HU184631B - Process for preparing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives with antiaiotic activity - Google Patents

Description

A találmány értékes antibiotikus hatású cef-3-em-4karbonsav-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

Az egy kettőskötéssel rendelkező cefalosporin-vegyületeket a leírásban, a J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400 folyóiratban használt „cefam” megjelölés alapján, „cefem” megjelöléssel látjuk el, tekintettel a cefam-alapszerkezetre.

Az antibiotikus hatású cef-3-em-4-karbon sav-származékok széles körben kerülnek felhasználásra az emberés állatgyógyászatban patogén baktériumok által okozott betegségek gyógyítására. Ezek a vegyületek különösen hasznosak olyan baktériumok által okozott betegségek gyógyítására, amelyek más antibiotikumoknak, így penicillin-vegyületeknek ellenállnak, továbbá olyan betegek kezelésére, akik penicillinre érzékenyek. Sok esetben szükség van olyan cef-3-em-4-karbonsav típusú antibiotikumok használatára, amelyek egyaránt hatnak Grampozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok ellen, ezért széleskörű kutatásokat végeztünk különböző típusú, széles spektrummal rendelkező cef-3-em-4-karbonsavak kidolgozására.

Az 1,399.086 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban egy 7/3-(a-éterezett-oxiimino)-acilamido-csoportot tartalmazó új antibiotikus hatású cef-3-em-4karbonsavakat írunk le, ahol az oxiimino-csoport szinkonfigurációjú. Az antibiotikus hatású vegyületeknek ezt az osztályát nagy baktériumellenes hatás jellemzi Gram-pozitív és Gram-negativ organizmusok egy tartománya ellen, amely különböző Gram-negatív organizmusok által termelt |3-laktamázokkal szembeni különösen nagy stabilitással kapcsolódik.

Ennek a vegyületosztálynak a felfedezése további kutatásra sarkalta a kutatókat ezen a területen annak érdekében, hogy olyan vegyületeket dolgozzanak ki, amelyek kedvezőbb tulajdonságokat mutatnak az organizmusok bizonyos osztályai, mégpedig Gram-negatív organizmusok ellen.

Az 1,496.757 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban olyan antibiotikus hatású cef-3-em-karbonsavakat írunk le, amelyek (A) általános képletű 70-aci!amidocsoportot tartalmaznak, ahol R¹ és R^B szubsztituensek széles körben változhatnak és például 1—4 szénatomos alkil-csoportok lehetnek vagy azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak 3—7 szénatomos cikloalkilidén-csoportot alkotnak, míg m és n mindegyike 0 vagy 1, azzal a megszorítással, hogy m és n összege 0 vagy 1, a vegyület szin-izomerek vagy szín- és antiizomerek elegyei, amelyek legalább 90% szin-izomert tartalmaznak. A cefem-molekula 3-as helyzete helyettesítetlen lehet vagy a lehetséges szubsztituensek széles változatából egyet tartalmazhat. Ezek a vegyületek különösen jó hatást mutatnak Gram-negatív organizmusok ellen.

Az 1,522.140 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban továbbá egy (B) általános képletnek megfelelő antibiotikus hatású cef-3-em-karbonsavakat írunk le, ahol R⁴ furil- vagy tienilcsoport; R² jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport. furilmetil-vagy tienllmetilcsoport; és R³ hidrogénatom vagy karbamoil-, karboxll-, karboximetil-, szulfo- vagy metil-csoport, a vegyületek szin-izomerek vagy Szín- és anti-izomerek olyan elegyei, amelyek legalább 90% szin-izomert tartalmaznak. Ezek a vegyületek jó hatást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív orga2 nizmusok széles tartománya ellen. A vegyületek emellett nagyon stabilisak különböző Gram-negatív organizmusok által termelt /3-laktamázok ellen is, és jó az in vivő stabilitásuk is.

Más hasonló szerkezetű vegyületeket is kifejlesztettek ezekből a vegyületekből további kísérletekben olyan antibiotikumok előállítása érdekében, amelyek szélesebb spektrumú antibiotikus hatást és/vagy Gram-negatív organizmusok elleni aktivitást mutatnak. A munkák során nemcsak a fenti képletű 7f>-acilamido-csoportokban hoztak létre változásokat, hanem a cefem-molekula 3-as helyzetébe is vittek be sajátságos csoportokat. így például a 852.427 számú belga szabadalom olyan antibiotikus hatású qef-3-em-4-karbonsavakat ír le, amelyek az 1,399.086 számú nagy-britanniai szabadalom körébe tartoznak, és ahol az R¹ csoport a fenti (A) képletben különböző szerves csoportokkal, ideszámítva a 2-amidotriazol-4-il-csopoitot is, lehet helyettesítve, és az oxigénatom az oximino-csoportban olyan alifás szénhidrogéncsoporthoz kapcsolódik, amely maga is helyettesítve van, például karboxil-csoporttal. Ilyen vegyületekben a szubsztituens a 3-as helyzetben egy aciloximetil-, hidroximetil-, formil- vagy adott esetben helyettesített heterociklusos tiometil-csoport.

A 836.813 számú belga szabadalomban továbbá olyan cef-3-em-4-karbonsavakat írnak le, ahol R¹ a fenti (A) általános képletben helyettesítve lehet, például

2- aminotiazol-4-i!-csoporttal, és az oxiimino-csoport egy hidroxiimino- vagy blokkolt hidroxiimino-csoport, például metoxiimino-csoport. Ilyen vegyületekben a cefemmolekula 3-as helyzete metilcsoporttal van helyettesítve, amely adott esetben maga is helyettesítve lehet az ott leírt nagy számú nvkleofll-maradékok egyikével, így piridinium-csoporttal, amely szintén helyettesítve lehet, például karbamoil-csoporttal. A fent említett szabadalomban nem tulajdonítanak antibiotikus aktivitást az ilyen vegyületeknek, amelyeket csupán közbenső termékekként említenek az ott leírt antibiotikus hatású vegyületek előállításánál.

A 853.545 számú belga szabadalomban olyan antibiotikus hatású cef-3-em-4-karbonsavakat írnak le, ahol a 70-acilamido-oldallánc elsődlegesen egy 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(szin)-metoxiimino-acetamido-csoport és a

3- as helyzetben lévő helyettesítő valamely a 836.813 számú fent említett belga szabadalomban megadott nagy számú helyettesítő egyike lehet. A leírásban példaszerűen olyan vegyületek vannak leírva, amelyek a 3-as helyzetben piridiniummetil- vagy 4-karbamoilpiridiniummetilcsoporttal vannak helyettesítve.

Felismertük, hogy az olyan cef-3-em-4-karbonsav, amely a 7/3-helyzetben egy bizonyos, alább megadott csoportot, a 3-as helyzetben pedig piridinium-metilcsoportot tartalmaz, különösen kedvező hatást mutat (melyet az alábbiakban részletesen ismertetünk) számos patogén mikroorganizmussal szemben.

A találmány tárgya eljárás az (I) képletű (6R. 7R)-7[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxiimino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em-4karboxilát antibiotikus hatású cefalosporinvegyület, valamint nem-toxikus sói előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szin-izomerek. A szin-izomer formát az (1) konfigurációjú csoport határozza meg a karboxamído-csoport vonatkozásában. A leírásban a i szín-konfigurációt szerkezetileg a (2) képletű csoport jellemzi.

184 631

Mivel a találmány szerinti vegyületek geometriai izomerek, magától értetődik, hogy a megfelelő anti-izomerrel alkotott elegyek is léteznek.

A találmány körébe tartoznak az (I) képletű vegyület szolvátjai (elsősorban hidrátjai) is. Ugyancsak a találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek sói is.

Az (I) képletű vegyület tautomer formákban is létezhet (például a 2-aminotiazolii-csoport vonatkozásában) és ilyen tautomer formák, például a 2-iminotiazolínilforma, ugyancsak a találmány körébe tartoznak. Ezenkívül az (1) általános képletű vegyületek többféle kötöttion formában is létezhetnek, például amelyekben a 4-karboxil-csoport protonnal rendelkezik, míg a 7-oldalláncban lévő karboxil-csoport meg van fosztva protonjától, a találmány oltalmi köre a többféle kötött-ion formára is kiterjed.

Az (I) képletű vegyület széles baktériumellenes hatásspektrumot mutat. Gram-negatív organizmusok ellen a hatás szokatlanul nagy. Ez a nagy hatás kiterjed egyes 0-laktamázt termelő Gram-negatív törzsekre is. A vegyületek nagy stabilitást tanúsítanak olyan (3-laktamázokkal szemben is, amelyeket Gram-negatív organizmusok széles tartománya termel.

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegy ületek szokatlanul nagy aktivitást mutatnak a Pseudomonas organizmusok törzsei ellen, így például a Pseudomonas aeruginosa törzsek ellen, valamint nagy aktivitást tanúsítanak az Enterobacteriaceae számos törzsével szemben (például az Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens törzsek, Providence fajták, Proteus mirabilis, és különösen indolpozitív Proteus organizmusok, így a Proteus vulgáris és Proteus morganii ellen), továbbá hatást mutatnak a Haemophilus influenzáé ellen.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek antibiotikus tulajdonságai nagy mértékben felülmúlják az aminoglíkozidok, így az amikacin vagy a gentamicin, tulajdonságait. Ez különösen különböző Pseudomonas organizmusok törzsei elleni hatás esetében áll fenn, amelyek nem érzékenyek a kereskedelmi forgalomban lévő antibiotikus vegyületekkel szemben. Az aminoglikozidoktól eltérően, az antibiotikus hatású cefalosporinvegyületeknek csekély a toxicitása emberben. Az aminoglikozidoknak az embergyógyászatban való használatát korlátozza és bonyolulttá teszi ezeknek az antibiotikumoknak a nagy toxicitása. A találmány szerinti eljárással előállítható antibiotikus hatású cefalosporinvegyületek tehát összehasonlíthatatlanul nagy előnyökkel rendelkeznek az aminoglikozidokhoz mérten.

Nem-toxikus só-származékok, amelyek az (I) képletű vegyületben jelenlévő egyik vagy mindkét karboxilcsoport reakciójából képződnek, a szervetlen bázisokkal alkotott sók, így az alkálifémsók (például nátrium- és káliumsók) és az alkáliföldfémsók (például a kalciumsók); aminosavakkal alkotott sók (például a lizin- és argininsók); szerves bázisokkal képezett sók (például a prokain-, fenfletflbenzilamin-, dibenziletiléndiamln-, etanolamin·, dietanolamln és N-metilglukózaminsók). Más nem-toxikus só-származékok a savaddiciós sók, például a hidrogénkloriddal, hidrogénbronűddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, hangyasawal és a trifluorecetsawal alkotott sók. A sók rezinátok formájában is létezhetnek, például valamely polisztirolgyantával vagy olyan térhálósodon polisztirol-divinilbenzol-kopolimergyantával, amely amino- vagy kvaterner-amino-csoportokat vagy szulfo-csoportokat tartalmaz, vagy karboxil-csoportokat tartalmazó gyantával, például valamely poliakrilsavgyantával képezett sók. Az (I) képletű vegyület bázisokkal alkotott oldható sói (például az alkálifémsók, igy a nátriumsó) jól használhatók a gyógykezelésnél, mivel az ilyen sók gyorsan eloszlanak a testben a beadás után. Abban az esetben azonban, ha az (I) képletű vegyület oldhatatlan sóira van szükség különleges alkalmazásra, például raktárra való készítésre, ilyen sók is készíthetők hagyományos módon, például megfelelő szerves aminokkal.

Ezek és más só-származékok, így a p-toluolszulfonsavval és a metánszulfonsawal alkotott sók, közbenső termékekként alkalmazhatók (I) képletű vegyületek készítésénél és/vagy tisztításánál, például az alábbiakban leírt módszereknél.

Az (I) képletnek megfelelő vegyület, azaz a (6R, 7R)-7-l(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiircino)-acetamido3-3-( 1-pjridiniummetil)-cef-3-em4-karboxilát, valamint nem-toxikus sói (például a nátriumsó) kiváló általános antibiotikus hatással rendelkeznek. Kiilönösen kiváló hatást mutat a Pseudomonas organizmusokhoz tartozó törzsek ellen. A vegyület kiváló baktériumellenes tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek nem szenvednek kárt az emberi szérumtól és ezenfelül nagy mennyiségű oltóanyag hatása a vegyülettel szemben csekély. A vegyület baktericid hatása gyors, már a legkisebb gátlókoncentrációhoz közeli koncentrációknál. A hatóanyag jól eloszlik a kis rágcsálók testében és hasznos terápiás szinteket szolgáltat szubkután beadás után. Nagy emlősökben a vegyület magas és hosszantartó szérumszinteket ad intramuszkuláris beadás után. A nagy emlősökben mért felezési idő viszonylag hosszú felezési idő lehetőségére utal az emberben, így fennáll annak a lehetősége, hogy kevésbé gyakori adagolás szükséges kevésbé súlyos fertőzéseknél. Egereknél Gramnegatív baktériumokkal okozott kísérleti fertőzéseket sikeresen kezeltünk ezzel a vegyülettel és különösen kiváló védelmet kaptunk a Pseudomonas aeruginosa törzsek ellen, ez egy olyan organizmus, amely rendszerint nem érzékeny cefalosporint tartalmazó antibiotikumokra. Ezt a védelmet összehasonlítottuk egy a ninoglikoziddaí, például amikacinnal való kezelésnél kapott eredménnyel. Akut toxieitási kísérletek egereknél ezzel a vegyülettel 1,0 g/kg feletti LD_S0 értékeket adtak. Nefro-toxicitás nem volt észlelhető patkányoknál 2,0 g/kg-os adagok esetén.

Az (I) képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények patogén baktériumok által okozott betegségek gyógyítására használhatók embereknél és állatoknál egyaránt. Ilyen betegségek a légzőszervi megbetegedések és a vizeletvezető rendszernél jelentkező betegségek.

Az (1) általános képletű antibiotikus hatású vegyületet és nem-toxikus sóit úgy állítjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol B jelentése > S vagy > S ·* 0 (a- vagy β-); is β szaggatott vonalú kötés a 2-es, 3-as és a 4-es helyzetekben azt mutatja, hogy a vegyület egy cef-2-em- vagy cef-3-emvegyület, vagy egy sót, például ásványi savval, így hidrogénkloriddal, hidrogénbronűddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsawal alkotott sót vagy valamely szerves savval, így metánszulfonsawal vagy p-toluoí3

-3184 631 szulfonsawal alkotott sót, vagy egy N-szilil-származékot, vagy egy a 4-es helyzetben -COOR⁵ képletű csoportot tartalmazó megfelelő vegyületet, áltól R⁵ hidrogénatom vagy valamely karboxil-csoportot blokkoló csoport, például egy észterformáló alifás vagy aralifás alkohol vagy egy észterformáló fenol, szilanol vagy sztannanol maradéka, ahol az alkohol, fenol, szilanol vagy sztannanol előnyösen 1—20 szénatomot tartalmaz és egy társult A anionnal, így halogeniddel, például kloriddal vagy bromiddal, vagy egy trifluoracetát-anionnal rendelkezik, egy (Hl) általános képletű savval, ahol R⁶ valamely karboxil-csoportot blokkoló csoport, például R^s-re megadott csoport; és R⁷ amino-csoport vagy védett amino-csoport, vagy ennek megfelelő acilező szerrel acilezünk; vagy

b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol R⁷, B és a szaggatott vonal jelentése az előzőekben megadott; R⁸ és R^8a egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy karboxil-csoportot blokkoló csoportot jelent; és X egy helyettesíthető maradéka valamely nukteofílcsoportnak, például acetoxi- vagy diklóracetoxi-csoport vagy valamely halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, vagy valamely sót egy (V) általános képletű piridinnel reagáltatunk, ezután szükséges és/vagy kívánt esetben a következő reakciók bármelyikét, megfelelő sorrendben elvégezzük:

1) egy Δ²-izomert a kívánt Δ³-izomerré alakítunk,

2) egy olyan vegyületet, amelyben B jelentése > S -> 0 olyan vegyületté alakítunk, amelyben B jelentése > S,

3) valamely karboxil-csoportot nem-toxikus sóvá alakítunk, és

4) a karboxil-csoportot blokkoló csoportot és/vagy az N-védőcsoportokat eltávolítjuk.

A fent leírt a) eljárásváltozatnál a (II) általános képletű kiindulási anyag előnyösen olyan vegyület, amelyben B jelentése >S és a szaggatott vonal cef-3-em-vegyületet képvisel. Egy olyan kiindulási anyag, amely különösen alkalmas az a) eljárásnál való alkalmazásra, az N-(7aminocef-S-em-S-il-metiljpiridinium-ó'-karboxilát-dihidroklorid amiatt, mert nagy tisztaságban állítható elő.

Az (1) képletű vegyület előállításánál használható acilező szerek a savhalogenidek, különösen a savkloridok vagy -bromidok. Ilyen acilező szereket úgy készíthetünk, hogy a (III) általános képletű savat vagy ennek sóját valamely halogénező szerrel, például foszforpentakloriddal, tionilkloriddal vagy oxalilkloriddal reagáltatjuk.

Savhalogenidekkel való acilezést vizes vagy nem-vizes reakcióközegben, általában -50 °C, és +50 °C közötti, előnyösen -20 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, kívánt esetben savmegkötő szer jelenlétében végezhetünk. Alkalmas reakcióközegek a vizes ketonok, így 4 vizes aceton, észterek, így az etilacetát, halogénezett szénhidrogének, így a metilénklorid, amidok, így a dinre tilacetamid, nitrilek, így az acetonitril, vagy két vagy több ilyen oldószer elegye. Megfelelő savmegkötő szerek a tercier aminok (például trietilamin vagy dimetilanilin), a szerves bázisok (például kalciumkarbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát) és az oxiránok, így a rövidszénláncú 1,2-alkilénoxidok (például etilénoxid vagy propilénoxid), amelyek megkötik az acilezési reakció során felszabaduló hidrögénhalogenidet.

A (III) általános képletű savak maguk is használhatók acilező szerként az (I) képletű vegyület előállításánál. A (III) általános képletű savakkal az acilezést előnyösen valamely kondenzáló szer jelenlétében, például egy karbodiimid, előnyösen Ν,Ν'-diciklohexilkarbodiimid 4 vegy N-etil-N'-7-dimetilaminopropilkarbodiimid; valamely karbon ií-vegyület, így karbonildiimídazol; vagy egy izoxazolium-só, így N-etil-5-fenilizoxazolium-perklorát. alkalmazása mellett végezzük.

Az acilezést más (III) általános képletű amidképző savszármazékokkal, így például valamely aktíváit észterrel, szimmetrikus anhidriddel vagy kevert anhidriddel, mégpedig pivalinsawal vagy halogénformiáttal, így rövidszénláncú alkilhalogénformiáttal is végezhetjük. Kevert anhidridek szintén képezhetők foszfortartalmú savakkal, például foszforsawal vagy foszforossavval, kénsawal, alifás vagy aromás szulfonsavakkal (például p-toluolszulfonsawal). Valamely aktivált észtert kényelmesen állíthatunk elő in situ, például 1-hidroxibenzotriazol felhasználásával egy fent megadott kondenzálószer jelenlétében. Más változat szerint az aktivált észter előképezhető.

Az acilezési reakciókat, mind a szabad savakkal, mind a fent említett amidképző származékaikkal, előnyösen vízmentes reakcióközegben, például metilénkloridban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban vagy acetonitrilben, hajtjuk végre.

Kívánt esetben a fenti reakciókat valamely katalizátor, igy 4-dimef.ilarninopiridin jelenlétében vitelezzök ki.

A (Ili) általános képletű savak és az ezeknek megfelelő acilező szerek kívánt esetben savaddíciós sóik formájában is készíthetők és alkalmazhatók. így például a savkloridok kényelmesen használhatók hidrokloridsóikként, a savbromidok pedig hidrobromid-sóikként.

A nukleofil-vegyületként használható az X szubsztituensek széles változatainak a (ÍV) általános képletű cefalosporin-vegyületből való kiszorítására. A kiszorítás könnyű volta bizonyos mértékben összefügg a HX sav pK_a értékével, amelyből a szubsztituens származik. így az erős savakból származó atomok vagy csoportok általában könnyebben kicserélhetők, mint a gyenge savakból származó atomok vagy csoportok.

Az X csoportnak a piridinnel való kiszorítása kényelmesen elvégezhető oly módon, hogy a reakciópartnereket oldatban vagy szuszpenzióban tartjuk. A reakciót előnyösen hajtjuk végre 1-10 mól piridin-vegyület alkalmazásával.

Nukleofil kiszorításos reakciókat kényelmesen olyan (IV) általános képletű vegyületeknéí végezhetünk, ahol az X szubsztituens halogénatom vagy aciloxi-csoport, például egy később tárgyalásra kerülő csoportok valamelyike.

A ciloxi-csoportok

Az olyan (IV) általános képletű vegyületek, ahol X egy acetoxi-csoport, megfelelő kiindulási anyagok a nukleofil kiszorításos reakcióban, amelynek során a kicserélést (V) képletű piridinnel végezzük. Alternatív kiindulási anyagok ebben az osztályban az olyan (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben X egy szubsztituált ecetsav, például klórecetsav, diklórecetsav és trifluorecetsav maradéka,

A (IV) általános képletű vegyületeken végzett helyettesítéses reakciók, ha azok ilyen X szubsztituensekkel rendelkeznek, különösen pedig akkor, ha X acetoxicsoport, megkönnyíthetők jodid- vagy tiocianát-ionoknak a reakcióközegben való jelenlétével. Ilyen típusú reakciók részletesebben le vannak írva az 1,132.621 és

184 631 az 1,171.603 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban.

Az X szubsztituens leszármaztatható hangyasavból, halogénhangyasavból, így klórhangyasavból vagy egy karbaminsavból. 5

Abban az esetben, ha olyan (IV) képletű vegyületet használunk, ahol X acetoxi- vagy helyettesített acetoxicsoportot képvisel, akkor általában kívánatos, hogy az R⁸ csoport a (IV) általános képletben hidrogénatomot ás B egy >S csoportot jelentsen. Ebben az esetben a 10 reakciót előnyösen vizes közegben, elsősorban 5—8pH-n, különösen 5,5—7 pH-η hajtjuk végre.

A fent leírt eljárás, amelynek során olyan (IV) általános képletű vegyületeket használunk, ahol X egy helyettesített ecetsav maradéka, úgy vitelezhető ki, ahogy az 15 1,241.657 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban le van írva.

Abban az esetben, ha olyan (IV) általános képletű vegyületeket használunk, ahol X egy acetoxi-csopo.l, a reakciót kényelmesen 30 °C és 110 T közötti, előnyö- ²⁰ sen 50 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.

Halogén származékok

Olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, kényelmesen, használhatunk kiindulási anyagokként (V) képletű piridinnel ' végzett nukleofil kiszorításos reakcióban. Abban az esetben, ha ebbe az osztályba tartozó (IV) képletű vegyü- 30 letet használunk, akkor B jelentése > S -> 0 csoport és R⁸ karboxil csoportot blokkoló csoportot képviselhet.

A reakciót kényelmesen nem-vizes közegben végezzük, amely előnyösen egy vagy több szerves oldószert, előnyösen poláros természetű oldószereket, így étereket, 35 példáult dioxánt vagy tetrahidrofuránt, észtereket, például etilacetátot, amidokat, például formamidot és Ν,Ν-dimetilformamldot, és ketonokat, így acetont, foglal magában, Bizonyos esetekben a piridin maga lehet az oldószer. Más alkalmas szerves oldószereket részletesen ismertetnek az 1,326.521 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. A reakcióközeg sem nagyon savas, sem nagyon bázikus nem lehet. Olyan (IV) általános képletű vegyületekkel végzett reakciók esetében, amelyekben R® és R⁸’ egyaránt karboxil-csoportot.⁴⁵ blokkoló csoport, a 3-piridiniummetil-terméket a megfelelő halogénsókét képezzük, amelyből egy vagy több reakcióban olyan sót állíthatunk elő, amely a kívánt; aniont tartalmazza.

Abban az esetben, ha olyan (IV) általános képletű 50 vegyületeket használunk, amelyekben X egy fent leírt halogénatom, a reakciót kényelmesen - 10 °C és +50 °C, előnyösen +10 °C és +50 °C, közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Á reakcióterméknek a reakcióelegytől, amely például 55 változatlan cefalosporin kiindulási anyagot és más anyagokat tartalmaz, történő elkülönítését különböző módszerekkel végezhetjük. Ilyen módszerek az átkristályosítás, lonoforézis, oszlopkromatográfla és ioncserélők használata (például ioncserélő gyantákon való kromato· θθ gráfia) vagy makroretikuláris gyanták alkalmazása.

A találmány szerinti eljárással előállított Á²-cefalosporinészter-származékokat a megfelelő Δ³ -származékká alakíthatjuk például oly módon, hogy a Δ²-észtert valamely bázissal, így piridinnel vagy trietilaminnal, kezeljük. ⁶⁵

Valamely cef-2-em reakcióterméket oxidálhatunk is megfelelő cef-3-em-l-oxiddá. Az oxidálást például valamely persawal, példád perecetsawal vagy m-klórperbenzoesavval végezzük, a keletkező szül foxi dót kívánt esetben ezt követően redukálhatjuk, ahogy később leírjuk, és így a megfelelő cef-3-em-szulfidot kapjuk.

Abban az esetben, ha olyan vegyületet kapunk, amelyben B jelentése >S^_>0 csoport, ezt a megfelelő szulfiddá alakíthatjuk. A megfelelő aciloxiszulfóniumvagy alkiloxiszulfóhiumsó redukcióját, amelyeket például acetilkforiddal való in situ reakcióban állítunk elő act toxiszulféniumsó esetében, különböző módon végezhetjük. A redukcióhoz például nátriumditionitot vagy jodid-ionokat használhatunk, ahol a jodid-ionokat káliumjodidoldatban alkalmazzuk, és a redukciót valamely vízzel elegyedő oldószerben, például ecetsavban, acetonban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban vitelezzük ki. A reakciót -20 °C-tól +50 °C-ig teqedő hőmérséklettartományban végezhetjük.

Az (I) képletű vegyület bázikus sóit úgy készíthetjük, hogy valamely (I) általános képletű savat megfelelő bázissal reagál tatunk. így például a nátrium- vagy káliumsókat 2-etilhexanoát- vagy hidrógénkarbonát-só felhasználásával állíthatjuk elő. A savaddíciós sókat úgy készíthetjük, hogy valamely (1) általános képletű vegyületet megfelelő savval reagáltatunk.

Amennyiben az (1) képletű vegyületet izomerelegy alakjában kapjuk, a, szín-izomert például hagyományos módszerekkel, így kristályosítással vagy kromatográfiás úton különítjük el.

A találmány szerinti (I) képletű vegyület előállításánál kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű vegyületek szabad sav, savhalogenidek és a megfelelő savanlúdfidek szin-izomer formában vagy szinizomerek és megfelelő anti-izomerek elegyesként kerülnek felhasználásra, de ezeknek az elegyeknek előnyösen legalább 90 %-a szin-izomer.

A (III) általános képletű savakat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol R’ jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik és R⁹ karboxil-csoportot blokkoló csoportot képvisel, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol és R® jelentése a fenti és T halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom; szulfát vagy szulfonát, így tozilát, éterezünk és e:-t követően a karboxil-csoportot védő R⁹ csoportot eltávolítjuk. Az izomerek szétválasztását az éterezés előtt vagy után végezhetjük. Az éterezést általában valamely bázis, például káliumkarbonát vagy nátriumhidrid jelenlétében, és előnyösen szerves oldószerben, például dimetilszulfoxidban, valamely ciklusos éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy egy N,N-disjubsztituáit amidban, így dlmetilformamidban vitelezzük ki. Ilyen körülmények között az oxiimino-csoport konfigurációja lényegében változatlan marad az éterezési reakció folyamán. A reakciót valamely bázis jelenlétében vifelezhetjük ki, ha a (VI) általános képletű vegyület savaddíciós sóját használjuk. A bázist elegendő mennyiségben használjuk ahhoz, hogy gyorsan semlegesítse a szóban forgó savat.

(III) általános képletű savakat úgy is előállíthatunk, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R⁷ és R⁵ jelentése a fentiekkel egyezik, egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R® jelentése a fentiekkel egyezik, ezt követően a karboxil-csoportot 5

-5184 631 védő R⁹ csoportot eltávolítjuk és szükség esetén a színes anti-izomereket szétválasztjuk,

A (III) általános képletű savakat a megfelelő savhalogenidekké, savanhidridekké és savaddíciós sókká alakíthatjuk hagyományos módszerekkel, például az 5 előzőekben leírt módon.

Abban az esetben, ha a (IV) általános képletben X halogénatom, például klór-, bróm· vagy jódatom, a cef3-em kiindulási vegyületeket hagyományos módon, például egy 7 0-védett-amino-3-metilcef-3-err. 4-karbon- 10 savészter-l/5-oxid halogénezésével, a 7/J-védő-csoport eltávolításával, a keletkező 7/3-aminovegyüiet acilezésével a kívánt 7 β-acilamido-csoport kialakítása érdekében, például az a) eljárásnál analóg módon, ezt követően pedig utolsó lépésként az Ιβ-oxid-csoport redukálá- 15 sával, állítjuk elő. Ezt az előál'Stásmódot ismertetik az 1,326.531 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban.

A megfelelő cef-2-em-vegyületeket a 6,902.013 számú közzétett holland szabadalmi bejelentésben leírt módon készíthetjük, mégpedig valamely 3-metilcef-2-em-vegyü- 20 letet N-brómszukcinimiddel reagáltatunk megfelelő 3-brómmetilcef-2-em-vegyület előállítása érdekében.

Olyan (IV) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol X acetoxi-csoport, például úgy állíthatunk elő, hogy 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karborsavat acilezünk, 25 mégpedig az a) eljárásnál megadott módon. Olyan (ÍV) általános képletű vegyületeket, ahol X acetoxi-csoporttól eltérő csoportot képvisel, úgy készíthetünk, hogy a megfelelő 3-hidroximetil-vegyüleíeket, amelyeket a megfelelő 3-acetoximetií-vegyületek hidrolízisével állíthatunk 30 elő, acilezzük, például az 1,474.519 és az 1,531.212 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett módon.

A (II) általános képletű kiindulási anyagokat hagyományos módon is előállíthatjuk, például a megfelelő 35 3-acetoximetil-vegyület nukíeofil kiszorításával, amelyhez a megfelelő nukleofilt használjuk. Ilyen módszert az 1,028.563 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetnek.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok előáliítá 40 sának egy további módszere abban áll, hogy valamely megfelelő védett 7f3-amina-vegyületről eltávolítjuk a védőcsoportct hagyományos módon, például PCls-el.

A fenti átalakítások némelyikénél szükség lehet arra, hogy a kérdéses vegyület molekulájában néhány érzé- 45 kény csoportot megvédjünk nem kívánt melíékreakcióktól. így például az előzőekben említett reakciófolyamatok némelyike során szükség lehet az aminotiazolil-rész NH₂ csoportjának a megvédésére, például tritilezéssel, acilezéssel (például klóracetilezéssel), protonizálással 50 és más hagyományos módszerekkel. A védőcsoportot ezután hagyományos módon eltávolíthatjuk, mimellett az előállítandó vegyület nem károsodik. A tritil-csoport esetében adott esetben halogénezett karbonsavat, például ecetsavat, hangyasavat, klórecetsavat vagy trifluorecet- 55 savat vagy valamely ásványi savat, például sósavat, vagy ilyen savakból készített elegyet használunk, előnyösen valamely protonos oldószer, így víz jelenlétében, vagy klóracetil-csoport esetében tiokarbamiddal való kezelést alkalmazunk. 60

Az (I) képletű vegyület előállításánál vagy a szükséges kiindulási anyagok készítésénél használt karboxilcsoportot védő csoportok olyan szükséges csoportok, amelyek könnyen lehasíthatók a reakcíófolyamat megfelelő állapotában, így előnyösen az utolsó lépésben. 65

Alkalmas karboxil-csoportot blokkoló csoportok jól ismertek a szakterületen, amelyek egy csoportját az 1,399.086 számú nagy britanniai szabadalmi leírás ismerteti. Alkalmas karboxil-csoportot blokkoló csopor tok az aril-rövidszéniáncú-aikoxikarbonil-csoportok, így a p-metoxi-benziloxikarbonll-csoport, a p-nitrobenziloxikarbonil-csoport és a difenilmetoxikarbonil-csopoit; a rövidszénláncú alkoxlkarbonil-csoportok, így a tercbutoxi-karbonil-csoport; és a rövidszénláncú halogénalkoxi-karbonil-csoportok, így a 2,2,2-triklórtoxikarbonilcsoport. A karboxil-csoportot blokkoló csoportok szükség esetén bármely megfelelő és az irodalomban leírt módszerrel eltávolíthatók, így például savval vagy bázissal katalizált hidrolízis alkalmazható a megfelelő esetekben, de enzimesen katalizált hidrolízisek is megfelelnek erre a céira.

A találmány szerinti eljárással előállítható antibiotikus hatású vegyületek bármilyen hagyományos módon formálhatók beadásra, analóg módon más antibiotikus hatású anyagokhoz. A találmány körébe tartozik az (l) képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek az ember- és állatgyógyászatban használatosak. Ilyen készítmények szokásos módon való használatra a szükséges gyógyszerészeti vivőanyagokat és kötőanyagokat tartalmazzák.

A találmány szerinti eljárással előállítható antibiotikus hatású vegyületeket befecskendezésre alkalmas formákban is készíthetjük, így egységdózisokat ampullákban, vagy többdózisú tartókban többszöri beadásra, szükség esetén tartósítókkal ellátva. A készítmények olajos vagy vizes szuszpenziók, oldatok vagy emulziók alakjában is előállíthatók és formázó szereket, így szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló szereket tartalmazhatnak. Más változat szerint a hatóanyagot porok formájában is elkészíthetjük megfelelő vivőanyagokkal, amelyeket sterilizált, pirogénmentes vízzel használatra készre alakíthatunk felhasználás előtt.

Kívánt esetben az ilyen porkészítmények megfelelő nem-toxikus bázist tartalmazhatnak a hatóanyag vízoldhatóságának a növelésére és/vagy annak biztosítására, hogy a vízzel való hígításnál keletkező vizes készítmény pH-ja fiziológiailag elfogadható legyen. Más változat szerint a bázis jelen lehet a vízben is, amellyel a port hígítjuk. A bázis például valamely szervetlen bázis, így nátriumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát vagy nátriumacetát, vagy valamely szerves bázis, így lizin vagy lizinacetát lehet.

Az antibiotikus hatású vegyületek kúpok formájában is készíthetők, amelyek hagyományos kúpalapanyagokat, így kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmaznak.

Állatgyógyászati használatra a készítményeket intramammáiis kompozíciók alakjában is formázhatjuk mind hosszú ideig ható, mind pedig gyorsan ható formában.

A készítmények 0,1%-on felüli, például 0,1—99%, hatóanyagot tartalmazhatnak a beadás módjától függően. Abban az esetben, ha a készítményeket egységdarabok formájában állítjuk elő, akkor ezek előnyösen 50—1500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Felnőtt embernél a napi adag 600 mg és 6000 mg között változhat naponta a beadás módjától és gyakoriságától függően, így például felnőtt emberek kezelésére 1000-3000 mg hatóanyag elegendő naponta intravénás vagy intramuszkuláris beadásnál. Pseudomonas kórokozókkal való fertőzésnél nagyobb adagok beadására van szükség naponta.

-6184 631

A találmány szerinti eljárással előállítható antibiotikus hatású vegyületek más terápiás szerekkel, így antibiotikumokkal, például penicillinnel vagy más cef-3-em 4karbonsav-vegyületekkel együtt is adagolhatok.

A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, A hőmérsékletértékeket Celsiusfokokban adjuk meg, a petroléter-oldószer 40-60° tartományban levett ásványoíajpárlatot jelent.

A protonos mágneses rezonancia-spektrumokat (pmr) 100 MHz-nél határoztuk meg. A számok a megállapodásokkal egyeznek, J, Hz-ben van megadva; s = singlet, d = dublet, t = triplet, dd = dublet-dublet, in = multiplet és ABq — AB kvadrupleí.

A kiindulási anyagok előállítását az A-E példákban mutatjuk be.

A példa

Etil-(Z )-2-( 2-aminotiazcl-4-il)-2-(hidroxiimino) acetát

292 g etil-acetoacetát 296 ml jégecettel készített és jéggel hűtött oldatához keverés közben hozzáadjuk 180 g nátriumnitrit 400 ml vízzel készített oldatát olyan sebességgel, hogy a reakcióhőmérsékletet 10 °C alatt tudjuk tartani. Az elegyet még tovább keveqük és hűtjük körülbelül 30 percig és ekkor hozzáadjuk 160 g káliumklorid 800 ml vízzel készített oldatát. A keletkező elegyet egy óra hosszat keverjük. Az alsó olajos fázist elkülönítjük, a vizes fázist pedig dietiléterrel extraháljuk. A kivonatot egyesítjük az olajjal, előbb vízzel, majd telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat, amely állás közben megszilárdul, petroléterrel mossuk és vákuumban káliumhidroxid felett szárítjuk. Ily módon 309 g etil-(Z)-2-(hidroxiimino)-3oxobutirátot kapunk.

150 g etil-(Z)-2-(hidroxiimino)-3-oxobutirát 400 ml diklórmetánnal készített és jéggel hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 140 szulfurilkloridot. A keletkező oldatot 3 napig szobahőmérsékleten tartjuk és utána bepároljuk. A maradékot dietiléterben oldjuk és vízzel addig mossuk, amíg majdnem semleges lesz, ezt követően szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat, amely 177 g, 500 ml etanolban oldjuk, majd 77 ml dimetilanilint és 42 g tiokarbamidot adunk az oldathoz keverés közben. Az elegyet két óra hosszat keveijük, utána a terméket szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és szárítjuk, így 73 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 188 -on bomlás közben olvad.

B példa

Etil-(Z)-2-hidroxiimino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetáthidroklorid

16,75 g tritilkloridot, 2 óra leforgása alatt keverés közben hozzáadunk 12,91 g, A példa szerint készített termék 28 ml dimetilformamiddal. amely 8,4 ml trietilamint tartalmaz, készített és -30-ra hűtött oldatához. Az elegyet egy óra alatt 15°-ra hagyjuk felmelegedni, további 2 óra hosszat keveijük, majd megosztjuk 500 ml víz és 500 ml etilacetát között. A szerves fázist elkülönítjük, 2X500 ml vízzel mossuk és utána 500 ml 1 n HCl-el kirázzuk. A keletkező csapadékot összegyűjtjük, előbb 100 ml vízzel, 200 ml etilacetáttal és 200 ml éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon Í6,4 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában, amely 184-186°-on bomlás közben olvad.

C példa

Etil-(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiímino}2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetát

34,6 g kálíumkarbonátot és 24,5 g terc-butíl-2-bróm2-metilpropionátoí 25 ml dimetilszulfoxidban oldva keverés közben hozzáadunk 49,4 g B példa szerint kapott termék 200 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához ni· rogéngáz légkörben és az elegyet 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyet 2 liter vízbe örtjük, 10 percig keveijük és szüljük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és 600 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot egymás után mossuk vízzel, 2 n hidrogénklorid-oldattal, vízzel és telített konyhasó-oldattal, majd bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítjuk (fp. 60—80°) és így a cím szerinti vegyületet kapjuk 34 g mennyiségben. Op. 123,5-125°.

D példa (Z )-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino )2-( 2-tritilaminotiazol-4-il) ecetsav í ' g, C példa szerint készített terméket 20 ml metanolban oldunk és 3,3 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 1,5 óra hosszat > visszafolyatás közben forraljuk és utána betöményítjük. A maradékot 50 ml víz. 7 ml 2 n hidrogénklorid és 50 ml etilacetát elegyében felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist pedig etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, előbb vízzel, utána pedig telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maiadékot szénteíraklorid és petroléter elegyéből átkristályosítjuk és így 1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 152-156°-on bomlás közben olvad.

E példa (6R, 7R )- 7-amino -3-( 1 -piridiniummetil)cef-3-em4-karbonsav-dihidro klorid

a) 4,15 g (6R, 7R)-7-(2-tienilacetamido)-3-(l-piridiniummetil)cef-3-em-4-karboxilát 30 ml diklórmetánnal készített szuszpenzióját 5,09 ml Ν,Ν-dimetilanilinnal és •2,52 ml klórtrimetilszilánnal kezeljük. Az elegyet 30— 35°-on keverjük egy óra hosszat és utána —28 -ra hűtjük, majd 4,16 g foszforpentakloriddal kezeljük. —25° és -30 közötti hőmérsékleten még egy óra hosszat keveijük, majd 8,1 ml bután-l,3-diol és 20 ml diklórmetán -20°-ra hűtött oldatába öntjük keverés közben. Az oldatot 30 perc alatt 0°-ra engedjük felmelegedni és a kivált (A) szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, diklórmetánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott anyagot 17,5 ml metanolban feloldjuk, keverjük és

87,5 ml diklórmetánnal hígítjuk. A kivált szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük, diklórmetánnal mossuk 7

-7184 631 és vákuumban szárítjuk, ily módon 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

^max(pH 6-OS puffer) 258 nm (Ej 318);

τ (D₂0) értékek: 0,95, 1,32 és 1,84 (piridinium-protonok), 4,10-4,46 (ABq, J=16 Hz, 3-CH₂-), 4,56 (d, J = 5 Hz, 7-H), 4,70 (d, J=5 Hz, 6-H), 6,14-6,50 (ABq, J= 17 Hz, C₂-H).

b) 8 g a) lépésben előállított (A) szilárd anyagot feloldunk 25 ml 1 n hidrogénklorid-oldatban. Az oldathoz hozzáadunk 95 ml izopropanolt és ekkor a cím szerinti termék dihidrátként kikristályosodik 4,95 g mennyiségben.

τ (D₂O) értékek: 1,02, 1,36 és 1,87 (piridinium-protonok); 4,2 + 4,55 (ABq, J=14 Hz, 3-CH₂-); 4,62 (d, J = 5 Hz, C,-H); 47,4 (d, J=5 Hz, C₆-H); 6,19 + 6,38 (ABq, J = 18 Hz, C₂-H).

Víztartalom Kari Fischer szerint meghatározva: 9,4%.

1. példa

a) Terc-buíil-ióR, 7R)-3-acetoximetil-7-[(Z)-2-(2-tercbutoxikarbo>iilprop-2-ox:imi>io)-2-(2tritilaminotiazoJ4-il)acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát

572 mg, D példa szerint készített termék és 328 mg terc-butil-(6R, 7R)-3-acetoximetil-7-aminocef-3-em-4karboxilát 10 ml dimetilformamiddal készített és 0°-ra hűtött oldatát keverjük és hozzáadunk előbb 150 mg 1-hidroxibenzotriazolt, utána pedig 225 mg diciklohexílkarbodiimidet. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 5 óra hosszat keverjük és éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet szűrjük és a fehér színű szilárd anyagot kevés éterrel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat 50 ml vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, utána vízzel, 2 n hidrogénkioridoldattal, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopra visszük és éterrel eluáljuk. A terméket tartalmazó eluátumot összegyűjtjük és betöményítjük, ily módon 533 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A termék egy részét diizopropiléterből átkristályosítjuk, a termék olvadáspontja így 103-113° (bomlik).

[a]^°+8,5° (c, 1,0, DMSO).

b) (6R,7R)-3-acetoximetil-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-il)-2-( 2-karboxiprop-2-oxiimino (acetamido ] cef3-em-4-karbonsav ml trifluorecetsavat adunk 2,4 g a) pont szerint előállított termék 18 ml anizollal készített oldatához 0°-on. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána betöményítjük. A maradékot etilacetátban oldjuk és telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal extraháijuk. A vizes kivonatok pH-ját 6-ra állítjuk be és az oldatot etilacetáttal mossuk. A vizes fázist az etilacetát alatt 1,5 pH-ra savanyítjuk, nátriumkloriddal telítjük és etilacetáttal extraháijuk. Az egyesített szerves kivonatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepdtöijuk. A maradékot 20 ml 50%-os meleg, vizes hangyasavban oldjuk és 2 óra hosszat állni hagyjuk. Az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk és szűrjük, majd a szűrletet betöményítjük. A maradékot 50 ml vízben felvesszük, ismét szűrjük és liofilizáljuk, ily módon 920 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

X_max (pH 6-os puffer) 236 nm (Ej 250);

255 nm (EJ*, 235), 296 nm(E‘%_m 103);

la]j5°+20,0° (c 1,0, DMSO).

c) (6R, 7R)-?-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxi'próp-2-oxiimino (acetamido ]-3-( 1 -piridiniummetil)cef-3-em-4-karboxilát-mono-nátriumsó ml piridint és 1,8 g b) pont szerint előállított terméket keverés közben hozzáadunk 7,12 g nátriumjodid 2,2 ml vízzel készített oldatához 80°-on. Az oldatot 80 °C-on 1 óra hosszat keverjük, hűtjük és vízzel 100 ml-re hígítjuk. Az oldat pH-ját 6,0 n nátriumhidroxid-oldattal 6,0-ra állítjuk be, majd az oldatot betöményítjük piridin eltávolítása végett. A vizes maradékot vízzel 100 ml-re hígítjuk, 2 csepp metil-izobutil-keíont adunk hozzá és az oldatot 2 n hidrogénklorid-oldattal 1 pH-ra savanyítjuk. Az elegyet szűrjük és az elkülönített szilárd anyagot kevés vízzel mossuk. A szűrletét és a mosófolyadékokat egyesítjük, majd etilacetáttal mossuk, utána pedig a pH-t 2 n nátriumhidroxid-oldattal 6,0-ra állítjuk be. Az oldatot 50 ml-re betöményítjük és 500 g Amberlite XAD-2 gyantával töltött oszlopra visszük, e’uálásra először vizet, utána pedig 20%-os vizes etanolt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük és liofilizáljuk, így 0,56 g cím szerinti terméket kapunk.

X_max (pH 6-os puffer) 253,5 nm (Ej307);

X_inf 282 nm (Ej f_m 159), 260 nm (E} + , 295);

[a]²? +24,5° (c 1,0, DMSO).

2. példa (6R, 7R)- 7-[(Z)-2-(2-arninotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino (acetamido ]-3-( 1-piridiniummetil)cef-3-em4-karboxilátnátriumsó

2,5 g (6R, 7R)-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamido]-3-(l-piridiniummetil)-cef-3em4-karboxilátot vízben oldunk és az oldatot 1,52 g nátrium-2-etilhexanoát 8 ml metanollal készített oldatával kezeljük.

Az elegyet keverés közben 15 perc leforgása alatt acetonhoz adjuk, a kapott szuszpenziót szűrjük, a kiszűrt anyagot mossuk és szárítjuk, így' 2,5 g cím szerinti vagyületet kapunk.

[a]²³ 0°(c 1,0, H₂O);

Xmax (pH 6-os foszfát) 255 (Ej 327, e 18.630);

X_lnf 240 (Ejg,, 305, e 17.370) és 280 (Ejg„ 172, e 9-800);

^vrnax (Nujol), 1780 cm ¹ (β-laktám); nátrium: talált: 4,5%, számított: C₂₂H_2iO₇N₆S₂Na, képletre: 4,04%.

3. példa

o) Dífenllmetii-flS, 6R, W-WW^terirtutört karbonilprop-2-oxíimmo)-2-( 2-tritilammotiazol-4-il)acetamido]-3-brómmetilcef-3-em-J-oxid-4-karboxilát

0,75 g foszforpentakloridot keverés közben 20 ml metiléndikloridban szuszpendálunk. Az elegyet —10°-ra

184 631 hűljük és 2,0 g, D példa szerint készített terméket adunk hozzá. Az elegyet -5° és —10° közötti hőmérsékleten 10 percig keveqük, utána 0,88 ml trietilamint adtmk hozzá 5 ml metilénkloridban -10°-on, ezt követően 5 perc múlva 1,67 g dífeniímetil-(lS, 6R, 7R)-7-amino3-brómmetilcef-3-eml-oxid-4-karboxilát-hidrobromid 30 ml metilénkloriddal, amely 0,42 ml trietilamint tartalmaz, készített szuszpenzióját adjuk hozzá, amelyet 5 ml metiléndikloriddal mostunk. Az elegyet 20 percig —5° és -10° között keveqük és utána 50 ml félig telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A szerves' réteget elkülönítjük, híg í n hidrogénkloríd oldattal (3X30 ml) és telített konyhasóval (2X30 ml) mossuk és vákuumban bepároljuk. A kapott habot körülbelül 10 ml etilacetátban felvesszük és 100 ml diizopropiléterrel kezeljük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, diizopropiléterrel mossuk és 40°-on vákuumban éjszakán . át szárítjuk, így 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, r (CDC1₃) értékek: 3,11 (s, -CH-Ph₂), 3,37 (s, triazol-5-il proton), 3,88 (dd, j=9 Hz és 5 Hz, 7-H), 5,22 + 6,02 (ABq -3CH₂), 5,49 (d, 5 Hz 6-H), 8,46 (s, CMe₂).

b) (6R, 7R.)-7-[(Z )-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-( 2-karboxiprop-2-oxiimino)ace tamido ]-3-(í-piridiniummetil )cef-3-em-4-karboxilát

Iga) pont szerint előállított terméket 22 ml acetonban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,08 ml piridint adunk az oldathoz és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszat. Ezt követően még 0,72 ml piridint adunk az elegyhez és az egészet szobahőmérsékleten állni hagyjuk éjszakán át. Az elegyet 75 ml dietiléterbe öntjük keverés közben és a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és 40°-on vákuumban szárítjuk. A kapott 0,8 g szilárd anyagot —10°-on ismét feloldjuk 22 ml acetonban és 0,7 g káliumjodidot, majd ezt követően 0,17 ml acetilkloridot adunk az oldathoz. Az elegyet -10°-on 20 percig keverjük, utána még 0,7 g káliumjodidot és 0,17 ml acetilkloridot adunk hozzá. Az elegyet további 20 percig keverjük -10°-on és hozzáadjuk 0,6 g nátriummetabiszulfit 60 ml víz és 30 ml telített konyhasó elegyével készített oldatához. A terméket 2X50 ml metiléndikloriddal extraháljuk és a kivonatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott habot

6,5 ml hangyasavban oldjuk és 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően 0,25 ml tömény hidrogénklorid-oldatot adunk az oldathoz és az elegyet további 1,25 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük és kis mennyiségű hangyasawal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 5 ml etilacetát és 5 ml dietiléter elegyébe öntjük, majd 10 ml vizet és 5 ml acetonitrilt adunk hozzá. Ezután még több vizet adunk az elegyhez mindaddig, amíg két megkülönböztethető réteget nem kapunk. Az alsó réteget lefuttatjuk és 14 ml dietiléterrel extraháljuk, amely 7 ml Amberliter LAj-t és 0,7 ml ecetsavat tartalmaz. A vizes réteget Ismét elkülönítjük és egy „Zeolit” 225 SRC 15 (H⁺ forma 15 ml) oszlopra , visszük. Az oszlopot vízzel semlegesre mossuk, a terméket pedig 10%-os vizes piridin-oldattal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban kis meπnyiεéξre bepároljuk és acetonnal kezeljük. Az elegyet 0-40-ra hűtjük éjszakán át és szűqük. A kivált szilárd anyagot acetonnal mossuk. és vákuumban 40°-on szárítjuk, így 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az nmr spektrum emlékeztet a 2. példa szerinti vegyület spektrumára.

λ_Γ18Χ (pH 6 foszfát) 255,5 nm (Ej 374),

X_iaf 238 (Ej340) és 290 nm (Ejg,, 160).

4. példa

a) (6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-trifenilmetilaminotiazol-4-il2- '2-t(c-butoxika:bond!prop-2-oxiimmo)acetam.ido}3- i -píridiniummetil)-cef-3-em-4-karboxiíit

44 g, D példa szerint kapott terméket keverés közben hozzáadunk 1,38 g foszforpentaklorid 60 ml meíllénkioriddal készített és -10°-ra hűtött oldatához. A keletkező oldatot -5°-on 30 percig keveqük és utána —Ιθ’-ra hűtjük, majd 1,33 g trietilamint, ezt követően pedig 20 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 3 percig 0 -on keveqük, utána az alsó fázist 10 perc alatt keverés közben hozzáadjuk 2,19 g 10a. előállításmód szerint készített termék 30 mi Ν,Ν-áimetilacetamid és 30 ml acetonitril elegyéhez, amely 3,03 g trietilamint tartalmaz, és amelyet -10° és -5° közötti hőmérsékletre híítünk. Az elegyet 45 percig -10° és -5° közötti hőmérsékleten keveqük egy óra hosszat hűtés nélkül, majd 1 ml metanolt adunk hozzá. Csökkentett nyomáson való lepárlással metilénkloridot távolítunk el és a maradék oldatot 300 ml vízbe Öntjük keverés közben és így 4,98 g cím szerinti vegyületet kapunk.

(CDClj) értékek: 2,78 (s, -[C₆H₅]₃); 3,37 l(s, -tiazol-proton); 0,35, 1,80, 2,12 ípiridinium-protonok); 4,18 (m, - 7-H); 4,95 (6-H); 8,66 (s -terc-butil); 8,50 (s, -C(CH₃)₂).

b) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol~4-il)-2-(2-karbjxiprop-2-oxiimirio)aceta:iádo}-3-(lpiridim;jmineti>)cef-3-em-4-karbonsavdihidioklorid

3,38 g a) pont szerinti terméket keverés közben feloldunk 20 ml 98%-os hangyasavban. Ezután 1,2 ml tömény sósavat adunk az oldathoz, és az elegyet 1 óra hosszat keveqük. A kivált szilárd anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, az oldószert csökkentett nyomáson való lepárlással távolítjuk el a szűrletből. Ekkor olejos maradékot kapunk, amelyet 30 ml acetonnal triturálunk és így 2,20 g cím szerinti terméket kapunk.

τ (D₂O/NaHCQ₃) értékek: 3,08 (s, -tiazol-proíon); 1,06, 1,44, 1.93 (piridiniuin-protonok); 4,16 (d,

H-5 Hz, 7-H); 4,74 (d, J=5 Hz, 6-H); 8,55 (s,

-C(CH₃)₂).

Aceton nmr-nél, 1 mól.

Víztartalom: 5 % (Kari Fischer módszer).

Klór: talált: 10,1% (C₂₂H₂₄N_eO₇S₂Cl₂ + aceton (1 mól) + víz (5 %).

Klór: számított: 10,0%.

5. példa aj (6R, 7R)-7-[(2}-2-(2-irifeniImetíIaminotiazol-4-il)2- (2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino)acetamido}3- ( 1-piridiniummettt)-cef-3-em-4-karboxilát

2,18 g, E példa (b) pontja szerint készített terméket most a 4. példa szerinti módszerrel reagáltatjuk és így 9

-9184 621

4,03 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek a spektroszkópiai tulajdonságai a 4. példa szerinti termékéhez hasonlóak.

b) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimmo)acetamido]-3-(l-piridiniummetil)cef-3-em-4-karbonsav-dihidroklorid

3,8 g a) pont szerinti terméket a 4. példában leirt módon kezelünk és így 2,17 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek a spektroszkópiai tulajdonságai a 4. példa szerinti termékhez hasonlítanak.

6. példa

a) (6R, 7R)-3-acetoximetil-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino (-acetamido ]-cef-3em-4-karbonsavhidroklorid

200 g, la. példa szerinti terméket feloldunk +10°-ra előhűtött hangyasavban és keverés közben 5 perc leforgása alatt 60 ml tömény hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. A keverést 20- 22°-on folytatjuk 1 1/4 óra hoszszat, utána +10°-ra hűtjük és szűqük. A maradékot 30 ml hangyasavval mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és 20*-on betöményítjük. Ily módon sárga színű habot kapunk, amelyet 800 ml etüacetáttal triturálunk. A leülepedett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 200 ml etüacetáttal mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten éjszakán át szárítjuk, így 124,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.

A_max (etanol) 234,5 nm, Ei§„ 311.

b) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimitto )acetamido\3-(piridinium-l-ilmetil)cefem-3-em-4-karboxilát-hidrát g a) pont szerinti terméket hozzáadunk keverés közben 40 ml víz és 25,6 ml pirin elegy éhez, majd ezt követően 160 g nátriumjodidot adunk az elegyhez, amelyet 60°-on 3 1/2 óra hosszat melegítünk. A meleg oldatot keverés közben 2 liter acetonba öntjük és 1,2 liter dietiléterrel hígítjuk. A szuszpenziót 2-ra hűtjük és a kivált anyagot szűréssel elkülönítjük, ily módon 50,65 g nyers terméket kapunk, amelyet 480 ml vízben oldunk és 19,3 ml hangyasavval, és 280 ml „Amberlite LA2 -vei 560 ml éterben. Az elegyet szétválasztjuk és a szerves fázist 240—240 ml vízzel kétszer mossuk. A vizes rétegeket 280 ml éterrel mossuk és egy „Zeolit 225, SRC 15” (200 ml H⁺) visszük, ezt követően pedig vízzel desztilláljuk mindaddig, ameddig az eluátum semleges nem lesz. Az oszlopot 10%-os vizes piridinnel eiuáljuk és az eluátumot 40 g semleges alumíniumoxidoszlopon engedjük át. Ezután az eluátumot csökkentett nyomáson sziruppá töményítjük és a szirupot keverés közben 500 ml acetonba csepegtetjük, így 13,09 g cint szerinti vegyületet kapunk szűrés és levegőn való kiegyensúlyozás után.

H₂O tartalom 7,0% (Kari Fischer módszer);

\max 255 nm (EԤn 364),

A,_nf 243 és 285 nm (EÍ?_m 338 és 171), [«Jd — 3° (pH 6 foszfát-puffer).

7. példa

a) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-(2tercbutoxikarbonilprop-2-oxiimino)acetamido]5 3-(l- piridiniummetil) cef-3-em-4-karboxilát-N_rNdimetilformamid-szolvát

Finomra porított'4á. példa szerinti terméket 23°-on hozzáadunk 15 ml N.N-dimetilformamidhoz keverés 10 közben. A szilárd anyag feloldódik és röviddel ezután megindul a kristályosodás. Az elegyet keverés közben hígítjuk oly módon, hogy 20 ml diizopropilétert adunk hozzá cseppenként. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és így 3,06 g cím szerinti terméket kapunk szin15 télén tűkristályok alakjában.

N,N-dimetilfo miamid nmr-nél = 2¹1 /2 mól. r (DMSO- dg): 2,4-3,0 (m, tritil); 3,32 (s, aminotiazol-gyűrűproton); 0,47, 1,38, 1,82 (piridinium-protonok); 4,34 (ni, c-7-proton); 4,92 (d, J—5, C—ó-proton);

8,64 (s, terc-butil-protonok); 8,62 (s, (CH₃)₂ —C Q, [«Id - -27,5^Ö (c = 1,1 metanolban).

b) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(karboxiprop-2-oxiimino (-acetamido ]-3-( 1 -píridiniummetil)25 cef-3-em-4-karbonsavdihidroklorid

2,1 g a) pont szerinti terméket 22°-on feloldunk 10 ml hangyasavban. Az oldathoz 0,8 ml tömény sósavat adunk és 75 perc múlva a kivált csapadékot szűrés30 sel elkülönítjük. A szűrletet bepároljuk és ipari metiíezett alkoholt adunk hozzá 10 ml mennyiségben. Az oldatot ismét bepároljuk, a maradékot metanolban oldjuk és az oldatot diizopropüéterhez adjuk, így 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ía]g> = -14,7° (c = 0,95), (pH 6-os puffer).

O

II τ (DMSO-de) 0,28 (d, J=9, -C-NH), 0,77 (d, J=6), 1,25 (t, J=6), 1,70 (t, J = 6, piridinium-gyűrű40 protonok); 3,0 (s, aminotiazol-protonok); 3,99 (dd, J=9,5, 7-H); 4,67 (d, J=5, 6-H); 8,42 (s, ~(CH₃)₂).

Gyógyszerpéldák

A. példa - Száraz por injekciókészitésre

Ampullába!öltés (6R, 7R)-7-l(Z)-2-(2-anrnotÍazol-4-il)-2-(karboxiprop-2-oxiimino)acetamido]-3-(l-piridiniummetil)50 cef-3-em-4-karboxiiát 500 mg lizinacetát 189 mg

Módszer

Az antibiotikus hatású cefalosporint összekeverjük Fzinacetáttal és üvegampullába töltjük. Az ampulla fejrészét nitrogénnel öblítjük és lezárjuk. A terméket beadás előtt 2 ml vízben oldjuk.

⁶⁰

B. példa - Száraz por injekciókészitésre

Steril (6R, 7R)-7-t(Z)-2-(aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxnmino)acetamido]-3-(l-piridiniummetil)65 eef-3-em-4-karboxilát-mononátriumsót üvegampullákba

-101

184 631 töltünk úgy, hogy az egyes ampullák 1,0 g antibiotikus savval egyenértékű mennyiséget tartalmazzanak. A betöltést aszeptikus körülmények között steril nitrogénpaplan alatt végezzük. Az üvegcsék lezárására gumikorongot vagy -dugót használunk, amelyet alumínium felső zárral 5 látunk el, ezzel megelőzzük a gázcserét vagy a mikroorganizmusok bejutását. A terméket injekció céljára felhasználás előtt vízben oldjuk vagy más alkalmas steril vivőanyagot használunk röviddel a beadás előtt.

C. példa — Ikercsomag injekciőkészítéshez

a) 500 mg steril (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-ammoíiazol4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiiniino)acetanüdo]-3-(l-pirÍdi- 15 niummetiI)cef-3-em-4-karboxilát mennyiségeket üvegampullákba töltünk steril nitrogénpaplan alatt. Az üvegcsék lezárására gumikorongot vagy -dugót használunk, amelyet alumínium felső zárral látunk el, ezzel megelőzzük a gázcserét vagy a mikroorganizmusok bejutását. 20

b) 3,84 s/tf.%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatot készítünk, szűréssel tisztítjuk és 2,15 ml-es mennyiségeket tiszta ampullákba töltünk. Az ampullákba lezárás előtt egy perccel széndioxidot vezetünk. Az ampullákat autoklávban sterilizáljuk és a tisztaságát ellenőrizzük. 25

c) a cefalosporin antibiotikus hatású vegyületet röviddel a beadás előtt feloldjuk 2,0 ml nátriumhidrogénkarbonát-oldatban.

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás antibiotikus hatású (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2amino-tiazo!-4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-o;ri-imino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em-4-karboxilát, vala- 35 mint nem-toxikus sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (II) általános képletű vegyületet - amelynek képletében B jelentése =S vagy =S-*0 csoport, míg a szaggatott vonalú kötés a 2-es, 3-as és a 4-es hely- 40 zetben azt mutatja, hogy a vegyület egy cef-2-em- vagy cef-3-em-vegyület — vagy annak valamely sóját vagy N-szilil-származékát, vagy egy 4-es helyzetben -COOR^S általános képletű — mely képletben R^s jelentése hidrogénatom vagy valamely karboxilcsoportot blokkoló csoport, előnyösen valamely észterképző fenol, szilanol vagy sztannanol maradéka — csoportot tartalmazó megfelelő vegyületet, amely egy társult A^- anionnal rendelkezik, valamely (III) általános képletű savval — amelynek képletében R⁶ valamely karboxilcsoportot blokkoló csoportot képvisel, amely előnyösen azonos lehet az R⁵ szubsztituensnél megadottakkal, R⁷ jelentése pedig aminocsoport vagy védett, előnyösen tritilezett, acilezett 10 vagy protonált aminocsoport - vagy egy ennek megfelelő acilezőszerrel acilezünk, vagy

   b) valamely (IV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R⁷, B és a szaggatott vonal jelentése megegyezik az a) pontban megadottakkal; R⁸ és R⁸⁸ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy valamely karboxilcsoportot blokkoló csoportot jelent, amely előnyösen megegyezik az a) pontban az R^s szubsztituensre megadottakkal; X jelentése pedig aciloxicsoport vagy halogénatom — vagy ennek valamely sóját (V) képletű piridinnel reagáltatunk, majd szükséges és/vagy kívánt esetben a következő reakciók bármelyikét megfelelő sorrendben elvégezzük;

   1) valamely Δ²-izomert a kívánt Δ³-izomerré alakítunk,
2. 2) egy olyan vegyületet, amelynek képletében B jelentése > S 0 csoport, olyan vegyületté alakítunk, amelynek képletében B jelentése > S,
3. 3) valamely karboxilcsoportot nem-toxikus sóvá alakítunk, és
4. 4) a karboxilcsoportot blokkoló és/vagy az N-védőcsoportot eltávolítjuk.

   2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű cef-3-em-vegyületet használunk, amelynek képletében B jelentése > S.

   3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület acilezését valamely, a (III) általános képletü savnak megfelelő savhalogeniddel végezzük.

   4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IV) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X jelentése acetoxicsoport vagy brómatom.