[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU193501B - Process for preparing substututed 2-amino-benzimidazoles - Google Patents

Process for preparing substututed 2-amino-benzimidazoles Download PDF

Info

Publication number
HU193501B
HU193501B HU831204A HU120483A HU193501B HU 193501 B HU193501 B HU 193501B HU 831204 A HU831204 A HU 831204A HU 120483 A HU120483 A HU 120483A HU 193501 B HU193501 B HU 193501B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
benzimidazole
formula
water
group
Prior art date
Application number
HU831204A
Other languages
English (en)
Inventor
Jamesh Wikel
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU193501B publication Critical patent/HU193501B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás 2-amíno
-1,5(6) -szubsztituált-benzimidazolok előállítására, amelyben 1-helyzetben nem szubsztituált-2-amino-benzimidazolt reagáltatunk savmegkötö bázis jelenlétében, vízben és vízzel elegyedő, hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerben szulfonil-kloriddal vagy halogén-aIki 1 -izotiocianáttaI. A találmány szerinti eljárással előállított benzimidazolok víruselleni szerként alkalmazhatók.
Az 1 -szubsztituált-2-amino-benzimidazolok inhibiálják bizonyos vírusok, mint orrhurut vírus, gyermekparalízis (I, II és III típusú) vírusok, csípőizületi (A9, A21, B5) vírusok, echo vírusok (1,2,3,4 törzsek) és Mengo vírus növekedését. A 4 118 742 számú és a 4 174 454 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban néhány szulfonil-benzimidazol vírusellenes vegyületet írtak le.
A fent idézett irodalmi eljárásokban a vegyü leteket a 4 018 790 számú és a 4 118 573 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban közölt eljárások szerint állították elő. Mindkét szabadalmi leírás szerinti eljárásban egy benzimidazolt reagáltattak szerves oldószerben szulfonil-kloriddal és előnyösen veszélyes bázist, mint például nátrium-hidridet alkalmaztak. Azon találmányok szerinti eljárásban vizes oldatot nem alkalmaztak, szemben a jelen találmány szerinti eljárással.
A 4 008 243 és a 4 150 028 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban néhány tiazolil- vagy tiazinil-benzimidazolt állítottak elő, mint vírusellenes szereket. Azonban találmányok szerinti előállítási eljárásuk eltérő a jelen találmány szerinti előállítási eljárástól.
J. B. Wright a Chemical Reviews, 48, 379 541 (1951) folyóiratban közölt munkájában leírta, hogy a benzimidazol vegyületek imidazol gyűrűje savhalogeniddel és vízzel reagáltatva diamin vegyületté hasítható.
Ch. Price és R. Reitsema „Somé Sulfonamide Derivatives of 2-Aminobenzimidazole c„ J. Org. Chem., 12, 269—274 (1947) folyóiratban megjelent munkájukban 2-amino- (3-nit ro-benzol-szulfonil) -benzimidazolt állítottak elő 1-[ (3-nitro-fenil)-szulfonil]-2-amino-benzimidazol, nátrium-hidroxid és ecetsav reakciója segítségével.
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 1 -szubsztituált-2-amino-6-szubsztituált-benzimidazol vegyületek előállítására, ahol
R1 jelentése R2SO2-csoport, vagy a (III) általános képletű csoport,
R2 jelentése 1—5 szénatomszámú alkilcsoport vagy 3—7 szénatomszámú cikloalkilcsoport,
R3 a 6-helyzetben áll, és jelentése (IV) vagy (V) általános képletű csoport,
R4 jelentése 1—5 szénatomszámú alkilcsoport, 3—7 szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport,
R6 jelentése fenilcsoport,
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, (1—4 szénatomszámú alkil)-S(O) m-csoport, vagy -COR9 csoport,
R9 jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, (3—6 szénatomszámú cikloalkil-)-(1—4 szénatomszámú) -alkoxi-csoport vagy (1—4 szénatomszámú alkoxi) PNR,OR képletű csoport,
R'° és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport,
Z jelentése oxigénatom, 1—4 szénatomszámú alkoxi-imino-csoport, vagy I—5 szénatomszámú alkilidéncsoport,
Y jelentése hidrogénatom és W jelentése hidroxilcsoport, vagy Y és W együttes jelentése egy kötés, m jelentése 0 vagy l, és p jelentése 0 vagy 1, oly módon, hogy egy (II) általános képletű tautomer benzimidazol vegyületet, ahol R3 jelentése a fentiekben megadott, egy R2SO2X vagy X(CH2)„NCS képletű reagenssel reagáltatjuk, ahol a szénlánc R5 csoporttal megfelelő helyzetben ' szubsztituált, X jelentése kloratom vagy brómatom, n és R5 jelentése a fent megadott, savkötő bázis jelenlétében, víz és vízzel elegyedő hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószer 1:1 és 1:6 közötti arányú elegyében, 0—75°C közötti hőmérsékleten.
Az alábbiakban megadjuk az alkalmazott megnevezések értelmezését.
A találmány előnye, hogy a reakció során túlnyomóan az előnyös tulajdonságú 6-szubsztituált benzimidazol képződik.
Az „1—5 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1—5 szénatomszámú alkilgyököket értünk, amely metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, amilcsoport, izoamilcsoport, szek-amil-csoport, szek-izoamil-csoport, (1,2-dimetil-propil-csoport), terc-amil-csoport (1,1 -dimetil-propil-csoport), neopentilcsoport lehet.
A „3—7 szénatomszámú cikloalkilcsoport elnevezés alatt telített aliciklusokat értünk, amelyek 3—7 szénatomszámúak, mint például ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport és cikloheptilcsoport.
Az „1—4 szénatomszámú alkoxicsoport elnevezés alatt a molekulához oxigénen keresztül kapcsolódó 1—4 szénatomszámú alkilgyökőt értünk, mint például metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport és butoxicsoport. Az „1—4 szénatomszámú alkoxi-imino-csoport elnevezés alatt az =N-O(1—4 szénatom számú alkil)-csoportot értjük, amely kétvegyértékű és lehet például metoxi-imino-cso-2193501 port, etoxi-imino-csoport, és propoxi-imino-csoport.
A „halogénatom, illetve „halogenid elnevezés alatt klóratomot, brómatomot, jódatomot, bromidot, kloridot és jodidot értünk.
A „tautomer benzimidazol elnevezés alatt olyan benzimidazol reagensei értünk, amelynél a hidrogénatom akármelyik nitrogénatomján lehet. Az olyan benzimidazol reagens, amely nitrogénatomján szubsztituálatlan és a benzolgyürű 5-helyzetében R3 szubsztituenst tartalmaz, ugyancsak rendelkezik tautomer formával, és egyensúlyban van azzal a formával amelyben a szubsztituens a 6-helyzetben található. Az izomerkeveréket a lehetséges helyzete 5(6) jelölésével lehet jelezni. Ennek a tautomer egyensúlynak következményeként az 5(6)-szubsztituált-benzimidazolok szulfonil-halogeníddel vagy halogén-alkil-izocianáttal lejátszódó reakciójában 1,5(6) -szubsztituált-benzimidazol izomerek keveréke keletkezik.
A fenti reakcióban a (II) általános képletű benzimidazol reagensek olyan R3 szubsztituenst tartalmaznak, ami nem reagál a másik reagenssel. A benzimidazolt és a másik reagenst ekvimoláris mennyiségben alkalmazhatjuk, azonben előnyösen a másik reagens kis feleslegét alkalmazzuk. Bármelyik reagens alkalmazható kívánt esetben feleslegben anélkül, hogy a reakció eredménye megváltozna.
Az előnyösen alkalmazható második reagensek a szulfonil-halogenidek, legelőnyösebb pedig az izopropil-szulfonil-klorid.
Előnyösen alkalmazható (II) általános képletű benzimidazol reagensek, amelyekben R3 jelentése R4-C=Z csoport, R4 jelentése fenilcsoport, Z jelentése oxigénatom, vagy 1—5 szénatomszámú alkilidéncsoport, illetve, amelyekben R3 jelentése az (V) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése fenilcsoport, Y és W együttes jelentése egy kötés.
Az 1-szubsztituálatlan-benzimidazolt oldószer-víz és bázis keverékében oldjuk; ezután lassan, a füstölést és a túlzottan exoterm reakciót elkerülendő, hozzáadjuk a szulfonil-halogenidet vagy a halogén-alkil-izocianátot. Az elegyet keverjük, majd állni hagyjuk mielőtt a terméket kinyerjük.
A reakció bármely, vízzel elegyedő, hidroxiícsoportot nem tartalmazó oldószerben, például acetonban, dimetoxi-etánban (DME), tetrahidrofuránban (THF), tercier-amidokban, mint Ν,Ν-dimetil-formamidban (DMF) és hasonlókban végrehajtható. Bármely a fenti oldószerből készült keverék is alkalmazható. Vízzel kis mértékben oldószer hozzáadása is lehetséges az elegyhez mindaddig, míg a keverék egésze még vízzel elegyedik.
A reakcióelegy bázis savmegkötőszert is tartalmaz; a melléktermékként keletkező hidrogén-halogenid semlegesítéséhez elegendő bázist kell alkalmazni. A „savkötő bázis elnevezés alatt közepestől erős bázisokig va4 lamilyen bázist, mint például amin-bázist, például trietil-amint vagy piridint, alkálifém-hidroxidot, -karbonátot vagy -hidrogén-karbonatot, illetve alkáliíöldfém-hidroxidót, -karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot értünk. Előnyösen alkalmazható bázisok az alkáliíém-hidroxidok vagy -karbonátok, mint nát'ium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát és mások. Legelőnyösebben a nátriumhidroxid alkalmazható.
A reakcióelegy vizet is tartalmaz. Az oldószer vízhez való aránya elegendő kell legyen ahhoz, hogy a reagensek feloldódjanak. Ez az oldószer:víz arány 1:1 és 6:1 közötti, előnyösen 1:1 lehet.
A reakciót legjobban 0°C—70°C közötti hőmérsékleten lehet végrehajtani. Előnyösen a reakciót szobahőmérsékleten vagy 20°C— 30°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A reakció terméke az (I) általános képletű 1,5(6) -szu bszfituá!t-2-amino-benzimidazol, a továbbiakban szubsztituált-benzimidazolnak nevezzük. Amikor a termék csapadékként kiválik, a reakcióelegytől szűréssel elválasztható. Más esetben a reakcióelegyet betöményithetjük, hogy a kristályosodást megindítsuk. A reakcióelegyet szárazra is párolhatjuk, és a maradékot alkalmas oldószerben, mint acetonban, metanolban oldhatjuk, hogy az oldhatatlan anyagokat eltávolítsuk. Ezután az acetonos vagy metanolos oldatot, ami a szubsztituált benzimidazol terméket tartalmazza, betöményítjük, hogy a terméket kikristályosíthassuk, illetve szárazra is párolhatjuk és egy második maradékot kaphatunk, amit például metanolban oldhatunk. A szubsztituált benzimidazol terméket a metanolos oldatból kristályosítással nyerhetjük ki.
A tautomer benzimidazol vegyület és a másik reagens reakciójában általában 1:1 arányban keletkezik 1,5- és 1,6-szubsztituált-benzimidazol izomer. Az izomerek frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatográfia segítségével választhatók el egymástól. Általában a 6-szubsztituált izomer kristályosodik ki először a keverék oldatából. Az izomerek NMR spektrumuk alapján a fenilcsoport protonjainak segítségével (7,8— 8,3 ppm) különböztethetők meg egymástól.
A kiindulási benzimidazol és szulfonil-halogenid vegyületek előállítását a 4 018 790 számú és a 4 118 573 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban leírták. A haloalkil-izocianátok előállítása a 4 008 243 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban található meg.
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást.
1. példa
2-amino-5(6)-benzoil-l -izopro pil-szulfonil-benzimidazol ml vízben szuszpendálunk 3,6 g (0,015 mól) 2-amino-5(6)-benzoil-benzimidazolt, majd a szuszpenzióhoz 17 ml In nát3 rium-hidroxid oldatot és 15 ml acetont adunk keverés közben. Az így kapott oldathoz 1,8 ml (2,3 g, 0,016 mól) izopropil-szulfonil-kloridot csepegtetünk erős keverés közben. A reakcióelegyet ezután 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált barnás csapadékot leszűrjük és vízzel, majd éterrel mossuk. A termelés 3,7 g (72%). Vékonyréteg-kromatográíiás vizsgálat (etilacetát/szilikagél) szerint a termék az 5- és 6-szubsztituált izomerek keveréke. A Ή-NMR vizsgálat is ezt mutatja.
Elemanalízis a C17Hi7N3O3S képlet alapján: számított: C 59,46; H 4,99; N 12,24; mért: C 59,40; H 5,15; N 12,44.
2. példa
2-amino-5(6)-(ciklopropil-karbonil )-1-( izopropil-szulfonil)-benzimidazol
2,0 g (0,01 mól) 2-aminó-5(6)-(ciklopropil-karbonil)-benzimidazolt oldunk 10 ml víz, 10 ml 1 n nátrium-hidroxid és az oldáshoz elegendő mennyiségű aceton elegyében. Keverés közben 1,2 ml izopropil-szulfonil-kloridot adunk az oldathoz, majd 1 órán át keverjük és éjszakán át állni hagyjuk a reakcióelegyet. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és metanolból kristályosítjuk. 0,96 g terméket kapunk (31%). A Ή-NMR és IR analízis szerint a termék az 5- és 6-szubsztituált izomerek keveréke. O.p.: 162—165°C (bomlik) .
Elemanalízis a C14H17N3O3S képlet alapján: számított: C 54,71; H 5,58; N 13,67; mért: C 54,76; H 5,48; N 13,47.
3. példa
2-amino-5(6)-(ciklohexil-karbonil)-l-(izopropil-szulfonil )-benzimidazol g (0,0185 mól) 2-amino-5 (6) - (ciklohexil- ka rbon il) -benzimidazol-hidrogén-b romi dót szuszpendálunk 50 ml víz és 38 ml 1 n nátrium-hidroxid elegyében. Ezután 2,3 ml (0,020 mól) izopropil-szulfonil-kloridot csepegtetünk keverés közben az oldatba és azt 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A vizes fázis ledekantálása után sötét olajat kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján (etilacetát) a sötét olaj a kívánt termék. Az otajat feloldjuk metanolban és aktív szénnel derítjük az oldatot. Az olajos elegyet ezután száraz szilikagél oszlopon adszorbeáljuk, majd a száraz oszlopot 75:25 kloroform-etil-acetát eluenssel eluáljuk. 2,65 g (41%) barnás habot nyerünk termékként. Ή-NMR és IR analízis alapján a termék az 5- és 6-szubsztituált izomerek keveréke. O.p.: 65—80°C (bomlik).
Elemanalízis a C|7H23N3O3S képlet alapján: számított: C 58,43; H 6,63; N 12,02; mért: C 58,41; H 6,42; N 11,81.
4. példa
2-amino-5(6)-ciano-l-(2-tienil-szulfoniI)-benz imidazol
4,1 g (0,026mól) 2-amino-5(6)-ciano-benz imidazolt oldunk 100 ml acetonban, majd 4 az oldatot 150 ml vízzel hígítjuk. Ezután keverés közben 15 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot és 5 g (0,027 mól) 2-tiofén-szulfonsav -klorid 10 ml acetonban készült oldatát ada5 góljuk az elegyhez. A csapadékot 2 óra múlva leszűrjük. Termelés 5,6 g (71%). 'H-NMR és UV analízis szerint a termék az 5- és 6-szubsztituált izomerek keveréke.
Elemanalízis a C12H8N4S2O2 képlet alapján:
számított: C 47,36; H 2,65; N 18,41; mért: C 47,32; H 2,93; N 18,72.
5. példa
2-amíno-5 (6) -benzoil-1 - (izopropil-szu lfonil) 15 -benzimidazol
100 g (0,3 mól) 2-amino-5(6)-benzoil-benzimidazolt oldunk 1050 ml aceton, 510 ml víz és 300 ml 2 n nátrium-hidroxid oldat elegyében. A keveréket gőzfürdőn melegítjük, hogy az oldódást elősegítsük. Ezután az oldathoz 38 ml izopropil-szulfonil-klorid 50 ml acetonban készült oldatát csepegtetjük, az elegyet két órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszűrjük és a tiszta 6-izo25 mert kicsapjuk. Termelés 32,9 g (32,9%). M/e 343, 277, 237, 160, 131, 105.
UV(CH3OH): λ210(ε 31,000);
λ245(ε 16,500); λ315(ε 18,000).
cT H-ek Felhasadás
1,3
3,9
7.2-8.0 dublett multiplett multiplett
Elemanalízis a C17H17N3SO3 képlet alapján: számított: C 59,46; H 4,99; N 12,24; mért: C 59,55; H 4,91; N 11,93.
Ha a felülúszót 2 1 vízzel hígítjuk, 40,1 g (40,1%) 5- és 6-szubsztituált izomer keveréket kapunk.
6. példa
2-amino-5(6)-metil-l-(izopropil-szulfonil )-benzimidazol
14,7 g (0,1 mól) 2-amino-5(6) -metil-benzimidazolt oldunk 200 ml aceton és 250 ml víz elegyében, majd 100 ml 1 n nátrium-hidr50 oxid oldatot és ezt követően 12,5 ml (15,6 g, 0,11 mól) izopropil-szulfonil-kloridot adunk az oldathoz keverés közben. A reakcióelegyet körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd keverés közben 1 I vizet adunk hozzá, amíg az oldat homályossá nem válik, hogy a kristályosodást megindítsuk. A terméket leszűrjük, 6,2 g (24%) izomerkeveréket kapunk. A Ή-NMR spektrum megegyezett a várt szerkezettel.
Elemanalízis a C,|H15N3SO2 képlet alapján: számított: C 52,15; H 5,97; N 16,59; mért: C 52,10; H 5,97; N 16,35.
7. példa gg 2-amino-5(6)-propanoil-l-(izopropil-szulfonil)-benzimidazol
-419350!
45,6 g (0,24 mól) 2-amino-5(6)-propánod-benzimidazolt feliszapolunk 400 ml aceton és 400 ml víz elegyében. Ezután 260 ml l n nátrium-hidroxid oldatot, majd cseppenként, erős keverés közben 30 ml izopropil-szulfonil-kloridot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. 64 g (65%) 5- és 6-szubsztituált izomerkeveréket kapunk. A 6-szubsztituált izomer 1800 ml metil-izobutil-ketonból átkristályosítjuk és 24,5 g (35%) terméket kapunk. A tömegspektrum a várt molekulaiont tartalmazza, m/e=295.
Elemanalizis a C13H17N3O3S képlet alapján: számított: C 52,87; H 5,80; N 14,23; mért: C 52,78; H 5,54; N 14,41.
8. példa
2-amino-5(6)-propanoll-I-(izopropiI-szulfonil)-beozimidazol
840 ml aceton és 408 ml víz elegyéhez 45,6 g (0,24 mól) 2-amino-5(6)-propanoil-benzimidazolt adunk, majd a kapott szuszpenzióhoz cseppenként 120 ml (0,24 mól 2 n nátrium-hidroxid oldatot adagolunk, melynek során a szilárd anyag feloldódik. Az oldathoz ezután 30 ml izopropil-szulfonil-klorid 35 ml acetonban készült oldatát csepegtetjük erős keverés közben. A kapott (A) csapadékot leszűrjük és félretesszük száradni. Az (A) csapadék mennyisége 17,6 g, ’H-NMR analízis szerint a tiszta 6-szubsztituált izomer. Tömegspektrumában a várt molekulaion megtalálható, m/e=295.
Elemanalízis a C,3H17N3O3S képlet alapján: számított: C 52,87; H 5,80; N 14,23; mért: C 53,06; H 5,77; N 14,43.
A maradék oldatot éjszakán át keverjük és egy másik adag (B) csapadékot kapunk, amit száradni félreteszünk. A (B) csapadék mennyisége 15,37 g. Ή-NMR analízis szerint a (B) anyag az 5- és 6-szubsztituáit izomerek keveréke.
Az oldatot ismét keverjük és újabb csapadékmennyiséget, (C) nyerünk, amelynek súlya 11,47 g. Ή-NMR analízis szerint a (C) csapadék fő tömegében az 5-szubsztituált izomer. Tömegspektrum a várt molekulaiont tartalmazza, m/e=295.
Elemanalizis a C,3H17N3O3S képlet alapján: számított: C 52,87; H 5,80; N 14,23; mért: C 52,74; H 5,80; N 13,96.
Az eredő termelés 44,4 g (63%).
9—33, példa
A 2. példában leírt általános eljárás követve a megfelelő 2-amino-5(6)-szubsztituált-benzimidazolt vagy annak 5-, illetve 6-szubsztituált izomerjét reagáltatjuk valamilyen szulfonil-halogeniddel vagy haiogén-aikil-izotiocianáttal nátrium-hidroxid jelenlétében víz és aceton elegyében és az alábbi 2-a minő-1,5 (6) -szubszti tuált-benzim idazo lókat vagy azok 5- vagy 6-szubsztituált izomerjeit állítjuk elő.
- (izopropii-szulfonil)-2-a mino-6- (a-hidrzxi-a-cia nőmet) 1-benzil) -benzimidazol ’H-NMR (CDC13)
H-ek Felhasadás
1,3 6 dublett
3,2 2 széles azingulett ·
3,5 1 kvartett
6,2 1 széles színgulett
7,0-7,8 8 múltiplett
10. transz-] l -(izopropil-sz u! főni 1) -2-amino-6-
- (α-cianometi lén -benzil )-benzimidazol. O.p.: 209—210°C.
11.1 - (izopropil-szülfond) -2-amino-6-/ (a-hidr oxi-a-metoxi-karbonil-metil) -benzi l/-benzimidazol. O.p. 147—I49°C.
l- (izopropil-szulfoníl) -2-amino-6-/a-hidroxi-α- (izopropil-karbonil-metil) -benzil /-benzimidazoi. O.p.: 145—146°C.
1 - (izopropil-szülfőniI) -2-amino-6-/a-metoxi-ka rbonil-met ilén-benzil/-benzi mid a zol. O.p.: 160—165°C.
14. 1 - (izopropil-szulfoníl)-2-amino-6-/a-(propoxí-karboníl-metilén) -benzil/-benzimidazol. O.p.: 165—172°C.
15. l-(izopropil-szu!foni!)-2-amíno-6-/a- (ciklopropil-metoxi-karbonii-metiién) -benzi I/-benzimidazol. O.p.: 200—201 °C.
16. 1 - (izopropil -szu 1 főni 1) -2-a mino-6-/a- (etoxi-ka rbonil-met ilén) - benzil/-benzi midazol. O.p.: 59—61 °C.
17. !- (izopropil-szulfoníl)-2-amino-6-/a-(hidroxi-karbonil-metilén) -benzil/-benzimidazol. O.p.: 200—230°C (bomlik).
18. 1 - (izopropil-szulfoníl) -2-amino-6-/a- (difi lór-metiíén) -benzil /-benzimidazol. O.p.: 187—188°C.
19. 1 - (izopropil-szulfoníl) -2-amino-6-/a-hidroxi-α- (metilamino-karbonil-meíil) -benzil/ -benzimidazol. O.p.: 92—95°C.
20. 1 (izopropil-szulfoníl)-2-amino-6-/a-hidroxi-α- (dimeti I-amino-karbonil-meti!) -benzil/-benzimidazol. O.p.: 209—210°C.
21. 1- (izopropil-szül főni I) -2-a mino-6-/a- (meti la mino-ka rbonil-met ilén) -benzi l/-benzimidazol. O.p.: 89—90°C.
22. 1 - (izopropil-szulfoníl) -2-amino-6-/a-hidroxi-α-(metil-szulfini!-metil) -benzil/-benzimidazol.
UV(CH3OH):
λ254 (ε 14,686); λ215(ε 40,000); λ28δ(ε 6,037).
23. 2-(izopropil-szulfoníl)-2-amino-6-/a-(metil -szül fin il-meti lén) -benzil/-benzimidazol.
M/e: 403, 388 (-CH3, 282 (-SO2CH/CH3/2) (-SO2CH/CH3/2)
24. i- (izopropii-szulfonil) -2-amino-6-/a- (metil tio-metilén) -benzi l/-benz imidazol.
UV(CH3OH):
λ214(ε 36,000);
-5193501 λ270(ε 16,000);
/-308(8 18,000).
25. 1- (izopropil-szulfonil) -2-amino-6-/a- (2Ν,Ν-dimetil-amÍno-etoxi-karbonil-metilén) -benzil/-benzimidazol. O.p.: 112—114°C. 5
26. 1 - (2-tiazolin-2-il) -2-amino-6-/a- (bróm-metilén) -benzil/-benzimidazol. O.p.: 197—199°C.
27. 1 - (2-tiazolin-2-i 1)-2-amino-6-/a-(amino- 1 -karbonil-metilén) -benzil/-benzimidazol. O.p.: kb. 228°C.
28. I- (izopropil-szulfonil) -2-amino-6-/a-etilidén-benzil/-benzimidazol.
UV(CH3OH):
λ2|2(ε 35,000);
/-270 (8 17,000).
M/e=355, 248 (-SO2CH/CH3/2)
29. 1 - (fenil-szulfonil) -2-amino-6- (a-etilidén-benzil)-benzimidazol. O.p.: 152—153°C.
30.1- (ciklohexil-szulfonil)-2-amino-6-(a-hidroxi-a-metil-benzil) -benzimidazol. M/e=381, 315, 235 (alapcsúcs), 104.
31.1- (ciklohexil-szulfonil) -2-amino-6- (tx-metilén-benzil)-benzimidazol. O.p.: 187—
189°C.
32. 1- (izopropil-szulfonil) -2-amino-6-/a-mefoxi-imino) -benzil/-benzimidazol.
M/e=372, 265, 235.
33. 1- (izopropil-szulfonil) -2-amino-6-/a- (izopropil-indén) -benzil/-benzimidazol.
UV(CH3OH):
/-213(8 34,700); λ258 (ε 14,800);
/-280(8 4,400).

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 2-amino-l,6-szubsztituált-benzimidazolok előállítására, ahol
    R1 jelentése R2SO2-csoport, vagy a (III) általános képletű csoport,
    R2 jelentése 1—5 szénatomszámú alkilcsoport vagy 3—7 szénatomszámú cikloalkilcsoport,
    R3 a 6-helyzetben áll, és jelentése (IV) vagy (V) általános képletű csoport,
    R4 jelentése 1—5 szénatomszámú alkilcsoport, 3—7 szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport,
    R6 jelentése fenilcsoport,
    R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, (1—4 szénatomszámú alkil)-S (O) „-csoport vagy -COR9 csoport,
    R9 jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, (3—6 szénatomszámú alkoxi)-csoport, vagy (1—4 szénatomszámú alkoxi)pNR’°R11 képletű csoport,
    R'° és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy I—4 szénatomszámú alkilcsoport,
    Z jelentése oxigénatom, 1—4 szénatomszámú alkoxi-imino-csoport vagy 1—5 szénatomszámú alkilidéncsoport,
    Y jelentése hidrogénatom és
    W jelentése hidroxilcsoport, vagy
    Y és W együttes jelentése egy kötés, m jelentése 0 vagy 1, és p jelentése 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű tautomer benzimidazolt, ahol R3 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk egy R2SO2X vagy X(CH2)„NCS általános képletű, a szénláncban kívánt esetben R5 csoporttal szubsztituált reagenssel, ahol X jelentése klóratom vagy brómatom, n és R5 jelentése a fentiekben megadott, savkötő bázis, víz és vízzel elegyedő hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószer 1:1 és 1:6 közötti arányú elegyének jelenlétében, 0—75°C közötti hőmérsékleten.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vízzel elegyedő hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerként acetont alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savkötő bázisként alkálifém-hidroxidot vagy -karbonátot alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savkötő bázisként nátrium-hidroxidot alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 és 30°C közötti hőmérsékleten végezzük.
  6. 6. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2SO2X általános képletű reagensként izopropil-szulfonil-kloridot alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol R3 jelentése R4-C=Z általános képletű csoport, ahol R4 jelentése fenilcsoport és Z jelentése oxigénatom.
  8. 8. Az 1. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol R3 jelentése R-C=Z általános képletű csoport, ahol R4 jelentése fenilcsoport, Z jelentése 1 — 5 szénatomszámú alkilidéncsoport.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol Z jelentése etilidéncsoport.
  10. 10. Az 1. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol R3 jelentése (V) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése fenilcsoport, és Y és W együttes jelentése egy kötés.
HU831204A 1982-04-08 1983-04-07 Process for preparing substututed 2-amino-benzimidazoles HU193501B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/366,883 US4434288A (en) 1982-04-08 1982-04-08 Preparation of substituted 1-thiazinyl or 1-thiazolyl-2-aminobenzimidazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU193501B true HU193501B (en) 1987-10-28

Family

ID=23444984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831204A HU193501B (en) 1982-04-08 1983-04-07 Process for preparing substututed 2-amino-benzimidazoles

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4434288A (hu)
EP (1) EP0091794B1 (hu)
JP (1) JPS58188866A (hu)
KR (1) KR860001582B1 (hu)
AT (1) ATE38986T1 (hu)
CA (1) CA1187874A (hu)
CS (2) CS127784A2 (hu)
DD (1) DD209623A5 (hu)
DE (1) DE3378578D1 (hu)
DK (1) DK152983A (hu)
ES (1) ES8405376A1 (hu)
FI (1) FI831192L (hu)
GB (1) GB2118550B (hu)
GR (1) GR78170B (hu)
HU (1) HU193501B (hu)
IE (1) IE54836B1 (hu)
IL (1) IL68298A (hu)
PL (1) PL241386A1 (hu)
PT (1) PT76500B (hu)
RO (1) RO86853B (hu)
SU (1) SU1189338A3 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4435418A (en) * 1982-12-13 1984-03-06 Smithkline Beckman Corporation 5-Phenylethenylbenzimidazoles
JPS62221672A (ja) * 1986-03-20 1987-09-29 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk 新規スルホニルアゾ−ル
US5545653A (en) * 1995-06-07 1996-08-13 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
US5693661A (en) * 1995-06-07 1997-12-02 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
US5891874A (en) * 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
BR9709528A (pt) * 1996-06-05 1999-08-10 Lilly Co Eli Compostos antivirais
US5821242A (en) * 1996-06-06 1998-10-13 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
DE69814049T2 (de) 1997-02-25 2004-02-19 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary National Institute of Health, Office of Technology Transfer Substituierte benzimidazole als nicht-nucleoside reverse transcriptase inhibitore
CA2293508A1 (en) * 1997-06-04 1998-12-10 Louis Nickolaus Jungheim Anti-viral compounds
US10292390B2 (en) 2011-11-04 2019-05-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibition and dispersion of bacterial biofilms with 2-aminobenzimidazole derivatives
CN108997158B (zh) * 2018-07-16 2020-12-15 青岛科技大学 一种实现二取代酰胺与二苯基甲酮偶联的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4018790A (en) * 1975-05-08 1977-04-19 Eli Lilly And Company Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
US4243813A (en) * 1974-07-01 1981-01-06 Eli Lilly And Company Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
GR61627B (en) * 1975-08-28 1978-12-04 Lilly Co Eli Preparation process of carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
US4174454A (en) * 1975-08-28 1979-11-13 Eli Lilly And Company Alkylidenylmethyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
CA1076582A (en) * 1975-10-28 1980-04-29 Charles J. Paget Antiviral thiazolinyl or thiazinyl ketobenzimidazoles
US4008243A (en) * 1975-11-19 1977-02-15 Eli Lilly And Company Antiviral thiazolinyl or thiazinyl benzimidazole esters
US4118573A (en) * 1975-11-24 1978-10-03 Eli Lilly And Company Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
GB2118550B (en) 1985-08-29
FI831192L (fi) 1983-10-09
KR840004411A (ko) 1984-10-15
DK152983D0 (da) 1983-04-06
CS253983A2 (en) 1984-12-14
RO86853A (ro) 1985-05-20
PT76500A (en) 1983-05-01
ES521319A0 (es) 1984-06-01
DK152983A (da) 1983-10-09
PT76500B (en) 1986-02-06
EP0091794B1 (en) 1988-11-30
PL241386A1 (en) 1983-11-21
IE54836B1 (en) 1990-02-28
ES8405376A1 (es) 1984-06-01
RO86853B (ro) 1985-05-31
DD209623A5 (de) 1984-05-16
FI831192A0 (fi) 1983-04-08
GR78170B (hu) 1984-09-26
JPS58188866A (ja) 1983-11-04
GB2118550A (en) 1983-11-02
IL68298A (en) 1986-09-30
EP0091794A1 (en) 1983-10-19
KR860001582B1 (ko) 1986-10-10
IE830795L (en) 1983-10-08
US4434288A (en) 1984-02-28
DE3378578D1 (en) 1989-01-05
SU1189338A3 (ru) 1985-10-30
CS127784A2 (cs) 1984-12-14
CA1187874A (en) 1985-05-28
ATE38986T1 (de) 1988-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193501B (en) Process for preparing substututed 2-amino-benzimidazoles
IE61061B1 (en) Pyrimidine derivatives, their preparation and medicaments containing them
US20080076933A1 (en) Process for making anastrozole
WO2012088776A1 (zh) 2-(n-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法
PL99587B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-karbaminianobenzimidazolu,podstawionych w pozycji 5-lub 6-pierscienia benzenowego
SE449746B (sv) Forfarande for framstellning av 4-metyl-5-alkyl-tioimidazoler
US3158598A (en) Nu-arylcarbamyl-glucosamines
NO742478L (hu)
CA1187889A (en) Process for removing sulfonyl groups from benzimidazole isomers
US3879386A (en) Amino substituted 1,2,4-triazinones
HU184816B (en) Process for producing substituted imidazolyl-methyl-thio-pyrami done derivatives
Dannley et al. THE CONDENSATION OF PHOSPHONOTHIOIC AND PHOSPHONIC DICHLORIDES WITH o-DIAMINES
HU196386B (en) Process for production of derivatives of substituated ethan-diimid-amid
CS216348B1 (en) Derivatives of the 4-/3-iodpropargyloxy/pyrimidine
JPS62500873A (ja) セフアロスポリン誘導体の新規製造方法
Loksha et al. Studying the synthesis of 4‐tert‐butyl‐1, 3‐dihydroimidazol‐2‐ones and their corresponding thiones
US3318889A (en) 2-benzimidazole carbamates
Rozhkov et al. Nucleophilic substitution in the series of (1, 2, 3-triazol-1-yl)-1, 2, 5-oxadiazoles. Reactions with N-, O-, and S-nucleophiles
US4188489A (en) Process for the production of 3-substituted amino-5-pyrazolones
Antipin et al. A new method for the synthesis of 5-bromo (aryl) methylene-substituted hydantoins
US2830054A (en) New pyrimidine derivatives
US4463181A (en) Process for removing sulfonyl groups from benzimidazole isomers
US3954792A (en) 2-Dialkylamino-5-trifluoromethyl-7-nitrobenzimidazoles
SU483829A3 (ru) Способ получени производных изохинолина
US4695630A (en) Cycloacetals

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee