HU200601B - Process for producing 7-oxoprostacycline derivatives - Google Patents
Process for producing 7-oxoprostacycline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU200601B HU200601B HU813835A HU383581A HU200601B HU 200601 B HU200601 B HU 200601B HU 813835 A HU813835 A HU 813835A HU 383581 A HU383581 A HU 383581A HU 200601 B HU200601 B HU 200601B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- solution
- methyl ester
- optionally substituted
- methyl
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- ZHIHHYNLWRXTTN-GJUFTPBXSA-N (5z)-5-[(3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-3-oxo-4,5,6,6a-tetrahydro-3ah-cyclopenta[b]furan-2-ylidene]pentanoic acid Chemical class O1\C(=C/CCCC(O)=O)C(=O)[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ZHIHHYNLWRXTTN-GJUFTPBXSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 39
- -1 tetrahydropyranyloxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 abstract description 13
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 abstract description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 abstract 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 2
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 135
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 62
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDHMOBCVFGMXRK-FVCCEPFGSA-N [(3ar,4r,5r,6as)-4-formyl-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-5-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]2CC(=O)O[C@H]2C1)C=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 NDHMOBCVFGMXRK-FVCCEPFGSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 2
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- ADZJWYULTMTLQZ-UHFFFAOYSA-N tritylphosphane;hydrobromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)([PH3+])C1=CC=CC=C1 ADZJWYULTMTLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGLASKORVDVZEZ-UHFFFAOYSA-N (2z)-1-cycloundecyl-2-diazocycloundecane Chemical compound [N-]=[N+]=C1CCCCCCCCCC1C1CCCCCCCCCC1 PGLASKORVDVZEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGBWDHTZUCGTAI-UHFFFAOYSA-N 1-(cycloundecen-1-yl)-3-diazocycloundecene Chemical compound [N-]=[N+]=C1CCCCCCCCC(C=2CCCCCCCCCC=2)=C1 AGBWDHTZUCGTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJAFXNYUNXJAQB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylbut-2-enyl)propanedioic acid Chemical compound CC(C)=CCC(C(O)=O)C(O)=O IJAFXNYUNXJAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-ol Chemical compound OC1OC=CC=C1 GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHINYJQPBCMLCJ-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan Chemical compound C1COC2CCCC21 QHINYJQPBCMLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJJLHGCCADOOPZ-UHFFFAOYSA-N 5-methylhex-4-enoic acid Chemical compound CC(C)=CCCC(O)=O YJJLHGCCADOOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIXSONNHKLEYHU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-dimethoxyphosphorylhept-5-en-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CCC=C(C)Cl OIXSONNHKLEYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHJOKULWJSXCKI-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)hept-5-en-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)CCC=C(C)C)C1=CC=CC=C1 FHJOKULWJSXCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 7-ketodehydroepiandrosterone Chemical group C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C(=O)C=C21 KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRDFPUMRHPUCQ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)C[Na] Chemical compound CS(=O)C[Na] SNRDFPUMRHPUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- FQFXNZOXYYZTHD-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.CCC Chemical compound P(O)(O)=O.CCC FQFXNZOXYYZTHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- PZXYVYALFDSDBJ-UHFFFAOYSA-N [Br-].C(CCC)[PH2+]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Br-].C(CCC)[PH2+]C1=CC=CC=C1 PZXYVYALFDSDBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITBPIKUGMIZTJR-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethyl)amino]methanol Chemical compound OCN(CO)CO ITBPIKUGMIZTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXBLYMUHQJDAFO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-methylbut-2-enyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CC=C(C)C)C(=O)OCC UXBLYMUHQJDAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001342 dinoprost Drugs 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DRSDMCTUDRWIRA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chlorohex-4-enoate Chemical compound COC(=O)CCC=C(C)Cl DRSDMCTUDRWIRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRJSHTINJMCKTR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methylhex-4-enoate Chemical compound COC(=O)CCC=C(C)C NRJSHTINJMCKTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/07—Preparation of halogenated hydrocarbons by addition of hydrogen halides
- C07C17/08—Preparation of halogenated hydrocarbons by addition of hydrogen halides to unsaturated hydrocarbons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/535—Organo-phosphoranes
- C07F9/5352—Phosphoranes containing the structure P=C-
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
csökkentő és bronchustágító hatású vegyületek, ezek sói, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszeikészítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
Az (I) általános képletben
Rí jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxialkilcsoport, vagy \ /H
W jelentése C csoport, ahol a hidroxilcsoport Z XOH adott esetben 1^4 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy tetrahidropiranilcsoporttal lehet helyettesítve,
R2 jelentése 3-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú, halogén-alkil-csoport, 3—7 szénatomos alkenilvagy alkinil-csoport, amelyek adott esetben egy halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve, és
R3 jelentése hidroxilcsoport, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal vagy egy tetrahidropiranil-oxi-csoporttal lehet helyettesítve.
A leírás terjedelme: 16 oldal, 1 ábra
HU 200601 Β
A találmány 7-oxoprosztaciklin-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A prosztaciklinnek (PGI2), amely a vérlemezkék aggregációjánál egyik legfőbb szerepet játszó tényező, tágító hatása van különböző véredényekre (Science 196, 1072) és ezért vérnyomáscsökkentő szerek hatóanyagaként jöhet számításba. A PGI2 nem rendelkezik azonban a gyógyszerkészítményeknél megkívánt stabilitással. Felezési ideje például a fiziológiás pH-értékeknél és szobahőmérsékleten csak néhány perc.
Azt találtuk, hogy abban az esetben, ha egy oxocsoportot viszünk be a prosztaciklín 7-helyzetébe, akkor a vegyület potenciális stabilitása megnő, emellett farmakológiai hatása megmarad és az ilyen prosztaciklinek hatástartama egyértelműen hosszabb.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek vérnyomáscsökkentő és bronchustágító hatása van. E vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként gátolják a vérlemezkék aggregáctóját, az érszűkületet és a gyomomedvkiválasztást.
A 7-oxoprosztaciklin-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben
Rl jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, \ /H
W jelentése C kepletű csoport, ahol / XOH a hidroxilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy tetrahidropiranilcsoporttal lehet helyettesítve,
R2 jelentése 3-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú halogén-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú 3-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, amelyek adott esetben egy halogénatommal vagy egy
1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve,
R3 jelentése hidroxilcsoport, amely adott esetben
1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal vagy egy tetrahidropiranil-oxi-csoporttal lehet helyettesítve.
Rl által képviselt alkilcsoportokként 1-4 szénatomos alkilcsoportok, például metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butilcsoportok jönnek számításba. Rí által képviselt csoportok jelenthetnek 1-4 szénatomos alkoxi-alkil-csoportot, ahol az alkoxicsoport előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport.
Az R3 szubsztituens által képviselt és a W szubsztituensben lévő hidroxilcsoportok funkcionálisan módosítva lehetnek, például a tetrahidropiranilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkanoilgyökökkel így például az acetil-, propionil- vagy butirilcsoportokkal.
R2 által képviselt halogénalkil- és alkenilcsoportokként a 3-7 szénatomos, előnyösen a 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú halogénalkilcsoportok, 3-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoportok jönnek számításba, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal. Megemlítjük például a propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, hexil-, heptilcsoportokat. R2 3-7 szénatomos alkinilcsoportot is jelenthet, amely adott esetben halogénatommal vagy az 1-helyzetben fluoratommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve. Alkinilcsoportokként a következő csoportok jönnek számításba: propin- 1-il-, propin-2-il-, l-metilpropil-2-il-, 1-fluor2 propin-2-il-, l-etilpropin-2-il-, l-fluorbutil-2-il-, butil-2-il-, butin-3-il-, l-metilbutin-3-il-, l-metilpentin-3—11—, l-fluorpentin-3-il-, l-metilpentin-2-il-, 1-fluorpentin-2-il-, l-metilpentin-4-il-, l-fluorpentin-4-il-, hexinl-metilhexin-2-il-, l-fluorhexin-2-il-, 1-metilhexin-3-il-, l-metilhexin-4-il-, hexin-3-il-csoport és hasonló csoportok.
Az R2 szubsztituens által képviselt alkinil- és alkenilcsoportok halogénhelyettesítőjeként a bróm-, klór- és a fluoratomok jönnek számításba, amelyek közül a klór-, és a fluoratom előnyös. Az R2 által képviselt elágazó láncú halogénalkilcsoportok közül azok előnyösek, amelyek egy 17-(Ci-Gt)-alkilelágazást hoznak létre a prosztaciklín molekulában, például izobutil-, 2-metilpentil-, 2-etilpentil-, és hasonlók használhatók.
A szabad savval (például, ha R2 = H) való sóképzésre olyan szervetlen vagy szerves bázisok jönnek számításba, amelyek a szakterületen ismertek, mint gyógyászatban alkalmazható sók képzésére alkalmas vegyületek.
Sóképző szerekként megemlítjük például az alkálifémhidroxidokat, így a nátrium- és káliumhidroxidot, az alkáliföldfémhidroxidokat, így a kalciumhidroxidot, ammóniumhidroxidot, aminokat, így az etanolamint, dietanolamint, trietanolamint, N-metilgukamint, morfolint, trisz(hidroximetil)metilamint és hasonló vegyületeket.
Az (I) általános képletű 7-oxoprosztaciklin-származékokat vagy sóikat úgy állítjuk elő, hogy valamely (H) általános képletű vegyületet, amelyben Rí, R2, R3 és W jelentése az előzőekben megadott, szelén-dioxiddal reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott savat sóvá, valamely sót savvá vagy más sóvá alakítunk.
Valamely (Π) általános képletű vegyületet szelén-dioxiddal 20-140 ’C, előnyösen 50-120 ’C hőmérsékleten, szerves oldószerben, előnyösen dioxánban vagy terc-butanolban, 0,5-10 óra hosszat inért gázatmoszférában (például nitrogén- vagy argongázban) és keverés közben, adott esetben valamely aminbázis, így piridin vagy hexametildiszilazán hozzáadása közben reagáltatunk. A (Π) általános képletű vegyületet szelén-dioxiddal a szakterületen ismert más módszerrel is reagáltathatjuk.
A 7-oxoprosztaciklinészterek hidrolízisét a szakterületen ismert módszerekkel, például bázisos katalizátorokkal, végezhetjük. Az észtercsoport bevitelét, amelyben Rí valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, a szakterületen ismert módszerekkel is végezhetjük. A karboxilcsoportokat önmagában ismert módon, például diazoszénhidrogénekkel reagáltathatjuk. A diazoszénhidrogénekkel való észterezést például úgy végezzük, hogy a diazoszénhidrogén valamely közömbös oldószerrel, előnyösen dietilétereel, készített oldatát a karboxilvegyület ugyanazon vagy más oldószered, például metilénkloriddal készített oldatával együtt keverjük. A reakció lejátszódása után, amely
1-30 percig tart, az oldószert eltávolítjuk és az észtert ismert módon tisztítjuk. A diazoalkánok ismertek vagy ismert módszerek szerint előállíthatók [Org. Reactions Vol. 8, 389-394. oldal (1954)].
Azokat az (I) általános képletnek megfelelő 7-oxoprosztaciklin-származékokat, amelyekben Rí hidrogénatomot képvisel, valamely alkalmas szervetlen bázisnak a semlegesítéshez elegendő mennyiségével
HU 200601 Β való reakció útján sókká alakíthatjuk. Szilárd szervetlen sót például úgy kaphatunk, hogy a PG-savakat sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmazó vízben oldjuk, majd a vizet lepároljuk vagy vízzel elegyedő oldószer, például alkohol vagy aceton hozzáadása után a vizet eltávolítjuk.
Valamely aminsót szokásos módon állíthatunk elő. Ennek során a PG-savat feloldjuk például valamely alkalmas oldószerben, így etanolban, acetonban, acetonitrilben, dietiléterben vagy benzolban és az amint legalább sztöchiometrikus mennyiségben adjuk az oldathoz. Ebben az esetben a sót szokásosan szilárd formában kapjuk vagy szokásos módon elkülönítjük az oldószer lepárlása után.
Az OH-csoportok funkcionális módosítását a szakterületen ismert módszerekkel végezzük. Az éter-védőcsoport bevitelére a reakciót dihidropiránnal vitelezhetjük ki metilénkloridban, benzolban vagy kloroformban, valamely katalizátor, így például POCI3, p-toluolszulfonsav vagy vízmentes ásványi sav használata mellett. A dihidropiránt feleslegben használjuk, előnyösen az elméletileg szükséges mennyiség 2-10-szeresét alkalmazzuk. A reakció szokásosan 15-30 perc alatt befejeződik 0 °C és 30 ’C között hőmérsékleten.
Alkanoil-védőcsoportokat úgy vihetünk be, hogy az (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon karbonsavszármazékkal, többek között például savkloriddal vagy savanhidriddel reagáltatjuk valamely tercier aminbázis, így piridin vagy dimetilaminopiridin jelenlétében.
Valamely funkcionálisan módosított OH-csoportnak a felszabadítását (I) általános képletű vegyületek előállítása érdekében önmagában ismert módszerekkel végezzük. így például az éter-védőcsoportok lehasítását valamely szerves sav, többek között például ecetsav vagy propionsav vizes oldatában, vagy valamely szervetlen sav, így például hidrogénklorid, vizes oldatában hajtjuk végre. Az oldhatóság növelése érdekében előnyösen vízzel elegyedő, közömbös, szerves oldószert adunk a reakcióelegyhez. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, így a metanol és etanol, valamint az éterek, így a dimetoxietán, dioxán és tetrahidrofurán. Előnyösen használjuk a tetrahidrofuránt. A lehasítást előnyösen 20 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az alkanoilcsoportok hidrolízisét például alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonátokkal vagy -hidroxidokkal valamely alkoholban vagy vizes alkoholos oldatban végezzük. Alkoholokként alifás alkoholok, például metanol, etanol és butanol, előnyösen metanol, jönnek számításba. Alkálifémkarbonátokként és -hidroxidokként a nátrium- és káliumsókat említjük, amelyek közül a káliumsók előnyben részesülnek.
Alkáliföldfém-karbonátokként és -hidroxidokként alkalmasak például a kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid és a bárium-karbonát. A reakciót -10 ’C és 70 ’C közötti hőmérséklettartományban vihetjük végbe, előnyösen 25 ’C-on játszatjuk le.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületeket például, önmagában ismert módon, úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű prosztaglandin-F-származékot jóddal reagáltatunk alkálifémhidrogénkarbonát vagy alkálifémkarbonát jelenlétében és így (IV) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítunk elő [J. Tömösközi és mtsai., Tetrahedron Letters, 2627 (1977)].
Ezt követően a szabad hidroxilcsoportokat adott esetben észterezéssel, vagy éterezéssel védjük
A (IV) általános képletű vegyületek átalakítását (Π) általános képletű vegyületek előállítása érdekében úgy végezzük, hogy azokat például 1,5-diazabiciklo[3,4,0]-5-nonénnel (DBN) vagy 1,5-diazabiciklo[5,4,Q]-5-undecénnel (DBU) reagáltatjuk közömbös oldószerben, így benzolban, toluolban és tetrahidrofuránban vagy nátriummetoxiddal metanolban. A hidrogénhalogenid lehasítását 0 ’C és 120 ’C közötti, előnyösen 20 *C-tőí 60 ’C-ig terjedő hőmérséklettartományban végezzük.
Abban az esetben végül, ha olyan végtermékeket kívánunk előállítani, amelyek szabad hidroxilcsoportokat tartalmaznak a prosztán-gyökben, akkor kiindulási anyagokként előnyösen olyan vegyületeket használunk, amelyekben a hidroxilcsoportokat átmenetileg éter- vagy alkanoilcsoportokkal védjük, amelyeket azután lehasítunk.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek vérnyomáscsökkentő és bronchustágító hatása van. Ezek a vegyületek alkalmasak trombociták aggregációjának a megakadályozására is. így tehát az (I) általános képletű prosztaciklinszármazékok értékes hatóanyagai gyógyszerkészítményeknek. Ezen túlmenően hasonló hatás-spektrumú megfelelő prosztaglandinszármazékokkal összehasonlítva, a találmány szerinti eljárással előállítható származékok specifikusabb hatásúak és hatásidejük hosszabb. A PGh-vel öszszehasonlítva, ezek a vegyületek jóval stabilabbak. A találmány szerinti eljárással előállítható prosztaglandinok nagyfokú szövetfajlagossága megmutatkozik a szervek sima izmain, például tengerimalac-csípőbélen vagy nyulak izolált légcsövén végzett kísérleti eredmények tanulmányozásánál, amelyek során jóval kisebb mértékű stimulálás figyelhető meg, mint abban az esetben, ha A, E vagy F típusú természetes prosztaglandinokat adunk be a kísérteti állatoknak.
A találmány szerinti prosztaglandin-analógok jellegzetes prosztaciklin-tulajdonságokkal rendelkeznek, például csökkentik a perifériás artériás és a koronáriás véredények ellenállását, gátolják a trombociták aggregációját és oldják a thrombusokat, védik a szívizomzatot, csökkentik a szisztémás vérnyomást anélkül, hogy egyidejűleg csökkentenék a szív teljesítményét és a koszorúér átáramlást; lehetővé teszik az agyvérzés gyógyítását, a szívkoszorúér-megbetegedések, a szívkoszorúér-trombózis, szívinfarktus, a perifériás artériák megbetegedésének, az atherosclerosis és a trombózis megelőző kezelését és gyógyítását, a központi idegrendszer ischémiás rohamainak megelőző kezelését és gyógyítását, a sokk gyógyítását, a bronchusok összehúzódásának a gátlását, gátolják a gyomomedvkiválasztást, védik a gyomor- és bélnyálkahártyák sejtjeit, biztosítják a máj és a hasnyálmirigy sejtjeinek védelmét; ezenkívül antiallergiás tulajdonsággal is rendelkeznek, csökkentik a tüdővéredények ellenállását és a tüdőbeni vérnyomást, segítik a véráramlást a veséken át, használhatók heparin helyett vagy segédanyagokként használhatók haemodialisisnél, biztosítják a vérplazmaellátást, elsősorban a vérlemezkeellátást, csökkentik a laboratóriumi vizsgálatnál jelentkező fájdalmakat, alkalmazhatók a terhesség 3
HU 200601 Β idején jelentkező vérszegénység kezelésére, használhatók az agyi vérellátás fokozására és hasonló célokra. Ezen túlmenően a találmány szerinti prosztaglandinanalógoknak antiproliferatív hatásuk is van. A találmány szerinti eljárással előállítható prosztaciklin-származékok kombinációban is használhatók, így például β-blokkolókkal vagy diuretikumokkal. Ezeket a hatóanyagokat szokásosan 1-1500 pg/kg adagokban alkalmazzuk naponta a humánbetegeknél. Az egységadag a gyógyászatban elfogadható vivőanyagra szokásosan 0,01—100 mg.
Abban az esetben, ha intravénás injekció alakjában 5, 20 és 100 pg/kg testsúly adagokat adunk be éber magas vémyomású patkányoknak, akkor a kísérletek szerint, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek sokkal erősebb vérnyomáscsökkentő hatást tanúsítanak és ez a hatás hosszabb ideig tart, mint PGE2 és PGA2 esetében anélkül, hogy hasmenés állna elő, mint a PGE2-nél vagy szív-arrhytmia jelentkezne, mint a PGA2-nél.
Abban az esetben, ha intravénás injekció alakjában adjuk be a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat, de narkotizált kísérleti nyulaknak, akkor ezek a hatóanyagok a PGE2-hez és a PGA2-höz képest hosszabb ideig biztosítják a vérnyomáscsökkentő hatást és ez a hatás sokkal nagyobb mértékű is anélkül, hogy más szervek simaizmait vagy más szervek működését hátrányosan befolyásolnák.
Parenterális beadásra steril, befecskendezhető, vizes vagy olajos oldatokat használunk. Orális beadásra például a tabletták, drazsék vagy a kapszulák alkalmasak.
A találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatban alkalmazható sóik közül legalább egyet tartalmaznak valamely a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott alkalmas vivőanyaggal keverve vagy kombinálva.
A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok a galénusi gyógyszerészeiben ismert és szokásos segédanyagokkal együtt például vérnyomáscsökkentő szerek előállítására használhatók.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákon is bemutatjuk.
I. példa
II, 15-bisz(0-acetil)-16-fluor-7-oxoprosztaciklin-metilészter mg szelén-dioxidot hozzáadunk 470 mg 16-fluorprosztaciklin-11,15-diacetát-metilészter 10 ml abszolút dioxánnal készített oldatához és az elegyet 100 °C-on melegítjük argongáz légkörben 1,5 óra hosszat. Ezután az oldatot jég-víz elegybe keverjük és az elegyet váltakozva éterrel és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szántjuk és betöményítjük. Ily módon 228 g nyers terméket kapunk, amelyet preparatív vékonyréteg-lapokon tisztítunk (eluálásra 7:3:0,5 arányú hexánetilacetát-trietilamin-elegyet használunk), így 161 mg cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában.
IR: 2940, 1740, 1710, 1660, 1460, 1360, 1250/cm.
Az 1. példánál használt kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
la) 16-fluorprosztaglandin-F2a-metilészter (23 20 368 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat)
Diazometán-oldatot 0 ’C-on hozzáadunk 840 mg 16-fluor-prosztaglandin-F2a 30 ml dietiléterrel készített oldatához mindaddig, ameddig a reakcióoldat színe állandóan sárga nem lesz. A feleslegben lévő diazometánt eltávolítjuk oly módon, hogy az oldathoz cseppenként jégecetet adunk és a színtelen oldatot vákuumban betöményítjük. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metilénklorid/aceton-eleggyel fokozatosan végezzük. Ily módon 790 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
lb) 5,6-dihidro-I6-fluor-5-jódprosztaciklin-metilészter ml vizet és 2,86 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk 770 mg la) példa szerint előállított metilészter 28 ml éterrel készített oldatához. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és 30 perc leforgása alatt 40 ml 2,5 %-os éteres jódoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyhez 4 óra múlva étert adunk, a vizes fázist elkülönítjük és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat egymás után mossuk 5 %-os tioszulfát-oldattal és konyhasóoldattal. Az éteres oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A nyers terméket szilikagélen szűrjük metilénklorid/20 % aceton-elegyben. Ily módon 1,04 g cím szerinti vegyületet kapunk.
le) 5,6-dihidro-16-fluor-5-jódpiOSZtaciklin-II,15-diacetát-metilészter
1,04 g lb) példa szerint előállított dióit feloldunk
5,7 ml piridinben és 1,50 ml ecetsavanhidridet adunk az oldathoz, majd az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk 18 óra hosszat. Az oldatot vákuumban betöményítjük és a maradékot szilikagélen szűrjük (7:3 arányú) pentán/éter-elegyben. Ily módon 1,17 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
IR: 2960, 2950, 2860, 2730, 1245, 975/cm. ld) 16-fluorprosztaciklin-ll,15-diacetát-metilészter 3,0 ml diazobicikloundekán-oldatot hozzáadunk
1,17 g lc) példa szerint előállított jódéterhez 10 ml benzolban és az elegyet argongáz légkörben keverjük 3 óra hosszat. Az elegyet ezután éterrel hígítjuk és az éteres oldatot vízzel négyszer extraháljuk. Az éteres fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 910 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
2. példa
16-flaor-7-oxopmsztaciklin mg 1. példa szerint előállított diacetát oldatot hozzáadunk 6,0 ml metanolhoz és argongáz légkörben 0,45 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 48 óra múlva betöményítjük vákuumban szobahőmérsékleten és a maradékot 2,0 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot éterrel extraháljuk, az éteres fázist elkülönítjük és a visszamaradó vizes oldatot 0,1 n kénsav-oldattal 4,5 pH-ra savanyítjuk. A vizes fázist néhányszor etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos kivonatokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 62 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3400 (sáv), 2950, 1740, 1715, 1660, 1460, 1360/cm.
HU 200601 Β
3. példa
11,15-bisz(O-acetil)-18,19-didehidm-19-metil-7-oxoprosztaciklin-metilészter
Áz 1. példában leírt módon járunk el és 141 mg cím szerinti vegyületet kapunk 480 mg 19-metil-18,19-didehidroprosztaciklin-11,15-diacetát-metilészterből kiindulva.
IR: 2950, 1750, 1710, 1670, 1440, 1370, 1240/cm.
A 3. példánál használt kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
3a) 4-bróm-2-metil-2-butén(dimetilallilbmmid)
212 g 37 %-os jégecetes hidrogénbromid-oldatot -15 ’C-on hozzáadunk 65,6 g frissen desztillált izoprénhez. A reakcióelegyet -6 C-on tartjuk 2 napig és utána 1,5 liter jeges vízbe öntjük. A kivált olajat elkülönítjük és a vizes fázist metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban betöményítjük és utána desztilláljuk. Ily módon 87 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Fp. 41-50 ’C (30 Hgmm).
3b) 2-etoxikarbonil-5-metil-4-hexénsav-etilészter (dimetilallilmalonsav-dietilészter)
11.5 g nátriumot (kis darabokra vágva) beviszünk egy háromnyakú lombikba, amely visszafolyató hűtővel, csepegtető tölcsérrel és keverővei van felszerelve. Ezután 250 ml vízmentes etanolt adunk cseppenként a lombikba úgy, hogy az elegy élénken forrjon. Ezt követően 80 g malonsavdietilésztert és 76 g 3a) példa szerint kapott dimetilallilbromidot adunk egymást követően cseppenként a meleg alkoholát-oldathoz. Az elegyet forráshőmérsékleten tartjuk visszafolyatás közben egy óra hosszat. A kivált nátriumbromidot szűréssel elkülönítjük és a csapadékot éterrel mossuk. A szűrletet nátriumklorid-oldattal mossuk, az éteres fázist elkülönítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban betöményitjük és a maradékot desztilláljuk. Ily módon 99 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Fp. 130-132 ’C (13 Hgmm).
3c) 2-karboxi-5-metii-4-hexénsav (dimetilallil-malonsavészter)
19.6 g káliumhidroxidot és 25 ml vizet hozzáadunk
22,8 g 3b) példa szerint előállított diészter 50 irtí etanollal készített oldatához és az elegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldatot ezután vákuumban betöményitjük, a maradékot 25 ml vízben oldjuk és az oldatot (1-es pH-ra) savanyítjuk oly módon, hogy jeges hűtés közben tömény hídrogénklorid-oldatot csepegtetünk hozzá. A vizes oldatot éterrel ötször extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményitjük. A maradékot benzolból átkristályositjuk és így 13,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op. 96-97 ’C.
3d) 5-metil-4-hexénsav (dimetilallilecetsav) g 3c) példa szerint kapott dikarbonsavat 150— 160 ’C-on melegítünk desztilláló készülékben. A széndioxidfejlődés megszűnése után a maradékot vákuumban desztilláljuk és így 10,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Fp. 102-107 ’C (10 Hgmm).
3e) 5-metil-4-hexénsav-metilészter (dimetilallilsav-metilészter)
Éteres diazometán-oldatot hozzáadunk 13,1 g 3d) példa szerint kapott karbonsav 30 ml éterrel készített oldatához mindaddig, ameddig a reakcióoldat színe tartósan sárga marad. A felesleges diazometánt eltávolítjuk oly módon, hogy cseppenként jégecetet adunk az oldathoz, majd a színtelen oldatot vákuumban desztilláljuk, így 10 g cím szerinti terméket kapunk.
Fp. 59-69 ’C (13 Hgmm).
3f) (6-metil-2-oxo-5-heptenilidén)-trifenilfoszforán ml (22 mólos) n-butillítium-oldatot argongáz légkörben hozzáadunk 42,9 g trifenil-metil-foszfóniurn-bromid 400 ml abszolút éterrel készített szuszpenziójához és az egészet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. Ezután 1 óra leforgása alatt 8,2 g 3e) példa szerint előállított észter 100 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk cseppenként a kapott metilén-trifenilfoszforán sárga színű oldatához.
A képződött fehér csapadékot 1,5 óra múlva szűréssel elkülönítjük és vízben oldjuk. A vizes oldatot éterrel extraháljuk és az éteres kivonatokat egyesítjük a szűrlettel. Az egyesített éteres oldatokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szántjuk és vákuumban betöményitjük. Tisztítás érdekében a maradékot szilikagélen szűrjük hexán/50100 % etilacetát-elegyben. Ily módon 12,34 g cím szerinti vegyületet kapunk.
3g) (IS,5R.6R,7R)-7-benzoiloxi-6-[(E)-7-metil-3-oxo~l,6-oktadienil]-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on
3,9 g (lS,5R,6R,7R)-6-formil-7-benzoiloxi-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on [E. J. Corey és mtsai. J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969)] és 5,5 g 3f) példa szerint előállított foszforán 110 ml vízmentes benzollal készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük argongáz légkörben 5,5 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményitjük és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen hexán/2O-4o % etilacetát-elegyben. Ily módon 3,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
3h) (lS5R.6R,7R,3'S)-7-benzoiloxi-6-[(E)-3-hidroxi-7-metil-l ,6-oktadienit]-2-oxabiciklo[3.3.0] oktan-3-on
135 ml éteres cinkbórhidrid-oldatot hozzáadunk
1,9 g 3g) példa szerint kapott keton 132 ml dimetoxietánnal készített oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük argongáz légkörben 2,5 óra hosszat. A reakcióoldatot ezután 100 ml éterrel hígítjuk és 10 ml vizet csepegtetünk hozzá. Az éteres oldatot 10 perc múlva dekantáljuk a csapadékról és a csapadékot vízzel ismételten mossuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményitjük. Összesen 4 ilyen reakciót vitelezünk ki. Az egyesített nyers tennéket oszlopkromatografiásan kétszer tisztítjuk szilikagéien metilénkIorid/1-4 % alkoholelegyben. Ily módon 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
3i) (2RS. 3aR.4R5R,6aS3’S)-4-l(E)-3 hidroxi-7-metil-l ,6-oktadienil]-5-hidroxiperhidrociklopenta[b] fiirán-2-ol
4,5 ml 20 %-os toluolos diizobutilalumíniumhidrid-oldatot argongáz légkörben -65 ’C-on hozzácsepegtetünk 400 mg 3h) példa szerint előállított alkohol 16,5 ml vízmentes toluollal készített oldatá5
HU 200601 Β hoz. Az elegyhez 30 perc múlva hozzáadunk 1,65 ml izopropanolt és az oldatot 0 °C hőmérsékletre engedjük felmelegedni. Ezután 16,5 ml vizet adunk az oldathoz és az egészet 10 percig keverjük, majd háromszor extraháljuk metilénkloriddal. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szántjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 353 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
3j) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-trihidroxi-19-metil3k) 5,13,18-prosztatriénsav és ennek metilésztere
3j) 2,82 g 4-karboxibutiltrifenil-foszfóniumbromid 8 ml abszolút dimetilszulfoxiddal készített oldatához cseppenként hozzáadunk 12,2 ml metánszulfinilmetil-nátriumot abszolút dimetilszulfoxidban oldva (2,0 g 50 %-os nátriumhidrid szuszpenziót feloldunk 40 ml vízmentes dimetilszulfoxidban másfél óra alatt 70 °C-on argongáz légkörben) és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig argongáz légkörben. Az oldatot ezután cseppenként hozzáadjuk 353 mg 3i) példa szerint előállított laktol 5 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített és 50 “C-ra hűtött oldatához, majd az elegyet 3 óra hosszat keverjük 50 “C-on argongáz légkörben. Ezután 40 ml vizet adunk a reakcióoldathoz és az elegyet háromszor extraháljuk éterrel. A szerves kivonatokat elöntjük, a vizes fázist pedig 10 %-os citromsavval megsavanyítjuk (4-es pH-ra), majd egymás után extraháljuk: háromszor 1:1 arányú hexán/éter-eleggyel és háromszor tiszta metilénkloriddal. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen etilacetát/metanol-elegyben. Ily módon 210 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
3k) A 3j) példa szerint előállított prosztatriénsavat feloldjuk 2 ml metilénkloridban és az oldathoz éteres diazometán-oldatot adunk. Az oldatot ezután vákuumban betöményítjük és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk metilénklorid/1-8 % etanol-elegyben. Ily módon 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk metilészter alakjában.
IR: 3390, 3000-2860, 1735, 1670, 1650, 1440, 1170, 1055, 1020/cm.
31) 5,6-dihidro-5-jód-I9-metil-I8,19-didehidroprosztaciklin-metilészter
Az lb) példában leírt módon járunk el és 1,10 g cím szerinti vegyületet kapunk 760 mg 3k) példa szerint előállított metilészterből.
3m) 5,6-dihidro-5-jód-19-metil-l 8,19-didehidroprosztaciklin-11,15-diacetát-metilészter
Az le) példában megadott módon járunk el és 1,20 g cím szerinti vegyületet kapunk 31) példa szerint előállított 1,10 g diol-kiindulási anyagból.
3n) 18J9-didehidro-19-metilprostaciklin-ll ,15-diacetát-metilészter
Az ld) példában ismertetett módon járunk el és 915 mg cím szerinti vegyületet kapunk 1.20 g 3m) példa szerint előállított diacetátból kiindulva.
4. példa
18,19-didehidro-19-metil-7-oxoprosztaciklin 130 mg ll,15-bisz(O-acetil)-18,19-didehidro-19-metil-7-oxaprosztaciklin-metilészter7,4 ml metanolos káliumhidroxiddal (1,94 g káliumhidroxid 12,9 ml víz és 64,6 ml metanol elegyében oldva) készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük argongáz légkörben 3 óra hosszat. A reakcióoldatot ezután szobahőmérsékleten vákuumban betöményítjük és a maradékhoz 4 ml vizet adunk. A vizes oldatot egyszer extraháljuk éterrel és az éteres kivonatot elöntjük. A vizes fázist 10 %-os citromsav-oldattal (4,5-5,0-ös pH-ra) megsavanyítjuk és egymás után extraháljuk háromszor kloroformmal, egyszer kloroform/10 % etanol-eleggyel és egyszer etilacetáttal. A szerves kivonatokat egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 96 mg savat kapunk, amelyet tisztítás céljából szilikagélen kromatografálunk metilénklorid/30-40 % aceton/3-9 % etanol-elegyben. Ily módon 85 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3400 (sáv), 2940, 1740, 1710, 1665, 1440, 1370/cm.
5. példa
18,19-didehidro-19-metil-7-oxoprosztaciklin-trisz (hidroximetil)-aminometánsó mg 4. példában leírt sav 2,0 ml acetontrillel készített oldatát 40 “C-ra melegítjük és hozzáadjuk 12 mg trisz(hidroximetil)-aminometán 0,1 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 14 óra hosszat. A felesleges oldószert vákuumban eltávolítjuk és így 86 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3400, 2940, 1740, 1705, 1665, 1440, 1370/cm.
6. példa
11,15-bisz(O-2-tetrahidropiranil)-19-klór-18,19-didehidro-7-oxoprosztaciklin-metilészter
Az 1. példában leírt módon járunk el és 185 mg cím szerinti vegyületet kapunk 500 mg 18,19-didehidro-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-19-klórprosztaciklin-metilészter kiindulási anyagból.
IR: 2950, 1740, 1710, 1660, 1440, 1370, 1050, 980/cm.
A 6. példánál alkalmazott kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
6a) 3-klór-2-butenilmalonsav-etilészter
12,5 g nátriumot (kis darabokra vágva) egy háromnyakú lombikba teszünk, amely visszafolyató hűtővel, csepegtető tölcsérrel és keverővei van felszerelve. Ezután 250 ml abszolút etanolt adunk cseppenként az elegyhez úgy, hogy az élénken forrjon. Ezt követően 80 g desztillált malonsavdietilésztert adunk cseppenként a meleg alkoholát-oldathoz. Az oldatot körülbelül 75 ’C-ra engedjük lehűlni és cseppenként hozzáadunk 66,5 g cisz-transz-l,3-diklór-2-butént. Az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 1 óra hosszat. A kivált nátriumkloridot szűréssel elkülönítjük és a csapadékot metilénkloriddal mossuk. A szerves oldatot betöményítjük, a maradékot metilénkloridban oldjuk és az oldatot telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban be-61
HU 200601 Β töményítjük, a maradékot pedig desztilláljuk. Ily módon 76 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Fp. 100-108 ’C (0,5 Hgmm).
6b) 3-klór-2-butenilmalonsav
19,4 g káliumhidroxidot hozzáadunk 24,87 g 6a) példában leírt diésztert 50 ml etanollal készített oldatához 25 ml víz hozzáadása közben és az elegyet 35 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 25 mi vízben oldjuk és jéggel való hűtés közben tömény hidrogénklorid-oldatot csepegtetünk a oldathoz 1-es pH-eléréséig. A vizes fázist 100-100 ml éténél ötször extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot benzolból átkristályositjuk. Ily módon 15,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op. 95-97 ’C.
6c) 5-klór^t-hexénsav
Egy desztilláló készülékben 15 g 6b) példa szerint előállított dikarbonsavat a 3d) példában leírt módon dekarboxilezünk. A maradékot vákuumban desztilláljuk és így 10,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Fp. 129-130 ’C (13 Hgmm).
6d) 5-klór-4-hexénsav-metilészter
Kis feleslegben éteres diazometán-oldatot hozzáadunk 10,4 g 6c) példa szerinti karobonsav oldatához. A reakcióoldatot vákuumban betöményítjük és a maradékot desztilláljuk. Ily módon 10,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Fp. 87-89 ’C (18 Hgmm).
6e) 6-klór-2-oxohept-5-énfoszfonsav-dimetilészter
21,8 ml (2,2 mólos hexános) n-butillítium-oldatot -65 ’C-on cseppenként hozzáadunk 5,58 g metánfoszfonsav-dimetilészter 160 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához és az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 15 percig. Ezután 4,05 g ód) példa szerint előállított metilészter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá és az egészet -65 ‘C-on keverjük 1 óra hosszat. Az oldatot -10 ’C-ra melegítjük, 2,80 ml ecetsavat adunk hozzá és az elegyet betöményítjük. A maradékot megosztjuk éter és víz között, az éteres fázist elkülönítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot golyóshűtőben való desztillátással tisztítjuk. Ily módon 4,23 g cím szerinti vegyületet kapunk, (fürdőhőmérséklet 180-185 ’C, 1,5 torr) (lS,5R,6R,7R)-6-[(lE,6Z)-3-oxo-7-klór-l ,6-()ktadienil)-7-henzoiIoxi-2-oxabiciklol3.3.0Joktaii-3-on
720 mg nátríumhidríd (50 %-os olajos szuszpenzió) 85 ml abszolút dimetoxietánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk
4,2 g 6e) példa szerint előállított foszfonátot 15 ml dimetoxíetánban oldva és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük argongáz légkörben 2 óra hosszat. Ezután 3,62 g (lS,5R,6R,7R)-6-formil-7-benzoiloxi-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on [J. Am. Chem. Soc., 96, 5865 (1974)] 45 ml dimetoxietánnal készített oldatát -20 ’C-on hozzáadjuk az elegyhez és az egészet szobahőmérsékleten keverjük további 2 óra hosszat. Az oldatot ezután ecetsavval semlegesítjük, éterrel hígítjuk és 4 %-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Az éteres fázist vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 3,80 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
IR: 2950, 1770, 1720, 1700, 1640, 1460, 1280, 1160, 1115, 715/cm.
6g) (lS3R,6R,7R)-6-[(lE,6Z)-(3S)-3-hidroxi-7- klór-1,6-oktadienil]-7-benzoiloxi-2-oxabiciklo [33,Q]oktan-3-on
235 ml éteres cinkbórhidrid-oldatot (készítés: „Neue Methoden dér Praparativen Organischen Chemie”, Vol. IV, 241. oldal, Verlag Chemie) 5 ’C-on hozzáadunk 3,8 g 6f) példa szerint előállított keton 230 ml dimetoxietánnal készített oldatához és az elegyet 5 óra hosszat keverjük. Ezután óvatosan vizet adunk az elegyhez, majd éterrel hígítjuk és utána telített konyhasó-oldattal együtt rázzuk. Ezt követően az éteres fázist elkülönítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (8:2 arányú) pentán/éter-elegyben. Ily módon 2,1 g α-alkoholt (3S-konfigurációjú) és utána 930 mg megfelelő β-alkoholt (3R-konfigurációjú) kapunk.
IR: 3600, 2965, 1770, 1720, 1600, 1270, 975/cm.
6h) (lS3R,6R,7R)-6-[(JE,6Z)-(3S)-3-hidroxi-7-klór-l,6-oktadienil]-7-hidroxi-2-oxabiciklo[33.0] oktan-3-on
640 mg káliumhidrogénkarbonátot hozzáadunk 2,1 g 6g) példa szerint előállított a-alkohol 100 ml metanollal készített oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük argongáz légkörben 4 óra hosszat. Az oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékhoz 90 ml 1 n hidrogénklorid-oldatot adunk és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük, majd oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 2965, 1770, 975/cm.
6i) (lS3R,6R,7R)-6-[(lE,6Z)-(3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-7-klór-l,6-oktadienil]-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2-oxabiciklo[33.0]oktan-3-on
756 mg dihidropirán és 5,5 mg p-toluolszulfonsav elegyét hozzáadjuk 1,20 g 6h) példa szerint előállított diói 21 ml metilénkloriddal készített oldathoz és az elegyet 0 C’-on 30 percig keverjük. Az elegyet ezután metilénkloriddal hígítjuk és utána extraháljuk oly módon, hogy 4 %-os nátriumhidrogénkarbonát- -oldattal együtt rázzuk. Ezután a szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 1,85 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 2950, 1768, 976/cm.
6j) (2RS, 3aR,4R3R,6aS)-4-((lE,6ZH3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-7-klór-l,6-oktadienil]-2-hidroxi-5-(tetrahidropiran 2-iloxi)-perhidrociklopenta[b]fiirán
A 3i) példa szerint járunk el és így 1,79 g cím szerinti vegyületet kapunk 1,85 g ói) példa szerint előállított laktonból.
ók) (5Z,l3E,l8Z)-(8R,9S,llR,12R,l5S)-9-hidroxi-II ,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l9-klórprosztatriénsav
A 3j> példa szerint dolgozunk és így 690 mg cím szerinti vegyületet kapunk 1,75 g 6j) példa szerint előállított laktolból.
HU 200601 Β
61) A 6k) példa szerinti vegyület metilésztere
A 3k) példa szerint járunk el és így 670 mg metilésztert kapunk a 6k) példa szerint előállított prosztántriénsavból kiindulva.
6m) 5-jód-5,6-dlhidro-18,19-dldehidro-ll ,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-19-klórprosztaciklin-metilészter
25,5 ml vizet és 1,53 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk 670 mg 61) példa szerint előállított metilészterhez és az elegyet 0 “C-ra hűtjük. Az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 649 mg jód 21 ml éterrel készített oldatát. A hozzáadást a hűtött oldathoz 10 perc alatt hajtjuk végre és az elegyet 0 “C-on 4 óra hosszat keverjük. A vizes fázist elkülönítjük az éteres oldattól és az éteres fázist 5 %-os nátriumtioszulfát-oldattal mossuk. A szerves fázist kétszer mossuk vízzel, utána nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betóményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk hexán/11-20 % etilacetát-elegyben. Ily módon 757 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 2950, 1750, 1440, 1030, 980/cm.
6n) 18,19-didehidro-ll,l5-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l9-klórprosztaciklin-metilészter
1,4 ml diazobicikloundecént hozzáadunk 750 mg 6m) példa szerint előállított jódéter 7,0 ml abszolút benzollal készített oldatához és az elegyet 50 °C-on keverjük argongáz légkörben 2 óra hosszat. Az oldatot ezután éterrel hígítjuk és vízzel ötször mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 602 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 2950, 1750, 1705, 1440, 1370, 1050, 975/cm.
7. példa
19-klór-I8,19-didehidro-7-oxoprosztaciklin-metilészter
480 mg 6. példa szerinti bisz-tetrahidropiraniléter 20 ml (65:35:10 arányú) jégecet/tetrahidrofurán/víz eleggyel készített oldatát argongáz légkörben 15 óra hosszat keverjük. Az oldatot ezután etilacetáttal hígítjuk és egymás után mossuk telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagél felett kromatografáljuk hexán/30-50 % aceton-elegyben. Ily módon 292 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3450, 2950, 1740, 1710, 1660, 1440, 1370/cm.
8. példa
19-kIór-18,19-didehidro-7-oxoprosztaciklin 200 mg 7. példa szerint előállított diói 2,5 ml metanolos káliumhidroxiddal (1,94 g káliumhidroxid
12,9 ml víz és 64,6 ml metanol elegyében oldva) készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük argongáz légkörben 3 óra hosszat. Ezután 10 ml vizet adunk az oldathoz és az elegyet éterrel tisztítjuk. Az éteres fázist elöntjük, a vizes fázist pedig megsavanyítjuk (4,5 pH-ra) 10 %-os citromsav-oldattal, majd egymás után extraháljuk kétszer kloroform/5 % etanol-eleggyel és egyszer etilacetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 189 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3400 (sáv), 2950, 1740, 1710, 1665, 1440, 1370/cm.
9. példa
11.15- bisz(0-2-tetrahidropiranil)-18,19-tetradehidroprosztaciklin-metilészter
130 mg kálium-terc-butoxidot hozzáadunk 581 mg 6n) példa szerint előállított prosztaciklin-származék
3,5 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük argongáz légkörben 3 óra hosszat. Ezután jeget adunk az oldathoz és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Az 530 mg maradékot minden további tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
IR: 2950, 1750, 1705, 1440, 1370, 1050, 975/cm.
10. példa
11.15- bisz( O-2-tetrahidropiranil)-18,19-tetradehidro-7-oxoprosztaciklin-metilészter
Az 1. példában leírt módon dolgozunk és így 115 mg cím szerinti vegyületet kapunk 520 mg 9. példa szerint előállított acetilénszármazékból.
IR: 2950, 1740, 1715, 1665, 1440, 1370, 1050, 975/cm.
11. példa
7-oxo-18,19-tetradehidroprosztaciklin-metilészter
A 7. példában megadott módon dolgozunk és így 65 mg cím szerinti vegyületet kapunk 110 mg 10. példa szerint előállított 7-keto-származékból.
IR: 3450, 2950, 1740, 1715, 1665, 1440, 1370/cm.
12. példa
7-oxo-l 8,19-tetradehidroprosztaciklin
A 8. példában leírt módon járunk el és így 57 mg cím szerinti vegyületet kapunk 65 mg 11. példa szerint előállított metilészterből.
IR: 3400 (sáv), 2950, 1740, 1710, 1665, 1440, 1370/cm.
13. példa
11,15-bisz( O-2-tetrahidropiranil)-l 9-klór-18,l 9-didehidro-16-metil-7-oxoprosztaciklin-metilés.ter
Az 1. példában megadott módon járunk el és így 235 mg cím szerinti vegyületet kapunk 650 mg 16-metil-18,19-didehidro-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-19-klórprosztaciklinmetilészterből.
IR: 2950, 1740, 1710, 1670, 1440, 1370, 1050, 980/cm.
A 13. példánál használt kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő.
13a) 3-klór-2-butenilmetilmalonsav-etilészter (2-etoxikarbonil-2-metiI-5-klór-4-hexénsav-metilészter)
A 6a) példa szerint dolgozunk és így 85 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 105-112 ’C (0,5 mmHg) forráspontú, 66,5 g cisz-transz-l,3-diklór-2-buténből és 87 g metilmalonsav-dietilészterből.
13b) 16-metil-I8,19-didehidro-ll ,15-bisz( tetraliidropiran-2-iloxi)-19-klóiprosztaciklin-metilészter
A 6b)-6n) példák szerint járunk el és így 720 mg cím szerinti vegyületet kapunk 13a) példa szerint
HU 200601 Β előállított 3-klór-2-butenilmetilmalonsav-etiIészterből kiindulva.
IR: 2950, 1750, 1705, 1440, 1370, 1050, 975/cm.
14. példa
19-klór-18,19-didehidro-16-metil-7-oxoprosztaciklin-metilészter
A 7. példában leírt módon dolgozunk és így 305 mg cím szerinti vegyületet kapunk 520 mg 13. példában megadott bisz(tetrahidropiranil)éterből.
IR: 3450, 2950, 1750, 1710, 1660, 1440, 1370/cm.
75. példa l9-klór-18,19-didehidro-16-metil-7-oxoprosztaciklin
A 8. példában megadott módon dolgozunk és így 215 mg cím szerinti vegyületet kapunk 240 mg 14. példa szerint előállított dióiból.
IR: 3400(sáv), 2950, 1740, 1710, 1660, 1440, 1370/cm.
76. példa
16-metil-ll,15-bis2(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 8,19-tetrahidroprosztaciklin-metilészter
A 9. példában leírt módon járunk el és így 148 mg cím szerinti vegyületet kapunk 590 mg 13b) példa szerint előállított 19-klór-származékból.
IR: 2950, 1750, 1705, 1440, 1370, 1050, 975/cm.
17. példa
11,15-bisz(0-2-tetrahidropiranil)-16-metil-7-oxo-18,19-tetradehidroprosztaciklin-metilészter
Az 1. példában leírt módon dolgozunk és így 132 mg cím szerinti vegyületet kapunk 490 mg 16. példa szerint előállított acetilén-származékból.
IR: 2950, 1740, 1715, 1660, 1440, 1370, 1050, 975/cm.
18. példa
16-metÍl-7-oxo-18.19-tetradehidroprosztaciklin
A 11. és 12. példákban megadott módon járunk el és így 63 mg cím szerinti vegyületet kapunk 130 mg 17. példa szerint előállított ketonból.
IR: 3400 (sáv), 2950, 1740, 1710, 1670, 1440, 1370/cm.
79. példa (17Z)-11 ,15-bisz( O-acetil)-l 7,18-didehidro-7oxoprosztaciklin-metilészter
Az 1. példában megadott módon dolgozunk és így 179 mg cím szerinti vegyületet kapunk 480 mg
17,18-(cisz)- didehidroprosztaciklin-11,15-diacetát-metilészterből.
IR: 2950, 1740, 1710, 1660, 1460, 1360, 1240/cm.
A 19. példában használt kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
19a) 17,18-(cisz)-didehidroprosztaciklin-ll .15-diacetát-metilészter (PGIj-ll ,15-diacetát-metiIészter)
Az 1c) és ld) példákban megadott módon dolgozunk és így 595 mg cím szerinti vegyületet kapunk 750 mg 5-jód-17,18-(cisz)-didehidro-PGIt-metilészterból [R. Johnson és mtsai., J. Am. Chem. Soc., 100, 7690 (1978)].
IR: 2950, 1740, 1700, 1460, 1360, 1240/cm.
20. példa (17Z)-17,18-didehidro-7-oxoprosztaciklin A 2. példában megadott módon járunk el és így
105 mg cím szerinti vegyületet kapunk 160 mg 19. példa szerint előállított diacetát-metilészterból.
IR: 3400 (sáv), 2940, 1740, 1710, 1660, 1460, 1360/cm.
27. példa
16-fluor-7-oxoprosztaciklin-metoximetilészter 190 mg 2. példa szerint előállított prosztaciklin-származékot feloldunk 0,5 ml vízmentes metilénkloridban és 0 ’C-on 0,1 ml etil-diizopropilamint, valamint 0,06 ml klórmetil-metilétert adunk az oldathoz. Az oldatot 2 óra hosszat állni hagyjuk, utána vizet adunk hozzá és az elegyet néhányszor etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást (1:1 arányú) hexán/etilacetát-eleggyel végezzük, így 136 mg cím szerinti vegyületet kapunk ólaj alakjában.
IR: 3450, 2950, 1740, 1710, 1660, 1460, 1360/cm.
22. példa
16-metil-ll ,15-bisz( tetrahidropiran-2-iloxi)-I8,l 9-tetradehidroprosztaciklin-metilészter
A 6n) példában leírt módon járunk el és így 490 mg cím szerinti vegyületet kapunk 630 mg 16-metil-ll , 15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-jód-5,6-dihidro-l8,19-tetradehidroprosztaciklin-metilészterből kiindulva.
IR: 2945, 1740, 1705, 1440, 1030/cm.
A 22. példánál használt kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
22a) 16-metil-ll,15-bisz(tetrahtdropiran-2-iloxi)-18.19-tetradehidroprosztaglandin-F2a-metilészter
Éteres diazometán-oldatot adunk 546 mg 16-metil-ll,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-18,19-tetradehidroprosztaglandin-F2<x (27 29 960 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat) 5,0 ml éterrel készített oldatához addig, ameddig a reakcióelegy színe tartósan sárga nem marad. A felesleges diazometánt jégecet cseppenkénti adagolásával eltávolítjuk és a színtelen reakcióoldatot vákuumban betöményítjük. A maradékot sziükagélen kromatografáljuk, az eluálást fokozatosan hexán/etilacetát-eleggyel végezzük. Ily módon 523 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3045, 2940, 1740, 1440, 1030/cm.
22b) 16-metil-ll ,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-jód-5,6-dihidro-18,19-tetrahidroprosztaciklin-metilészter
Az lb) példa szerint járunk el és így 645 mg cím szerinti vegyületet kapunk 520 mg 22a) példa szerinti metilészterből kiindulva.
IR: 2945, 1740, 1140, 1040/cm.
23. példa
7-oxo-17,18-tetradehidro-ll ,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-prosztaciklin-metilészter
210 mg szeléndioxidot hozzáadunk 530 mg 11,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-17,18-tetradehidroprosztaciklin-metilészter 40 ml dioxánnal készített oldatához és az elegyet 95 ’C-on melegítjük argongáz légkörben 2 óra hosszat. Az oldatot jeges vízben 9
HU 200601 Β keverjük és éterrel néhányszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A kapott 590 mg nyers terméket szilikagélen kromtografáljuk és az eluálást fokozatosan végezzük hexán/20 % etilacetát-eleggyel. További elválasztást vékonyrétegkromtográfiás úton végzünk (85:15 arányú) hexán/etilacetát-eleggyel, mint eluáló szerrel. Ily módon 145 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
IR: 2950, 1740, 1710, 1650, 1440, 1360, 1040/cm.
A 23. példánál használt kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő.
23a) 3-hexánsav-metilészter
5,9 g 3-hexánsav 50 ml étemel készített oldatát kis feleslegben alkalmazott éteres diazometán-oldattal kezeljük. Ezután az elegyhez néhány csepp jégecetet adunk és az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot pedig desztilláljuk. Ily módon 5,65 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Fp. 62 ’C (5 Hgmm),
IR: 2950, 2220, 1730, 1430, 1250, 1160, 1010/cm.
23b) (2-οχο-4-heptilidén)-trífenilfoszforán ml (1,3 mólos hexános) butillítium-oldatot 20 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 28,6 g trifenilmetilfoszfóniumbromid 300 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához és a egészet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. A kapott oldathoz ezután 0,5 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 5,04 g 23a) példa szerint előállított észter 50 ml vízmentes éterrel készített oldatát és az elegyet 1,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A kivált fehér csapadékot kiszűrjük és éterrel mossuk. A szerves fázist félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A nyers terméket szilikagél felett tisztítjuk és fokozatosan eluáljuk hexán/etilacetát-eleggyel. Ily módon 10,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3080, 2940, 1590, 1400, 1120, 700/cm.
23c) (lS,5R,6R,7R)-7-benzoiloxi-6-[(IE)-3-oxo-l-okten-5-inil]-2-o.xabiciklo[3.3,0]oktan-3-on
7,4 g (lS,5R,6R,7R)-6-formil-7-benzoiloxi-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on [E. J. Corey és mtsai., J. Chem. Soc., 91, 5675 (1969)] és 10,3 g 23b) példa szerint előállított foszforán 200 ml vízmentes toluollal készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 5,5 óra hosszat. A reakcióoldatot vákuumban betöményítjük és a maradékot szilikagél felett kromatografáljuk és az eluálást fokozatosan végezzük hexán/40 % etilacetát-eleggyel. Ily módon 9,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3020, 1780, 1730, 1640, 1460, 1280, 1170, 1120, 1070, 975, 715/cm.
23d) (lS,5R,6R,7R)-7-benzoiloxi-6-l(lE)-(3S)-3-hidroxi-l-okten-5-inil]-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on
5,81 g nátriumbórhidridet beviszünk 9,5 g 23c) példa szerint előállított keton 307 ml vízmentes metanollal készített és -40 °C-ra hűtött oldatához és az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 3 óra hosszat. A felesleges nátriumbórhidridet 9,62 ml jégecet adagolásával elbontjuk és az elegyet 30 ’C-on vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk és az oldatot néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, 10 magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Az epimer alkohol elkülönítése érdekében, a kapott 9,75 g nyers terméket gondosan kromatografáljuk szilikagélen és az eluálást fokozatosan végezzük pentán/éter-eleggyel. Ily módon 4,4 g cím szerinti terméket kapunk.
IR: 3450, 3000, 2950, 1780, 1720, 1610, 1450, 1270, 1180, 1110, 1060, 980, 715/cm.
23e) (/S5R.6R.7R)-6-1(lE)-(3S)-3-hidroxi-1 -okten-5-inil]-7-hidroxi-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on
712 mg vízmentes káliumkarbonátot beviszünk 4,3 g 23d) példa szerint előállított alkohol 47 ml metanollal készített oldatába és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszat. Ezután jéggel való hűtés közben 0,72 ml tömény hidrogénklorid-oldatot adunk cseppenként a reakcíóelegyhez és az egészet betöményítjük vákuumban. A maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A nyers terméket szilikagél felett kromatografáljuk, az eluálást metilénklorid/aceton-eleggyel fokozatosan végezzük. Ily módon 2,85 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3950, 2940, 1770, 1420, 1160, 1070, 1030, 970/cm.
23f) (1S.5R ,6R ,7R)-6-[(l E)-(3S )-3-( tetrahidropiran-2-iloxi)-I -okten-5-inil]-7-( tetrahidropiran-2 -iloxi)-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on
1,0 ml dihidropiránt és 12,5 ml p-toluolszulfonsavat hozzáadunk 2,80 g 23e) példa szerint előállított diói 40 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 45 percig. Az oldatot metilénkloriddal hígítjuk és félig telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázisokat ezután semlegesre mossuk félig telített nátriumklorid-oldattal, magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A nyers terméket szilikagél felett kromatografáljuk és fokozatosan eluáljuk hexán/40 % etilacetát-eleggyel. Ily módon 4,42 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 2950, 1770, 1410, 1030/cm.
23g) (2RS3aR,4R5R,6aS)-4-[(lE)-(3S)-3-(ietrahidropiran-2-iloxi)-l-okten-5-inil]-2-hidroxi-5-(tetrahidropiran-2-iloxi )-perhidrociklopenta[bjfurán
17,9 ml (20 %-os toluolos) diizobutilalumíniumhidrid-oldatot argongáz légkörben cseppenként hozzáadunk 4,3 g 23f) példa szerint előállított lakton 84 ml toluollal készített és -70 ’C-ra hűtött oldatához, A reakcíóelegyhez 0,5 óra múlva hozzáadunk 1,0 ml izopropanolt és 8,97 ml vizet, majd az egészet szobahőmérsékleten keverjük 2,5 óra hosszat. A csapadékot kiszűrjük és metilénkloriddal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 4,15 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
IR: 3900, 2900, 1460, 1340, 1250, 1190, 1120, 1010, 970, 880/cm.
23h) (5Z,l3E)-(8R,9S,llR,l2R,l5S)-9-hidroxi-11 J5-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-17,18-tetradehidroproszta-5,13-diénsav és metilészter
115 ml (1,3 mólos hexános) butillítium-oldatot argongáz légkörben hozzáadunk 32,2 ml hexametildiszilazán 92 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és -12 ’C-ra hűtött oldatához. A keletkező színtelen lítium-hexametilszilazid oldatot 15 perc alatt argongáz légkörben cseppenként hozzáadjuk 34,0 g karboxi-101
HU 200601 Β butilfenilfoszfóniumbromid 370 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához. A szuszpenziót tovább keverjük szobahőmérsékleten mindaddig, ameddig élénkpiros oldatot nem kapunk (körülbelül 45 perc). Ezután 4,0 g 23 g) példa szerint előállított laktol 270 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 10 perc alatt hozzáadjuk a foszforán-oldathoz és az elegyet 42-45 'C-on melegítjük argongáz légkörben óra hosszat. A reakció befejeződése után az elegyet 2 liter 2,5 %-os nátriumklorid-oldatba keverjük be és 4,5-4,0 ρΗ-ra savanyítjuk 10 %-os citromsav-oldattal. A vizes szuszpenziót 250-250 ml éterrel ötször extraháljuk és az egyesített éteres fázisokat négyszer extraháljuk 40-40 ml 2 %-os nátriumhidroxid-oldattal. A vizes nátriumhidroxidos kivonatokat (4,5 pH-ra) megsavanyítjuk 10 %-os citromsav-oldattal és négyszer extraháljuk 100-100 ml éterrel. Ezeket az éteres kivonatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 5,9 g nyers terméket kapunk, amelyet metilénkloridban oldunk és metilészterré alakítunk éteres diazometán-oldattal való kezelés útján. A reakció befejeződése után az oldatot vákuumban betöményítjük és a nyers terméket szilikagél felett kromatografáljuk, az eluálást fokozatosan végezzük hexán/20 % etilacetát-eleggyel. Ily módon 4,15 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3950, 2900, 1730, 1430, 1120, 1020, 960/cm.
i) 5,6-dihidro-5-jód-ll ,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi )-l 7,18-tetradehidropmsztaciklin-metilészter ml vizet és 5,39 g nátriumhidrogénkarbonátot hozzá adunk 4,1 g 23h/ példa szerint előállított metilészter 91 ml éterrel készített oldatához. Az elegyet 4 C’-ra hűtjük és 4,11 g jód 176 ml éterrel készített oldatát adjuk hozzá argongáz légkörben 20 perc alatt. A reakcióelegyet választó tölcsérre visszük óra múlva, a vizes fázist elkülönítjük és a szerves fázist 5 %-os nátriumtioszulfát-oldattal mossuk. A színtelen éteres fázist félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 4,5 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagél felett kromatografálunk és az eluálást fokozatosan hexán/20 % etilacetát-eleggyel végezzük. Ily módon 4,28 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 2920, 1720, 1430, 1350, 1230, 1190, 1120, 1070, 1010, 960, 895, 860, 810, 730/cm.
23j) 11,15-bisz( tetrahidropiran-2-iloxi )-l 7,18-tetradehidroprosztaciklin-metilészter
4,1 ml diazabicikloundecént hozzáadunk 1,31 g 23i) példa szerint előállított jódéter 11,0 ml abszolút benzollal készített oldatához és az oldatot 50 ’C-on keverjük 2 óra hosszat. Az oldatot ezután etilacetáttal hígítjuk és vízzel semlegesre mossuk. A szerves kivonatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 2900, 1730, 1680, 1430, 1350, 1230, 1130, 1020, 970/cm.
24. példa
7-oxo-l7.I8-tetradehidroprosztaciklin-metilészter
130 mg 23. példa szerint előállított 7-oxo-származékot 4,3 ml oldószerelegyben, amely 65:35:10 arányú ecetsav/víz/tetrahidrofurán-elegy, keverünk argongáz légkörben 17 óra hosszat szobahőmérsékleten.
A reakcióoldatot óvatosan nátriumhidrogénkarbonát-oldatba keverjük be és a vizes fázist háromszor extraháljuk 50-50 ml metilénkloriddal. Az egyesített szerves fázisokat félig telített nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 92 mg maradékot kapunk, amelyet preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítunk. Az eluálást 95:5 arányú kloroform/etanol-eleggyel végezzük. Az eluálást megismételjük. Ily módon 73 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3440, 2950, 1740, 1710, 1660, 1430, 1360/cm. 25. példa
7-0X0-17,18-tetradehidroprosztaciklin mg 24. példa szerint előállított metilészter 1,2 ml metanolos káliumhidroxiddal (1,94 g káliumhidroxid 12,9 ml vízben és 64,6 ml metanolban oldva) készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük argongáz légkörben 8 óra hosszat A reakcióoldatot ezután 8 ml vízzel hígítjuk és éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist (4,5 pH-ra) megsavanyítjuk 10 %-os citromsav-oldattal, majd kétszer extraháljuk éterrel és kétszer etilacetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 52 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3400 (sáv), 2950, 1740, 1710, 1660, 1440,
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű 7-oxoprosztaciklinszármazékok, ahol a képletbenRl jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,vagy 1-4 szénatomos alkoxialkilcsoport, vagy \ /HW jelentése C csoport, ahol a hidroxil/ XOH csoport adott esetben 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy tetrahidropiranilcsoporttal lehet helyettesítve,R2 jelentése 3-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú; halogén-alkil-csoport, 3-7 szénatomos alkenilvagy alkinil-csoport, amelyek adott esetben egy halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve, ésR3 jelentése hidroxilcsoport, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal vagy egy tetrahidropiranil-oxi-csoporttal lehet helyettesítve és abban az esetben ha R| jelentése hidrogénatom, bázissal képzett gyógyászatban alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben R|, R2, R3 és W jelentése a fenti, vagy e vegyület sóját, szelén-dioxiddal reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyület hidroxil-védőcsoportjait eltávolítjuk és/vagy elszappanosítjuk, és/vagy észterezzük, vagy kívánt esetben egy savat sóvá alakítunk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí, W és R3 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik és R2 jelentése 3-6 szén11-111HU 200601 Β atomos fluoralkilcsoport vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben egy halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Rí, R2, R3 és W jelentése a tárgyi kör szerinti - a szelén-dioxiddal reagáltatunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí, W és R3 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik és R2 jelentése 3—7 szénatomos alkinilcsoport, amely adott esetben 1-helyzetben egy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Rl, R2, R3 és W jelentése a tárgyi kör szerinti - szelén-dioxiddal reagáltatunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás ll,15-bisz(O-acetil)-16-fluor-7-oxoprosztaciklin-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy 16-fluorprosztaciklin-ll,15-diacetát-metilésztert reagáltatunk szelén-dioxiddal.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 16-fluor-7-oxoprosztaciklin előállítására, azzal jellemezve, hogy 11,15-bisz(O-acetil)- 16-fluor-7-oxoprosztaciklin-metilésztert bázisos katalizátor, előnyösen alkálifém-hidroxid katalizátor jelenlétében hidrolizálunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás ll,15-bisz(O-acet il)-18,19-didehidro- 19-metil-7-oxoprosztaciklin-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy 19-metil-18,19-didehidroprosztaciklin-11,15-diacetát-metilésztert reagáltatunk szelén-dioxiddal.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 18,19-didehidro-19-metil-7-oxoprosztaciklin előállítására, azzal jellemezve, hogy 11,15-bisz(O-acetil)-18,19-didehidro-19-metil-7-oxoprosztaciklint bázisos katalizátor, előnyösen alkálifém-hidroxid jelenlétében hidrolizálunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás ll,15-bisz(O-2-tetrahidropiranil)-19-klór-18,19-didehidro-7-oxoprosztaciklin-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy 18,19-didehidro-ll,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-19-klórprosztaciklin-metilésztert reagáltatunk szelén-dioxiddal.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 19-klór-18,19-didehidro-7-oxoprosztaciklin-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy 18,19-didehidro-11,15-bisz(O-2-tetrahidropiranil)-19-klór-7-oxoprosztaciklin-metilésztert reagáltatunk valamely savval, előnyösen szerves savval, oldószer jelenlétében.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 19-klór-18,19-didehidro-7-oxoprosztaciklin előállítására, azzal
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803035454 DE3035454A1 (de) | 1980-09-18 | 1980-09-18 | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU200601B true HU200601B (en) | 1990-07-28 |
Family
ID=6112413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU813835A HU200601B (en) | 1980-09-18 | 1981-09-17 | Process for producing 7-oxoprostacycline derivatives |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4466969A (hu) |
| EP (1) | EP0059756B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0314031B2 (hu) |
| AU (1) | AU557398B2 (hu) |
| BE (1) | BE890390A (hu) |
| CA (1) | CA1220470A (hu) |
| CS (1) | CS226440B2 (hu) |
| DE (2) | DE3035454A1 (hu) |
| DK (1) | DK220982A (hu) |
| ES (1) | ES8205787A1 (hu) |
| FI (1) | FI66367C (hu) |
| GR (1) | GR75350B (hu) |
| HU (1) | HU200601B (hu) |
| IE (1) | IE51792B1 (hu) |
| IT (1) | IT1167504B (hu) |
| WO (1) | WO1982001002A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA816516B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5190973A (en) * | 1983-11-10 | 1993-03-02 | Schering Aktiengesellschaft | 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals |
| DE3340988A1 (de) * | 1983-11-10 | 1985-05-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 20-alkyl-7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| HU191264B (en) * | 1984-01-13 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for production of derivatives of 7-oxo-prostacyclin with selective biological effect |
| HU197733B (en) * | 1985-05-29 | 1989-05-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing ephedrin-salts of 7-oxo-prosta-cyclin derivatives |
| DE3610556A1 (de) * | 1986-03-26 | 1987-10-01 | Schering Ag | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU182012B (en) * | 1979-11-12 | 1983-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6-substituted-7-oxo-pgi down 1 derivatives |
| US4330553A (en) * | 1979-11-12 | 1982-05-18 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | 7-Oxo-PGI2 -derivatives and process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
-
1980
- 1980-09-18 DE DE19803035454 patent/DE3035454A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-09-16 GR GR66067A patent/GR75350B/el unknown
- 1981-09-16 CA CA000386074A patent/CA1220470A/en not_active Expired
- 1981-09-17 WO PCT/EP1981/000148 patent/WO1982001002A1/en active IP Right Grant
- 1981-09-17 HU HU813835A patent/HU200601B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 CS CS816866A patent/CS226440B2/cs unknown
- 1981-09-17 US US06/385,414 patent/US4466969A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-17 DE DE8181903255T patent/DE3172032D1/de not_active Expired
- 1981-09-17 EP EP81903255A patent/EP0059756B1/en not_active Expired
- 1981-09-17 ES ES505576A patent/ES8205787A1/es not_active Expired
- 1981-09-17 JP JP56503683A patent/JPH0314031B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-17 IE IE2163/81A patent/IE51792B1/en unknown
- 1981-09-17 BE BE0/205991A patent/BE890390A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 AU AU78091/81A patent/AU557398B2/en not_active Ceased
- 1981-09-18 ZA ZA816516A patent/ZA816516B/xx unknown
- 1981-09-18 IT IT24030/81A patent/IT1167504B/it active
-
1982
- 1982-05-14 FI FI821707A patent/FI66367C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 DK DK220982A patent/DK220982A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8124030A0 (it) | 1981-09-18 |
| US4466969A (en) | 1984-08-21 |
| DE3172032D1 (en) | 1985-10-03 |
| IT1167504B (it) | 1987-05-13 |
| DK220982A (da) | 1982-05-17 |
| EP0059756A1 (en) | 1982-09-15 |
| DE3035454A1 (de) | 1982-04-22 |
| AU7809181A (en) | 1982-04-14 |
| IE51792B1 (en) | 1987-04-01 |
| FI821707A0 (fi) | 1982-05-14 |
| JPS57501482A (hu) | 1982-08-19 |
| IE812163L (en) | 1982-03-18 |
| CS226440B2 (en) | 1984-03-19 |
| BE890390A (fr) | 1982-03-17 |
| ES505576A0 (es) | 1982-08-16 |
| JPH0314031B2 (hu) | 1991-02-25 |
| GR75350B (hu) | 1984-07-13 |
| ZA816516B (en) | 1982-09-29 |
| AU557398B2 (en) | 1986-12-18 |
| CA1220470A (en) | 1987-04-14 |
| EP0059756B1 (en) | 1985-08-28 |
| FI66367B (fi) | 1984-06-29 |
| FI821707A (fi) | 1982-05-14 |
| FI66367C (fi) | 1984-10-10 |
| ES8205787A1 (es) | 1982-08-16 |
| WO1982001002A1 (en) | 1982-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0011591B1 (de) | Neue Prostanderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| EP0055208B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| HU206084B (en) | Process for producing 9-halogen-/z/-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| CS228916B2 (en) | Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril | |
| FI78065B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a- karbaporstaglandin-i2-derivat. | |
| HU191057B (en) | Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU200601B (en) | Process for producing 7-oxoprostacycline derivatives | |
| HU191150B (en) | Process for producing new prostacycline derivatives | |
| JPH0446256B2 (hu) | ||
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
| HU206342B (en) | Process for producing 6-oxo-prostaglandine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US5104861A (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives which are useful as pharmaceuticals | |
| US5190973A (en) | 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals | |
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| JPH0510330B2 (hu) | ||
| JPH0564147B2 (hu) | ||
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| NO158098B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-oxoprostacycloderivater. | |
| HU187643B (en) | Process for preparing /13e/-/8r,11r,12r,15r/-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadienic acid derivatives and salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |