HU191756B - Process for preparing new fluoro-alkoxy-benzimidazole derivatives - Google Patents
Process for preparing new fluoro-alkoxy-benzimidazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU191756B HU191756B HU841642A HU164284A HU191756B HU 191756 B HU191756 B HU 191756B HU 841642 A HU841642 A HU 841642A HU 164284 A HU164284 A HU 164284A HU 191756 B HU191756 B HU 191756B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- methyl
- methoxy
- formula
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Találmányunk gyógyászati készítmények előállításánál és gyógyászatilag hatásos vegyületek készítésénél közbenső termékként felhasználható új fluor-alkoxi-benziniidazol-származékok előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű fluoralkoxi-benzimidazol-származékok és sóik előállítására — a képletben
R jelentése íluorrral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy klór-difluor-metil-csoport,
Rj’ jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil·, vagy adott esetben fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
Rj jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilvagy 1 -3 szénatomos alkoxicsoport és jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
A fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport pl. I, 1,2-trifluor-etil -, perfluor propil-, perfluor-etil-, vagy előnyösen 1,1 2,2-tetrafluor-etil-, trifluor-propil-, perfluor-etilvagy előnyösen 1,1,2,2-tetrafluor-etil-, tiifluor-metil-, 2,2,2,-trifluor etil- vagy difluor metil-csoport lehet.
A ..túlnyomórészt” kifejezés azt jelenti, hogy a szóbanforgó alkil- illetve alkoxicsoport hidrogénatomjainak több mint a fele helyén fluoratom van jelen.
A „halogénatom” kifejezésen bróm-, klór és — előnyösen - fluoratom értendő.
Az „1-3 szénatomos alkilcsoport” propil-, izopropil-, etil- vagy - előnyösen — metilcsoport lehet.
Az ,,1-3 szénatomos alkoxicsoport” kifejezésen oxigénatomot és a fentiekben meghatározott 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó csoportok értendők (előnyösen metoxicsoport).
A „íluoratommal teljesen vagy túlynomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkoxicsoport” oxigénatomot és a fentiekben meghatározott, fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1 -3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó csoport lehet, pl. 1,1,2,2-tetraIfuor-etoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi- vagy — előnyösen difluor-metoxicsoport.
Az (1) általános képletű szulfidok sói előnyösen savaddiciós sók lehetnek. Különösen előnyösek a gyógyászatban használatos és elfogadott, szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók. Ezek a sók ismert módszerekkel állíthatók elő és a szokásos sók lehetnek. A sók pl. vízben oldhatatlan vagy vízoldható savaddiciós sók lehetnek (pl. hídrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, foszfátok, nitrátok, szulfátok, acetátok, cifrátok, glükonátok, benzoátok, hibenzátok, fendizoátok, butirátok, szulfoszalicilátok. maleátok, laurátok, malátok, fumarárok. szukcinátok, oxalátok, lartarátok, amzonátok, cmbonálok. nietcmbonátok, sztearátok, tozilátok,
2-hidroxi-3-naftoátok, 3-hidroxi-2-naftoátok vagy meziiátok stb.).
Λ találmányunk tárgyát képező eljárás szerint előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket és sóikat állítunk elő, amelyekben R. jelentése fluoratommal teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, Rj’ jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkoxicsoport és R2, Rj és R^ jelentése a fent megadott.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (1) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben R. jelentése trifluor metil-, 1,1,2.2-tetrafluor-etíl, 7,2,2,-trifluor-etil-, difluor metil , vagy klórdifluor-metil-csoport, R.’ jelentése hidrogénatom, fluoratom, metoxi- vagy difluor-metoxi-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, es Rj, Rj, és Rj közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben R| jelentése trifluor-metil-, 1,1,2,2-tetrafluor-etil-, 2,2.2.-tiifluoretil , klór-difluor-metil- vagy difluor metil csoport, Rj, jelentése hidrogénatom, fluoratom, metoxi- vagy difluormetoxi-csoport, R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és Rj, Rj és R^ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (l) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik, amelyekben R. jelentése trifluor-metil-, 1,1,2,2-tetrafluor-etil-, 2,2,2 trifluor-etil-, difluor-rnetil-, vagy klór-difluor-metil-csoport, R | jelentése hidrogénatom, R- jelentése hidrogén atbm vagy metilcsoport, Rj jelentése metoxicsoport és R4 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik, amelyekben Rj jelentése difluor metil-csoport, Rj’ jelentése fluoratom, metoxi- vagy difluor-metoxi-csoport, R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R, jelentése metoxicsoport és Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik, amelyekben R, jelentése trifluor-metil-, 1,1,2,2-tetrafluor-etil-, 7,2,2-trifluor-etil-. klór-difluor-metil- vagy difluor-metil-csoport, Rj, jelentése hidrogénatom, fluoratom, metoxi- vagy difluor-metoxi-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rj jelentése metoxicsoport és jelentése hidrogériatom vagy metilcsoport.
Az (1) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
2-(/4-metoxi-5-metil-2 piridil/ metil-tío)-5-/2,2,2-trifluor-etoxi/-I H-benzirnidazol,
2-(/4 metoxi 3,5-dimctiI2-piridil/-metil tio)-5-/2,2,2-trifluor-etoxi/-l H -benzimidazol,
6-Π uor-2-(/4-metoxi-3-me til-2-piridil/inetil-tio)-5-/trifluor metoxi/111-benzimidazol, /difluor-metoxi/-2-(/4-metoxi-5 -metil-2-piridil/ me-21 , tíl-tlo)-l Hbenrimldazol, $-/difluor-metoxi/-2-(/4 -metoxi-3,5-dime tll-2-piridil/·
-metil-tio)· 1 H-benrimidazol, 5'/klórdifluor-metoxi/-2-(/4-metoxl-3-metil-2-pirl-.
dll/-metll-tlo)-l H-benzimidazol,
5.6- bisz/difIuor-metoxi/-2-(/4-metoxi-5-metll-2-piridil/-nietil-tio)-l H-benzimidazol,
5.6- bisz/diflour-metoxi/-2-(/4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil/-metil-tio)-l H-benzimidazol,
5-/difluor-metoxi/-6-fluor-2-(/4-metoxi-3-metil-2piridi 1 /-metil -tio)-1 H-ben zi mi dazol,
5-/dlfluor-metoxl/-6-metoxi-2-(/4-metoxi-5-metil-2-piridil/-metil-tio)-l H-benzimidazol, 5-/difluor-metoxi/-6-metoxi-2-(/4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil/-metiI-tio)-l H-benzimidazol, 5-metoxi-2-(/4 metoxi-2-piridil/-metiI-tio)-6-/trifluor-metoxi/-lH-benzimdazol,
5-metoxi -2-(/4 -metoxi -3-metil -2-piridiI/metil -tio)-6-/trifluor-metoxi/-l H-benzimidazol,
5-metoxi-2-(/4-metoxi-5-metil-2-pÍridil/-metil-tio)-6-/trifluor-metoxi/-! H-benzimidazol,
-metoxi -2 -(/4 -metoxi-3,5 -dimetil-2 -piridil/-metil -tio)-6-/triPuor-metoxi/-l H-benzimidazol, 5-metoxi-2-)/4-metoxi-2 -piri dil/-me til-tio)-6-/l ,1,2,2-tetrafluor-etoxi/-l H-benzimidazol, 5-metoxi-2-(/4-metoxi-3-metiI-2-piridil/-metil-tio)-6-/1,1,2,2-tetrafluor-metoxi/-l H-benzimidazol, és sóik.
Az (I) általános képletű vegyűleteket és sóikat a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (ΙΓ) általános képletű merkapto-benzimidazol-származékot — a képletben R és Rj’ jelentése a fent megadott — vagy sóját valamely („I) általános képletű pikolin-származékkal — a képletben Ra. R^, és R^ jelentése a fent megadott és Z’ kilépő csoportot képvisel, - vagy sójával reagáltatunk, majd kívánt esetben az Ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
A (H)-(IIl) általános képletű kiindulási anyagokat sóik alakjában is felhasználhatjuk.
A Z’ helyén , levő megfelelő kilépő csoport megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. így Z’ előnyösen halogénatom (különösen klóratom) vagy észterezéssel aktivált hidroxilcsoport (pl. p-toluol-szulfonsawal észterezett hidroxilcsoport) lehet.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót előnyösen poláros protikus vagy aproükus oldószerekben (pl. metanol, izopropanol, dimetil-szulfoxid, aceton, dimetil-formamid vagy acetonitril), víz jelenlétében vagy víz kizárása mellett hajthatjuk végre. Előnyösen prtoton-akceptor jelenlétében dolgozhatunk. E célra pl. alkálifém•hidroxidokat (mint pl. nátrium-hidroxidot), alkálifém-karbonátokat (pl. kálium-karbonátot) vagy tercier aminokat (pl. piridint, trietil-amint vagy etil-díizopropil-amint) alkalmazhatunk. Eljárhatunk oly módon Is, hogy a reakciót proton-akceptor nélkül végezzük el, és ez esetben — a kiindulási anyagoktól függően - a savaddiciós sókat különösen tiszta alakban állíthatjuk elő. A reakciót 20-150°C-on végezhetjük el. Savmegkötöszer jelenlétében előnyösen 20-80°C-on, míg savmegkötöszer nélkül eíönyöaen 60 120°C-on - különösen előnyösen a reakcióelegy forráspontján - dolgozhatunk. A reakcióidő félóra és 12 óra közötti időtartam.
Az (I) általános képletű vegyűleteket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy
- valamely (IV) általános képletű benrimldazol-származékot vagy sóját egy (V) általános képletű merkapto-pikolin-származékkal vagy sójával reagáltatunk, vagy
- valamely (VI) általános képletű o-fenilén-dianűn-származékot vagy sóját egy (VII) általános képletű hangyasav-származékkal vagy sójával reagáltatunk.
(a képletekben R<, Rj’, R2, Rj és jelentése a fent megadott, ΖΛ jelentése kilépőcsoport, előnyösen halogénatom (különösen klóratom) vagy észterezéssel aktíváit hidroxilcsoport (pl. p-toluol-szulfonsawal észterezett hidroxilcsoport/).
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon, a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciója kapcsán ismertetett reakciókörülményekhez hasonló körülmények között hajthatjuk végre.
A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen poláros, adott esetben víztartalmú oldószerekben, erős sav (pl. sósav) jelenlétében, különösen előnyösen az oldószer forráspontján végezhetjük el.
A kiindulási anyagoktól — amelyeket adott esetben sóik alakjában is alkalmazhatunk - és a reakciókörülményektől függően az (I) általános képletű vegyűleteket szabad formában vagy sóik alakjában nyerjük.
A sókat általában oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű szabad vegyületet a ídvánt savat tartalmazó megfelelő oldószerben (pl. klórozott szénhidrogénben, mint pl. metilén-kloridban vagy kloroformban), kis szénatomszámú alifás alkoholban, éterben, pl. diizopropil-éterben, ketonban, pl. acetonban, vagy vízben) oldjuk vagy a kívánt savat, adott esetben sztöchiometríkus mennyiségben, hozzáadjuk.
A sókat szűréssel, kicsapással, átcsapással vagy az oldószer elpárologtatásával nyerhetjük ki.
A-kapott sókat meglúgosítással (pl. vizet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal) a szabad (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekből ismét sókat képezhetünk. A fenti módszerrel a vegyűleteket tisztíthatjuk vagy győgyászatilag alkalmatlan sókat gyógyászati szempontból elviselhető sókká alakíthatunk.
A (II) általános képletű vegyületek újak. A (III)— (VII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon, ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő.
A (II) általános képletű vegyűleteket pl. (VI) általános képletű vegyületek és szén-díszül fid alkálifém-hidroxidok vagy alkáüfém-O-etil-ditiokarbonátok jelenlétében végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő.
A (III) általános képletű vegyületek előállítása Schulz ö. E. és Fedders S. módszerével (Arch. Pharm. (Weinheim) 210, 128-136, /1977/) történhet.
A (VI) általános képletű vegyületek előállítását az A-reakciósémán mutatjuk be.
Az (A1XA3) általános képletű kiindulási anya-31
191 756 gokat önmagukban ismert eljárásokkal vagy azokkal analóg módon állíthatjuk elő (pl. J. Org. Chem. 44, 2907-2910 /1979/, J. Org. Chem. 29, 1-11 /1964/, 2.029.556 sz. DOS, J. Fluorine Chem. 18, 281-291 /1981/ Synthesis 1980, 727-728/). Az R 1 és R.Ó helyén eltérő helyettesítőket tartalmazó vegyületek; izomer-keverékek alakjában is képződhetnek.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szerepló' „éter” kifejezésen „dietil-éter értendő.
I. példa
2-(/4-metoxi-2-piridil/-metil-tio)-5-/trifluor-metoxi/-1 H-benzimidazol előállítása
4,0 g 2-merkapto-5-/trifIuor-metoxi/-lH-benzinűdazol és 3,5 g 2-/kIór-metil/4-metoxi-piridin-hidroklorid 100 ml izopropanollal képezett elegyét nitrogén-atmoszforéban 4,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük. A cím szerinti vegyület 164-161) C-on bomlás közben olvadó dihidrokloridját kapjuk, kitermelés: 7,0 g (96%)
A kapott sót vízben oldjuk, aktívszénnel derítjük és a bázist kálium-hidrogén-karbonát-oídattal felszabadítjuk. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot ciklohexánból kristályosítjuk. 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 86%, op.: 134— 135°C.
A fenti eljárással analóg módon 2-merkapto-5-/trifluor-metoxi/-1 H-benzimidazol- és 2-/klór-metil/4-metoxi-3-metil-piridin-hidroklorid illetve 2-/klór-metil/-4-metoxi-5-metil-piridin -hidroklorid reakciój á val 2-(/4 -meto xi -3 -metil -2 -pírt dil/-me til -tio )-5 -/trifluor-metoxi/lH-benzimidazolt (op.: 180—Í81°C, ciklohexánból/ illetve 2-(/4-metoxi-5-metil-2-piridil/-metil-tio)-5Jtrifluor-metoxi/-l H -benzimidazolt (op.: 148—149°C, vízből) állítunk elő.
A fenti eljárással analóg módon 2-merkapto-5-/1,1,2,2-tetrafluor-etoxi/1 H-benzimidazol és 2-/klór-metil/4metoxi-piridin-hidroklorid,
2-/klór-metil/4-metoxi-3-metiI-piridin-hidroklorid,
-/klór-me til/4 -metoxi-5 -metil-piridin-hidroklnrid, illetve
2-/kIór-metiÍ/-3-metiI-piridin-hídrokIorid izopropanolban végrehajtott reakciójával az alábbi vegyületeket i állítjuk elő:
2-(/4-metoxi-2-piridil/-metil-tio)-5-/l ,1,2,2-tetrafluor -etoxi/-l H-benzimidazol, op.: 130-131 °C (izopropanolból),
2-(/4-metoxi-3-metil-2-piridil/-metil-tio)-l ,1,2,2-tetrafiuor-etoxi/1 H-benzimidazol, op.: 110—111°C (izopropanolból),
2-(/4 -metoxi-5-metil-2 -piti dil/-metil-tio)-5-/l ,1,2,2-tetrafluor-etoxi/-l H-benzimidazol, op.: 135—Í36°C (izopropanolból),
2-(/3-metil-2-piridil/-metil-tio)-5-/l ,1,2,2-tetrafluor-etoxi/-l H-benzimidazol, op.: 129-130°C (izopropanolból).
A fenti eljárással analóg módon
2-merkapto-5-/2,2,2-trifluor-etoxi/’l H-benzimidazol, 5/kiór-difluor-meloxi/-2-merkapto-1 H-benzimidazol.
5-/difluor-metoxi/-2 merkapto-1 H-benzimidazol,
5.6- bisz-/difluor-metoxi/-2-merkapto-1 H-benzlmidazol,
5-/difluor-metoxi/-6-fluor-2 -merkapto-1 H-benzimidazol és
5-difIuor-metoxl-2-merkapto-6-metoxi-lH-benzimldazol és
2-/klór-metil/4-metoxi-piridin illetve 2-/klór-me til/4-metoxi-3-metiI-piridin reakciójával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
2-(/4-metoxi-2-piridil/-metil-tio)-5-/2,2,2-trifluor-etoxi/-lH-benzimidazol, op.: 134-135°C (toluolból),
2-(/4-meto xi-3-me til-2-pirí díi/-me til-tio)-5-/2,2,2-trifluor-etoxi/lH-benzimidazol, op.: 178—179°C (toluolból),
5-/klór-difluor-metoxi/-2-(/4-metoxi-2-piridi]/-metil-tio)-l H-benzimidazol, op.: 135—137°C (toluolból),
5-/kIór-difluor-metoxi/-2-(/4-metoxi-3-metil-2 piridil/-metil-tio)-l H-benzimidazol, op.: 171—173°C (toluolból),
5-/difluor-metoxi/-2-(/4-metoxj-2-piridil/-metil-tio)-1 H-benzimidazol, op.: 115—117°C (toluolból),
5-/difluor-metoxi/-2-(/4-metoxi-3-metil-2-piridil/-metil-tio)-l H-benzimidazol, op.: 167-169°C (toluolból),
5.6- bisz-/difluor-metoxl/-2(/4-metoxi-2-piridil/-metil-tio)-ÍH-benzimidazol, op.: 132—134°C (toluolból),
5.6- bisz-/difluor-metoxi/-2-(/4-metoxi-3-metil-2-piriidl/-metil-tio)-lH-benzimidazol, op.: 163-165°C (toluolból),
5-/difluor-metoxi/-6-fluor-2-(/4-metoxi-2-piridil/-tnetil-tio)-l H-benzimidazol, op.: 140-142öC, (toluolból),
5-/difluor-metoxi/-6-metoxi-2-(/4-metoxi-2-piridil/-metil-tio)-l H-benzimidazol, op.: 124—125°C (toluolból) és
-/di fi uor -metoxi/-6 -metoxi -2 -(/4 -metoxi-3 -metil-2 -piridil/-metiI-tio)-lH-benzimidazol, op.: 194— 195°C (toluolból).
2. példa
2-(/4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil/-metil-tio)-5-/trifluor-metoxÍ/-l H-benzimidazol előállítása
2,34 g 2-merkapto-5-/trifluor-metoxi/-l H-benzimidazol és 2,2 g 2-/klór-metil/4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-hidrokiorid 50 ml etanollal képezett elegyéhez szobahőmérsékleten 5 ml 4 mólos nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, etil-acetáttal extraháljuk, az oldatot szárítjuk és a cím szerinti vegyület dihidrokloridját 4 mólos éteres sósavval kicsapjuk. Kitermelés; 4,3 g (95%).
A kiváló, sót vízben oldjuk, a pH-t híg nátrium-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk be. A kiváló terméket diizopropil-éterből átkristályosítjuk. 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 78%, op,: 152-154°C.
A fenti eljárással analóg módon 2-merkapto-5-/1,1,2,2-tetrafluor-etoxi/-l H-benzimidazol- és
2-/kIór-metÍl/4-metoxi-3,5 -dimetil-piridin-hidroklorid reakciójával 2-(/4-metoxi-3,5-diinetil-2-pi-41 ridlI/-metil-tio)-5-/l ,1,2,2-tetrafluor-etoxi/lH benzimidazolt állítunk elő, op.: 120—122°C.
Az alábbi példákban a kiindulási anyagok előállítását ismertetjük.
3. példa
2-merkapto-5-/l ,1,2,2-tetrafiuor-etoxi/-lH-benzimidazol előállítása
a) 55 g 1-nitro4-/l ,1,2,2-tetrafluor-etoxi/-benzolt 300 mi etanolban 0,5 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében keringető hidrogénező reaktorban atmoszférikus nyomáson 1 órán át 20—45°C on hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szürletet 40°C vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 4-/1,1,2,2-tetrafluor-etoxi/-anilint 100 ml jégecettel hígítjuk és szobahőmérsékleten 23 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá, majd 30 perc elteltével 2 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot rövid idő múlva 50°C-on vákuumban bepároljuk és a maradékot 500 ml jegesvízzel elegyítjük. 56 g N-(4-/l ,1,2,2-tetrafIuor-etoxi/-fenil)-acetanúdot kapunk, kitermelés: 97%, op.: 121 — 122°C.
b) 55 g. az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 380 ml diklór-metánban oldunk, 55 ml 100%os salétromsavat csepegtetünk 10 perc alatt szobahőmérsékleten hozzá, majd további 6 órán át keverjük. A szerves oldatot vizes nátrium-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 65 g N-(2-nitro4-/l ,1,2,2-tetrafluor-etoxi/-fenil)-acetamidot kapunk, kitermelés: 100%, op.: 80-81°C. (ciklohexánból). ,c) 63 g az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 450 ml metanolban oldunk, szobahőmérsékleten 106 ml 6 mólos nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, jégfürdőn lehűtjük és 900 ml vizet adunk hozzá, 53 g 2-nitro4-/l ,1,2,2-tetrafluor-etoxi/-anilin válik ki, kitermelés: 98%, op.: 85—86°C.
d) 33 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet kb. 600 ml izopropanolban 1 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében keringető hidrogénező berendezésben túlnyomás nélkül szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrlethez 4 mólos éteres sósavat adunk. 34 g 4-/1,1,2,2-tetrafIuor-etoxi/-l ,2-fenilén-diamin-dihidroklorid válik ki, kitermelés: 89%, op.: 275 — 276°C (bomlás).
e) 33 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület, 330 ml etanol, 60 ml víz, 8,9 g nátrium-hidroxid és 22 g, izopropanolból átkristályosított kálium-O-etil-ditiokarbonát elegyét 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 1,2 liter jegesvizet adunk hozzá, a pH-t nátrium-hidroxid-oldattal 13-14 értékre állítjuk be, aktívszénnel derítjük és a pH-t híg sósavval 3,5-re állíthum be. 27 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 91%, op.: 316—319°C (izopropanolból).
4. példa
2-merkapto-5 -/trifluor-metoxi/-lH-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon, 4-/trifluor-metoxi/ l ,2-fenilén-diamln-dihidroklorid (C. A. 55. 23408d, 1961) és kálium-O-etil-ditiokarbonát etanolos nátrium-hidroxid-oldatban végzett reakciójával állítjuk elő. Kitermelés: 75%. Op.: 305-307° C (bomlás, toluolból).
5. példa
2-merkapto-5/2,2,2-trifluor-etoxi/lH-benzimidazol előállítása
a) 50 g 1-/2,2,2-trifluor-etoxi/4-nitro-benzolt (Synthesis 1980, 727. oldal) a 3. példa a)lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezünk és acetilezünk. 50 g N-(4-/2,2,2-trifluor-etoxi/-fenil)-acetamidot kapunk, op.: 140-141°C. kitermelés: 95%.
b) 42 g az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 9,7 ml 100%-os salétromsavval és 290 ml jégecettel szobahőmérsékleten 18 órán át keverünk, majd vizet adunk hozzá. 47 g N-(2-nitro4-/2,2,2-trifluor-etoxi/-fenil)-acetamid válik ki, kitermelés: 94%, op.: 117- 118°C.
c) A 47 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet a 3. példba c) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrolizálunk. 38,7 g 2-nitro4-/2,2,2-trifluor-etoxi/-anilint kapunk, kitermelés: 97%, op.:84-85°C.
d) 37 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet a 3. példa c) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezünk. 41 g 4/2,2,2-trifluor-etoxi/-l ,2-fenilén-diamin-dihidrokloridot kapunk, kitermelés: 94%, op.: 230—233°C (bomlás).
e) 36 g az előző bekezdés szerint előállított vegyületből a 3. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 30 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, op.: 288—290°C, op.: kitermelés: 94 %.
6. példa
5-/klór- difluor-metoxi/-2-merkapto-l H-benzimidazol előállítása
a) 10,0 g N-(44klór-difIuor-metoxi/-fenil)-acetamid (op.: 101—103°C, 4-/klór-difluor-metoxi/-anilin és ecetsavanhidrid reakciójával állítjuk elő) és 12,3 ml 100%-os salétromsav 80 ml dildór-metánnal képezett elegyét 4 órán át 20°C-on keverjük. A reakcióelegyet vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, a szerves réteget bepároljuk. 11,4 g N-(4-/klór-difluor-metoxi/-2-nitro-fenil)-acetamidot kapunk, op,: 89-91°C, kitermelés: 96%.
b) 10,5 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület 200 ml metanollal képezett oldatához 8,6 ml 30%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot csepegtetünk, 2 óra alatt, hűtés nélkül. A reakcióelegyet jegesvízzel elegyítjük, a pH-t 8-ra állítjuk be. 8,7 g 4-/klór-difluor-meto i/-2-nitro-anilint kapunk, op.: 40-42°C, kitermelés: 97%
c) 8,5 g az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 200 ml metanolban 0,8 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében túlnyomás nélkül hidrogénezünk. A reakcióelegyhez tömény sósavat adunk, szűrjük, bepároljuk és diizopropil-éterrel elkeverjük. 8,5 g 4-/kIór-difluor-metoxi/-l ,2-fenilén-diamin-hidrokloridot kapunk, kitermelés :97%
d) 8,5 g az előző bekezdés szerint előállított vegyületből a 3. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 6,3 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 72%, op. 268—270°C (bomlás).
191 756
7. példa
5-/difluor -metoxl/-2-merkapto-l H benzi mldazol előállítása
a) 11,8 g N-(4 /difluor metoxi/fenil Vacetamidot (Ja gupolskii L. M. és tsai: J. General Cheniistry (IJSSR) 39, 190 /1969/) 200 ml diklór metánban 12,1 ml 100% os sósavval szobahőmérsékleten másfél órán át keverünk. Λ 3. példa b) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 13,3 g N (4-/difluor meto xi/-2-nitio) fenil acetamidot állítunk elő, kitermelés : 92%, op.: 71 ~73°C.
b) Az előző bekezdés szerint előállított vegyületből a 6. példa b)lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 4 /difluor-metoxi/-2 nitro-anilint állítunk elő, kitermelés: 96%, op. 68 70°C.
c) Az előző bekezdés szerint előállított vegyületből a 6. példa c) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 4-/difluor-metoxi/1,2 fenilén diainin diltidrokloridot állítunk elő, kitermelés: 94%
d) Az előző bekezdés szerint előállított vegyületből a 3. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon, 78%-os kitermeléssel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, op.: 250- 252°C. (izopropanolból).
8. példa
5,6-bisz-/difluor-metoxi/-2-merkapto IH benzimídazol előállítása
a) 100 g 1,2-dihidroxi-benzol, 220 g nátrium híd roxid, 60 g nátrium-ditionit, 500 ml víz és 400 ml dioxán oldatába 50—55°C-on 275 g klór-difluor-nietánt vezetünk, Sedova L. N. és tsai módszerével analóg módon (Zli. Org. Klii. 6. 568 /1970/). A 61-62 °C-on (1,0 1,1 kPa végrehajtott desztilláció után az 1,2-bisz-/difluoT-metoxi/-benzol- és
2-/difuor-metoxi/-fenil elegyét kapjuk, amelyet kovasavgélen történő kromatografálással és 4 : 1 arányú ciklobexán/etil-acetát eleggyel végzett e,Hálással választunk szét.
b) 15 g 1,2-bisz-/difluor-metoxj/-benzol, 15 ml 100%-os salétromsav és 150 ml diklór-metán- oldatát 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet kálium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, a szerves fázist elválasztjuk, kovasavgélen kromatografáljuk, és 4 : 1 arányú ciklohexán/ -etil-acetát eleggyel eluáljuk. A kapott 1,2-bisz-/difluor-metoxi/4-nitro-benzolt a 3. példa a) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezzük és acetilezzük. Ily módon N-(3,4-bisz-/difluor-metoxi/-fenil)-acetamidot kapunk, op.: 81 — 83°C.
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon továbbá az alábbi vegyületeket állítjuk elő: N-(4,5-bisz/difluor-metoxi/-2 -nitro-benilj-aeetamid, op.:65 67°C, j
N-(4 5-bisz-/dinuor-ntetoxi/-2-nitro-anilín,op.: 107 — 109öC,
4,5-bisz-/difIuor-metőxi/-l ,2-feniIén-diamin-dihidroklorid és a cím szerinti vegyület, op.: 285--287°C (bomlás, izopropanolból).
9. példa
5-/difluor-metoxi/-2-merkapto 6-metoxi-l H-benzimidazol előállítása
a) 55,5 g guajakpl, 130 g nátrium-hidroxid, 300 ml víz és 300 ml dioxán oldatán 60°C-on kb. 58 g klór-difluor-metánt vezetünk. A reakcióelegyet
10°C-on szűrjük, a szerves rétr -et elválasztjuk, vízmentes kálcium karbonát felett szárítjuk és ledesztilláljuk. 56 g 1 /difluor metoxi/-2-nietoxi-benzolf kapunk, kitermelés 73%, fp.: 75 -76öC/0,9 kPa
b) 47 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 230 ml diklór-metán oldatához 0 5°Con 33,8 g 100%-os salétromsav és 90 ml diklór-metán oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 30 perc elteltével 250 ml jegesvízzel elegyítjük és kálium-hidrogén karbonáttal semlegesítjük. Λ szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk 53 g l-/difluor metoxi/-2-metoxi-5-nitro-benzolt kapunk, kitermelés: 90%, op.: 48~49°C. A kapott terméket a 3. példa a) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezzük és acetilezzük. A kapott N (3 /difluor-metoxÍ/4-metoxi-fenil)-acetaniid 1 29 1 30°C-on olvad, kitermelés: 90%>
c) 46 g. az előző bekezdés szerint előállított vegyületet diklór metánban, 33 ml 100%-os salétromsavval nitrálunk. Ily módon 99%-os kitermeléssel N (5-/difluor-metoxi/4-metoxi-2-nitro-fenil)-acetaniidot állítunk elő, op.: 116 117°C.
d) 54 g az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 810 ml metanolban 44,8 ml 30%-os metanolos nátrium-metilát -oldattal szobahőmérsékleten egy órán át keverünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot jegesvízzel elegyítjük és jégecettel a pH-t 8-ra állítjuk be. A kapott 5-/dinuornietoxi/4-metoxi-2-nitro-anilin 144-145°Con olvad. Kitermelés: 99%.
e) 25 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 300 ml metanolban 1,25 g 10%os palládium -szén katalizátor jelenlétében a 3. példa átlépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezünk. 26 g 3-/dinuor-metoxi/4-metoxi-l ,2-fenilén-diamin-dihidrokloridot kapunk, op.: 218-220°C (bomlás), kitermelés 88%.
f) 25 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyülelet 19 g kálium-O-etil-ditiokarbonáttal a 3. példa
e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. 20 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 89%, op.: 280-282°C (bomlás, izopropanolból).
10. példa
5-/difIuor-metoxi/-6-fluor-2-merkapto-lH-benzimidazol előállítása
a) 2-fluor fenol és klór-difluor-metán reakciójával, a 9. példa a) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 1-/difluor-metoxi/-2-fluor-benzolt állítunk elő, fp.: 76óC/10 kPa, ng3 = 1,4340.
b) 30 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 300 ml diklór-metán oldatához - 10°C-on
38,4 ml 100%-os salétromsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át -10°C-on, majd 2,5 órán keresztül 0°C-on keverjük. A reakcióelegyet jegesvízzel elegyítjük, semlegesítjük, kovasavgélen kromatografáljuk és 4 : 1 arányú etil-acetát/ciklohexán eleggyel eluáljuk. 34 g olajat kapunk, amely kb. 90% l-/difluor-metoxi/-2-fluor4-nitro!-benzolt és 10% l-/difIuor-metoxi/-2-fluor-5-nitro-benzolt tartalmaz (NMR spektrum).
c) 30 g, az előző bekezdés szerint előállított izomerkeveréket a 3. példa a) lépésénél ismertetett eljá-61 tással analóg módon hidrogénezünk és acetilezünk. Toluolos átkristályosítás után 21 g N (4-/difluor-metoxi/-3-fhior-fenil)acetamidot kapunk, kitermelés :65%,op.: 112-113°C.
d) 20 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 200 ml diklór-metán oldatához 20°C-on 30 perc alatt 22,5 ml 100%-os salétromsavat csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A 9. példa c) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 89%-os kitermeléssel N-(4 -/difluor -metoxi/-5 -fluor-2-nitro -fenii )-acetamidot állítunk elő, op.: 72-74° (ciklohexánból). A kapott terméket 8 mólos metanolos sósavval 60°C-on több órán át keverjük. Ily módon 95%-os kitermeléssel 4-/difluor-metoxi/-5-fluor-2-nitro-anilint (op.: 95-97,5°C) és a 9. példa e)lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 85%-os kitermeléssel 4-/difiuor-metoxi/-5-fluor-l ,2-fenilén-diamin-dihidrokloridot (op.: 210°C-tól, bomlás közben) állítunk elő.
e) 15 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 11,8 g kálium-O-etil-ditiokarbonáttal a 3. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. 11,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 84%, op.: 275—276°C (bomlás), izopropanolból).
11. példa
2-/klór-metiI/4-metoxi-piridiri hidroklorid előállítása g (0,072 mól) 2-fliidroxi-metil/-4-metoxl-piridin és 30 ml vízmentes kloroform -10°C-ra hütött oldatához 15 perc alatt 15 ml tionil-kloridot csepegtetünk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, másfél órán át keverjük, végül az oldószert és a tionil-klorid fölöslegét ledesztilláljuk. A színtelen kristályokat izopropanolból átkristályosítjuk. 12,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 149-150°C (bomlás), kitermelés: 87%.
A fenti eljárással analóg módon
2-/hidroxi-metil/4-metoxi-3-metíl-piridin, 2-/hidroxi-metil/4-metoxi-35-dimetil-pirÍdin,
-/hi droxi-metiI/4 -hi droxi -5 -me til -piri din illetve
2- /hidroxi-metil/-3-metil-piridin és tionil-klorid reakciójával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3- /klór-metil/-4-metoxi-3-metil-piridin-hidroklorid, op.: 157-157°C (bomás, izopropanol-éter elegyből),
2-/kiór-metil/-4-metoxi-3 5-dimetil-piridin hidroklorid, op.: 135-136°C (bomlás, izopropanoléter elegyből), /kiór-metiÜ4 -metoxi - 5 -metil -piridin -hidro kló rid, op.: 147°C (bomlás) illetve
2-/kIór-metil/-3-metil-piridin-hidroklorid, op.: 163— 165°C.
A hidroxi-metil-piridin származékokat Schulz
Ο. E. és Fedders S. módszerével (Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 128 /1977/) állítjuk elő. A megfelelő előtermékek előállítása Brown H. C., Johnson
S. és Podall H. módszerével (J. Am. Chem. Soc. 76, 5556/1854/) történik.
12. példa,
2-/hJ droxi -metil/-4-metoxi-3,5-dimetil-piridinhidroklorid előállítása
R 2,3,5-trimetil-piridin (Bolilmann F„ Englisch A., Politt J., Sander H. és Weísé W.: Chem. Bér, 88, 1831 /1955/), 17 ml 30%-os hidrogén-peroxid és 80 ml jégecet elegyét 2,5 órán át 100°C-on melegítjük. A reakcióelegyhez további 100 nrl 30%-os hidrogén peroxidot adunk és a hőmérsékletet további 8 órán át a fenti értéken tartjuk. A reakcióelegyet vizsugárszivattyúval előidézett vákuumban térfogatának felére bepároljuk és peroxid-tesztnek vetjük -alá. Amikor' az elegy peroxidot már nem tartalmaz, az összes oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot magasvákuumban ledesztilláljuk. 19 2 g 2,3,5-trinietil-piridin-N-oxid megy át 95 — 98°C-on és 0,01 Hgmm (1,33 Pa) nyomáson. Kitermelés: 95%.
5,0 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 7 ml füstölgő salétromsav és 7 ml tömény kénsav elegyében oldunk és az oldatot 40°C-os fürdőhőmérsékleten 18 órán át melegítjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és hűtés közben tömény nátriumhidroxid-oldattal meglűgosítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers 2,3,5-trimetÍ14-nitro-piridin-N-oxidot további tisztítás nélkül 20 ml vízmentes metanolban oldjuk. Az oldathoz 4,7 ml kereskedelmi forgalomban levő metanolos nátrium-metilátot adunk, 12 órán át 50°C-on melegítjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kevés vízben felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után olaj alakjában visszamaradó nyers 4-metoxi-2,3,5-trimetil-piridin-N-oxidot további tisztítás nélkói 20 ml 100°C-os forró ecetsavanhidridbe öntjük és 1 órán át ezen a hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, további tisztítás nélkül 20 ml %-os vizes sósavban felvesszük és 2,5 órán át 50°C-on melegítjük. Az elegyet vákuumban térfogatának felére bepároljuk, kálium-karbonáttal meglűgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 50 ml etil-metil-ketonban oldjuk és a terméket éteres sósavval kvantitatíven kicsapjuk. A csapadékot dioxánból kevés izopropanol segítségével átkristályosítjuk. 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 126°C. A szabad bázis kovasavgélen történő kromatografálás után 49—5I°C-on olvad. A hidrokloridot sósavas éterrel csapjuk le, a só 133,5°C-on bomlás közben olvad.
A 2-/hidipxi-metil/-4-metoxi-5-metil-piridint (op.: 102-104°^) a fenti eljárással analóg módon állítjuk elő.
Az (I) általános képletű új fluor-alkoxi-vegyületek és sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek melegvérűeken a gyomorra és a bélre kifejezett védőhatást fejtenek ki. A fenti gyomor- és bélvédőhatás már a gyomorsavkiválasztást gátló dózisoknál alacsonyabb dózisok beadása esetében is megfigyelhető.
A ,,gyomor- és bélrendszer megvédésére” szolgáló szerek a gyomor-bélrendszer mikroorganizmusok, baktérium-toxinok, gyógyszerek (pl. bizonyos gyulladásgátló és reumaellenes gyógyszerek), kemikáliák (pl. etanol) vagy stresshatások stb. által előidézett betegségei — kólönösen a gyomor-bél-rendszer gyulladásos betegségei és sérülései (pl. Ulcus ventruli, Ulcus duodeni, gastritis, hiperaciditás vagy gyógyszerek által előidézett gyomoridegesség) kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyűletek előnye, hogy viszonylag nagy kémiai stabilitással rendelkeznek.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyűletek az irodalomból ismert vegyűletek hatását jelentősen felülmúlják.
Az (I) általános képletű triciklikus éterek fenti tulajdonságaik révén a humán- és állatgyógyászatban eredményesen alkalmazhatók, elsősorban a gyomor- és bélrendszer betegségeinek kezelésére és megelőzésére, éspedig elsősorban fokozott gyomorsavkiválasztáson alapuló betegségek esetében.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. A hatóanyagot pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp, emulzió, szuszpenzió vagy oldat alakjában készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények előnyösen 0,1 -95% hatóanyagot tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények előállításánál felhasználható hordozó- és segédanyagok megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. A gyógyászati készítmények oldószereket, gélképző anyagokat, kúp-alapanyagokat, tablettázási segédanyagokat és más hordozókat (pl. antioxidánsokat, diszpergáló-, emulgeáló-, habzásgátlószereket, ízjavító adalékokat, konzerválószereket, oldásközvetítőket vagy színezékeket stb.) tartalmazhatnak.
A hatóanyagot orális vagy' perenterális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki, előnyösen az orális vagy intravénásán adagolható készítmények.
A gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban orális adagolás esetében általában kb.0,0120 mg hatóanyag/kg testtömeg, előnyösen kb. 0,05—5 mg hatóanyag/kg testtömeg, különösen előnyösen kb. 0,1-1,5 mg hatóanyag/kg testtömeg napi dózisban, egy vagy több — előnyösen 14 — részletben adagolhatjuk. Parenterális adagolás ^setében hasonló illetve - különösen intravénás adagolás mellett — általában kisebb dózisokat alkalmazhatunk. Az optimális dózis és adagolási forma megállapítása az orvos előírásai alapján történik és a szakember kötelező tudásához tartozik.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több további gyógyászatilag hatásos anyagot is tartalmazhatnak, pl. antacid anyagokat (pl. alumínium-hidroxidot, magnézium-aluminátot) nyugtatókat (pl. benzodiazepin-származékokat, mint pl. diazepamot), spazmolitikumokat (pl. bietaminverint, camyloflnt), antikolinerg szereket (pl. oxyhencyclimint, phencarbamidot), helyi érzéstelenítőket (pl. tetracaint, procaint) és adott esetben fermentumokat, vitaminokat vagy aminosavakat.
13. példa
Ebben a példában az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
a) 40 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták készítése kg 2-(/4-nietoxi-3-metiI-2 piridil/metil-tio)-5 /trifluor-metoxi/ lH-benzimidazolt, 40 kg tejcukrot, 26 kg kukoricakeményítőt és 3 kg polivinil-pirrolidont kb. 20 liter vízzel megnedvesítünk és 1,25 mm nyílású szitán granulálunk. A granulátumot örvénylőréteges szárítóban 50-60%-os relatív nedvességtartalomig szárítjuk, majd 8 kg nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, 2 kg talkummal és 1 kg magnézium-sztearáttal összekeverjük. A granulátumból 200 mg súlyú, 8 mm átmérőjű tablettákat préselünk.
b) 30 mg hatóanyagtartalmú kapszulák készítése
300 g 2-(/4-metoxí-3-metil-2-piridil/-metil-tio)-5/trifluor metoxi/-! H-benzimidazolt, 695 g mikrokristályos cellulózt és 5 g amorf kovasavat összekeverünk, finoman elporítunk, ismét átkeverünk és
4-es nagyságú keményzselatinkapszulákba töltünk.
c) 10 mg hatóanyagtartalmú kapszulák készítése
100 g 2-(/4-metoxi-3-metil-2-piridil/-metil-tio)-5-/1,1,2,2-tetrafluor-etoxi/-lH-benzimidazolt, 895 g mikrokristályos cellulózt és 5 g amorf kovasavat összekeverünk, finoman elporítunk, ismét alaposan átkeverünk és 4-es nagyságú keményzselatin-kapszulákba töltünk.
d) 10 mg hatóanyagtartalmú ampullák készítése
3,16 g 2-(/4-metoxi-2-piridiI/-metiI-tio)-5-/trifluor-metoxi/-lH-benzimidazol-nátriumsót, 165,5 g mannit és 0,5 g nátrium-karbonát 1300 ml desztillált vízzel készített '?> Diában oldunk, az oldatot desztillált vízzel 1500 ml-re töltjük fel és sterilen szűrjük. A kapott oldatból 5—5 ml-t 15 ml-es ampullákba töltünk és liofilizálunk. A liofilizátumot felhasználás előtt 10 ml vízben oldjuk.
Az (I) általános képletű vegyűletek farmakológiai hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk.
Az (I) általános képletű új vegyűletek kiváló gyomorvédőhatását és gyomorsavkiválasztást gátló hatását állatkísérleteken a Shay-patkány modellen Igazoljuk. Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A vegyület sorszáma A vegyület kémiai neve
1. 2-(/4-metoxi-3-metil-2-piridil/-metil-tio)-5-/trifluor-metoxi/-lH-benzimidazol
2. 2-(/4-metoxi-3-metil-2-piridil/-metil-tio)-5-/l ,2,2,2-tetrafluor-etoxi/-lH-benzimidazol
3. 2-(/4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil/-metil-tio)-5-/trifluor-metoxi/lll-ben zimidazol
4. 2-(/4-metoxi-3-metil-2-piridií/-metil-tio)-5-/2,2,2-trifluor-etoxi/-lH-benzimidazol
5. 5,6-bisz/difluor-metoxi/-2-(/4-metoxi-3-nietiI-2-piri dil / -metil -tio)-1H -ben zimidazol
6. 5-/difluor-metoxi/-6-metoxi-2-(/4-metoxi-3-metil-2-piridil/-metil-tio)-lH-benzimidazol
A táblázatban az (I) általános képletű vegyűletek alábbi hatásait tüntetjük fel:
- pilorus-ligatura (4 óra, ún. Shay-patkányokon) által előidézett gyomorsérülésre kifejtett hatás,
- 100 mg/kg acetil-szalicilsav orális beadása által előidézett gyomorsérülésre kifejtett hatás,
- 4 óra alatt kiválasztott gyomomedv (sósav) mennyiségére kifejtett hatás.
I. táblázat
Gyomorvédő és gyomorsavkiválasztáscsökkentő
| hatás | ||||
| A tetet | ’ n | Gyo- Gyomorsavkiválasztás | ||
| 'vegyü- | állatok | morvé- | (patkány). | ED™ |
| let | száma | dőhatás HQ-ki | EDOc+ | |
| sor- száma | (pat- válasz- (mg/kg, p.o.) kánM tás %-os sérülési gátlása ++ index gátlása P « _„____. | |||
| T-“ | 16 | 0,3 20 | 0,35 | 0,5 |
| 2. | 24 | 0,5 40 | 0,35 | 0,7 |
| 3. | 24 | 1,0 10 | 1,4 | 2,0 |
| 4. 5. 6. | 24 16 16 | 0,5 25 <1,0 <1,0 | 0,5 | 0,7 |
+ - ED25 illetve EDjq = az a dózis, amelynek hatására a kezelt csoport sérülési indexe illetve a patkánygyomor sósav-kiválasztása (4 óra) a kontroll-csoporthoz viszonyítva 25 illetve 50%-kal csökken.
+♦ = az ulcusgátló ED™ beadása után.
Az antiulcerogén natást az ún. Shay-patkányok módszerével határozzuk meg:
Az ulcust 24 óráig gyógyszeres kezelés nélkül tartott állatokon (nőstények, 180—200 g testsúly, magas ráccsal ellátott ketrecekben 4-4 állat) pylorus-liga túrával (dietil-éter narkózisban) vagy 100 mg/10 ml/kg acetil-szalicilsav orális beadásával idézzük elő. A teszt-vegyületet orálisan (10 mg/kg) egy órával a pylorus-ligutura előtt adjuk be. A sebet Michel-kapcsokkal zárjuk le. 4 óra múlva az állatokat éter-narkózisban Atlaszt-dislokációval leöljük és a gyomrukat felnyitjuk. A gyomrot hosszirányban nyitjuk fel és paraffalemezen rögzítjük, az elválasztott gyomorsav mennyiségét (térfogat) előzetesen megmérjük, majd sósav-tartalmát nátrium-hidroxidos titrálással meghatározzuk. A jelenlévő ulcusokat sztereomikroszkóppal meghatározzuk. A jelenlevő ulcusokat sztereomikroszkóppal 10-szeres nagyítás mellett meghatározzuk (mérjük az ulcusok számát és nagyságát, azaz átmérőjét). Az alábbi skála szerint kifejezett súlyossági fok és az ulcusok számának szorzata adja az egyéni sérülési indexet.
Az alábbi pont-skálát alkalmazzuk:
Nincs ulcus 0
UIcus átmérő 0,1 -1,4 mm 1 ' 1,5-2,4 mm 2
2.5- 3,4 mm 3
3.5- 4,4 mm 4
4.5- 5,4 mm 5 > 5,5 mm 6
Az antiulcerogén hatás mértékeként a kezelt csoport közepes sérülési indexének a kontroli-csoport megfelelő értékéhez (=100%) viszonyított csökkenése szolgál. ED^j illetve ED™ dózisnak azt a dózist tekintjük, amelynek hatására a közepes sérülési index illetve a sósav-kiválasztás a kontrolihoz viszonyítva 25 illetve 50%-kal csökken.
Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása egéren 1000 mg/kg P - 0. feletti érték.
Claims (16)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű fluor alkoxí-benzimidazol -származékok és sóik előállítására — a képletbenR jelentése fluorral teljesen vagy túlynyomórésztHelyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy klór-dífluor-metil-csoport,Rp jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor1-metil, vagy adott esetben fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkoxicsoport,R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,R, jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos . alkilcsoport - azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű merkapto-benzinúdazol-származékot - a képletben Rj és Rp jelentése a fent megadott - vagy sóját valamely (III) általános képletű pikolon-származékkal — a képletben R2, R3 és R, jelentése a fent megadott és Z’ kilépő csoportot képvisel — vagy sójával reagáltatunk, majd kívánt esetben az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk. (Elsőbbség: 1984. április 27)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, R 1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metíl -csoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkoxicsoport és R2, Rj és R, jelentése az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1983. május 3.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport és R,’, ^2’ Ra és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő helyettesített (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbsége: 1984. április 27.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj, jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metii-csoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szé.iatomos alkoxicsoport és Rj, R2, Rj és R, jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő helyettesített (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1984. április 27.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése trifluor-metil-, 1,1,2,2-tetrafluor-etil-,2,2,2-trifluor-etil-, difluor-metil-, vagy klór-difluor-metil-csoport, Rj’ jelentése hidrogénatom, fluoratom, metoxi- vagy difluor-metoxi-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport és K-,, Rj, és Rj közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (11) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbsége: 1984. április 27.)
- 6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése trifluor metil-, 1,1,2,2 tetraílnor-etil-,2,2.2,-trifluor-etil-, vagy difluor-melil csoport, Rp jelentése hidrogénatom, Iluoratom, vagy difluor-metoxi csoport. R-, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R,7 Rj és R, közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk.(Elsó'bbség: 1983. május 3.)
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek ben R, jelentése trifluoi-metil , 1,1,2,2-letrafluor-etil-, 2,2,2 trilluor-etil-, vagy' ditluor metil csoport, Rp jelentése hidrogénatom, fluoratom, metoxivagy difluor-meloxi-csoport, Rj. jelentése hidro génatom vagy metilcsoport. Rj jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport. Rj jelentése hidrogén atom vág; metilcsoport és Rj, Rp és R, közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű azzal jellemezve, hogy a megfelelő helyettesített (lí) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1984. április 27.)
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj jelentése trifluor-metil-l ,1,2,2-tetrafluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, difluor-metil- vagy klór -difluor-metil-csoport, Rp jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy difluor-metoxi-csoport, R? jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport, R. jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és Rj4Rj és közül legalább az egyik hidrogénatomtol eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (11) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1984. április 27.)
- 9. Az 1. igényponj szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R> jelentése trifluor-metil-, 1,1,2,2-tetrafluoretil-, 2,2,2-trifluor-^tildifluor-metil- vagy klór-difluor-metil-csoport, Rj ’ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R, jelentése metoxiesoport és R. jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal· jellemezve, hogy a megfelelő helyettesített (II) és (Ili) általános képíetű kiindulási agyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984. április 27.)
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj jelentése difluor-metil-csoport, Rp jelentése fluoratom, rbetoxi- vagy difluor-metoxi-esoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rj jelentése metoxiesoport és Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve.hogy a megfelelően helyettesített (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984. április 24.)
- 11. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése trifluor metil-, 1,1,2,2 tét rali norctil-,2.2,2-trifluor-etil- vagy difluor metil csoport, Rp jelentése hidrogénatom, Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rj jelentése rnetoxícsoport és R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport , azzal4 jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) és (III) általános képletű anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. május 3.)
- 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R. jelentése trifluor metil-, 1,1,2,2-tetrafluor-etil , 2,2,2-t ί ifi uoi -etil- vagy difluor-metil-csoport, Rp jelentése fluoratom, metoxi- vagy difluor-metoxiesoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rj jelentése metoxiesoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal j e 1 1 e in e z v e, hogy a megfelelően helyettesített (11) és (Ili) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984. április 27.)
- 13. Λζ I. igénypont szerinti eljárás olyan (I) állalános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj jelentése trifluor-metil-, 1,1,2,2-tetrafluor-etil-, 2,2,2-triiluor etil-, difluor-metil-, vagy klórdifi uor-metil-csoport, Rj jelentése hidrogénatom, Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rj jelentése metoxiesoport és Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (lí) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984. április 27.)
- 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás2-(/4-metoxi-3-metil 2-piridil/-nietil -tio)-5-/trifluor-metoxi/1 H-benzimidazol,2-(/4-iuetoxi-3-inetil-2-piridil/-metil-tio)-5-/l ,1,2,2-tetrafluor-etoxi/-l H-benzimidazol,2-(/4-metoxi-3,5-dime til-2-piridil/-metil-tio)-5-/trifluor-metoxi/-l H-benzimidazol,2-(/4 metoxi-3-metiI-2-piridil/-metil-tio)-5-/2,2,2,-trifluor etoxi/-1 H-benzimidazol,5,6-bisz/difluor-metoxi/-2-(/4-metoxi-3-metil-2-piridil/-metil-tio)-l H-benzimidazol és5-/difluor-metoxi/-6-metoxi-2-(/4-metoxi-3-metil-2-piridil/-metil-tio)-l H-benzimidazol és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsó'bbség: 1984. április 27.)
- 15. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-(/4 metoxi-2 -piridil/metíl-tio )-5-/1,1,2,2-tetrafluoretoxi/-I H-benzimidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. május 3.)
- 16. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely , az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet — a képletben Rj, Rj Rj, Rj és Rj jelentése az 1. igénypontban megadott “vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH240283 | 1983-05-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34184A HUT34184A (en) | 1985-02-28 |
| HU191756B true HU191756B (en) | 1987-04-28 |
Family
ID=4232950
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU841642A HU191756B (en) | 1983-05-03 | 1984-04-27 | Process for preparing new fluoro-alkoxy-benzimidazole derivatives |
| HU863795A HU193408B (en) | 1983-05-03 | 1984-04-27 | Process for production of new tree-cycle compounds |
| HU841643A HU191757B (en) | 1983-05-03 | 1984-04-27 | Process for producing new tricyclic ethers |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU863795A HU193408B (en) | 1983-05-03 | 1984-04-27 | Process for production of new tree-cycle compounds |
| HU841643A HU191757B (en) | 1983-05-03 | 1984-04-27 | Process for producing new tricyclic ethers |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4560693A (hu) |
| EP (1) | EP0127763B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59206386A (hu) |
| KR (1) | KR840009106A (hu) |
| AT (1) | ATE49764T1 (hu) |
| AU (1) | AU2750184A (hu) |
| DE (1) | DE3481126D1 (hu) |
| DK (1) | DK217284A (hu) |
| ES (2) | ES8604211A1 (hu) |
| FI (1) | FI841758A (hu) |
| GR (1) | GR79850B (hu) |
| HU (3) | HU191756B (hu) |
| IL (1) | IL71665A (hu) |
| NO (1) | NO841755L (hu) |
| NZ (1) | NZ208024A (hu) |
| PT (1) | PT78519B (hu) |
| ZA (1) | ZA843287B (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZW4585A1 (en) * | 1984-04-19 | 1985-11-20 | Hoffmann La Roche | Imidazole derivatives |
| IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP0204215B1 (en) | 1985-05-24 | 1993-08-11 | G.D. Searle & Co. | 2-[(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-benzenamines |
| US4687775A (en) * | 1986-07-17 | 1987-08-18 | G. D. Searle & Co. | 2-[(Imidazo[1,2-a]pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles |
| US4772619A (en) * | 1986-07-17 | 1988-09-20 | G. D. Searle & Co. | [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines |
| US4721718A (en) * | 1986-08-18 | 1988-01-26 | G. D. Searle & Co. | 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers |
| AU3690289A (en) * | 1988-05-25 | 1989-12-12 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New fluoralkoxy compounds |
| AT391693B (de) * | 1988-11-15 | 1990-11-12 | Cl Pharma | Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer |
| US5395952A (en) * | 1991-06-03 | 1995-03-07 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Benzimidazole derivatives agricultural and horticultural fungicides containing the same as an active ingredient and intermediate compounds thereof |
| NZ242756A (en) * | 1991-06-03 | 1994-07-26 | Sumitomo Chemical Co | Benzimidazole derivatives having a fused ring which contains 1 or 2 o atoms and at least 1 -cf2- unit; use as fungicides; and precursors |
| DE4139950A1 (de) * | 1991-12-04 | 1993-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De | 2-cyanobenzimidazole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung und neue vorprodukte |
| US5472974A (en) * | 1992-02-26 | 1995-12-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Benzimidazole derivatives, agricultural and horticultural fungicides containing the same as an active ingredient and intermediate compounds thereof |
| AU680276B2 (en) * | 1993-06-29 | 1997-07-24 | Altana Pharma Ag | Substituted arylthioalkylthiopyridines |
| US5945425A (en) * | 1994-04-29 | 1999-08-31 | G.D. Searle & Co. | Method of using (H+ /K+)ATPase inhibitors as antiviral agents |
| PL181801B1 (pl) * | 1994-06-10 | 2001-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter oraz srodek leczniczy zawierajacy podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny PL |
| EP1092434B1 (en) * | 1995-09-21 | 2004-03-24 | Pharma Pass II LLC | Novel composition containing lansoprazole and process for its preparation |
| US6297236B1 (en) | 1998-04-06 | 2001-10-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Fungicide active substance combinations |
| DE19745692A1 (de) * | 1997-07-24 | 1999-01-28 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-benzimidazol-Derivaten |
| US20060024362A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| CN102140099A (zh) * | 2010-02-02 | 2011-08-03 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 新的吡啶衍生物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4045564A (en) * | 1974-02-18 | 1977-08-30 | Ab Hassle | Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors |
| SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| IN148930B (hu) * | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| US4472409A (en) * | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
-
1984
- 1984-04-27 IL IL71665A patent/IL71665A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 HU HU841642A patent/HU191756B/hu unknown
- 1984-04-27 HU HU863795A patent/HU193408B/hu unknown
- 1984-04-27 HU HU841643A patent/HU191757B/hu unknown
- 1984-04-30 AT AT84104831T patent/ATE49764T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-30 AU AU27501/84A patent/AU2750184A/en not_active Abandoned
- 1984-04-30 EP EP84104831A patent/EP0127763B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-30 DE DE8484104831T patent/DE3481126D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-01 DK DK217284A patent/DK217284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-05-01 US US06/606,873 patent/US4560693A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-02 NO NO841755A patent/NO841755L/no unknown
- 1984-05-02 NZ NZ208024A patent/NZ208024A/en unknown
- 1984-05-02 PT PT78519A patent/PT78519B/pt unknown
- 1984-05-02 JP JP59087968A patent/JPS59206386A/ja active Granted
- 1984-05-02 GR GR74558A patent/GR79850B/el unknown
- 1984-05-03 ZA ZA843287A patent/ZA843287B/xx unknown
- 1984-05-03 FI FI841758A patent/FI841758A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-05-03 KR KR1019840002393A patent/KR840009106A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-05-03 ES ES532150A patent/ES8604211A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-07-12 ES ES545146A patent/ES8603869A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL71665A0 (en) | 1984-07-31 |
| GR79850B (hu) | 1984-10-31 |
| HU193408B (en) | 1987-10-28 |
| PT78519A (de) | 1984-06-01 |
| HU191757B (en) | 1987-04-28 |
| DE3481126D1 (de) | 1990-03-01 |
| FI841758A0 (fi) | 1984-05-03 |
| EP0127763A1 (de) | 1984-12-12 |
| KR840009106A (ko) | 1984-12-24 |
| HUT34184A (en) | 1985-02-28 |
| AU2750184A (en) | 1984-11-08 |
| DK217284D0 (da) | 1984-05-01 |
| EP0127763B1 (de) | 1990-01-24 |
| JPH0471077B2 (hu) | 1992-11-12 |
| ES545146A0 (es) | 1986-01-16 |
| PT78519B (de) | 1986-07-14 |
| ES8603869A1 (es) | 1986-01-16 |
| FI841758A (fi) | 1984-11-04 |
| ZA843287B (en) | 1984-12-24 |
| ES532150A0 (es) | 1986-02-01 |
| US4560693A (en) | 1985-12-24 |
| DK217284A (da) | 1984-11-04 |
| ES8604211A1 (es) | 1986-02-01 |
| NZ208024A (en) | 1987-07-31 |
| ATE49764T1 (de) | 1990-02-15 |
| NO841755L (no) | 1984-11-05 |
| JPS59206386A (ja) | 1984-11-22 |
| HUT34196A (en) | 1985-02-28 |
| IL71665A (en) | 1988-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU191756B (en) | Process for preparing new fluoro-alkoxy-benzimidazole derivatives | |
| HU195220B (en) | Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them | |
| US4686230A (en) | Picoline derivative useful as gastric acid secretion inhibitors | |
| FI66372C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler | |
| US4758579A (en) | Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors | |
| HU190408B (en) | Process for producing pharmaceutical preparations comprising new benzimidazole-derivatives | |
| US4820710A (en) | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0385850A2 (fr) | Nouveaux dérivés de benzimidazoles et azabenzimidazoles, leurs procédés de préparation, intermédiaires de synthèse, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et les ulcères duodénaux | |
| HU187521B (en) | Process for producing new substituted benzimidazoles | |
| US4851419A (en) | Certain 2-pyridinyl-phenylsulfinyl-benzoxazoles, the corresponding benzothiazoles or benzimidazoles having anti-inflammatory or gastric acid secretion inhibition activity | |
| NL8200593A (nl) | Carbostyrilderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotone preparaten, die deze bevatten. | |
| KR970011298B1 (ko) | 벤즈이미다졸류로부터 유도된 무진정성 항히스타민제 | |
| EP0040401A1 (en) | Triazoloquinoxalin-4-ones and such oxaline-4-thiones | |
| NO311672B1 (no) | Nye forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deres anvendelser, og fremgangsmåter for deresfremstilling | |
| JPH0313234B2 (hu) | ||
| EP0261478B1 (de) | Neue Derivate von 4,5-Dihydro-oxazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| JP2614756B2 (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| US5773451A (en) | Substituted arylthioalkylthiopyridines | |
| JP3269658B2 (ja) | フェノール誘導体 | |
| IE42462B1 (en) | 1-methyl-2-nitro-imidazole-5-methanol derivatives | |
| PL167703B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of benzimidazole | |
| KR100487029B1 (ko) | 신규화합물 | |
| RU2033414C1 (ru) | Производные 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола | |
| PL198759B1 (pl) | Pochodne benzimidazolu i/lub benzoksazolu | |
| JPH07188209A (ja) | ３−フェニルチオクロモン化合物及びアルドースレダクターゼ阻害剤 |