HU198937B - Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás a serotonin-2-receptor-antagonista hatású gyógyszer-hatóanyagként használható 1,3,4,16b-tetrahidro-2H, 10H-indoloJ2,1 -c]pirazino[ l,2-a](l,4]benzodiazepingzármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az ilyen vegyületeket, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket emlősökön olyan tünetek, állapotok és betegségek kezelésére használhatjuk, amelyek esetben a szteorin-receptor-antagonista hatás kifejtéséhez ilyen vegyületek vagy ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények adagolására van szükség.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű l,3,4,16b-tetrahidro-2H,10H-indolo(2,lc)pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-származékok, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1 — 5 szénatomos alkilcsoport,

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkotócsoport vagy halogénaíom és

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített (1-4 szénatomos)alkilcsoport, karboxi lesöpört,

Íl —4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport vagy ormilcsoport, továbbá ezek sói, és különösen gyógyászatilag elfogadható sói előállítására.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkoxiesoport, vagy halogénatom, és

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-metil-csoport, karboxilcsoport, vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol

R^] jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkoxiesoport vagy halogénatom, és

R⁴ jelentése karboxilcsoportvagy (1 — 4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkoxiesoport vagy halogénatom, és

R⁴ jelentése (1 -4 szénatomos)alkoxi-karbonil-c&oport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

Legelőnyösebbek azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol

R*jclcntése 1 — 5 szénatomos alkilcsoport,

R² és R³ jelentése hidrogénatom, és

R⁴ jelentése (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

Az 1-5 szénatomos alkilcsoport előnyösen 1 — 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és különösen metilcsoport vagy propilcsoport.

Az R⁴ helyén szereplő 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet például metilcsoport. Az R² vagy R³ helyén szereplő 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet például metoxiesoport.

Az R² vagy R³ helyén levő halogénatom például brómatom vagy jódatom, de előnyösen klóratom.

Az R⁴ helyén szereplő (1—4 szénatomo$)alkoxi-karbonil-csoport előnyösen metoxi-karbonilcsoport.

Az (1) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek, előnyösen gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókat, például szerves vagy szervetlen savakkal. A sóképzésre alkalmas savak például az erős ásványi savak, például a halogén-hidrogénsavak, mint például a sósav és a bróm-hidrogénsav, továbbá a kénsav, foszforsav és a salétromsav, valamint az alifás vagy aromás karbonsavak és szulfonsavak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, maleinsav, fumársav, pirosz.őlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, glükonsav, pamoesav, nikotinsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, hidroxi-etán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav, ciklohexil-szulfaminsav és az aszkorbinsav, valamint az aminosavak, mint például az argínin és a lizin.

A savas jellegű (I) általános képletű vegyületek, például azok, ahol R⁴ jelentése karboxilcsoport, fém-sókat vagy ammónium-sókat képezhetnek, és előnyösen gyógyászatilag elfogadható és nem-toxikus fém-sókat vagy ammónium-sókat. Ilyen sók például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-sók, például a nátrium-, kálium-, magnézium- és kalcium-sók, valamint az ammóniával vagy alkalmas szerves aminokkal képzett sók. Alkalmas ilyen aminok az alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás vagy aralifás vagy aralifás primer, szekunder és tercier, egyértékŰ, kétértékű vagy többértékű aminok, valamint a sóképzésre különösen alkalmas heterociklusos bázisok, mint például a rövidszénláncú alkil-aminok, például a trietil-amin, a hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-aminok, mint például a 2hidroxi-etil-dietil-amin és a trisz-(2-hidroxietil)-amin, a karbonsavak bázikus alifás észterei, például a 4-amino-benzoesav-2-(dietil-amino)etii-észter, a rövidszénláncú alkilén-aminok, például az 1-etil-piperidin, a cikloalkil-aminok, például a diciklohexil-amin, vagy a benzil-aminok, például az N.N’-díbenzil-etilén-diamin, ezenkívül a piridin-1ípusú bázisok is, például a piridin, kollidin és a kinolin. A szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek belső sók formájában, vagyis ikerionos formában is lehetnek.

-2HU 198937 Β

Az egynél több bázikus és/vagy savas csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek többértékű sókat képezhetnek, vagy pedig a molekula egyik része normál só formában lehet.

Az ep^es vegyületek elkülönítése vagy tisztítása céljából használhatunk gyógyászatilag nemelfogadható sókat is. Gyógyászati célra azonban csakis a gyógyászatilag elfogadható, és nem-toxikus sókat használjuk, ezért ez utóbbiak az előnyös sók.

A jelen találmány szerinti vegyületek emlősökön különösen mint szerotonin-2-receptor antagonislák fejtik ki hatásukat, és így gyógyszer-hatóanyagként használhatjuk őket olyan betegségek és állapotok kezelésére, ahol egy szerotonin-2-receptor-antagonista hatásra van szükség, beleértve a központi idegrendszer, a szív- és érrendszer, valamint a gyomor és bélrendszer betegségeit is.

Az említett tulajdonságokat in vitro és in vivő kísérletekben, előnyösen emlősökön, például patkányokon, kutyákon vagy majmokon, vagy akár elkülönített szerveken, szövetmintákon vagy enzim-készítményeken is kimutathatjuk. E vegyületeket in vitro körülmények között oldatok, például vizes oldatok formájában, míg in vivő körülmények között, mégpedig enterálisan (a gyomor- és bélrendszeren keresztül), vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), és előnyösen orálisan (szájon át) vagy intravénásán (vénába), például zselatin kapszulák, keményítővel készült szuszpenziók vagy vizes oldatok formájában alkalmazhatjuk. Az in vitro körülmények között alkalmazott dózis-tartomány 10“ mól és 10⁹ mól között lehet. In vivő körülmények között a napi dózis körülbelül 0,10 mg/kg és 30 mg/kg között, előnyösen körülbelül 0,50 mg/kg és 20 mg/kg között, és különösen 1,0 mg/kg és 10 mg/kg között lehet.

A fentiekben ismertetett vegyületek például az alábbi, szerotonin-2-receptor-antagonizmusra utaló vizsgálati rendszerekben mutatnak hatást:

A szerotonin-2-receptorokhoz való kötődési képességet in vitro körülmények között határozzuk meg (ezt a receptort 5-hidroxi-triptamin-2receptornak vagy 5HT-2-receptornak is nevezzük), e célból megmérjük, milyen mértékben képesek ezek a vegyületek a ³H-Ketanszerin specifikus kötődését meggátolni. E méréseket hím Sprague-Dawley törzsbeli patkányok agykérgének homloki-koponyafalcsonti részletéből előállított membrán-készítményeken végezzük, lényef;ébcn úgy, ahogy ezt Battaglia és munkatársai Life Science, 33, 2011 (1983)] leírták. Az IC50értékeket, amelyek a vizsgált vegyületeknek azt a koncentrációját adják meg, amelyek a ³H-Ketanszerin 50%-ának kiszorításához szükségesek, a specifikus kötődési adatok log-logit-analízise útján számítjuk ki.

A jelen találmány szerinti jellemző vegyületek a szerotonin-2-receptor kötődési vizsgálatban hatásosak, ICjQ-értékük körülbelül 4 nandmól.

Meghatározhatjuk e vegyületeknek az 5HT-2rcceptorokkal szemben megmutatkozó szelektivitását, mégpedig oly módon, hogy egyúttal a szerotonin-l (5HT-l)-receptorokhoz való specifikus kötődést is mérhetjük, például D. N. Middlcmiss és J. R. Fozard módszerével [Eur. J. Pharmacol., 90, 151 (1980)].

In vivő körülmények között a jelen találmány szerinti vegyületek a patkány-agy szerotonin-2receptorairól kiszorítják a ³H-Spiperont. A jelen találmány szerinti jellemző vegyületek a ³H-Spiperont intraperitoneális (a hasüregbe való) adagolás esetén körülbelül 2 mg/kg-os EDso-értékkel szorítják ki.

A szerotonin-2-antagonizmust, illetve gátlást in vivő körülmények között úgy mutathatjuk ki, hogy megmérjük a patkányon az 5-hidroxi-tríptofánnal (a szerotonin metabolikus prekurzorával) kiváltott fejrángások gátlásának mérését. Ezt a vizsgálatot, amellyel patkányon a központi idegrendszerben kiváltott szerotonin-2-receptorantagonizmust lehet kimérni, a következő közlemények írják le: Neuropharmacology, 16, 663 (1977) és J. Pharmacol. Exp. Ther., 228, 133 (1984). E vizsgálatot az alábbi módon végezzük:

120-180 g testsúlyú hím Wistar-törzsbeli patkányokat 18 órával a vizsgálat előtt éheztetünk, de vizet igényeik szerint kapnak. Valamennyi állatot a-metil-dopa-hidrazinnal (Carbidopa, 25 mg/kg i.p., 4,0 ml/kg), egy perifériás dekarboxiláz-enzimgátlóval előkezelünk, majd félórával később 5-hidroxi-triptofánt (5 — HTP, 100 mg/kg s.c., 4,0 ml/kg) adunk be az állatoknak. Másfél órává, az 5-hidroxi-triptofán beadása után a patkányokat egyenként elhelyezzük egy plexi üvegből készült megfigyelő ketrecbe, és egy 10 perces megfigyelési időszak alatt megszámláljuk, hogy milyen gyakran rándul meg az állatok feje. A vizsgálandó vegyületet vagy a vivőanyagot félóra múlva, 1,0 ml/kg intraperitoneális dózis formájában, vagy pedig 1, 2 vagy 4 órával később, 10 ml/kg orális dózis formájában adjuk be, és ezután jelöljük ki a megfigyelési időszakot. Az EDso-ériékeket a Probit-analízissel számítjuk ki.

A fenti fejrángási vizsgálatban a jelen találmány szerinti jellemző vegyületek patkányon körülbelül 3 mg/kg-os orális dózisban hatásosak.

A jelen találmány szerinti vegyületek további biológiai hatásait, amely hatások e vegyületeknek a szerotonin-2-receplorokat gátló tulajdonságain alapulnak, például a központi idegrendszerre és a szív- és érrendszerre kifejtett hatásokat az ismert állatkísérletek segítségével mérhetjük ki. így például a szorongásoldó tulajdonságokra utaló hatásokat a szokásos Cook-Davidson-féle konfliktus-modellen , patkányokon mutathatjuk ki. E vizsgálat során szorongásoldó hatásra mutat, ha bizonyos magatartásformák után a büntetések gyakoribbá válnak. A kórosan magas vérnyomással szemben mutatott hatást spontán magas vérnyomású patkányokon mutathatjuk ki. A trombózisellenes hatást a szerotoninnal kiváltott vérlemezke-aggregáció gátlása révén mutathatjuk ki.

így a jelen találmány szerinti vegyületek emlősökön értékes hatásokat mutatnak, különösen szerotonin-2-receptor-antagonista hatásuk van, és így alkalmasak a központi idegrendszer bizonyos megbetegedéseinek, például féle Imi állapotoknak, depressziós és mániás állapotoknak a kezelésére, továbbá a gyomor- és bélrendszer betegségeinek, például fekélyeknek a kezelésére, mint például a magas vérnyomás és trombózis kezelésére.

A jelen találmány szerinti vegyületeket, amelyek a központi szerotonin-2-receptorok szerotonerg működését gátolják, különösen hasznosnak tekintjük olyan értelemben, hogy szorongásoldó hatóanyagokként félelmi állapotok kezelésére alkalmasak, mégpedig különösen azért, mert a szorongásoldó hatás kifejtéséhez szükséges dózisokban igen kismértékű nyugtató vagy a teljesítményt befolyásoló hatást váltanak ki, vagy nincs is ilyen mellékhatásuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóit az alábbi eljárással állítjuk elő:

valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol

R² és R³ jelentése a fenti,

R⁵ és R⁶ együttes jelentése oxocsoport,

R⁷ jelentése azonos R¹ fenti jelentésével,

R⁸ és R⁹ jelentése egyaránt hidrogénatom,

R¹⁰és Rⁿ együttes jelentése oxocsoport,

R¹² és R¹³ jelentése egyaránt hidrogénatom, és

R¹⁴ jelentése azonos az R⁴ jelentésére fent megadottal, és előnyösen hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, vagy (1 — 4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, valamely alkalmas, olyan redukálószerrel kezelünk, amely az említett oxocsoportokat metiléncsoporttá képes redukálni; és kívánt esetben — valamely (I) általános képletű vegyületet, amelyben R¹ jelentése metil-csoport, olyan vegyületté alakítunk át, amelyben R? jelentése hidrogénatom, vagy — egy vegyületet, amelyben R⁴ jelentése (1 — 4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csopőort, olyan vegyületté alakítunk át, amelyben R⁴ jelentése karboxi- vagy hidroxi-metil-csoport, vagy — egy vegyületet, amelyben R⁴ jelentése hidrogénatom, olyan vegyületté alakítunk át, amelyben R⁴ jelentése formil-csoport, vagy — egy vegyületet, amelyben R⁴ jelentése formil-csoport, olyan vegyületté alakítunk át, amelyben R⁴ jelentése metil-csoport, és/vagy egy kapott sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk és/vagy egy kapott szabad vegyületet, amely egy sóképző csoportot tartalmaz, sóvá alakítunk.

A fentiekben említett eljárást és utólagos átalakításokat a továbbiakban részletesen tárgyal* juk.

Eljárás

Alkalmas redukálószer előnyösen a diborán. További alkalmas redukálószerek például a komplex hidridek, például az alán, az alkálifémalumínium-hidridex, mint például a lítium-alumínium-hidrid, nátrium-tri-tercier-butoxi-alumínium-hidrid és a nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxil-alumínium-hidrid. Abban az esetben, ha R¹⁴ jelentése (rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoport, akkor a díboránon kívül említett redukálószerek közül egyesek a (rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoportot is redukálják.

Kiindulási vegyületként előnyösek azok a (IIA) általános képletű vegyületek, amelyeket a jelen találmány szerinti előnyös vegyületekké lehet átalakítani, és különösen az olyan (IIA) általános képletű vegyületek, ahol

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1 — 5 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és

R¹⁴ jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkilcsoport vagy (1 — 4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport.

Ezeket a (IIA) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy valamely rövidszénláncü alkii-észtert, például égy (V) általános képletű etil-észtert, ahol R², R³ és R^l4 jelentése a fenti és X jelentése egy lehasadó csoport, például klóratom, egy R⁷-NH₂ általános képletű aminnal, ahol R'jelentése a fenti, reagáltatunk.

Ezeket az (V) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol a helyettesítők jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy az R¹⁴ csoportban adott esetben jelenlevő hidroxilcsoport kívánt esetben valamely, a hidroxilcsoport védésére alkalmas védőcsoporttal védett állapotban van, például a CI-CH₂-CO-C1 képletű klór-ecetsav-kloriddal reagáltatjuk, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoportot ezután eltávolítjuk.

A (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol a helyettesítők jelentése a fenti, például nátrium-hipofoszfittal (NaH₂PO₂) 5%-os csontszenes palládium jelenlétében redukálunk.

A (VII) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy valamely (Vili) általános képletű vegyületet, ahol a helyettesítők jelentése a fenti, például foszfor-oxiklorid és foszfor-pentoxid segítségével intramolekulárisan gyűrűbe zárunk. E reakciót előnyösen olyan (VIII) általános képletű vegyülettel végezzük el, ahol R¹⁴ jelentése (1 — 4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport.

Ezt az R¹⁴ helyén szereplő (1 — 4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoportot az eljárás egy későbbi lépésében átalakíthatjuk valamely más csoporttá, például karboxilcsoporttá, hidroxi-metilcsoporttá vagy más, hasonló csoporttá.

A kiindulási (VIII) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet egy bázis, például piridin jelenlétében, például etil-oxalil-kloriddal reagáltatunk.

A (IX) általános képletű vegyületeket viszont úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő, nitrocso-41 porttal helyettesített vegyület nitrocsoporlját például ecetsavban vassal redukáljuk. A nitrocsoportlal helyettesített megfelelő vegyületeket pedig úgy állítjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet egy erős bázis, például lítium-amid jelenlétében például egy R² csoporttal helyettesített o-nitro-benzil-halogeniddel reagáltatjuk. A kiindulási (X) általános képletű vegyületek, például az indol-3-karbonsav-észterefc, ismertek.

A fentiek helyett elvileg eljárhatunk úgy is, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet először például klór-acetil-kloriddal reagáltatunk, majd a foszfor-oxikloriddal és foszforpentoxiddal végzett gyűrűzárási reakció és a C“ N kettőskötés redukciója után egy (Via) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a köztiterméket például klór-acetil-kloriddal kondenzálva, majd a kapott vegyületet egy — szükség esetén védett - R⁷-NH2 általános képletű vegyülettel reagáltatva olyan, a (II) általános képletnek megfelelő köztitermékhez jutunk, ahol a (II) általános képletben R³⁰ és R³³ együttes jelentése oxocsoport, R⁸, R⁹, R¹² és R¹³ jelentése egyaránt hidrogénatom, R , R³, R⁷ és R³⁴ jelentése a fenti, és R⁵ és Ró jelentése egyaránt hidrogénatom. É vegyületek ugyancsak aciltermékekké redukálhatók.

A fentiek helyett eljárhatunk elvben továbbá úgy is, hogy valamely (Via) általános képletű vegyületet például etil-oxalil-kloriddal reagáltatunk, a kapott vegyületet egy — kívánt esetben alkalmas módon védett — R⁷-NH₂ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így olyan, a (II) általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk, ahol R⁸ és R⁹ együttes jelentése, valamint R³⁰és R³³ együttes jelentése oxocsoport, R⁵, R⁶, R³² és R³³ jelentése egyaránt hidrogénatom, és R², R³, R⁷ és R¹⁴ jelentése a fenti.

Egy további lehetőség lehet ezenkívül az is, hogy valamely (Via) általános képletű vegyületet — egy az a-helyzetben alkalmas módon helyettesített — ecetsav-észterrel, például bróm-ecetsav-etil-észterrel reagáltatunk, majd a kapott terméket egy — szükség esetén alkalmas módon védett — R⁷-NH₂ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így olyan, a (II) általános képletnek megfelelő vegyülethez jutunk, ahol R⁸ és R⁹ együttes jelentése oxocsoport, és R⁵, R⁶, R¹⁰, R³³, R³² és R³³ jelentése egyaránt hidrogénatom, és R², R³, R'és R¹⁴ jelentése a fenti.

A két utóbbi .setben kapott intermedier redukciója ugyancsak a célterméket szolgáltatja.

Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint azokat a kiindulási vegyületeket, amelyekből ezen (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk, a technika mai állása szerint önmagában ismert, és a jelen leírásban tárgyalt kémiai eljárások segítségével átalakíthatjuk más (I) általános képletű vcgyűletckké, vagy a megfelelő kiindulási vegyületekké.

A jelen találmány szerinti vegyületek, például az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a nitrogénatomhoz kapcsolódó R¹ csoport jelentése hidrogénatom, elvileg átalakítható olyan vegyuletekké, ahol R¹ jelentése valamely más, hidrogénatomtól eltérő helyettesítő, például oly módon, hogy az R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet

- egy redukálószer, például nátrium-cianobórhidrid jelenlétében egy aldehiddel, például egy 1—5 szénatomos alkil-karboxaldehiddel reagáltatjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R³ jelentése 1 — 5 szénatomos alkilcsoport, vagy formaldehid és hangyasav segflségével reduktív alkilezésnek vethetjük alá. és így olyan vegyülethez juthatunk, ahol R³ jelentése metilcsoport.

A jelen találmány szerinti vegyületeket, például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, és különösen azon ilyen vegyületeket, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, R³ helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületeket egy halogén-hangyasav-(l — 5 szénatomos alkil)-észterrel vagy egy halogén-hangyasav-(fenil-(l — 5 szénatomos)-alkilj-észtcrrel, például klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk, és így először olyan vegyületeket kapunk, ahol R³ jelentése például alkoxi-karbonil-csoport vagy fenil-alkoxi-karbonil-csoport, majd ezt az acil-származékot egy egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-tri-tercier-butoxi-alumínium-hidriddel vagy bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel redukáljuk.

A találmány szerinti vegyületeket és a megfelelő kiindulási vegyületeket, például az olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket, ahol például R⁴ vagy R¹⁴ jelentése (1 — 4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, az észtercsoportnak például vizes bázissal, például nátrium-hidrcxid-oldattal vagy kálium-hidroxid-oldattal való elhidrolizálása útján a megfelelő karbonsav-származékokká alakíthatjuk.

A találmány szerinti vegyületek és a megfelelő kiindulási vegyületek, például az (I) vagy (III általános képletű vegyületek, ahol R/ vagy R³⁴ jelentése karboxilcsoport, elvileg dekarboxilezés útján átalakíthatók az R⁴ vagy R¹⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó, megfelelő vegyületekké, például előnyösen oly módon, hogy a karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet előnyösen néhány órán át egy erős ásványi sav, például sósav oldatával kezeljük.

Az említett karbonsavak nyilvánvalóan észteresíthetök is, és így például olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyületek állíthatók elő, ahol R⁴ vagy R¹⁴ jelentése (1 — 4 szénatomos)-alkoxikarbonil-csoport. Ez az átalakítás önmagában ismert észterezési módszerekkel végezhető el, például oly módon, hogy a karbonsav valamely származékát, például savhalogenidjét vagy egyes anhidridjét, például egy halogén-hangyasav-(rövidszénláncú alkil)-észterrel, mint például klórhangyasav-etil-észterrel előállított származékát a megfelelő alkohollal kezeljük.

A jelen találmány szerinti vegyületeket és a megfelelő kiindulási vegyületeket, például az olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket, ahol R* vagy R^í4 jelentése formilcsoport, előállíthatjuk a megfelelő, olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyületeltből, ahol R*vagy R¹⁴ jelentése hidrogénatom, mégpedig oly módon, hogy ez utóbbi vegyületeket foszfor-oxiklorid jelenlétében dimetil-formamiddal kezeljük. A formilcsoportot tartalmazó ilyen vegyietekből elvileg oxidáció útján előállíthatjuk az R⁴ helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületeket.

A jelen találmány szerinti vegyületeket, például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R⁴ jelentése hidroxi-metil-csoport, előállíthatjuk az olyan (I) általános képletű vegyületek redukciója útján, ahol R⁴ jelentése (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporl.

A redukciót elvégezhetjük például lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel. A hidroxi-metilcsoportot tartalmazó ilyen vegyületek elvben oxidáció útján az R⁴ helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatók.

A jelen találmány szerinti vegyületeket, például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R⁴ jelentése metilcsoport, előállíthatjuk az R⁴ helyén formilcsoportot tartalmazó, megfelelő vegyületekből, te trahidro-f uránban diborán segítségével.

A jelen találmány szerinti vegyületekké a jelen leírásban megadott módon átalakítható kiindulási vegyületekben jelenlevő csoportok, például a karbonilcsoportok (formilcsoportok vagy ketocsoportok), karboxilcsoportok, aminocsoportok és hidroxilcsoportok adott esetben a szokásos, önmagában ismert, és a szerves kémiában általánosan alkalmazott védőcsoportokkal védett formában lehetnek. A védett karbonilcsoportok, karboxilcsoportok, aminocsoportok és hidroxilcsoportok, olyan csoportok, amelyeket enyhe körülmények között, oly módon lehet szabad karbonilcsoportokká, karboxilcsoportokká, aminocsoportokká vagy hidroxilcsoportokká átalakítani, hogy eközben a molekula egyéb részei nem károsodnak, és nem játszódnak le más, nem-kívánatos mellékreakciók.

A védőcsoportokat abból a célból alkalmazzuk, hogy e védett csoportok egy adott, kívánt kémiai átalakítás megvalósítása során alkalmazott körülmények között ne lépjenek nem-kívánt reakciókba a felhasznált reagensekkel. Egy adott reakció esetében felhasználható védőcsoportok szükségessége és választéka a szakemberek előtt ismeretes, és attól függ, hogy milyen természetű a védeni kívánt csoport, milyen az adott csoportokat viselő molekula szerkezete és stabilitása, valamint attól, hogy milyen reakciókörülményeket alkalmazunk.

A fenti követelményeknek megfelelő, ismert védőcsoportokat, valamint ezek beépítését és lehasftását például az alábbi művek ismertetik:

J. F. W. McOmie, Protective Groups'in Organic Chemi&try (Védőcsoportok a szerves kémiában), Plenum Press, London, New York, 1973,

T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Védőcsoportok a szerves szintézisben), Wiley, New York, 1984,

Sehröder és Lübke, The Peptides (A peptidek), I. kötet, Academic Press, London, New York, 1965, valamint

Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chernie (A szerves kémia módszerei), 15/1. kötet, Georg Thime Verlag, Stuttgart, 1974.

Egy karboxilcsoportot könnyen elhasítható észtere formájában védhetjük, például a szokásosan alkalmazott benzíl-észter, tercier-butil-észter vagy más, hasonló észter formájában.

Egy hidroxilesoportot észter formájában, például acil-származék, mint például rövidszénláncú alkanoil-, benziloxi-karbonil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-észter formájában, továbbá éter, mint például lelrahidro-piranil- vagy benziléter formájában védhetünk.

Valamely előállított védett (I) általános képletű vegyületben vagy olyan kiindulási vegyületben, ahol egy vagy több csoport védett formában van, e védett csoportokat önmagában ismert módszerekkel, például szolvolízis, és különösen egy savval védett hidrolízis útján, vagy pedig redukció, és különösen hidrogenolízis útján alakíthatjuk át a megfelelő szabad csoportokká.

A fentiekben említett utólagos reakciókat önmagában ismert módszerekkel, előnyösen a reagensekkel szemben semleges és ezeket oldani képes hígítószerek, továbbá katalizátorok, kondenzálószerek vagy más, a fentiekben említett szerek jelenlétében vagy ezek nélkül, és/vagy semleges atmoszférában, hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy magas hőmérsékleten, utóbbi esetben előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, normál vagy ennél nagyobb nyomáson végezzük.

A találmány oltalmi körébe beletartoznak a jelen találmány szerinti eljárás olyan változatai is, amelynek során valamely kiindulási anyagot egy adott reakció körülményei között állítunk elő, vagy amelynek során egy kiindulási anyagot annak sója vagy optikailag tiszta antipódja formájában használunk. Szükség szerint a fentiekben említett eljárásokat csak azután végezzük el, miután valamennyi, esetlegesen zavaró, reakcióképes csoportot alkalmas módon védett állapotba hozunk, például oly módon, amint ezt a fentiekben leírtuk, és az alábbi példákkal szemléltetjük.

Az említett reakciókban célszerűen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek alkalmazásával a fentiekben előnyösként említett vegyületekhez juthatunk.

A jelen találmány szerinti vegyületek 16bhelyzetű szénatomja aszimmetriás. Ezért e vegyületek racemátok vagy optikai izomerek (antipódok) formájában lehetnek. Ezenkívül e vegyületek a bennük jelenlevő helyettesítők jellegétől függően lehetnek továbbá geometriai izomerek formájában, vagy racemátok vagy optikai antipódok (diasztereoizomerek) keverékei formájában.

A fenti vegyületek vagy köztitermékek előállított geometriai izomerjeinek vagy diasztereoraerjeinek keverékeit elvileg önmagában ismert

HU 198937 Β módszerekkel, például frakcionált desztillációval, kristályosítással és/vagy kromatográfiás módszerrel szétválaszthatjuk a tiszta racemátokra vagy optikailag aktív izomerekre. Az (1) általános képletű racém vegyületeket feltehetően oly módon választhatjuk szét az optikai antipódokra, hogy a bázikus, sóképzésre alkalmas csoportot tartalmazó ilyen vegyűletek d- vagy l-(tartarátjait, dibenzoil-tartarátjait, mandeláljait vagy kámfor-szulfonátjait), vagy pedig a savas jellegű, sóképzésre alkalmas ilyen vegyűletek d- vagy 1-(α-metil-benzil-aminnal, cinkonidinnel, cinkomnnal, kininnel, kinidinnel, efedrinnel, dehidro-abietil-aminnal, brucinnal vagy sztrichninnel) képzett sóit frakcionálva kristályosltjuk.

A jelen találmány szerinti vegyületeket szabad formában vagy sóik formájában állítjuk elő. Az előállított bázisokat átalakíthatjuk a megfelelő savaddiciós sókká, előnyösen gyógyászatilag elfogadható savak vagy anioncserélő gyanták segítségével. A kapott sókat átalakíthatjuk a megfelelő szabad bázisokká, például valamely erősebb bázis, például egy fém-hidroxid vagy ammóniumhidroxid, vagy pedig egy bázikus só, mint például egy alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-karbonát, vagy egy kationcserélő gyanta alkalmazásával.

Tekintettel a szabad vegyűletek és ezek sói között fennálló szoros kapcsolatra, ebben az összefüggésben szabad vegyületeken értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat is értjük.

A találmány szerinti vegyűletek és ezek sói hidrátjaik formájában is lehetnek, továbbá tartalmazhatnak más, a kristályosításukhoz használt, oldószert is.

A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amely készítményeket emlősökön a szerotonerg receptorok működésének gátlására használhatunk, mégpedig különösen szerotonin-2-receptor-gátlókként (a szerotonin-2-receptorokon a szerotonin antagonistáiként), olyan betegségek kezelésére használhatunk, amelyek esetében a szerotonin-2-receptorokat gátolni kell, és különösen pszichotróp betegségek, például félelmi, depressziós vagy mániás állapotok, továbbá a gyomor- és bélrenszer megbetegedései, például fekélyek, valamint a szív- és érrendszer betegségei, például a kórosan magas vérnyomás kezelésére használhatjuk őket.

A találmány tárgya különösen eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek valamely, a jelen találmány szerinti, például (I) általános képletű vegyületeknek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák, c készítményekkel a szerotoninnak a központi szerotonin-2-receptorokra kifejtett hatását gátolhatjuk, és ezáltal e készítményeket emlősökön pszichotróp betegségek kezelésére használhatjuk, például olyan betegségek kezelésére, amelyek esetében szerotonin-2-rcceptorokat kell gátolni, ilyen betegségek különösen a félelmi állapotok.

A hatóanyagok szükséges dózisa az adott melegvérű (emlős) fajától, a kezelt egyed testsúlyától, életkorától, egyedi állapotától és az adagolás módjától függ.

Egy 50-70 kg testsúlyú emlős kezelésére használható dóz.isegység körülbelül 1 mg és 50 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhat.

A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket emlősöknek, beleértve az embert is, enterálisan (a gyomor- és bélrendszeren át), például orálisan (szájon át), vagy rektálisan (a végbélen át), továbbá a bőrön át vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolva e készítmények alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyek esetében a szerotoninnak a szerotonin-receptorokra kifejtett hatását antagonizálni kell. E készítmények az (I) általános képletű vegyületeknek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák, mégpedig egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében, vagy ezek nélkül.

A jelen találmány szerinti, farmakológiailag hatásos vegyületeket olyan gyógyászati készítmények előállításához használhatjuk, amelyek valamely ilyen vegyületnek a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák, enterálisan vagy parenterálisan adagolható töltőanyagok és vivóanyagok kíséretében. Előnyös ilyen gyógyszerformák a tabletták és a zselatin kapszulák, amelyek a hatóanyagot

a) hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szaccharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel együtt,

b) csúsztatószerekkel, mint például szilíciumdioxiddal, talkummal, sztearinsawal vagy ennek -magnézium- vagy kalcium-sójával és/vagy polietilén-glikollal együtt,

c) tabletták esetében kötőanyagokkal, például magnézium-alumínium-szilikáttal, keményítőpasztával, zselatinnal, tragantáttal, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és/vagy polívinil-pirrolidonnal, kívánt esetben

d) szétesést elősegítő anyagokkal, például keményítővel, agarral, alginsawal vagy ennek nátrium-sójával, vagy habzó keverékekkel, és/vagy

e) adszorbensekkel, színezőanyagokkal, ízesítőanyagokkal és édesítőszerekkel együtt tartalmazzák.

Az injekciós készítmények előnyösen izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) vizes oldatok vagy szuszpenziók, a kúpokat pedig előnyösen zsír-emulziókból vagy zsír-szuszpenziókból állítjuk elő.

E készítményeket sterilizálhatjuk, és/vagy tartalmazhatnak továbbá segédanyagokat, például konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, oldásközvetítő anyagokat, az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy pufferoló anyagokat is. Ezenkívül, e készítmények tartalmazhatnak más, gyógyászati szempontból értékes anyagokat is. Az említett készítményeket a szokásos, önmagában ismert keverési, granulálási,illetve bevonat-készítési módszerekkel állítjuk elő, és előnyösen körülbelül 1% és 50% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.

A hatóanyagot a bőrön át a szervezetbe juttató, alkalmas készítményekben valamely (I) általános képletű vegyületnek a hatás kifejtéséhez szükséges mennyisége van jelen, bizonyos vivőanyagokkal együtt. Az e célra alkalmazható vivőanyagok például az olyan gyógyászatilag elfogadható segédanyagok, amelyek lehetővé teszik, hogy a hatóanyag átjusson a bőrön. A transzdermális gyógyászati rendszerek különösen olyan tapaszok, amelyek az alábbi részekből állnak: védőréteg, adott esetben vivőanyagot is tartalmazó, és a hatóanyag tárolására szolgáló réteg, valamint a hatóanyag leadásának sebességét meghatározó szabályozó réteg, amelynek révén a hatóanyag szabályozott és meghatározott sebességgel jut a bőrre, mégpedig hosszabb időn át. A rendszer adott esetben tartalmazhat egy ragasztóréteget is.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. A példákban említett desztillációs műveleteket csökkentett nyomáson végezzük, előnyösen körülbelül 2000 és 13000 Pa közötti nyomáson. A végtermékek, köztitermékek és kiindulási vegyületek szerkezetét például analitikai módszerekkel, mint például mikroanalízissel és spektroszkópiai vizsgálatokkal (például tömegspektrum, IR-spektrum, NMR-speklrum) határozzuk meg. A kitermelési értékek a 20 — 90% tartományban helyezkednek el.

1. példa

1,48 kg l,3,4₎16b-tetrahidro-2-metil-l,4-dioxo-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino(l,2-a][l,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észter és 52 1 tetrahidro-furán elegyét nitrogénatmoszférában felforraljuk, ezután 1 óra alatt hozzáadagolunk 9,47 1 1 mólos tetrahidro-furános diborán-oldatot, majd az elegyet 20 órán át forraljuk. Ezután lassan, óvatosan hozzáadagolunk 4 1 metanolt, majd 1,6 1 7,5 normál, metanolos sósav-oldatot. Ezután az elegyet 2 órán át forralva keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott szilárd maradékot 4 I acetonnal eldörzsöljük, az elegyet 1 órán át keverjük, majd a szilárd részeket kiszűrjük, négyszer 500 ml acetonnal mostuk, és 18 órán át 50 ’C hőmérsékleten 65 Pa nyomáson szárítjuk. Ily módon l,3,4,16b-tetralu<lro-2-metil-l,4-dioxo-2H,10H-indolo[2,l-c)pirazinoj 1,2-a J[ l,4]benzodiazepin- 16-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 272-273 ’C.

Ezt a sót diklór-metánban szuszpendáljuk, és annyi vizes, 28%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, amelynek segítségével a bázist felszabadítjuk. A meglúgosított elegyet 45 percig keverjük, majd a vizes részt leválasztjuk, és a szerves részt vízzel mossuk. A diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a habos maradékot izopropanolban forrón feloldjuk. Az oldatból a kismennyiségű oldatlan részeket forrón kiszűrjük, majd az oldatot lehűtjük, és éjszakán át hűtve tároljuk, ezalatt a termék teljesen kikristályosodik. Az így kapott szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítva tisztítjuk. A forró oldatot hagyjuk lehűlni, és éjszakán át keverjük. A kapott kristályokat kiszűrjük, izopropanollal mossuk, és 16 órán át 80 ’C hőmérsékleten, 400 Pa nyomáson szárítjuk. Ily módon 1,3,4,16b-telrahidro-2-melil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino|l,2-aJJI,4]benzodiazep»n-16-karbonsav-metil-észtert [(I) általános képletű vegyület, ahol R¹ jelentése metilcsoport, R² és R³ jelentése hidrogénalom, és R⁴ jelentése metoxi-karbonil-csoport] kapunk, op.: 157— 159 ’C.

A sósavas sót a bázisból a következőképpen állítjuk elő:

2,37 kg l,3,4,16b-tetrahidro-2-metil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észter és 20 1 metanol elegyét felforraljuk és hozzáadunk 870 ml 7,6 normál metanolos sósav-oldatot. Az eleget 10 percig forraljuk, majd hagyjuk fokozatosan szobahőmérsékletre hűlni, és éjszakán át keverjük. A kapott szuszpenzióból a szilárd részeket kiszűrjük, és a szilárd hidrokloridot kétszer 50 ml metanollal mossuk, majd 18 órán át 80 ’C hőmérsékleten, 13 Pa nyomáson szárítjuk. Az így kapott vegyületet beadagoljuk 31 1 forrásban levő vízbe, és az elegyet mindaddig forraljuk, míg az oldatlan részek teljesen fel nem oldódnak (20 perc). Ezután a melegítést leállítjuk, az elegyet éjszakán át 15 °C hőmérsékleten keverjük, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután a szilárd részeket kiszűrjük, 1 1 vízzel mossuk, és először 6 órán át 80 ’C hőmérsékleten és 400 Pa nyomáson, majd utána 30 órán át 100 °C hőmérsékleten és 13 Pa nyomáson szárítjuk. Ezt követően a kapott anyagot átnyomjuk egy 40 mesh nyílásmérelű szitán, és további 15 órán ál 110 ’C hőmérsékleten és 13 Pa nyomáson szárítjuk. íly módon l,3,4,16b-tetrahidro-2-metil-2H,lOH-indolo[2,1-cJpirazino|1,2-a|fl,4|benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 275 — 277 °C.

A kiindulási vegyületei az alábbi módon állítjuk elő:

3,50 kg indol és 2,53 kg piridin 15 1 diklór-metánnal készült, és 5-10 ’C hőmérsékletre hűtött elegyéhez keverés közben, 5,5 óra alatt hozzáadagoljuk 5,60 kg triklór-acelil-klorid 3,5 1 diklór-melánnal készült oldatát. Utána az elegyet 48 órán át keverjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet 5 1 térfogatra betöményítjük, és a kivált szilárd anyag újabb mennyiségét kiszűrjük. A fenti módon, két részletben kapott szilárd anyagokat egyesítjük, és 9 1 etanol és 9 1 víz elegyével eldörzsöljük. Az így kapott szilárd anyagot 18 órán át 80 ’C hőmérsékleten és 133 Pa nyomáson szárítjuk, íly módon 3-(triklór-acetil)-lH-indolt kapunk, op.: 231 — 234 ’C (bomlik).

20,01 metanolhoz nitrogénatmoszférában óvatosan, kis részletekben hozzáadunk 0,106 kg fém-nátriumot. Amikor a reakció befejeződik, az oldatot 25 “C hőmérsékletre hűljük, és 235 perc alatt kis részletekben hozzáadagolunk 5,94 kg 3-(triklór-acetil)-lH-indolt. Ezután az elegyet 2 órán át keverjük, majd 10 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 20 1 jéghideg vizet. A kivált kristályos terméket kiszűrjük, 1 1 metanol és 1 1 víz elegyével mossuk, és először 12 Órán át 60 'C hőmérsékleten és 400 Pa nyomáson, majd ezután további 36 Órán át 25 ’C hőmérsékleten és 13 Pa nyomáson szárítjuk. Ily módon lH-indol-3-karbonsav-metii-észtert kapunk, op.: 146-148 “C.

3,17 kg lH-indol-3-karbonsav-metil-észter 27 dimetil-szulfoxiddal készült oldatához nitrogén-atmoszférában, külső hűtés mellett (kezdeti hőmérséklet: 20 ’C), keverés közben, részletekben hozzáadagolunk 0,416 kg lítium-amidot. Utána az elegyet 1 órán át keverjük, majd két részletben, 1 óra alatt hozzáadunk 3,10 kg 2-nitro-benzil-kloridot. A beadagolás után az elegyet órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 80 1 jéghideg, erélyesen kevert vízbe adagoljuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, 12 1 forrásig melegített izopropanollal 1 órán át keverjük, majd a szilárd terméket kiszűrjük, és éjszakán át levegőn szárítjuk. íly módon l-(2-nitro-benzil)-lH-indol-3-karbonsav-mehl-észtert kapunk, op.: 129-132 'C.

4,50 kg l-(2-nitro-benzil)-lH-indol-3-karbonsay-metil-észter, 27 I ecetsav és 2,7 1 víz elegyét 65 ’C hőmérsékletre melegítjük, majd 3 óra alatt, nyolc részletben hozzáadunk 3,60 kg vasreszeléket. A vasreszelék minden egyes adagjának hozzáadása után az elegyet körülbelül 80 ’C hőmérsékletre visszahűtjük. A beadagolás után a reakcióelegyet 2 órán át 85 — 90 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 40 1 vízzel hígítjuk. Az oldatlan részeket kiszűrjük, a kapott szilárd anyagot hatszor 4 1 vízzel mossuk, és éjszakán át levegőn szárítjuk. Ezután ezt a nyersterméket feloldjuk 32 1 dimetil-formamidban, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletet 72 I vízre öntjük. Ezután az elegyet félórán át keverjük, majd a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, tízszer 3 1 vízzel mossuk, és 120 órán át 60 ’C hőmérsékleten és 65 Pa nyomáson szárítjuk. íly módon l-(2-amino-benzil)-lH-indol-3-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 168-170’C.

5,00 kg l-(2-amino-benzil)-lH-indol-3-karbonsav-metil-észter, 1,55 kg piridin és 50 1 diklór-metán elegyéhez szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában, keverés közben 2,5 óra alatt nozzáadagolunk 2,68 kg etil-oxalil-kloridot. Utána az elegyet éjszakán át keverjük, és másnap először 10 1 1 normál sósavval, majd utána kétszer 15 I vízzel mossuk, e mosás során minden mosófolyadékot elválasztunk az alsó szerves résztől. A kívánt termék diklór-metánnal készült szuszpenziójáról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott szilárd anyagot 6 1 izopropanollal eldörzsöljük, majd kiszűrjük és 8 órán át 70 ’C hőmérsékleten és 400 Pa nyomáson, majd további 48 órán át 70 ’C hőmérsékleten és 13 Pa nyomáson szárítjuk. íly módon l-[2-(etoxi-karbonil-karbonil-amino)-benzilj-lH-indol-3-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 174-177’C.

1,00 kg l-(2-(etoxi-karbonil-karbonil-amino)-benzilj-lH-indol-3-karbonsav-metil-észter 6 1 foszfor-oxikloriddal készült szuszpenzíójához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 1,00 kg foszfor-pentoxidot. A kapott elegyet félórán át keverjük, majd 1 órán át 100 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószer fő tömegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 6 1 diklór-metánban, és az oldatot óvatosan 2 kg jég és 20 1 víz kevert elegyéhez adagoljuk. Utána hozzáadunk további 16 1 diklór-metánt, és az egész elegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően a szerves részt leválasztjuk, és a vizes részt háromszor 4 1 diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részekről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot 95 ’C hőmérsékleten feloldjuk toluolban, az elegyet 3 órán át keverjük, és az oldatlan részeket forrón kiszűrjük. A szűrlclről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd kiszűrjük, és 16 órán át 25 ’C hőmérsékleten és 13 Pa nyomáson szárítjuk. íly módon 6H- indoloj 2,1 -cj[ 1,4]benzodiazepin-12,13-dikarbonsav-12-etil-13-metil-észlerl kapunk, op.: 188-190’C.

3,45 kg 6H-indolo[2,l-c][l,4)benzodiazepin-12,13-dikarbonsav-12-etil-13-metil-észter, 286 g 50% nedvességtartalmú, 5%-os csontszenes palládium és 3,34 kg kálium-karbonát 23 1 tetrahidro-furánnal készült, forró (50 — 55 ’C hőmérsékletű) elegyéhez nitrogénatmoszférában, keverés közben, 7 óra alatt húzzáadagoljuk 3,34 kg nátrium-hipofoszfit-monohidrát 16 1 vízzel készült oldatát. A beadagolás után hagyjuk az elegyet fokozatosan lehűlni, és éjszakán át keverjük. Mielőtt a terméket elkülönítenénk, vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (adszorbens: szilikagél, eluens: toluol és etil-acetát 85:15 arányú elegye) ellenőrizzük, hogy a reakció befejeződött-e. Ha a redukció még nem teljes, akkor az elegyhez további karbonátot és hipofoszfitot adunk, és hagyjuk az elegyet továbbreagálni. A feldolgozás céljából a szerves és vizes részt elválasztjuk, és a vizes részt kétszer 8 1 etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket megszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az Így kapott szilárd anagot 4 1 dietil-éterrel eldörzsöljük, majd kiszűrjük, és először 6 órán át 60 ’C hőmérsékleten és 400 Pa nyomáson, majd további 18 órán át 60 ’C hőmérsékleten és 13 Pa nyomáson szárítjuk. íly módon 11,12-dihidro- 6H-indolof 1,2-c] [ 1,4]benzodiazepin-12,13-dikarbonsav- 12,13-dikarbonsav-12-etil- 13-metil-észtert kapunk, op.: 184—186 ’C.

3,40 kg ll,Í2-dihidro-6H-indolo[2,l-c][l,4jbenzodiazepin-12,13-dikarbonsav-12-etil-13· -metil-észter és 1,16 kg klór-acetil-klorid 28 1 etil-acetátlal készült elegyét 5 órán át forraljuk. Utána hagyjuk lehűlni, és éjszakán át kevenük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 11 dietil-éterrel mossuk, és 18 órán át 80 ’C hőmér-91

HU 198937 Β sékleten és 400 Pa nyomáson szárítjuk. Hy módon 1 l-(klór-acetil)-ll,12-dihidro-6H-indolo(2,l-c](1,4]bcnzodiazepin- 12,13-dikarbonsav- 12-etU-13-mctil-észtert kapunk, op.: 231-233 ’C. E termék egy további mennyiségét nyerhetjük oly módon, hogy a szűrletet kis térfogatra betöményftjük.

6,93 kg ll-(klór-acetil)-ll,12-dihidro-6H-indolo(2,l-c](l,4]benzodiazepin-12,13-dikarbonsav-12-etil-13-metil-észter 46 1 tetrahidro-furánnal készült elegyét keverés közben 5 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd folyamatos áram formájában az oldat felszíne alá bevezetjük 5,00 kg gázalakú monometil-amint. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd másnap 3 órán át forraljuk, és utána 20 °C hőmérsékletre hűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, négyszer 1 1 tetrahidro-furánnal mossuk, majd 20 1 vízzel 1 órán át keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, hatszor 4 1 vízzel mossuk, és 18 órán át 100 °C hőmérsékleten és 6 Pa nyomáson szárítjuk. íly módon l,3,4,16b-tetrahidro-2-metil-l,4-dioxo-2H,10H-indolo{2,l-cJpirazÍno[l,2-aHl,4]benzodíazepin-16-karbonsav-metilésztert kapunk, op.: 357°C (bomlik).

2. példa g l,3,4,16b-tetrahidro-2-metil2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észter 25 ml etanollal készült oldalához hozzáadunk 15 ml 5 normál kálium-hidroxid oldatot, és az elegyet 3 órán át forraljuk. Lehűtés után az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a vizes maradékot 15 ml vízzel hígítjuk, és az elegy pH-ját ecetsawal 6-ra ál· lítjuk. A kivált csapadékot, az l,3,4,16b-tetrahidro-2-metil-2H,10H-Índolo[2,l-c]pirazino(l,2-a][l,4]benzodiazepin-16-karbonsavat kiszűrjük. Acetonból való átkristályosítás után op.-ja: 280 - 284’C.

3. példa

Az 1,3,4, lób-tetrahidro- l,4-dioxo-2-metil2H,10H-indolo(2,l-c]pjrazino[l,2-a][l,4]benzodiazepint az 1. példában leírttal analóg módon, diboránnal redukálva 1,3,4, lób-tetrahidro-2-mettl-2H,10H-índolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4|benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, op.: 279 - 280’C.

A kiindulási aiyagot a következőképpen állítjuk elő:

9,5 g 1,3,4,16b-tetrahidro-2-metil- 1,4-dioxo-2H, 10H-indolo| 2,1-c jpirazinof l,2-a][l,4]benzodiazepin-ló-karbonsav-roetil-észter, 95 ml etanol és 190 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat elegyét 2 órán át keverve forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így a megfelelő karbonsav nátrium-sóját kapjuk. Ehhez a maradékhoz hozzáadunk 95 ml 6 normál sósavat és 190 ml tetrahidrofuránt, és az -elegyet 5 órán á( forraljuk, ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A maradékot 20Q ml diklór-metán és 100 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat cleSében felvesszük, a diklór-metános részt leváiztjuk, és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután a diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítiuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. íly módon 1,3,4,16b-tetrahidro-2-melíl-l,4-dioxo-2H,10H-indolo(2,l-c|pirazino| l,2-a]|1,4]benzodiazepint kapunk, amelyet dietil-éterből kristályosítunk, op.: 188-189 ’C.

4. példa

0,56 ml dimetil-formamid 5 ml diklór-metánnal készüli clegyéhez hozzáadunk 1,03 g foszfor-oxi-kloridot, és az így kapott reagens-oldathoz hozzácsepegtetünk 1,88 g l,3,4,16b-tetrahidro-2- met il-2H, 1 OH-í ndolo[2,1 -c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin 5 ml diklór-metánnal készült oldatát, és eközben az elegy hőmérsékletét 10 ’C alatt tartjuk. Ezután az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 10 ml telített nátrium-acelát-oldatot, és az egész elegyet 1 órán át forraljuk. Ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, és háromszor 50 ml diklórmetánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. íly módon l,3,4,16b-tetrahidro-2-metil-2H, 10H-indolo[2,1 -ej pirazinof l,2-a][ l,4]benzodiazepin-16-karboxaldehidet kapunk, amelyet hidrokloriddá alakítunk, op.: 260 — 266 ’C.

5. példa

5,4 g l.SAlób-tetrahidro^-metil^H.lOH-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észter 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 10 perc alatt, kis részletekben hozzáadunk 1 g lítium-alumínium-hidridet, és eközben az elegy hőmérsékletét 25 ’C alatt tartjuk. A beadagolás után az elegyet 4 órán ót forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután óvatosan hozzácsepegtetünk 0,65 ml vizet, ezután 0,65 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, és végül 1,95 ml vizet. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a kiszűrt anyagot 100 ml diklór-metánnal alaposan átmossuk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon olaj formájában l,3,4,16b-tetrahidro-2-metίl·16-hidΓOxi-metil·2H,10H-ίndolo[2,l-c]pίrazino[l,2-a][l,4]benzodiazepint kapunk, amelyet dietil-éterből kristályosítunk, op.: 184—189 ’C.

6. példa

4,4 g l,3,4,16b-tetrahidro-2-etoxikarbQnil-2H, 10H-indolo[2, l-c]pirazino[ 1,2-a] [ l,4]benzodiazepin 88 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 24 ml 50%-os kálium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 6 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 350 ml dietil-éter és 250 ml víz ele10 gyével kivonatoljuk. A dietil-éteres részt vízzel mossuk, leválasztjuk, és vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk. Utána az oldószert ledesztUtáljuk, ily módon l,3,4,16b-tetrahidro-2H,10H-indolo]2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazcpint kapunk, amelyet hidrokloriddá alakítunk, op.: 263 °C (bomlik).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

712 mg l,3,4,16b-tetrahidro-2-metil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a]]l,4]benzodiazepÍn 5 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 1,2 g klór-hangyasav-etil-észtert, és azt elegyet 8 órán át forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, és dietil-éterrel alaposan kimossuk. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon olaj formájába n 1,3,4,16b- tetrahidro-2-etoxikarbonil—2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepint kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.

7. példa

1,4 g l,3,4,16b-tetrahidro-2-metil-2H,10H-indolo]2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-16•karboxaldehid 35 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához hozzáadunk 17 ml 1 mólos tetrahidro-furános diborán-oldatot. Az elegyet 5 órán át forraljuk, utána hozzáadunk 10 ml metanolt és 3,5 ml ecetsavat, majd a reakcióelegyet további 1 órán át melegítjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk diklór-metánban, és a diklór-metános oldatot 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Ezt követően a diklór-metános részt leválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. íly módon l,3,4,16b-tetrahidro-2,16-dimetil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepint kapunk, amelyet hidrokloriddá alakítunk, op.: 293 - 298 °C (bomlik).

8. példa

Az alábbi (I) általános képletű vegyületeket a fenti példákban leírttal analóg módon állítjuk elő:

a) 1,3,4,16b- tetrahidro-2H, 10H-indolo[2,1-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észter-hidroklorid, op.: 236 - 240 ’C;

b) l,3,4,16b-tetrahidro-2-(n-propil)-2H,10H-indolof 2,1 -c] pirazino] 1,2-a] [ 1,4]be uzodiazepin-hidroklorid, op.: 258 - 260 °C (bomlik);

c) 1,3,4,16b-tetrahidro-16-(hidroxi-metil)-2-(n-propil)-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a]J l,4]benzodiazepin-hidroklorid, op.:

186 —190 *C’

d) l,3,4,16b-tetrahidro-2-(n-propil)-2H,10H-indolo[2, l-c]pirazino( 1,2-al (1,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észterhidroklorid, - op.: 258 —260 °C;

e) 1,3,4,16b- telrahidro-14- metoxi-2-metil2H,lüH-indolo[2,l-c)pirazino]l,2-a][l,4jbenzodiazepin-hidroklorid, op.: 280 *C (bomlik);

f) l,3,4,16b-tetrahidro-14-klór-2-metil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észter-hidroklond, op.: 266 °C (bomlik);

g) 1,3,4,16b-tetrahtdro- 14-metoxi-2-metil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észter-hidroklorid, op.: 271 °C (bomlik),

h) l,3,4,16b-tetrahidro-7-kl6r-2-metil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino(l,2-a][l,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észter-hidroklond, op.: 237 °C (bomlik);

i) l,3,4,16b-tetrahidro-14-klór-2-metil-2H,10H-Índolo]2,l-c)pirazino[l,2-a]]l,4]benzodiazepin.

Az alábbiakban felsorolt kiindulási anyagokat például a fenti példákban leírt eljárásokkal állítjuk elő:

1) 1,3,4, lób-letrahidro-1,4-dioxo-2H,10H-indolo|2,l-c|pirazino[l,2-a][],4]benzodiazepin-l6-karbonsav-metil-észter, op.: 291 °C (kiindulási anyag az a) vegyület előállításához);

2) l,3,4,16b-tetrahidro-l,4-dioxo-2-(n-propil)-2H,IOH-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észter, op.: 298 - 300 °C (kiindulási anyag a b) és c) vegyületek előállításához);

3) a kiindulási 1,4-dioxo-származék az e), f),

g) és i) vegyületek előállításához, amelyeket az

5-ös helyzetben megfelelően helyettesített indolszármazékokból kiindulva, és az 1. példában leírt módon eljárva állítunk elő;

4) a kiindulási 1,4-dioxo-származék a h) vegyület előállításához, amelyet 4-klór-2-nitro-benzil-kloridból kiindulva, és az 1. példában leírt módon eljárva állítunk elő.

9. példa

a) 10.000 darab, egyenként 10,0 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta előállítása

Összetevők

1,3,4,16b-tetrahidro-2-mt til-2H,Í0H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észter 100,00 g laktóz 2.535,00 g kukoricakeményítő 125,00 g poliet ilén-glikol-6000 150,00 g magnézium-sztearát 40,00 g víz (steril) a szükséges mennyiség

A porszerű anyagot átnyomjuk egy 0,6 mm nyílásméretű szitán, ezután a hatóanyagot egy keverő berendezésben összekeverjük a laktózzal, a magnézium-sztearáttal és a keményítő felével. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilén-glikol 260 ml vízzel készült, forralt oldatához. Az így kapott, kenőcsszerű anyagot hozzá11

-111

HU 1989.37 B adjuk a porkeverékhez, amelyet adott esetben további víz hozzáadása után granulálunk. A granulátumot éjszakán át 35 ’C hőmérsékleten szárítjuk, majd álnyomjuk egy 1,2 mm nyílásméretű szitán, és ezután domború, a felső részükön osztóvonalat tartalmazó tablettákká préseljük.

Hasonló módon állítunk elő olyan tablettákat is, amelyek valamely más, a fentiekben megadott vegyület körülbelül 1 — 50 mg közötti mennyiségét tartalmazzák.

b) 1.000 darab, egyenként 5 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula előállítása összetevők:

l,3,4,16b-tetrahidro-2-metil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[ l,2-a] Jl,4]benzodiazepin-16- karbonsav- metil-észter-hidroklorid 5,00 g laktóz 212,00 g keményítő 80,00 g magnézium-sztearát 3,00 g

A porszerű anyagot átnyomjuk egy 0,6 mm nyílásméretű szitán, majd a hatóanyagot egy keverő berendezésben összekeverjük, a magnézium-sztearáttal, utána a laktózzal, és ezután a keményítővel, a keverést mindaddig folytatjuk, míg homogén elegyet nem kapunk. Az így elkészített keverék 300 - 300 mg-os részleteit 2-es számú kemény zselatin kapszulákba töltjük.

Hasonló módon állíthatunk elő olyan kapszulákat, amelyek valamely, a fentiekben megadott vegyület 1—50 mg közötti mennyiségéi tartalmazzák.

Claims (9)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol

   R^f jelentése hidrogénatom vagy 1 — 5 szénatomos alkilcsoport,

   R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és

   R⁴ jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített (1 — 4 szénatomos) alkilcsoport, karboxilcsoport, (1 — 4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport vagy formilcsoport, továbbá ezek sói, és különösen gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (119 általános képletű vegyületet, ahol R² és R* jelentése a fenti, R⁵ és R® együttes jelentése oxocsoport, R⁷ jelentése megegyezik R¹ fenti jelentésével, R⁸ és R? jelentése hidrogénatom, R¹⁰ és R¹¹ együttes jelentése oxocsoport, R¹² R¹³ jelentése hidrogénatom és R¹⁴ jelentése megegyezik R⁴ fpnt megadott jelentésével, és előnyösen hidrogénatom, hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített 1 — 4 szénatomos alkilcsoport vagy (1 — 4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, egy alkalmas, olyan redukálószerrel kezelünk, amely képes az említett oxocsoportokat metiléncsoporttá átalakítani és kívánt esetben

   - valamely (I) általános képletű vegyületet, amelyben R¹ jelentése metil-csoport, olyan vegyületté alakítunk át, amelyben R‘ jelentése hidrogénatom, vagy — egy vegyületet, amelyben R⁴ jelentése (1 -4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, olyan vegyületté alakítunk át, amelyben R⁴ jelentése karboxi- vagy hidroxi-metil-csoport, vagy — egy vegyületet, amelyben R⁴ jelentése hidrogénatom, olyan vegyületté alakítunk át, amelyben R⁴ jelentése formil-csoport, vagy

   - egy vegyületet, amelyben R⁴ jelentése formil-csoport, olyan vegyületté alakítunk át, amelyben R⁴ jelentése metil-csoport, és/vagy egy kapott sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk és/vagy egy kapott szabad vegyületet, amely egy sóképző csoportot tartalmaz, sóvá alakítunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

   R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1 — 5 szénatomos alkilcsoport,

   R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 —4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, 1 - 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, és

   R⁴ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-metil-csoport, karboxilcsoport, vagy (1 — 4 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

   R* jelentése hidrogénatom vagy 1 — 5 szénatomos alkilcsoport,

   R² jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

   R³ jelentése hirogénatom, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénalom és

   R⁴ jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-metil-csoport, karboxil-csoport vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek, ahol

   R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,

   R² jelentése hidrogénatom vagy halogénalom,

   R³ jelentése hirogénatom, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénalom és

   R⁴ jelentése karboxilcsoport, vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiin12

   -121 dulási anyagokat alkalmazunk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

   R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,

   R² jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

   R³ jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, és

   R⁴ jelentése (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

   R¹ jelentése 1 — 5 szénatomos alkilcsoport,

   R² és R³ jelentése hidrogénatom, és

   R⁴ jelentése (1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csopport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1,3,4,16b-tetrahidro-2-metil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin és ennek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1,3,4,16b-tetrahidro-2-metil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metilészter és ennek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. 9. Eljárás szerotinon-2-receptor-antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított, (1) általános képletű vegyületet, ahol az egyes csoportok jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos, önmagában ismert módszerekkel, önmagában vagy a gyógyszerkészítésben szokásosan használt vivőanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel, ízesítőanyagokkal és más, hasonlókkal, adott esetben további hasonló hatású, az (I) általános képletű vegyületekkel hatást nem mutató hatóanyagokkal együtt tablettákká, pirulákká, kapszulákká, kúpokká, injekciós ólatokká vagy más, hasonló gyógyszerformákká alakítjuk át.