[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU196163B - Process for production of derivatives of bensoic acid and medical preparatives containing them as active substance - Google Patents

Process for production of derivatives of bensoic acid and medical preparatives containing them as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU196163B
HU196163B HU861716A HU171686A HU196163B HU 196163 B HU196163 B HU 196163B HU 861716 A HU861716 A HU 861716A HU 171686 A HU171686 A HU 171686A HU 196163 B HU196163 B HU 196163B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
hydrogen
nmr
Prior art date
Application number
HU861716A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40611A (en
Inventor
Werner Vollenberg
Oswald Zimmer
Erwin Kiesewetter
Gorriet Loschen
Ulrich Seipp
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of HUT40611A publication Critical patent/HUT40611A/hu
Publication of HU196163B publication Critical patent/HU196163B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/04—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk új benzoesav-származékok előállítására vonatkozik.
Többszörösen telítetlen magasabb szénatomszámú zsírsavak (pl. arachidonsav) az ember és emlősállatok anyagcseréjében a „Slow reacting Substance of Anaphylaxis” (SRS-A) néven is ismert vegyület-család, a fiziológiai szempontból fontos eikozanoidok (pl. prosztaglandinok és leukotriének) enzimatikusan katalizált képződésénél szubsztrátumként szolgálnak. A prosztaglandinok képződését a ciklo-oxigenáz (másnéven „prosztaglandin-szintetáz”), míg a leukotrién-képződést az 5-lipoxigenáz katalizálja.
A prosztaglandinok a szervezetben egy sor kívánatos hatást fejtenek ki. Ezzel szemben ismeretes, hogy a leukotriének, illetve a SRS-A allergiás reakciók, hörggörcsök, gyulladások, asztma és számos más nemkívánatos folyamat kialakulásáért felelősek. Ezért kívánatos olyan, kémiailag és a metabolizmus szempontjából stabil vegyületek előállítása, amelyek a prosztaglandin-képződést nem befolyásolják, ugyanakkor azonban az 5-lipoxigenázt lehetőleg szelektíven, illetve specifikusan gátolják és a nem-kívánatos leukotriének képződését megakadályozzák.
Azt találtuk, hogy bizonyos meghatározott új benzoesav-származékok kémiailag és a metabolizmus szempontjából a gyógyászati felhasználás céljainak megfelelően stabilak és az 5-lipoxigenázt specifikusan gátolják.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új benzoesav-származékok előállítására — a képletben
A és E jelentése -C=C- és B és D jelentése -CH2 -CH2- vagy A, B és D jelentése -C=C- vagy cisz-CH= =€H- és E jelentése transz-CH=CH-,
R( jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport, 5-7-tagú cikloalkilcsoport — előnyösen ciklohexilcsoport, -(CH2)m-O-R5 általános képletű csoport, ahol m értéke 1,2 vagy 3 és
Rs jelentése metil- vagy etilcsoport, vagy (A) általános képletű csoport, ahol
X jelentése egyeskötés, -CH2 - csoport vagy -CH2 -0- csoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport és n értéke 1 vagy 2,
R3 jelentése hidorgénatom, acetil- vagy propionilcsoport, és
R„ jelentése -C00R7 csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag alkalmas, előnyösen egyértékű kation, egyenes- vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy <CH2 )2-N[(CH2 )„-CH3 ]2 képletű csoport, ahol p érteke 0, 1, 2 vagy 3, vagy egy fenti bázikus észter gyógyászatilag alkalmas savval képzett sója, vagy (B) általános képletű csoport, ahol
Rg és R, azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, egyenes- vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-hidroxi-etil-csoport, vagy
Rg és R9 együtt -(CH2 )p-CH3, acetil- vagy propionilcsoport és p jelentése a fent megadott, vagy -CO-NH-(CH2),-N(CH3)2 képletű csoport — ahol r értéke 2 vagy 3 — vagy savval képezett gyógyászatilag alkalmas sója, vagy (D) általános képletű csoport, ahol
Y jelentése oxigénatom vagy N-CH3 csoport vagy gyógyászatilag alkalmas savval képezett sója, vagy nitrŰcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek A, B, D és E jelentésétől függően három alcsoportba sorolhatók, amelyek az (I’X (I”) és (Γ”) általános képletnek felelnek meg. A fenti képletekben R1-R4 jelentése a fent megadott.
Különösen előnyösek az (Γ) általános képletű vegyületek, azaz azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A és E jelentése -C=C- és B és D jelentése -CH2 -CH2 -.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R; és R3 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése előnyösen hidrogénatom, 5 vagy 6 szénatomos alkilcsoport vagy ciklohexilcsoport.
R4 jelentése előnyösen karboxilcsoport — adott esetben nátrium- vagy káliumsó alakjában —, -COO-(CH2 )p-CH3 csoport - ahol p jelentése a fent megadott — vagy (B) általános képletű csoport.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R* jelentése (C’) általános képletű csoport, R'l0 jelentése hidrogénatom, -(CH2)p-CH3 csoport vagy acetilcsoport és p jelentése a fent megadott.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
3-( 11 ’-hidroxi-undeka-r,9’-diin-l ’-il)-benzoesav-etil-észter (18. példa),
3-(l 1 ’-hidroxi-undeka-l’,9’-diin-r-il)-benzoesav-piperidid (17. példa),
3- (l 1 ’-hídroxi-undeka-l ’,9’-diin-l ’-il)-N-metil-benzhidroxámsav (16. példa),
4- ( 11 ’-hidroxi-undeka-1 ’,9’-diin-1 ’-il)-N-metil-benzhidroxámsav (11. példa),
3-(l r-hidroxi-hexadec-9’E-én-r,4’,7’-triin-l’-il)-benzoesav-metil-észter (1. példa),
3- ( 11 ’-h-ciklohexil-11 ’-hidroxi-undec-9’E-en-l ’,4’,7’-triin-l’-il)-benzoesav-metil-észter (4. példa),
4- ( 11 ’-hidroxi-hexadeka-1 ’Z,4’Z,7’Z,9’E-tetraén-l ’~il)-benzoesav-metil-észter (7. példa),
3-( 11 ’-ciklohexil-11 ’ hidroxi-undeka-1 ’,9’-diin-1 -il)-N-metil-benzhídroxámsav (23bíii. példa),
3-(l 1’-hidroxi-undeka-r,9’-diin-r-il)-benzoesav-[N,N-di-(n-propil)]-amid (24g. példa).
Az (I) általános képletű vegyületek az 5-lipoxigenáz aktivitását specifikusan gátolják. Ezt a hatást in vitro kísérletekkel igazoljuk.
Az 5-lipoxigenáz gátlásának meghatározása céljából bazofil leukémiás patkány-leukocitákat in vitro tenyésztünk és kb. 10* sejt/ml sejtsűrűség elérése után a tápközegtől 400 g mellett centrifugálással elválasztunk. A maradékot 50 millimólos kálium-foszfát-pufferben (pH 7,4) szuszpendáljuk, a sejtszám 1,5.107 sejt/ml.
A kapott szuszpenzió 1—1 ml-es mennyiségét indometacinnal (10 μηιόΐ) és kalcium-kloriddal (2 millimól) elegyítjük és a teszt-vegyület jelenlétében vagy anélkül radioaktív jelzett arachidonsawal és kalcium-Ionofor A 23 187-el szobahőmérsékleten 5 percen át inkubáljuk. Az elegyet pH 5 értékre savanyítjuk, majd az 5-lipoxigenáz hatására képződő arachidonsav-metabolitokat etil-acetáttal extraháljuk és leukotriének számára megfelelő futtató-rendszerrel vékonyrétegkromatográfiás úton szétválasztjuk [Jakschik és tsai: Biochem Biophys. Rés. Commun. 102, 624 /1981/j. A különböző metabolitok közötti radioaktivitás-eloszlást vékonyréteges scanner segítségével mérjük. Az ICj0 értéket (azaz az 5-lipoxigenáz 50%-os gátlásához szükséges koncentrációt) olymódon határozzuk meg, hogy az 5-lipoxigenáz-termékek (5-HETE és LTB4) százalékos képződési arányát összevetjük a betáplált összradioaktivitás, illetve (I) általános képletű teszt-vegyület mennyiségével, illetve koncentrációjával.
A fenti teszt során az (I) általános képletű vegyületek bizonyos képviselői az alábbi I. táblázatban megadott eredményeket szolgáltatják.
I, táblázat
Példa TC50 Példa IC50
sorszáma (pmól) s orszáma (μηιόΐ)
18. 7,5 7. 1,0
17. 2,3 23biii. 0,5
16. 1,0 24g. 2,4
11. 0,2 241. 0,5
1. 0,2 24n. 1,6
4. 1,4 27a. 7,0
A teszt-vegyületeknek a ciklooxigenáz-aktivitásra kifejtett hatását kálium-foszfát-pufferben (50 millimól, pH 7,0) szuszpendált birkaondóhólyagmikroszómák segítségével, 2,2’-azino-di-[3-etil-benzotiazolin-szulfonsav-(6)j jelenlétében olymódon határozzuk meg, hogy a teszt-vegyülettel és arachidonsawal inkubáljuk és 420 nm mellett fotometriásan mérjük. Azt találtuk, hogy a ciklooxigenáz gátlásának megfelelő ICSO értékek ötvenszer — bizonyos esetekben több mint négyszázszor — magasabbak, mint az 5-lipoxigenáz gátlásának ICso értékei, azaz az (I) általános képletű vegyületek a lipoxigenázt nagyon erősen specifikusan gátolják.
Az (í) általános képletű vegyületek tehát a többszörösen telítetlen zsírsavak metabolizmusára kedvező hatást fejtenek ki és különösen előnyös az
5-lipoxigenáz arachidonsav-metabolitjainak [pl. 5-hidroxi-peroxi-eikozatetraénsav (5-HPETE), 5-hidroxi-eikazotetraénsav (5-HETE), illetve SRS-A] képződésére gyakorolt gátló hatás. Az (I) általános képletű új benzoesav-származékok fenti tulajdonságaik révén ember és emlősök szervezetében számos értékes fiziológiai hatást fejtenek ki, így pl. antiallergiás, antianafilaktikus, antiflogisztikus, asztmaellenes, vérnyomáscsökkentő és keringésjavító (koronáriás és agyi keringés) hatással rendelkeznek, csökkentik a leukocita-aggregációt, illetve a leukocitatrombózisképződést stb.
Az (I) általános képletű új vegyületek, kémiai és metaboiikus stabilitása megfelel a gyógyászati alkalmazhatóság követelményeinek. E vegyületek a gyógyászatban pl. antiallergiás, antianafilaktikus, antiflogisztikus, asztniaeilenes, antihipertenzív és trombózisellenes szerek, valamint iskémiás szívinfarktus, a koronária és/vagy agyi artériák zavarainak megelőzésére és kezelésére szolgáló szerek előállítására alkalmazhatók.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új benzoesav-származékok toxicitása csekély és toxikus tünetek csak a gyógyításhoz, illetve megelőzéshez szükségesnél messze magasabb dózisokban jelentkezhek. Az (I) általános képletű vegyületek a humán- és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatók, egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában. A betegnek beadandó hatóanyag mennyisége több tényezőtől — pl, a beteg testtömegétől, az adagolás módjától, az indikációs területtől és a betegség súlyosságától — függ. A fenti tényezők figyelembevételével az egyszeri hatóanyag-dózis kb. 0,01—50 mg. Parenterális adagolás esetében e dózis általában kb. 0,01 — 10 mg, míg orális készítmények esetében általában kb. 0,1-50 mg.
Parenterális adagolás céljaira oldatok vagy szuszpenziók, továbbá az adagolás előtt könnyen elkészíthető szárazkészítmények alkalmazhatók.
Intranazálís vagy orális adagolás esetén vagy a hörgutakon keresztül történő beadás esetén spray-készítmények is kedvezően alkalmazhatók.
Számos profilaktikus vagy gyógyító felhasználási területen célszerűen orálisan adagolható készítmények jöhetnek tekintetbe, így pl. tabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok, cseppek, folyadékok vagy szirupok. A hatóanyag ezenkívül kúpok formájában vagy perkutáns úton (pl, a hatóanyagot depóiban oldva, adott esetben a bőrön való áthaladást elősegítő anyagok jelenlétében tartalmazó tapaszok stb.) is a szervezetbe juttatható. A fenti, orális, rektális vagy perkután adagolásra szolgáló gyógyászati készítményeket előnyösen olyan formában állítjuk elő, hogy a hatóanyag hosszabb időn át késleltetve szabaduljon fel (pl. 24 órás készítmények) és ílymódon egyenletesen kerüljön a beteg szervezetébe.
A fenti gyógyászati készítmény-formák önmagukban ismertek és a gyógyszeripar önmagukban ismert eljárásaival állítiiatók elő. Minthogy az (I) általános képletű hatóanyagok kémiailag stabilak, a gyógyászati készítmények előállítása a szakembernek nem okoz nehézséget. A gyógyászati készítmények előállításánál a segédanyagok (pl. hordozóanyagok, színezőanyagok, ízjavító adalékok, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok stb.) kiválasztása a szakember által megkövetelt szokásos gondossággal történik és különösen a parenterálisan adagolandó készítmények előállítása során ügyelni kell a sterilitásra és - folyékony készítmények esetében — az izotóniára.
Ά találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állítjuk elő:
a) Mintegy -80 °C és mintegy +50 °C közötti hőmérsékleten, inért és célszerűen dipoláros aprotikus oldószerben és előnyösen katalitikus mennyiségű rézsó jelenlétében
a) A helyén -C=C-csőportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (Illa) általános képletű vegyületet - a képletben B, D, E, R,, R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, R,, jelentése enyhe körülmények között le-hasítható védőcsoport, pl. tetrahidro-piran-l-il-csoport vagy előnyösen tercier butil-dimetil- vagy -difenil-szilil-csoport és Ri 2 jelentése bróm- vagy jódatom vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport — valamely (IVa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben Me jelentése lítiumatom vagy BrMg- vagy IMg- csoport és R| 3 jelentése R» jelentésével azonos, azzal a feltétellel, hogy R7 kationtól eltérő jelentésű és az R4 csoportban adott esetben szereplő bázikus csoportok nem lehetnek só-formában jelen —, vagy
b) E) és a definíciónak megfelelően A) helyén -C=C- csoportot tartalmazó (!) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (Illb) általános képletű vegyületet — a képletben R12 és R13 jelentése a fent megadott — valamely (IVb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben Rj, Rj, Rj i és Me jelentése a fent megadott — és ilymódon egy (II) általános képletű vegyületet állítunk elő - a képletben B, D, E, R,, R2, R, t és R13 jelentése a fent megadott.
Me helyén lítiumatomot tartalmazW (IVa), illetve (IVb) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a reakciót előnyösen kb. -80 °C és kb. 0 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Me helyén BrMg- vagy IMg- csoportot tartalmazó (IVa), illetve (IVb) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén előnyösen kb. +5 °C és kb. +25 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Oldószerként inért oldószereket (pl. alifás szénhidrogéneket vagy előnyösen vízmentes étereket, pl. dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt stb.) alkalmazunk. Különösen Me helyén lítiumatomot tartalmazó kiindulási anyagok esetében célszerűen olymódon járhatunk el, hogy a (IVa), illetve (IVb) általános képletű vegyület fenti oldószerrel képezett oldatához lassan hozzáadjuk a (INa), illetve (Illb) általános képletű vegyületnek hexametil-foszforsav-triamiddal, l,3-dimetil-tetrahidro-2(lH)-pirimídonnal, 1,3-dimetil-2-imidazolidinonnal vagy pl. Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetraetil-szulfamiddal, illetve megfelelően dipoláros aprotikus oldószerrel képezett oldatát.
A reakciót célszerűen katalitikus mennyiségű réz(I)halogenid, réz(I)cianid vagy más réz-só jelenlétében hajthatjuk végre.
A találmányunk tárgyát képező eljárás során (azaz a korábbi és ezután ismertetésre kerülő eljárás-lépéseknél) célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben az adott esetben jelenlevő kettó'skötések konfigurációja a végtermékben kívántnak felel meg. Ezáltal könnyebben végezhető el az izomerek szétválasztása olyan esetekben, amikor az utolsó lépésben további kettőskötést viszünk be a molekulába és ez nem egységes konfigurációjú. Az izomerek szétválasztását önmagukban ismert módszerekkel (pl. oszlopkromatográfias úton) végezhetjük el.
A kapott (II) általános képletű vegyületből az R(, csoportot önmagában ismert módon hasítjuk le. Az Rii helyén álló tetrahidro-piran-2-il-csoportot előnyösen metanolos vagy etanolos oldatban, katalitikus mennyiségű piridinium-toluol-4-szulfonát jelenlétében, kb. 50-60 °C-on hasíthatjuk le. Az Rn helyén levő tercier butil-dimetil- vagy -difenil-sziÚl-csoport eltávolítását előnyösen tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal inért oldószerben (pl. tetrahidrofuránban, díoxánban, dietil-éterben, diklór-metánban stb.) vagy etanolban oldott klór-hidrogénnel szobahőmérsékleten végezhetjük el.
R3 helyére az acetil- vagy propionilcsoportot önmagában ismert módon, pl. piridines ecetsav- vagy propionsavanhidrid-oldattal vagy acetil- vagy propionil-k)oriddal savmegkötőszer jelenlétében vihetjük be.
A fenti módon (la) általános képletű vegyületet állítunk elő - a képletben R, ~R3, R, 3, B, D és E jelentése a fent megadott.
c) Azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyekben E jelentése -C^C- és B és D jelentése '-CH2-CH2-, olymódon is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben Rí és R2 jelentése a fent megadott és Rí 4 jelentése hidrogénatom vagy R] t jelentésével azonos — valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben Rl:i jelentése a fent megadott és Rj s jelentése bróm- vagy jódatom — kb. —10 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten folyékony szekunder vagy tercier amin (előnyösen 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkil- vagy trialkil-amin, pirrolidin vagy piperidin) jelenlétében, katalitikus mennyiségű [a beadagolt (V) általános képletű vegyületre vonatkoztatva kb. 0,01—1 mól%] komplex palládium-katalizátor [előnyösen bisz(trifenil-foszfm)-palládium(II)klorid vagy -acetát vagy tetra-bisz(trifenil-foszfin)-palládium] és adott esetben katalitikus mennyiségű réz(I)jodid jelenlétében, kb. 0—75 °C-on. Eymódon egy (Ila) általános képletű vegyületet kapunk— a képletben Rí, R2, Rí3 és R14 jelentése a fent megadott —, amelyből a hidrogénatomtól eltérő jelentésű R14 csoportot a fentiekben a (II) általános képletű vegyületnek az (la) általános képletű vegyületté történő átalakításánál ismertetett módon lehasítjuk és kívánt esetben egy R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület hídroxilcsoportjára a fentiekben megadott módon acetil- vagy propionilcsoportot viszünk be. A fenti módon (la) általános képletű vegyülethez jutunk.
Az (la) általános képletű vegyületeket továbbá olymódon is előállíthatjuk, hogy
d) valamely (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R, 3 jelentése a fent megadott — tercier amin (előnyösen 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó trialkil-amin) jelenlétében, a
2. reakciónál, az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reagáltatására megadott körülmények között, valamely (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R’2 jelentése a hidrogénatom kivételével azonos R2 jelentésével és R16 klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel — reagáltatunk és (IX) általános képletű vegyülethez jutunk — a képletben Rj3 és R'2 jelentése a fent megadot t.
Redukció útján a (IX) általános képletű vegyületből — adott esetben R3 helyén levő hidrogénatom helyére megfelelő csoport bevitele után — a megfelelő (la) általános képletű vegyületet nyerjük — ahol R2 és adott esetben Rj hidrogénatomtól eltérőjelentésű.
A (IX) általános képletű vegyület redukcióját fém-bór-hidridekkel (pl. cink-bór-hidriddel vagy — előnyösen — nátrium-bór-hidriddel), előnyösen cérium(III)klorid jelenlétében, metanolban, etanolban vagy dimetoxi-etánban, víz jelenlétében, kb. -20 ’C és +30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen +20 °C körüli hőfokon végezhetjük el.
Az (I) általános képletű vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy az a), 2) vagy 3) eljárás szerint előállított (la) általános képletű vegyületben az Rí 3 csoportot a kívánt R4 csoporttá alakítjuk és kívánt esetben egy vagy több hármaskötést (kivéve ha A és E egyaránt -C=C-csoportot képvisel) kettőskötéssé hidrogénezünk.
A hidrogénezést általában katalitikus körülmények között, normálnyomáson és szobahőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen palládium-katalizátorokat (célszerűen „Lindlar”-katalizátorokat, pl. ólommal mérgezett, kalcium-karbonátra felvitt palládiumot) alkalmazhatunk. Oldószerként önmagában ismert módon pl. n-hexánt, metanolt, etanolt, etil-acetátot, benzolt, toluolt, diizopropil-étert alkalmazhatunk és célszerűen 0,1—2% kinolint, illetve píridint vagy tiszta píridint adhatunk hozzá.
Az Ri a csoportot a következőképpen alakíthatjuk R4 csoporttá:
Az Ri 3 helyén levő szabad karboxilcsoportot szokásos módon a kivánt sónak megfelelő gyógyászatilag alkalmas bázissal semlegesíthetjük (előnyösen híg (pl. 1 n) nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldattal). A fenti sókat az R(3 helyén észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyietekből olymódon állíthatjuk elő, hogy a semlegesítés előtt az észtert elszappanosítjuk, éspedig vizes nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxid-oldattal, célszerűen szobahőmérsékleten, vízzel elegyedő oldószer (pl, metanol, etanol vagy tetrahidrofurán) jelenlétében.
A kapott (la) általános képletű észterekből (XI), (XII) vagy (XIII) általános képletű aminokkal — a képletben Rg, R9, r és Y jelentése a fent megadott) vagy (XIV) általános képletű bidroxil-amin-származékokkal — a képletben p és R)0 jelentése a fent megadott — való reagáltatással a megfelelő amidokat, illetve hidroxámsavakat állítjuk elő. Ezek a vegyületek természetesen a szabad karbonsavakból (Ri 3 illetve R4 jelentése karboxilcsoport) önmagukban ismert módszerekkel vízelvonószerek (pl. diciklohexil-karbodiimid, dimetil-formamid és tionil-klorid elegye stb.) segítségével vagy a közbenső termékként keletkező reakcióképes funkcionális karbonsav-származékokon (pl. vegyes anhidridek, savhalogenidek stb.) keresztül is előállíthatok.
Amennyiben a fenti módszerekkel kapott (I), illetve (la) általános képletű vegyületekben R4, illetve R,3 bázikus csoportot tartalmaz, utóbbit a megfelelő savval végzett semlegesítéssel önmagában ismert módon könnyen savval képezett gyógyászatilag alkalmas sóvá alakíthatjuk. Amennyiben a sóképzést olyan oldószerben végezzük el, amely a képződő sót oldja, a sót célszerűen fagyasztvaszárítással izolálhatjuk vagy megfelelő, az oldószerrel elegyedő és a sót nem oldó folyadék hozzáadásával csaphatjuk ki. •Előnyösen járhatunk el olymódon, hogy a szabad bázist vízmentes kevéssé poláros oldószerben (pl. dietil-éterben oldjuk, a sav éteres oldatát hozzáadjuk és a kristályosítás megindítása céljából pl. n-hexánt vagy petrolétert adunk hozzá, A sót természetesen ezesetben is izolálhatjuk bepárlás (előnyösen vákuumban) útján. A sóképzéshez előnyösen sósavat, bróm-hidrogénsavat, kénsavat, foszforsavat, hangyasavat, ecetsavat, benzoesavat, szalicilsavat, benzol-szulfonsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sók készítésére alkalmas más savakat alkalmazhatunk.
Az R4, illetve R, 3 csoport átalakítására szolgáló más módsze/rek a szakember által jólismertek és kézenfekvők. Így pl. a szabad karboxilcsoportot (különösen ha R3 hidrogénatomtól eltérő jelentésű) diazometánnal vagy diazoetánnal történő kezeléssel könnyen karboxi-metil-, illetve karboxi-etil-csoporttá alakíthatjuk.
A (II), illetve (la) általános képletű vegyületek előállításánál felhasznált kiindulási anyagokat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A kündulási anyagok előállítására szolgáló módszert különösen B, D és E jelentésétől függően választjuk meg.
így pl. E helyén -C=C- csoportot és B és D helyén -CII2 -CHj - csoportot tartalmazó (Illa) általános képletű vegyületeket olymódon állíthatunk elő, hogy valamely (IVb) általános képletű vegyületet 1,6-dibróm-hexánnal vagy 1,6-dijód-hexánnal reagáltatunk. Az eljárás során R12 helyén bróm- vagy jódatomot tartalmazó (Illa) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót a (IVb) és (HIb) általános képletű vegyületek reagáltatásával analóg módon hajthatjuk végre.
A (HIb) általános képletű vegyületeket könnyen állíthatjuk elő olymódon, hogy valamely (IVa) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót pl. dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen aprotikus dipoláros oldószer jelenlétében, kb. —80 C-on, majd 0 °C körüli hőmérsékleten végezhetjük el.
Az (V) általános képletű vegyületeket könnyen állíthatjuk elő olymódon, hogy egy fentiek szerint előállított (Illa) általános képletű vegyületet — ahol E jelentése -C=C-, B és I) jelentése -CH2-CH2- és R)2 jelentése bróm- vagy jódatom — dimetil-szulfoxidban, 10 °C körüli hőmérsékleten, lítium-acetilid/ /etilén-diamin komplexszel reagáltatunk, majd adott esetben az Ri 1 védőcsoportot lehasítjuk.
A (VII) általános képletű vegyületeket könnyen állíthatjuk elő olymódon, hogy deka-l,9-diint valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, szekunder vagy tercier amin (előnyösen trietil-amin) jelenlétében, katalitikus mennyiségű réz(I)jodid és komplex palládium-katalizátor [pl. bísz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)klorid] hozzáadása mellett, kb. 0-60 °C-on, előnyösen 20 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületek készítésénél felhasznált kiindulási anyagok további előállítási eljárásai a technika állása alapján a szakember számára nyilvánvalóak. A kiindulási anyagok egy része továbbá az irodalomból ismert és kereskedelmi forgalomban beszerezhető.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk. A példákban nem törekedtünk maximális kitermelés elérésére.
Az összes hőmérséklet korrigálatlan érték.
A termékeket olaj alakjában kapjuk, feltéve, hogy mást nem közlünk.
Az 1 H-NMR-spektrumokat 60 MHz mellett, a Bruker-cég WP—60 készülékével vettük fel. A spektroszkópiai rezonanciaadatok kémiai eltolódását ppm-ben mértük.
A példákban alkalmazott n-butil-lítium-oldat — n-hexánban oldva — 1,6 mól/liter n-butil-lítiumot tartalmaz. Ehelyett természetesen más koncentrációjú és n-hexántól eltérő oldószerekkel képezett oldatokat is alkalmazhatunk.
A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan az E. Merck (Darmstadt) cég „Kieselgel 60 F 254 HPTLC készlemezei” segítségével követtük nyomon. A felhasznált futtatószert a példákban „(DC:.....)” jelzésiéi adtuk meg.
Λ kromatografálásnál, illetve oszlopkromatografálásnál stacionér fázisként Kieselgel 60-t (0,040— -0,063 mm, gyártó cég: Macherey-Nagel) alkalmaztunk, feltéve, hogy mást nem közlünk.
A nagyteiíesítőképességű folyadékkromatografálásnál (HPLC) stacionér fázisként a Macherey-Nagel cég által „Nucleosíl C 18 (10 μηι)” jelzéssel forgalombahozott kovasavgélt alkalmaztunk.
A példákban szereplő „éter” kifejezésen „dietil-étert”, míg a „petroléter” kifejezésen „50-70 °C forráspontú petrolétert” értünk, feltéve, hogy mást nem közlünk.
A kromatográfiás kísérleteknél használt futtatószerek keverési aránya minden esetben „térfogat/ /térfogat” részben értendő.
A példákban kapott enantiomer-elegyeket nem választottuk szét, kivéve, ha ezt külön megemlítettük A közölt adatok ilyen esetekben az enantiomer-keverékekre vonatkoznak.
„A” referencia példa (Egy 2-oxoalkil-foszfonsav-észtei és aldehid Wittig-Horner reakciója, az 5-oxo-3E-decen-l-in előállításának példáján.)
26,7 g (2-oxo-heptil)-foszfonsav-dimetil-észter és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát keverés és száraz nitrogén átvezetése közben 68,8 ml n-butil-litium-oldattal cseppenként elegyítjük olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet 5 C fölé ne emelkedjék. Az elegyet 15 percen át keverjük és ugyanezen a hőmérsékleten 5,4 g propiolaldehid 250 ml vízmentes dimetoxi-etánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, A reakcióelegyet egy órán át keveijük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet ecetsav becsepegtetésével semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-, illetve nátrium-klorid-oldattal kétszer-kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiás úton, 5:1 arányú petroléter-éter eieggyel tisztítjuk. 10,82 g cím szerinti vegyületet kapunk.
„B” referencia példa (Kettőskötést és adott esetben hármaskötést tartalmazó keton karbonilcsoportjának redukciója, az
5-hidroxi-3E-decén- 1-in előállításának példáján.)
10,51 g 5-oxo-3E-decén-l-ín és 175 ml metanolos cériuni(lll)klorid (0,4 mól/liter) oldatához szobahőmérsékleten, keverés és száraz nitrogén átvezetése közben óvatosan kis részletekben 2,65 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet kb. 30 percen át keverjük, majd 70 ml puffer-oldat (pH 6) hozzáadásával megbontjuk. Az elegyet 250 ml diklór-metánnal és 50 ml telített kálium-nátrium-tartarát-oldattal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget kétszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal kétszer-kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket oszíopkromatográfiás úton 2:1 arányú petroléter-éter eieggyel tisztítjuk. 9,81 g cím szerinti vegyületet kapunk.
példa
3-( 11 ’-hidroxi-hexadec-9’E-én-l ’,4’,7’-triin-l ’-il)-benzoesav-metil-észter
a) 5-(tercÍer butil-difenil-szilil-oxi)-3E-decén-l-in
18,2 ml tercier butil-difeníl-klór-szílánt 0 ’C-on keverés és száraz nitrogén átvezetése közben 8,83 g 5-hidroxi-3E-decén-l-in („B” referencia példa) és 4,77 g imidazol 60 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatához csepegtetünk. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk és egymásután vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid -oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiás úton 10:1 arányú petroléter-toluol eieggyel tisztítjuk. 19,48 g cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (CDC13): 0,63-1,65 (m, 11H), 1,10 (s, 9H), 2,80 (d, IH), 3,95-4,36 (m, IH), 5,23-6,33 (m, 2H), 7,05-7,75 (m, 10H).
b) l-(p-toluol-szulfonil-oxi)-9-(tercier butil-difeníl-szilil-oxi)-7E-tetradecén-2,5-diin
0,316 g magnéziumforgácsból és 0,93 ml etil-bromidból 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban száraz nitrogén átvezetése közben Grignard-oldatot készítünk. Az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 3,91 g 5-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-3E-decén-l-in és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 25 C fölé ne emelkedjék. Az elegyet további 15 percen át keveijük, a sárga színű oldatot fecskendőbe felszívjuk, majd keverés és száraz nitrogén átvezetése közben 5,92 g 1,4 bisz(p-toluol-szulfonil-oxi)-2-butin [Eglington G. és tsai: J. Chem. Soc. 3650, /1950/] 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett, kb. 50 mg réz.Q)cianidot is tartalmazó oldatához csepegtetjük, 30 C-ot meg nem haladó hőmérsékleten, A reakcióelegyet további 30 percen át keverjük, majd 20 ml telített ammónium klorid-oldat és 40 ml éter elegyébe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, nátrium-s/ulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat (7,64 g) oszlopkromatográfiás úton, 7:3 arányú petroléter-éter eieggyel tisztítjuk. 2,86 g cím szerinti vegyületet kapunk.
rH-NMR (CDCb): 0,60-1,60 (m, 11H), 1,10 (s, 9H), 2,43 (s, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,96-4,30 (m, IH), 4,56-4,73 (t, 2H), 5,16-6,20 (m, 2H), 7,03-7,83 (m, 14H),
c) 3-[ll'-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-hexadec-9’E-én-l ’,4',7’-tríin-l ’-ilJ-benzoesav-metil-észter
1. 1,40 g 3-etinil-benzoesav-metil-észtert [J. Org. Chem. 31, 2585 /1966/] 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz száraz nitrogén-atmoszférában óvatosan 0—2 DC-on óvatosan 12,79 ml frissen elkészített tetrahidrofurános etil-magnéziumbromid-oldatot (0,833 mól/liter) adunk. A Grignard-oldat hozzáadása után az elegyet jégfürdőn 90 percen át keveijük. A reakcióelegyhez előbb 0,20 g réz(l)bromidot, majd 30 perc alatt 2,68 g, az lb) példa szerint előállított termék 16 ml vízmentes tetrahidro-61 furánnal képezett oldatát adjuk. [DC: n-hexán/etil-acetát/éter 3.-0,1:0,1]. Az elegyhez kb. 2 óra múlva telített ammónium-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiás úton, n-hexán/etil-acetát/ /éter 3:0,1 <3,1 arányú elegyével tisztítjuk. 1,51 gcím szerinti vegyületet kapunk.
’li-NMR (CDCIj); 0,60-1,53 (m, 11H), 1,10 (s, 9H), 3,16-3,47 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,93-4,30 (m, IH), 5,20-6,23 (m, 2H), 7,07-8,07 (m, 14H).
A fenti terméket a következőképpen is előállíthatjuk:
Il.i) l-hidroxi-6-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-4E-undecén-2-in
6,84 g 5-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-3E-decén-l-int 50 ml vízmentes éterben oldunk és —40 °C-on keverés és száraz nitrogén átvezetése közben 10,9 ml n-butil-lítium-oldattal cseppenként elegyítjük. Az elegyet további 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután 1,05 g paraformaldehidet adunk hozzá és 3 órán át vísszafolyató hőtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, 20 ml telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, 50 ml éterrel hígítjuk és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget ismét kiéterezzük. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton, 3:2 arányú petroléter-éter eleggyel tisztítjuk. 5,74 g cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (CDC13): 0,53-1,60 (m, 11H), 1,05 (s, 9H), 1,53 (s, IH), 3,95-4,36 (m, IH), 4,30 (d, 2H), 5,35-6,20 (m,2H), 7,13-7,75 (m, 10H).
ii) l-(p-toluol-szulfonil-oxi)-6-( tercier butil-difenil-szilil-oxi)-4E-undecén-2-in
5,68 g, az i) bekezdés szerint előállított terméket és 2,96 g p-toluol-szulfonsav-kloridot 20 ml vízmentes éterben oldunk cs 0 °C-on keverés és száraz nitrogén átvezetés közben 0,99 g porított kálium-hidroxid dal részletekben elegyítjük. A reakcióelegyet kb. 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és részletekben további 0,53 g kálium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, majd szűrjük, vízmentes éterrel mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 7,10 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely a további átalakításhoz megfelelő tisztaságú.
’H-NMR (CDCI3): 0,65-1,55 (m, UH), 1,07 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 3,95-4,30 (m, IH), 4,76 (d, 2H), 5,13-6,15 (m, 2H), 7,06-7,86 (m, 14H).
iii) 1 -jód-6-(tercier butil-difenil-szilil-oxí)-4E-undecén-2-in
7,01 g, az ii) bekezdés szerint előállított termék 25 ml vízmentes acetonnal képezett oldatához keverés és száraz nitrogén átvezetése közben 4,57 g nátrium-jodid és 25 ml vízmentes aceton oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakció lejátszódása után szűrjük, acetonnal mossuk és a szünetet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml éterben és 30 ml vízben felvesszük, az éteres fázist elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat kromatográfiás úton, kovasavgél 60-on (0,063—0,200 mm) 10:1 arányú petroléter-éter eleggyel tisztítjuk. 5,89 g cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (CDC13): 0,65-1,60 (m, 11H), 1,06 (s, 9H), 3,80 (d, 2H), 3,95-4,30 (m, IH), 5,23-6,25 (m,2H), 7,13-7,70 (m, ilOH).
iv) l-(tetrahidro-2’-piranil-oxi)-9-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-7E-tetradecén-2,5-diin
0,243 g magnézíumforgácsból és 0,71 ml etíl-bromidból 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített Grignard-oldathoz szobahőmérsékleten keverés és száraz nitrogén átvezetése közben lassan 1,12 g 3-( tetralüdro-2’-piranil-oxi)-l-propin [Henbest H.B. és tsai: J. Chem. Soc. 3646 /1950/] és 8 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. Az elegyet kb. 45 percen át keverjük, majd kb. 50 mg réz(I)cianidot adunk hozzá. Az elegyhez további 15 perc elteltével 3,45 g l-jód-6-(tercier batil-dimetil-sziIil-oxi)-4E-undecén-2-in és 6,5 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük (DC; n-hexán/etil-acetát 6:1), A reakcióelegyhez kb. 2 óra elteltével 10 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk és az elegyet éterrel többször extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajból (2,80 g) oszlopkromatográfiás úton, 6:1 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel 1,81 g tiszta olajos cím szerinti vegyületet készítünk.
’H-NMR (CDCIj): 0,60-1,95 (m, 17H), 1,06 (s, 9H), 3,16-3,40 (m, 2H), 3,40-4,25 (m, 3H), 4,10— -4,30 (m, 2H), 4,60-A,83 (m, IH), 5,16-6,20 (m, 2H), 7,10-7,73 (m, 10H).
v) l-hidroxi-9-(tercier butil-difenil-szílil-oxi)-7E-tetradecén-2,5-diin
1,74 g, a iv) bekezdés szerint előállított termék és 0,08 g piridíníum-toluol-4-szulfonát 25 ml vízmentes etanollal képezett oldatát száraz nitrogén átvezetése közben 2 órán át 55 °C-os fürdőhőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 2:1 arányú petroléter-éter eleggyel kromatografáljuk. 1,25 g cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (CDC13): 0,60-1,70 (m, 12H), 1,06 (s, 9H), 3,16-3,40 (m, 2H), 4,05-4,36 (m, 3H), 5,23-6,23 (m, 2H), 7,15-7,75 (m, 10H).
vi) l-bróm-9-(tercier bui:il-difenÚ-sziIil-oxi)-7E-tetradecén-2,5-diin
1,24 g 1 -hidroxi-9-(tercier butíl-dífeníl-szílil-oxi)-7E-tetradecén-2,5-diínt és 1,42 g trifenil-foszfint 15 ml vízmentes diklór-metánban oldunk. Az oldatot 0 °C-on keverés és száraz nitrogén átvezetése közben részletekben 1,79 g tetrabróm-metánt adunk. A reakcióelegyet egy órás keverés után kovasavgél 60-on (0,063—0,200 mm) kromatografáljuk és n-hexánnal eluáljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot oszlopkromatografálással 20:1 arányú n-hexán/ /éter eleggyel tisztítjuk. 1,20 g olajos cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (CDCI3): 0,60-1,60 (m, UH), 1,06 (s, 9H), 3,23-3,43 (m, 2H), 3,80-3,96 (t, 2H), 3,934,33 (m, IH), 5,23-6,25 (m, 2H), 7,15-7,75 (m, 10H).
vii) az lel) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,90 g 3-etinil-benzoesav-metil-észter, 380 g l-bróm-9-(tercier butíl-difenil-szilil-oxi)-7E-tetradecén-2,5-diin és 0,25 g réz(I)cianid reagáltatásával 2,28 g olajos terméket nyerünk, amelynek spektroszkó-71 piai rezonancia adatai az 1 cl) példa szerint előállított termék megfelelő értékeivel azonosak.
A fenti eljárásnál a bróm-vegyület helyett a megfelelő jód-vegyületet is felhasználhatjuk, amelyet a bróm-vegyületből az lclliii) példában ismertetett eljárással analóg módon vízmentes acetonban nátrium-jodiddal történő reagáltatással állítunk elő. 0,93 g 3-etinil-benzoesav-metil-észter, 1,32 g l-jód-9-(tercierbutil-difenil-szilil-oxi)-7E-tetradecén-2,5-diin és 0,17 g réz(I)cianid reakciójával 0,59 g olajos terméket ka•punk, amelynek spektroszkópiai rezonancia adatai megegyeznek az 1 cl) példa szerint előállított termék megfelelő értekeivel.
d) 3-( 11 ’-hidroxi-hexadec-9’E-én-l ’,4’,7’-triin-l ’-il)-benzoesav-metil-észter
1,34 g, az le) példa szerint előállított terméket száraz nitrogén-atmoszférában 15,5 ml 2%-os metanolos klór-hidrogén-oldattal elegyítünk és szobahőinérsékelten teljes oldódásig keverjük (DC: n-hexán/ /éter 1:1). Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk és egymásután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk cs bepároljuk. Az olajos maradékot osziopkromatográfiás úton 1:1 arányt! n-hexán/éter eleggyel tisztítjuk. 0,59 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (CDC13): 0,67-1,80 (m, UH), 3,07-3,50 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,97-4,27 (m, 1H), 5,37-6,27 (m, 2H), 7,07-8,07 (m, 4H).
2. példa
3-( 11 ’-hidroxi-hexadeka-l ’Z,4'Z,7’Z,9’E-tetraén-1 ’-il)-benzoesav-metil-észter
0,29 g, az 1. példa szerint előállított terméket 8 níl vízmentes etanolban oldunk, 0,1 ml frissen desztillált kinolint adunk hozzá, majd 0,095 g, kalcium-karbonátra lecsapott palládium (5% palládiumtartalom, ólommal mérgezett ,,LindIar”-katalizátor) jelenlétében hidrogénezzük. Szobahőmérsékleten és normál nyomáson lassan 55 ml hidrogént vesz fel, majd a hidrogcnfelvétel leáll. A katalizátort leszűijük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon (kovasavgél 60, 0,063-0,020 mm) kromatografáljuk és 1:1 arányú n-hexán/éter eleggyel eluáljuk. 0,22 g terméket kapunk, amelyet HPLC úton, 85:15 arányú metanol-víz eleggyel szétválasztunk. 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (CDCIj): 0,57-1,63 (m, 11H), 1,60 (s, IH), 2,60-3,10 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,80-4,17 (m, IH), 5,00-6,53 (m, 8H), 7,15-7,85 (m, 4H).
3. példa
3-(l 1 ’-hidroxi-hexadeka-l ’Z,4’Z,7’Z,9’E-tetraén-l'-il)-benzoesav
0,10 g, a 2. példa szerint előállított termék 1 ml metanollal és 1 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához 1,08 ml vizes lítium-hidroxid-oldatot (1 mól/ /liter) adunk (DC: éter). A reakcióelegyet 18 óra múlva vákuumban messzemenően bepároljuk, a maradékot 2 ml vízzel hígítjuk, jegesvizes hűtés közben híg sósavval pH 3-4 értékre savanyítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,086 g cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (CDCIj): 0,43-1,73 (m, 11H), 2,12-3,13 (m, 4H), 3,83-4 37 (m, IH), 4,90-6,17 (m, 8H), 6,77-8,10 (m,4H).
4. példa
3-(l 1 ’-ciklohexil-l 1 ’-hidroxi-undec-9’-én-1 ’,4 ’,7 ’-triin-1 ’-il)-benzoesa v-metil-észter
a) 5-ciklohexil-5-oxo-3E-pentén-l-in
Az „A” referencia példával analóg módon 15,88 g (2-ciklohexil-2-oxo-etil)-foszfonsav-dimetil-észter, 38,8 ml n-butil-lítium-oldat és 3,06 g propiolaldehid (75%-os toluolos oldat) reakciójával 7,78 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
’H-NMR (CDCIj): 1,07-2,10 (m, 10H), 2,20-2,77 (ni, IH), 3,31 (d, IH), 6,53-6,77 (m, 2H).
b) 5-ciklohe xil-5-hidroxi-3E-pentén-1 -in
A „B” referencia példával analóg módon 7,62 g 5-ciklohexil-5-oxo-3E-pentén-l-in, 117,5 ml metanolos cérium(III)klorid-oldat (0,4 mól/liter) és 1,78 g nátrium-bór-hidrid reakciójával 7,06 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
'H-NMR (CDCIj): 0,65-2,03 (m, 11H), 1,60 (s, IH), 2,87 (d, IH), 3,77-4,05 (m, IH), 5,43-6,43 (m,2H).
c) 5-ciklohexil-5-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-3E-pentén-l-in
Az la) példában ismertetett eljárással analóg módon 6,95 g 5-ciklohexil-5-hidroxi-3E-pentén-l-in, 13,2 ml tercier butil-difenil-klór-szilán és 3,46 g imidazol reakciójával, oszlopkromatografálás és 7:3 arányú petroléter-éter eleggyel végzett eluálás után 13,80 g cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (CDCIj): 0,65-1,90 (m, llH), 1,10 (s, 9H), 2,75 (d, IH), 3,77—4,07 (m, IH), 5,07-6,30 (ni, 2H), 7,13-7,70 (m, 10H).
d) 1 -p-toIuol-szulfonil-oxi)-9-ciklohexil-9-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-7E-nonén-2,5-diin
Az lb) példában ismertetett eljárással analóg módon 4,84 g, a 4c) példa szerint előállított termék, 12 ml frissen készített tetrahidrofurános etil-magnézium-bromid-oldat (1,25 mól/liter) és 7,10 g l,4-bisz(p-toluol-szulfoniloxi)-2-butin reakciójával 3,23 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
’H-NMR (CDCIj): 0,67-1,90 (m, 11H), 1,06 (s, 9H), 2,40 (s, 3H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,77-4,03 (m, IH), 4,67 (t, 2H), 5,03-6,15 (m, 2H), 7,10-7,83 (m, 14H).
e) 3-(11 ’-ciklohexil-11 '-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-undec-9’E-én-l ’,4’,7’-triin-l ’-il)-benzoesav-metil-észter
Az lel) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,60 g 3-etinil-benzoesav-metil-észter, 12 ml frissen elkészített tetrahidrofurános etil-magnézium-bromid-oldat (0,83 mól/liter), 0,23 g réz(I)bromid és 3,13 g, a 4d) példa szerint előállított tennék reakciójával 1,59 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
’H-NMR (CDCIj): 0,67-1,83 (m, 20H), 3,13-3,43 (m, 4H), 3,73-4,00 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 5,05-6,15 (m, 2H), 7,05-8,03 (m, 14H).
f) 3-íl 1 ’-ciklohexil-l l’-hidroxi-undec-9’E-én-r,4’7’-triin-r-il)-benzoesav-metil-észter
1,23 g, á 4e) példa szerint előállított terméket a
4e) példában ismertetett eljárással analóg módon 14 ml 5%-os metanolos klór-hidrogén-oldattal reagáltatunk. 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR (CDC13): 0,75-1,97 (m, 11H), 1,53 (s, IH), 3,13-3,43 (m,4H), 3,63-3,97 (ni, IH), 3,87 (s, 3H), 5.37-6,28 (m, 2H), 7,07-8,03 (m, 4H).
5. példa
3- (l 1 '-ciklohexil-11 ’-hidroxi-undeka-l ’Z,4’Z,7’Z,9’E-tetraén-l’-il)-benzoesav-metil-észter
0,337 g, a 4. példa szerint előállított terméket a 2, példában ismertetett eljárással analóg módon alkoholos, kinolintartalmú oldatban 0,084 g, kalcium-karbonátra felvitt palládium (5% palládiumtartalmú, ólommal mérgezett) jelenlétében hidrogénezünk. HPLC tisztítás (85;15 arányú metanol-víz elegy) után 0,182 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR (CDCls): 0,75-2,10 (m, 12H), 2,67-3,23 (m, 4H), 3,67-3,97 (m, IH), 3,87 (s, 3H), 5,03-6,57 (m, 8H), 7,20-7,90 (m, 4H).
6. példa
4- (ll’-hidroxi-hexadec-9’E-én-l’,4’,7’-triin-r-il)-benzoesav-metil-észter
a) 4-[l 1'-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-hexadec-9’E-én-r,4’,7’-triin-Γ-ilj-benzoesav-metil-észter
Az lel) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,28 g 4-etinil-benzoesav-metil-észter [J. Org. Chem. 46, 2280 /1981/], 9,6 ml frissen készített tetrahidrofurános etil-magnézium-bromid-oldat (0,83 mól/liter), 0,18 g réz(I)bromid és 2,45 g, az lb) példa szerint készített l-(p-toluol-szulfonil-oxi)-9-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-7E-tetradecén-2,5-diin reagáltatásával 1,35 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
1 H-NMR (CDCls): 0,60-1,60 (m, 11H), 1,07 (s, 9H), 3,17-3,47 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,90-4,30 (m, IH), 5,20-6,20 (m, 2H), 7,07-7,97 (m, 14H).
b) 4-(lí ’-hidroxi-hexadec-9'E-én-l ’,4’,7’-triin-l’-il)-benzoesav-metíl-észter
Az 1 d) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,20 g, a 6a) példa szerint készített termékből 14 ml 2%-os metanolos klór-hidrogén-oldattal 0,49 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
1 H-NMR (CDCls): 0,75-1,75 (m, 12H), 3,23-3,53 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,95-4,33 (m, IH), 5,47-6,33 (m, 2H), 7,33-8,10 (m, 4H).
7. példa
4-(l 1 ’-hidroxi-hexadeka-l ’Z,4’Z,7’Z,9’E-tetraén-1 ’-il)-benzoesav-metil-észter
0,272 g, a 6. példa szerint előállított terméket a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon alkoholos kinolintartalmú oldatban 0,068 g, ólommal mérgezett és kalcium-karbonátra felvitt palládium-katalizátor (palládiuintartaiom 5%) jelenlétében hidrogénezünk. HPLC tisztítás után (85:15 arányú metanol-víz elegy) 0,152 g cím szerinti vegyületet kapunkl 1 H-NMR (CDCls): 0,63-1,73 (m, 12H), 2,70-3,20 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,95-4,25 (m, IH),
5,07-6,63 (m, 8H), 7,10-8,05 (m, 4H).
8. példa
3(11 ’-hidroxi-11 ’-metil-hexadeka-1 ’,9 ’-diin-1 ’-il)-benzoesav-metil-észter
a) 3-metil-3-(tetrahidro-2’-piranil-oxi)-okt-l-in
5,61 g 3-metil-okt-l-in-3-ol [J. Am. Chem. Soc.
76, 4446 /1954/] és 4,4 ml frissen desztillált 3,4-dihidro-pirán 40 ml vízmentes diklór-metánnal képezett elegyéhez 0 °C-on keverés és száraz nitrogén átvezetése közben 0,019 g p-toluol-szulfonsav-hidrátot adunk. A reakcióelegyhez 2 óra múlva 0,80 g porított kálium-karbonátot adunk és további egy órán át keverjük, miközben a hőmérséklet 20 °C-ra emelkedik. Az elegyet szilijük, a csapadékot diklór-metánnal mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás úton, 5:1 arányú petroléter-éter eleggyel tisztítjuk. 7,91 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR (CDCls): 0,70-2,25 (m, 20H), 2,43 (s, IH), 3,23-4,13 (rn,2H), 4,90-5,17 (m, IH).
b) 1 -bróm-9-metil-9-(tetrahidro-2’-piranil-oxi)-tetradec-7-in
6,73 g, a 8a) példa szerint készített termék és 60 ml tetrahidrofurán oldatához —78 °C és —70 °C közötti hőmérsékleten száraz nitrogénben 45 perc alatt 18,8 ml n-butil-iítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 60 percen át jégfíirdőn keveijük, majd előbb 13,85 ml 1,6-dibróm-hexáut és utána 15 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamidot csepegtetünk. Az elegyet 60 percen át jegfürdőn keverjük, majd előbb 13,85 ml 1,6-dibróm-hexánt és utána 15 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triam dot csepegtetünk hozzá. A hűtőfürdőt 5 óra múlva eltávolítjuk, majd amikor a reakcióelegy 0 °C-ra felmelegedett, 60 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, éterrel extraháljuk, az extraktumot ammónium-klorid-oldattal többször mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton 15:1 arányú petroléter-diizopropiléter eleggyel tisztítjuk. 7,79 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR (CDCls): 0,67-2,37 (m, 30H), 3,20-3,50 (t, 2H), 3,23-4,13 (m, 2H), 4,87-5,10 (m, IH).
c) 3-[l 1 ’-(tetrahidropiranil-2”-oxí)-l 1 ’-metil-hexadeka-1’,9’-diin-1 ’-il]-benzocsav-metil-észter
A 8b) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,60 g 3-etinil-benzoesav-metíl-észter, 6,25 ml n-butil-lítium-oldat és 1,94 g, a 8b) példa szerint előállított termék 6,2 ml hexametil-foszforsav-triamid jelenlétében végzett reakciójával, oszlopkromatográfiás tisztítás után (5:1 arányú petroléter-éter elegy) 1,61 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
1 H-NMR (CDCI3): 0,60-1,97 (m, 25H), 1,50 (s, 3H), 2,03-2,55 (m, 4H), 3,20-4,13 (ni, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,90-5,13 (m, IH), 7,07-8,00 (m, 4H).
d) 3(11 ’-hidroxi-l 1 ’-metil-hexadeka-r,9’-diin-r-il)-benzoesav-metil-észter
Az Icllc) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,56 g, a 8c) példa szerint előállított termék és 0,084 g piridinium-toluol-4-szulfonát reakciójával, oszlopkromatográfiás tisztítás (3:2 arányú n-hexán/ létei elegy) után 1,07 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
1 H-NMR (CDC13): 0,67-1,93 (in, 23H), 2,00-2,55 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 7,07-8,00 (m, 4H).
9. példa
3- (l 1 ’-hidroxi-l 1 ’-metil-hexadeka-l’,9’-diin-r-il)-benzoesav és nátriumsója
A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,84 g, a 8. példa szeint előállított terméket 11 ml vizes lítium-hidroxid-oldattal (1 mól/liter) reagáltatunk, majd megsavanyítjuk és feldolgozzuk. Olaj alakjában 0,775 g szabad savat kapunk, amelyet vízben emulgeálunk és keverés közben a pH-t 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk be (kb. 21,1 ml). Fagyasztvaszárítás után fehér kristályok alakjában 0,78 g nátriumsót kapunk.
1 H-NMR (CD3OD): 0,67-1,73 (m, 22H), 2,00-2,50 (m, 4H), 6,97-7,90 (m, 4H).
10. példa
4- ( 11 ’-hidroxi-undeka- Γ,9 ’-diin-1 ’-il)-benzoesav-metil-észter
a) 1 -bróm-9-(te trahidro-2 ’-piranil-o xi)-non -7-in
A 8b) példában ismertetett eljárással analóg módon 5,0 g 3-(tetrahidro-2’-piranil-oxi)-l-propin, 22,31 ml n-butil-lítium-oldat és 16,3 ml 1,6-dibróm-hexán 32,0 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamid jelenlétében végzett reakciójával, oszlopkromatográfiás tisztítás után [10:1 arányú n-hexán/éter elegy] 8,23 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (CDCI3): 1,16-2,43 (m, 14H), 3,20-3,50 (m, 2H), 3,52-4,10 (ni, 2H), 4,61-4,90 (m, IH).
b) 1 l-(tetrahidro-2’-píranil-oxi)-undeka-1,9-diin
I, 32 g lítium-acetilid/etilén-diamin komplex fölé 7,5 ml vízmentes dimetil-szulfoxidot öntünk és száraz nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A 8 °C-ra hűtött elegyhez 8-9 °C-os hőmérsékleten lassan 3,01 g, a 10a) példa szerint előállított bróm-vegyületet csepegtetünk, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, éterrel többször extraháljuk, az egyesített extraktumokat telített ammónium-klorid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal kétszer-kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás (1:1 arányú petroléter-éter elegy) után 2,34 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (CDClj): 1,10-1,73 (m, 14H), 1,74-1,99 (t, IH), 2,01-2,47 (m, 4H), 3,40-4,10 (m, 2H), 4,11-4,33 (m, 2H), 4,67-4,87 (m, IH).
c) 4-[ 11 ’-(tetrahidro-2”-piranil-oxi)-r,9’-diin-r-il]-benzoesav-metil-észter
II, 50 g, a 10b) példa szerint előállított terméket és 12,10 g 4-jód-benzoesav-metil-észtert 70 ml, kálium-hídroxidtól desztillált trietil-aminban oldunk és keverés közben 0,982 g blsz(trifenil-foszfin)palládium(II)kloridot és 0,430 g réz(I)-jodidot adunk hozzá. (DC: 2:1 arányú petroléter-éter elegy). A reakció lejátszódása után az elegyet éterrel hígítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos termeket oszlopkromatográfiás úton, 2:1 arányú petroléter-éter eleggyel tisztítjuk. 15,31 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (CDCb): 1,23-2,03 (m, 14H), 2,04-2,67 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,33-4,07 (m, 2H), 4,07-4,37 (m, 2H), 4,67-4,87 (m, IH), 7,13-8,03 (m, 4H).
d) 4-(l l’-hidroxi-undeka-r,9’-diin-r-il)-benzoesav-metil-észter
Az lcllv) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,30 g, a 10c) példa szerint előállított vegyület, 25 ml etanol és 0,086 g piridinium-toluol-4-szulfonát reakciójával, oszlopkromatográfiás tisztítás (1:1 arányú petroléter-éter elegy) után 0,839 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (CDCb): 1,16-1,93 (m, 8H), 1,98-2,67 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,03-4,37 (m, 2H), 7,06-8,01 (m,4H).
11. példa
4-( 11 ’-hidroxi- un deka-1 ’ ,9 ’-diin-1 ’-il)-N-metil-benzhidroxámsav
0,179 g N-metil-hidroxil-amin-hidroklorid és 3,5 ml vízmentes metanol szuszpenziójához jéghűtés közben 1,07 ml metanolos kálium-hidroxid-oldatot (3 mól/liter) csepegtetünk, majd 90 perces keverés után 0,321 g, a 10. példa szerint előállított észter 1 ml metanollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk (DC: 4:0,5 arányú etil-acetát/metanol elegy). A reakció lejátszódása után a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 4 ml jegesvizet adunk, híg sósavval pH 2—3 értékre savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket oszlopkromatográfiás úton, 4:0,5 arányú etil-acetát/metanol eleggyel tisztítjuk. 0,182 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (CDCb): 1,27-1,93 (m, 8H), 2,01-2,56 (m, 4H), 3,40 (s, 3H), 4,07-4,33 (m, 2H), 7,20-7,56 (m, 4H).
12. példa
2-(l 1 ’-hidroxi-undeka 1 ’,9’-diin-l ’-il)-benzoesavmetil-észter
a) 2-[ 11 ’-(tetrahidro-2”-pirán-il-oxi)-undeka-1 ’,9’-diin-1 ’-il]-benzoesav-met il-észter
A 10c) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,112 g 2-jód-benzoesav-metil-észter, 2,0 g, a 10b) példa szerint előállított termék, 0,076 g réz(l)jodid és 0,168 g bisz(trifenil-foszfin) palládium(II)klorid reakciójával 2,52 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
'H-NMR (CDC13): 1,16-1,94 (m, 14H), 1,96— -2,67 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,33-4,10 (m, 2H),
4,10-4,42 (m, 2H), 4,60-4,83 (m, IH), 7,03-7,93 (m,4H).
b) 2-(11 ’-hidroxi-undeka-1 ’,9’-diin-1 ’il)-benzoesav-metil-észter
Az lcllv) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,025 g, a 12a) példa szerint előállított vegyület és 0,066 g piidinium-toluol-4-szuIfonát 20 ml metanolban végzett reakcRiával, majd oszlopkroma10
-101 tografálással (2:1 arányú éter-petroléter elegy) 0,698 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Ή-NMR (CDC13): 1,20—1,90 (m, 8H), 1,23-2,70 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,03-4,37 (m, 2H), 7,08-7,90 (m,4H).
13. példa
3-(l 1 ’ hidroxi-undeka-1 ’ ,9’-dün-1 ’-il)-benzoesav-metil-észter 1
a) 3-(8’-bróm-okt -in-l’-il)- benzosav-metil-észter
A 8b) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,60 g 3-etinil-benzoesav-metil-észter, 6,25 ml n-butil-lítium-oldat, 4,6 ml 1,6-dibróm-hexán és 5 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamid reakciójával, majd oszlopkromatográfiás tisztítással [30:1:1 arányú n-hexán/etil-acetát/éter elegy] 2,23 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
'H-NMR (CDClj): 1,33-2,17 (m,8H), 2,23-2,60 (m, 2H), 3,27—3,53 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,07-8,03 (m, 4H).
b) 3-(8’-jód-okt-r-in-r-il)-benzoesav-metil-észter
Az lclliii) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,20 g, a 13a) példa szerint előállított termék és 3,06 g acetonos nátrium-jodid-oldat reakciójával, majd a reakcióelegy feldolgozásával (kromatografálás nélkül 2,39 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, a további átalakításhoz megfelelő tisztaságú enyhén sárga olaj formájában.
'H-NMR (CDClj): 1,23-2,10(m,8H), 2,23-2,55 (m, 2H), 3,03-3,30 (t, 2H), 3,87 (s, 311), 7,07-8,00 (m, 4H).
c) 3-[ 11 ’-(tetrahidro-2”-piranil-oxi)-undeka-l’,9’-diin-l’-il]-benzoesav-metil-észter
I. A 8b) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,79 g 3-(tetrahidro-2’-piranil-oxi)-prop-l-in 17 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát 3,5 ml n-butil-lítium-oldattal és 1,04 g 3-(8’-jód-okt-r-in-l’-il)-benzoesav-metil-észternek 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 5 ml vízmentes hexanretil-foszforsav-triamiddal képezett oldatával reagáltatjuk. Oszlopkromatografálás (5:1 arányú petroléter-éter elegy gyel) után 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (CDCI3): 1,30-1,93 (m, 14H), 2,00-2,53 (m, 4H), 3,20-4,13 (m, 2H), 3,87 (s, 3H),
4,10-4,27 (m, 2H), 4,67-4,83 (m, IH), 7,05-7,97 (m,4H).
A fenti terméket a következőképpen is előállíthatjuk:
II. A 8b) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,72 g 3-etinil-benzoesav-metil-észter, 2,80 ml ,i-butil-lítium-oldat, 0,68 g, a 10a) példa szerint előállított termék és 4 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamid reakciójával, oszlopkromatografálás után [lásd 13cl) példa] 0,56 g terméket kapunk, amely azonos spektroszkópiai rezonancia adatokkal rendelkezik.
III. A 10c) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,579 g 1 l-(tetrahidro-2’-piranil-oxi)-undeka-1,9-diin, 0,61 g 3-jód-benzoesav-metiI-észter, 0,033 g bisz(trifenil-foszfin)-paHádium(n)klorid és 0,01 g résziOjodid reakciójával, majd a 10c) példa szerint végrehajtott feldolgozással 0,794 g azonos terméket állítunk elő.
d) 3-( 11 ’-hidroxi-undeka-l’,9’-diin-l ’-il)-benzoesav-metil-észter
Az lcllv) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,03 g, a 13c) példa szerint előállított termék és 0,133 g piridinium-toluol-4-szulfonát 50 ml etanolban végzett reakciójával, majd oszlopkromatografálással (1:1 arányú n-hexán-éter elegy) 1,39 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Ή-NMR (CDClj): 1,30-1,90 (m, 9H), 2,07-2,60 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,07-4,37 (m, 2H),
7,10—8,07 (m, 4H).
A fenti terméket a 14. példában foglaltak szerint is előállíthatjuk.
14. példa
a) Undeka-2,l0-diin-l-ol
3,24 g deka-l,9-diin és 300 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát —40 °C-os keverés és száraz nitrogén átvezetése közben egy óra alatt 59,4 ml n-butil-lítium-oldattal cseppenként elegyítjük, az elegyet egy órán át keverjük, miközben a hőmérsékletet 0 °C-ra hagyjuk emelkedni. Ezután 6,00 g paraformaldehidet adunk hozzá és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk (DC: 3:2 arányú petroléter-éter elegy). A reakció lejátszódása után telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk és éterrel többször extraháljuk. Az éteres fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkroinatográfiás úton, 3:2 arányi! petrolcter-éter eleggyel tisztítjuk. 8,27 g cím szerinti vegyületet kapunk, kezdetben folyékony, hűtőszekrényben fokozatosan megszilárduló anyag alakjában. Op.: 25 °C.
1 H-NMR (CDClj): 1,27-1,80 (m, 9H), 1,85-2,00 (t, 1H), 2,00-2,40- (ni, 4H), 4,10-4,30 (t, 2H).
A fenti terméket olymódon is előállíthatjuk, hogy a 10b) példa szerint előállított vegyületből a tetrahidropiranil-csoportot Ichasítjuk.
b) 3-(l 1 ’-hídróxi-undeka-l’,9'-diin-l’-il)-benzoesav-metil-észter
A 10c) példában ismertetett eljárással analóg módon 3,29 g undeka-2,l0-diin-l-olt, 5,24 g 3-jód-benzoesav-metil-észtert, 0,283 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)kloridot és 0,086 g réz(I)jodidot reagáltatunk. Oszlopkromatografálás (3:2 arányú n-hexán/ /éter elegy) után 4,96 g olajos terméket kapunk, amelynek spektroszkópiai rezonancia adatai megegyeznek a 13d) példa szerint előállított vegyület megfelelő értékeivel.
15. példa
3-(l 1 ’-hidroxi-undeka-l ’,9’-diin-r-il)-benzoesav-n-hexil-észter
a) 3-jód-benzosav-n-hexil-észter
1,00 g 3-jód-benzoil-klorid fölé 2,35 ml 1-hexanolt öntünk és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldatot közvetlenül kovasavgél 60-al (0,063—0,200) bevont zsugorított rétegre viszszúk fel és 8:1 arányú petroléter-éter eleggyel eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk, a végén olajszivattyúval előidézett vákuumban. 1,09 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (CDClj): 0,70-2,03 (m, 11H), 4,10-4,40 (t, 2H), 6,93—8,33 (in, 4H).
-111
b) 3-(1 l’-hidroxi-undeka-l’,9’-diin-l’-il)-benzoesav-n-nexil-észter
A 10c) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,164 g undeka-2,lO-diin-l-olt, 0,332 g 3qód-benzoesav-n-hexil-észtert, 0,014 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)kloridot és 0,004 g rész(I)jodidot reagáltatunk. Oszlopkromatografálás (3:2 arányú n-hexán/éter elegy) után 0,298 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (CDC13): 0,73-2,05 (m, 20H), 2,00-2,57 (m, 4H), 4,07-4,40 (m, 4H), 7,05-8,00 (m, 4H),
16. példa
3-(l 1 ’-hidroxi-undeka-r,9’-diin-r-il)-N-metil-benzhidroxámsav
a) 3-jód-N-metil-benzidroxámsav
8,39 g 3-jód-benzoil-kloridot 30 ml tetrahidrofurán és 15 ml víz elegyében oldunk és keverés közben 0 °C-on részletekben 2,22 g N-metil-hidroxil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 3 órán át keverjük. Az elegyet többször extraháljuk, az extraktumot vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1:2 arányú n-hexán/éter elegyben felvesszük és hűtőszekrényben állni hagyjuk. Fehér kristályok alakjában 6,45 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 97-99 °C.
'H-NMR (CDCIj): 3,35 (s, 3H), 6,90-7,87 (m, 5H).
b) 3-(11 ’-hidroxi-undeka-1 ’,9 ’-diin-1 ’-jl)-N-metil-benhidroxámsav
0,17 g undeka-2,l0-diin-l-ol, 0,287 g 3-jód-N-metil-benhidroxámsav, 0,015 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)klorid és 0,004 g réz(l)jodid elegyét a 10c) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. A nyersterméket HPLC úton, 65:35:5:2 arányú metanol/víz/tetrahidrofurán /foszfát-puffer (pH 5) elegy segítségével tisztítjuk. Viasszerű massza alakjában 0,23 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (DMSO-d6): 1,27-1,85 (m, 8H), 2,00-2,75 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,87-4,13 (m, 2H), 4,73-5,00 (t, IH), 7,17-7,57 (m, 4H), 9,80 (s, 1H).
17. példa
3-(l 1 ’-hidroxi-undeka-l’,9’-diin-l ’-il)-benzoesavpiperidid
a) 3-jód-benzoesav-pjperidid
0,90 g 3-jód-benzoil-kloridot keverés közben jéghűtés mellett 6,8 ml piperidinbe csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgél 60-on (0,063-0,200 mm) kromatografáljuk és 1:1 arányú petroléter-éter eleggyel eluáljuk. 0,97 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (CDCIj): 1,40-1,80(m,6H), 3,20-3,70 (m,4H), 6,85-7,73 (m,4H).
b) 3-ζ 11 ’-hidroxi-undeka-1 ’,9’-diin-1 ’-il)-benzoesav-piperid
0,12’ g undeka-2,10-diin-l-olt, 0,23 g 3-jód-benzoesav-piperididet, 0,011 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium(lljkloridot és 0,003 g réz(I)jodidot a 10c) példábán ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Oszlopkromatografálás (1:3 arányú n-hexán/éter eleggyel) után 0,198 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (CDCIj): 1,23-1,90 (m, 15H), 2,03-2,57 (m, 4H), 3,17-3,80 (m, 4H), 4,07-4,30 (m, 2H), 7,07-7,43 (m, 4H).
18. példa
3-(l 1 ’-hidroxi-undeka-Γ,9’-diin-1 ’-il)-benzoesav-etil-észter
A 10c) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,205 g undeka-2,10-diin-l-olt, 0,018 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)klorid és 0,005 g réz(I)jodid jelenlétében 0,345 g 3-jód-benzoesav-etil-észterrel reagáltatunk. Oszlopkromatografálás (1:1 arányú n-hexán/éter eleggyel) után 0,315 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDCIj): 1,10-1,80 (m, 12H), 2,00-2,60 (m, 4H), 4,03-4,50 (m, 4H), 7,03-8,00 (m, 4H).
19. példa
3-(11 ’-hidroxi-undeka-l ’,9’-diin-l ’-il)-benzoesav-N ,N-dimetil-amid
a) 3-[ 11 ’-(tetrahidro-2”-piranil-oxi)-undeka-r)9’-diin-l’-il]-benzoesav-N,N-dimetil-amid
1,581 g 3-jód-benzoesav-N,N-dimetil-amidot (3-jód-benzoil-klorid és dimetil-amin reakciójával, a 17a) példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő) és 1,427 g, a 10b) példa szerint előállított terméket 7,2 ml vízmentes trietil-aminban oldunk, majd 0,054 g réz(I)|odidot és 0,121 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium(IÍ)klor;dot adunk hozzá. [DC:3:4 arányú petroléter/etil-acetát elegy], A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, szűrtük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton, 3:4 arányú petroléter/ /etil-acetát elegy felhasználásával tisztítjuk. 1,93 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDC13): 1,27-1,39 (m, 14H), 2,03-2,60 (m, 4H), 3,03 (s, 6H), 3,23-4,03 (m, 2H), 4,03-4,13 (m, 2H), 4,60-4,90 (m, IH), 7,04-7,47 (m,4H).
b) 3-( 11 ’-hidroxi-undeka-1 ’,9 ’-diin-1 ’-il)-benzoesav-N,N-dimetil-amid
Az lcllv) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,824 g, a 19a) példa szerint előállított terméket 20 ml etanolban 0,055 g piridinium-toluol-4-szulfonáttal reagáltatunk.. Oszlopkromatografálás [3:4 arányú petroléter/etil-acetát eleggyel] után 0,571 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (CDCIj): 1,30-1,93 (m, 8H), 2,04-2,60 (m, 4H), 3,02 (s, 6H), 4,04-4,37 (m, 2H), 7,10-7,51 (m,4H).
20. példa
3-(11 ’-hidroxi-undeka-Γ,9’-diin-l’-il)-benzoesav-n-propil-észter
a) 3-[l 1 ’-{tetrahidro-2 ”-piranil-oxi)-undeka-l ’,9’-diin-l’-il]-benzoesav-n-propil-észter
-121
A 19a) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,92 g 3-jód-benzoesav-n-propil-észtert (3-jód-benzoil-klorid és n-propanol reakciójával, a 15a) példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő] és 1,50 g, a 10b) példa szerint előállított terméket 0,057 g réz(I)jodid és 0,126 g bisz(trifenil-foszfin )-palládium(II)klorid jelenlétében 10 ml vízmentes trietil-aminban reagáltatunk. Oszlopkromatografálás [3:1 arányú n-hexán/éter eleggyel] után 2,18 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR (CDC13): 0,70-1,23 (m, 3H), 1,23-2,56 (m, 20H), 3,20-4,40 (m, 6H), 4,56-4,93 (m, IH), 7,07-8,07 (m, 4H).
b) 3-(l 1’-hidroxi-undeka-Γ,9’-diin-l’-il)-benzoesav-n-propil-észter
Az lcllv) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,00 g, a 20a) példa szerint előállított terméket 20 ml metanolban 0,066 g piridinium-toluol-4-szulfonáttal reagáltatunk. Oszlopkromatografálás (2:1 arányú éter-petroléter eleggyel) után 0,746 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR (CDCI3): 0,80-1,20 (m, 3H), 1,27-2,60 (m, 14H), 3,93-4,40 (m, 4H), 7,10-8,03 (m, 4H).
21. példa
3-(11 ’-hidroxi-undeka-l ’,9’-diin-l ’-il)-benzoesav-[N-(2’-dimetil-amino-etil)-amid] és hidrokloridja
a) 3-jód-benzoesav-[N-(2’-dimetil-aniino-etiI)-amid]
A 17a) példában ismertetett eljárással analóg módon 6,16 ml 2-dimetil-amino-etil-amin 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát 5,0 g 3-jód-benzoil-klorid és 15 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatával reagáltatjuk. Oszlopkromatografálás [4:1 arányú diklór-metán/metanol elegy] után 4,98 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (CDCl,): 2,27 (s, 6H), 2,37-2,67 (m, 2H), 3,20-3,63 (m, 2H), 6,67-8,10 (m, 5H).
b) 3-(l 1 ’-hidroxi-undeka-l’,9’-diin-l’-il)-benzoesav-[N-(2-dimetil-amino-etil)-amid] és hidrokloridja
A 10c) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,51 g undeka-2,10-diin-l-olt és 2,90 g 3-jód-benzoesav-[N-(2’-dimetil-amino-etil)-amidot] 0,138 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)klorid és 0,058 g réz(I)jodid jelenlétében reagáltatunk. Oszlopkromatografálás után [4:1 arányú diklór-metán/metanol elegy] után 2,46 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR (CDCI3): 1,30-1,90 (m, 8H), 1,98-2,73 (m, 6H), 2,33 (s, 6H), 3,27-3,63 (m, 2H), 4,13-4,33 (m, 2H), 6,60-7,80 (m, 5H).
g fenti vegyületet 5 ml vízmentes dietil-éterben oldunk, majd 2 ml kb. 6%-os éteres klór-hidrogén-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A hidrokloridot 82—84 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában kapjuk.
‘ H-NMR (CDCI3): 1,33-1,83 (m, 8H), 2,04-2,60 (m, 4H), 2,90 (s, 6H), 3,06-3,43 (m, 2H), 3,60-4,10 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 2H), 7,23-8,03 (m, 4H), 8,23-8,67(m, IH).
22. példa
3(11 ’-hidroxi-undeka-r,9’-diin-r-il)-benzonitril
1,20 g undeka-2,10-diin-l-ol és 1,33 g 3-bróm-benzonitril 30 ml vízmentes trimetil-aminnal képezett oldatához 0,105 g bisz(trifenil-foszfm)-palládium(II)kloridot és 0,03 g réz(I)jodidot adunk és a reakcióelegyet 70 °C-os fürdőhőmérsékleten keveijük (DC: 1:1 arányú petroléter-éter elegy). A reakció 6 óra alatt végetér. A reakcióelegyet 50 ml éterrel hígítjuk, szüljük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkiomatográfiás úton tisztítjuk (1:1 arányú petroléter-éter eleggyel). Olaj alakjában 1,31 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR (CDCI3): 1,20-1,83 (m, 8H), 2,00-2,57 (m, 4H), 4,05-4,33 (m, 2H), 7,07-7,65 (m, 4H).
példa
a) 13,42 g deka-l,9-diint 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. A —78 °C és -70 °C közötti hőmérsékletre hűtött oldathoz egy óra alatt 32 ml n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk, az elegyet hűtőfürdőn 60 percen át keverjük és a deka-1,9-diin ilymódon kapott monolítium-vegyületének oldatát 15 perc alatt 7,4 ml ciklohexilaldehid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 5 óra alatt 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni és 50 ml teh'tett ammónium-klorid-oldattal megbontjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás (3:1 arányú petroléter-éter eleggyel) után 7,22 g l-ciklohexil-undeka-2,10-diin-1 -olt kapunk.
‘H-NMR (CDCI3): 0,75-2,40 (in, 25H), 3,90-4,20 (m, IH).
b) A 10c) példában ismertetett eljárással analóg módon a fenti vegyületet bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)klorid, réz(I)jodid és trietil-amin jelenlétében a megfelelő 3-jód-benzoesav-származékkal reagáltatjuk.
Az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
i) 3-(11 ’-ciklohexil-11 ’-hidroxi-undeka-1 ’,9 ’-diin-1 ’-il)-benzoesa v-piperid.
‘H-NMR (CDCI3): 0,80-2,00 (m, 26H), 2,05-2,57 (m, 4H), 3,20-3,73 (m, 4H), 3,95-4,17 (m, IH), 7,07-7,40 (m,4H).
ii) 3-( 11 ’-ciklohexil-11 ’-hidroxi-undeka-l ’,9’-diin-1 ’-il)-benzoesav-morfolid ‘H-NMR (CDCI3): 0,87-2,07 (in, 20H), 2,03-2,60 (m, 4H), 3,35-3,37 (m, 8H), 3,90-4,23 (m, IH), 7,07-7,43 (m,4H).
iii) 3-(11 ’-ciklohexil-11 ’-hidroxi-undeka-l’,9’-diin- l’-il)-N-nietil-benzhidrox;íinsav.
‘H-NMR (CDCl·,): 0,75-2,05 (m, 20H), 2,05-2,60 (m, 4H), 3,33 (s. 3H), 3,93-4,20 (m, IH), 7,13-7,57 (m,4H).
iv) 3-(l 1 ’-ciklohexil-11 ’-hidroxi-undeka-r,9’-diin-r-il)-N-metil-N-metoxi-benzoesavamid.
‘H-NMR (CDCI3): 0,75-1,90 (m, 20H), 1,95-2,50 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,87-4,13 (m, IH), 6,93-7,53 (m, 4H).
v) 3-(11 ’-ciklohexil-11 ’-hidroxi-undeka-l ’,9’-diin-l’-il)-benzoesav-(N4 -nieti l)-piperazid.
‘H-NMR (CDClQ: 0,90-2,03 (in, 20H), 2,05-2,53 (m, 11H), 3,30-3,73 (m, 4H), 3,87-4,15 (m, IH), 7,05-7,37 (m, 4H).
vi) 3-(lΓ-ciklohexil-11 ’-hidroxi-undeka-l’,9’-diin-l’-i1)-benzoesav-pirrolidid.
-131
196.163 ’H-NMR (CDCls): 0,90-2,50 (m, 28H), 3,15-3,70 (m, 4H), 3,90-4,15 (m, IH), 7,00-7,37 (m, 4H).
24. példa
A 15—19. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) 3-(l 1’-hidroxi-undeka-l’,9’-diin-l’-il)-benzoesav-morfolid, ’H-NMR (CDC13): 1,33-1,80(m,9H), 2,03-2,55 (m, 4H), 3,37-3,80 (m, 8H), 4,03-4,27 (m, 2H), 7,05—7,40 (m, 4H),
b) 3-(l 1 ’-hldroxi-undeka-r,9’-diin-l ’-il)-N-metil-N-metoxi-benzoesavamid, ’H-NMR (CDC13): 1,33-1,85 (m,9H), 2,00-2,60 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,00-4,30 (m, 2H), 6,93—7,60 (m, 4H).
e) 3-(l r-hidroxi-undeka-r,9’-diin-r-il)-benzoesav-(N4-metiI)-piperazid és hidrokloridja, ’H-NMR (CDClj): 1,33-1,90 (m, 9H), 2,05-2,60 (m, 11H), 3,37-3,80 (m, 4H), 4,10-4,25 (m, 2H), 7,05-7,37 (m, 4H).
Ή-NMR (CDCb) (hidroklorid): 1,33-1,90 (m, 9H), 2,03-2,50 (m, 4H), 2,60-4,50 (m, 13H), 7,10-7,40 (m,4H).
d) 3-(l 1 ’-hidroxi-undeka-r,9’-diin-r-il)-benzoesav-pirrolidid, ’H-NMR (CDCb): 1,33-2,50 (m, 17H), 3,15— -3,70 (m, 4H), 4,07-4,23 (m, 2H), 7,10-7,47 (m, 4H),
e) N-[3-(11 ’-hidroxi-undeka-1 ’,9’-diin-1 ’-il)-benzoilj-hexametilén-imin, ’H-NMR (CDC13): 1,33-1,95 (m, 17H), 2,00-2,50 (m, 4H), 3,10-3,70 (m, 4H), 4,05-4,20 (m, 2H), 6,95-7,30 (m, 4H).
f) 3-fl1’-hidroxi-undeka-l’,9’-diin-l’-il)-benzoesav-n-pentil-amid ‘H-NMR (CDCb): 0,63-2,53 (m, 21H), 3,07-3,53 (m, 2H), 3,93-4,13 (m, 2H), 5,60-6,11 (m, IH), 6,83—7,53 (m,4H).
g) 3-(11 ’-hidroxi-undeka-1 ’,9’-diin-1 ’il)-benzoesav-[N N-di(n-propil)]-amid, ’H-NMR (CDCI3): 0,41-2,63 (m, 22H), 2,73-3,60 (m, 4H), 3,93-4,27 (m, 2H), 6,83-7,40 (m, 4H).
h) 3-(l 1 ’-hidroxi-undeka-l ’,9’-diin-l ’il)-benzoesav-N-f2’-hidroxi-etil)-amid ’H-NMR (CDClj): 1,13-2,56 (m, 12H), 3,20-3,83 (m, 4H), 3,90-4,33 (m, 2H), 6,20-6,77 (m, IH), 6,85—7,67 (m,4H).
i) 3-(lr-hidroxi-undeka-r,9’-diin-l’-il)-benzoesav-[N N-di-(2’-hidroxi-etil)]-amid
H-NMR (CDCI3): 1,16-2,60 (m, 12H), 2,87-4,20 (m, 10H), 6,87-7,33 (m, 4H).
j) 3-(l 1 ’-hidroxi-undeka-l ’,9’-dÍin-l’-il)-benzoesav-[2’-(N,N-dimetil-amino)-etil]-észter és hidrokloridja ’H-NMR (CDClj): 1,23-2,87 (m, 14H), 2,33 (s, 6ID, 3,95-4,53 (m, 4H), 6,93-8,11 (m, 4H).
’H-NMR (CDCI3) (hidroklorid): 1,06-2,53 (m, 1211), 2,77-2,87 (d, 6H), 3,03-3,53 (m, 2H), 3,95-4,20 (m, 2H), 4,47-4,87 (m, 2H), 6,87-7,87 (m, 4H).
k) 3-(11 ’-hidroxi-undeka r,9’-diin-l’-il)-benzoesav10
-(N-metil-N-acetoxi)-am:Íd.
Ή-NMR (CDCb): 1,35-1,80 (m, 9H), 1,93 (s, 3H), 1,90-2,53 (m, 41EI), 3,25 (s, 3H), 3 93-4 23 (m,2H), 6,95-7,40 (m,4H). ’
l) 3(11 ’-hidroxi-undeka-l’,9’-diin-l’ilkbenzoesav-n-propil-amid _ HNMR (CDCb): 0,70-2,53 (m, 17H), 3,11Γ^Ι,&^',^ίο4·20 (m·2,1>·5·51-6·’3 (m'
m) 3-( 11 ’-hidroxi-undeka-l ’,9’-diin-1 ’-il)-benzoesav-[N,N-di-(izopropiI)]-amid
Ή-NMR (CDClj): 1,16-2,51 (m, 24H), 3,37-3,73 (m, 2H), 3,93-4,17 (m, 2H), 6,83-7,27 (m,4H).
25. példa
a) A 23a) példában Ismertetett eljárással analóg módon a deka-l,9-dlin-monolítium-vegyületeésbenzaldehid reakciójával l-feiil-undeka-2,10-diin-l-olt állítunk elő. A kapott terméket a 10c) példában ismertetett eljárással analóg módon 3-jód-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva 3-(H’-hidroxi-ll’-fenil-undeka-Γ,-9’-diin-l’-il)-benzoesav-metil-észtert állítunk elő.
’H-NMR (CDClj): 1,33-1,90(m,8H), 1,97-2,60 (m, 5H), 3,83 (s, 3H), 5,17-5,43 (m, IH), 6,95-7,95 (m, 9H).
b) A 15a) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el azzal a változtatással, hogy.benzaldehid helyett anizsaldehidet alkalmazunk, ilymódon 3-[l Γ-hidroxi-l 1 ’-{4”-metoxi-fenil)-undeka-r,9’-diin-r-ilj-benzoesav-metíl-észtert kapunk.
’H-NMR (CDCb): 1,30-1,75 (m, 8H), 1,90-2,50 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,57-7,90 (m,8H).
c) A fenti eljárást azzal a változtatással .végezzük el, hogy veratrumaldehidet alkalmazunk, ilymódon 3-[ 11 ’-hidroxi-l 1 ’-(3”,4”-dimetoxi-fenil)-undeka-r,9’-diin-1 ’-ilj-benzoesav-metil-észtert állítunk elő.
‘H-NMR (CDClj): 1,30-1,77 (m, 8H), 1,95-2,50 (m, 5H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 5,15— -5,40 (m, IH), 6,53-7,90 (m, 7H).
d) A 25a) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy benzaldehid helyett fenoxi-acetaldehidet alkalmazunk, ilymódon 3-(l Γ-hídroxi- 12’-fenoxi-dodeka-l ’, 9 ’-diin-1 ’-il)-benzoesav-metil-észtert állítunk elő, 1 H-NMR (CDCI3): 1.16-1,87 (m, 8H), 1,95-2,56 (m, 4H), 3,77-4,10 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,37-4,73 (m, IH), 6,43-7,37 (m, 9H).
e) A 25a) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a második lépésben 3-jód-benzoesav-metil-észter helyett a megfelelő n-propil-észtert alkalmazzuk. Ilymódon 3-(l l’-hidroxi-12’-fenil-dodeka-l’,9’-diin-l’-il)-benzoesav-n-propil-észtert állítunk elő.
’H-NMR (CDC13): 0,73-2,53 (m, 17H), 2,83-2,93 (d, 2H), 3,93-4,56 (m, 3H), 6,83-7,93 (m, 9H).
26.'példa
a) A 23b) példában ismertetett eljárással analóg módon 3-jód-benzoesav-n-propil-észterből kiindulva 3-(deka-l ’,9’-dün-1 ’-il)-benzoesav-n-propil-észtert állítunk elő. A kapott terméket trietil-aminban oldjuk
-141 és előbb ekvimoláris mennyiségű β-metoxi-propionil-kloridot, majd katalitikus mennyiségű bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)kloridot és réz(II)jodidot adunk hozzá. A kapott 3-(13’-metoxi-ir-oxo-trideka-r,9’-diin r-il)-benzosav-n-propil-észtert a „B” referencia példában leírt módon redukálva 3-(11’-hidroxi-13’-metoxi-trideka-1 ’,9’-diin-1 ’-il)-benzoesav-n-propil-észterhez jutunk.
’H-NMR (CDC13): 0,77-2,47 (m, 17H), 3,27 (s, 3H), 3,33-3,73 (m, 2H), 3,93-4,53 (m, 5H), 6,87-7,91 (ni, 4H).
b) A 26a) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 3-jód-benzoesav-metil-észtert és 0-metoxí-propionil-Jdorid helyett metoxi-acetil-kloridot alkalmazunk. Ilymódon 3-(11 ’-hidroxi-12’-metoxi-dodeka-r,9’-diin-1 ’-il)-benzoesav-metil-észtert kapunk.
’H-NMR (CDC13): 1,13-2,60 (m, 12H), 3,16-3,53 (m, 5H), 3,83 (s, 3H), 4,16-4,53 (m, IH), 6,87-8,87 (m,4H).
27. példa
a) 1,0 g, a 24f) példa szerint előállított terméket 10 ml vízmentes tetrahidrofurán és 1,13 ml piridin elegyében oldunk és jéghűtés közben 1,06 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 20 óra elteltével vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás úton (2:1 arányú éter-petroléter elegy) tisztítjuk. Fehér 52 °C-on olvadó kristályok alakjában 0,968 g 3-(ll’-acetoxi-undeka-l’,9’-diin-r-il)-benzoesav-n-pentil-amidot kapunk.
’H-NMR (CDC13): 0,67-1,93 (ni, 17H), 2,06 (». 3H), 1,98-2,67 úm, 4H), 3,11-3,56 (m, 2H), 4,43-3,67 (m, 2H), 5,80-6,27 (m, IH), 6,93-7,67 (m, 4H).
b) A 27a) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a 20), 24g), ileltve 24 1) példa szerint előállított terméket alkalmazzuk.
Az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
i) 3-(11 ’-acetoxi-undeka-r,9’-diin-l ’-il)-benzoesav-n-propil-észter, ’H-NMR (CDC13): 0,73-2,56 (m, 17H), 1,99 (s, 3H), 3,90-4,27 (m, 2H), 4,30-4,63 (m, 2H), 6,92-7,87 (m, 4H).
ii) 3-(11 ’-acetoxi-undeka-l’,9’-diin-r-il)-benzoesav-[N N-di-(n-propil)-]-amid, ’H-NMR (CDCb): 0,43-2,51 (m, 22H), 2,09 (s, 3H), 2,73-3,47 (m, 4H), 4,33-4,59 (m, 2H), 6,83-7,27 (m, 4H).
iii) 2-(l 1 ’-acetoxi-undeka-r,9’-diin-l’-il)-benzoesav-(n-metil-N-acetoxi)-amid, ’H-NMR (CDC13): 1,30-1,75 (m, 8H), 1,97 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,0-2,5 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 4,5-4,65 (m, 2H), 7,13-7,47 (ni, 4H).
A fenti terméket a 16. példa szerint előállított vegyületből, kétszeres moláris mennyiségű piridin és ecetsavanhidrid felhasználásával, a 27a. példában leírt eljárással állítjuk elő.
28. példa
3-(11 ’-hidroxi-undeka r,9’-diin-l ’-il)-benzoesav-piperidid
0,447 g 3-(ir-hidroxi-undeka-r,9’-diin-r-Ü)-benzoesav-metil-észter (a 13. és 14. példa szerint előállított termék) és 2,5 ml metanol oldatához keverés közben 2 nil piperidin 5 ml vízmentes metanollal képezett oldatát adjuk. A reakció lejátszódása után a metanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot a 11. példában leírt módon dolgozzuk fel. A kapott cím szerinti vegyület spektruma a 17. példa szerint előállított termékével azonos.
29. példa
3-(l 1 ’-hidroxi-undeka r,9’-diin-l’-i])-benzoesav[N,N-di-(izopropíl)]-amid
0,447 g 3-(l r-hidroxi-undeka-l’,9'-diin-r-il)-benzoesav-metil-észter (a 13. és 14. példa szerint előállított termék) és 2,5 ml metanol oldatához keverés közben 2,75 ml di-(izopropil)-aniin (7,5 ml vízmentes metanollal képezett oldatát adjuk. A reakció lejátszódása után a metanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot all. példában leírt módon dolgozzuk fel. A kapott cím szerinti vegyület spektruma a 24m) példa szerint előállított termékével azonos.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű új benzoesav-szárniazékok előállítására — a képletben
    A és E jelentése -C^C- és B és D jelentése -CH2-CHj- vagy A, B és D jelentése -C=C- vagy cisz-CH= =CH- és E jelentése transz-CH=CH-,
    Rí jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R} jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport, 5-7-tagú cikloalkilcsoport előnyösen ciklohexilcsoport, -(CH2)m-O-R5 általános képletű csoport, ahol m értéke 1,2 vagy 3 és
    Rs jelentése metil- vagy etilcsoport, vagy (A) általános képletű csoport, ahol
    X jelentése egyeskötés, -CH2 - csoport vagy -CH2 -Ocsoport,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, és n értéke 1 vagy 2,
    R3 jelentése hidrogénatom, acetil- vagy propionilcsoport és
    R4 jelentése -COOR7 csoport, ahol
    R7 jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag alkalmas, előnyösen egyértckű kation, egyenes- vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)j-N[(CH2)p-CH3]2 képletű csoport - ahol p értéke 0, 1, 2 vagy 3, vagy egy fenti bázikus észter gyógyászatilag alkalmas savval képezett sója, vagy (B) általános képletű csoport, ahol
    Re és R9 azonos vág/ különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, egyenes- vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-hidroxi-etil-csoport, vagy
    Rg és R9 együtt -(CH2)q- csoportot képeznek, ahol q értéke 4, 5 vagy 6, vagy (C) általános képletű csoport, ahol
    -151 vagy propionilcsoport és p jelentése a fent megadott, vagy -CO-NH-(CH2)r-N(CH3)2 képletű csoport ahol r értéke 2 vagy 3 — vagy savval képezett gyógyászatilag alkalmas sója, vagy (D) általános képletű csoport, ahol
    Y jelentése oxigénatom vagy N—CH3 csoport vagy gyógyászatilag alkalmas savval képezett sója, vagy nitrilcsoport.
    azzal jellemezve, hogy —80 °C és + 50 °C közötti hőmérsékleten, aprotikus és különösen előnyösen dipoláros aprotikus oldószerben, előnyösen katalitikus mennyiségű rézsó jelenlétében
    a) A helyén -C=C- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (Illa) általános képletű vegyületet — a képletben B, D, E, Rj, R2 jelentése a fent megadott, Rí j jelentése enyhe körülmények között lehasítható védőcsoport — előnyösen tetrahidropiranil-(2)-csoport — és R12 jelentése brómatom vagy jódatom vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport — valamely (IVa) általános képletű vegyülettel reagáitatunk — a képletben Me jelentése lítiumatom vagy BrMg- vagy IMg- csoport és R13 jelentése R4 jelentésével azonos, azzal a feltétellel, hogy R7 kationtól eltérő jelentésű és az R4 csoportban adott esetben levő bazikus csoportok só-formában nem lehetnek jelen —, vagy
    b) E és A helyén -CsC- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (HIb) általános képletű vegyületet — a képletben R12 és Rj ι jelentése a fent megadott — valamely (IVb) általános képletű vegyülettel reagáitatunk — a képletben R,, R2, R3, és Me jelentése a fent megadott —, és az ilymódon kapott (II) általános képletű vegyületből - a képletben B, D, E, RIt R2, Rp és R13 jelentése a fent megadott - az Rh védőcsoportot lehasítjuk — előnyösen savas körülmények között vagy fluorid-ionok jelenlétében 60 °C-íg terjedő hőmérsékleten —, és kívánt esetben egy R3 helyén levő hidrogénatom helyére az acetil- vagy propionilcsoportot a molekulába bevisszük és ilymódon (la) általános képletű vegyületet állítunk elő — a képletben Rj, R2, R3, R13, B, D és E jelentése a fent megadott —, vagy
    c) A és É helyén -C^C- csoportot és B és D helyén -CH2-CH2- csoportot tartalmazó (fa) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben R! és R2 jelentése a fent megadott és R|4 jelentése hidrogénatom vagy Rj i jelentése azonos — valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáitatunk — a képletben R, 3 jelentése a fent megadott és Rt 5 jelentése brómvagy jódatom -10 °C és * 80 °C közötti hőmérsékleten folyékony szekunder vagy tercier amin, és katalitikus mennyiségű komplex palládium-katalizátor és adott esetben réz(I)jodid jelenlétében, 0 °C és 75 °C közötti hőniérsékilten és ilymódon egy (Ila) általános képletű vegyületet állítunk elő - a képletben R|, R2, R, 3 és R14 jelentése a fent megadott — és a kapott vegyűletből az R14 helyén levő, hidrogénatomtól eltérő csoportot önmagában ismert módon lehasítjuk — előnyösen savas körülmények között vagy fluorid-ionók jelenlétében 60 °C-ig terjedő hőmérsékleten és adott esetben a molekulába az R3 helyén levő hidrogénatom helyére acetil- vagy propionilcsoportot beviszünk és ilymódon egy (la) általános képletű vegyületet állítunk elő, vagy
    d) valamely (VII) általönos képletű vegyületet - a képletben R13 jelentése a fent megadott — tercier amin jelenlétében, a c) eljárásnál, az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reagáltatására megadott körülmények között valamely (VIII) általános képletű vegyülettel reagáitatunk — a képletben R'2 jelentése a hidrogénatom kivételével R2 jelentésével azonos és Rj 6 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom —, majd az ilymódon kapott (IX) általános képletű vegyületet — a képletben R'2 és R13 jelentése a fent megadott - fém-bór-hidriddel végzett redukcióval és kívánt esetben egy hidrogénatomtól eltérő R3 csoport bevitelével a megfelelő, R2 helyén valamely R’2 csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd kívánt esetben egy, az a)—d) eljárások bármelyike szerint előállítót: vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:
    (I) egy (la) általános képletű vegyületet (kivéve, ha A és E egyaránt -C^C- csoportot képvisel) egy vagy több jelenlevő hármaskötésnek kettőskötéssé történő katalitikus hidrogénezésével egy (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy (ii) egy (I) általános képletű benzoesavésztert a megfelelő (1) általános képletű benzoesawá hidrolizálunk és a kapott benzoesavat kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy (iii) egy (1) általános képletű karbonsavésztert valamely (XI) vagy (XIV) általánosképletű aminnal (a képletekben Re, R9, R3 c és p jelentése a fent megadott) reagáltatva a megfelelő R4 helyén (B) vagy (C) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté (ahol Re, R9, Rí0 és p jelentése a fent megadott) alakítunk, és/vagy (ív) egy R4 helyén (C) általános képletű csoportot és R10 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet acetilezéssel vagy propionilezéssel a megfelelő, R4 helyén (C) általános képletű csoportot és R10 helyén acetil-, illetve propionilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és/vagy (v) egy aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben Rj j, illetve R14 (ha hidrogénatomtól eltérő jelentésű) tetrahidro-piran-2-il-, tercier butil-dimetil-szilil- vagy tercier butil-difenil-szilil-csoportot képvisel.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti la) vagy b) eljárás és a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót Me helyén lítiumatomot tartalmazó (IVa), illetbe (IVb) általános képletű kimdulási anyagok felhasználása esetén —80 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, míg Me helyén BrMg- vagy IMg-csoportot tartalmazó (IVa), illetve (IVb) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén mintegy +5 °C és mintegy »· 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük el.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás és a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy komplex palládium-katalizátorként bisz(trifenil-foszfin)-palládiurn(H)kloridot vagy -acetátot vagy tetrakisz(trifenil foszfin)-palládiumot alkal16
    -161
    196.163 mázunk és a reakciót 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó trialkil-amin jelenlétében végezzük el.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a B vagy D csoportban levő hármaskötések kettőskötésekké történő katalitikus hidrogénezését ólommal mérgezett palládium-katalizátor segítségével, legalább katalitikus mennyiségű kinolin vagy piridin jelenlétében végezzük el.
  6. 6. Eljárás gyógyászai] készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több,
    5 az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyüietet — a képletben A, B, C, D, ' Rí, R2, R3, és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati ké4 r szítménnyé alakítunk.
HU861716A 1985-04-27 1986-04-25 Process for production of derivatives of bensoic acid and medical preparatives containing them as active substance HU196163B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853515278 DE3515278A1 (de) 1985-04-27 1985-04-27 Neue benzoesaeurederivate, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40611A HUT40611A (en) 1987-01-28
HU196163B true HU196163B (en) 1988-10-28

Family

ID=6269293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861716A HU196163B (en) 1985-04-27 1986-04-25 Process for production of derivatives of bensoic acid and medical preparatives containing them as active substance

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0199985A3 (hu)
JP (1) JPS6242947A (hu)
KR (1) KR860008155A (hu)
AU (1) AU582433B2 (hu)
DD (1) DD250313A5 (hu)
DE (1) DE3515278A1 (hu)
DK (1) DK186286A (hu)
ES (1) ES8703402A1 (hu)
FI (1) FI861414A (hu)
GR (1) GR860442B (hu)
HU (1) HU196163B (hu)
IL (1) IL77989A (hu)
PT (1) PT82393B (hu)
SU (1) SU1450734A3 (hu)
ZA (1) ZA861490B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2642972B1 (fr) * 1989-02-14 1994-08-05 Inst Nat Sante Rech Med Agents pour le diagnostic et le traitement des melanomes, derives halogenes aromatiques utilisables comme de tels agents et leur preparation
DE4023742A1 (de) * 1990-07-26 1992-01-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte phenylacetylene, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
DE4120698A1 (de) * 1991-06-22 1992-12-24 Gruenenthal Gmbh Substituierte phenoxyalkanole und deren ester, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ194844A (en) * 1979-09-05 1983-07-29 Glaxo Group Ltd Phenoxyalkoxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions
US4331683A (en) * 1980-10-29 1982-05-25 Pfizer Inc. Carboxamide compounds as SRS-A antagonists
EP0056172B1 (en) * 1981-01-09 1985-04-03 FISONS plc Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
IE54269B1 (en) * 1981-12-30 1989-08-02 Ici America Inc Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives
US4507498A (en) * 1982-04-09 1985-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxycarboxylic acids
DE3228629A1 (de) * 1982-07-31 1984-02-02 Reifenrath, Rainer Richard Otto, Dr., 3104 Unterlüß Pharmazeutisches erzeugnis zur behandlung der atemwege und verfahren zu seiner herstellung
IL69691A (en) * 1982-09-23 1988-01-31 Merck Frosst Canada Inc Leukotriene antagonists,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DD242802A1 (de) * 1983-02-28 1987-02-11 Univ Berlin Humboldt Verfahren zur herstellung neuer w(2'-naphthoxy)-hydroxamsaeuren enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihren salzen
US4539419A (en) * 1983-05-02 1985-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenyloxy substituted carboxylic acids
US4499295A (en) * 1983-05-09 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUT40611A (en) 1987-01-28
EP0199985A2 (de) 1986-11-05
AU582433B2 (en) 1989-03-23
DD250313A5 (de) 1987-10-08
ES8703402A1 (es) 1987-02-16
ZA861490B (en) 1986-10-29
PT82393A (de) 1986-05-01
FI861414A0 (fi) 1986-04-01
SU1450734A3 (ru) 1989-01-07
PT82393B (de) 1987-09-10
EP0199985A3 (de) 1988-06-22
DK186286D0 (da) 1986-04-23
KR860008155A (ko) 1986-11-12
DE3515278A1 (de) 1986-10-30
DK186286A (da) 1986-10-28
ES553731A0 (es) 1987-02-16
GR860442B (en) 1986-06-16
AU5636686A (en) 1986-11-06
IL77989A (en) 1989-08-15
JPS6242947A (ja) 1987-02-24
FI861414A (fi) 1986-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0934311B1 (de) Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
EP0640609A1 (en) Fused phenol derivatives having inhibitory activity on TXA2 synthetase, and 5-lipoxygenase and scavenging activity on oxygen species
LU84802A1 (de) Heterocyclische verbindungen
US4745120A (en) 3-pyridyl compounds and use as thromboxane synthetase inhibitors
DD229116A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenylverbindungen
EP0658546A1 (fr) Dérivés de 3-pyrazolecarboxamide avec une affinité pour le récepteur des cannabinoides
FR2552431A1 (fr) Nouveaux composes azoliques, leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides
FR2542315A1 (fr) Nouveaux composes azoliques, leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides
EP0401517A1 (en) Substituted 2-alkynylphenols with anti-inflammatory action, a process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
JPH0349899B2 (hu)
CH623809A5 (en) Process for the preparation of pyrrolidones
EP0317845A2 (de) Substituierte Hydroxylamine
EP0418933A1 (fr) Dérivés d&#39;alcadiènes, leurs préparations, les médicaments les contenant et produits intermédiaires
HU196163B (en) Process for production of derivatives of bensoic acid and medical preparatives containing them as active substance
DE60216948T2 (de) 4&#39;-methansulfonylbiphenylderivate als hochselektive cyclooxygenase-2-inhibitoren
FR2534582A1 (fr) Nouveaux derives de benzofuranne et de benzothiophene, utiles comme agents anti-hyperuricemie et anti-hypertension, et leur procede de fabrication
RU1837765C (ru) Фунгицидное средство в форме эмульгируемого концентрата
EP0202529B1 (de) Neue Phenolderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel
US4590291A (en) Thrombin inhibitory new dihydroxybenzene ether derivatives
BE897000A (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0184809B1 (en) Imidazolylalkoxyindanic derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical composition containing them
EP0169408B1 (de) Neue Imidazolylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HU180248B (en) Process for producing cyclohexydine derivatives
BE1009376A4 (fr) Derives du carboxymethylidenecycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes.
IE58359B1 (en) New phenol derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for the preparation of these compounds and compositions

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee