HU194884B - Process for producing 6-substituted mitomycin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents
Process for producing 6-substituted mitomycin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU194884B HU194884B HU853336A HU333685A HU194884B HU 194884 B HU194884 B HU 194884B HU 853336 A HU853336 A HU 853336A HU 333685 A HU333685 A HU 333685A HU 194884 B HU194884 B HU 194884B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methoxy
- azirino
- hexahydro
- hydroxymethyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical class C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 73
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 propargyloxy Chemical group 0.000 claims description 64
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 54
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OIYWKBOYJXEVBU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid 1H-indole-4,7-dione Chemical compound C(N)(O)=O.N1C=CC=2C(C=CC(C12)=O)=O OIYWKBOYJXEVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- ZUXZDRSQADGNPN-UHFFFAOYSA-N carbamic acid 2,5-diazatetracyclo[7.4.0.02,7.04,6]trideca-1(9),3,5,7,11-pentaene-10,13-dione Chemical compound NC(O)=O.O=C1C=CC(=O)C2=C1C=C1N2C=C2N=C21 ZUXZDRSQADGNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001137 3-hydroxypropoxy group Chemical group [H]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YZUVCEMUNFFFTA-UHFFFAOYSA-N 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-hydroxyethoxy)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dione carbamate Chemical compound NC(O)=O.C1N2C(C(C(C)=C(OCCO)C3=O)=O)=C3C(CO)C2(OC)C2C1N2 YZUVCEMUNFFFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPMCKXSLEHWPFD-UHFFFAOYSA-N 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(cyclobutylmethoxy)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dione carbamate Chemical compound NC(O)=O.OCC1C2(OC)C3NC3CN2C(C(C=2C)=O)=C1C(=O)C=2OCC1CCC1 NPMCKXSLEHWPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 46
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 5
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanol Chemical compound OCC1CCC1 WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dithiodiethanol Chemical compound OCCSSCCO KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROTONRWJLXYJBD-UHFFFAOYSA-N oxan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCCO1 ROTONRWJLXYJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- UBCCPRSQFKJWDL-UHFFFAOYSA-N 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(allyloxy)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dione carbamate Chemical compound NC(O)=O.C1N2C(C(C(C)=C(OCC=C)C3=O)=O)=C3C(CO)C2(OC)C2C1N2 UBCCPRSQFKJWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSODKCSLZBJYTC-UHFFFAOYSA-N 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(tetrahydrofurfuryloxy)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dione carbamate Chemical compound NC(O)=O.OCC1C2(OC)C3NC3CN2C(C(C=2C)=O)=C1C(=O)C=2OCC1CCCO1 HSODKCSLZBJYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMJZUHPZFHUSR-UHFFFAOYSA-N 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(3-tetrahydrofuranyl)oxy]-azirino [2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dione carbamate Chemical compound NC(O)=O.OCC1C2(OC)C3NC3CN2C(C(C=2C)=O)=C1C(=O)C=2OC1CCOC1 SJMJZUHPZFHUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVGFKUWSOYCFFI-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxolan-4-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1COCO1 HVGFKUWSOYCFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- NYPGBHKJFKQTIY-TYYBGVCCSA-N 2-cyanoethylazanium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound NCCC#N.OC(=O)\C=C\C(O)=O NYPGBHKJFKQTIY-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOWJYMAPHQYKSB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl hydrogen carbonate Chemical class OCCCOC(O)=O IOWJYMAPHQYKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N Mitomycin B Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(O)N2CC2C1N2C UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHKQBYLVLNMTMO-UHFFFAOYSA-N NC(O)=O.C1N2C(C(C(C)=C(OCCC#N)C3=O)=O)=C3C(CO)C2(OC)C2C1N2 Chemical compound NC(O)=O.C1N2C(C(C(C)=C(OCCC#N)C3=O)=O)=C3C(CO)C2(OC)C2C1N2 LHKQBYLVLNMTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical group NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N benzenesulfonamide Chemical group NS(=O)(=O)[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical class S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006610 n-decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006608 n-octyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical group [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N thiodiglycol Chemical compound OCCSCCO YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás antibiotikus hatású új mitozánszármazékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A fenti gyógyszerkészítmények állatok rákos állapotainak kezelésére használhatók.
A 4 268 676 és 4 460 599 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások olyan antibiotikus aktivitással rendelkező, szerkezetileg a mitomicinnel rokon vegyületeket ismertetnek, amelyek alacsony toxicitásúák, és állatokban jelentős tumorellenes hatást mutatnak. A fenti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, a képletben
Y jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és
X jelentése tiazolil-amino-, furfuril-amino-csoport vagy (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és
R3 jelentése rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú halogén-alkenil-csoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, tienilcsoport, formamilcsoport, tetrahidrofurilcsoport vagy benzol-szulfonamid-csoport.
A fenti szabadalmi leírásokban ismertetett (la) általános képletű vegyületek — a képletben
Y jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és
Z jelentése tiazolil-amino-, furfuril-amino-, ciklopropil-amino-, piridil-amino-csoport vagy (b) általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és
R7 jelentése rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú halogén-alkenil-csoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, rövidszénláncú halogén-alkil-csoport, rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport, piridil-, tienil-, formamii-, tetrahidrofuril-, benzil- vagy benzol-szulfonamid-csoport — állatok rákos állapotainak kezelésére használhatók, gyógyászatilag hatásos mennyiségben alkalmazva.
A 4 617 389 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett (Ha) általános képletű vegyületek — a képletben
Y jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és
Z jelentése kinolinil-amino-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport, cia2 nocsoporttal szubsztituált pirazolil-amino-csoport, vagy egy, vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált tiazoiil-amino-csoport, vagy nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, így 1 -pirrolinil-, 1 -indolinil-, N-tiazolidinil-r N-moríolinil-, 1-piperazinil-, vagy N-tiomorfolinil-csoport, vagy ciano-, fenil-, karboxamido-, vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-aziridinil-csoport, vagy rövidszénláncú alkil-, formil- vagy acetil-fenil-csoporttal szubsztituált 1-piperazinil-csoport, vagy hidroxil- vagy piperidilcsoporttal szubsztituált 1-piperidil-csoport, vagy rövidszénláncú alkoxi-, aminocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált piridil-amino-csoport, vagy karboxamido-, merkapto- vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált anilinocsoport, vagy (c) általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és
R’ jelentése nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, így kinuklidil-, pirazolil-, 1 -triazolil-, izokinolinil-, indazolil-, benzoxazolil-, tiadiazolil- vagy benzotiadiazolil-csoport, vagy ezek rövidszénláncú alkilcsoporttal és halogénatommal szubsztituált származékai, vagy · butirolaktonilcsoport, vagy adamantilcsoport, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, vagy merkapto-, karboxil-, egy, kettő vagy három rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, és rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált származékai, ciano-, móno-, di- vagy tri (rövidszénláncú alkoxi)-fenil-, 1-pirrolidinil-, N-(rövidszénláncú alkil)-pirrolidinil-, N-morfolinil-, di (rövidszénláncú)alkil-amino-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil-(rövidszénláncu)alkil-csoport — állatokban szintén jelentős tumorellenes aktivitással rendelkeznek.
A 85/4452 számú dél-afrikai szabadalmi bejelentésben ismertetett (Ill-a) általános képletű vegyületek is használhatók állatok rákos állapotainak kezelésére, a fenti képletben
Y jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és
Z jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált
-pirrolidinil-csoport, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoport, vagy
1-piperazinil-csoport, vagy acetamino-, acetil-, karbamido-, ciano-, karboxi-(rövid-23 szénláncú) alkil-amino-, di (rövidszénláncú) alkoxi-, nitro-, szulfamil- vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált anilinocsoport, vagy (d) általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és
R’ jelentése nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, így aminocsoporttal szubsztituált triazolílcsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált izotiazolilcsoport, benzotiazolilcsoport, vagy nitrocsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált benzotiazolilcsoport, vagy amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, hidroxi- (rövidszénláncú) alkil-amino-, hidroxi- (rövidszénláncú) alkoxi-, imidazolil-, nitro-imidazolil-, mono- vagy dihidroxi-fenil-, nitro-piridil-amino-, piperazinil- vagy píridil-etil-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport.
Számos 7-alkoxi-mitozán-származék — beleértve a mitomicin-A 7-etoxi-, 7-(n-propoxi)-,
7-izopropoxi-, 7-(n-butoxi)-, 7-izobutoxi-, 7-(szek-butoxi)-, 7-(n-amil-oxi)-, 7-(izoamil-oxi)-, 7-(n-hexil-oXi)-, 7-(ciklohexil-oxi)-,
7-(n-heptil-oxi)-, 7-(n-oktil-oxi)7-(n-decil-oxi)-, 7-(szteariI-oxi)-, 7- [(2-metoxi)-etoxi] -, és 7-(benzil-oxi)-származékait is — ismert Urakawa C. és munkatársai [J. Antibiotics, 33, 804—809 (1980)] munkájából. A mitomicin-B 7-izopropoxi-származéka is ismert. A fenti vegyületek többsége Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen antibakteriális aktivitással rendelkezik, és in vitro erősen gátolja a HeLa S—3 sejtek szaporodását is.
A technika állásához tartoznak még az alábbi irodalmi helyek is: a 3 332 944 (Cosulich és munkatársai), 3 410 867 (Matsui és munkatársai), 4 231 936 (Nakano és munkatársai), 3 429 894 (Matsui és munkatársai), 4 268 676 (Remers és munkatársai), 3 450 705 (Matsui és munkatársai) és 3 514 452 (Matsui és munkatársai) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint Imái és munkatársai közleménye [Gann, 71, 560—562 (1980)].
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a (IV) általános képlettel jellemezhetők. A fenti képletben
X jelentése —O—R általános képletű csoport, az utóbbi képletben R jelentése egy vagy két hidroxilcsoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal, di (rövidszénláncú) alkil-amino-csoEortta I, hidroxi- (rövidszénláncú) alil-tio-csoporttal, hidroxi- (rövidszénláncú) alkil-ditio-csoporttal, di (rövidszénláncú) alkoxi-csoporttal, hidroxi 1 vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy kisszénatomszámú cikloalkilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, vagy rövidszénláncú alkenilcsoport, vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált.oxigéntartalmü heterociklusos csoport, vagy ilyen csoporttal helyettesített alkilcsoport, így tetrahidrofuranilcsoport, tetrahi drof ura nil - (rövidszénláncú) alkilcsoport, oxiranil- (rövidszénláncú) alkil-csoport, a gyűrűben 2 rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált dioxolanil- (rövidszénláncú) alkil-csoport, tetrahidropiranil- (rövidszénláncú) alkil-csoport, vagy furanil-(rövidszénláncú) alkil-csoport.
A fenti vegyületeket gyógyászatilag hatásos mennyiségben tartalmazó gyógyszerkészítmények állatok rákos megbetegedéseitek kezelésére használhatók.
A leírásban rövidszénláncú alkoxicsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot értünk, példaként a metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, valamint az izopropoxi-, terc-butoxi-csoportot említjük.
Rövidszénláncú alkilcsoport alatt 1—4 szénatomos alkilcsoportot; és rövidszénláncú alkenil- vagy alkinilcsoport alatt 2—5 szénatomos csoportot értünk.
A találmány szerinti a) eljárás értelmében a (IV) általános képletű mitomicinszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy a mitoiTiicin - A-t a megfelelő alkohollal reagáltatjuk, kálium-hidroxid jelenlétében; vagy a b) eljárás szerint a 7-hidroxi-mitozánt a megfelelő 1 -alkil-3-aril-triazinnal reagáltatjuk, metilén-klorid jelenlétében. A fenti reakciók termékeként a kívánt vegyületet alkoholban jól oldódó, kristályos anyag formájában kapjuk.
A hatóanyagként (IV) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények egységdózis-formája 0,001—5,0 mg, előnyösen 0,004—1,0 mg hatóanyagot tartalmazhat. A fenti egységdózis-készítményeket úgy adagoljuk, hogy- a kezelendő alany 1 kg testtömegére számítva a napi dózis 0,1 —100 mg, előnyösen 0,2—
51,2 mg/kg legyen. A gyakorlatban előnyös a parenterális adagolási mód, és-különösen az intraperitoneális adagolás.
A találmány szerinti eljárást — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példák segítségével kívánjuk közelebbről ismertetni. Ha a leírásban másként nem említjük, a reakciókat szobahőmérsékleten (20°C-on) játszatjuk le, melegítés nélkül. A reakció előrehaladtának követésére szolgáló vékonyréteg-kromatográfiás meghatározásokat — ha másként nem említjük — szilikagél-réteggel bevont lemezen végezzük, a futta3
-3194884 tást aceton és kloroform 1:1 térfogatárányú elegyével végezzük.
1. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(allil-oxi)-azirino[2’,3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
100 mg (0,286 mmól) mitomicin-A 4 mi a 1 lil-alkohollal készült oldatát 500 mg kálium-hidroxid allil-alkohollal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet szilikagél-lemezen éterrel — amely az allil-alkoholt a frontvonalig viszi — elválasztjuk (a futtatást többször megismételjük), majd kloroform és aceton 1:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk a terméket. A fenti módon 45 mg (42%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 106— 111 °C (bomlás közben).
NMR-spektrum (CDC13, TS) δ (ppm): a mitomicin-A 6-metoxi-csoportjának megfelelő szingulett 4,02 ppm-nél eltűnik, és helyette az alábbi új jelek jelennek meg: 4,4—
4,85 (m,4), 5,15—5,3 (dd,l), 5,3-5,5 (dd,l) és 5,8—6,2 (m,l).
2. példa
1, la, 2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-(propargil-oxi)-azirino [2’,3’:3,4] -pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
100 mg (0,286 mmól) mitomicin-A 4 ml propargil-alkohollal készült oldatát 500 mg kálium-hidroxid propargil-alkohollal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet szilikagél-lemezen éterrel — amely a propargil-alkoholt a frontvonalig viszi — elválasztjuk (a futtatást többször megismételjük), majd a terméket kloroform és aceton 1:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A fenti eljárással 33 mg (31%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 77—80°C (bomlás közben).
NMR-spektrum (CDC13, TS) δ (ppm); a mitomicin-A 6-metoxi-csoportjára jellemző szingulett 4,02 ppm-nél eltűnik, és helyette az alábbi új jelek észlelhetők: 4,5-4,9 (m,4), és 2,5 (szingulett).
3. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(ciklobu til-metoxi)-azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása mg mitomicin-A 4 ml ciklobutil-metanollal készült oldatát 500 mg kálium-hidroxid ciklobutíl-metanollal készült, 1,6%-os oldatá4 val szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet száraz jég feleslegének hozzáadásával megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet szilikagél-lemezen éterrel — amely a ciklobutil-metanolt a frontvonalig viszi — elválasztjuk (á futtatást többször megismételjük). 21,5 mg (29%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 83—88°C (bomlás közben).
NMR-spektrum (CDC13, TS) δ (ppm): a 4,02-nél található szingulett eltűnik, és helyette az alábbi új sávok jelennek meg: 3,9—
4,4 (m,3) és 1,65—2,10 (s, 7).
4. példa
1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil )-8a-metoxi-5-metil-6-[2-(2-etoxi-etoxi)-etoxi] -azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
100 mg (0,286 mmól) mitomicin-A 4 ml dietilénglikol-monoetil-éterrel készült oldatát 480 mg kálium-hidroxid dietilénglikol-monoetil-éterrel készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet szilikagél-oszlopon elválasztjuk, oldószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A végső tisztítást szilikagélen, preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással végezzük, futtatószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A fenti módon 80 mg (62%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 140— 143°C (bomlás közben).
NMR-spektrum (CDC13, TS) δ (ppm): a 4,02-nél mért éles szingulett eltűnik, és helyette az alábbi csúcsok jelennek meg: 4,15 (m,2), 3,45—3,9 (m,ll) és 1 — 1,6 (t,3).
5. példa
1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil )-8a-metoxi-5-metil-6-(tetrahidrofurfuril-oxi)-azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
100 mg (0,286 mmól) mitomicin-A 4 ml tetrahidrofurfuril-alkohollal készült oldatát 480 mg kálium-hidroxid tetrahidrofurt'uril-alkohollal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, oldószerként kloroform és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk tovább, szilikagél-lemezen. kloroform-metanol 9,5:0,5 térfogatarányú futtatóeleggyel. 72 mg (60%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 128—133°C
-4Ί (bomlás közben). NMR-spektrum (CDCI3, TS) δ (ppm): v a 4,02 ppm-nél mutatkozó szingulett eltűnik, és helyette az alábbi jelek észlelhetők: 4,2—
4,35 (d, 2), 4,00—4,2 (m, 1), 3,7-3,9 (t, 2), 1,75—2,00 (s, 7).
6. példa
1, la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- [(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metoxi] -azirino [2’,3’:3, 4] pirrolo ]1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
100 mg (0,286 mmól) mitomicin-A 4 ml
2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metanollal készült oldatát 480 mg kálium-hidroxid 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metanollal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A terméket először szilikagél-oszlopon izoláljuk, majd szilikagél-lemezen tisztítjuk, mindkét esetben kloroform és aceton 7:3 arányú elegyével végezzük az eluálást. A fenti módon 38 mg (30%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 136— 138°C (bomlás közben).
NMR-spektrum (CDC13, TS) f> (ppm): a 4,02-nél mért szingulett eltűnik, és helyette az alábbi új csúcsok jelennek meg: 1,5 (s, 6),
3,9—4,25 (m, 3), és 4,25—4,6 (m, 3).
7. példa t, 1 a,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- [(tetrahidro-2-piranil)-metoxi] -azirino ]2’,3’:3,4] pirrolo[ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
100 mg (0,286 mmól) mitomicin-A 4 ml tetrahidropirán-2-il-metanollal készült oldatát 240 mg kálium-hidroxid tetrahidropirán-2-il-metanollal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást először kloroformmal, majd kloroform és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyével végezzük. A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk tovább, szilikagél- lemezen, futtatóelegyként kloroform és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. A fenti módon 57 mg (46%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 135— 138°C (bomlás közben).
NMR-spektrum (CDC13, TS) δ (ppm): a 4,02-nél mért szingulett eltűnik, és helyette az alábbi új csúcsok jelennek meg: 1,3—
1,6 (s, 6), 3,35—3,75 (m, 4) és 3,9-4,3 (m, 4).
8. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-glicidíloxi-azirino]2’,3’13,4] pirrolo (1,2-a] índol-4,7-dion-karbamát előállítása
100 mg (0,286 mmól) mitomicin-A 4 ml glicidollal készült oldatát 500 mg kálium-hidroxid glicidollal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, először kloroform és metanol 9,5: 0,5 térfogatarányú elegyével eluáljuk a glicidolt és a rózsaszínű melléktermékeket, majd kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével a terméket. A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk tovább, szilikagél-lemezen, oldószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A fenti módon 71 mg (33%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja határozatlan, bomlás közben. NMR-spektrum (CDC13, TS) δ (ppm): a 4,02 ppm-nél mért éles szingulett eltűnik, és a 3,5-4,5 ppm-nél levő csoportban a proton-intenzitás 5-szörösére növekszik.
9. példa
1,1 a, 2,8.8a, 8b- Hexahidro-8- (hidroxi-metil )-8a-metoxi-5-metil-6- í2-(2-hidroxi-etil-dltio)-etoxi] -azirino [2\3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
100 mg (0,286 mmól) mitomicin-A 4 ml bisz(2-hidroxi-etil)-diszulfiddal készült oldatát 240 mg kálium-hidroxid bisz (2-hidroxi-etil)-diszulfiddal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, oldószerként kloroform és aceton 1:1, és kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tovább tisztítjuk, szilikagél-lemezt és 3:7 térfogatarányú kloroform-aceton-elegyet használva. A fenti módon 23 mg (44%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 87—95°C (bomlás közben).
NMR-spektrum (CDC13, TS) δ (ppm): a 4,02-nél mért szingulett eltűnik, és az alábbi erős abszorpciós jelek észlelhetők: 4,3—
4,8 (m, 4), 4,3—4 (m, 3) és 2,5— (m, 6).
10. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- ( 2-hidroxi-etoxi) 5
-5194884
-azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
200 mg mitomicin-A 10 ml etilénglikollal készült oldatát 480 mg kálium-hidroxid etilénglikollal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitro gén atmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet semleges alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroform és metanol 8:2 térfogatarányú elegyével végezzük. A fenti módon elválasztjuk a rózsaszínű reakciótermékeket az etilénglikoltól. A rózsaszínű frakcióból nyert terméket szilikagél-lemezen acetonnal újrakromatografálva két fő sávot kapunk. A második sávból nyert terméket szilikagél-lemezen újra kromatografáljuk, a futtatást kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A fenti módon 64 mg (29%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 72—74°C (bomlás közben).
NMR-spektrum (CDC13, TS) ő (ppm): a 4,02 ppm-nél mért szingulett eltűnik, és
3,9—4,5 ppm-nél (m, 5) új sáv jelenik meg.
11. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- [(3-tetrahidrofuranil)-oxi] -azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
100 mg (0,286 mmól) mitomicin-A 4 ml
3-hidroxi-tetrahidrofuránnal készült oldatát 500 mg kálium-hidroxid 3-hidroxi-tetrahidrofuránnal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióterméket szilikagél-lemezen kétszer kromatografáljuk. Az első elválasztásnál az oldószerként használt éterrel eluáljuk a 3-hidroxi-tetrahidrofuránt, míg a rózsaszínű termék a startvonalon marad. A második elválasztásnál oldószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A fenti módon 36 mg (31%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 68—75°C (bomlás közben). NMR-spektrum (CDC13, TS) δ (ppm): eltűnik a 4,02-nél mért erős szingulett, és helyette az alábbi új csúcsok jelennek meg: 2,00—2,20 (m, 2), 3,7—4,00 (m, 4) és
5,4-5,6 (m, 1).
12. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(3-hidroxi-propoxi)-azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
100 mg (0,286 mmól) mitomicin-A 4 ml propán-1,3-diollal készült oldatát 300 mg kálium-hidroxid propán-l,3-diollal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitro6 génatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet szilikagél-oszlopon választjuk· el, az eluálást 1% metanolt tartalmazó éterid végezzük, amely a propán-1,3-diolt eluálja, majd kloroform és metanol 6:4 térfogatarányú elegyével eluáljuk a terméket. A terméket ezután szilikagél-lemezen kétszer kromatografáljuk. Az első elválasztásnál oldószerként 1% metanolt tartalmazó étert használunk, amely a propán-1,3-diol-szenyiiyeződéseket eluálja, míg a termék a startvonalon marad. A második elválasztást kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
A fenti eljárással 26 mg (23%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 80— 100°C (bomlás közben).
NMR-spektrum (CDC13, TS) δ (ppm): a 4,02-nél mért szingulett eltűnik, és helyette az alábbi új csúcsok jelennek meg: 2,0—
2,2 (m, 2), 3,7-3,9 (t, 2) és 4,25—4,45 (t, 2).
13. példa
1, la, 2,8,8a, 8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil )-8a-metoxi-5-metil-6- [2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi] -azirino [2’,3’:3,4] pirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása mg mitomicin-A 4 ml bisz (2-hidroxi-etil)-éterrel készült oldatát 560 mg kálium-hidroxid bisz (2-hidroxi-etil)-éterrel készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 10% acetont tartalmazó éterrel végezzük, amely a bisz (2-hidroxi-etil)-étert eluálja, majd oldószerként kloroform és metanol 6:4 arányú elegyét használva eluáljuk a rózsaszínű terméket. Az elválasztott terméket szilikagél-lemezen kromatografáljuk, 10% acetont tartalmazó éterrel eltávolítjuk a frontvonalon maradó termékből a bisz(2-hidroxi-etil)-éter-szennyeződéseket. A termék végső tisztítását preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással végezzük, szilikagél-lemezen, kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével.
A fenti módon 45 mg (47%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 125—128°C (bomlás közben).
NMR-spektrum (CDC13, TS) δ (ppm): a 4,02-nél mért erős szingulett eltűnik, és helyette az alábbi új csúcsok jelennek meg:
3,4—3,85 (m, 9) és 4,4-4,7 (m, 4).
14. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- [2-( N,N-dimetil-amino)-etoxi] -azirino [2’,3’:3,4] pirrolo-6194884 [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
200 mg mitomicin-A 4 ml N,N-dimetil-etanolaminnal készült oldatát 480 mg kálium-hidroxid Ν,Ν-dimetil-etanolaminnal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük,és a kapott szilárd anyagot leszűrjük. A fenti módon 167 mg (71%) cím szerinti terméket kapunk, melyet éterből vagy éter-aceton-elegyből (kevés acetont tartalmazó elegy) átkristályosítunk. A kapott vöröses-barna kristályos anyag olvadáspontja 140—143°C (bomlás közben).
NMR-spektrum (CDC13, TS) δ (ppm): a 4,02-nél észlelhető szingulett eltűnik, és új csúcsok jelennek meg az alábbiak szerint:
2.25 (s, 6), 2,55—2,65 (t, 2) és 4,33—4,45 (t, 2).
15. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(2,2-dimetoxi-etoxi)-azirino ]2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
3- (2,2-dimetoxi-etil) -l-fenil-l,3,5-triazint az alábbi módon állítunk elő: 7,5 g fenildiazónium-hexafluor-foszfát 100 ml N,N-dimetil-formamiddal készült, hideg oldatát 0°C-on
3.25 g amino-acetaldehid-dimetil-acetál 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült, feleslegben lévő kálium-karbonátot tartalmazó oldatához adjuk. Két óra elteltével a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és hexánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 3,0 g kívánt terméket kapunk, vörös olaj formájában.
g 3- (2,2-dimetoxi-etil) -1 -fenil-1,3,5-triazin 75 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát 0,3 g mitomicin-C hidrolizálásával kapott 7-hidroxi-mitozán 75 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 48 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagél-lemezen, preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, futtatóelegyként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A fenti módon 136 mg (a mitomicin-C-re vonatkoztatva 36%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 68—75°C (bomlás közben). NMR-spektrum (CDC13, TS) δ (ppm): a 4,02-nél mért csúcs eltűnik, és az alábbi új csúcsok jelennek meg: 3,4 (s, 6), 4,25—
4,3 (d, 2), és 4,4-4,9 (m, 5).
16. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxj-5-metil-6-(furfuril-oxi)-azi12 rino [2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
3-furfuril-1 -fenil-1,3,5-triazint az alábbi módon állítunk elő: 10 g fenildiazónium-hexafluor-foszfát 25 ml N,N-dimetil-formamiddai készült, hideg oldatát 0°C-on, részletekben 3,88 g furfuril-amin 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült, feleslegben lévő kálium-karbonátot tartalmazó elegyéhez adjuk. Két óra elteltével a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot összegyűjtjük és hexánból kristályosítjuk. 1 g kívánt terméket kapunk, sárga,tűs kristályok formájában.
0,7 g 3-furfuril-l-fenil-1,3,5-triazin 15 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát 0,5 g mitomicin-C hidrolízisével készült 7-hidroxi-mitozán 15 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 72 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagél-lemezen, kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével. A szilikagéles tisztítással nyert anyagot semleges alumínium-oxiddal bevont lemezen tovább tisztítjuk, oldószerként kloroform és aceton elegyét használjuk. A fenti módon 16 mg (4,3%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 110—117°C (bomlás közben). NMR-spektrum (CDC13, TS) δ (ppm): a 4,02-nél mért csúcs eltűnik, és az alábbi új csúcsok jelennek meg: 5,45 (s, 2), 6,5 (s, 2), és 7,4—7,55 (d, 1).
17. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- [2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi] -azirino [2’,3’:3,4] pírrolo[ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
100 mg mitomicin-A 4 ml 2-(2-metoxietoxi)-etanollal készült oldatát 240 mg kálium-hidroxid 2-(2-metoxi-etoxi)-etanollal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. \ reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióndényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet szilikagél-lemezen éterrel — amely az alkoholt a frontvonalig viszi — elválasztjuk (a futtatást többször megismételjük), majd a terméket kloroform ás metanol 9:1 térfogatarányú elegyével elunjuk. A fenti eljárással 72 mg (58%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 102— 104°C.
NMR-spektrum (CDC13, TS) δ (ppm): n 4,02-nél mért szingulett eltűnik, és az alábbi ij csúcsok jelennek meg: 3,4 (s, 3), 3,5—3,85 ím, 8) és 4,35—4,55 (t, 2).
18. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil )-8a-metoxi-5-metil-6-( 3-klór-propoxi) 7
-7194884
-azirino ]2’,3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
100 mg mitomicin-A 4 ml 3-klór-propanollal készült oldatát 240 g kálium-hidroxid 3-klór-propanollal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet szilikagél-lemezen éterrel — amely az alkoholt a frontvonalig viszi — elválasztjuk (a futtatást többször megismételjük), majd a terméket kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A fenti módon 75 mg (64%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 142—145°C (bomlás közben).
NMR-spektrum (CDC13, TS) δ (ppm): a 4,02-nél mért szingulett eltűnik, és az alábbi új csúcsok jelennek meg: 2,15—2,25 (t, 2),
3,4-3,8 (m, 4) és 4,35—4,5 (t, 2).
19. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(2-ciano-etoxi)-azirino[2’,3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
3- (2-ciano-etil) -1 - fenil-1,3,5-triazint az alábbiak szerint állítunk elő: 3,2 g 3-amino-propionitril-fumarát metanollal készült oldatát 1,35 g nátrium-metoxiddal kezeljük. Az elegyet leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldjuk, kálium-karbonát feleslegével kezeljük, 0°C-ra hűtjük és 6,25 g fenildiazónium-hexafluor-foszfát 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamidda! készült oldatával kezeljük. Egy óra elteltével az elegyet jeges vízbe öntjük, hexánnal és éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és koncentráljuk. A kapott olajos maradékot 500 ml hexánból kristályosítva
1,2 g kívánt terméket kapunk, sárga, tűs kristályok formájában.
A 3- (2-ciano-etil) -1 -fenil-1,3,5-triazin 15 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát 0,1 g mitomicin-C hidrolizálásával előállított 7-hidroxi-mitozán 15 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 96 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélen, kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével. A fenti módon 21 mg (18%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 76—79°C (bőmlás közben)
NMR-spektrum (CDC13, TS) δ (ppm): a 4,02-nél mért csúcs eltűnik, és az alábbi új csúcsok jelennek meg: 2,65—2,80 (t, 2) és
4,37—4,5 (t, 2).
20. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- [2-(2-hidroxi8
-etil)-etoxi] -azirino ]2’,3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
100 mg mitomicin-A és 240 mg kálium-hidroxid 1,6%-os oldatát bisz(hidroxietil)szulfid feleslegében szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet száraz jéggel megbontjuk, miközben a lombikot szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan választjuk el, az eluálást először 6,3% metanolt tartalmazó éterrel, majd 20% metanolt tartalmazó éterrel végezzük. A terméket ezután szilikagél-lemezen kromatografálva tiszr títjuk, a futtatást kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Rózsaszín, szilárd anyag formájában cím szerinti terméket kapunk.
NMR-spektrum (CDC13, TS) δ (ppm): a 4,02-nél mért csúcs eltűnik, és az alábbi új csúcsok jelennek meg: 4,4—4,55 (t, 2), 3,7—
3,85 (t, 2) és 2,65—3,0 (t, 4).
21. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxí-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(2,3-dihidroxt · -propoxi)-azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása
3-(2,3-dihidroxi-propil) -1 -fenil- 1,3,5-triazint az alábbiak szerint állítunk elő. 10 g fenildiazónium-hexafluor-foszfát 50 ml N,N-dimetil-formamiddal készült hideg oldatát részletekben, 0°C-on 3,6 g 3-amino-1,2-propándiol 75 ml Ν,Ν-dlmetil-formamiddal készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet 3 óra múlva jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és koncentráljuk, a maradékot forró hexánnal kezeljük.
Az oldhatatlan, viszkózus olajat kloroformból kristályosítjuk. A fenti módon 1,0 g kívánt terméket kapunk, sárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 97—98°C.
0,2 g mitomicin-C hidrolizálásával kapott
7-hidroxi-mitozán kevés metilén-kloriddal készült oldatát 0,3 g 3-(2,3-dihidroxi-propil)-1- fenil-1,3,5-triazin 200 ml éterrel készült oldatával kezeljük. 40 óra múlva az oldhatatlan terméket leszűrjük, éterrel mossuk és levegőn megszárítjuk. A fenti módon 24 mg cím szerinti terméket kapunk.
NMR-spektrum (CDC13, TS) δ (ppm): a 4,02-nél mért csúcs eltűnik, és az alábbi új csúcsok jelennek meg: 3,3—3,5 (m, 5) és
4-4,5 (m, 2).
A 15., 16., 19. és 21. példákban az (V) általános képletű 1-alkil-3-fenil-l ,3,5-triazin-reaktánsokat az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állítjuk elő, amelynek értelmében a (VI) képletű fenil-diazónium-hexafluor-foszfátot és a (VII) képletű Ν,Ν-dimetil-formamidot egy (VIII) általános képletű megfelelően szubsztituált aminnal reagáltatjuk. R jelentése a 15. példában 2,2-dimetoxi-etil-csoport, a
16. példában furfurilcsoport, a 19. példában 2-ciano-etil-csoport és a 21. példában 2,3-dihidroxi-propil-csoport.
-8194884
A fenti példák az alábbi szubsztituens-jelentéseket támasztják alá a (IV) általános képletű vegyületek vonatkozásában:
1. X mono- vagy dihidroxi-(rövidszénláncú) alkoxi-csoport jelentését a 10., 12. és
21. példák;
2. X hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-tio-alkoxi-csoport jelentését a 20. példa;
3. X halogén-(rövidszénláncú) alkoxi-csoport jelentését a 18. példa;
4. X ciano-(rövidszénláncú)alkoxi-csoport jelentését a 19. példa;
5. X di(rövidszénláncú)alkoxi-(rövidszénláncú) alkoxi-csoport jelentését a 15. példa;
6. X di(rövidszénláncú)alkil-amino-(rövidszénláncú) alkoxi-csoport jelentését a 14. példa;
7. X hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált (rövidszénláncú)alkoxi- (rövidszénláncú) alkoxi-csoport jelentését a 4., 13. és 17. példa;
8. X rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxiesoport jelentését a 3. példa;
9. X rövidszénláncú alkenil-oxi-csoport jelentését az 1. példa;
10. X rövidszénláncú alkinil-oxi-csoport jelentését a 2. példa;
11. X tetrahidrofuranil-oxi-csoport, és tetrahidrofuranil- (rövidszénláncú) alkil-oxi-csoport jelentését az 5. és 11. példa;
12. X oxiranil-(rövidszénláncú)alkil-oxi-csoport jelentését a 8. példa;
13. X két rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált dioxolanil- (rövidszénláncú) alkil-oxi-csoport jelentését a 6. példa;
14. X tetrahidropiranil-(rövidszénláncú) alkil-oxi-csoport jelentését a 7. példa;
15. X furanil-(rövidszénláncú) alkil-oxi-csoport jelentését a 16. példa;
és
16. X hidroxi-(rövidszénláncú) alkil-ditio- (rövidszénláncú) alkoxi-csoport jelentését a 9. példa támasztja alá.
A találmány szerinti eljárással előállított (IV) általános képletű vegyületek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok elleni aktivitással rendelkeznek, a természetes mitomicinekhez hasonlóan, így a humán- és állatgyógyászat területén bakteriális fertőzések kezelésére potenciálisan használhatók.
A (IV) általános képletű vegyületek rákellenes szerként való alkalmazhatóságát in vivő szűrővizsgálatokkal mutattuk ki, a vizsgálandó vegyületeket különböző dózisokban adtuk olyan egereknek, amelyekben P388 leukémiás állapotot idéztünk elő. A vizsgálatot a limfotikus leukémia P388 vizsgálatára előírt módszerrel [Cancer Chemotherapy Reports, 3. rész, 3. kötet, 2. szám, 9. oldal (1972. szeptember)] végeztük. Röviden, a vizsgálandó vegyületet előzetesen 10® aszcitesz-sejt peritoneális implantálásával fertőzött CDF1 nőstény egérnek adtuk be. A vizsgálandó vegyületet csak a vizsgálat első napján adtuk az egérnek, és az állatokat — töb16 bek között életképesség szempontjából — 35 napon át tartottuk megfigyelés alatt.
Az 1—21. példa szerint előállított vegyületek vizsgálati eredményeit az I. táblázatban foglaljuk össze. A közölt adatok az alábbiak: optimális dózis (O.D.) — azaz az a dózis mg/kg-ban kifejezve, amelynél következetesen maximális terápiás hatás tapasztalható —; maximális túlélési idő (T/C), amelyet %-ban adunk meg, az alábbi összefüggés alapján kiszámolva: vizsgált vegyülettel kezelt állat maximális túlélési ideje / kontroll állat maximális túlélési ideje X 100 (%). Az alkalmazott in vivő vizsgálatban 125 %, vagy annál nagyobb T/C érték jelent jelentős rákellenes aktivitást. Azt a minimális dózist (mg/testtömeg kg), amelynél 125% T/C értéket kapunk, minimális hatásos dózisnak (MED) nevezzük. A fenti dózisokat is feltüntetjük az 1. táblázatban. Megjegyezzük, hogy a rendkívül magas maximális túlélési idők azt jelzik, hogy a vizsgált vegyületek az alkalmazott dózisokban lényegében nem toxikusak.
I. táblázat
Példa Optimá- Maximális Minimális száma lis dó- túlélési hatásos dózis
| zis (mg/kg) | idő (T/C %) | (mg/kg) | |
| 1 | 1,6 | 156 | 0,1 |
| 2. | 0,8 | 150 | Z.0,05 |
| 3. | 1,6 | 144 | 0,4 |
| 4. | 1,6 | 167 | ^0,01 |
| 5. | 0,8 | 7.39 | z 0,05 |
| 6. | 0,8 | 178 | c0,05 |
| 7. | 0,8 | 161 | 0,1 |
| 8. | 1,6 | 129 | 1,6 |
| 9. | 1,6 | 259 | Z0,025 |
| 10. | 0,8 | 300 | ^0,0125 |
| 1 1. | 3,2 | 178 | z0,05 |
| 12. | 1,6 | 175 | 0,05 |
| 13. | 0,4 | 210 | 0,1 |
| 14. | 3,2 | 281 | ^0,025 |
| 15. | 1,6 | 200 | Z0,1 |
| 16. | 3,2 | 150 | 0,2 |
| 17. | 0,4 | 200 | 0,05 |
| 18. | 1,6 | 269 | xt0,025 |
| 19. | 6,4 | 139 | 6,4 |
| 20. | 3,2 | 240 | z0, 1 |
| 21 . | 12,8 | 225 | 0,2 |
A daganatellenes szerként alkalmazható, legelőnyösebb, találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nyilvánvalóan a jelentős terápiás hatással rendelkező vegyületek, vagyis azok, amelyek több, mint kétszeresére növelik a relatív túlélési időt, azaz azok a ve9
-9194884 gyületek, melyek alkalmazása esetén a maximális túlélési idő %-os T/C értéke nagyobb, mint 2 x 125. A fenti vegyületek közé tartoznak a 9., 10., 14. és 18. példa szerint előállított vegyületek.
Amint az az I. táblázat adataiból látható, egyszeri kezdeti alacsony dózis — 0,4 mg/kg— is kimondottan hosszantartó daganatellenes hatást vált ki. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyászati alkalmazásra 0,001 és 5 mg, előnyösen 0,004 és 10 mg közötti egységdózisban alkalmazhatjuk hatóanyagként megfelelő gyógyászati készítményekben. A fenti készítményeket napi 0,1 — 100 mg/kg, előnyösen 0,2-51,2 mg/kg dózisban alkalmazhatjuk, daganatos állapotok kezelésére. A hatóanyagként (IV) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményeket előnyösen parenterálisan adagoljuk. A fenti gyógyszerkészítmények például egy vagy több (IV) általános képletű vegyületet tartalmazó vizes oldatok lehetnek, de tartalmazhatnak egyéb, gyógyászatilag elfogadható hígítószert, hordozóanyagot és/vagy egyéb segédanyagot — például gyógyászatilag alkalmazható sóoldatot — is.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (IV) általános képletű 6-szubsz^ituált-mitomicin-származékok — a képletbenX jelentése —O—R általános képletű csoport, az utóbbi képletben R jelentése mono- vagy dihidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-, ciano- (rövidszénláncú)alkil-, halogén-(rövidszénláncú) alkil-, di (rövidszénláncú) alkil-amino- (rövidszénláncú) alkil-, hidroxi- (rövidszénláncú) alkil-tio- (rövidszénláncú) alkil-, hidroxi - (rövidszénláncú) alkil-ditio- (rövidszénláncú) alkil-, di (rövidszénláncú) alkoxi- (rövidszénláncú) al; kil-, hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált (rövidszénláncú) alkoxi- (rövidszénláncú) alkil-, vagy kisszénatomszámú cikloalkilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport; vagy rövidszénláncú alkenilcsoport; vagy rövidszénláncú alkinilcsoport; vagy tetrahidrofuranilcsoport, tetrahidrofuranil- (rövidszénláncú) alkil-csoport, oxiranil- (rövidszénláncú) alkil-csoport, a gyűrűben 2 rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált dioxolanil-(rövidszénláncú) alkil-csoport, tetrahidropiranil- (rövidszénláncú)alkil-csoport, vagy fura nil - (rövidszénláncú) alkil-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogya) mitomicin-A-t egy R—OH általános képletű alkohollal — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, kálium-hidroxid jelenlétében; vagyb) 7-hidroxi-mitozánt egy megfelelő 1-alkil-3-a ril -1,3,5-triazin na 1 reagáltatunk, metilén-klorid jelenlétében.
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- (allil-oxi) -azirino [2’,3’: :3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát;1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- (propargil-oxi) -azirino[2’, 3’; 3,4) pirrolo [ 1,2-a] indol -4,7-dión -karbamát;1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-meti 1-6- (ciklob úti I-metoxi) -azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát;1,1 a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- [2- (2-etoxi-etoxi) -etoxi] -azirino [2’ ,3’ :3,4] pirrolo [ 1,2-a] in dől-4,7-dion-karbamát;1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- [2- (2-hidroxi-etil-ditio) -etoxi] -azirino [2’,3’;3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát;1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) - 8a-metoxi-5-metil-6- (2-hidroxi-etoxi) -azirino- [2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát;1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- [2- (Ν,Ν-dimetil-amino) -etoxi] -azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát;1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- (2-ciano-etoxi) -azirino]2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] in dől-4,7-dion-karbamát;1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil) -8a- metoxi-5-meti 1-6- (2,2-di metoxi-etoxi) -azirino [2’,3’;3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát;1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- [2- (2 - metoxi-etox i) etoxi] -azirino ]2’,3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karba mát;l,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- (3-hidroxi-propoxi)-azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát;1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi] -azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karba mát;1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- (3-klór-propoxi) -azirino]2’,3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indo 1-4,7-dion-karbamát;1,1 a,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- (tetrahidrofurfuril-oxi) -azirino ]2’,3’:3,4] pirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-karbamát;1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) - 8 a-metoxi-5-meti 1-6-1 (2,2-dimetil -1,3-dioxolán-4-il)-metoxi] - azirino [2’,3':3,4] pirrolo[1,2-a] indol -4,7-dion -karba mát;1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-meti 1-6- [ (tetra hídro-2-piranil) -metoxi] -azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát;-101948841 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-meti 1-6-glicidi loxi-a zirino[2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát;1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-meti 1-6- [ (3-tetrahidrofuranil) -oxi] -azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát;1 , la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- (furfuril-oxi)-azirino12’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát;1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- [2- (2-hidroxí-etiI-tio) -etoxi] - azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát; és l,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- (2,3-dihidroxi-propoxi)-azirino[2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítására, azzal jel5 lemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
- 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy. egy, az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás10 sál előállított (IV) általános képletű 6-szubsztituált-mitomicin-származékot — amelynek képletében X jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb15 segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.3 lap képletekkel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/647,055 US4888341A (en) | 1984-09-04 | 1984-09-04 | 6-substituted mitomycin analogs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT39451A HUT39451A (en) | 1986-09-29 |
| HU194884B true HU194884B (en) | 1988-03-28 |
Family
ID=24595518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU853336A HU194884B (en) | 1984-09-04 | 1985-09-03 | Process for producing 6-substituted mitomycin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4888341A (hu) |
| JP (1) | JPS6168489A (hu) |
| KR (1) | KR900006855B1 (hu) |
| AT (1) | AT391318B (hu) |
| AU (1) | AU593773B2 (hu) |
| BE (1) | BE903168A (hu) |
| CA (1) | CA1249278A (hu) |
| CH (1) | CH666036A5 (hu) |
| DE (1) | DE3531197A1 (hu) |
| DK (1) | DK399985A (hu) |
| ES (2) | ES8800225A1 (hu) |
| FI (1) | FI81581C (hu) |
| FR (1) | FR2569697B1 (hu) |
| GB (1) | GB2164036B (hu) |
| GR (1) | GR852066B (hu) |
| HU (1) | HU194884B (hu) |
| IT (1) | IT1203633B (hu) |
| LU (1) | LU86059A1 (hu) |
| NL (1) | NL8502203A (hu) |
| NO (1) | NO162618C (hu) |
| PT (1) | PT81084B (hu) |
| SE (1) | SE468212B (hu) |
| ZA (1) | ZA854452B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4927943A (en) * | 1984-09-04 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
| US5097036A (en) * | 1984-09-04 | 1992-03-17 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
| AU581673B2 (en) * | 1984-09-04 | 1989-03-02 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
| CA1282069C (en) * | 1985-09-12 | 1991-03-26 | Damon L. Meyer | Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents |
| EP0284380B1 (en) * | 1987-03-25 | 1992-06-10 | Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha | Mitomycin derivatives |
| US5023253A (en) * | 1987-12-21 | 1991-06-11 | University Patents, Inc. | 6-substituted mitomycin analogs |
| US5099016A (en) * | 1988-11-07 | 1992-03-24 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
| EP0485904B1 (en) * | 1990-11-13 | 1997-08-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Mitomycin derivatives |
| DE10212359B4 (de) * | 2002-03-20 | 2005-10-06 | Peter Lisec | Verfahren und Vorrichtung zum maschinellen Applizieren eines Abstandhalterbandes auf eine Glasscheibe |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA770608A (en) * | 1967-10-31 | Matsui Masanao | 1a-substituted mitomycin | |
| CA770128A (en) * | 1967-10-24 | Matsui Masanao | 7-HYDROXY-9.alpha.-METHOXY MITOSANE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME | |
| US3306821A (en) * | 1962-09-04 | 1967-02-28 | Upjohn Co | Porfiromycin derivatives and method of making same |
| NL132363C (hu) * | 1964-07-10 | |||
| DE1570030A1 (de) * | 1964-07-11 | 1970-04-09 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Verfahren zur Herstellung von in 1a-Stellung substituierten Mitomycinverbindungen |
| JPS5748985A (en) * | 1980-09-09 | 1982-03-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel mitomycin derivative |
| US4746746A (en) * | 1983-02-07 | 1988-05-24 | University Patents, Inc. | Mitomycin analogs |
| US4803212A (en) * | 1983-04-11 | 1989-02-07 | Bristol-Myers Company | Amino disulfides |
| US4814445A (en) * | 1984-09-04 | 1989-03-21 | Bristol-Myers Company | Process for preparing mitomycin analogs |
| AU581673B2 (en) * | 1984-09-04 | 1989-03-02 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
-
1984
- 1984-09-04 US US06/647,055 patent/US4888341A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-06-13 ZA ZA854452A patent/ZA854452B/xx unknown
- 1985-07-05 KR KR1019850004843A patent/KR900006855B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-07-18 GB GB08518099A patent/GB2164036B/en not_active Expired
- 1985-07-23 AT AT0218185A patent/AT391318B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-24 CA CA000487369A patent/CA1249278A/en not_active Expired
- 1985-08-07 AU AU45882/85A patent/AU593773B2/en not_active Ceased
- 1985-08-07 NL NL8502203A patent/NL8502203A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-08-09 IT IT67722/85A patent/IT1203633B/it active
- 1985-08-19 FI FI853181A patent/FI81581C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-27 GR GR852066A patent/GR852066B/el unknown
- 1985-08-29 LU LU86059A patent/LU86059A1/fr unknown
- 1985-08-31 DE DE19853531197 patent/DE3531197A1/de not_active Withdrawn
- 1985-09-02 FR FR858513003A patent/FR2569697B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-02 DK DK399985A patent/DK399985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-09-03 JP JP60195692A patent/JPS6168489A/ja active Pending
- 1985-09-03 ES ES546690A patent/ES8800225A1/es not_active Expired
- 1985-09-03 CH CH3790/85A patent/CH666036A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 HU HU853336A patent/HU194884B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 BE BE0/215534A patent/BE903168A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 PT PT81084A patent/PT81084B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 NO NO853468A patent/NO162618C/no unknown
- 1985-09-04 SE SE8504113A patent/SE468212B/sv not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-28 ES ES557566A patent/ES8800227A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2067491A1 (en) | Camptothecin analogs as potent inhibitors of human colorectal cancer | |
| EP1093456B1 (en) | Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents | |
| Nagamura et al. | Synthesis and antitumor activity of duocarmycin derivatives: modification of segment A of duocarmycin B2 | |
| HU194884B (en) | Process for producing 6-substituted mitomycin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| WO1986000018A1 (en) | Epipodophyllotoxinquinone glucoside derivatives method of production and use | |
| EP0580812A1 (en) | Anti-tumor and anti-psoriatic agents | |
| NO301277B1 (no) | 4-desoksy-4-epipodophyllotoxin-derivat eller farmasöytisk akseptabelt salt derav, farmasöytiske preparater inneholdene disse, og anvendelse derav | |
| EP0324109B1 (en) | 6-substituted mitomycin analogs | |
| EP0173624A2 (en) | 4-(guanin-9-yl) butanals and antiviral compositions containing them | |
| DE69806189T2 (de) | Acronycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| EP0297594A2 (en) | Novel 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
| US4241052A (en) | Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same | |
| EP0416605B1 (en) | Novel oxetanocin derivatives and their salts as well as use thereof | |
| Sami et al. | Preparation and antitumor activity of additional mitomycin A analogs | |
| KR100500229B1 (ko) | 신규의 페난트리디늄 유도체 | |
| CN114437114A (zh) | 二酮哌嗪类天然产物及衍生物的应用、制备与所得衍生物 | |
| CN110903289B (zh) | 嘌呤-氨甲基-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| US5098926A (en) | 6-substituted mitomycin analogs | |
| NO177673B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N7-substituerte mitomycinderivater | |
| US7056929B2 (en) | Benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one compounds | |
| NZ270509A (en) | Acronycine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4767847A (en) | Nobamycin its analogs and process therefore | |
| EP0039091B1 (en) | Spirobenzofuranone compounds | |
| EP0610076A1 (en) | Cytotoxic compounds | |
| El Ashry et al. | D-Glucosyl Kojic Acid Derivatives, Potential Precursors for the Cyclic Carboxylate Equivalents of Gaba Mimetic Agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |