírás elején. Ezek a vegyületek mind a szomatosztatin oktapeptid analógjai, amelyek a 4. he2
HU 217 636 Β lyen D-Trp-t és az 5. helyen Lys-t tartalmaznak. Úgy találtuk, hogy különösen fokozzák az aktivitást azok a módosítások, amelyekben az A2 helyen p-klór-fenilalanin és az A8 helyen treonin található. Azok a vegyületek viszont, amelyek az A8 helyen aromás aminosavat tartalmaznak, inaktívak, ha akár az A2, akár az A7 helyen szintén aromás aminosav található.
A vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, például savaddíciós sói is előállíthatok a peptidkémiában jártas szakemberek számára ismert módon. Egy tipikus ilyen eljárást ismertet például az US-5 552 520 számú dokumentum. Az előnyös sókra példák lehetnek gyógyászatilag szerves savakkal, például ecetsavval, tejsavval, maleinsavval, citromsavval, almasavval, aszkorbinsavval, borostyánkősavval, benzoesavval, szalicilsavval, metánszulfonsawal, toluolszulfonsavval vagy pamoésavval képzett sók, polimersavakkal, például csersawal vagy karboxi-metil-cellulózzal képzett sók, valamint szervetlen savakkal, például halogén-hidrogénekkel, mint sósavval, kénsavval és foszforsavval képzett sók.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazása
Emlősöknek, elsősorban embereknek adagolva (például orálisan, helyileg, intravénásán, parenterálisan késleltetett kibocsátással biológiailag lebontható vagy le nem bontható formában, nazálisán vagy végbélen át) a vegyületek hatásosak a növekedési hormon kibocsátásának gátlásában, valamint a szomatomedinek (például IGF-1), inzulin, glukanon, más autoparakrin-növekedési faktorok vagy hasnyálmirigy külső elválasztású anyagai szekréciójának gátlásában, továbbá hatásosak lehetnek a központi idegrendszerre.
A vegyületeket emlősöknek, például embereknek, például olyan dózisban adagolhatjuk, mint a szomatosztatint, vagy kisebb adagokban, mivel ezeknek a vegyületeknek a hatása nagyobb.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények közé tartoznak a hosszan tartó kibocsátásra alkalmas gyógyszerkészítmények, amelyek biológiailag lebontható vagy biológiailag le nem bontható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak.
A biológiailag lebontható anyagokon olyan anyagokat értünk, amelyek biológiai környezetben olyan kisebb komponensekre bomlanak, amelyek nem lépnek káros kölcsönhatásba a kezelt egyed szervezetével. A biológiailag le nem bontható anyagokon olyan anyagokat értünk, amelyek viszont nem bomlanak le biológiai környezetben.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók rák, elsősorban növekedési hormontól függő rák [pl. csont-, porc-, hasnyálmirigy (külső- és belső elválasztású egyaránt) -, prosztata- vagy mellrák], akromegália és ezekkel kapcsolatos túlkiválasztó endokrin állapotok, valamint vérző fekélyek kezelésére sürgős beavatkozást igénylő betegek, valamint olyan betegek esetén, akik hasnyálmirigy-gyulladásban vagy hasmenésben szenvednek. A vegyületek alkalmazhatók cukorbaj kezelésére és a májzsugorban, valamint hepatitiszben szenvedők májának védelmére. A vegyületek alkalmazhatók Alzheimer-kór kezelésére is mint fájdalomcsillapítók a fájdalom kezelésére, mivel bizonyos opiát receptorokra fajlagosan hatnak, de alkalmazhatók emésztősejtvédő vegyületként is a fekélyterápiában. A vegyületek alkalmazhatók a gombamérgezések bizonyos típusainak kezelésére is.
A vegyületek alkalmazhatók a cukorbajjal társult retinopátia kezelésében is. A vegyületek rákellenes aktivitása valószínűleg azon képességükön alapul, hogy antagonizálnak a rákkal kapcsolatos növekedési faktorokkal, például az epidermális növekedési faktorokkal.
A vegyületeket emlősöknek, például embereknek, 0,01-1000xl0-5 g/kg/nap, előnyösen Ο,Ι-ΙΟΟχΙΟ 5 g/kg/nap adagban adagoljuk.
Mechanizmus
A szomatosztatin korábban leírt analógjainak aktivitása egy diszulfid jelenlététől függ, amely a peptid végein vagy végeinek közelében elhelyezhető ciszteingyökök között alakul ki (ezzel kapcsolatban lásd Coy és munkatársai 4 485 101 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). A diszulfidkötések eredményezik az aktivitáshoz szükséges ciklusos konformációt.
Egy diszulfidhíd beépítése az említett szintetikus peptidekbe nemkívánatos tulajdonságot eredményez, amennyiben a diszulfidhíd képződését elősegítő szintézis drámai csökkenést okoz a szintézis általános kitermelésében. Ezenkívül a diszulfidkötések ki vannak téve az oxidáció hatásának, így kevésbé stabil terméket képeznek.
A találmány szerinti megoldás elkerüli a diszulfidkötések alkalmazását és az azokkal járó hátrányokat. A találmány szerinti oktapeptidek nem kovalens kölcsönhatásokat hasznosítanak a kritikus helyzetben levő láncalkotó aminosavgyökök oldalláncai között, így hajtű- vagy kváziciklusos konformációt adnak a peptideknek.
A találmány szerinti aminosavak oldalláncai és helyettesített oldalláncai kölcsönhatások két típusának vannak kitéve, amelyek abban az irányban hatnak, hogy kialakuljon a peptid kívánt tercier szerkezete. A kölcsönhatások egyik típusa akkor jön létre, amikor hidrofób oldalláncokat viselő aminosavak helyezkednek el a peptid egyik vagy mindkét végénél. Az ilyen szerkezetű peptidek a hidrofób maradékoknak azt a tendenciáját használják ki, hogy elkerülik a kapcsolatot a poláris anyagokkal. A peptid két végén jelen levő hidrofób csoportok közti kölcsönhatások, amelyek meghaladják az ezen csoportok és a fiziológiai környezet poláris oldószerei közötti kölcsönhatásokat, hajtű- vagy kváziciklusos konfigurációt adnak a pepiidnek.
A kölcsönhatások második típusa a peptid két végén levő aminosavak elektronátadó és elektronvonzó kölcsönhatásának eredményeképpen alakul ki. A találmányra jellemzőek az olyan peptidek, amelyekben a peptid egyik végénél elektronátadó csoport, míg a peptid másik végénél elektronvonzó csoport helyezkedik el. A vonzás a peptid egyik végén levő elektronátadó és a másik végén levő elektronvonzó csoport között
HU 217 636 Β úgy működik, hogy hajtű- vagy kváziciklusos szerkezetet ad a peptidnek. Egy adott pepiidben mind a hidra fób-hidrofób, mind az elektronátadó-elektron vonzó kölcsönhatások működhetnek.
A peptidek szintézise
Egy gyógyhatású peptid előállítását ismertetjük az alábbiakban. A további peptideket ugyanígy lehet előállítani a megfelelő módosításokkal, amelyek a szintetikus peptidek előállításában átlagosan jártas szakemberek számára nyilvánvalóak.
A D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2 peptid előállításában az első lépés a
Boc-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-N-benzil-oxi-karbonilLys-O-benzil-Thr-Phe-O-benzil-Thr-benzhidril-amin gyanta köztitermék előállítása a következők szerint.
Benzhidril-amin-polisztirol gyantát (Advanced Chem Tech. Inc.) (1,2 g; 0,5 mmol) kloridion formában egy Advanced Chem Tech peptidszintetizáló berendezés reakcióedényébe helyezünk; ez a berendezés úgy van programozva, hogy az alábbi reagenseket adagoló reakcióciklust hajtsa végre: (a) metilén-klorid; (b) 33% trifluor-ecetsav metilén-kloridban (kétszer, mindegyiket 1 óra 25 percen át végezve); (c) metilén-klorid; (d) etanol; (e) metilén-klorid; és (f) 10% trietil-amin kloroformban.
A semlegesített gyantát Boc-O-benzil-treoninnal és diizopropil-karbodiimiddel (1,5-1,5 mmol/1) metilén-kloridban kevertetjük 1 órán át, és az így keletkezett aminosavgyantát átvisszük a fenti mosási program (a)-(f) lépésein. Ezután egymás után rákapcsoljuk az alábbi aminosavakat (1,5 mmol) hasonló munkamenettel :
Boc-Phe, Boc-O-benzil-Thr, Boc-N-benzil-oxikarbonil-lizin, Boc-D-Trp, Boc-Phe, továbbá Boc-Phe és Boc-D-Phe. Mosás és szárítás után a teljes gyanta 1,70 g tömegű.
A gyantát (1,70 g; 0,5 mmol) azután összekeverjük krezollal (5 ml), ditiotreitollal (100 mg) és vízmentes hidrogén-fluoriddal (35 ml) 0 °C hőmérsékleten; és kevertetjük 45 percen át. A fölösleges hidrogén-fluoridot gyorsan elpárologtatjuk száraz nitrogénáramban, és a szabad peptidet kicsapjuk, majd éterrel mossuk. A nyers peptidet azután feloldjuk minimális térfogatú 50%-os ecetsavval és Sephadex G-25 oszlopon (2,5 χ 100 cm) eluáljuk, azonos oldószert alkalmazva. A fő alkotórészt tartalmazó frakciókat - amelyeket UV-abszorpcióval és vékonyréteg-kromatográfiával azonosítunk - összegyűjtjük, kis térfogatra bepároljuk, és Vydac oktadecilszilán szilikagél (10-15 pm) oszlopra (2,5x50 cm) visszük fel.
Az oszlopot acetonitril 10-45%-os lineáris gradien20 sével eluáljuk 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó vízben. A frakciókat vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) és analitikai nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) vizsgáljuk, és úgy gyűjtjük össze a megfelelő frakciókat, hogy maximális tisztaságú terméket kapjunk. Az oldat ismételt liofilezésével vízből 65 mg terméket kapunk fehér, pelyhes por formájában.
A terméket HPLC-vel és TLC-vel homogénnek találjuk. A savas hidrolizátum aminosavelemzése igazolja az oktapeptidösszetételt.
A találmány szerinti további peptideket azonos módon állítjuk elő, mint a fenti peptidet, és az I. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat
Szomatosztatin analóg Képlet Móltömeg (MS)** Móltömeg (számított)
BIM-23 049 D-b-Nal-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-Thr-NH2 1034,7 1034,24
BIM-23 051 D-Phe-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Ala-Thr-NH2 970,3 970,15
BIM-23 052 D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2 1122,7 1122,35
BIM-23 053 D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-P-Nal-NH2 1180,7 1080,31
BIM-23 055* D-Phe-Phe-Tyr-D-T rp-Lys-V al-Phe-D-Phe-NH2 1182,9 1182,43
BIM-23 056* D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-D-P-Nal-NH2 1233,0 1232,48
BIM-23 057 D-Phe-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH, 1170,8 1170,82
BIM-23 058 D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2 1138,5 1138,35
BIM-23 062 D-Cpa-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-D-P-Nal-NH2 1114,7 1114,75
BIM-23 063* D-Phe-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-f5-Nal-NH2 1268,9 1268,92
BIM-23 064 D-Phe-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-D-Ala-NH2 1140,6 1140,79
BIM-23 065 D-P-Nal-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH, 1222,8 1222,85
BIM-23 066 D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2 1181,8 1181,39
BIM-23 067 D-Cpa-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-D-Phe-NH2 1064,5 1064,69
BIM-23 068 D-Phe-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2 1172,7 1172,79
BIM-23 069 D-Cpa-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-P-Nal-NH2 1194,6 1114,75
BIM-23 070 D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Ala-[Í-Nal-NH2 1082,6 1082,28
HU 217 636 Β
I. táblázat (folytatás)
Szomatosztatin analóg Képlet Móltömeg (MS)** Móltömeg (számított)
BIM-23 073 D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-D-P-Nal-NH2 1180,6 1080,31
BIM-23 108 D-P-Nal-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-p-Nal-NH2 1130,7 1130,37
BIM-23 126 D-Tyr-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2 1138,7 1138,35
Megjegyzések:
* Az oltalmi körbe nem tartozó vegyületek.
* * A móltömeget infúziós tömegspektroszkópiával, egy elektronsugár ionizációs (ESI) forrással felszerelt Finnigan SSQ 7000 jelű spektrométerrel határoztuk meg.
A lineáris szomatosztatin analógok hatása a növekedési hormon szekréciójára patkányhipofizissejt-tenyészet diszperzióban
A találmány szerinti polipeptideket megvizsgáltuk növekedésihormon-kibocsátási aktivitás gátlására, patkányhipofízissejteket alkalmazva a következő módon.
Szabályozott körülmények (fényhatás 5,00 és 10,00 óra) között tartott, 200-250 g testtömegű felnőtt hím Charles River CD (Wilmington, Maryland) patkányok elülső hipofíziseit kiemeljük, és aszeptikus körülmények között tenyésztjük korábban a leírt eljárások módosított változatai szerint [Hoefer és munkatársai: Mól. Cell. Endocrinol. 35, 229 (1984); Ben-Jonathan és munkatársai: Methods Enzymol. 103, 249 (1983); Heiman és munkatársai: Endocrinology 116, 410 (1985)]. Az agyalapi mirigyeket a lefejezett patkányokból eltávolítjuk, feldaraboljuk, majd szilikonozott folyadékszcintillációs kémcsőbe helyezzük, amely 0,2% tripszint (Worthington Biochemicals, Freehold, New Yersey) tartalmaz sterilre szűrt Krebs-Ringer-bikarbonátpufferban, amely ki van egészítve 1% szarvasmarha-szérumalbuminnal, 14 mmol/1 g glükózzal, módosított Eagle tápközeg (MÉM) vitaminoldattal és MÉM aminosavakkal (Gibco Laboratories, Grand Island, New York) (KRGBA). Az összes üvegáru szilikonozott, amint ezt Sayers és munkatársai leírták [Endocrinology 88, 1063 (1971)]. A fragmentumokat 35 percig 37 °C hőmérsékleten kevertetés közben vízfürdőben inkubáljuk. A kémcsövek tartalmát azután olyan szcintillációs kémcsőbe öntjük, amely 2 ml 0,1%-os DN-ázt (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri) tartalmazott KRBGA-ban, majd 2 percen át 37 °C hőmérsékleten kevertetés közben inkubáljuk. Inkubálás után a szövetet visszadekantáljuk a centrifugacsőbe, és hagyjuk leülepedni. A tápközeget leöntjük, és a hipofízismetszeteket háromszor mossuk 1 ml friss KRBGA-val. A sejteket azután óvatosan diszpergáljuk olyan módon, hogy a fragmentumokat beszívjuk egy szilikonozott, lánggal kezelt Pasteur-pipettába 2 ml 0,05% LBI-ben (limababtripszin inhibitor; Worthington Biochemicals), majd kifújjuk belőle. A diszpergált sejteket 630 pm nyílású nejlonhálón átszűrjük (Nylon Mesh, Tetko, Elmsford, New York) egy új, 15 ml-es centrifugacsőbe, és lOOxg-nél 1 órán át végzett centrifugálással kinyerjük. A végső sebességet fokozatosan érjük el a centrifugálási periódus első 17 perce alatt.
A centrifugálás után a tápközeget eldobjuk, és az üledékbe jutott sejteket újraszuszpendáltuk friss LBIben (2 ml), Pasteur-pipetta segítségével. A diszpergált sejteket azután mintegy 15 ml sterilre szűrt, Dulbeccoféle módosított Eagle tápközeggel (GIBCO) hígítjuk, amely még ki van egészítve 2,5% boqúembrió-szérummal (GIBCO), 3% lószérummal (GIBCO), 10% friss patkány szérummal a hipofízis donoijától (ezt legfeljebb 1 óráig szabad jégen tárolva eltartani), 1% MÉM nem esszenciális aminosavkeverékkel (GIBCO), 10 ng/ml gentamicinnel (Sigma) és 10 000 egység/ml nisztatinnal (GIBCO). A sejteket 50 ml-es, kerek fenekű, nagy átmérőjű nyílással bíró üveg extrahálólombikba öntjük, és hemacitométerrel megszámláljuk (hipofízisenként mintegy 2 000 000 sejt), majd 200 000 sejt/üreg sűrűséggel véletlenszerűen lemezre visszük (Co-star Cluster 24, Rochester Scientific Co., Rochester, New York). A lemezre vitt sejteket a fenti Dulbecco-féle tápközegen tartjuk fenn nedvesített atmoszférában - amelynek összetétele 95% levegő és 5% CO2 -, 37 °C hőmérsékleten 96 órán át.
A hormonos kezeléshez való előkészítésnél a sejteket háromszor mossuk 199. számú tápközeggel (GIBCO), hogy eltávolítsuk az elhasznált tápközeget és a lebegő sejteket. Az analógok egyes adagjait (normál fiziológiás konyhasóoldatban hígítva szilikonozott kémcsövekben) 1 mmol/1 GRF (1-29)NH2 (növekedésihormon-kibocsátó faktor) jelenlétében vizsgáljuk négy párhuzamos üregben, összesen 1 ml 199. számú tápközegben, amely 1% BSA-t is tartalmaz (V. frakció; Sigma). 3 órás, 37 °C hőmérsékleten, levegő-széndioxid atmoszférában (95:5) végzett inkubálás után a tápközeget eltávolítjuk, és -20 °C hőmérsékleten tároljuk, amíg megvizsgáljuk hormontartalomra. A növekedési hormont hagyományos radioimmuno-assayval mérjük, antinövekedési hormonantitestet alkalmazva.
Az 1. és 2. ábrán 9 különböző peptidnek a növekedési hormon kibocsátására gyakorolt hatását mutatjuk be tenyésztett patkányhipofízissejtekben. A DC-25-4 (1. ábra) és DC-25-24 (2. ábra) peptidek a legaktívabbak a növekedési hormon kibocsátásának gátlásában. Mind a DC-25-4, mind a DC-25-24 tartalmaz egy elektronvonzó csoportot a molekula egyik végének közelében és egy elektronátadó csoportot a molekula másik végének közelében. A DC-23-85 (1. ábra) és DC-25 -16 (2. ábra) peptidek, amelyek nem tartoznak a
HU 217 636 Β találmány szerinti peptidek körébe, lényegében nem mutatnak aktivitást.
I125 szomatotropin-kibocsátást gátló faktor(SR1F—14) kötés gátlása lineáris szomatosztatin analógokkal
Nyers membránkészítményeket nyerünk patkányhasnyálmirigyből, -agykéregből vagy humán aprósejtes tüdőrák- (NCI-H69) sejtekből olyan módon, hogy a szöveteket vagy sejteket homogenizáljuk (Polytron, 6. állás, 15 másodperc) jéghideg 50 mmol/l-es trisz.HCl-ban, majd kétszer centrifugáljuk 39 000 xgnél (10-10 perc), a két centrifugálás között újraszuszpendálva friss pufferban. A membránkészítmény alikvotjait újra szuszpendáljuk 10 mmol/1 trisz.HClban a vizsgálathoz. A membránkészítmény alikvotjait 25 percig inkubáljuk 30 °C hőmérsékleten jelzett szomatotropin-kibocsátást gátló faktorral [125UTyr]SRIF-14-gyel (2000 Ci/mmol; Amersham Corp.) 50 mmol/1 HEPES-ben, amely tartalmaz még szarvasmarha-szérumalbumint (10 mg/ml; V. frakció; Sigma Chem.), MgCl2-ot (5 mmol/1), trasylolt (200 KI egység/ml); bacitracint (0,02 mg/ml) és fenil-metilszulfonil-fluoridot (0,02 mg/ml). A végső vizsgálati térfogat 0,3 ml. Az inkubálást úgy fejezzük be, hogy gyorsan átszűrjük a keveréket Whatman GF/C szűrőn (amelyet előzőleg 0,3% polietiléniminnel átöblítettünk), csökkentett nyomáson. Az egyes csöveket és szűrőket azután háromszor mostuk jéghideg puffer 5 ml-es alikvotjaival. Fajlagos kötés az az érték, amely a teljes kötött [125I]SRIF-14-től a 200 nmol/1 nem jelzett SRIF-14 jelenlétében kötődött értéke kivonásával adódik.
A II. táblázat tartalmazza a [l25I]SRIF-14 kötés találmány szerinti lineáris peptidek általi gátlásának eredményeit. A [125I]SRIF-14 koncentrációja mintegy 0,05 nmol/1. (A zárójelben megadott értékek a független meghatározások számát jelzik.) Az IC50-et (az analógnak az a koncentrációja, amely 50% versengő gátlást eredményez) nmol/1 értékekben jelöljük a hasnyálmirigynél, az aprósejtes tüdőkarcinómánál (SCLC) és az agynál. Az eredmények azt mutatják, hogy a DC-25-4 és a DC-23-99 analógok különösen hatékonyak a [125I]SRIF-14 kötésének gátlásában. A DC-23-85 peptid, amely nem tartozik a találmány szerinti peptidek körébe, a [l25I]SRIF-14 kötését csak nagyon gyengén gátolja.
II. táblázat
A [125I]SRIF-14 kötés gátlása szomatosztatin lineáris analógjaival
Analóg 1C5O (nmol/1)
Hasnyálmirigy SCLC* Agy
Szomatosztatin 0,53 (5) 4,2 (5) 0,53 (3)
BIM-23053/DC-25-4 2,8 (2) 2,2(1) 109
BIM-23052/DC-23-99 9,4(1) 1,2(1) 7,3(1)
BIM-23049/DC-23-76 9,2 (3) 2,1(1) >10 000(1)
BIM-23051/DC-23-89 34(2) 15(1) >10 000(1)
BIM-23050/DC-23-85 264(1) 2189
* SCLC=tüdő aprósejtes karcinóma
Az eredmények az analóg nmol/1 koncentrációjában vannak kifejezve, amely a [l25I]SRIF-14 kötés 50%-os gátlását idézi elő (IC50). A zárójelben levő számok a kísérletek számát jelzik. Az analógok szerkezete az alábbi:
BIM-23049/DC-23-76: D-p-Nal-Ala-Tyr-D-TrpLys-Val-Ala-Thr-NH2;
BIM-23050/DC-23-85: N-metil-D-Ala-Tyr-D-TrpLys-Val-Phe-NH2;
BIM - 23051 /DC -23 - 89: D-Phe-Ala-Phe-D-Trp-LysThr-Ala-Thr-NH2;
BIM-23052/DC-23-99: D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-LysThr-Phe-Thr-NH2;
BIM-23053/DC-23-4: D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-LysVal-Ala-D-P-Nal-NH2.
A SRIF -14 szerkezete az alábbi:
Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-PheSer-OH

Claims (32)

1. Eljárás
R, - A1 - A2 - A3 - D-Trp - Lys - A6 - A7 - A8 - R3 I r2 (I) általános képletű oktapeptidek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására - a képletben R! és R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R3 jelentése aminocsoport,
A) jelentése Ο-β-Nal, o-X-D-Phe, p-X-D-Phe, 2,4diklór-D-Phe vagy pentafluor-D-Phe, ahol X jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, vagy hidroxilcsoport,
A2 jelentése Alá, Leu, He, Val, Nle, β-Nal, o-X-Phe, p-X-Phe, 2,4-diklór-Phe vagy pentafluor-Phe, ahol
HU 217 636 Β
X jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, vagy nitrocsoport,
A3 jelentése β-Nal, p-X-Phe, o-X-Phe, ahol
X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
A6 jelentése Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Ser, Thr,
A7 jelentése Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, β-Nal,
A8 jelentése D-Ala, D-Leu, D-Ile, D-Val, D-Nle, Ser,
Thr, β-Nal, ϋ-β-Nal, D-Phe, azzal a feltétellel, hogy ha A2 vagy A7 aromás aminosavmaradék, akkor A8 nem aromás aminosavmaradék, azzal jellemezve, hogy a megfelelő aminosavakat a megfelelő sorrendben ismert módon kondenzáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű oktapeptidek előállítására, ahol a képletben A1 és A2 közül legalább az egyik aromás aminosavmaradék, és A7 és A8 közül legalább az egyik aromás aminosavmaradék, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű oktapeptidek előállítására, ahol a képletben A1 jelentése Ο-β-Nal, és
A8 jelentése D-Ala, D-Leu, D-Ile, Ser, Thr, D-Val vagy D-Phe, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű oktapeptidek előállítására, ahol a képletben A] jelentése o-X-D-Phe, p-X-D-Phe, 2,4-diklór-D-Phe vagy pentafluor-D-Phe, ahol
X jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, vagy hidroxilcsoport,
A8 jelentése D-Ala, D-Leu, D-Ile, Thr, D-Val, D-Nle, β-Nal, Ο-β-Nal, D-Phe, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű oktapeptidek előállítására, ahol a képletben A1 jelentése o-X-D-Phe, p-X-D-Phe, 2,4-diklór-D-Phe vagy pentafluor-D-Phe, ahol
X jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, vagy hidroxilcsoport, és
A8 jelentése Thr vagy β-Nal, Ο-β-Nal, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű oktapeptidek előállítására, ahol a képletben A1 jelentése Ο-β-Nal, és
A8 jelentése Ser, Thr, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű oktapeptidek előállítására, ahol a képletben A1 jelentése Ο-β-Nal vagy D-Phe;
A2 jelentése Ala, Phe vagy p-klór-Phe;
A3 jelentése Tyr vagy Phe;
A6 jelentése Val vagy Thr;
A7 jelentése Ala vagy Phe; és
A8 jelentése Thr vagy β-D-Nal, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű oktapeptidek körébe tartozó következő peptidek előállítására:
D-Phe-p-klór-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-ThrNH2;
D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-D^-Nal-NH2, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
9. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű oktapeptidet - a képletben a szimbólumok jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás orális adagolás céljára pilula, tabletta vagy kapszula formájú gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat alkalmazva a megfelelő gyógyszerformát alakítjuk ki.
11. A 9. igénypont szerinti eljárás orális adagolás céljára folyadék formájú gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat alkalmazva a megfelelő gyógyszerformát alakítjuk ki.
12. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan bevonattal ellátott gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a készítményt képesek megvédeni az emésztősavaktól a kezelt emlős gyomrában annyi ideig, amely elegendő ahhoz, hogy a kompozíció szétesés nélkül eljusson a vékonybélbe, azzal jellemezve, hogy a megfelelő hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat alkalmazva a megfelelő gyógyszerformát alakítjuk ki.
13. A 9. igénypont szerinti eljárás helyi vagy iontoforézises alkalmazás céljára krém, gél, permet vagy kenőcs formájú gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő hígító-, hordozóés/vagy egyéb segédanyagokat alkalmazva a megfelelő gyógyszerformát alakítjuk ki.
14. A 9. igénypont szerinti eljárás nazális adagolás céljára folyadék formájú gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat alkalmazva a megfelelő gyógyszerformát alakítjuk ki.
15. A 9. igénypont szerinti eljárás intravénás, szubkután, parenterális vagy intraperitoneális adagolás céljára folyadék formájú gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat alkalmazva a megfelelő gyógyszerformát alakítjuk ki.
16. A 9. igénypont szerinti eljárás intramuszkuláris adagolás céljára szolgáló, hosszan tartó kibocsátásra alkalmas formájú gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő hígító-, hordozó7
HU 217 636 Β és/vagy egyéb segédanyagokat alkalmazva a megfelelő gyógyszerformát alakítjuk ki.
17.
R, - A1 - A2 - A3 - D-Trp - Lys - A6 - A7 - A8 - R3
I
R2 (I) általános képletű oktapeptidek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - a képletben
R, és R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R3 jelentése aminocsoport,
A, jelentése ϋ-β-Nal, o-X-D-Phe, p-X-D-Phe, 2,4diklór-D-Phe vagy pentafluor-D-Phe, ahol X jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, vagy hidroxilcsoport,
A2 jelentése Alá, Leu, Ile, Val, Nle, β-Nal, o-X-Phe, p-X-Phe, 2,4-diklór-Phe vagy pentafluor-Phe, ahol
X jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, vagy nitrocsoport,
A3 jelentése β-Nal, p-X-Phe, o-X-Phe, ahol
X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
A6 jelentése Alá, Leu, Ile, Val, Nle, Ser, Thr,
A7 jelentése Alá, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, β-Nal,
A8 jelentése D-Ala, D-Leu, D-Ile, D-Val, D-Nle, Ser,
Thr, β-Nal, ϋ-β-Nal, D-Phe, azzal a feltétellel, hogy ha A2 vagy A7 aromás aminosavmaradék, akkor A8 nem aromás aminosavmaradék.
18. A 17. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű oktapeptidek, ahol a képletben A1 és A2 közül legalább az egyik aromás aminosavmaradék, és A7 és A8 közül legalább az egyik aromás aminosavmaradék.
19. A 17. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű oktapeptidek, ahol a képletben
A1 jelentése Ο-β-Nal, és
A8 jelentése D-Ala, D-Leu, D-Ile, Ser, Thr, D-Val vagy D-Phe.
20. A 17. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű oktapeptidek, ahol a képletben
A) jelentése o-X-D-Phe, p-X-D-Phe, 2,4-diklór-D-Phe vagy pentafluor-D-Phe, ahol X jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, vagy hidroxilcsoport,
A8 jelentése D-Ala, D-Leu, D-Ile, Thr, D-Val, D-Nle, β-Nal, ϋ-β-Nal, D-Phe.
21. A 17. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű oktapeptidek, ahol a képletben
A1 jelentése o-X-D-Phe, p-X-D-Phe, 2,4-diklór-D-Phe vagy pentafluor-D-Phe, ahol X jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, vagy hidroxilcsoport, és
A8 jelentése Thr vagy β-Nal, Ο-β-Nal.
22. A 17. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű oktapeptidek, ahol a képletben
A1 jelentése ϋ-β-Nal, és
A8 jelentése Ser, Thr.
23. A 17. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű oktapeptidek, ahol a képletben
A1 jelentése Ο-β-Nal vagy D-Phe;
A2 jelentése Alá, Phe vagy p-klór-Phe;
A3 jelentése Tyr vagy Phe;
A6 jelentése Val vagy Thr;
A7 jelentése Alá vagy Phe; és
A8 jelentése Thr vagy Ο-β-Nal.
24. A 17. igénypont szerinti (I) általános képletű oktapeptidek körébe tartozó következő peptidek:
D-Phe-p-klór-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-D^-Nal-NH2.
25. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként valamely 17. igénypont szerinti peptidet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok mellett.
26. A 25. igénypont szerinti, orális adagolás céljára szolgáló pilula, tabletta vagy kapszula formájú gyógyszerkészítmények, amelyek a megfelelő hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazzák.
27. A 25. igénypont szerinti, orális adagolás céljára szolgáló, folyadék formájú gyógyszerkészítmények, amelyek a megfelelő hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazzák.
28. A 25. igénypont szerinti, olyan bevonattal ellátott gyógyszerkészítmények, amelyek a készítményt képesek megvédeni az emésztősavaktól a kezelt emlős gyomrában annyi ideig, amely elegendő ahhoz, hogy a kompozíció szétesés nélkül eljusson a vékonybélbe, amelyek a megfelelő hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazzák.
29. A 25. igénypont szerinti, helyi vagy iontoforézises alkalmazás céljára szolgáló krém, gél, permet vagy kenőcs formájú gyógyszerkészítmények, amelyek a megfelelő hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazzák.
30. A 25. igénypont szerinti, nazális adagolás céljára szolgáló, folyadék formájú gyógyszerkészítmények, amelyek a megfelelő hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazzák.
31. A 25. igénypont szerinti, intravénás, szubkután, parenterális vagy intraperitoneális adagolás céljára szolgáló folyadék formájú gyógyszerkészítmények, amelyek a megfelelő hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazzák.
32. A 25. igénypont szerinti, intramuszkuláris adagolás céljára szolgáló, hosszan tartó kibocsátásra alkalmas formájú gyógyszerkészítmények, amelyek a megfelelő hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazzák.
HU481/90A 1989-04-26 1990-04-23 Szomatosztatin analógok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra HU217636B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34332589A 1989-04-26 1989-04-26
PCT/US1990/002196 WO1990012811A1 (en) 1989-04-26 1990-04-23 Linear somatostatin analogs

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU904481D0 HU904481D0 (en) 1992-02-28
HUT60287A HUT60287A (en) 1992-08-28
HU217636B true HU217636B (hu) 2000-03-28

Family

ID=23345640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU481/90A HU217636B (hu) 1989-04-26 1990-04-23 Szomatosztatin analógok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0395417B1 (hu)
JP (1) JP2882679B2 (hu)
KR (1) KR0173119B1 (hu)
AT (1) ATE118222T1 (hu)
CA (1) CA2053250A1 (hu)
CZ (1) CZ284341B6 (hu)
DD (1) DD293832A5 (hu)
DE (1) DE69016691T2 (hu)
DK (1) DK0395417T3 (hu)
ES (1) ES2069684T3 (hu)
HU (1) HU217636B (hu)
IE (1) IE66113B1 (hu)
SK (1) SK211290A3 (hu)
WO (1) WO1990012811A1 (hu)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE181240T1 (de) * 1991-02-08 1999-07-15 Biomeasure Inc Verwendung von somatostatinanalogen zur behandlung von melanomen
US5783170A (en) * 1991-11-27 1998-07-21 Diatide, Inc. Peptide-metal chelate conjugates
US6017512A (en) * 1992-06-23 2000-01-25 Diatide, Inc. Radiolabeled peptides
US5620675A (en) * 1992-06-23 1997-04-15 Diatech, Inc. Radioactive peptides
US5871711A (en) * 1992-06-23 1999-02-16 Diatide, Inc. Radioactively-labeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses
US5716596A (en) * 1992-06-23 1998-02-10 Diatide, Inc. Radioactively labeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses
US5462926A (en) * 1992-07-27 1995-10-31 Biomeasure, Inc. Neuromedin B receptor antagonists which demonstrate selectivity
US5569741A (en) * 1992-07-27 1996-10-29 Biomeasure, Inc. Cyclic octapeptide neuromedin B receptor antagonists
WO1994002163A1 (en) * 1992-07-27 1994-02-03 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Neuromedin b receptor antagonists
US6051206A (en) * 1994-06-03 2000-04-18 Diatide, Inc Radiolabeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses
US5770687A (en) * 1995-06-07 1998-06-23 Peptor Limited Comformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs
US6051554A (en) * 1995-06-07 2000-04-18 Peptor Limited Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs
MY147327A (en) 1995-06-29 2012-11-30 Novartis Ag Somatostatin peptides
JP3869874B2 (ja) * 1995-11-15 2007-01-17 大日本住友製薬株式会社 急性肝不全治療剤
US6841533B1 (en) 1995-12-07 2005-01-11 Peptor Limited Conformationally constrained backbone cyclized interleukin-6 antagonists
US5686418A (en) * 1996-04-08 1997-11-11 Biomeasure Incorporated Prolonging survival of transplanted pancreatic cells
WO1998008528A1 (en) 1996-08-30 1998-03-05 Biomeasure Incorporated Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist
PL334089A1 (en) * 1996-12-04 2000-01-31 Sod Conseils Rech Applic Compounds antagonistic in respect to somatostatin
US6262229B1 (en) 1996-12-04 2001-07-17 Biomeasure Incorporated Somatostatin antagonists
US6004928A (en) * 1997-05-13 1999-12-21 Biomeasure, Incorporated Method of treating hyperlipidemia
ATE245998T1 (de) 1997-05-13 2003-08-15 Sod Conseils Rech Applic Somatostatin agoniste zur reduzierung von körpergewicht
EP0981364B1 (en) 1997-05-13 2006-03-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Method and compositions for treating hyperlipidemia
US5968903A (en) * 1998-05-07 1999-10-19 Biomeasure, Incorporated Inhibition of H. pylori proliferation
US6124263A (en) * 1998-11-16 2000-09-26 Asta Medica Ag Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists
SE9804064D0 (sv) 1998-11-25 1998-11-25 A & Science Invest Ab Medicinal product and method for treatment of conditions affecting neural stem cells or progenitor cells
US6903074B1 (en) 1999-06-04 2005-06-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Neuromedin b and somatostatin receptor agonists
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
CZ20032707A3 (cs) * 2001-04-09 2004-01-14 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Agonisté somatostatinu
KR100620435B1 (ko) 2001-06-08 2006-09-12 소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스. 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체
US8709998B2 (en) 2003-04-22 2014-04-29 Ipsen Pharma S.A.S. Peptide vectors
CN102083451A (zh) 2008-06-12 2011-06-01 赛恩泰新公司 癌症的抑制
EP3590956A1 (en) 2008-06-12 2020-01-08 Ipsen Bioinnovation Limited Suppression of neuroendocrine diseases
GB0820970D0 (en) 2008-11-17 2008-12-24 Syntaxin Ltd Suppression of cancer
WO2014197938A1 (en) * 2013-06-13 2014-12-18 Antisense Therapeutics Ltd Combination therapy

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU78191A1 (de) * 1977-09-28 1979-05-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen cyclopeptiden
US4185010A (en) * 1978-12-12 1980-01-22 American Home Products Corporation Nonapeptides
US4369179A (en) * 1979-12-14 1983-01-18 Ciba-Geigy Corporation Acylpeptides
FR2567524B1 (fr) * 1984-07-10 1987-11-27 Sanofi Sa Procede de synthese de la somatocrinine en phase liquide et peptides intermediaires
HUT42101A (en) * 1985-01-07 1987-06-29 Sandoz Ag Process for preparing stomatostatine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4871717A (en) * 1987-01-07 1989-10-03 Administrators Of The Tulane Educational Fund Peptides
JP2568228B2 (ja) * 1987-02-03 1996-12-25 ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・ツーレイン・エデュケイショナル・ファンド 治療用ソマトスタチンアナログ
CH679045A5 (hu) * 1987-06-29 1991-12-13 Sandoz Ag
JP2809403B2 (ja) * 1987-07-07 1998-10-08 ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・ツーレイン・エデュケイショナル・ファンド 治療用ソマトスタチンアナログ化合物

Also Published As

Publication number Publication date
DD293832A5 (de) 1991-09-12
KR920700226A (ko) 1992-02-19
SK279231B6 (sk) 1998-08-05
ES2069684T3 (es) 1995-05-16
EP0395417B1 (en) 1995-02-08
WO1990012811A1 (en) 1990-11-01
CZ284341B6 (cs) 1998-10-14
EP0395417A1 (en) 1990-10-31
CA2053250A1 (en) 1990-10-27
IE66113B1 (en) 1995-12-13
JP2882679B2 (ja) 1999-04-12
DK0395417T3 (da) 1995-06-12
JPH04504723A (ja) 1992-08-20
DE69016691D1 (de) 1995-03-23
ATE118222T1 (de) 1995-02-15
IE901476L (en) 1990-10-26
HU904481D0 (en) 1992-02-28
KR0173119B1 (ko) 1999-02-01
CZ211290A3 (en) 1995-03-15
HUT60287A (en) 1992-08-28
DE69016691T2 (de) 1995-10-05
SK211290A3 (en) 1998-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217636B (hu) Szomatosztatin analógok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
EP0301087B1 (en) Peptide
Brazeau et al. High biological activity of the synthetic replicates of somatostatin-28 and somatostatin-25
EP0457888B1 (en) Octapeptide analogs of somatostatin having threonine at the sixth position
US5847066A (en) Analogs of growth hormone-releasing factor
JP3983806B2 (ja) ソマトスタチンの環状ペプチド類似体
JPH0635479B2 (ja) ペプチド
EP0215171B1 (en) Peptides
US5633263A (en) Linear somatostatin analogs
JP2563278B2 (ja) 治療用ソマトスタチン同族体
EP0956296B1 (en) Somatostatin antagonists
JP2809403B2 (ja) 治療用ソマトスタチンアナログ化合物
HUT59165A (en) Process for producing somatostatine analogues
UA79440C2 (uk) Аналоги гормону, що вивільнюють гормон росту людини, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування
EP0277419A2 (en) Therapeutic somatostatin analogues
US20030105009A1 (en) Polypeptides of covalently linked synthetic bioactive peptide analog(s) for treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee