HU190507B - Process for production of azetidinil sulpfon acids and analogic substances - Google Patents
Process for production of azetidinil sulpfon acids and analogic substances Download PDFInfo
- Publication number
- HU190507B HU190507B HU833460A HU346083A HU190507B HU 190507 B HU190507 B HU 190507B HU 833460 A HU833460 A HU 833460A HU 346083 A HU346083 A HU 346083A HU 190507 B HU190507 B HU 190507B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- salt
- acid
- mmol
- amino
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von b-Lactamen mit einem Substituenten der Formel I,in der R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben, sowie von pharmazeutisch vertraeglichen Salzen davon. Diese Verbindungen besitzen antibakterielle Wirkung gegen eine Reihe von gram-positiven und gram-negativen Keimen.The invention relates to a process for the preparation of b-lactams having a substituent of the formula I in which R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 have the meaning given in the invention, and pharmaceutically acceptable salts thereof. These compounds have antibacterial activity against a number of Gram-positive and Gram-negative bacteria.
Description
A találmány tárgya eljárás új 3-szubsztituált azetidinil-szulfonsav-származékok és sóik, valamint az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.This invention relates to novel 3-substituted azetidinylsulfonic acid derivatives and their salts, and to pharmaceutical compositions containing the novel compounds.
Megállapítottuk, hogy a β-laktám mag biológiailag aktiválható a gyűrűben lévő nitrogénatomhoz kapcsolódó (a) képletű szubsztituenssel (vagy ennek sójával).It has been found that the β-lactam nucleus can be biologically activated by the substituent (a) attached to the nitrogen atom in the ring (or a salt thereof).
β-Laktám antibiotikumokat ismertetnek — töl ;«ek között - a2716677 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat, a 4 971 778,β-Lactam antibiotics are disclosed, inter alia, in German Patent Publication No. 2716677, No. 4,971,778;
172 199 és 4 152 432 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.U.S. Patent Nos. 172,199 and 4,152,432.
Az 1-helyzetben (a) képletű szubsztituens (vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját) és a 34ielyzetben acil-amino-szubsztituenst tartalmazó β-laktámok számos Gram-negatív és Gram-pozitív baktérium ellen hatásosak.The β-lactams containing the substituent (a) at position 1 (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and the acylamino substituent at position 34 are active against a number of gram-negative and gram-positive bacteria.
A találmány szerint előállított új β-laktám antibiotikumok az I általános képlettel szemléltethetők.The novel β-lactam antibiotics of the present invention are represented by formula (I).
Az I általános képletben - és a leírásban végig — a jelképek jelentése a következő:Throughout Formula I, and throughout this specification, symbols have the following meanings:
Rí (amino-tiazolil)-a-[-karboxi-(l-4 szénatomosR 1 -aminothiazolyl-α - [- carboxy (C 1 -C 4)
-il)-oxi-imino]-acetil-, (amino-tÍazolil)-a(l-4 szénatomos alkoxi)-imino-acetil-, a- [4-(1-4 szénatomos alkil)-2,3-dioxi-l-piperazinil ]-karbonil -amiηο-fenil-acetá-, benzil-oxi-karbonU- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport, és-yl) oxyimino] acetyl, (amino-thiazolyl) -α (C 1-4 alkoxy) iminoacetyl, α- [4- (C 1-4 alkyl) -2,3-dioxy -1-piperazinyl] carbonylamino-phenylacetate, benzyloxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl, and
Ra 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy karbamoilcsoport.R is C 1-4 alkyl or carbamoyl.
Az új vegyületek sói szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sók lehetnek. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, például nátrium- és káliumsók — amelyek előnyösek —, továbbá alkáliföldfémsók, például kalcium- és magnéziumsók, szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, NJ4-dibenzil-etilén-diaminnal, N-metil-D-glükaminnal, N,N-bisz(dehidro-abietil)-etilén-diaminnal képzett sók, aminosavakkal, például argininnel, lizinnel, és hasonlókkal képzett sók. A nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sók előnyösek, bár más sók is használhatók, például a termék elkülönítésénél vagy tisztításánál.The salts of the novel compounds may be salts with inorganic or organic bases. Such salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium and potassium salts which are preferred, and alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts with organic bases such as dicyclohexylamine, N 4 -dibenzylethylenediamine, N-methyl-D Salts formed with N, N-bis (dehydroabiethyl) ethylenediamine, salts with amino acids such as arginine, lysine, and the like. Non-toxic pharmaceutically acceptable salts are preferred, although other salts may be used, for example in product isolation or purification.
A sókat szokásos módon képezzük a tennék szabad sav formájának a kívánt kationt szolgáltató megfelelő bázis egy vagy több ekvivalensnyi mennyiségével valamilyen olyan oldószerben vagy olyan közegben való reagáltatásával, amelyben a só oldhatatlan, vagy vízben, és a víz· fagyasztva szárítással való eltávolításával. A sót valamilyen oldhatatlan savval, például valamilyen hidrogén-formában lévő kationcserélő gyantával (például polisztirol-szulfonsav gyantával, így Dowex 50-nel) vagy valamilyen vizes savval semlegesítve, és valamilyen szerves oldószerrel, például etil-acetáttal, diklór-metánnal vagy hasonlókkal extrahálva a szabad sav forma kapható, és kívánt esetben más só képezhető.Salts are conventionally formed by reacting the free acid form of the product with one or more equivalents of the appropriate base to provide the desired cation in a solvent or medium in which the salt is insoluble or in water and freeze-drying the water. The salt is neutralized with an insoluble acid such as a cation exchange resin in hydrogen form (e.g. polystyrene sulfonic acid resin such as Dowex 50) or an aqueous acid and extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, dichloromethane or the like. the free acid form is available and, if desired, other salts can be formed.
Az 1-helyzetben (a) képletű szubsztituenst (vagy ennek sójá’. és a 3-helyzetben amino- vagy acil-amino-szubsztituenst tartalmazó β-laktámoknak legalább egy királis centrumuk van - az a szénatom (a c/S-laktám-mag 3-helyzetében), amelyhez az amlnovagy acil-aminoszubsztítuens kapcsolódik. A jelen találmány az előbb leírt olyan β-laktámok előállítására irányul, amelyekben a β-laktám mag 3-helyzetében lévő királis centrum sztereokémiái konfigurációja azonos a természetesen előforduló penlCiliinek (például 6-penicÜlin) 6-helyzetében lévő szénatom konfigurációjával és a természetesen előforduló cefamicinek (például cefamicln C) 7-helyzetében lévő szénatom konfigurációjával.The β-lactams containing the substituent (a) in position 1 (or a salt thereof) and the amino or acylamino substituent in position 3 have at least one chiral center - the carbon atom (ac / S-lactam core 3). The present invention is directed to the preparation of the β-lactams described above in which the stereochemical configuration of the chiral center at the 3-position of the β-lactam nucleus is the same as that of naturally occurring penicillins (e.g., 6-penicillin). With the configuration of the carbon at its 6-position and with the carbon at the 7-position of naturally occurring cefamycins (e.g., cefamycin C).
Az előnyös I általános képletű β-laktámokra való tekintettel a szerkezeti képleteket úgy rajzoljuk meg, hogy mutassák a 3-helyzetben lévő királis centrum sztereokémiáját.In view of the preferred β-lactams of Formula I, the structural formulas are illustrated to show stereochemistry at the 3-position chiral center.
A jelen találmány körébe tartoznak a racém keverékek is, amelyek a fentebb leírt β-laktámokat tartalmazzák.The present invention also encompasses racemic mixtures containing the β-lactams described above.
A β-laktám mag 1-helyzetében (a) képletű szubsztituenst (vagy ennek sóját) és a β-laktám mag 3-helyzetében acil-amino-szubsztituenst tartalmazó β-laktámok egy sor Gram-negatív és Gram-pozitív szervezettel szemben hatásosak. Az (a) képletű szubsztituens (vagy ennek sója) lényeges a jelen találmány szerinti vegyületek hatásosságához.The β-lactams containing a substituent (a) at the 1-position of the β-lactam core (or a salt thereof) and an acylamino substituent at the 3-position of the β-lactam core are active against a number of Gram-negative and Gram-positive organisms. The substituent (a) (or a salt thereof) is essential for the efficacy of the compounds of the present invention.
A jelen találmány szerinti vegyületek baktériális fertőzések (beleértve húgyúti fertőzéseket és légúti fertőzéseket is) leküzdésére használható szerek emlős fajokban, például háziállatokban (kutyák, macskák, tehenek, lovak és hasonlók) és emberekben.The compounds of the present invention are useful in combating bacterial infections (including urinary tract infections and respiratory tract infections) in mammalian species such as domestic animals (dogs, cats, cows, horses and the like) and humans.
Emlősökben előforduló bakteriális fertőzések leküzdésére valamely jelen találmány szerinti vegyület emlősnek szükség szerint körülbelül 1,4 mg/kg/naptól körülbelül 350 mg/kg/nap-ig, előnyösen körülbelül 14 mg/kg/nap-tól körülbelül 100 mg/kg/nap-ig terjedő mennyiségben adható. Minden olyan beadási mód, amelyet eddig használtak penicillineknek és cefalosporinoknak a fertőzés helyére juttatására, használható a jelen találmány szerinti β-laktámok új családjával kapcsolatban is. Ilyen beadási módok a szájon át, intravénásán, intramuszkulárisan és kúpként való beadás.In order to combat bacterial infections in mammals, a compound of the present invention may require from about 1.4 mg / kg / day to about 350 mg / kg / day, preferably from about 14 mg / kg / day to about 100 mg / kg / day, in a mammal. up to. Any route of administration hitherto used to deliver penicillins and cephalosporins to the site of infection may also be used in connection with a new family of β-lactams of the present invention. Such modes of administration include oral, intravenous, intramuscular, and suppository administration.
A jelen találmány szerinti β-laktámok II általános képletű aminosavakból állíthatók elő. Az aminocsoportot előbb valamilyen klasszikus védőcsoporttal (terc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-csoporttal) védjük, így egy III általános képletű vegyületet kapunk. A III. általános képletben és a leírás során végig az „Áj jelzés valamilyen fenti nitrogén-védőcsoportot jelent.The β-lactams of the present invention can be prepared from amino acids II. The amino group is first protected with a classical protecting group (tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl) to give a compound of formula III. In III. In the general formula and throughout the description, the term " Ai " denotes any of the above nitrogen protecting groups.
Egy ΠΪ általános képletű védett aminosav karboxil-csoportját utána valamilyen IV képletű aminnal reagáltatjuk. A reakciót valamilyen kapcsolószer, például 3-[3-(dimetil-amino)-propil]-l -etil-karbodiimid vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre, és egy V általános képletű vegyület valamilyen sóját kapjuk. Az V általános képletű vegyület (vagy valamilyen sója) hidroxilcsoportját átalakítjuk valamilyen kilépő csoporttá (leaving group) valamilyen klasszikus reagens, például metánszulfonil-klorid segítségével (a metánszulfonll-csoportot a továbbiakban „Ms” jellel jelezzük).The carboxyl group of a protected amino acid ΠΪ is then reacted with an amine of formula IV. The reaction is carried out in the presence of a coupling agent such as 3- [3- (dimethylamino) propyl] -1-ethylcarbodiimide or dicyclohexylcarbodiimide to give a salt of a compound of formula (V). The hydroxyl group of the compound of formula V (or a salt thereof) is converted to a leaving group using a classical reagent such as methanesulfonyl chloride (the methanesulfonyl group is hereinafter referred to as "Ms").
A VI általános képletű teljesen védett vegyületet vagy valamilyen sóját bázissal, például kálium-karbonáttal kezelve ciklizáljuk. A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például acetonban végezzük visszafolyató hűtő alatt való forralással, és egy VIII általános képletű vegyületet vagy ennek valamilyen sóját kapjuk.The fully protected compound of formula VI or a salt thereof is cyclized by treatment with a base such as potassium carbonate. The reaction is preferably carried out under reflux in an organic solvent, such as acetone, to give a compound of formula VIII or a salt thereof.
Más módszer szerint egy V általános képletű vegyület cikllzálása végrehajtható a hidroxilcsoport előzetes valamilyen kilépő csoporttá való alakítása nélkül is. Egy V általános képletű vegyület (vagy vala-21Alternatively, the cyclization of a compound of Formula V may be accomplished without prior conversion of the hydroxy group to any leaving group. A compound of Formula V (or vala-21)
190 507 milyen sójának) trifenil-foszfinnal és dietil-azodikarbonáttal vagy szén-tetrahidrokloriddal és trietilaminnal való reagáltatása egy VII általános képietű vegyületet eredményez.190 507) with triphenylphosphine and diethyl azodicarbonate or carbon tetrahydrochloride and triethylamine to give a compound of formula VII.
Egy VII általános képietű vegyület 3-helyzetű amino-szubsztituensének védőcsoportja a szakterületen szokásos módszerek alkalmazásával eltávolítható. Ha a védőcsoport például terc-butoxi-karbonilcsoport, akkor az aminocsoport felszabadítására trifluor-ecetsav használható. Ha a védőcsoport benziloxi-karbonilcsoport, akkor katalitikus (például palládiumos szenes) hidrogénezés használható. Ha o-nitro-fenilszulfenil-csoport a védőcsoport, akkor p-toluolszulfonsav használható p-tiokrezollal kombinálva. A védőcsoport eltávolításával egy Vili általános képietű vegyületet vagy ennek valamilyen sóját kapjuk, és ezek kulcsintemiedierek a jelen találmány szerinti vegyületek előállításához.The protecting group for the 3-position amino substituent of a compound of formula VII may be removed using conventional techniques in the art. For example, if the protecting group is tert-butoxycarbonyl, trifluoroacetic acid may be used to liberate the amino group. If the protecting group is a benzyloxycarbonyl group, catalytic hydrogenation (e.g., palladium on carbon) may be employed. When the o-nitrophenylsulfenyl group is the protecting group, p-toluenesulfonic acid can be used in combination with p-thiocresol. Deprotection affords a compound of Formula VIII or a salt thereof and are key to the preparation of the compounds of the present invention.
Egy VHI általános képietű vegyületnek a megfelelő IX általános képietű vegyületté vagy valamilyen sójává való átalakítására jól ismert acilezési módszerek használhatók. Ilyen módszerekre példa valamilyen Rj-OH általános képietű karbonsavval vagy a megfelelő karbonsav-halogeniddel vagy karbonsavanbidriddel végzett reakció. A karbonsavval végzett reakciók legkönnyebben valamilyen karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid és valamilyen reakcióképes intermedier in situ képzésére képes anyag, például N-bidroxi-bcnztriazol vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében hajthatók végre. Olyan esetekben, amikor az R, acilcsoport reakcióképes funkciós csoportokat (például amino- vagy karboxil-csoportokat) tartalmaz, előbb ezeket a funkciós csoportokat kell védeni, utána végrehajtani az acilezési reakciót, és végül eltávolítani a védőcsoportokat a kapott termékről.Well-known acylation techniques can be used to convert a compound of formula VHI to the corresponding compound of formula IX or a salt thereof. An example of such methods is the reaction with a carboxylic acid of the formula R 1 -OH or the corresponding carboxylic acid halide or carboxylic acid anhydride. Reactions with carboxylic acids are most conveniently performed in the presence of a carbodiimide, such as dicyclohexylcarbodiimide, and a reactive intermediate capable of forming in situ, such as N-hydroxybenzothiazole or 4- (dimethylamino) pyridine. In cases where the acyl group R 1 contains reactive functional groups (e.g., amino or carboxyl groups), these functional groups must first be protected, followed by the acylation reaction, and finally deprotected from the resulting product.
A II általános képietű kiindulási anyagok könnyen előállíthatók a szakterületen alkalmazott eljárások használatával, lásd például Synthesis 216 old. (1979) és J. Org. Chem. 44, 3967 (1979).The starting materials of formula II can be readily prepared using methods known in the art, see, for example, Synthesis, p. (1979) and J. Org. Chem., 44, 3967 (1979).
A következő példák a jelen találmány speciális megvalósításai.The following examples are specific embodiments of the present invention.
1. példaExample 1
3S-[3a(Z), 4/3 ]2- [ [l<2-Amino-4-tiazolil)-2[4-meti]-2-oxo-l-(szulfo-metoxi)-3-azetidinil]-amino -2-oxo-etilidén]-amÍno -oxi]-2-metil-propionsav-dikáliumsó.3S- [3a (Z), 4/3] 2 - [[1 <2-Amino-4-thiazolyl) -2 [4-methyl] -2-oxo-1- (sulfomethoxy) -3-azetidinyl] dipotassium salt of amino-2-oxoethylidene] aminoamino-2-methylpropionic acid.
A) Aminoxi-metánszulfonsavA) Aminoxymethanesulfonic acid
1,46 g (20 mmól) aceton-oximot adunk 0,8 g (20 mmól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió 16 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához. Utána apránként hozzáadunk 3,94 g (20 mmól) bróm-metánszulfonsav-nátriumsót. A reakcióelegyet 4 óra hosszáig 90-95°C-on melegítjük nitrogéngáz alatt, majd lehűtjük, és 2x250 ml dietil-éterrel mossuk. A megszilárdult terméket 100 ml diklór-metánnal mossuk, szűrjük, és foszfor-pentoxid felett megszárítva 15,3 g nyersterméket kapunk. Ez.t 20 ml vízben oldjuk, és 7,5 g (22 mmól) (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot adunk hozzá. A kapott ionpáros terméket 2x200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az aceton-oxim hidrolízisét 120 ml 2 n sósavoldatban 130°C-on 4 óra hosszáig tartó melegítéssel hajtjuk végre. Az oldatot vákuumban vízből kétszer és utána acetonitrilből egyszer bepároljuk. A termék diklór-metán hozzáadására megszilárdul, és vákuumban megszárítva 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.Acetone oxime (1.46 g, 20 mmol) was added to a suspension of 0.8 g (20 mmol) of a 60% sodium hydride in mineral oil solution in 16 mL of anhydrous dimethyl sulfoxide. 3.94 g (20 mmol) of the sodium salt of bromomethanesulfonic acid are added slowly. The reaction mixture was heated at 90-95 ° C for 4 hours under nitrogen, then cooled and washed with diethyl ether (2 x 250 mL). The solidified product was washed with dichloromethane (100 mL), filtered and dried over phosphorus pentoxide to give 15.3 g of crude product. This was dissolved in 20 mL of water and 7.5 g (22 mmol) of (tetrabutylammonium) hydrogen sulfate was added. The resulting ion-pair product was extracted with dichloromethane (2 x 200 mL). The dichloromethane solution was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The hydrolysis of acetone oxime was carried out by heating in 130 ml of 2N hydrochloric acid solution at 130 ° C for 4 hours. The solution was concentrated in vacuo twice from water and once from acetonitrile. The product solidified on addition of dichloromethane and dried in vacuo to give 2.5 g of the title compound.
B) N-[N-a-terc-Butoxi-karbonil)-L-treonil ]-0-(szulfo-metil)-hidroxil-amin-káliumsó.B) Potassium salt of N- [N-α-tert-butoxycarbonyl-L-threonyl] -O-sulfomethylhydroxylamine.
1,14 β (8,9 mmól) aminoxi-metánszulfonsavat adunk OT-on 1,96 g (8,9 mmól) N-a{terc-butoxi-karbonil)-L-treonin 16 ml vízzel és 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az oldat pH-ját 1 n kálium-hidroxid oldattal 4,5-re állítjuk, és cseppenként hozzáadjuk, 1,87 g (9,7 mmól) 3-[3-(dimetil-amino)-propil]-l-etil-karbodiimid 8 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük, és azalatt az idő alatt a pH-t 1 n kénsavoldat óvatos adagolásával 4 és 4,5 között tartjuk. A termékből 3,05 g (8 mmól) (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfát hozzáadásával pH 2,8-on ionpárt képzünk, és 4x100 ml diklór-metánnal extraháljuk a vizes oldatból. A diklór-metános oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 4,5 g terméket kapunk tetrabutil-ammóniumsóként. Ezt 150 ml kálium-ciklusú Dowex 50 X gyantán (0,7 mekv. K /ml) végzett ioncserével káliumsóvá alakítjuk át, és liofilizálás után 2,63 g cím szerinti vegyületet kapunk.1.14 g (8.9 mmol) of aminoxymethanesulfonic acid is added at 0 ° C to a solution of 1.96 g (8.9 mmol) of N-α-tert-butoxycarbonyl-L-threonine in 16 mL of water and 4 mL of tetrahydrofuran. The solution was adjusted to pH 4.5 with 1 N potassium hydroxide solution and added dropwise to 3- [3- (dimethylamino) propyl] -1-ethyl (1.87 g, 9.7 mmol). carbodiimide in 8 ml of water. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours, during which time the pH is maintained between 4 and 4.5 by careful addition of 1 N sulfuric acid. The product was treated with 3.05 g (8 mmol) of (tetrabutylammonium) hydrogen sulfate at pH 2.8 to form an ion pair and extracted with 4x100 mL of dichloromethane. The dichloromethane solution was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 4.5 g of product as the tetrabutylammonium salt. This was converted to the potassium salt by ion exchange with 150 ml of Dowex 50 X potassium cycle resin (0.7 meq K / ml) to give 2.63 g of the title compound after lyophilization.
C) N-[N-ar(terc-Butoxi-karbonil)-0-nietánszulfonil-L-treonil]-0-(szulfo-metil)-hidroxil-amin-(tetrabutil-ammónium)-só.C) N- [N-ar (tert-Butoxycarbonyl) -O-ethanesulfonyl-L-threonyl] -O- (sulfomethyl) hydroxylamine (tetrabutylammonium) salt.
2,37 g (6,5 mmól) N-[N-Or(terc-butoxi-karbonil) -L-trconil]O-(szulfo-nietil)-hidroxi]-amin-káliumsó 50 ml vízmentes piridinnel készített részleges oldatához. 0 -5°C között nitrogéngáz alatt cseppenként hozzáadunk 0,8 ml (fölös mennyiségű) metánszulfonil kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszáig keverjük, és utána vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, és 2,0 g (6 mmól) (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot adunk hozzá pH 2,8-on. Az ionpárt kloroformmal extraháljuk. A kloroformot megszárítjuk, és vákuumban bepárolva 2,6 g nyersterméket kapunk.To a partial solution of 2.37 g (6.5 mmol) of N- [N-Or (tert-butoxycarbonyl) -L-trconyl] O- (sulfonethyl) hydroxy] amine potassium salt in 50 ml of anhydrous pyridine. 0.8 mL (excess) of methanesulfonyl chloride is added dropwise at 0-5 ° C under nitrogen. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in water (10 mL) and tetrabutylammonium hydrogen sulfate (2.0 g, 6 mmol) was added at pH 2.8. The ion pair is extracted with chloroform. The chloroform was dried and concentrated in vacuo to give 2.6 g of crude product.
D) [3S-(3a4/3)]-3-[(terc-Butoxi-karbonH)-amino]-4-metil-2-oxi-1-(szulfo-metoxi)-azetidin-káliumsóD) [3S- (3a / 4/3)] - 3 - [(tert-Butoxycarbonyl) amino] -4-methyl-2-oxy-1- (sulfomethoxy) azetidine potassium salt
2,6 g (4,0 mmól) N-[N-afterc-butoxi-karbonil)0-metilszulfonil-L-treonil]-0-(szulfo-metil)-hidroxil-amin-(tetrabutil-ammónium)-sót oldunk 5 ml acetonban, és cseppenként hozzáadjuk 2,2 g kálium-karbonát és 65 ml aceton visszafolyató hűtő alatt forralt szuszpenziójához. A forralást 3,5 óra hosszáig folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-hidrogén-foszfát oldatban oldjuk, és a pH-t 2,8-ra állítjuk. A terméket 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 1,52 g nyers p-laktám (tetrabutil-ammónium)-sót kapunk. A káliumsót úgy állítjuk elő, hogy 50 ml kálium-ciklusban lévő Dowex 50 X gyantán (0,7 mekv. K/ml) ioncseréljük, így liofilizálás után 0,53 g nyerstermékhez jutunk, amelyet 100 ml ΗΡ-20-οη vízzel kromatografálva tovább tisztítunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és liofilizálás után 0,245 g terméket kapunk.Dissolve 2.6 g (4.0 mmol) of N- [N-after-butoxycarbonyl) -0-methylsulfonyl-L-threonyl] -O- (sulfomethyl) hydroxylamine (tetrabutylammonium) salt. In acetone (5 mL) and added dropwise to a refluxing suspension of potassium carbonate (2.2 g) and acetone (65 mL). After refluxing for 3.5 hours, the reaction mixture was cooled, filtered and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 10 mL of 0.5 M potassium hydrogen phosphate pH 5.5 and adjusted to pH 2.8. The product was extracted with dichloromethane (3 x 100 mL), the combined extracts dried and evaporated in vacuo to give crude β-lactam (tetrabutylammonium) salt (1.52 g). The potassium salt was prepared by ion exchange on Dowex 50 X resin (0.7 meq K / ml) in a 50 ml potassium cycle to give 0.53 g of crude product after lyophilization which was further chromatographed with 100 ml of ΗΡ-20-οη water. purified. The appropriate fractions were combined to give 0.245 g of product after lyophilization.
Az elemanalízis eredményei a CloHi7NaO7SK .The results of elemental analysis are C lo Hi 7 N a O 7 SK.
1,2 Hj 0 összegképletre: számított:1.2 Hj for 0 calculated:
190 507190,507
C% 32,46, H% 5,28, N% 7,57, S% 8,66, mért:C, 32.46; H, 5.28; N, 7.57; S, 8.66.
C% 32,52, H% 4,76, N% 7,43, S% 8,30.C, 32.52; H, 4.76; N, 7.43; S, 8.30.
E) [3S-(3a,4/3) P-Amino-4-metil-2-oxl-l-(szulfo-metoxi)-l -azetldin.E) [3S- (3a, 4/3) -P-Amino-4-methyl-2-oxy-1- (sulfomethoxy) -1-acetaldine.
0,245 g (0,68 mmól) [3S-(3a,4/3)]-3-[(terc-butoxl-karbonil)-anüno]-4-metíl-2-oxo-l-(szulfo-metoxi)-azetidin-káliumsót szuszpendálunk 0,5 ml dikíór-metán és 0,5 ml anizol elegyében. A reakcióelegyet 0°C-ra hűtjük, és nitrogéngáz alatt hozzáadunk 1,0 ml trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig keveijük, és utána vákuumban bepároljuk, inaid a maradékot benzollal még kétszer bepároljuk. Ezt a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és a dietil-étert dekantáljuk, így a kívánt termékhez jutunk fehér szilárd anyagként.0.245 g (0.68 mmol) of [3 S - (3a, 4/3)] - 3 - [(tert-butoxylcarbonyl) anino] -4-methyl-2-oxo-1- (sulfomethoxy) - The azetidine potassium salt is suspended in a mixture of 0.5 ml of dichloromethane and 0.5 ml of anisole. The reaction mixture was cooled to 0 ° C and trifluoroacetic acid (1.0 mL) was added under nitrogen. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was concentrated twice more with benzene. This residue was triturated with diethyl ether and the diethyl ether decanted to give the desired product as a white solid.
F) {3$-(3α(Ζ),4β} j -2- H[l-(2-Amino-4-tiazolÍl>F) {$ 3 - (3α (Ζ), 4β}) -2-H [1- (2-Amino-4-thiazolyl)
-2- { [4-metil-2-oxo-lT(szulFo-metoxi)-3-azetidlnilj-amino ] -2-oxo-etilidén]-amino J -oxiJ-2-metil-propionsav7)difenil-metil)-észter-káliumsó.-2 - {[4-methyl-2-oxo-1 (sulfomethoxy) -3-azetidinyl] amino] -2-oxoethylidene] -amino-oxy-2-methylpropionic acid (7-diphenylmethyl) - ester, potassium salt.
0,30 g (0,68 mmól) (Z)-(2-amino4-tiazolil)-o- £ [2-(difenil-metoxi)-l ,l-dimetil-2-oxo-etoxi]-imino j -ecetsavat és 0,10 g (0,68 mmól) 1-hidroxi-beriztriazol-hidrátot oldunk 4 ml vízmentes dimetll-formamidban nitrogéngáz alatt. Az oldatot 9°Cra hűtjük φ apránként hozzáadunk 0,14 g (0,68 mmól) Ν,Ν -diciklohexil-karbodiimidet. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0°C-on 1 óra hoszszáig keveijük. A reakcióelegyhez 0°C-on hozzáadjuk az előbbi nyers (körülbelül 0,68 mmól) 3-amino-1-(szulfo-metoxi)-azetidin 10 ml dimetil-formamid; dal és 0,5 ml Ν,Ν-düzopropil-etil-aminnal készített oldatát. A reakcióelegyet 0eC-on 1 óra hosszáig és utána éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Az oldatot megszüljük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és 2 ml vízzel mossuk. A diklór-metán ledesztillálása után 0,372 g nyersterméket kapunk. Ezt vízben oldva átengedjük 30 ml kálium-ciklusú Dowex 50 gyantán (0,7 mekv. K /ml), így liofilizálás után 0,211 g nyersterméket kapunk, amely 1-hidroxi-benztriazollal szennyezett.0.30 g (0.68 mmol) of (Z) - (2-amino-4-thiazolyl) -O- [2- (diphenylmethoxy) -1,1-dimethyl-2-oxoethoxy] imino] - acetic acid and 0.10 g (0.68 mmol) of 1-hydroxybenzo-triazole hydrate were dissolved in 4 ml of anhydrous dimethylformamide under nitrogen. The solution was cooled to 9 ° C, 14, (-dicyclohexylcarbodiimide (0.14 g, 0.68 mmol) was added slowly. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. To the reaction mixture was added at 0 ° C the above crude (about 0.68 mmol) 3-amino-1- (sulfomethoxy) azetidine in 10 mL of dimethylformamide; and 0.5 ml of Ν, Ν-diisopropylethylamine. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then overnight at 0 C e. The solution was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in dichloromethane (50 mL) and washed with water (2 mL). After distillation of dichloromethane, 0.372 g of crude product is obtained. This was dissolved in water and passed through 30 ml of Dowex 50 potassium cycle resin (0.7 meq K / ml) to give, after lyophilization, 0.211 g of crude product contaminated with 1-hydroxybenzotriazole.
G) f 3S-13a(Z),40] -2-[{ [l-(2-Amino4-tiazolil)-2- [4-metfl-2-oxo-1 -(szulfo-metoxi)-3 -azetidin il]-amino 3 2-oxo-etilidénj-amino- oxi]-2-metil-propionsav-dflcáliumsó.G) [3S-13a (Z), 40] -2 - [{[1- (2-Amino-4-thiazolyl) -2- [4-methyl-2-oxo-1- (sulfomethoxy) -3-azetidine] yl] amino 3 2-oxoethylidene] aminoamino] -2-methylpropionic acid dipotassium salt.
0,211 g 3S-[3o(Z),40=3 -2-[ [l<2-amino4-tiazolil)-2- { [4-metil-2-oxo-l-(szulfo-metoxi)-3-azetidinilj-amlno J -2-oxi-etilidén]-amlno J -oxi] -2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter-káliumsót oldunk 1,8 ml diklór-metán, 0,5 ml anizol és 1,5 ml trifluor-ecetsöv elegyében, és 0eC-on 2 óra hosszáig keveijük nitrogéngáz alatt. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és utána benzollal még kétszer szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éter : etil-acetát (1 : 1) eleggyel és dietil-éter : acetonitril (1 : 1) eleggyel mossuk, így fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt 1,0 ml 5,5 pH-jú 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldatban óljuk, a pH-t 1 n kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk, és 40 ml ΗΡ-20-οη vízzel kromatografáljuk, így 53 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 200°C (bomlás).0.211 g of 3S- [30o (Z), 40 = 3 -2 - [[l-2-amino-4-thiazolyl) -2 - {[4-methyl-2-oxo-1- (sulfomethoxy) -3-azetidinyl] Diphenylmethyl ester potassium salt of -N amino-J-2-oxyethylidene] -amyl-N-oxy] -2-methylpropionic acid was dissolved in dichloromethane (1.8 ml), anisole (0.5 ml) and ml of trifluoroacetic ecetsöv mixture of e and 0 C is stirred for 2 hours under nitrogen. The reaction mixture was concentrated in vacuo and then evaporated to dryness twice more with benzene. The residue was washed with diethyl ether: ethyl acetate (1: 1) and diethyl ether: acetonitrile (1: 1) to give a white solid. It is spun in 1.0 ml of a 0.5 molar solution of potassium dihydrogen phosphate pH 5.5, adjusted to 6.5 with 1 N potassium hydroxide solution and chromatographed with 40 ml of ΗΡ-20-οη water. Yield: 53 mg (m.p. 200 ° C (dec)).
Az elemanalizis eredményei a €14Η)7Ν5Ο9-SjK2.2,75 H,0 összegképletre: számított:Elemental analysis calculated for € 14 Η ) 7 Ν 5 Ο 9 -SjK2.2,75 H, 0:
C% 28,44, H%3,84, N- 11,85, S% 10,84, mért:C, 28.44; H, 3.84; N, 11.85; S, 10.84.
C%2832, H%336. N% 11,90, S% 10,37.C% 2832, H% 336. N, 11.90; S, 10.37.
, 2. példa £ 2S-f2a,30(Z/Jtj[3- í(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetfl]-amlno 2-metil-4-oxo-l-azetidinil]-oxi | -metánszulfonsavEXAMPLE 2 [2S] - [2a], 30 (Z / N - [3- (2-Amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -2-methyl-4-oxo-1-azetidinyl] oxy | methanesulfonic acid
Az E példa eljárását követve, és az 1. példa F) részében használt tiazol-ecetsavszármazék helyett ekvimoláris mennyiségű (ZX2-amino-4-tiazolil>(metoxl-lmino)-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk higroszkópos szilárd monokáliumsóként néhányszori acetonitrilben való oldás és az acetonitiil vákuumban végzett ledesztillálása után.Following the procedure of Example E and using an equimolar amount of (ZX2-amino-4-thiazolyl) (methoxyl-lmino) -acetic acid instead of the thiazole acetic acid derivative used in Example 1 (F), the title compound was obtained as a hygroscopic solid monopotassium salt and distilling the acetonithyl in vacuo.
Az infravörös spektrum adatai: SQ' (1030 cm'*), β-laktám (1778/cm 1).Infrared data: SQ '(1030 cm -1), β-lactam (1778 cm -1 ).
Az elemanalízis eredményei a CnH,4NsO7SjK . 0,1 CH3CN összegképletre: számított:Elemental analysis results are C n H, 4 N s O 7 S j K. For 0.1 CH 3 CN: calculated:
C%38,11, H%4,82, N% 15,92, S% 12,56, mért:C, 38.11; H, 4.82; N, 15.92; S, 12.56.
C% 37,94, H% 5,36, N% 15,92, S% 12,56.C, 37.94; H, 5.36; N, 15.92; S, 12.56.
példd { 2S-[2o>3ftR)]}- [3-Π [(4-Etil-2,3-dioxl-l-piperazínil)-karbonu]-aminof-fenÍl-acetil]-amino£-2-metíl-4-oxo-1 -azelidinil ]-oxií -metánszulfonsav 'Example 2 {2S- [20 >) (3 R)] - [3 - [[(4-Ethyl-2,3-dioxl-1-piperazinyl) carbonyl] -aminophenyl-acetyl] -amino] -2-methyl- 4-oxo-1-azelidinyl] oxy-methanesulfonic acid '
Az 1. példa eljárását követve, és az 1. példa F) részében használt tiazol-ecetsavszármazékot.Or£[(4-etil-2,3-dioxo-l-plperazinil)-karbonil]-aminojF -fenil-ecetsawal helyettesítve cím szerinti vegyületeket kapjuk monokáliumsóként higroszkópos szilárd anyag formájában.Following the procedure of Example 1, and using the thiazole acetic acid derivative used in Example 1 Part F, the title compound is replaced by the title compound (O) [(4-ethyl-2,3-dioxo-1-plperazinyl) carbonyl] amino] -phenylacetic acid. compounds are obtained as a monopotassium salt in the form of a hygroscopic solid.
Az infravörös spektrum adatai: SOj (1038 cm'1), β-laktám (1775 cm'1).Infrared Spectrum: SOJ (1038 cm -1), β-lactam (1775 cm -1).
Az elemanalízis eredményei a C2oHj«N509SK .The results of elemental analysis are C 2 oHj «N 5 0 9 SK.
1,6 H2 O összegképletre: számított:1,6 H 2 O calculated:
C% 41,53, H%4,74, N% 12,11, S% 5,54, mért:C, 41.53; H, 4.74; N, 12.11; S, 5.54.
C% 41,53, H%4,46, N% 11,13, S%5,61.C, 41.53; H, 4.46; N, 11.13; S, 5.61.
4. példa (S)-3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxoI -(szulfo-metoxi)-azetidin.Example 4 (S) -3 - [(Benzyloxycarbonyl) amino] -4-methyl-2-oxo-sulfomethoxy-azetidine.
Az 1. példa A)-D) részeinek eljárását követve, de a B) részben használt N-tt(terc-butoxi-karbonil)-L-treonint N-o(benziloxi-karbonil)-L-szerinnel helyettesítve a cím szerinti vegyületet állítjuk elő káliumsóként.Following the procedure of Example 1, Parts A) to D), but substituting N- (tert-butoxycarbonyl) -L-threonine for Part B) with No (benzyloxycarbonyl) -L-serine, the title compound is obtained. potassium salt.
Az infravörös spektrum adatai: SC£ (1025 cm'1), /Jlaktám (1775 cm'1).Infrared data: SC (1025 cm -1 ) / lactam (1775 cm -1 ).
5. példa (2a,3a)-3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino3-2-karbamoil-4-oxi-1 -(szulfo-metoxi)-azetidin.Example 5 (2a, 3a) -3 - [(tert-Butoxycarbonyl) amino] -2-carbamoyl-4-oxy-1- (sulfomethoxy) azetidine.
a) eritro-3-Hidroxi-Dl-aszparaginsav.a) Erythro-3-Hydroxy-D1-aspartic acid.
Az eritro-3-hidroxi-DL-aszparaginsavat transz-epoxi-borostyánkősavból állítjuk elő a C. W. Jones és munkatársai által leírtak [Can. J. Chem. 47, 4363 (1969)] szerint. A transz-epoxi-borostyánkősavat fumársavból állítjuk elő a G. B. Payne és munkatársai által leírtak [J. Org. Chem. 24, 54 (1959)] szerint.Erythro-3-hydroxy-DL-aspartic acid is prepared from trans-epoxysuccinic acid as described in C.W. Jones et al., Can. J. Chem. 47, 4363 (1969)]. Trans-epoxy succinic acid is prepared from fumaric acid as described in G. B. Payne et al. Org. Chem., 24, 54 (1959)].
b) eritro-3-Hidroxl-DL-aszparaginsav^metil-észter.b) methyl ester of erythro-3-hydroxy-DL-aspartic acid.
5,0 g (33,5 mmól) eritro-3-hidroxi-DL-aszparaginsav 50 ml vízmentes metanollal készült szuszpenziójához 6 ml tömény sósavoldatot adunk. Az elegyet 3 óra hosszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és vákuumbanTo a suspension of erythro-3-hydroxy-DL-aspartic acid (5.0 g, 33.5 mmol) in dry methanol (50 mL) was added concentrated hydrochloric acid (6 mL). The mixture was refluxed for 3 hours, then cooled to room temperature and vacuum
190 507 bepároljuk, A maradékot 95%-os etanollal oldjuk, és a pH-t piridinnel 8,0-ra állítjuk. A fehér szilárd anyagot kiszűrjük, és megszárítjuk, így 5,2 g kívánt metil-észtert kamunk (95% kitermelés) amelynek olvadáspontja 21O°C.190 507 was evaporated. The residue was dissolved in 95% ethanol and the pH adjusted to 8.0 with pyridine. The white solid was filtered off and dried, yielding 5.2 g of the desired methyl ester (95% yield), m.p. 21 ° C.
c) eritro-3-Hidroxi-LD-aszparagin.c) erythro-3-hydroxy-LD-asparagine.
0 g (24,5 mmól) eritro-3-hidroxi-DL-aszparaginsav-p-metil-észtert oldunk 40 ml tömény ammónium-hidroxid oldatban, és éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a kapott szilárd anyagot fonó vízben oldjuk. Az oldat pH-ját 6 n sósavoldattal 5,0re állítjuk, és az oldatot vákuumban körülbelül 20 ml-re bepároljuk, és utána éjszakán keresztül 5°C-on hagyjuk állni. A fehér kristálytömeget kiszűrjük, és megszárítjuk, így 3,4 g kívánt terméket kapunk (95% kitermelés), amelynek olvadáspontja 233°C.0 g (24.5 mmol) of erythro-3-hydroxy-DL-aspartic acid p-methyl ester are dissolved in 40 ml of concentrated ammonium hydroxide solution and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the resulting solid was dissolved in spinning water. The pH of the solution was adjusted to 5.0 with 6N hydrochloric acid solution, and the solution was concentrated in vacuo to about 20 ml and then allowed to stand overnight at 5 ° C. The white crystalline mass was filtered off and dried, yielding 3.4 g (95% yield) of the desired product, m.p. 233 ° C.
d) N-cu(terc-Butoxi-karbonil)-etritro-3-hidroxi-DL-aszparagln-káliumsó.d) Potassium salt of N-cu (tert-butoxycarbonyl) -etritro-3-hydroxy-DL-asparagln.
7,0 g (47 mmól) eΓitΓO-3-hidroxi-DL·aszparagint szuszpendálunk 50 ml vízben, és 3 n kálíum-hidroxid oldat hozzáadásával oldatba visszük. Az oldat pH-ját 10,0-re állítjuk, és ezen a pH-értéken tartjuk, amíg közben cseppenként hozzáadjuk 15,5 g (71 mmól) di(terc-butil)-dikarbonát 20 ml terc-butanollal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át pH 10,0-en keveijük szobahőmérsékleten. A terc-butanolt vákuumban ledesztilláljuk, és a vizes maradék pH-ját 6 n sósavoldattal 5,0-re állítjuk. Az oldatot vákuumban kis térfogatra bepároljuk, és utána a pH-t 6 n sósavoldattal 3,0-ra állítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva 20 g szilárd anyagot kapunk, amely a kívánt terméket szabad sav formában tartalmazza szervetlen sókkal együtt. (A kitermelés csaknem kvantitatív). A szilárd anyagból 2,9 g-ot vízzel és híg kálíum-hidroxid oldattal 6,5 pH-n oldunk, és 100 ml HP-2- gyantán vízzel és utána aceton : víz (1 : 9) eleggyel eluálva kromatografáljuk. Így 1,8 g kívánt káliumsót kapunk.7.0 g (47 mmol) of ethyl o-3-hydroxy-DL-asparagine are suspended in 50 ml of water and added to a solution by the addition of 3 N potassium hydroxide solution. The pH of the solution was adjusted to 10.0 and maintained at this pH while a solution of di-tert-butyl dicarbonate (15.5 g, 71 mmol) in tert-butanol (20 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at pH 10.0 overnight at room temperature. The tert-butanol is distilled off in vacuo and the aqueous residue is adjusted to pH 5.0 with 6N hydrochloric acid. The solution was concentrated in vacuo to a small volume and then adjusted to pH 3.0 with 6N hydrochloric acid. The solvent was evaporated in vacuo to give 20 g of a solid which contained the desired product in free acid form together with inorganic salts. (Yield is almost quantitative). 2.9 g of the solid are dissolved in water and dilute potassium hydroxide solution at pH 6.5 and chromatographed on 100 ml of HP-2 resin with water followed by acetone: water (1: 9). 1.8 g of the desired potassium salt are obtained.
e) Anünoxi-metánszulfonsav-(tetrabutil-ammónium)-só.e) Anynoxymethanesulfonic acid (tetrabutylammonium) salt.
1,02 g (3 mmól) (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot adunk 0,635 g (5 mmól) aminoxi-metánszulfcusav 2 ml vízzel készített oldatához, és a pH-t híg kálíum-hidroxid oldattal 10,0-re állítjuk. A vizet vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metánnal eldörzsöljük. Szűrés után a szürletet nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 1,06 g (2,88 mmól) kívánt terméket kapunk.1.02 g (3 mmol) of (tetrabutylammonium) hydrogen sulfate are added to a solution of 0.635 g (5 mmol) of aminoxymethanesulfonic acid in 2 mL of water and the pH is adjusted to 10.0 with dilute potassium hydroxide solution. The water was evaporated in vacuo and the residue was triturated with dichloromethane. After filtration, the filtrate was dried over sodium sulfate and evaporated to give 1.06 g (2.88 mmol) of the desired product.
t) N-[N-a-(terc-Butoxi-karbonil)-eritro-3-hidroxi-DL-aszparagin]-0-(szu]fo-meti])-hjdroxil-amin-káliumsó.t) Potassium salt of N- [N-? - (tert-butoxycarbonyl) -erythro-3-hydroxy-DL-asparagine] -O- (sulfo-methyl) -hydroxylamine.
0,792 g (2,77 mmól) N-o(terc-butoxi-karbonil)-eritro-3-hidroxi-DL-aszparagin-káliumsót oldunk 3 ml v’ ben, és az oldat pH-ját híg kénsavoldattal 2,4-re állítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben oldva kétszer bepároljuk, és utána benzolból ismét kétszer bepároljuk. Ezt a maradékot 4 ml vízmentes acetonitrilben és 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és lehűtjük 0°C-ra. Ehhez az oldathoz keverék közben 0,424 g (2,77 mmól)0.792 g (2.77 mmol) of N-o (tert-butoxycarbonyl) -erythro-3-hydroxy-DL-asparagine potassium salt are dissolved in 3 mL of v 'and the pH of the solution is adjusted to 2.4 with dilute sulfuric acid. The solution is evaporated in vacuo, the residue is twice concentrated in water and then twice again from benzene. This residue was dissolved in 4 ml of anhydrous acetonitrile and 8 ml of anhydrous tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C. To this solution, while mixing, 0.424 g (2.77 mmol)
1-hidroxi-bcnztria^ol-monohidrátot majd 0,572 g (2,77 mmól) N,N -diciklohexil-karbodiimidct adunk. Az elegyet 9°C-on 2 óra hosszáig keveijük, és utána 1,06 g (2,88 mmól) aminoxi-metánszulfonsav-(tetrabutil-ammónium)-só 5 ml acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0°C-on 4 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet megszüljük, és vákuumban bepároljuk. Hozzáadunk 40 ml vizet, és (fC-on szétdörzsöljük, amíg megszilárdul. A szilárd anyagot kiszŰijük, és a vizes szürletet körülbelül 3 ml-re bepároljuk. A pH-t 4,0-re állítjuk, és 80 ml kálium-ciklusú Dowex-5- ioncserélő gyantán kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és kis térfogatra bepároljuk. A pH-t 3,4-re állítjuk, és az oldatot HP-2- gyantán kromatografáljuk, így liofilizálás után 502 mg kívánt terméket kapunk (46% kitermelés), amelynek olvadáspontja 145°C (bomlás).1-Hydroxybenzyl monohydrate was added followed by N, N-dicyclohexylcarbodiimide (0.572 g, 2.77 mmol). The mixture is stirred at 9 ° C for 2 hours and then a solution of 1.06 g (2.88 mmol) of the amino-methanesulfonic acid (tetrabutylammonium) salt in 5 ml of acetonitrile is added dropwise. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 4 hours. The reaction mixture was collected and concentrated in vacuo. Water (40 mL) was added and (triturated at -C until solidified. The solid was filtered off and the aqueous filtrate was concentrated to about 3 mL. The pH was adjusted to 4.0 and 80 mL of Dowex potassium Chromatography on 5-ion exchange resin The appropriate fractions were combined and concentrated to a small volume, adjusted to pH 3.4 and chromatographed on HP-2 resin to give 502 mg (46% yield) of the desired product after lyophilization. mp 145 ° C (dec.).
Az elemanalízis eredményei a CiOHieN3O9SK .The results of elemental analysis are Ci O H ie N 3 O 9 SK.
0,71 H2O összegképletre:For the formula 0.71 H 2 O:
számított:date:
C% 29,42, H%4,80, N% 10,29, S% 7,85, mért:C, 29.42; H, 4.80; N, 10.29; S, 7.85.
C% 29,42, H%4,73, N% 20,04, S%7,45.C, 29.42; H, 4.73; N, 20.04; S, 7.45.
g) N-[N-o(terc-Butoxi-karbonil)-eritro-3-hidroxi-DL· -aszparaginil]O-(szulfo-metil)-hidroxil-amin-(tetrabutil-ammónium)-só.g) N- [N-o (t-Butoxycarbonyl) -erythro-3-hydroxy-DL-asparaginyl] -O-sulfomethyl-hydroxylamine (tetrabutylammonium) salt.
104 mg (0,263 mmól) f) pontban előállított aszparagin-hidroxil-amin-számnazék-káliumsó 1 ml vízzel készített oldatához 2,63 ml 0,1 mólos (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfát oldatot adunk 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát pufferben oldva. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot diklór-metánnal eldörzsöljük. Szűrés és a diklór-metán ledesztillálása után 156 mg (0,26 mmól) kívánt termék marad vissza.To a solution of 104 mg (0.263 mmol) of the potassium salt of asparagine hydroxylamine numerase salt prepared in (f) in 1 mL of water was added 2.63 mL of 0.1 M (tetrabutylammonium) hydrogen sulfate solution in 0.5 M Dissolved in potassium dihydrogen phosphate pH pH. The solution was evaporated to dryness and the residue was triturated with dichloromethane. After filtration and distillation of dichloromethane, 156 mg (0.26 mmol) of the desired product is left.
h) (2a,3a)-3-[(terc-Butoxi-karboni])-amino]-2-karbamoil-4-oxo-1 -(szulfo-metoxi)-azetidin-káliumsó. 140 mg (0,234 mmól) előbbi g) pontban kapott (tetrabutil-ammónium)-sót oldunk 1,6 ml vízmentes diklór-metánban, és éjszakán keresztül keveijük 1 g szárított 0,3 nm (3Á) pórusméretű molekulaszitával. Az oldatot fecskendővel leszívjuk, és 0,8 ml vízmentes diklór-metánnal hígítjuk. Ehhez az oldathoz keverés közben —50°C-on argongáz alatt 0,12 ml (0,85 mmól) trietil-amint adunk, majd ezt követően 0,08 ml (0,42 mmól) trifluor-metánszulfonsavanhidndet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra alatt hagyjuk -30°C-ra felmelegedni, és utána hozzáadunk 0,06 ml trietil-amint. A reakcióelegyet 5 perc múlva vákuumban bepároljuk, és a maradékot 2 ml acetonban oldjuk. Az oldatot 0eC-ra hűtjük, és hozzáadjuk 79 mg (perfluor-bután)-szulfonsavkáliumsó 1 ml acetonnal készített oldatát. Utána dietil-étert adunk hozzá, és a szilárd anyagot centrifugálással ülepítjük. Ezt a szilárd anyagot vízben 2 ml kálium-ciklusú Dowex 50 ioncserélő gyantával keveijük, szüljük, és a vizet vákuumban eltávolítjuk. így a kívánt káliumsót kapjuk nyerstermékként, amely aminokat nem tartalmaz. Ezt a nyerstermék sót HP-20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk, így liofllizálás után 15 mg kívánt káliumsót kapunk (20% kitermelés), amelynek olvadáspontja 149°C (bomlás).h) (2a, 3a) -3 - [(tert-Butoxycarbonyl) amino] -2-carbamoyl-4-oxo-1- (sulfomethoxy) azetidine potassium salt. 140 mg (0.234 mmol) of the (tetrabutylammonium) salt obtained in (g) above are dissolved in 1.6 ml of anhydrous dichloromethane and stirred overnight with 1 g of dried 0.3 nm (3A) pore size sieve. The solution was aspirated with a syringe and diluted with 0.8 mL of anhydrous dichloromethane. To this solution was added 0.12 ml (0.85 mmol) of triethylamine under argon gas at -50 ° C under stirring, followed by the dropwise addition of trifluoromethanesulfonic anhydride (0.08 ml (0.42 mmol)). The reaction mixture was allowed to warm to -30 ° C over 1 hour and then triethylamine (0.06 mL) was added. After 5 minutes, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in 2 mL of acetone. The solution was cooled to 0 E C and added in 1 ml of acetone was -szulfonsavkáliumsó 79 mg (perfluorobutane). Diethyl ether was then added and the solid was settled by centrifugation. This solid was mixed with water (2 mL) Dowex 50 potassium cycle ion exchange resin, filtered, and the water removed in vacuo. This gives the desired potassium salt as a crude product which does not contain amines. This crude salt was chromatographed on HP-20 resin eluting with water to give, after lyophilization, the desired potassium salt (15 mg, 20%), m.p. 149 ° C (dec).
Az infravörös spektrum adatai (KBr): 1786 cm'1 (β-laktám karbonil) és 1696 cm'1 (sáv, amid és karbarnát karbonil).Infrared data (KBr): 1786 cm- 1 (β-lactam carbonyl) and 1696 cm- 1 (band, amide and carbonate carbonate).
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43317582A | 1982-10-06 | 1982-10-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU190507B true HU190507B (en) | 1986-09-29 |
Family
ID=23719123
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU833460A HU190507B (en) | 1982-10-06 | 1983-10-06 | Process for production of azetidinil sulpfon acids and analogic substances |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5988462A (en) |
KR (1) | KR900005132B1 (en) |
AU (1) | AU568312B2 (en) |
BE (1) | BE897883A (en) |
CA (1) | CA1253501A (en) |
CH (1) | CH658858A5 (en) |
DD (1) | DD222016A5 (en) |
DE (1) | DE3336262A1 (en) |
DK (1) | DK457983A (en) |
ES (1) | ES526282A0 (en) |
FI (1) | FI833631A (en) |
FR (1) | FR2534253B1 (en) |
GB (1) | GB2129428B (en) |
GR (1) | GR79704B (en) |
HU (1) | HU190507B (en) |
IE (1) | IE56600B1 (en) |
IL (1) | IL69917A (en) |
IT (1) | IT1171722B (en) |
LU (1) | LU85033A1 (en) |
NL (1) | NL8303410A (en) |
NO (1) | NO833626L (en) |
NZ (1) | NZ205642A (en) |
PH (1) | PH24175A (en) |
PT (1) | PT77458B (en) |
SE (1) | SE8305509L (en) |
SU (1) | SU1318146A3 (en) |
ZA (1) | ZA837491B (en) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1985004876A1 (en) * | 1984-04-24 | 1985-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-azetidinone derivatives and process for their preparation |
EP0135194A1 (en) * | 1983-09-16 | 1985-03-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Azetidinones and their production |
US4581170A (en) * | 1984-08-03 | 1986-04-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxyl protecting groups and process and intermediates for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
EP0171064B1 (en) * | 1984-08-06 | 1995-07-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Azetidinone derivative and processes for production thereof |
UY34585A (en) | 2012-01-24 | 2013-09-02 | Aicuris Gmbh & Co Kg | B-LACTAMIC COMPOUNDS REPLACED WITH AMIDINE, ITS PREPARATION AND USE |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4337197A (en) * | 1980-10-31 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates |
-
1983
- 1983-09-19 NZ NZ205642A patent/NZ205642A/en unknown
- 1983-09-22 GR GR72513A patent/GR79704B/el unknown
- 1983-09-30 BE BE0/211621A patent/BE897883A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-03 FR FR838315712A patent/FR2534253B1/en not_active Expired
- 1983-10-04 DK DK457983A patent/DK457983A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-10-05 NL NL8303410A patent/NL8303410A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-10-05 DE DE19833336262 patent/DE3336262A1/en not_active Withdrawn
- 1983-10-05 GB GB08326626A patent/GB2129428B/en not_active Expired
- 1983-10-05 NO NO833626A patent/NO833626L/en unknown
- 1983-10-05 SU SU833652346A patent/SU1318146A3/en active
- 1983-10-05 JP JP58187674A patent/JPS5988462A/en active Pending
- 1983-10-05 LU LU85033A patent/LU85033A1/en unknown
- 1983-10-06 CH CH5452/83A patent/CH658858A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-06 HU HU833460A patent/HU190507B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-06 AU AU19939/83A patent/AU568312B2/en not_active Ceased
- 1983-10-06 PT PT77458A patent/PT77458B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-06 KR KR1019830004744A patent/KR900005132B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-06 IL IL69917A patent/IL69917A/en unknown
- 1983-10-06 CA CA000438477A patent/CA1253501A/en not_active Expired
- 1983-10-06 ES ES526282A patent/ES526282A0/en active Granted
- 1983-10-06 IE IE2354/83A patent/IE56600B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-06 ZA ZA837491A patent/ZA837491B/en unknown
- 1983-10-06 SE SE8305509A patent/SE8305509L/en not_active Application Discontinuation
- 1983-10-06 FI FI833631A patent/FI833631A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-10-06 DD DD83255479A patent/DD222016A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-06 IT IT23172/83A patent/IT1171722B/en active
-
1985
- 1985-07-22 PH PH32549A patent/PH24175A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4337197A (en) | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates | |
KR900001211B1 (en) | Azetidine,and process for preparation thereof | |
EP0229012B1 (en) | Monosulfactams | |
HU190507B (en) | Process for production of azetidinil sulpfon acids and analogic substances | |
US4533660A (en) | Antibacterial O-sulfated β-lactam hydroxamic acids | |
NO830003L (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 2-OXO-1- (AMINOCARBONYLAMINOSULPHONYLAMINOCARBONYL) AZETIDINES | |
HU186556B (en) | Process for producing 2-oxo-1-square bracket-bracket-acyl-amine-bracket closed-sulfonyl-square bracket closed-azetidine derivatives | |
US4584132A (en) | 1-(N-phosphinylcarbamoyl) β-lactam antibacterial agents | |
CA1253502A (en) | 4-[[(amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1- azetidinesulfonic acid salts | |
EP0243924B1 (en) | 2-oxo-1-(substituted phosphorous)azetidines | |
FR2576596A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4,4-DIALKYL-2-AZETIDINONES, AND NOVEL COMPOUNDS THUS PREPARED | |
JPS6023363A (en) | N-(substituted methyl)-azetidin-2-ones | |
CA1271750A (en) | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids | |
CA1244037A (en) | (2-oxo-1-azetidinyloxy)-2-propenoic acid | |
US4681937A (en) | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters | |
CA1268763A (en) | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters | |
US4551276A (en) | 2-Oxoazetidin-1-yloxymethyl sulfonic acid and analogs | |
CA1243679A (en) | 3-ACYLAMINO-2-OXO-1-AZETIDINYL-.beta.-OXYPROPIONATES | |
KR900004398B1 (en) | Mediate for preparation monosulfactams | |
KR900002673B1 (en) | Intermediate derivation for monosulfactams and their preparation | |
JPS6094958A (en) | Azetidinones | |
HU186490B (en) | Process for producing salts of 4-bracket-substituted mercapto-bracket closed-2-oxo-azetidine-sulfonic acid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |