HU198930B - Process for producing new 2,6-dimethyl-4(pyrazolo/1,5-a/pyridin-3-ol)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives increasing the action of antitumour agents., as well as for producing pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing new 2,6-dimethyl-4(pyrazolo/1,5-a/pyridin-3-ol)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives increasing the action of antitumour agents., as well as for producing pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU198930B HU198930B HU875304A HU530487A HU198930B HU 198930 B HU198930 B HU 198930B HU 875304 A HU875304 A HU 875304A HU 530487 A HU530487 A HU 530487A HU 198930 B HU198930 B HU 198930B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pyridin
- dimethyl
- pyrazolo
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű új 2,6-dimetil-4-[pirazolo(l,5-a)piridin-3-il)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-származékok előállítására, amelyek bizonyos daganatellenes szerek hatását különböző daganateejtekkel, köztük többszörös gyógyszer-rezisztenciát mutató daganatsejtekkel szemben kiváltják, illetve fokozzák.
A képletben
Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R és Ra jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy egy R4R5N-A- általános képletű csoport, ahol A elágazó vagy egyenes láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoportot, Rí és Rs egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil )-csoportot vagy R4 és Rs a nitrogénatommal együtt egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinilcsoportot jelent.
A fenti meghatározásban az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos, például metil-, etil-, izopropil- vagy oktilcsoport, illetve 1-4 szénatomos, például metil-, etil-, izopropil-csoport.
Újabb vizsgálatok szerint, különböző, újszerű daganatellenes szerek képesek a rákos burjánzást leállítani, azonban az ilyen hatóanyagokkal szemben kialakuló rezisztencia komoly problémát okoz a daganatos betegségek gyógykezelésében, igy a rák-kemoterápia egyik legnagyobb kihívása ennek a rezisztenciának a leküzdése.
Létezik továbbá néhány bonyolult tényező, amely a probléma megoldását még nehezebbé teszi. A daganatsejtek ugyanis, amelyek valamilyen daganatellenes szerrel ezemben rezisztensek, egyidejűleg kereszt-rezisztenciát mutatnak más daganatellenes szerrel szemben is (többszörös gyógyszerrezisztencia; a definíció angol megfelelőjéből - Multiple Drug Resistance - rövidítve MDR), és az ilyen típusú rezisztenciát sokkal nehezebb leküzdeni a rák gyógyszeres kezelése során.
Tsuruo és munkatársai [Cancer Rés., 44: 4303 (1984); 43: 2267 (1983)] közölték, hogy bizonyos hatóanyagok, amelyek kalciumcBatorna-blokkoló, kalmodulin inhibitor, illetve antiaritmiás szerként ismertek, fokozzák a daganatellenes szerek aktivitását rezisztens daganatsejtekkel szemben. Megállapították, hogy a verapamil, karoverin, klomipramin, trifluoperazin, prenilamin, No. 233 és a kinidin - bizonyos daganatellenes szerek egér leukémia sejtek rezisztens alfajaival (P388/VCR, P388/ADR) szemben mutatott aktivitását, (ín vitro megnövelik), valamint a verapamil in vivő is fokozza a daganatellenes hatást.
Tsuruo és munkatársai [Cancer Rés., 43, 2905 (1983)] arról is beszámoltak, hogy a kalcium-antagonista hatású diltiazem és nikardipin, valamint az antiaritmiás hatású kinidin, in vitro és in vivő kísérletekben egyaránt. pozitívan befolyásolták a daganatellenes szerek vinkrisztinre (VCR) és adriamicinre (ADR) rezisztens egér P388 sejtekkel szemben mutatott hatékonyságát.
Ezideig a daganatellenes hatékonyságot fokozó szerek főleg a kalcium-antagonisták, illetve kalciumcsatorna-blokkolók köréből voltak ismertek. A kalciumion egy kémiai mediátornak tekinthető, amely bizonyos speciális szövetekben a fiziológiás működésért felelős, azaz, fontos szerepet játszik a szívizom, valamint az érrendszeri simaizomzat esetén az ingerület és összehúzódás kapcsolatában. A kalciumion sejten belüli eloszlásának, illetve transzportjának kulcsszerepe van a sejtek fiziológiás működésében. A különböző kalcium-antagonisták farmakológiái hatása a kalciumionok beáramlását illetve működését gátló hatások következményeinek a megnyilvánulása.
A kalciumcsatorna-blokkolók jellegzetes farmakolögiai -tulajdonsága éppen az a körülmény, amely daganatellenes hatást előmozdító szerként való alkalmazásuk során káros mellékhatásként jelentkezik, és ezért ilyen tekintetben korlátozza a felhasználhatóságukat, illetve gyógyászati értéküket csökkenti.
A fenti körülmények elemzése vezetett azokhoz a vizsgálatokhoz, amelyeknek eredményeképpen a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek az alábbi jellegzetes tulajdonáságokkal rendelkeznek:
a) Kevéssé toxikusak, kalcium-antagonista és vérnyomáscsökkentő hatásuk elhanyagolható, és ezért, ellentétben a kalciumcsatorna-blokkolókkal, klinikai alkalmazásukat nem korlátozza semmi.
b) In vitro kísérletekben már 0,5-3,0 Ajg/ml koncentrációban képesek teljesen megszüntetni az antraciklinekkel vagy vinka-alkaloidokkal szemben mutatott nagyfokú rezisztenciát.
c) A daganatellenes szerekkel együtt végzett kombinált kezelések során világosan bebizonyosodott ezeknek a vegyületeknek a szinergetikus daganatellenes hatása.
d) A daganatellenes szerek egy viszonylagosan kis dózisának, valamint a találmány szerinti vegyületek lehető legmagasabb dózisának kombinációja optimális kezelési módnak látszik. Ilyenformán csökkentve a kemoterápiás kezelésekhez szükséges dózist, ugyanis a beteget megkíméljük a daganatellenes szerek súlyos mellékhatásaitól.
e) A kombinált kezelés során nem csak a szinergetikus hatás, hanem a nem rezisztens daganatsejtekkel ezemben megnyilvánuló, jelentős túlélést eredményező gyógyító hatás is bebizonyosodott, jelezvén, hogy a találmány szerinti új vegyületek képesek az ilyen sejtpopulációknak a daganatellenes szerekké! szembeni érzékenység tekintetében fennálló heterogenitását megszüntetni.
Összefoglalva, az ilyen fajta kombinált kezelés nem csak egy késői fázisban - amikor a daganatsejtek már rezisztenssé váltak - lehet hatékony, hanem a kemoterápiás szerek alkalmazásának kezdeti stádiumában is.
A találmány szerinti eljárást az (A) reakciósémán szemléltetjük.
(1) A fenti reakcióséma szerint egy (II) általános képletü kiindulási vegyületet valamilyen formilezószerrel, például foszfor-triklorid-oxid és Ν,Ν-dimetil-formamid elegyével formilezünk, aminek eredményeképpen a megfelelő (III) általános képletü vegyületet kapjuk.
(2) A (III) általános képletü vegyületet egy (IV) általános képletü vegyülettel, valamilyen kondenzálószer jelenlétében reagáltatjuk, aminek következtében (V) általános képletü vegyület keletkezik. A reakcióhoz alkalmas kondenzálószerek savjellegű katalizátorként, a szerves vagy szervetlen savak, például sósav vagy ecetsav, valamint bázikus katalizátorként az aminok, például piperidin, trietil-amin és így tovább. Oldószerként benzolt, toluolt, kloroformot, N,N-dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, etanolt, vagy hasonlókat alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet 50 és 150 °C között lehet, míg a reagáltatás időtartama 0,5—tói 15 óráig terjedhet. Tovább részletezve a reakciókörülményeket, előnyös, ha egy (III) általános képletü vegyületet a megfelelő (IV) általános képletü vegyület 0,8-1,5 mólnyi mennyiségével reagáltatunk.
(3) Az (V) általános képletü vegyületet valamely (VI) általános képletü vegyülettel, oldószer jelenlétében vagy anélkül melegítve kondenzáljuk, amikor is a megfelelő (I) általános képletü vegyület keletkezik. Alkalmas reakcióközeg lehet a benzol, toluol, kloroform, Ν,Ν-dimetil-formamid, tetrahidrofurán és különböző alkoholok, például izopropanol, vagy más hasonló oldószer. A reakciókörülmények további részleteit illetően előnyös, ha az (V) általános képletü vegyületet valamely (VI) általános képletü vegyület 0,8-1,2 mólnyi mennyiségével, 50-150 °C közötti hőmérséklet-tartományban 3-20 óráig terjedő időtartamig reagáltatjuk.
A fenti módon előállított (I) általános képletü vegyületekből, amennyiben R, illetve Ra szimbólumok közül bármelyik egy R«RsN-A- általános képletü csoportot jelent, kívánt esetben, savakkal - ami lehet szerves vagy szervetlen sav, például sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, metánszulfonBav, oxálsav, fumársav vagy tejsav - gyógyszerészetileg elfogadható sókat képezhetünk.
Az (1) általános képletü vegyületek a szokásos gyógyszerkészítmények formájában, ami például tabletta, kapszula, por, kenőcs, kúp, szirup, oldat, szuszpenzió, szpré vagy injekció lehet - gyógyszerként, orális, parenterális, enterális illetve lokális kezelésre alkalmazhatók.
Vizsgálataink azt bizonyítják, hogy a találmány szerinti eljáráeeal előállított új vegyületek aktiválják a daganatellenes szereket irt vitvo tenyésztett P388/VCR és P388/ADR sejtekkel szemben. Hatékonyságuk a verapamiléval és a nifedipinével azonos. A Magnus módszerével, tengerimalac vakbeléből kimetszett csikón mért, dizisfűggö relaxáló hatás alapján, az új vegyületek' csekély kalcium-antagonista hatást (pAio=5,6-6,1) mutattak a verapamillal (pAio=7,5) és nifedipinnel (pAio=8,8) összehasonlítva.
A spontán hipertóniás (SHR) patkányokon elvégzett vizsgálatok a pozitív kontrollként alkalmazott verapamil és nifedipin esetében a kalcium-antagonisták tipikus hatását mutatták, azaz, a vérnyomást 5,5, illetve 3,35 kPa-al csökkentették. Ezzel szemben, a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek azonos kísérleti körülmények között nem mutattak vérnyomáscsökkentő hatást. (1. táblázat)
1. táblázat
| Vegyület (a példa száma) | Vinkrisztint1) aktiváló hatás (a legkisebb hatásos dózis ug/ml) | Adriamicint21 aktiváló hatás (a legkisebb hatásos dózis pg/rnl) | Kalcium- -antagonista hatás (pAio)3> | Vérnyomáscsökkentő hatás41 | |
| mg/kg | kPa | ||||
| 1. példa | 3 | 5.6 | 30 | 1 | |
| 2. példa | 3 | - | 5.8 | 30 | + |
| 3. példa | 1 | 3 | 6.1 | 30 | ± |
| 4. példa | 3 | 3 | 5.6 | 30 | ± |
| 5. példa | 3 | 3 | 5.6 | 30 | + |
| 6. példa | 1 | 3 | 6.1 | 10 | 1 |
| 9. példa | 1 | 3 | 6.0 | 30 | + |
| Verapamil | 3 | 3 | 7.5 | 10 | 3.35 |
| Nifedipin | 3 | >3 | 8.8 | 10 | 5.5 |
1) 10‘5 mM vinkrisztinnel tenyésztett, vinkrisztin-rezisztens alfaj (P388/VCR)
2) 3x10-* mM adriamicinnel tenyésztett, adriamicin-rezisztens alfaj (P388/ADR)
3j Magnus módszerével, tengerimalac vakbeléből kimetszett csíkon mérve.
4) Az értékek a spontán hipertóniás (SHR) patkányokon mért vérnyomáscsökkenést mutatják.
Az in vivő vizsgálatokhoz nőstény CDFi egereket egyenként egymillió P388/VCR sejttel intraperitoneálisan beoltunk. Steril, fiziológiás nátrium-klorid-oldatban, naponta kétszer (reggel és este) 0,1 mg/kg dózisban 30 vinkrisztint, illetve a 2. táblázatban megadott dózisban verapamilt, valamint a 6. példa szerinti vegyűletet adunk az állatoknak 5 egymást követő napon.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyület szignifikánsan jobb élettartam-meghosszabbító hatást fejtett ki vinkrisztinnel szemben mutatott rezisztenciája csaknem teljesen megszűnt a találmány szerinti eljárással előállított vegyület hatására. (2. táblázat)
2. táblázat
A 6. példa szerinti vegyülettel végzett kezelések hatása P388/VCR (vinkrisztinre rezisztens) sejtekkel beoltott egéren
| VCR mg/kgy | Dózis 'nap mg/kg/nap | A kezelés időtartama (nap) | Túlélés (nap) | Átlag! +8zórás | Kezelt/ /kontroll (%) | ||||||
| - | Kontroll | - | 5 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 10 | 9.2+0.4 | (100) |
| 0.1 | - | 11 | 11 | 11 | 12 | 12 | 12 | 11.510.5 | 125 | ||
| 0.1 | 25x2 | 12 | 13 | 13 | 13 | 14 | 15 | 13.3H.0 | 145 | ||
| 0.1 | 6. példa | 50x2 | 5 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 15.511.9 | 168 |
| 0.1 | 75x2 | 17 | 18 | 18 | 18 | 18 | 19 | 18.010.6 | 196 | ||
| - | 25x2 | 9 | 9 | 9 | 10 | 10 | 10 | 9.510.5 | 103 | ||
| 6. példa | 50x2 | 5 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9.0 | 98 | |
| - | 75x2 | 9 | 9 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9.710.5 | 105 | ||
| - | Kontroll | - | 5 | 9 | 9 | 9 | 9 | 10 | 10 | 9.310.5 | (100) |
| 0.1 | - | 9 | 9 | 11 | 11 | 12 | 12 | 10.7il.4 | 115 | ||
| 0.1 | Verapamil | 25x2 | 5 | 13 | 13 | 13 | 13 | 14 | 14 | 13.310.5 | 143 |
| 0.1 | 40x2 | 14 | 15 | 15 | 15 | 15 | 16 | 15.010.6 | 161 | ||
| - | Verapamil | 25x2 | 5 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10.0 | 108 |
| 40x2 | 9 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9.810.4 | 105 |
HU 1989.30 Β
Azonos kísérleti körülmények között megvizsgáltuk a találmány szerint előállított vegyűletek gyógyászati értékét az eredeti, vinkrisztinre érzékeny P388 törzzsel szemben. önmagában a vinkrisztin 0,1 mg/kg-os 5 dózisa a kontrollcsoporthoz képest mintegy kétszeres élettartam-meghosszabbító hatást mutatott, mindazonáltal gyógyulást egyetlen esetben sem tapasztaltunk.
Másrészt azonban, vinkrisztin és a találmány szerinti eljárással előállított vegyület kombinációja nemcsak az élettartam-meghoszszabbitó hatás tekintetében mutatkozott kiemelkedőnek, hanem számottevő gyógyulási arány - 50x2 mg/kg dózisszinten a kezelt egerek egyhatoda, 75x2 mg/kg dózisszinten az egerek fele - is megfigyelhető volt.
3. táblázat
A 6. példa szerinti vegyületlel végzett kezelések hatása P388 Leukémia (vinkrisztinre rezisztens) sejtekkel beoltott egéren
| VCR mg/kg/nap | Dózis mg/kg/nap | Kezelés tartama (nap) | idő- | Túlélés (nap) | Átlagtszó- rás | Gyógyult egerek száma | ||||||
| - | Kontroll | 5 | 9 | 9 | 9 | 9 | 10 | 10 | 9.3±0.5 | 0/6 | ||
| 0.1 | 16 | 18 | 19 | 19 | 19 | 19 | 18.3H.2 | 0/6 | ||||
| 0.1 | 10x2 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 19 | 18.210.4 | 0/6 | |||
| 0.1 | 6. | példa | 25x2 | 5 | 19 | 20 | 20 | 21 | 22 | 22 | 20.7H.2 | 0/6 |
| 0.1 | □0x2 | 20 | 22 | 22 | 27 | 28 | 23.813.5 | 1/6 | ||||
| 0.1 | 75x2 | 29 | 31 | 32 | 30.711.5 | 3/6 | ||||||
| - | 6. | példa | 75x2 | 5 | 10 | 10 | 10 | 11 | 11 | 11 | 10.5H.5 | 0/6 |
A találmány szerinti eljárást az alábbi 35 példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy az oltalmi kört azokra korlátoznánk.
1. példa 40
4-[2-Izopropil-pirazolo(l,5-a)piridin-3-i]]-2,6-ditnetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter , . , 45
a) Metil-(2-acetil-3-[ 2-izopropil-pirazolo(l,5-a)piridin-3-ill-akrilát} g 3-formil-2-izopropil-pirazolo(l,5-a)piridin, 2,7 g metil-acetoacetát és 256 mg tö- <jq meny ecetsav 11 ml benzolos oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, ötödrészenként 20 perces intervallumokban 0,36 g piperidin és 2,2 ml benzol elegyét adjuk. Mi után az adagolás befejeződött, az elegyet 4 55 órán ét visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, miközben a keletkezett vizet azeotróp desztillációval eltávolítjuk. Ezután 40 ml benzolt adunk az elegyhez, mossuk 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 20 ml θθ vízzel és 20 ml nátrium-klorid-oldattal. A benzolos oldatot vízmentes bárium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként 5,9 g sötétvörös folyadék formájában kapjuk a címbeli vegyületet, amelynek vé6 konyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,36, ha a kromatogramot szilikagél rétegen benzollal fejlesztjük ki.
NMR-spektrum (delta, CDCb):
7,66 (1H, s), 6,45-8,33 (4H, m),
3,89 (3H, s), 3,34 (1H, m),
2,46 (3H, s), 1,34 (6H, d, J=6,59 Hz).
b) 5,9 g metil-{2-acetil-3-(2-izopropil-pirazolo(l,5-a)piridin-3-il]-akrilát} és 2,5 g metil-3-amxno-krotonát elegyét 4,5 óra hoszszat 60-65 °C-on, majd 8,7 órán át 100-105 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szilikagél oszlopra visszük, benzol és etil-acetát elegyével eluáljuk, majd az eluát uniót bepároljuk, és a maradékot hexán-benzol elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon sárga tűk formájában 2,6 g (31%), a címben megnevezett terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 244-246 °C.
Az 1. példában ismertetett eljárással állítottuk elő a következő vegyületeket:
2. példa
4-[2-Izopropil-pirazo]o(l,5-a)piridin-3-il]-2,6-dimetil-l,4-dihidropividin-3,5-dikarbonsav-etihaetil-észter
Kitermelés: 22%, olvadáspont: 219-221,3 °C.
HU 198930 η
3. példa (Butilmetil)-2,6-dimetil-4-[2-izopropil-pirazolo(l,5-a)-piridin-3-il}-],4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát
Kitermelés: 21X, olvadáspont: 160-161 °C.
4. példa ( Terc-butilmetil)-2,6-dimelil-4-[ 2-izopropil-pirazolo(l,5-a)piridin-3-il]-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilá t
Kitermelés: 8%, olvadáspont: 205,5-206 °C.
5. példa (MetiIoktil)-2,6-dimetil-4-[2-izopropil-pirazolo(l,5-a)piridin-3-il]-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát
Kitermelés: 20%, olvadáspont: 154-156 °C.
6. példa [ (N-Benzi]-N-meti]-2-amino-eti])-metil]-2,6-dimetil-4-[2~izopropíl-pirazolo(l,5-a)piridin-3-il]-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát
Kitermelés: 14%, olvadáspont: 172-175 °C.
7. példa [ Metil, ( 2-dimetil-amirio-etil )]-2,6-diinetil-4-[2-izopropil-pirazolo(l,5-a)piridin-3-il]-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát
Kitermelés: 6%, olvadáspont: 136-138 °C.
8. példa {Metil, [2- (4-metil-l-piperazinil)-etil])-2,6-dimetil-4-[2-izopropil~pirazo]o(l,5-a)piridin-3-HJ-l,4-dihidropii'idin-3,5-dikarboxilét
Kitermelés: 6%, olvadáspont 102-104 °C.
9. példa
2,6-Dimetil-4-{ 2-metil-pirazoIo( l,5-a)piridin-3-il]-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metil,[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etilJ-észter
a) 3-Formil-2-metil-pirazolo(l,5-a)piridin
Állandó keverés közben, a hőmérsékletet 20 °C alatt tartva, 116,6 ml N,N-djmetil-formamidhoz előbb 105 ml foszfor-triklorid-oxidot, majd 99 g 2-metil-pirazolo(l,5-a)piridint adunk. A reakcióelegyet ezután 50-60 °C-on egy óra hosszat kevertetjük, majd jég és víz keverékére öntjük. A savas vizes oldatot kálium-karbonáttal semlegesítjük, metilén-dikloriddal extraháljuk, majd a szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályositva, 77-79 °C-on olvadó színtelen kristályos terméket kapunk, amelynek tömege 54,8 g (46%).
b) Metil-{2-acetil-3-12-metil-pirazolo(l,5-a)piridin-3-il]-akrilát} g 3-formil-2-metil-pirazolo(l,5-a)piridint, 47,1 g metil-acetoacetátot, 20,6 g benzoesavat és 2,9 g piperidint 200 ml toluolban, visszacsepegő hűtő alatt forralva, 9 órán át reagáltatunk, miközben a keletkező vizet azeotróp desztillácíóval eltávolítjuk az elegyből, és 3 óránként további 2,9 g piperidint adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután kimossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Lehűlés után a kivált kristályokat kiszűrjük, miáltal a terméket 40,7 g sötétvörös folyadékként kapjuk.
c) 24,9 g metil-(2-acetil-3-[2-metil-pirazolo(l,5-a)-piridin-3-ií]-akrilát} és 28,8 g [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-(3-amino-krotonát) 125 ml izopropanollal készült oldatát 8,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban, moseuk 1 N sósavval, majd 2 N sósavval extraháljuk. Az elválasztott sósavas vizes fázist 5 N nátrium-hidroxid-oldattal pH 9-re lúgosítjuk, extraháljuk etil-acetáttal, majd az etil-acetátos oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz hexánt adva, elválasztjuk a nem oldódó réteget, amelyet azután dietil-éter és hexán elegyéből átkristályositunk. A kristályokat szúrjuk, moseuk dietil-éterrel, majd ismételten átkristályositjuk benzol és hexán elegyéből. Az így kapott okkersárga kristályos termék tömege 1,6 g (3%), olvadáspontja: 118-120 “C.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű 2,6-dÍmetil-4-[pirazolo(l,5-a)piridin-3-ill-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-származékok 5- a képletbenRí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;R és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy egy 10 RiRsN-A- általános képletű csoport, ahol A elágazó vagy egyenes láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoportot, R< és Rs egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilesoportot vagy fenil- 15 -(1-4 szénatomos alkill-csoportot vagy R4 és Rs a nitrogénatommal együtt egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinilcsoportot jelent - 20 előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) egy (III) általános képletű 3-formil-pirazolo(l,5-a)piridin-származékot - a képletben Rí és Rz jelentése a fenti - valamely (IV) általános képletű acetoecetsav-észterrel 25 és egy (VI) általános képletű - a képletekben R és R3 jelentése a fent megadottal azonos - 3-amino-krotonsav-észterrel reagáltatunk, vagy azf egy (V) általános képletű 2-acetil-3- 20-[pirazolo(l,5-a)piridin-3-il]-akrilsav-észtert- ahol R és Rí jelentése a fenti - valamely (VI) általános képletű 3-amino-krotonsav-észterrel - Ra jelentése a fenti - reagáltatunk.
- 2. Eljárás hatóanyagként (I) általános 25 képletű vegyületet - a képletben R, Rí és R3 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos - tartalmazó, különböző daganatsejtek, köztük többszörösen gyógyszer-rezisztens daganatsejtek ellen hatásos gyógyszer- 40 készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot adott esetben más hatóanyagokkal, előnyösen daganatellenes szerekkel kombinálva, a gyógyszerkészítésben álta- 45 lánosan alkalmazott inért segédanyagok felhasználásával, ismert módon gyógyszerré alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61281093A JPS63135381A (ja) | 1986-11-26 | 1986-11-26 | 多剤耐性癌細胞に対する感受性増強剤及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45527A HUT45527A (en) | 1988-07-28 |
| HU198930B true HU198930B (en) | 1989-12-28 |
Family
ID=17634240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU875304A HU198930B (en) | 1986-11-26 | 1987-11-25 | Process for producing new 2,6-dimethyl-4(pyrazolo/1,5-a/pyridin-3-ol)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives increasing the action of antitumour agents., as well as for producing pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4923871A (hu) |
| EP (1) | EP0270926B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63135381A (hu) |
| KR (1) | KR880006238A (hu) |
| CN (1) | CN1016783B (hu) |
| AU (1) | AU605518B2 (hu) |
| CA (1) | CA1309717C (hu) |
| DE (1) | DE3784865D1 (hu) |
| HU (1) | HU198930B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE68909873T2 (de) * | 1988-07-28 | 1994-02-10 | Nikken Chemicals Co Ltd | 1,4-Dihydropyridin-Derivate. |
| GB8901423D0 (en) * | 1989-01-23 | 1989-03-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
| US5114951A (en) * | 1989-04-11 | 1992-05-19 | Burroughs Wellcome Company | Agents for combating multiple drug resistance |
| US5208238A (en) * | 1989-06-19 | 1993-05-04 | Burroughs Wellcome Company | Agents for potentiating the effects of antitumor agents and combating multiple drug resistance |
| GB8914062D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| GB8914040D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| GB8914061D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| GB8914060D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| GB9119983D0 (en) * | 1991-09-19 | 1991-11-06 | Erba Carlo Spa | Dihydropyridine derivatives useful in antitumor therapy |
| FR2686879B1 (fr) * | 1992-02-05 | 1994-03-18 | Adir Cie | Nouveaux composes de 1,4-dihydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5436243A (en) * | 1993-11-17 | 1995-07-25 | Research Triangle Institute Duke University | Aminoanthraquinone derivatives to combat multidrug resistance |
| WO1996033715A1 (fr) * | 1995-04-27 | 1996-10-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouvelle utilisation de composes de pyrazolopyridine |
| US5767113A (en) * | 1995-05-10 | 1998-06-16 | The Salk Institute For Biological Studies | Compounds useful for concurrently activating glucocorticoid-induced response and reducing multidrug resistance |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| US6376514B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-04-23 | The Procter & Gamble Co. | Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| JPS5154583A (en) * | 1974-11-01 | 1976-05-13 | Kyorin Seiyaku Kk | Shinkipirazoro * 1 55a * pirijinjudotaino seizoho |
| SU1125957A1 (ru) * | 1983-10-20 | 1986-03-23 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвсср | 4-(3-Метилпиразолил-4)-2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин ,об ладающий гепатопротекторной активностью |
| US4808603A (en) * | 1985-08-14 | 1989-02-28 | Ciba-Geigy Corporation | 3,5-diacyl-2,6-dialkyl-4-aryl-1,4-dihydropyridines, their use, and pharmaceutical compositions thereof |
| DE3600593A1 (de) * | 1986-01-11 | 1987-07-16 | Bayer Ag | (pfeil hoch)3(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)s markierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung |
| DE3600594A1 (de) * | 1986-01-11 | 1987-07-16 | Bayer Ag | Methioninsubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung |
-
1986
- 1986-11-26 JP JP61281093A patent/JPS63135381A/ja active Pending
-
1987
- 1987-11-17 CA CA000552010A patent/CA1309717C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-18 AU AU81356/87A patent/AU605518B2/en not_active Ceased
- 1987-11-25 HU HU875304A patent/HU198930B/hu unknown
- 1987-11-25 US US07/125,373 patent/US4923871A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-25 DE DE8787117394T patent/DE3784865D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-25 CN CN87101183A patent/CN1016783B/zh not_active Expired
- 1987-11-25 EP EP87117394A patent/EP0270926B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-26 KR KR870013372A patent/KR880006238A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU605518B2 (en) | 1991-01-17 |
| EP0270926B1 (en) | 1993-03-17 |
| AU8135687A (en) | 1988-06-02 |
| CA1309717C (en) | 1992-11-03 |
| EP0270926A3 (en) | 1988-07-06 |
| CN1016783B (zh) | 1992-05-27 |
| DE3784865D1 (de) | 1993-04-22 |
| KR880006238A (ko) | 1988-07-22 |
| HUT45527A (en) | 1988-07-28 |
| US4923871A (en) | 1990-05-08 |
| JPS63135381A (ja) | 1988-06-07 |
| EP0270926A2 (en) | 1988-06-15 |
| CN87101183A (zh) | 1988-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198930B (en) | Process for producing new 2,6-dimethyl-4(pyrazolo/1,5-a/pyridin-3-ol)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives increasing the action of antitumour agents., as well as for producing pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4675321A (en) | Substituted pyrimidines useful as calcium channel blockers | |
| FI110429B (fi) | Menetelmä farmaseuttisten dihydropyridiinien valmistamiseksi | |
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| GB1583352A (en) | 1,2-dihydronaphthalene derivatives and production thereof | |
| JPH05506216A (ja) | 医薬としてのピリジン | |
| US4808718A (en) | Fused polycyclic and bridged compounds useful as calcium channel blockers | |
| HU184434B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing different substituents in position 2. and 6. and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
| EP0003016B1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5045541A (en) | Fused pyridazine compounds and their pharmaceutical use | |
| EP0194685A1 (en) | 1,4-Dihydropyridines | |
| US4746656A (en) | 1,2,4,7-tetrahydro-2-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives | |
| US4621093A (en) | Vaso-dilating and coronary active 4-nitrophenyl-tetrahydropyridines | |
| CS207671B2 (en) | Method of making the piperazinylchinazoline derivatives | |
| DE60005349T2 (de) | Dithiepino[6,5-b]pyridine und diese verwendete zusamensetzungen und methode | |
| US4677108A (en) | 4-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidinone derivatives | |
| US4760081A (en) | 1,6-naphthyridine derivatives useful for treating diseases of the blood vessels | |
| US4591587A (en) | Cyclopropyl pyridine compounds useful as calcium channel blockers | |
| US4599341A (en) | Substituted and bridged pyridines useful as calcium channel blockers | |
| US4593033A (en) | Substituted indeno[2,1-c] pyridines useful as calcium channel blockers | |
| CZ372192A3 (en) | Novel 4-cinnolinyl- and 4-naphthyridinyl-dihydropyridines, process of their preparation and their use in medicaments | |
| US4988713A (en) | 2-selenomethyl-1,4-dihydropyridines having calcium-antagonistic properties and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK166386B (da) | Diastereoisomer a af 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)ester-5-methylester, den hoejredrejende optiske isomer heraf, fremgangsmaader til fremstilling af forbindelserne og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| JPH0552827B2 (hu) | ||
| JPH0240383A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |