HU193648B

HU193648B - Process for production of derivatives of furil-oxasolile acetic acid and medical preparatives containing those

Info

Publication number: HU193648B
Application number: HU83658A
Authority: HU
Inventors: Kazuo Matsumoto; Kohki Takashama
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1982-02-26
Filing date: 1983-02-25
Publication date: 1987-11-30
Also published as: DK82583D0; ATE19879T1; DK82583A; KR900001423B1; SU1169536A3; ES8403891A1; BG39977A3; KR840003632A; JPS58148882A; ES520136A0; SG10688G; EP0087782A1; US4642313A; DE3363575D1; CA1194483A; EP0087782B1; HK87188A; JPS635027B2

Description

A találmány tárgya eljárás furil-oxazolil-ecetsav-származékok előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol

R¹ jelentése 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 5—6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy egy, vagy két, 1—2 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1—2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, és

R² jelentése hidrogénatom vagy 1 — 12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, furil-oxazolil-ecetsav-származékok előállítására.

Azon (I) általános képletű vegyületek, ahol

R² jelentése hidrogénatom, lehetnek szabad sav formájában vagy gyógyászatilag elfogadható sóik formájában. A találmány oltalmi körébe beletartoznak az (1) általános képletű vegyületeknek az ilyen, gyógyászatilag elfogadható sói is.

Ismeretes, hogy az arterioszklerózis egyik fontos okozója a hiperlipidémia (a kórosan magas szérum lipidszint). A hiperlipidémia kezelésére és megelőzésére különféle vegyületeket használnak, ilyenek például a dextrán-szulfát, Simfibrate [kémiai neve: 2-(4-klór-fenoxi) -2-metil-propionsav- (1,3-propán-diil) -észter), Nicomol [kémiai neve: nikotinsav

2- hidroxi-l,l ,3,3-ciklohexán-tetrametanollal képzett 1,1,3,3-tetraésztere], Clofibrate [kémiai neve: 2-(4-klór-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észter] és az E-vitamin-nikotinát.

Azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti (I) általános képletű furil-oxazolil-ecetsav-származékok hipolipidémikus (a szérum lipidszintet csökkentő) hatással rendelkeznek. Különösen, az (1) általános képletű furil-oxazolil-ecetsav-származékok erős hipolipidémikus hatást mutatnak, anélkül, hogy nem kívánatos mellékhatásaik lennének, például nem zavarják meg a máj működését. Továbbá az (I) általános képletű furil-oxazolil-ecetsav-származékok erősen gátolják a vérlemezkék aggregációját.

A furil-oxazolil-ecetsav-származékok közül jellemzőek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol a furilcsoport 2-furil- vagy

3- furil-csoport; R¹ jelentése 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, izopentil- vagy hexilcsoport), 5—6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport (például-ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport), fenilcsoport vagy egy, vagy két, 1—2 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal (például metil- vagy etilcsoporttal), 1—2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal (például metoxi- vagy etoxicsoporttal) vagy halogénatommal (például klór-, fluor-, bróm- vagy iódatommal) helyettesített fenilcsoport; és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1 —12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, izo2 propil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil- vagy laurilcsoport). E vegyületek egyik előnyös alcsoportját képezik azon (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹ jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ciklohexil-, fenil-, metil-fenil-, metoxi-fenil-, klór-fenil-, fluor-fenil- vagy dfklór-fenil-csoport. E vegyületek egy további előnyös alcsoportját azon (I) általános képletű vegyületek alkotják, ahol R¹ jelentése η-butil-, 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil- vagy 3,4-diklór-fenil-csoport és R² jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Előnyösek továbbá azon (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹ jelentése 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil- vagy 3,4-diklór-fenil-csoport és R² jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport.

A jelen találmány értelmében azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol R² jelentése 1 —12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű, ahol

R³ jelentése 1 —12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

R¹ jelentése a fenti,

3-acil-amino-propionsav-származékból 1 mól vizet kihasítva gyűrűbe zárjuk, és így (la) általános képletű, ahol

R¹ és R² jelentése a fenti, furil-oxazolil-ecetsav-származékot állítunk elő.

Másrészt, azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol R² jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy valamely, az előző bekezdésben leírt módon előállított (la) általános képletű vegyületet elhidrolizálunk, és így (Ib) általános képletű, ahol R¹ jelentése a fenti, furil-oxazolil-ecetsav-származékot állítunk elő.

Azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol

R² jelentése 1 —12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, előállíthatjuk úgy is, hogy valamely, az előző bekezdésben leírt módon előállított (Ib) általános képletű vegyületet észteresítühk, és így (Ic) általános kepletű, ahol

R⁴ jelentése 1 —12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, furil-oxazolil-ecetsav-észter-származékot állítunk elő.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a (II) általános képletű vegyületek víz kilépése mellett végbemenő gyűrűzárását valamely oldószerben, valamely vízelvonószer jelenlétében végezzük. Vízelvonószerként használhatunk például foszfor-oxikloridot, foszfor-trikloridot, foszfor-pentakloridot, tionil-kloridot, oxalil-kloridot, foszgént vagy foszfor-pentoxidot. Vízelvonószerként használhatunk katalitikus meny-, nyiségű p-toluol-szulfonsavat vagy kénsavat is. Oldószerként használhatunk kloroformot, diklór-metánt, szén-tetrakloridot, benzolt, to-2193648 luolt, xilolt, tetrahidrofuránt vagy dimetil-formamidot. A reakciót előnyösen —5°C és 130°C közötti, és különösen — 5°C és 60°C közötti hőmérsékleten végezzük.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyős kivitelezési változata szerint az (la) általános képletű vegyületek hidrolízisét úgy végezzük, hogy az említett vegyületet valamely oldószerben, savval vagy bázissal kezeljük. Savként használhatunk például ásványi savakat, például sósavat vagy kénsavat. Bázisként pedig használhatunk például alkálifém-hidroxidokat, mint például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot. Alkalmas oldószerek a víz, az alkanolok (például metanol, etanol, propanol), tetrahidrofurán, dioxán és ezek elegyei. Á reakciót előnyösen 0°C és 100°C közötti, és különösen 10°C és 30°C közötti hőmérsékleten végezzük.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint az (Ib) általános képletű vegyületek észteresítését úgy végezzük, hogy az említett vegyületnek valamely reakcióképés származékát valamely R-OH általános képletű, ahol R⁴ jelentése a.fenti, alkanollal reagáltatjuk. Az (Ib) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai lehetnek például a megfelelő savhalogenidek (például savkloridok vagy savbromidok), vagy vegyes anhidridek (például etoxi-karbonil-észterek vagy izobutoxi-karbonil-észterek). Az (Ib) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaiként előnyösen különösen a savhalogenideket használjuk. Másrészt R⁴-OH általános képletű alkanolként alkalmazhatunk például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt, izobutanolt, pentanolt, izopentanolt, oktanolt vagy lauril-alkoholt. Ha az (Ib) általános képletű vegyület savhalogenidjét használjuk, akkor az észteresítést valamely oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében vagy anélkül végezzük. Savmegkötőszerként használhatunk például trietil-amint, tributil-amint, piridint, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén -karbonátot. Oldószerként használhatunk diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, etil-acetátot, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, benzolt, toluolt vagy dimetil-formamidot. Ha az R⁴-OH általános képletű alkanolt fölöslegben alkalmazzuk, akkor nem mindig szükséges oldószert is használnunk, ugyanis az említett alkanol oldószerként is szolgálhat. A reakciót előnyösen —10°C és 60°C közötti, és különösen —10°C és 30°C közötti hőmérsékleten végezzük. Az (Ib) általános képletű vegyületnek a fenti reakcióban használt savhalogenidjét úgy állítjuk elő, hogy valamely (Ib) általános képletű vegyületet vagy °nnek sóját (például nátrium-, kálium-, trietil-amin- vagy tributil-amin-sóját) valamely oldószerben, valamely halogénezöszerrel reagáltatjuk. Ilyen halogénezőszerek például a tionil-klorid, oxalil-klorid, foszfor-oxiklorid, foszfor-triklorid, foszfor4

-tribromid és a foszfor-pentaklorid. Oldószerként használhatunk benzolt, toluolt, kloroformot, tetrahidrofuránt vagy acetonitrilt. Ha a halogénezőszert fölöslegben álkalmaz5 zuk, akkor nem mindig szükséges oldószert is használnunk, ugyanis az említett halogénezőszer oldószerként is szolgálhat. A halogénezési reakciót előnyösen —I0°C és 60°C közötti hőmérsékleten végezzük.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint az (Ib) általános képietű vegyületek észteresítését úgy végezzük, hogy az említett vegyületet valamely oldószerben, valamely vízelvonó15 szer és savmegkötőszer jelenlétében R⁴-OH általános képletű alkanollal reagáltatjuk. Vízelvonószerként használhatunk például 2-klór-l-metil-piridínium-jodidot vagy 2-bróm-1-metil-piridínium-jodidot. Savmegkötőszer20 ként használhatunk például trietil-amint, tributil-amint vagy piridint. Alkalmas oldószerek például a tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, toluol, benzol és a kloroform. A reakciót előnyösen 0°C és 30°C közötti hőmérsék25 létén végezzük.

Az (Ib) általános képletű vegyületek észteresítését elvégezhetjük továbbá úgy, hogy az említett vegyületet valamely sav jelenlétében R⁴-OH általános képletű alkanollal reagáltatjuk. E célra savként használhatunk p-toluol-szulfonsavat vagy kénsavat. E reakciót előnyösen 50°C és 100°C közötti hőmérsékleten végezzük.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint az (Ib) általános képletű vegyületeket észteresíthetjük oly módon is, hogy az említett vegyületet valamely oldószerben, valamely savmegkötőszer jelenlétében, valamely R⁴-X álta40 lános képletű, ahol X jelentése halogénatom és R⁴ jelentése a fenti, alkil-halogeniddel reagáltatjuk. Alkalmas ilyen alkil-halogenidek például a metil-jodid, etil-jodid, propil-bromid, butil-bromid, pentil-klorid és a lauril-bromid.

₄₅ Savmegkötőszerként használhatunk például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, trietil-amint vagy tributil-amint. Alkalmas oldószerek a tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, benzol, toluol, etil-acetát és a dimetil50 -formamid. A reakciót előnyösen 10°C és 100°C közötti hőmérsékleten végezzük.

Gyógyászati célokra azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol R² jelentése hidrogénatom, használhatjuk szabad sav formá55 jukban vagy gyógyászatilag elfogadható sóik formájában. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol R² jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható sói például az alkálifém-sók, mint például a nátrium- és káliθθ umsók; az aíkáli-főldfém-sók, mint például a kalcium- és magnéziumsók; az aminosavakkal, mint például a lizinnel, ornitinnel, argininnel és hisztidinnel képzett sók; továbbá az ammóniumsók. Az ilyen, gyógyászatilag elfogadható sókat például úgy állíthatjuk ⁶⁵ elő, hogy a szabad savat valamely bázis, mint

-3193648 például alkálifém-hidroxid, alkáli-földfém-hidroxid, ammónia vagy bázikus aminosav molárisán egyenértékű mennyiségével semlegesítjük. Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit adagolhatjuk orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével). Orális adagolás céljaira az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit tabletták, porok, kapszulák, granulumok és más, hasonlók formájában alkalmazhatjuk. Az ilyen gyógyászati készítmények előállításához használhatjuk a szokásos gyógyászati vivőanyagokat, például kalcium-karbonátot, kalcium-foszfátot, kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, cukrot, laktózt, talkumot, magnézium-sztearátot és más, hasonlókat.

Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit orálisan adagolhatjuk vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok vagy szirupok formájában is. Másrészt, az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói parenterális adagolására injekciókat és kúpokat használhatunk. Az injekciók lehetnek oldatok vagy szuszpenziók, és készítésükhöz szükség esetén használhatunk desztillált vizet, növényi olajokat (például földimogyoró-olajat, kukoricaolajat) vagy nem vizes oldószereket (például polietilén-glikolt, polipropilén-glikolt, lanolint vagy kókuszdió-olajat). Az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói napi dózisa a betegek korától, testsúlyától és állapotától, valamint az adagolás módjától függ, továbbá a betegség súlyosságától. Általában azonban az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit előnyösen naponta és testsúly-kilogrammonként 0,1 mg és 50 mg közötti, és különösen 5 mg és 20 mg közötti dózisban adagoljuk.

A jelen találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek szintén újak, e vegyületeket például az A-reakcióvázlattal szemléltetett úton állíthatjuk elő. Az A-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R⁵ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

X¹ jelentése halogénatom vagy (a) képletű csoport,

X² és X³ jelentése halogénatom, és R¹ és R³ jelentése a fenti.

A (III) általános képletű 2- vagy 3-furán-karbonsav-származékot valamely oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetil-formamidban, valamely bázis, mint például trietil-amin, kálium-tercier-butilát vagy 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-én jelenlétében, —50°C és 50°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a (IV) általános képi ..

letű izociano-ecetsav-származékkal. Az így kapott (V) általános képletű oxazol-származékot ezután 20°C és 50°C közötti hőmérsékleten valamely alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal elhidrolizáljuk, és a reakcióelegyet megsavanyítva (VI) általános képletű oxazol-karbonsav-származékot kapunk. Ez utóbbit 40°C és 80°C közötti hőmérsékleten valamely ásványi savval (például metanolban 2 normál sósavval) kezelve a (VII) általános képletű amino-ketonhoz jutunk. A (VII) általános képletű amino-ketont előállíthatjuk úgy is, hogy az (V) általános képletű vegyületet ásványi savval elhidrolizáljuk, például úgy, hogy az (V) általános képletű vegyületet 50°C és 80°C közötti hőmérsékleten 4 normál sósavval kezeljük. Ezután a (VII) általános képletű vegyületet valamely oldószerben, például etil-acetátban vagy benzolban, valamely savmegkötőszer, például nátrium-hidroxid vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, —20°C és 20°C közötti hőmérsékleten valamely (VIII) általános képletű savhalogeniddel reagáltatjuk. Az így előállított (IX) általános képletű N-acil-amin-származékot ezután valamely oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban. dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben, valamely savmegkötőszer, például nátrium-hidroxid, kálium-tercier-butilát, n-bütil-lítium jelenlétében, —50°C és 30°C közötti hőmérsékleten valamely (X) általános képletű halogénezett ecetsav-származékkal reagáltatjuk. Ily módon a (II) általános képletű 3-acil-amino-propionsav-származékhoz jutunk.

A jelen találmány szerinti vegyületek élettani hatásait az alábbi kísérletekben leírt módon mutatjuk ki.

I. Kísérlet (Hipolipidémikus hatás mérése)

Kereskedelmi patkánytáphoz 50 mg% mennyiségben hozzákeverjük a vizsgálandó vegyületeket. 120—140 g testsúlyú, hím SD-patkányoknak (egy csoportban öt patkány van) ezt, a hatóanyaggal kezelt takarmányt adjuk egy héten át ad libitum. A kísérleti időszak végén az állatokat elaltatjuk, és a farokvénájukból vért veszünk. Ezután májukat eltávolítjuk és a máj súlyát lemérjük. A vérmintákból meghatározzuk a szérum koleszterin-szintjét és triglicerid-szintjét, Zak [Ámen

J. Clin., Pathol., 24,1307 (1954)] ésVan Handel-Silversmit [J. Láb. & Clin. Med., 50, 152 (1957)] módszerével. A fenti mérésekből a szérum koleszterin-szint és triglicerid-szint %-os csökkenését, valamint a máj súlyának %-os növekedését az alábbi képletekkel számítjuk ki:

-4193648

A szérum koleszterin-, illetve triglicerid- szint %-os csökkene'se = 1

Szérum koleszterin-, illetve triglicerid-szint (mg/ml) a kezelt csoportban_

Szérum koleszterin-, illetve triglicerid-szint (mg/ml) a kontrollcsoportban

A méj súlyának %-os növekedése

A máj súlya a kezelt csoportban

A máj súlya a kontrollcsoportban x 100

Az eredményeket az I. táblázatban tüntetjük fel. A vizsgált vegyületek közül egyik sem idézte elő a máj súlyának lényeges növekedését, míg a Clofibrate a máj súlyát 12%-kal megnövelte.

I. Táblázat

Vizsgált vegyület A szérum koleszterin-	A szérum triglicerid-szint %-os csökkenése
-szint	%-os csökkenése
2- [2-(4-klór-f enil)-5-(2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav	20	35
2-[2-(4-fluor-fenil)-5-(2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav-etil-észter	20	24
2- [2-(4-klór-fenil)-5-(2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav-etil-eszter	18	47
2- [2-(4-klór-fenil)-5-(2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav-n-butil-eszter	20	27
2- [2-n-butil-5-(2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav	32	22
2- [2—(4—klór—fenil)-5-(3-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav-etil-észter	25	42
2- [2-(3,4-diklór-fenil)-5-(3-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav-etil-eszter	19	49
2- [2-(4-fluor-fenil)-5-(3-furil)-oxazol-4-il3 -ecetsav-etil-észter	30	26
2-[2-(4-klór-fenil)-5-(3-furil)-oxazol-4-il]-ecetsav	23	42
2- [2-(3,4-diklór-fenil)-5-(3-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav	19	60
2- [2-(4-fluor-fenil)-5-(3-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav	23	38
Clofibrate (kontroll)	15	16

-5193648

2. Kísérlet (Vérlemezke aggregáció gátlásának mérése) 250—300 g testsúlyú hím SD-patkányok hasi aortájából dietil-éterrel való altatás után vért veszünk. A vérminták 9 térfogategységnyi mennyiségét 1 térfogategységnyi vizes,

3,8 vegyes %-os trinátrium-citrát-oldattal elegyítjük, és az elegyet 500 g gyorsulással 5 percig centrifugáljuk, így felülúszó oldatként vérlemezkékben gazdag plazmát kapunk. Az alsó réteget 1000 g gyorsulással 10 percig tovább centrifugáljuk, és így felülúszó oldatként vérlemezkékben szegény plazmát kapunk. A vérlemezkékben gazdag plazmát olyan mértékben hígítjuk vérlemezkékben szegény plazmával, hogy mm³-enként 8—

A vérlemezkék aggregáciéjának %-os gát- = 1 lása

A fent leírt módon kiszámított %-os gátlás alapján a vizsgált vegyületeknek a vérlemezkék aggregációjára gyakorolt gátló hatását mínusz (—)-jellel jelöljük, ha a vizsgált vegyület 10%-nál kisebb mértékben gátolta a vérlemezkék aggregációját, és plusz χ 10⁵ vérlemezke koncentrációt kapjunk. Ezután 200 μΐ hígított plazma és 25 μΐ, a vizsgált vegyületet 100 μg/ml koncentrációban tartalmazó oldat elegyét beleöntjűk egy

SIENCO-aggregométer (Sienco Inc., Morrison, Colo. DP-247-D modell) üvegcellájába. Az elegyet 2 percig 37°C hőmérsékleten, percenkénti 1100-as fordulatszámon keverjük, majd hozzáadunk 25 μΐ kollagén-oldatot (ame10 lyet Holmsen módszerével: Biochim. Biophys. Acta, 186, 254 (1969)) állítunk elő, és a verlemezkék aggregációjának %-os gátlását a vérlemezkék aggregációjának Born módszerével [Natúré, 194, 927 (1969)] becsült mérté15 kéből, az alábbi képlet segítségével számítjuk ki:

A vérlemezkék aggregációjának becsült értéke a kezelt plazmában __ x 100

A vérlemezkék aggregációjának becsült értéke a kontroll plazmában ( + )-jellel jelöltük, ha a vizsgált vegyület 10%-nál nagyobb mértékben gátolta a vérlemezkék aggregációját.

Az eredményeket a II. táblázatban mutatjuk be.

áblázat

II.

Vizsgált vegyület vérlemezke	aggregáció gátlás
2- [2-(4-klór-fenil)-5-(2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav	+
2- [2-(4-fluor-fenil)-5-(2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav-etil-észter	+
2-[2-(4-klór-fenil)-5-(2- -furil)-oxazol-4-ilj -ecetsav-etil-eszter	+
2- [2-(4-klór-fenil)-5-(3-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav-etil-észter	+
2- [2-(4-fluor-fenil)-5-(3-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav-etil-eszter	+
2- [2-(4-klór-fenil)-5-(3-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav	+
2- [2—(4—fluor-fenil)-5-(3-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav	+
Clofibrate	-
(kontroll)

-6193648

A találmány szerinti eljárást az alábbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük.

1. példa g 3-(4-klór-benzoil-amino)-3-(2-furil-karbonil) -propionsav-etil-észtert feloldunk 150 ml kloroformban, majd az oldathoz szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 64,9 g foszfor-oxikloridot, és az elegyet 8 órán át 60— 70°C hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet jeges vízre öntjük, a vizes elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt vízzel mossuk, megszárítjuk, aktívszénnel kezeljük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 30 g 2- [2-(4-klór-fenil)-5- (2-furil) -oxazol-4-il] -ecetsav-etil-észtert kapunk, hozam: 85,5%· Op.: 105—106°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 1723, 1600 cm¹.

2. példa

1,6 g 3-acetil-amíno-4-(2-furil-karbonil)-propionsav-etil-észtert 20 ml kloroformban

4,8 g foszfor-oxikloriddal az 1. példában leírt módon reagáltatunk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diizopropil-éter és kloroform 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 1,2 g 2-[2-metil-5-(2-furil)-oxazol-4-il]-ecetsav-etil-észtert kapunk, hozam: 80,0%.

IR-spektrum (film): v_max = 3130, 1735 cm'.

3. példa

5,0 g 3-pentanoil-amino-3- (2 - furil - karbonil)-propionsav-etil-észter 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 10 g foszfor-pentoxid és 10 g diatomaföld elegyét. Az elegyet 6 órán át forralva keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet a 2. példában leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon olaj formájában 4,0 g 2- [2-n-butil-5-(2-furil) -oxazol-4-il]-ecetsav-etil-észtert kapunk, hozam: 85,1%.

IR-spektrum (film): v_max = 3120, 1735 cm^-1.

4. példa g 3-(4-metoxi-benzoil-amino)-3-(2-furil-karbonii)-propionsav-etil-észter 60 ml kloroformmal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 15 ml tionil-kloridot. Az elegyet 6 órán át 60—70°C hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon 3,0 g 2- (2- (4-metoxi-fenil) -5- (2-furil) -oxazol-4-il] -ecetsav-etil-észtert kapunk, hozam: 31,6%.

Op.: 64—66°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3130, 1730 cm**.

5. példa

4,0 g 3-benzoil-amino-3-(2-furil-karbonil)-propionsav-etil-észter, 20 ml kloroform és

9,7 g foszfor-oxiklorid elegyét az 1. példában leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 3,0 g 2- [2-feni 1 -5- (2-furil) -oxazol-4-il] -ecetsav-etil-észtert kapunk, hozam: 78,9%.

Op.: 79—80°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3130, 1735 cm*¹.

6. példa g 3-(4-fluor-benzoil-amino)-3-(2-furil-karbonil)-propionsav-etil-észter, 100 ml kloroform és 36,8 g foszfor-oxiklorid elegyét az 1. példában leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 15 g 2- [2-(4-fluor-fenil)-5-(2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav-etil-észtert kapunk.Hozam: 78,9%.

Op.: 110—111°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3110, 1725 cm'¹.

7. példa g 3-(4-metil-benzoil-amino)-3-(2-furil-karbonil)-propionsav-etil-észter, 40 ml kloroform és 23,3 g foszfor-oxiklorid elegyét az 1. példában leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 4,0 g 2-[2-(4-metiI-fenil)-5-(2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav-etil-észtert kapunk.

Hozam: 42,3%.

Op.: 84—85°C.

IR-spektrum (nujol): v_max==3110, 1725 cm^-1.

8. példa

2,0 g 3-benzoil-amino-3-(3-furiI-karbonil)-propionsav-etil-észter, 15 ml kloroform és

4,9 g foszfor-oxiklorid elegyét az 1. példában leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 1,5 g 2- [2-feni 1 -5- (3-furil) -oxazol-4-il] -ecetsav-etil-észtert kapunk.

Hozam: 79,0%.

Op.: 84—85°C.

IR-spektrum (nujol): v„_ax = 3140, 1718 cm^-1.

9. példa

8,0 g 3-(4-fluor-benzoil-amino)-3-(3-furil-karbonil)-propionsav-etil-észter, 40 ml kloroform és 20 g foszfor-oxiklorid elegyét az 1. példában leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 5,0 g 2-[2-(4-fluor-fenil)-5-(3-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav-etil-észtert kapunk.

Hozam: 65,8%.

Op.: 102— 103°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3130, 1720,

1643 cm*¹.

10. példa

8,5 g 3-(4-klór-benzoil-amino)-3-(3-furil-karbonil)-propionsav-etil-észter, 50 ml kloroform és 18,6 g foszfor-oxiklorid elegyét az 1. példában leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 6,93 g 2- [2- (4-klór-fenil) -5- (3-furil) -oxazol-4-il] -ecetsav-etil-észtert kapunk. Hozam: 85,5%.

Op.: 124—125°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3130, 1725 cm'¹.

11. példa

12,0 g 3-izobutíril-amino-3-(2-furil-karbonil)-propionsav-etil-észter, 60 ml kloroform és 32,7 g foszfor-oxiklorid elegyét a 2. példában leírt módon reagáltatjuk. Ily módon olaj formájában 10,0 g 2-[2-izopropil-5-(2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav-etil-észtert kapunk. Hozam: 89,2%.

IR-spektrum (film): v_max = 3130, 1735 cm'¹.

12. példa

5,0 g 3-ciklohexil-karbonil-amino-3- (2-furil-karbonil)-propionsav-etil-észter, 30 ml kloroform és 16,0 g foszfor-oxiklorid elegyét a 2.

-7193648 példában leírt módon reagáltatjuk. Ily módon olaj formájában 3,3 g 2-[2-ciklohexil-5- (2-furil) -oxazol-4-il] -ecetsav-etil-észtert kapunk.

Hozam: 70,0%.

IR-spektrum (film): v_max = 3150, 1740 cm^-1.

13. példa

10,0 g 3-(3,4-diklór-benzoil-amino)-3-(3-furil-karbonil)-propionsav-etil-észter, 50 ml kloroform és 20,0 g foszfor-oxiklorid elegyét az 1. példában leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 4,44 g 2-[2-(3,4-diklór-fenil)-5-(3-furil) -oxazol-4-il] -ecetsav-etil-észtert kapunk. Hozam: 46,5%.

Op.: 130—131°C.

IR-spektrum (nujol) v_max = 1730 cm^-1.

14. példa

1,0 g 2- [2-(4-klór-fenil)-5-(2 - furil) -oxazol-4-il]-ecetsav-etil-észterhez 5—10°C hőmérsékleten hozzáadjuk 0,4 g kálium-hidroxid 30 ml metanollal készült oldatát. Az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 0,85 g 2- [2-(4-klór-fenil)-5-(2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav-kálium-sót kapunk.

Hozam: 80,2%.

Op.:>250°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 1610 cm *.

15. példa

0,85 g 2- [2-(4-klór-fenil)-5-(2-furil)-oxazol-4-il]-ecetsav-kálium-sót feloldunk 20 ml vízben, és az oldatot sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,69 g 2-[2- (4-klór-fenil) -5- (2-furil) -oxazol-4-il] -ecetsavat kapunk.

Hozam: 90,9%.

Op.: 191 — 194°C (bomlik).

IR-spektrum (nujol) - Vmax — 1720 cm¹.

16. példa

3,5 g 2- [2-fenil-5-(2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav-etil-észtert feloldunk 50 ml metanol és 10 ml víz elegyében, és hozzáadunk 1,2 g nátrium-hidroxidot. Az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakció lejátszódása után a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vizes maradékot vízzel hígítjuk, majd tömény sósavval pH = 2-re savanyítjuk. Utána etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos részt vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk, ily módon 2,5 g 2- [2-fenil-5- (2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsavat kapunk.

Hozam: 78,1%.

Op.: 175—177°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3100, 1690 cm¹.

17. példa

5,0 g 2- [2-(4-fÍuor-fenil)-5-(2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav-etil-észter, 70 ml metanol, 10 ml víz és 1,5 g nátrium-hidroxid elegyét a 16. példában leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 4,0 g 2- [2-(4-fIuor-fenil)-5-(2-furil)-oxazol-4-il]-ecetsavat kapunk.

Hozam: 87,7%.

Op.: 212—214°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3080, 1700 cm'¹.

18. példa

4,0 g 2- [2-(4-metil-fenil)-5-(2-furil)-oxazol-4-il]-ecetsav-etil-észter, 60 ml metanol, 10 ml víz és 1,5 g nátrium-hidroxid elegyét a 16. példában leírt módon reagáltatjuk; Ily módon 2,0 g 2-[2-(4-metil-fenil) - 5-(2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsavat kapunk.

Hozam: 55,6%.

Op): 176—177°C.

IR-spektrum (nujol): v_max — 3120, 1720 cmr¹.

19. példa

2,0 g 2- [2-(4-metoxi-fenil) - 5-(2-furil)-oxazol-4-il]-ecetsav-etil-észter, 30 ml metanol, 3 ml víz és 0,85 g kálium-hidroxid elegyét a 16. példában leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 1,5 g2- [2-(4-metoxi-fenil) - 5- (2-furil)-oxazol-4-il]-ecetsavat kapunk.

Hozam: 82,0%.

Op.: 177—178°C.

IR-spektrum (nujol): v_fflax = 3100, 1700 cm¹.

20. példa

1,5 g 2-[2-(4-klór-fenil) - 5-(3-furil)-oxazol-4-il]-ecetsav-etil-észter, 40 ml metanol, 5 ml víz és 1,5 g kálium-hidroxid elegyét a 16. példában leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 1,2 g 2-[2-(4-klór-fenil) - 5-(3-furil)-oxazol-4-il]-ecetsavat kapunk.

Hozam: 87,6%.

Op.: 218—219°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3140, 1715 cm¹.

21. példa

7,0 g 2- [2-(3,4-diklór-fenil)-5- (3-furil) -oxazo!-4-il]-ecetsav-etil-észter, 70 ml metanol, 7 ml víz és 2,0 g kálium-hidroxid elegyét a 16. példában leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 5,25 g 2-[2-(3,4-diklór-fenil)-5-(3-íuril) -oxazol-4-il] -ecetsavat kapunk.

Hozam: 81,0%.

Op.: 222—223°C.

IR-spektrum (nujol): v_mox = 1725 cm¹.

22. példa

1,1 g 2- [2-metil-5-(2-furil)-oxazol-4-il]-ecetsav-etil-észter, 20 ml metanol, 5 ml víz és 0,7 g kálium-hidroxid elegyét a 16. példában leírt módon reagáltatjuk. Ily módon’0,55 g 2- [2-metil-5- (2-furil) -oxazol-4-il] -ecetsavat kapunk.

Hozam: 56,5%.

Op.: 103—104°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3130, 1720 cm¹.

23. példa

5,0 g 2- [2-izopropil-5- (2-fui;il)-oxazol-4-il]-ecetsav-etil-észter, 70 ml metanol, 7 ml víz és 3,75 g kálium-hidroxid elegyét a 16. példában leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 3,0 g 2-[2-izopropil-5-(2-furil)-oxazol-4-il]-ecetsavat kapunk.

Hozam: 67,1 %.

Op.: 108— 109°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3110, 1730 cm¹.

24. példa

3,3 g 2-[2-ciklohexil-5-(2-furil)-oxazol-4-il]-ecetsav-etil-észter, 50 ml metanol, 5 ml

-8193648 víz és 1,2 g kálium-hidroxid elegyét a 16. példában leírt módon reagáltatjuk. A nyersterméket. diizopropil-éterből átkristályosítjuk, ily módon 2,4 g 2- [2-ciklohexil-5-(2-furil)-oxazol-4-il]-ecetsavat kapunk.

Hozam: 80%.

Op.: 99—100°C.

IR-spektrum (nujol): v_max — 3100, 1730 απ'*.

25. példa

4,0 g 2- [2-n-butil-5-(2-Furil)-oxazol-4-iI]-ecetsav-etil-észter, 50 ml metanol, 5 ml víz és 4,75 g kálium-hidroxid elegyét a 16. példában leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 3,0 g 2- [2-n-butil-5-(2-furiI) - oxazol-4-il]-ecetsavat kapunk.

Hozam: 83,3%.

Op.: 62—63°C.

IR-spektrum (nujol): v_mox = 3100, 1720 cnr¹.

26. példa

6,30 g 2- [2-(4-fluor-fenil)-5-(3-furil)-oxazol-4-il]-ecetsav-etil-észter, 70 ml metanol, 7 ml víz és 1,5 g nátrium-hidroxid elegyét a 16. példában leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 4,88 g 2- [2-(4-fluor-fenil) -5- (3-furil) -oxazol-4-il]-ecetsavat kapunk.

Hozam: 85%.

Op.: 208—209°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3140, 1710 cm'¹.

27. példa

1,0 g 2-[2-(4-klór-fenil)-5-(2-furil).-oxaζοΙ-4-il]-ecetsavat, 1,0 g 2-klór-l-metil-piridínium-jodidot és 0,24 g izopropanolt feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban, és hozzácsepegtetünk 0,8 g trietil-amint. Az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá, és az elegyről a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vizes maradékot etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos részt először 20%-os, vizes citromsav-oldattal, utána vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,5 g 2-[2-(4-klór-fenil)-5-(2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav-izopropil-észtert kapunk.

Hozam: 43,6%.

Op.: 96—97°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3110, 1725 cm¹.

28. példa

2,0 g 2-[2-(4-klór-fenil)-5-(2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav, 2,02 g 2-kíór-1 -metil-piridínium-jodid, 1,47 g lauril-alkohol, 1,60 g trietil-amin és 60 ml tetrahidrofurán elegyét a 27. példában leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 2,4 g 2-[2-(4-klór-fenil)-5-(2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav-lauril-észtert kapunk. Hozam: 77,4%.

Op.: 69,5—71 °C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3050, 1735 cm^-1

29. példa

2,0 g 2-[2-(4-klór-fenil)-5-(2-furil)-oxazol-4-il]-ecetsav 20 ml kloroformmal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,0 g tionil-kloridot, és az elegyet 3 órán át keverés közben forraljuk. Lehűtés után hozzá16 adunk 0,6 g n-butanolt, és az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal kivonatoljuk, az etil-acetátos oldatot először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és megszárítjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1,5 g 2- [2-(4-klór-fenil) -5- (2-furil) -oxazol-4-il] -ecetsav-n-butil-észtert kapunk.

Hozam: 62,3%.

Op.: 96—97°C.

IR-spektrum (nujol): v_mOx = 3050, 1730 cm¹

30. példa

1,5 g 2-[2-(4-klór-fenil)-5-(2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav és 1,0 g n-heptil-bromid 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,92 g trietil-amint. Az elegyet 4 órán át 30—40°C hőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük. A vizes elegyet dietil-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével kirázzuk, és a szerves részt a 27. példában leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon 0,85 g 2- [2-(4-klór-fenil)-5-(2-furil)-oxazol-4-il] -ecetsav-n-heptil-észtert kapunk. Hozam: 42,7%.

Op.: 69—70°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3050, 1735 cm^-1.

31. példa a/lépés g (2-furil-karbonil)-metil-amin-hidroklorid, 12,5 g nátrium-hidrogén-karbonát, 200 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyéhez keverés közben, 10°C alatti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 12,0 g 4-klór-benzoil-kloridot, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az etil-acetátos részt elválasztjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 16,0 g N-(4-klór-benzoil)-(2-furil-karbonil) -metil-amint kapunk.

Hozam: 98,2%.

Op.: 138—139°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3400, 1680,

1660, 1595 cm'¹, b/lépés g N-(4-klór-benzoil)-(2-furil-karbonil)-metil-amin 160 ml dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben, —50 — —40°C hőmérsékleten hozzáadunk 7,2 g 61 %-os nátrium-hidridet. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 5 percig, majd —50 — —40°C hőmérsékleten, hozzáadunk

27,9 g bróm-ecetsav-etil-észtert. Az elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten, majd további 1 órán át körülbelül 0°C hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet ecetsavval semlegesítjük, vizet adunk hozzá és etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk, 9

-9193648 ily módon 37,0 g 3-(4-klór-benzoil-amino)-3- (2-furil-ka rbonil )-propionsav-etil-észtert kapunk.

Hozam: 70%.

Op.: 100— 102°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3300, 3100,

1738, 1680, 1630, 1595 cm^-1.

32. példa a/ lépés

6,0 g kálium-tercier-butilátot feloldunk 60 ml tetrahidrofuránban, és keverés közben, —50°C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk

4,4 g alfa-izociano-ecetsav-metil-észtert. Az elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd ugyancsak keverés közben, —50°C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk

5,8 g 3-furil-karbonil-kloridot. Ezután az elegyet 2 órán át keverjük, majd a reakció lejátszódása után pH-ját ecetsavval 3—4-re állítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal kivonatoljuk, az etil-acetátos oldatot vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel mossuk. Ily módon 6,5 g 5-(3-furil)-oxazol-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.

Hozam: 75,4%.

Op.: 87—88°C.

IR-spektrum (nujol): v_mfljr = 3120, 1695 cm’¹, b/ lépés g 5-(3-furil)-oxazol-4-karbonsav-metil-észtert és 2,6 g 85%-os kálium-hidroxidot feloldunk 100 ml metanolban, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot híg sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, hideg vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 2,6 g 5-(3-furil)-oxazol-4-karbonsavat kapunk.

Hozam: 93,7%.

Op.: 189— 19I°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3110, 1700.

1600 cm'¹, c/ lépés

3,0 g 5-(3-furil)-oxazol-4-karbonsav és 50 ml 3 normál sósav elegyét 6,5 órán át 40— 50°C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot acetonból kristályosítjuk. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, ily módon

2,2 g (3-furil-karbonil)-metil-amin-hidrokloridot kapunk.

Hozam: 80%.

Op.: 196—198°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3110, 1680,

1560 cm¹, d/ lépés g (3-furil)-karbonil-metil-amin-hidroklorid, 6,0 g nátrium-hidrogén-karbonát és 6,0 g

4-klór-benzoil-klorid elegyét a 31. példa a/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 8,2 g N-(4-klór-benzoil)-(3-furil-karbonil)-metil-amint kapunk.

Hozam: 100%.

Op.: 152—154°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3350, 3110,

1675, 1635, 1595 cm'¹, e/ lépés

8.3 g N-(4-klór-benzoil)-(3-furil-karbonil)-metil-amin, 1,5 g 61 %-os nátrium-hidrid és 5,8 g bróm-ecetsav-etil-észter elegyét a 31. példa b/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 8,5 g 3-(4-klór-benzoil)-amino-3-(3-furil-karbonil)-propionsav-etil-észtert kapunk.

Hozam: 77,3%.

Op.: 93—95°C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): v_max = 3340, 3100,

1705, 1670, 1640 cm⁴.

33. példa a/ lépés

3.4 g (2-furil-karbonil)-metil-amin-hidroklorid, 4,4 g nátrium-hidrogén-karbonát és 3,3 g benzoil-klorid elegyét a 31. példa a/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 4,0 g N-benzoil-(2-furil-karbonil) -metil-amint kapunk. ‘

Hozam: 83,3%.

Op.: 132— 133°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3400, 3100,

1675, 1600 cm^-1, b/ lépés

4,0 g N-benzoil-(2-furil-karbonil)-metil-amin, 0,8 g 61 %-os nátrium-hidrid és 3,2 g bróm-ecetsav-etil-észter elegyét a 31. példa b/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 4,0 g 3-benzoil-amino-3-(2-furil-karbonil) -propionsav-etil-észtert kapunk.

Hozam: 72,7%.

Op.: 75—76°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3300, 1715,

1680, 1640 cm'¹.

34. példa a/ lépés

23.4 g (2-furil-karbonil)-metil-amin-hidroklorid, 29,3 g nátrium-hidrogén-karbonát és 23,0 g 4-fluor-benzoil-klorid elegyét a 31. példa a/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 24,0 g N-(4-fluor-benzoil)-(2-furil-karbonil) -metil-amint kapunk.

Hozam: 66,8%.

Op.: 153—155°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3410, 3100,

1680, 1655 cm *. b/ lépés

24,0 g N-(4-fluor-benzoil)-(2-furil-karbonil)-metil-amin, 4,7 g 61 %-os nátrium-hidrid és 18,4 g bróm-ecetsav-etil-észter elegyét a 31. példa b/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 21,0 g 3-(4-fluor-benzoil-amino) -3- (2-furil-karbonil) -propionsav-etil-észtert kapunk.

Hozam: 64,8%.

Op.: 95,5—97°C.

IR-spektrum (nujol) v_max = 3300, 1725,1690, 1640; 1600 cm'¹.

-10193648

35. példa a/ lépés

8,0 -g (2-furil-karbonil)-metil-amin-hidroklorid, 10,5 g nátrium-hidrogén-karbonát és

9,2 g 4-metil-benzoil-klorid elegyét a 31. példa a/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 10,0 g N-(4-metil-benzoil)-(2-furil-karbonil)-metil-amint kapunk.

Hozam: 83,3%.

Op.: 139—141 °C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3300, 3140,

1690, 1640 cm¹.

b/ lépés

12,0 g N-(4-metil-benzoil)-(2-furil-karbonil)-metil-amin, 2,3 g 61 %-os nátrium-hidrid és 9,1 g bróm-ecetsav-etil-észter elegyét a 31. példa b/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 13,9 g 3-(4-metil-benzoil-amino) -3- (2-f uril-karbonil) -propionsav-etil-észtert kapunk.

Hozam: 85,5%.

Op.: 83,5—84,5°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3300, 3250,

1710, 1680, 1640, 1610 cm’¹.

36. példa a/ lépés

8,0 g (2-furil-karbonil)-metil-amin-hidroklorid, 10,5 g nátrium-hidrogén-karbonát és 10,1 g 4-metoxi-benzoil-klorid elegyét a 31. példa a/ lépésében leirt módon reagáltatjuk. Ily módon 11,0 g N-(4-metoxi-benzoil)-(2-furil-karbonil)-metil-amint kapunk. Hozam: 85,3%.

Op.: 114°C.

IR-spektrum (nujol) v_max = 3310, 3150,

1690, 1635 cm^-1, b/ lépés

11,0 g N-(4-metoxi-benzoil)- (2-furil-karbonil) -metil-amin, 2,0 g 61 %-os nátrium-hidrid és 7,8 g bróm-ecetsav-etil-észter elegyét a 31. példa b/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 10,7 g 3-(4-metoxi-benzoil-amino) -3- (2-f uril-karbonil) -propionsav-etil-észtert kapunk.

Hozam: 72,8%.

Op.: 104—106°C.

IR-spektrum (nujol) v_max = 3300, 1715,

1680, 1635, 1610 cm^H.

37. példa a/ lépés

3,2 g (2-furiI-karbonil)-metil-amin-hidroklorid, 10 ml ecetsav-anhidriíés 50 ml etil-acetát elegyéhez keverés közben, szobahőmérsékleten addig csepegtetünk vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, míg az elegy kémhatása lúgos nem lesz. Utána az elegyet további 1 órán át keverjük, majd az etil-acetátos részt elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk.és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterrel mossuk, ily módon 1,5 g N-acetil-(2-furil-karbonil) -metil-amint kapunk.

Hozam: 45,0%.

Op.: 114— 115°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3380, 3090,

1670, 1635 cm¹.

b/ lépés

2,6 g N-acetil-(2-furil-karbonil) - metil-amin, 0,74 g 61 %-os nátrium-hidrid és 2,9 g bróm-ecetsav-etil-észter elegyét a 31. példa b/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 1,6 g 3-acetil-amino-3- (2-furil-karbonil) -propionsav-etil-észtert kapunk.

Hozam: 41%.

Op.: 82—84°C.

IR-spektrum (nujol): v_mai = 3280, 3100,

1735, 1680, 1650 cm*¹.

38. példa a/ lépés

16,0 g (2-furil-karbonil)-metil-amin-hid15 roklorid, 20,5 g nátrium-hidrogén-karbonát és 11,4 g izobutiril-klorid elegyét a 31. példa a/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 13,0 g N-izobutiril-(2-furil-karbonil) -metil-amint kapunk.

Hozam: 67,0%.

Op.: 78—80°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3300, 3130.

1680, 1640 cm^-1, b/ lépés

13,0 g N-izobutiril-(2-furil-karbonil)-metil-amin, 3,1 g 61 %-os nátrium-hidrid és

12,2 g bróm-ecetsav-etil-észter elegyét a 31. példa b/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 12,0 g 3-izobutiril-amino-3-(2-fu30 ril-karbonil)-propionsav-etil-észtert kapunk. Hozam: 64,2%.

Op.: 65—67°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3270, 1730,

1660, 1650 cm¹.

39. példa a/ lépés

5,0 g (2-furil-karbonil)-metil-amin-hidroklorid, 7,6 g nátrium-hidrogén-karbonát és

4,8 g ciklohexil-karbonil-klorid elegyét a 31.

példa a/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 6,5 g N-ciklohexil-karbonil-(2-furil-karbonil)-metil-amint kapunk.

Hozam: 91,5%.

Op.: 110—111°C.

_dE. IR-spektrum (nujol): v_max = 3250, 3080, ⁵ 1690, 1640 cm¹.

b/ lépés

6,5 g N-ciklohexil-karbonil-(2-furil-karbonil)-metil-amin, 1,3 g 61 %-os nátrium-hidrid és 5,1 g bróm-ecetsav-etil-észter elegyét a 31. példa b/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 5,0 g 3-ciklohexil-karbonil-amino-3- (2-furil-karbonil) -propionsav-etil-észtert kapunk.

Hozam: 56,2%.

Op.: 58—61 °C.

IR-spektrum (kálium-bromid): v_max = 3300, 3280, 3120, 1725, 1680, 1640 cm¹.

40. példa »/ lépés

5,0 g (2-furil-karbonil) -metil-amin-hidroklorid, 6,6 g nátrium-hidrogén-karbonát és

4,5 g N-kaproil-klorid elegyét a 31. példa a/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 5,0 g N-n-kaproil-(2-furil-karbonil)-me65 til-amint kapunk.

-11193648

Hozam: 77,0%.

Op.: 64—65°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3320, 3100,

1690, 1675, 1630 cm⁴, b/ lépés g N-n-kaproil-(2-furil-karbonil)-metil-amin, 1,2 g 61%-os nátrium-hidrid és 4,4 g bróm-ecetsav-etil-észter elegyét a 31. példa b/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 5,0 g 3-n-kaproil-3- (2-furil-karbonil) -propionsav-etil-észtert kapunk.

Hozam: 70,4%.

Op.: 50—51 °C.

IR-spektrum (kálium-bromid): v_max — 3280, 3120, 1740, 1725, 1675, 1640 cm-'.

41. példa

6,0 g (3-furil-karbonil)-metil-amin-hidroklorid, 7,8 g nátrium-hidrogén-karbonát és

6,4 g 4-fluor-benzoil-klorid elegyét a 31. példa a/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 8,5 g N-(4-fluor-benzoil)-(3-furil-karbonil)-metil-amint kapunk.

Hozam: 92,4%.

Op.: 142—143°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3370, 3110,

1670, 1640, 1610 cm¹, b/ lépés

8,5 g N-(4-fluor-benzoil)-(3-furil-karbonil)-metil-amin, 1,6 g 61%-os nátrium-hidrid és 6,3 g bróm-ecetsav-etil-észter elegyét a 31. példa b/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 8,0 g 3-(4-fluor-benzoil-amino)-3-(3-furil-karbonil)-propionsav-etil-észtert kapunk.

Hozam: 69,6%.

Op.: 107—109°C (bomlik).

IR-spektrum (kálium-bromid): v_max = 3290, 3120, 1725, 1670, 1635 cm⁴.

42. példa a/ lépés

5.7 g benzoil-klorid elegyét a 31. példa a/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon

7.8 g N-benzoil-(3-furil-karbonil) -metil-amint kapunk.

Hozam: 91,8%.

Op.: 102—103°C.

IR-spektrum (nujol): v_mox = 3400, 3100,

1680, 1645, 1610 cm⁴, b/ lépés

7,8 g N-benzoil-(3-furil-karbonil)-metil-amin, 1,6 g 61%-os nátrium-hidrid és 6,3 g bróm-ecetsav-etil-észter elegyét a 31. példa b/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 9,2 g 3-benzoil-amino-3-(3-furil-karbonil)-propionsav-etil-észtert kapunk.

Hozam: 86,0%.

Op.: 108—110°C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): v_max = 3290, 1725,

1670, 1635 cm⁴.

43. példa a/ lépés

5,0 g (3-furil-karbonil)-metil-amin-hidroklorid, 6,5 g nátrium-hidrogén-karbonát és

6.8 g 3,4-diklór-benzoil-klorid elegyét a 31. 12 példa a/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 7,6 g N-(3,4-diklór-benzoil)-(3-furil-karbonil)-metil-amint kapunk.

Hozam: 82,0%.

Op.: 133—134°C.

IR-spektrum (nujol): v_max = 3460, 3360,

3130, 1680, 1650, 1580 cm⁴, b/ lépés

7,6 g N-(3,4-diklór-benzoil)-(3-furil-karbonil)-metil-amin, 1,2 g 61%-os nátrium-hidrid és 4,7 g bróm-ecetsav-etil-észter elegyét a 31. példa b/ lépésében leírt módon reagáltatjuk. Ily módon 9,0 g 3-(3,4-diklór-benzoil-amino)-3-(3-furil-karbonil)-propionsav-etil-észtert kapunk.

Hozam: 91,9%.

Op.: 127—129°C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): v_m„x = 3330, 3180,

1715, 1690, 1640, 1590 cm⁴.

Claims

1. Eljárás az (1) általános képletű, ahol R¹ jelentése 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 5—6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy egy, vagy két, 1—2 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1—2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, és

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1 — 12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vegyületek és az (lb) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az (la) általános képletű, ahol R¹ a tárgyi körben megadott, és

R³ jelentése 1—12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű, ahol R¹ a tárgyi körben és R³a jelen eljárásváltozatban megadott, vegyületet 1 mól víz kihasításával gyűrűzárásnak vetünk alá, és kívánt esetben az (lb) általános képletű, ahol R' a tárgyi körben megadott, vegyületek előállítására valamely keletkezett (la) általános képletű, ahol R¹ a tárgyi körben megadott, és R³ jelentése 1 —12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vegyületet hidrolizálunk, és kívánt esetben az (Ic) általános képletű, ahol R¹ a tárgyi körben megadott, és

R⁴ jelentése 1 —12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vegyületek előállítására valamely keletkezett (lb) általános képletű, ahol R‘ jelentése a tárgyi körben megadott, vegyületet észterezünk, vagy kívánt esetben egy bármely fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet egy (lb) általános képletű szabad vegyület gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk.

-12193648

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol

R¹ jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ciklohexil-, fenil-, metil-fenil-, metoxi-fenil-, klór-fenil-, fluor-fenil- vagy diklór-fenil-csoport, és

R² az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból indulunk ki.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R¹ jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ciklohexil-, fenil-, 4-metil-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil- vagy 3,4-diklór-fenil-csoport, és R²az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból indulunk ki.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R* jelentéseui-butil-, 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil- vagy 3,4-diklór-fenil-csoport, és R²az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból indulunk ki.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R² jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R* a 4. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból indulunk ki.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R* jelentése 4-klór-fenil-, 4-fluor•fenil- vagy 3,4-diklór-fenil-csoport és R² jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból indulunk ki.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R² jelentése hidrogénatom, és R* az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból indulunk ki.

8. A 7. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, ahol R¹ az

1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból indulunk ki.

9. A 6. igénypont szerinti eljárás 2- [2-(4klór-fenil) -5- (2-furil) -oxazol-4-il] -ecetsavetil-észter előá-Mítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagból indulunk ki.

10. A 6. igénypont szerinti eljárás 2- [2-(4-fluor-fenil) -5- (2-furil) -oxazol-4-ilJ -ecetsav5 -etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagból indulunk ki.

11. A 6. igénypont szerinti eljárás 2-12-(4-klór-fenil)-5- (3-furil)-oxazol-4-ilJ -ecetsav10 -etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagból indulunk ki.

12. A 6. igénypont ezerinti eljárás 2-(2-(4-fluor-fenil) -5- (3-furil) -oxazol-4-il] -ecetsav15 -etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagból indulunk ki.

13. A 6. igénypont szerinti eljárás 2- (2-(4-klór-fenil)-5- (2-furil) -oxazoI-4-ilJ -ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagból indulunk ki.

14. A 6. igénypont szerinti eljárás 2- [2-(4-klór-fenil)-5-(3-furil)-oxazol-4-ilJ -ecetsav ²⁵ előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagból indulunk ki.

15. A 6. igénypont szerinti eljárás 2-(2-(3,4-diklór-feni 1) -4- (3-furil) -oxazol-4-il] -ecetsav

30 előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból indulunk ki.

16. A 13—15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a fenti igénypontok szerint elő²⁵ állított vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból indulunk ki.

17. Eljárás gyógyászati készítmény elő⁴0 állítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü — ahol R* és R² az 1. igénypontban megadott,

R¹ jelentése 1—6 szénatomot tartalmazó

45 alkilcsoport, 5—6 szénatomot tartalmazó cikloaíkilcsoport, fenilcsoport vagy egy, vagy két, 1—2 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1—2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy halogénatom50 mai helyettesített fenilcsoport, és

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1 — 12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, — vegyületet valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal gyógyászati készít55 ménnyé alakítunk.