HRP980464A2 - Combined pharmaceutical preparation containing a sodium-hydrogen exchanger inhibitor and a medicament for heart circulation diseases treatment - Google Patents
Combined pharmaceutical preparation containing a sodium-hydrogen exchanger inhibitor and a medicament for heart circulation diseases treatmentInfo
- Publication number
- HRP980464A2 HRP980464A2 HR19737224.4A HRP980464A HRP980464A2 HR P980464 A2 HRP980464 A2 HR P980464A2 HR P980464 A HRP980464 A HR P980464A HR P980464 A2 HRP980464 A2 HR P980464A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- group
- zero
- atoms
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 16
- 230000004087 circulation Effects 0.000 title claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 title description 4
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 566
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 550
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 540
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 465
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 462
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 456
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 437
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 408
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 391
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 382
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 337
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 313
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 296
- -1 C5-C7-cycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 256
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 248
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 245
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 245
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 241
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 179
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 176
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 162
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 148
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 146
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 124
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 86
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 69
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 19
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 14
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910020587 CmF2m+1 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 4
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 3
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006664 (C1-C3) perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006313 (C5-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005024 alkenyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005025 alkynylaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical group COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBCXYMNAMCHKSU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-1h-indene-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)C=CC2=C1 WBCXYMNAMCHKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005413 thiopyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 claims 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 5
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims 2
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 claims 2
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 claims 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000050381 Na+/H+ exchanger Human genes 0.000 claims 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims 2
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 claims 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 1
- 244000078534 Vaccinium myrtillus Species 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- FZOCFRPFPKJHHP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(diaminomethylidene)carbamate Chemical class NC(N)=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FZOCFRPFPKJHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 235000021029 blackberry Nutrition 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 claims 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 claims 1
- IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N cariporide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950008393 cariporide Drugs 0.000 claims 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 claims 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 claims 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 claims 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims 1
- XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N ethynyl Chemical compound C#[C] XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QAKJXJZBXCVFLX-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-1h-indole-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)N=C(N)N)=CC2=C1 QAKJXJZBXCVFLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-propan-2-ylbenzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- APOPAXUENTVHHC-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)naphthalene-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)=CC=CC2=C1 APOPAXUENTVHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OECMIBNCPUMKFU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)naphthalene-2-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C21 OECMIBNCPUMKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 claims 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 claims 1
- 229940126121 sodium channel inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 claims 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 31
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Description
Izum se odnosi na kombinaciju izmjenjivača natrij-vodika s drugim tvarima koje su aktivne u srčanom optoku za liječenje bolesti srčanog optoka.
Inhibitori izmjenjivača natrij/vodika (NHE) karakterizirani su posljednjih godina u brojnim predkliničkim studijama kao tvari koje su kod smanjenje prokrvljenosti srca vrlo prikladne za zaštitu od propadanja ugroženog srčanog tkiva. Zaštita srčanog tkiva s NHE inhibitorima obuhvaća sve pojave koje uzrokuju ozljede zbog nedostatne prokrvljenosti koje započinju kod poremećaja srčanog ritma i preko hiperkontrakcije srčanog mišića idu do privremenog gubitka funkcije, pa sve do odumiranja srčanog tkiva i time povezanog trajnog oštećenja.
Mehanizam djelovanja NHE inhibitora sastoji se u tome da oni sprečavaju pojačanu struju natrijevih iona, koja nastaje u nedovoljno prokrvljenom tkivu, aktiviranjem NHE zbog povišenja kiselosti unutar stanice. Time se odugovlači situaciju prekomjernog gomilanja natrija u tkivu. Budući da su u srčanom tkivu transport iona natrija i kalcija međusobno povezani, time se sprečava životno opasno pretrpavanje kalcija u srčanim stanicama. Taj jedinstveni mehanizam djelovanja NHE inhibitora omogućuje korisnu kombinaciju s aktivnim tvarima koje se upotrebljavaju za liječenje različitih bolesti srčanog optoka, a čije se djelovanje na srčani optok temelji na različitim mehanizmima djelovanja.
Pri tome, ove kombinacije NHE inhibitora mogu sadržavati jednu ili više komponenata učinkovitih u srčanom optoku. Kombinacija koja ima srčana zaštitna svojstva pri poznatim terapijama bolesti srčanog optoka dovodi s jedne strane do poboljšanja kvalitete liječenja, a s druge strane u brojnim kombinacijama dovodi do aditivnog ili jačeg učinka na srčani optok nego pojedinačne aktivne tvari.
Pri tome se mehanistički uvjetovano sprečavanje gomilanja natrija u srčanim stanicama s NHE inhibitorima pokazuje posebno povoljnim na uspjeh liječenja s partnerom kombinacije aktivnim u srčanom optoku.
Kod poznatih i kao NHE inhibitora identificiranih aktivnih tvari radi se o derivatima gvanidina, ponajprije acilgvanidinima, kako su između ostalog opisani u slijedećim puiblikacijama i patentnim spisima: Edward J. Cragoe, Jr., “DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine”, J. WILEY & Sons (1983), 303-341, te osim toga o spojevima slijedećih formula:
I. (HOE 89/F 288 - US 5 292 755)
a) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavljaju R(6)-S(O)n- ili
R(7)R(8)N-O2S-;
a u svakom slučaju drugi supstituent R(1) ili (R(2) je H, F, Cl, Br, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
ili u svakom slučaju drugi supstituent R(1) ili (R(2) predstavlja R(6)-S(O)n ili R(7)R(8)N-;
n je nula, 1 ili 2;
R(6) je (C1-C6)-alkil, (C5-C7)-cikloalkil, ciklopentil-metil, cikloheksilmetil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
R(7) i R(8) su jednaki ili različiti i predstavljaju H ili (C1-C6)-alkil; ili
R(7) je fenil-(CH2)m;
m je 1 - 4; ili
R(7) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore ravan ili razgranati (C4-C7)-lanac, pri čemu lanac dodatno može biti prekinut s O, S ili NR(9);
R(9) je H ili metil; ili
R(7) i R(8) zajedno s dušikovim atomom, na kojeg su vezani, tvore dihidroindolni, tetrahidrokinolinski ili tetrahidroizokinolinski sistem;
R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju H ili (C1-C2)-alkil; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore (C2-C4)-alkilenski lanac; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore (C4-C7)-alkilenski lanac;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 34 - US 5 373 924)
b) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-S(O)m ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) i R(5) predstavljaju C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil ili -C2H2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) predstavlja C5-C7-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je vodik, F, Cl, Br, (C1-C4)-alkil-, O-(CH2)mCpF2p+1 ili -X-R(10);
m je nula ili 1;
p je 1, 2 ili 3;
X je O, S ili NR(11);
R(10) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9), jednaki ili različiti, predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(11) je vodik ili C1-C3-alkil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je definiran kao R(1), ili predstavlja C1-C6-alkil, nitro, cijano, trifluormetil, F, Cl, Br, J ili
-X-R(10);
X je O, S ili NR(11);
R(10) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -CnH2n-R(12);
n je nula do 4;
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(11) je C1-C3-alkil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 035 EP-OS 556 673)
c) orto-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) je F, Cl, Br, J, C1-C6-alkil ili -X-R(6);
X je O, S, NR(7) ili Y-ZO;
Y je O ili NR(7);
Z je C ili SO;
R(6) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -(CH2)m-CpF2p+1 ili -CnH2n-R(8);
m je nula ili 1;
p je 1 - 3;
n je nula do 4;
R(8) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(7) je H ili C1-C3-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je H ili -X-R(6);
X je O, S, NR(7) ili Y-ZO;
R(7) je H ili C1-C3-alkil;
Y je O ili NR(7);
pri čemu je Y vezan na fenilni ostatak formule I,
Z je C ili SO;
R(6) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -(CH2)m-CpF2p+1 ili -CnH2n-R(8);
m je nula ili 1;
p je 1 - 3;
n je nula do 4;
R(8) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) i R(4), jednaki ili različiti, tvore R(11)-SOq- ili R(12)R(13)N-SO2-;
q je nula do 2;
R(11) je C1-C4-alkil,
koji nije supstituiran ili kao supstituent nosi fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(12) i R(13) su definirani kao R(6) i R(7); ili
jedan od dvaju ostataka R(2) ili R(4) predstavlja vodik ili je definiran kao R(1);
R(5) je H, metil, F, Cl ili metoksi,
te njihove farmaceutski podnošljive soli.
(HOE 92/F 036 - US 5 364 868)
d) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavlja amino skupinu -NR(3)R(4);
R(3) i R(4), jednaki ili različiti, predstavljaju H, C1-C6-alkil ili C3-C7-cikloalkil; ili
R(3) je fenil-(CH2)p-;
p je 0, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(3) je fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore ravan ili razgranati C4-C7-metilenski lanac, pri čemu jedna -CH2-skupina metilenskog lanca može biti nadomještena s kisikom, S ili s NR(5);
R(5) je H ili niži alkil;
a u svakom slučaju drugi od supstituenata R(1) i (2) predstavlja H, F, Cl, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, CF3, CmF2m+1-CH2-, benzil ili fenoksi,
pri čemu dotični fenilni ostatak nije supstituiran ili nosi 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine metil, metoksi, fluor i klor;
m je 1, 2 ili 3;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 197 K - NZ 248 013)
e) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-S(O)m- ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) ili R(5) predstavljaju C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil ili -CnH2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je C5-C7-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je vodik, ravan ili razgranati (C5-C8)-alkil,
-CR(13)=CHR(12) ili -C?CR(12);
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(12) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(12) je (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil;
R(13) je vodik ili metil; ili
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, 1,1-difenil-(C1-C4)-alkil, ciklopentadienil, piridil, pirolil, furanil, tienil, tiazolil, oksazolil, indenil, kinolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzo-oksazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, izokinolil, ftalazinil, koniksalinil, kinazolinil ili kinolinil;
R(3) je definiran kao R(2);
i pri čemu aromatski supstituenti R(2) odnosno R(3) nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta iz skupine koju čine F, Cl, CF3, (C1-C4)-alkil, -alkoksi ili NR(10)R(11) gdje R(10) i R(11) imaju značenje H ili (C1-C4)-alkila;
te njihove farmaceutski podnošljive soli.
(HOE 92/F 303 K - EP-OS 589 336, NZ 248 703)
f) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavlja R(3)-S(O)n- ili
[image]
a u svakom slučaju drugi od supstituent R(1) ili R(2) predstavlja H, OH, F, Cl, Br, J, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, benziloksi ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili nosi 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil, metoksi, hidroksi ili benziloksi,
R(3)-S(O)n-NR(4)R(5) ili 3,4-dehidropiperidin,
R(3) je C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, ciklopentil-metil, cikloheksilmetil ili fenil,
koji nije supstituiran ili nosi 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
R(4) i R(5), jednaki ili različiti, predstavljaju H ili C1-C6-alkil; ili
R(4) je fenil-(CH2)m-;
m je 1, 2, 3 ili 4; ili
R(4) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore ravan ili razgranati C4-C7-lanac, pri čemu lanac dodatno može biti prekinut s O, S ili NR(6),
R(6) je H ili metil; ili
R(4) i R(5) zajedno s dušikom na kojeg su vezani tvore sistem dihidroindola, tetrahidrokinolina ili tetrahidro-izokinolina;
n je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli.
(92/F 304 - US 5 416 094)
g) izokinolini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, alkil, cikloalkil, arilalkil, alkenil, supstituirani aminoalkil ili arilni ili hetero-arilni prsten;
pri čemu prstenovi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži alkil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi, trifluormetil,
R(2) je vodik, halogen, alkil ili aril;
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži alkil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi,
G je
[image]
X(2), X(3) i X(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, halogen, nitro, amino, alkil, sulfonamid, mono(niži alkil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, benziloksi, hidroksi;
X(1) je vodik, kisik, sumpor ili NR(7);
R(7) je vodik, alkil, cikloalkil, arilalkil, alkenil, supstituirani aminoalkil ili arilni ili heteroarilni prsten;
pri čemu prstenovi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži alkil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi i trifluormetil;
u kojim supstituenti svakog alkilnog lanca ili alkenilnog lanca mogu biti prekinuti s kisikom, sumporom ili NR(8);
R(8) je vodik, alkil, cikloalkil, arilalkil, alkenil, supstituirani aminoalkil ili arilni ili heteroarilni prsten;
pri čemu prstenovi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži alkil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi, trifluormetil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 404 - EP 602 522, NZ 250 438)
h) spojevi formule I
[image]
u kojoj
R(1) je vodik, F, Cl, Br, J, -NO2, -C≡N, -CF3, R(4)-SOm ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) i R(5) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(7) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je -SR(10), -OR(10), -NHR(10), -NR(10)R(11),
-CHR(10)R(12), -[CR(12)R(13)OR(13’)],
-{C-[CH2-OR(13’)]R(12)R(13)} ili
-[CR(18)R(17)]p-(CO)-[CR(19)R(20]q-R(14);
R(10) i R(11), jednaki ili različiti predstavljaju
-[CHR(16)]s-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(21) ili
-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(21),
R(21) je vodik ili metil,
p, q i r su jednaki ili različiti i predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
s je nula ili 1;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(12) i R(13), jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C6)-alkil ili zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi tvore (C3-C8)-cikloalkil,
R(13’) je vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(14) je H, (C1-C6)-alkil; (C3-C8)-cikloalkil ili
-CaH2a-R(15);
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(15) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil, ili
R(15) je H, (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine;
R(16), R(17), R(18), R(19) i R(20) predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
R(3) je definiran kao R(1), ili
R(3) je (C1-C6)-alkil ili -X-R(22);
X je kisik, S ili NR(16);
R(16) je H, (C1-C3)-alkil; ili
R(22) i R(16) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(22) je definiran kao R(14);
te njihove farmaceutski podnošljive soli.
(HOE 92/F 405 - EP 602 523, NZ 250 437)
i) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, -NO2, -C?N, R(16)-CpH2p-Oq, R(4)-SOm ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
p je nula ili 1;
q je nula, 1, 2 ili 3;
R(16) je CrF2r+1;
r je 1, 2 ili 3;
R(4) i R(5) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(7) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(2) je -SR(10), -OR(10), -NR(10)R(11),
-CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji je nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamno i dimetilamino;
a je nula 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(3) je definiran kao R(1), ili je (C1-C6)-alkil ili
-X-R(13);
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 411 - NZ 250 450, EP 603 650)
k) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavlja amino skupinu
[image]
R(5) je H ili C(1-6)-alkil;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je H ili C(1-4)-alkil;
gdje jedna CH2-skupina može biti nadomještena s jednim atomom sumpora ili sa skupinom NR(7);
R(7) je vodik, metil ili etil; ili
R(6) je C(3-8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili nosi 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, metil, metoksi i
-NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H, metil ili etil; ili
R(5) i R(6) zajedno s dušikovim atomom predstavljaju petero-, šestero- ili sedmeročlani prsten u kojem 1 C atom može biti nadomješten s kisikom, sumporom ili s NR(10);
R(10) je H, C(1-3)-alkil ili benzil;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, CF3, NO2, CF3-O-, CmF2m+1-CH2-O- ili R(11)-CqH2q-Xp-;
m je 1, 2 ili 3;
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p je nula ili 1;
X je kisik ili NR(12);
R(12) H ili C(1-3)-alkil;
R(11) je vodik, C(1-6)-alkil, C(3-8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CH3,
CH3-O- i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, metil ili etil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli.
(HOE 92/F 422 - EP 604 852)
l) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)R(5)N-C(X)-;
X je kisik, S ili N-R(6);
R(4) i R(5), jednaki ili različiti, predstavljaju H, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CnH2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(6) je definiran kao R(4) ili je on amidin;
R(2) je H, F, Cl, Br, J, (C1-C8)-alkil, 1-alkenil ili 1-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, 1,1-di-fenil-(C1-C4)-alkil, ciklopentadienil, piridil, tiopiridil, pirolil, furanil, tienil, tiazolil, oksazolil, indenil, kinolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil ili -W-R(8);
W je kisik, S ili NR(9);
R(8) je H, (C1-C6)-alkil, (C5-C7)-cikloalkil, ciklo-heksilmetil, ciklopentilmetil, -(CH2)mCpF2p+1 ili
-CqH2q-R(10);
m je nula ili 1;
p je 1, 2 ili 3;
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(10) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(11)R(12);
R(11) i R(12) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(9) je H ili (C1-C3)-alkil; ili
R(8) i R(9) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je H, F, Cl, Br, J, (C1-C6)-alkil ili je -W-R(8) definiran kao za R(2),
te njihove farmaceutski prihvatljive soli;
(93/F 054 - NZ 250 919, EP-OS 612 723)
m) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2) i R(3) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J ili (C1-C12)-alkil;
jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja N3, CN, OH ili (C1-C10)-alkiloksi, ako barem jedan od preostalih supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja obogaćeni lipofilni alkilni ostatak s 3 do 12 ugljikovih atoma; ili
jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja R(4)-CnH2a-Om-;
m je nula ili 1;
n je nula, 1, 2 ili 3;
R(4) je CpF2p+1;
p je 1, 2 ili 3 ako je n nula ili 1; ili
R(4) je (C3-C12)-cikloalkil, fenil, piridil, kinolil ili izokinolil, pri čemu aromatski i heteroaromatski prstenasti sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani sa supstituentima odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(5)R(6);
R(5) i R(6) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja -C?CR(5) ili -C[R(6)]=CR(5);
R(5) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino, (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil, ili
R(5) je (C1-C6)-alkil,
koji je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(5) je (C3-C8)-cikloalkil,
R(6) je vodik ili metil;
te njihove farmaceutski prihvatljive soli;
(93/F 153 - EP-OS 627 413, NZ 260 660)
o) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, NO2, -C?N,
Xo-(CH2)p-(CH2)q-CF3, R(5)-SOm, R(6)-CO- ili R(6)R(7)N-SO2-, gdje
X je kisik, S ili NR(14);
m je nula, 1 ili 2;
o je nula ili 1;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(5) i R(6) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(8) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(6) je H;
R(7) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(12);
R(11) i R(12) predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
h je nula ili 1;
i, j i k neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu međutim h, i, i k ne mogu istovremeno biti nula,
R(3) je definiran kao R(1) ili je (C1-C6)-alkil ili
-X-R(13);
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(4) je vodik, -OR(16) ili -NR(16)R(17);
R(16) i R(17) neovisno predstavljaju H ili (C1-C3)-alkil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 154 - EP-OS 628 543, NZ 260 681)
p) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-CO ili R(7)R(8)N-CO;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(9);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(10)R(11);
R(10) i R(11) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil, ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(8) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je definiran kao R(1) ili predstavlja H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(15);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(2) je SR(18), -OR(18), -NH(18)R(19),
-CR(18)R(19)R(20);
R(18) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; a je nula, 1 ili 2;
R(19) i R(20) su međusobno neovisno definirani kao R(18) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je R(21)-SOm ili R(22)R(23)N-SO2-;
m je 1 ili 1;
R(21) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(24);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(27) i R(28) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(22) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(29);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(29) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(23) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(22) i R(23) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(2) je R(33)X-;
X je kisik, S, NR(34), (D=O)A-, NR(34)C=MN(*)R(35)-;
M je kisik ili S;
A je kisik ili NR(34);
D je C ili SO;
R(33) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, -(CH2)bCdF2d+1,
-CnH2n-R(36);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(36) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(37)R(38);
R(37) i R(38) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(34) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(35) je definiran kao R(33); ili
R(33) i R(34) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
pri čemu su A i N(*) povezani na fenilnu jezgru benzoilgvanidinske osnovne strukture; ili
R(2) je -SR(40), -OR(40), -NHR(40); -NR(40)R(41),
-CHR(40)R(42), -C[R(42)R(43)OH], -C?CR(45), -CR(46)=CHR(45), -[CR(47)R(48)]u-(CO)-[CR(49)R(50)]v-R(44);
R(40) i R(41), jednaki ili različiti, predstavljaju
-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51) ili
-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51);
R(51) je vodik ili metil;
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p, q i r, jednaki ili različiti, predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4:
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(42) ili R(43), jednaki ili različiti, predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(42) i R(43) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi tvore (C3-C8)-cikloalkil;
R(44) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CeH2e-R(45);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53) gdje
R(52) i R(53) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil, ili
R(45) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s kao fenil; ili
R(45) je (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine;
R(46), R(47), R(48), R(49) i R(50) predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) je R(55)-NH-SO2-;
R(55) je R(56)R(57)N-(C=Y)-;
Y je kisik, S ili N-R(58);
R(56) i R(57), jednaki ili različiti, predstavljaju H, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CfH2f-R(59);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(59) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(56) i R(57) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(58) je definirani kao R(56) ili je amidin;
R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1) ili R(2);
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 220 - EP-OS 640 593, NZ 264 117)
q) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, -NO2, -C?N,
-Xo-(CH2)p-(CH2)q-CF3, R(5)-SOm-, R(6)-CO-, R(6)R(7)N-CO- ili R(6)R(7)N-SO2-;
X je kisik, -S- ili NR(14);
m je nula, 1 ili 2;
o je nula ili 1;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(5) i R(6) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(8) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) je vodik;
R(7) je vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je
[image]
R(11) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino i benzil;
Y je kisik, -S- ili NR(12);
R(12) predstavlja H ili (C1-C4)-alkil;
R(3) je definiran kao R(1) ili
R(3) je (C1-C6)-alkil ili -X-R(13);
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(4) je vodik, -OR(16) ili -NR(16)R(17) ili CrF2r+1;
R(16) i R(17) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 223 K - EP 639 573, NZ 264 130)
r) benzo-kondenzirani peteročlani heterociklički prsten formule I
[image]
u kojoj
X je N ili CR(6);
Y je kisik, S ili NR(7);
A i B jedno tvore jednu vezu ili
A i B, obadva, predstavljaju vodik, ako istovremeno X predstavlja CR(6) i Y istovremeno predstavlja NR(7);
jedan od supstituenata R(1) do R(6) predstavlja skupinu -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1) do R(6) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J ili (C1-C6)-alkil;
do dva od preostalih supstituenata R(1) do R(6) predstavljaju CN, NO2, N3, (C1-C4)-alkiloksi ili CF3;
jedan od preostalih supstituenata predstavlja
R(8)-C2H2n-Z-;
n je nula do 10;
pri čemu je alkilenski lanac -C2H2n- ravan ili razgranat i pri čemu jedan C-atom može biti nadomješten s atomom kisika ili atomom sumpora ili s atomom dušika;
R(8) je vodik, (C2-C6)-alkenil ili (C3-C10)-cikloalkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 4 metilne skupine ili s jednom OH skupinom, ili može sadržavati jednu etilensku skupinu -CH=CH-, i pri čemu jedna metilenska skupina može biti nadomještena s jednim atomom kisika ili sumpora ili s jednim dušikovim atomom; ili
R(8) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, CH3-S(O)s- ili R(9)-Wy-;
s je nula, 1 ili 2;
R(9) je H, metil, etil,
W je kisik ili NR(10);
R(10) je H ili metil;
y je nula ili 1; ili
R(8) je CmF2m+1;
m je 1 do 3; ili
R(8) je 1- ili 2-naftil, piridil, kinolil ili izokinolil;
Z je -CO-, -CH2- ili -[CR(11)(OH)]q-;
q je 1, 2 ili 3;
R(11) je H ili metil; ili
Z je kisik ili -NR(12)-;
R(12) je H ili metil; ili
Z je -S(Os)-;
s je nula, 1 ili 2; ili
Z je -SO2-NR(13)-;
R(13) je H ili (C1-C4)-alkil;
R(7) je vodik, (C1-C10)-alkil, (C2-C10)-alkenil ili R(8)-CnH2n-;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 236 EP-OS 638 548, NZ 264 216)
s) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(3) ili R(4) predstavljaju
-NR(6)-C=X NR(7)R(8);
X je kisik ili S;
R(6) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(9);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(10)R(11);
R(10) i R(11) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CoH2o-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(8) je definiran kao R(7); ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
u svakom slučaju preostali supstituenti R(2), R(3), R(4), R(5) ili R(1), R(2), R(4), R(5) ili R(1), R(2), R(3), R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -Ota(C1-C8)-alkil, -Otb(C3-C8)-alkenil, -Otc(CH2)bCdF2d+1,
-OtdCpH2pR(18),
ili do dvije skupine CN, NO2, NR(16)R(17),
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
ta je nula ili 1;
tb je nula ili 1;
tc je nula ili 1;
td je nula ili 1;
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(19)R(20);
R(19) i R(20) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(16) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CqH2q-R(21);
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(21) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(22)R(23);
R(22) i R(23) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(17) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, ili -CrH2r-R(24);
r je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 249 - EP-OS 640 587, NZ 264 282)
t) diacil-supstituirani gvanidini formule I
[image]
u kojoj
X(1) i X(2) predstavljaju
[image]
T1 je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(A) i R(B) neovisno predstavljaju vodik F, Cl, Br, J, CN, OR(106), (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Ozk(CH2)zlCzmF2zm+1, NR(107)R(108), fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(109)R(110);
R(109) i R(110) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
zl je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zk je nula ili 1;
zm je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(106) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(111)R(112);
R(111) i R(112) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(107) i R(108) su međusobno neovisno definirani kao R(106), ili
R(107) i R(108) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
X(1) i X(2) predstavljaju
[image]
T2a i T2b međusobno neovisno predstavljaju nulu, 1 ili 2;
pri čemu dvostruka veza može imati (E)- ili (Z)-konfiguraciju; ili
X(1) i X(2) predstavljaju
[image]
T3 je nula, 1 ili 2;
U, YY i Z međusobno neovisno predstavljaju C ili N,
pri čemu U, YY i X mogu nositi slijedeći broj supstituenata:
[image]
R(D) je vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoalkil,
R(U1), R(U2), R(Y1), R(Y2), R(Z1), R(Z2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(114), (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Ozka(CH2)zlaCzmaF2zma+1, NR(115)R(116), fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(117)R(118);
R(117) i R(118) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
zka je nula ili 1;
zla je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zma je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(114) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(119)R(120);
R(119) i R(120) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(115) i R(116) su međusobno neovisno definirani kao R(114); ili
R(115) i R(116) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su međutim isključene konstitucije kad je U jednak dušiku (N), YY je dušik (N) i Z je ugljik (C);
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, -C≡N,
Xzoa-(CH2)zpa-(CzqaF2zqa+1), R(110a)-SOzbm, R(110b)R(110c)N-CO, R(111a)-CO- ili R(112a)R(113a)N-SO2-,
pri čemu je perfluoralkilna skupina ravna ili razgranata,
X je kisik, S ili NR(114a);
R(114a) je H ili (C1-C3)-alkil;
zoa je nula ili 1;
zbm je nula, 1 ili 2;
zpa je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zqa je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(110a), R(110b), R(111a) i R(112a) neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, -CznH2zn-R(115a) ili (C1-C8)-perfluoralkil;
zn je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(115a) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(116a)R(117a);
R(116a) i R(117a) predstavljaju vodik, (C1-C4)-perfluoralkil ili (C1-C4)-alkil; ili
R(110b), R(111a) i R(112a) predstavljaju vodik;
R(110c) i R(113a) neovisno predstavljaju vodik,
(C1-C4)-perfluoralkil ili (C1-C4)-alkil; ili
R(110b) i R(110c) te R(112a) i R(113a) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, -CzalH2zal-R(118a) ili (C3-C8)-alkenil,
zal je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(118a) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(119a)R(119b);
R(119a) i R(119b) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju -C≡C-R(193);
R(193) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi ili NR(194)R(195);
NR(194) R(195) predstavljaju vodik ili CH3; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju
-Y-para-C6H4-(CO)zh-(CHOH)zi-(CH2)zj-(CHOH)zk-R(123),
-Y-meta-C6H4-(CO)zad-(CHOH)zae-(CH2)zaf-(CHOH)zag-R(124), ili
-Y-orto-C6H4-(CO)zah-(CHOH)zao-(CH2)zap-(CHOH)zak-R(125);
Y je kisik, -S- ili -NR(122d)-;
zh, zad i zah neovisno predstavljaju nulu ili 1;
zi, zj, zk, zae, zaf, zao, zap i zak neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu ipak
zh, zi i zk nisu istovremeno nula,
zad, zae i zag nisu istovremeno nula, te
zah, zao i zak nisu istovremeno nula,
R(123), R(124), R(125) i R(122d) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju SR(129), -OR(130), -NR(131)R(132) ili -CR(133)R(134)R(135);
R(129), R(130), R(131) i R(133) neovisno predstavljaju
-CzabH2zab-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino ili dimetilamino;
zab je nula 1 ili 2;
R(132), R(134) i R(135) su međusobno neovisno definirani kao R(129) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju -W-para-(C6H4)-R(196),
-W-meta-(C6H4)-R(197) ili -W-orto-(C6H4)-R(198);
R(196), R(197) i R(198) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino ili benzil;
W je kisik, S ili NR(136)-;
R(136) je vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju R(146)X(1a)-;
X(1a) je kisik, S, NR(147), (D=O)A-,
NR(148)C=MN(*)R(149)-;
M je kisik ili sumpor;
A je kisik ili NR(150);
D je C ili SO;
R(146) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil,
(CH2)zbzCzdzF2zdz+1 ili -CzxaH2zxa-R(151);
zbz je nula ili 1;
zdz je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
zxa je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(151) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(152)R(153);
R(152) i R(153) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(147), R(148) i R(150) neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(149) je definiran kao R(146), ili
R(146) i R(147), odnosno R(146) i R(148) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su A i N(*) povezani na fenilnu jezgru alkanoilne osnovne strukture; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju -SR(164), -OR(165), -NHR(166),
-NR(167)R(168), -CHR(169)R(170), -CR(154)R(155)OH,
-C≡CR(156), -CR(158)=CR(157) ili
-[CR(159)R(160)]zu-(C=O)-[CR(161)R(162)]zv-R(163);
R(164), R(165), R(166), R(167) i R(169) jednaki ili različiti predstaljaju
-(CH2)zy-(CHOH)zz-(CH2)zaa-(CHOH)zt-R(171) ili
-(CH2)zab-O-(CH2-CH2O)zac-R(172);
R(171) i R(172) predstavljaju vodik ili metil;
zu je 1, 2, 3 ili 4;
zv je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zy, zz, zaa, zab, zac, jednaki ili različiti, predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
zt je 1, 2, 3 ili 4;
R(168), R(170), R(154) i R(155) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(169) i R(170) odnosno R(154) i R(155) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(163) je vodik, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili -CzebH2zeb-R(173);
zeb je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(156), R(157) i R(173) međusobno neovisno predstavljaju fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(174)R(175);
R(174) i R(175) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(156), R(157) i R(173) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil;
R(158), R(159), R(160), R(161) i R(162) predstavljaju vodik ili metil, ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju R(176)-NH-SO2-;
R(176) je R(177)R(178)N-(C=Y’)-;
Y’ je kisik, S ili N-R(179);
R(177) i R(178) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CzfaH2zfa-R(180);
zfa je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(180) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi ili (C1-C4)-alkil; ili
R(177) i R(178) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(179) je definiran kao R(177) ili je jednak amidinu; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju NR(184a)R(185), OR(184b), SR(184c) ili -CznxH2znx-R(184d);
znx je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(184d) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(116k)R(117k);
R(116k) i R(117k) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(184a), R(184b), R(184c) i R(185) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil ili (CH2)zao-R(184g);
zao je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(184g) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(184u)R(184v);
R(184u) i R(184v) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(184a) i R(185) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 254 - EP-OS 640 588, NZ 264 307)
u) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
X je kisik, S ili NR(5);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(5) je H, (C1-C4)-alkil ili -CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) neovisno predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-(C3-C8)-cikloalkil, -(C1-C9)-heteroaril ili fenil,
pri čemu aromatski sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili (C1-C9)-heteroaril,
pri čemu je posljednji povezan preko C ili N,
i koji nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
ili
R(1) je -SR(13), -OR(13), -NR(13)R(14),
-CHR(13)R(15), -C-[R(15)R(16)]OH, -C?CR(18),
-C[R(19)]=CR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)R(24)]l,
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17),
R(17) je vodik ili metil;
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24),
g, h i i jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
j je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C6)-alkil ili zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituirani s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(18) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je (C1-C6)-alkil;
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 OH skupine; ili
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23) predstavljaju vodik ili metil;
k je nula, 1, 2, 3 ili 4;
l je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CmH2mR(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
R(2) i R(3) su međusobno neovisno definirani kao R(1);
R(4) je (C1-C3)-alkil, F, Cl, Br, J, CN ili
-(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 436 - EP-OS 659 748, NZ 270 264)
v) acilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
X je karbonil, sulfonil,
R(1) je H ili (C1-C8)-alkil,
koji nije sustituiran ili je supstituiran s hidroksi,
(C3-C8)-cikloalkil, fenil,
koji nije sustituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(2) je H ili (C1-C4)-alkil,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 014 K - EP-OS 666 252, NZ 270 370)
w) fenil-supstituirani gvanididi alkilkarbonskih kiselina koji nose perfluoralkilne skupine formule I
[image]
u kojoj
R(A) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(6),
(C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Or(CH2)aCbF2b+1 ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(6) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) i R(8) su međusobno neovisno definirani kao R(6);
R(B) je neovisno definiran kao R(A);
x je 1, 2 ili 3;
R(1) predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, -Ot(CH2)dCeF2e+1, F, Cl, Br, J, ili CN;
t je nula ili 1;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1);
ali pod uvjetom, da najmanje jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A) i R(B) predstavlja skupinu
-Ot(CH2)dCeF2e+1 ili -Or(CH2)aCbF2b+1,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 094 - EP-OS 676 395, NZ 270 894)
x) heteroarilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
HA predstavja SOm, O ili NR(5);
m je nula, 1 ili 2;
R(5) je vodik, (C1-C8)-alkil ili -CamH2amR(81);
am je nula, 1 ili 2;
R(81) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(82)R(83);
R(82) i R(83) predstavljaju H ili CH3; ili
R(81) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
jedan od dvaju supstituenata R(1) i R(2) predstavlja
-CO-N=C(NH2)2;
a prestali je vodik, F, Cl, Br, J, (C1-C3)-alkil,
-OR(6), CrF2r+1, -CO-N=C(NH2)2 ili -NR(6)R(7);
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C≡N, X-(CH2)p-(Cq-F2q+1), R(8)-SObm,
R(9)R(10)N-CO-, R(11)-CO- ili R(12)R(13)-SO2-,
pri čemu perfluoralkilna skupina ima ravan lanac ili je razgranata,
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
bm je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(8), R(9), R(11) i R(12) neovisno predstavljaju
(C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(15), CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(9), R(11) i R(12) predstavljaju H;
R(10) i R(13) neovisno predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(9) i R(10) te R(12) i R(13) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil ili -CalH2al-R(18);
al je nula, 1 ili 2;
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(19)R(20);
R(19) i R(20) predstavljaju H ili CH3; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(22);
h, ad i ah neovisno predstavljaju nulu ili 1;
i, j, k, ae, af, ag, ao, ap ili ak neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3, 4, pri čemu međutim
j, i i k nisu istovremeno nula,
ad, ae i ag nisu istovremeno nula, te
ah, ao i ak nisu isprovremeno nula,
R(23), R(24), R(25) i R(22) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CgH2gR(26);
g je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(26) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(27) i R(28) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil, ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju SR(29),
-OR(30), -NR(31)R(32) ili -CR(33)R(34)R(35);
R(29), R(30), R(31) i R(33) neovisno predstavljaju
-CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(32), R(34) i R(35) su međusobno neovisno definirani kao R(29) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
R(96), R(97) i R(98) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino ili benzil;
W je kisik, S ili NR(36)-; ili
R(36) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju R(37)-SOcm ili R(38)R(39)N-SO2-;
cm je 1 ili 2;
R(37) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CsH2sR(40);
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(40) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(41)R(42);
R(41) i R(42) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(38) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CwH2wR(43);
w je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(43) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(44)R(45);
R(44) i R(45) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(39) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju R(46)X(1)-;
X(1) je kisik, S, NR(47), (D=O)A-, NR(48)C=MN(*)R(49)-,
M je kisik ili S;
A je kisik ili NR(50);
D je C ili SO;
R(46) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdF2d+1 ili -CxH2xR(51);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
x je nula 1, 2, 3 ili 4;
R(51) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53);
R(52) i R(53) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(47), R(48 i R(50) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(49) je definiran kao R(46); ili
R(46) i R(47), odnosno R(46) i R(48) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; pri čemu su A i N(*) povezani na fenilnu jezgru benzoilgvanidinske osnovne strukture; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70),
-C(OH)R(54)R(55), -C≡CR(56), -CR(58)=CHR(57),
-[CR(59)R(60)]u-(CO)-[CR(61)R(62)]v-R(63);
R(64), R(65), R(66), R(67) i R(69), jednaki ili različiti predstavljaju -(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CH2OH)tR(71) ili -(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72),
R(71) i R(72) predstavljaju vodik ili metil;
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
y, z, aa, jednaki li različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(68), R(70), R(54) i R(55), predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(69) i R(70) odnosno R(54) i R(55) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(63) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CeH2e-R(73);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(74)R(75);
R(74) i R(75) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil;
R(58), R(59), R(60), R(61) i R(62) predstavljaju vodik ili metil, ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
R(76)-NH-SO2-;
R(76) je R(77)R(78)N-(C=Y’)-;
Y’ je kisik, S ili N-R(79);
R(77) i R(78) jednaki ili različiti predstavljaju H, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CfH2f-R(80);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(80) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkila; ili
R(77) i R(78) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(79) je definiran kao R(77) ili je jednak amidinu; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju NR(84)R(85);
R(84) i R(85) međusobno neovisno predstavljaju H,
(C1-C4)-alkil, ili zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina
od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
ili od kojih jedna ili dvije CH2-skupine mogu biti nadomještene s CH-CdmH2dm+1,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 123 - EP-OS 682 017, NZ 272 058)
y) biciklički heteroaroilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
T, U, V, W, X, Y i Z međusobno neovisno predstavljaju dušik ili ugljik;
ali s ograničenjem,
da X i Y ne mogu istovremeno biti dušik,
i da ako T, U, V, W, X, Y i Z predstavaljaju dušik, oni tada ne nose nijedan supstituent,
i da istovremeno dušik ne predstavlja njih više od četiri,
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, (C1-C3)-alkil, (C1-C3)-perfluoralkil, OR(8), NR(8)R(9) ili C(=O)N=C(NH2)2;
R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil, ili
R(8) i R(9) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina
od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3), R(4), R(59), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C≡N, Xk-(CH2)p-(CqF2q+1), R(10a)-SObm, R(10b)R(10c)N-CO, R(11)-CO- ili
R(12)R(13)N-SO2-, pri čemu perfluoralkilna skupina može biti ravna ili razgranata;
X je kisik, S ili NR(14);
(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
bm je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
k je nula ili 1;
q je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(10a), R(10b), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(15) ili (C1-C8)-perfluoralkil;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi ili NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(10b), R(11) i R(12) predstavljaju vodik;
R(10c) i R(13) neovisno predstavljaju vodik ili
(C1-C4)-alkil; ili
R(10b) i R(10c) kao i R(12) i R(13) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, -CalH2alR(18) ili (C3-C8)-alkenil;
al je nula, 1 ili 2;
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(19a)R(19b);
R(19a) i R(19b) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, ili dimetilamino; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(22);
h, ad i ah međusobno neovisno predstavljaju nulu ili 1;
i, j, k, ae, af, ag, ao, ap i ak međusobno neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu ipak
h, i i k nisu istovremeno nula,
ad, ae i ag nisu istovremeno nula, te
ah, ao i ak nisu istovremeno nula,
R(23), R(24), R(25) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju SR(29), -OR(30), -NR(31)R(32) ili
-CR(33)R(34)R(35);
R(29), R(30), R(31) i R(33) međusobno neovisno predstavljaju -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, ili dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(32), R(34) i R(35) su međusobno neovisno definirani kao R(29) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
R(96), R(97) i R(98) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino ili benzil;
W je kisik, S ili NR(36);
R(36) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju R(46)X(1)-;
X(1) je kisik, S, NR(47), (D=O)A- ili NR(48)C=MN(*)R(49)-;
M je kisik ili sumpor;
A je kisik ili NR(50);
D je C ili SO;
R(46) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdF2d+1 ili -CxH2x-R(51);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
x je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(51) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53);
R(52) i R(53) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(47), R(48) i R(50) neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil;
R(49) je definiran kao R(46); ili
R(46) i R(47) odnosno R(46) i R(48) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su A i N(*) vezani na fenilnu jezgru osnovne strukture heteroaroilgvanidina; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68),
-CHR(69)R(70) ili -CR(54)R(55)OH, -C?CR(56), -CR(58)=CR(57) ili -[CR(59)R(60)]u-CO-[CR(61)R(62)]v-R(63);
R(64), R(65), R(66), R(67) i R(69), jednaki ili različiti predstavljaju -(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CHOH)t-R(71) ili -(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72),
R(71) i R(72) neovisno predstavljaju vodik ili metil;
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
y, z i aa, jednaki li različiti, predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(68), R(70), R(54) i R(55), jednaki ili različiti, predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(69) i R(70) odnosno R(54) i R(55) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(63) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CeH2e-R(73);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(74)R(75);
R(74) i R(75) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil;
R(58), R(59), R(60), R(61) i R(62) predstavljaju vodik ili metil, ili
R(3),R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju R(76)-NH-SO2-;
R(76) je R(77)R(78)N-(C=Y’)-;
Y’ je kisik, S ili N-R(79);
R(77) i R(78) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CfF2f-R(80);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(80) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(77) i R(78) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(79) je definiran kao R(77) ili je jednak amidinu; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju NR(84a)R(85), OR(84b), SR(84c) ili
-CnH2n-R(84d);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(84d) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(84a), R(84b), R(84c) i R(85) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil ili (CH2)ax-R(84g);
ax je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(84g) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(84u)R(84v);
R(84u) i R(84v) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(84a) i R(85) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 134 - EP-OS 686 627, NZ 272 103)
z) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-SOm-;
m je nula, 1 ili 2;
R(6) je perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 C atoma koji ima ravan lanac ili je razgranat;
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CN, alkanoil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksikarbonil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, formil, karboksi, CF3, metil i metoksi;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, F, Cl, Br, J, CN, OR(7), NR(8)R(9) ili -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
R(7), R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski prihvatljive soli;
(HOE 94/F 168 - EP-OS 690 048, NZ 272 373)
ab) fenilsupstituirani gvanididi alkenilkarbonskih kiselina koji nose perfluoralkilne skupina formule I
[image]
u kojoj
R(A) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(6),
(C1-C8)-alkil, Or(CH2)sCbF2b+1, (C3-C8)-cikloalkil, ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil;
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) i R(8) su međusobno neovisno definirani kao R(6); ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(B) je neovisno definiran kao R(A);
x je nula, 1 ili 2;
y je nula, 1 ili 2;
R(C) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(12),
(C1-C8)-alkil, Op(CH2)fCgF2g+1 ili (C3-C8)-cikloalkil;
p je nula ili 1;
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(12) je (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil;
pri čemu aromati fenil ili benzil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) neovisno predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(D) je neovisno definiran kao R(C),
R(1) predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, -Ot(CH2)dCeF2e+1, (C3-C8)-cikloalkil, F, Cl, Br, J ili CN;
t je nula ili 1;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1);
međutim pod uvjetom da najmanje jedan od supstituenata R(A), R(B), R(C), R(D), R(1), R(2), R(4) ili R(5) predstavlja skupinu Or(CH2)aCbF2b+1, Op(CH2)fCgF2g+1 ili Ot(CH2)dCeF2e+1 i
R(3) nije skupina Ot(CH2)dCeF2e+1;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 182 - EP-OS 690 048, NZ 272 449)
ac) orto-amino-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja NR(50)R(6),
R(50) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil;
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju R(10)-SOa-, R(11)R(12)N-CO-, R(13)-CO- ili R(14)R(15)N-SO2-;
a je nula, 1 ili 2;
R(10), R(11), R(12), R(13), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C6)-alkenil ili -CabC2ab-R(16);
ab je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(16) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(17)R(18);
R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju H, CF3 ili (C1-C4)-alkil; ili
R(11) i R(12), te R(14) i R(15) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(11), R(12), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju vodik; ili
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(21), R(22), R(23) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju -CbH2b-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
b je nula, 1 ili 2;
R(24), R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, -(Xa)dg-CdaH2da+1,
-(Xb)dh-(CH2)db-CdeF2de+1, (C3-C8)-alkenil ili -CdfH2dfR(30);
(Xa) je O, S ili NR(33);
R(33) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
dg je nula ili 1;
(Xb) je O, S ili NR(34);
R(34) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
dh je nula, 1 ili 2;
da je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
db je nula, 1, 2, 3, 4;
de je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7;
df je nula, 1, 2, 3, 4;
R(30) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(31)R(32); ili
R(31) i R(32) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju NR(40)R(41) ili -(Xe)-(CH2)ebR(45);
R(40) i R(41) međusobno neovisno predstavljaju vodik,
(C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil ili (CH2)-R(42);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(42) je (C3-C7)-cikloalkil, fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(43)R(44);
R(43) i R(44) međusobno neovisno predstavljaju H, CF3 ili (C1-C4)-alkil; ili
R(40) i R(41) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
(Xe) je O, S ili NR(47);
R(47) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
eb je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je (C3-C7)-cikloalkil, fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(50)R(51) i (Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46);
Xfa je CH2, O, S ili NR(48);
Xfb je O, S ili NR(49);
ed je 1, 2, 3 ili 4;
R(46) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(48), R(49), R(59) i R(51) međusobno neovisno predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
pri čemu međutim R(3) i R(4) ne mogu biti vodik;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 265 - NZ 272 946, EP-OS 700 904)
ad) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja (C1-C9)-heteroaril-N-oksid,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja -SR(10), -OR(10), -NR(10)R(11) ili
-CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril-N-oksid,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil,
(C2-C8)-alkenil ili -CmH2mR(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili CH3; ili
u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, -C?N, X-(CH2)p-(CqF2q+1), R(22)-SOu, R(23)R(24)N-CO, R(25)-CO- ili R(26)R(27)N-SO2-,
pri čemu je heteroarilna skupina ravna ili razgranata;
X je veza, kisik, S ili NR(28);
u je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(22), R(23), R(25) i R(26) neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, -CnH2n-R(29) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(28) je vodik ili (C1-C3)-alkil;
R(29) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju vodik ili C1-C4-alkil; ili
R(23), R(25) i R(26) također predstavljaju vodik;
R(24) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(23) i R(24) te R(26) i R(27) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju OR(35) ili NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 ili 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(4) i R(5) ) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CrF2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 266 - EP-OS 702 001, NZ 272 948)
ad) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, NO2, OH,
(C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3; ili
R(1) je R(5)-SOm ili R(6)R(7)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(5) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, CF3 ili -CnH2n-R(8);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) je H; ili
R(6) ili R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(1) predstavlja _-SR(11), -OR(11) ili
-CR(11)R(12)R(13);
R(11) je -CpH2p-(C3-C8)-cikloalkil, -(C1-C9)-heteroaril ili fenil,
pri čemu aromatski sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(12) i R(13) su međusobno neovisno definirani kao R(11) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
p je nula, 1 ili 2; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili (C1-C9)-heteroaril, pri čemu je posljednji povezan preko C ili N,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(2) je -CF2R(14), -CF[R(15)][R(16)],
-CF[(CF2)q-CF3][R(15)], -CF[(CF2)r-CF3]=CR(15)R(16);
R(14) je (C1-C4)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil;
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
q je nula, 1 ili 2;
r je nula, 1 ili 2;
R(3) je definiran kao R(1);
R(4) je vodik, (C1-C3)-alkil, F, Cl, Br, J, CN,
-(CH2)s-(CF2)t-CF3;
s je nula ili 1;
t je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 267 - EP-OS 700 899, NZ 272 947)
ae) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja -Y-4-[(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]-fenil,
-Y-3-[(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]-fenil ili
-Y-2-[(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]-fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, hidroksi, metoksi i NR(37)R(38);
R(37) i R(38) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
Y je veza, kisik, -S- ili -NR(9);
R(9) je vodik ili -(C1-C4)-alkil;
R(7) je -OR(10) ili -NR(10)R(11);
R(10) i R(11) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, -(C1-C8)-alkanoil, -(C1-C8)-alkoksikarbonil, benzil, benziloksikarbonl; ili
R(10) je tritil;
R(8) je -OR(12) ili -NR(12)R(13);
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili benzil;
k je nula, 1, 2, 3 ili 4;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju -(C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
R(18)R(19)N-(C=Y’)-NH-SO2;
Y’ je kisik, -S- ili -N-R(20);
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, -(C3-C6)-alkenil ili -(CH2)t-R(21);
t je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(21) je -(C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metoksi i -(C1-C4)-alkil; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(20) je definiran kao R(18) ili je amidin; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, -C≡N,
X-(CH2)p-(CqF2q+1), R(22)-SOu-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- ili R(26)R(27)N-SO2-, pri čemu je perfluoralkilna skupina ravna ili razgranata;
X je veza, kisik, -S- ili -NR(28);
u je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(22), R(23), R(25) i R(26) međusobno neovisno predstavljaju -(C1-C8)-alkil, -(C3-C6)-alkenil,
-(CH2)n-R(29) ili -CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(28) je vodik ili -(C1-C3)-alkil;
R(29) je -(C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju vodik ili -(C1-C4)-alkil; ili
R(23), R(25) i R(26) predstavljaju vodik;
R(24) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C4)-alkil; ili
R(23) i R(24) te R(26) i R(27) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -N-CH3 ili s
-N-benzilom; ili
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C6)-alkil; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 do 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -N-CH3 ili s -N-benzilom;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C4)-alkil, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili -CrF2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 352 - EP-OS 713 684, NZ 280 517)
af) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-CO ili R(7)R(8)N-CO;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(9);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(10)R(11);
R(10) i R(11) međusobno neovisno predstavljaju H,
(C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(8) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je definiran kao R(1) ili predstavlja H, OH, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(15);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(2) je SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19) ili
-CR(18)R(19)R(20);
R(18) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(19) i R(20) su međusobno neovisno definirani kao R(18) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je R(21)-SOm ili R(22)R(23)N-SO2-;
m je 1 ili 2;
R(21) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(24);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(27) i R(28) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(22) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(29);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(29) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(23) je vodik, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(22) i R(23) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(2) je R(33)X-;
X je kisik, S, NR(34), (D=O)A- ili NR(34)C=MN(*)R(35)-;
M je kisik ili S;
A je kisik ili NR(34);
D je C ili SO;
R(33) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdF2d+1 ili -CnH2n-R(36);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(36) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(37)R(38);
R(37) i R(38) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(34) je vodik, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(35) je definrian kao R(33); ili
R(33) i R(34) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su A i N(*) vezani na fenilnu jezgru benzoilgvanidinske osnovne struktre; ili
R(2) je -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41),
-CHR(40)R(42), -CR(42)R(43)OH, -C?CR(45), -CR(46)=C(45) ili
-[CR(47)R(48)]u-CO-[CR(49)R(50)]v-R(44);
R(40) i R(41) međusobno neovisno predstavljaju
-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51) ili
-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51);
R(51) je vodik ili metil,
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p, q i r međusobno neovisno imaju vrijednost nula, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(42) i R(43) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(42) i R(43) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(44) je vodik, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil,
-CeH2e-R(45);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53);
R(52) i R(53) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(45) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(45) je (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine;
R(46), R(47), R(48), R(49) i R(50) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) predstavlja R(55)-NH-SO2-;
R(55) je R(56)R(57)N-(C=Y);
Y je kisik, S ili N-R(58);
R(56) i R(57) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CfH2f-R(59);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(59) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(56) i R(57) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(58) je definiran kao R(56) ili je jednak amidinu;
R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1) ili R(2), pri čemu međutim najmanje jedan od supstituenata R(2), R(3), R(4) i R(5) mora biti OH skupina;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 007 K - EP-OS 723 956, NZ 280 887)
ag) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja R(6)-A-B-D-;
R(6) je bazični ostatak koji se može protonirati, tj. amino skupina -NR(7)R(8), amidino skupina
R(7)R(8)N-C[=N-R(9)]- ili gvanidino skupina
[image]
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore CaH2a;
a je 4, 5, 6 ili 7;
pri čemu u slučaju a = 5, 6 ili 7, jedna metilenska jedinica skupine CaH2a može biti nadomještena s heteroatomnom skupinom O, SOm ili NR(11), ili
R(8) i R(9) ili R(9) i R(10) ili R(7) i R(10) tvore skupinu CaH2a;
a je 2, 3, 4 ili 5;
pri čemu u slučaju a = 3, 4 ili 5, jedna metilenska jedinica skupine CaH2a može biti nadomještena s heteroatomnom skupinom O, SOm ili NR(11);
m je nula, 1 ili 2;
R(11) je vodik ili metil; ili
R(6) je bazični heteroaromatski prstenasti sistem koji ima 1 - 9 ugljikovih azoma;
A je CbH2b;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
pri čemu u skupini CbH2b jedna ili dvije metilenske skupine mogu biti nadomještene sa skupinom odabranom iz skupine koju čine -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm, -NR(20)-,
-NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2,
[image]
i -SOaa[NR(19)]bb;
i pri čemu u skupini CbH2b jedna metilenska skupina može biti nadomještena sa skupinom -CH-R(99), pri čemu R(99) zajedno s R(7) tvori pirolidinski ili piperidinski prsten;
aa je 1 ili 2;
bb je 0 ili 1;
aa + bb = 2;
R(19) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(20) je vodik ili metil;
B je fenilenski ili naftilenski ostatak,
[image]
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil, F, Cl, Br, J, CF3 ili -SOw-R(14);
R(14) je metil ili NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
w je nula, 1 ili 2;
D je -CdH2d-Xf-;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
X je -O-, -CO-, -CH[OR(21)]-, -SOm ili -NR(21)-;
f je nula ili 1;
R(21) je vodik ili metil;
m je nula, 1 ili 2;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1) i R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl,. Br, J, -CN, (C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil, NR(35)R(36) ili
R(17)-CgH2g-Zh-;
g je nula, 1, 2, 3 ili 4;
h je nula ili 1;
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
Z je -O-, -CO-, -SOv-, -NR(18)-, -NR(18)-CO-,
-NR(18)-CO-NH- ili -NR(18)-SO2-;
R(18) je vodik ili metil;
v je nula, 1 ili 2;
R(17) je vodik, cikloalkil koji ima 3, 5 ili 6 C atoma ili CkF2k+1-;
k je 1, 2 ili 3, ili
R(17) je pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil i metoksi; ili
R(17) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, hidroksi, metoksi, -NR(37)R(38), CH3SO2- i H2NO2S-;
R(37) i R(38) predstavljaju vodik ili -CH3;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili -CrF2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmakološki podnošljive soli;
(HOE 95/F 072 - EO-OS 738 712, NZ 286 380)
ah) indenoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, O-alkil koji ima 1, 2, 3, ili 4 C atoma, O-C(=O)-alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili CmH2m-NR(12)R(13);
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
m je nula, 2, 3 ili 4;
NH-C(=O)-NH2; C(=O)-O-alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, C(=O)-N(alkil)2 koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma u svakoj alkilnoj skupini, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, alkinil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, alkilaril koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma u alkilnoj skupini, alkenil-aril koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma u alkenilnoj skupini, alkinil-aril koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma u alkinilnoj skupini, C1-C4-alkil-supstituirani aril, C1-C4-alkil-heteroaril, C1-C4-alkenil-heteroaril, aminoalkil-aril koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma u alkilnoj skupini, supstituirani aril, heteroaril i supstituirani heteroaril;
R(3), R(4), R(5) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, O-alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, halogen, (kao F, Cl, Br, J), OH, aril, supstituirani aril, heteroaril, supstituirani heteroaril, O-niži alkil, O-aril, O-niži alkil-aril, O-supstituirani aril, O-niži alkil-supstituirani aril, O-C(=O)-C1-C4-alkil-aril, O-C(=O)-NH-C1-C4-alkil, O-C(=O)-N(-C1-C4-alkil)2, NO2, CN, CF3, NH-C(=O)-C1-C4-alkil, NH-C(=O)-NH2, COOH, C(=O)-O-C1-C4-alkil, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-C1-C4-alkil, C(=O)-N(C1-C4-alkil)2, C1-C4-COOH, C1-C4-alkil-C(=O)-O-C1-C4-alkil, SO3H, SO2-alkil, SO2-alkilaril, SO2-N-(alkil)2, SO2-N(alkil)-(alkilaril), C(=O)-R(11), C1-C10-alkil-C(=O)-R(11), C2-C10-alkenil-C(=O)-R(11), C2-C10-alkinil-C(=O)-R(11), NH-C(=O)-C1-C10-alkil-C(=O)-R(11), O-C1-C11-alkil-C-(=O)-R(11);
R(11) je C1-C4-alkil, C1-C4-alkinil, aril, supstituirani aril, NH2, NH-C1-C4-alkil, N-(C1-C4-alkil)2, SO3H, SO2-alkil, SO2-alkilaril, SO2-N-(alkil)2, SO2-N(alkil)-(alkilaril);
X je O, S ili NH;
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil, cikloalkil, aril, alkilaril; ili
R(8) i R(9) zajedno tvore dio petero-, šestero- ili sedmeročlanog heterocikličkog prstena;
A je odsutna ili neotrovna organska ili mineralna kiselina,
(HOE 95/F 109 - EP 748 795, NZ 286 583)
ai) benziloksikarbonilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-Y-[4-R(8)-fenil], -Y-[3-R(8)-fenil] ili -Y-[2-R(8)-fenil],
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, hidroksi, metoksi i -NR(96)R(97);
R(96) i R(97) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
Y je veza, CH2, kisik, -S- ili -NR(9);
R(9) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(8) je SOa[NR(98)]bNR(99)R(10);
a je 1 ili 2;
b je 0 ili 1;
a + b = 2;
R(98), R(99) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, benzil, -(C2-C8)-alkilen-NR(11)R(12), (C2-C8)-alkilen-NR(13)-(C2-C8)-alkilen-NR(37)R(38) ili
(C0-C8)-alkilen-CR(39)R(40)-CR(41)R(42)(C0-C8)-alkilen-NR(43)R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) i R(44) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili benzil;
R(39), R(40), R(41) i R(42) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili -(C0-C3)-alkilen-fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil i metoksi; ili
R(99) i R(10) zajedno tvore 4 - 6 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -N-CH3 ili s -N-benzilom; ili
R(8) je SOa[NR(98)]bNR(95)-C[=N-R(94)]-NR(93)R(92);
R(92), R(93), R(94) i R(95) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil i metoksi; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-Q-4-[(CH2)k-CHR(17)-(C=O)R(20)]-fenil,
-Q-3-[(CH2)k-CHR(17)-(C=O)R(20)]-fenil ili
-Q-2-[(CH2)k-CHR(17)-(C=O)R(20)]-fenil,
pri čemu fenil u svakom slučaju nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, hidroksi, metoksi i -NR(35)R(36);
R(35) i R(66) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
Q je jedna veza, kisik, -S- ili -NR(18);
R(18) je vodik ili -(C1-C4)-alkil;
R(17) je -OR(21) ili -NR(21)R(22);
R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, -(C1-C8)-alkanoil, -(C1-C8)-alkoksikarbonil, benzil, benziloksikarbonil; ili
R(21) je tritil:
R(20) je -OR(23) ili -NR(23)R(24);
R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili benzil;
k je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril;
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1), R(2) i R(3) predstavljaju -SR(25), -OR(25),
-NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R(25) je -CfH2f-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil, ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroalkil-N-oksid,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-SR(28), -OR(28), -NR(28)R(29), -CR(28)R(29)R(30);
R(28) je -CgH2g-(C1-C9)-heteroalkil-N-oksid,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
g je nula, 1 ili 2;
R(29) i R(30) su međusobno neovisno definirani kao R(28) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil, ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C≡N, T-(CH2)h-(CiF2i+1), R(31)SOl-, R(32)R(33)N-CO-, R(34)-CO- ili R(45)R(46)N-SO2, pri čemu je perfluoralkilna skupina ravna ili razgranata;
T je jedna veza, kisik, -S- ili -NR(47);
l je nula, 1 ili 2;
h je nula, 1 ili 2;
i je 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
R(31), R(32), R(34) i R(45) međusobno neovisno predstavljaju -(C1-C8)-alkil, -(C3-C6)-alkenil, (CH2)nR(48) ili -CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(47) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(48) je -(C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(49)R(50);
R(49) i R(50) predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(32), R(34) i R(45) predstavljaju vodik;
R(33) i R(46) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(32) i R(33) te R(45) i R(46) zajedno tvore 5 ili 6 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju R(51)-A-G-D-;
R(51) je bazičan ostatak koji se može protonirati, tj. amino skupina, -NR(52)R(53), amidino skupina
R(52)R(53)N-C[=N-R(54)]- ili gvanidino skupina
R(52)R(53)N-C[=N-R(54)]-NR(55)-;
R(52), R(53), R(54) i R(53) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(52) i R(53) predstavljaju skupinu CαH2α;
α je 4, 5, 6 ili 7;
pri čemu u slučaju da α = 5, 6, ili 7, jedan C atom skupine CαH2α može biti nadomješten s heteroatomnom skupinom O, SOd ili NR(56), ili
R(53) i R(54) ili R(54) i R(55) ili R(52) i R(55) predstavljaju skupinu CγH2γ;
γ je 2, 3, 4 ili 5;
pri čemu u slučaju da γ = 3, 4 ili 5, jedan C atom skupine CγH2γ može biti nadomješten s heteroatomnom skupinom O, SOd ili NR(56);
d je nula, 1 ili 2;
R(56) je vodik ili metil; ili
R(51) je bazičan heteroaromatski prstenasti sistem koji ima 1 - 9 C atoma;
A je skupina CeH2e;
e je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
pri čemu u skupini CeH2e jedan C atom može biti nadomješten sa skupinom -O-, -CO-, -CH[OR(57)]-, -SOr-, -NR(57)-,
-NR(57)-CO-, -NR(57)-CO-NH-, -NR(57)-CO-NH-SO2- ili
-NR(57)-SO2-;
r je nula, 1 ili 2;
G je fenilni ostatak,
[image]
R(58) i R(59) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil, metoksi, F, Cl, Br, J, CF3 ili -SOs-R(60);
R(60 je metil ili NR(61)R(62);
R(61) i R(62) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
D je CvH2v-Ew-;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
E je -O-, -CO-, -CH[OR(63)]-, -SOaa- ili -NR(63)-;
w je nula ili 1;
aa je nula, 1 ili 2;
R(63) je vodik ili metil, ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-CF2R(64), -CF[R(65)][R(66)], -CF[(CF2)q-CF3][R(65)],
-C[(CF2)p-CF3]=CR(65)R(66);
R(64) je alkil koji ima 1, 2, 3, ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 6 ili 7 C atoma;
R(65) i R(66) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, ili 4 C atoma;
q je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-OR(67) ili -NR(67)R(68);
R(67) i R(68) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(67) i R(68) zajedno tvore 4, 5, 6 ili 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, _-OR(69),
-NR(70)R(71) ili -CzF2z+1;
R(69), R(70) i R(71) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
z je 1, 2, 3 ili 4;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
X je kisik ili NR(72);
R(72) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceuski podnošljive soli;
(HOE 95/F 115 - EP 744 397, NZ 286 622)
ak) gvanididi alkenilkarbonskih kiselina koji nose fluorfenilne skupine formule I
[image]
u kojoj
R(6) predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
pri čemu fenilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoalkil;
R(7) je neovisno definiran kao R(6);
R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili F;
pri čemu najmanje jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) mora biti fluor;
te njihove farmaceuski podnošljive soli;
(HOE 95/F 167 - NZ 299 015)
al) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-SOm ili R(5)R(56)N-SO2-;
m je 1 ili 2;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, CF3 ili -CnH2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(7) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(5) je također vodik; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(1) je -Op-(CH2)q-(CF2)r-CF3);
p je nula ili 1;
q je nula, 1 ili 2;
r je nula, 1, 2 ili 3; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
-CsH2s-(C3-C8)-cikloalkil ili aromatski sistem odabran iz skupine koju čine piridil, pirolil, kinolil, izokinolinil, imidazolil ili fenil;
s je nula, 1 ili 2;
pri čemu aromatski sistemi piridil, pirolil, kinolil, izokinolinil, imidazolil ili fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(2) je -(CH2)u-(CF2)t-CF3;
t je nula, 1, 2 ili 3;
u je nula ili 1;
R(3) je vodik ili je neovisno defiriran kao R(1);
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 173 - NZ 299 052)
am) supstituirani gvanididi cimetne kiseline formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) predstavlja -Xa-Yb-Ln-U;
X je CR(16)R(17), O, S ili NR(18);
R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a je nula ili 1;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkilen-T koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u alkilenskoj skupini, T, T-alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u alkilenskoj skupini;
T je NR(20), O, S ili fenilen,
pri čemu fenilen nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(20), R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
b je nula ili 1;
L je O, S, NR(23) ili CkH2k;
k je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
n je nula ili 1;
U je NR(24)R(25) ili heterocikl koji sadrži N i koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma;
R(24) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma; ili
R(24) i R(25) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su heterocikli koji sadrže N premošteni s N ili C i nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(23), R(27) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, -On-CmH2m+1, -Op-(CH2)s-CqF2q+1 ili
-CrH2rR(10);
n je nula ili 1;
m je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
p je nula ili 1;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
s je nula, 1, 2, 3, ili 4;
r je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(10) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(11)R(12);
R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima 1, 2, 3, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 220-NZ 299 052)
an) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) predstavlja R(6)-C(OH)2-;
R(6) je perfluoralkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, koji je ravan ili razgranat;
a preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, OH, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju alkil-SOx, -CR(7)=CR(8)R(9) ili
-C?CR(9);
x je nula, 1 ili 2;
R(7) je vodik ili metil;
R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi; ili
preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, kinolinil, izokinolinil ili imidazolil,
pri čemu su kinolinil, izokinolinil ili imidazolil vezani preko C ili N, i pri čemu fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, kinolinil, izokinolinil ili imidazolil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju SR(10), -OR(10), -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-(C3-C8)-cikloalkil, kinolinil, izokinolinil, piridinil, imidazolil ili fenil,
pri čemu aromatski sistemi kinolinil, izokinolinil, piridinil, imidazolil ili fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, F, Cl, Br, J, CN, OR(13), NR(14)R(15), -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
R(13), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmakološki prihvatljive soli;
(HOE 95/F 253 - NZ 299 682)
ao) sulfonamidi formule I
[image]
u kojoj barem jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) je benzoilgvanidin
[image]
koji u fenilnom dijelu nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 ostatka odabrana iz skupine koju čine alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -(CH2)m-R(14), F, Cl, Br, J, -C?N, CF3, R(22)SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO-, R(26)R(27)N-SO2-, -OR(35), -SR(35) ili -NR(35)R(36);
m je nula, 1, 2 ili 3;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i NR(15)R(16);
NR(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
R(22), R(23), R(24) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
(CH2)n-R(29) ili -CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(29) je -(C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 ostatka odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(30)R(31);
R(30) i R(31) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(23), R(25) i R(26) predstavljaju vodik;
R(24) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(23) i R(25) te R(26) i R(27) zajedno tvore 5 ili 6 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 ili 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom; ili
R(35) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi, SO2R(5), SO2NR(6)R(7) i -NR(32)R(33);
R(5) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(32) i R(33) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(35) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, (CH2)pR(10);
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(10) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi, -SO2NR(17)R(8) i -SO2R(9);
R(17) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(9) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(1) i R(3) je vodik;
R(4) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 265 - NZ 299 739)
ap) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(2) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -SO2R(9);
R(9) je neovisno definiran kao R(1);
R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(25) vodik, je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(4) je vodik, F, Cl, Br, J, OH, -C?N, CF3, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
R(5) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 269 K)
aq) benzoldikarbonska kiselina-digvanidid formule I
[image]
u kojoj
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavljaju:
R(1) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24), R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(25) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(5) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, X-(CH2)y-CF3 ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i -NR(6)R(7);
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
X je jedna veza ili kisik;
y je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 269 BK)
ar) benzoldikarbonska kiselina-digvanididi formule I
[image]
u kojoj
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(5) predstavljaju:
R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(2) je vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3,
-CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(2) je R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24), R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) je -OR(25), -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(25) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(4) je CF3, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
-(C3-C8)-cikloalkil ili -(CH2)m-R(14);
m je 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(4) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 2, 3, 4 ili 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili CH3;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 013)
as) diarildikarbonska kiselina- digvanididi formule I
[image]
u kojoj
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) ili R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -CN, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) predstavljaju R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24), R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
u svakom slučaju preostali ostatak R(3) je vodik,
-SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(25) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
jedan od ostataka R(6), R(7), R(8), R(9) i R(10) je
-CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(6) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(34) ili CF3;
R(132), R(133) i R(134) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od ostataka ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)mm-R(114);
mm je nula, 1 ili 2;
R(114) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(115)R(116);
R(115) i R(116) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju R(122)-SO2-,
R(123)R(24)N-CO-, R(128)-CO- ili R(129)R(130)N-SO2;
R(122) i R(128) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(123), R(124), R(129) i R(130) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju -OR(135) ili
-NR(135)R(136);
R(135) i R(136) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(135) i R(136) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -NCH3 ili s -N-benzilom;
a u svakom slučaju preostali ostatak R(8) je vodik,
-SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) ili
-CR(125)R(126)R(127);
R(125) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(125) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(126) i R(127) su međusobno neovisno definirani kao R(125) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
A je odsutan ili predstavlja -NR(11)-CO-,
-NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, -NR(19)-SO2-,
-SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- ili
-CR(20)=CR(21)-;
R(11), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) i R(21) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 026)
at) supstituirani gvanididi tiofenilalkenilkarbonske kiseline formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) predstavlja -Op-(CH2)s-CqF2q+1, R(40)CO- ili R(31)SOk-;
p je nula ili 1;
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
k je nula, 1 ili 2;
R(40) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi;
R(31) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi; ili
R(31) je NR(41)R(42);
R(41) i R(42) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(41) i R(42) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, -OnaCmaH2ma+1 ili -OgaCraH2raR(10);
na je nula ili 1;
ma je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
ga je nula ili 1;
ra je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(10) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmakološki prihvatljive soli;
(HOE 96/F 032)
au) orto supstituirani benzoil gvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, Cl, Br, J, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili -OR(5);
R(5) je (C1-C8)-alkil ili -CdH2d-(C3-C8)-cikloalkil;
d je nula, 1 ili 2;
pri čemu uvijek jedan od dvaju supstituenata R(2) i R(3) je vodik, međutim obadva supstituenta R(2) i R(3) ne smiju istovremeno biti vodik,
te njihove farmakološki prihvatljive soli;
(HOE 96/F 042)
av) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
X je kisik, S ili NR(5);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(5) je H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili
-CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u cikloalkilnom prstenu, ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je posljednji povezan preko C ili N atoma prstena,
i u svakom slučaju nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1) predstavlja -SR(13), -OR(13), -NHR(13),
-NR(13)R(14), -CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)OH], -C?CR(18),
-C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)]l-(R(24);
k je 1, 2, 3 ili 4;
l je 1, 2, 3 ili 4;
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(17) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
j je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, ili zajedno s C atomom koji ih nosi tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(18) je heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je alkil 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(18) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili metil;
R(24) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CmH2m-R(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
R(2) i R(3) su definirani kao R(1);
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 043)
aw) orto-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
X je kisik, S ili NR(5);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(5) je H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili
-CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u cikloalkilnom prstenu, ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je posljednji povezan preko C ili N atoma prstena,
i u svakom slučaju nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetil-amino; ili
R(1) je -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14),
-CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)OH], -C?CR(18),
-C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)]l-(R(24);
k je 1, 2, 3 ili 4;
l je 1, 2, 3 ili 4;
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(17) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti, predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
j je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, ili zajedno s C atomom koji ih nosi tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(18) je heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je alkil 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(18) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili metil;
R(24) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CmH2m-R(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
jedan od dva supstituenata R(2) i R(3) je hidroksil; i
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(2) i R(3) je definiran kao R(1);
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J ili
-(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula ili 1;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 135)
ax) bis-orto-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
R(10)-SOa- ili R(14)R(15)N-SO2-;
a je nula, 1 ili 2;
R(10), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili -CabH2ab-R(16);
ab je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(16) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(17)R(18);
R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3 ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(14) i R(15) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(14) i R(15) predstavljaju vodik; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(21), R(22), R(23) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju -CbH2b-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
b je nula, 1 ili 2;
R(24), R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, -(Xa)dg-CdaH2da+1,
-(Xb)dh-(CH2)db-Cde-F2de+1, alkenil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CdfH2dfR(30);
(Xa) je kisik, sumpor ili NR(33);
R(33) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
dg je nula ili 1;
(Xb) je kisik, sumpor ili NR(34);
R(34) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
dh je nula ili 1;
da je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
db je nula, 1, 2, 3, ili 4;
de je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
df je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(30) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(31)R(32);
R(31) i R(32) predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju NR(40)R(41) ili -(Xe)-(CH2)ebR(45);
R(40) i R(41) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili (CH2)e-R(42);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(42) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(43)R(44);
R(43) i R(44) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3 ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(40) i R(41) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
(Xe) je kisik, sumpor ili NR(47);
R(47) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
eb je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(50)R(51) i -(Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46);
Xfa je CH2, kisik, sumpor ili NR(48);
Xfb je kisik, sumpor ili NR(49);
R(48), R(49), R(50) i R(51) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
ed je 1, 2, 3, ili 4;
R(46) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-CHR(52)R(53);
R(52) je -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(54) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(54);
R(54) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
k je 1, 2, 3 ili 4;
R(53) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-C(OH)R(55)R(56);
R(55) i R(56) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(55) i R(56) zajedno tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, ili 6 C atoma; ili
R(55) je -CH2OH; i
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, OH, F, Cl, Br, J, CN, -On-(CH2)o-(CF2)p-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(96/F 136)
ay) supstituirani 1-naftoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, CF3, C2F5 ili XaXbZ;
X je O, S, NR(10), CR(11)R(12), C=O, C(=O)NR(10), C(=O)O, SO, SO2, SO2NR(10), OC=O, NR(10)C= ili NR(10)SO2,
pri čemu su povezivanja s naftalinskim prstem u svakom slučaju izvršena preko lijevog atoma,
R(10), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
a je nula ili 1;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 CH2-skupina,
pri čemu jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NR(13) ili o-, p- ili m-fenilenom;
R(13) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
b je nula ili 1;
Z je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, C(=O)R(15), SO2R(15), NR(16)R(17) ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(15) je N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)cNR(18)R(19) ili OR(20);
c je 2 ili 3;
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
R(20) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom); ili
Z je heterocikl koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je heterocikl koji sadrži N povezan preko N ili C i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
pri čemu u slučaju da R(4) predstavlja alkoksi ostatak, barem jedan od supstituenata R(2), R(3), R(5), R(6) i R(8) nije vodik;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(96/F 137)
az) supstituirani 2-naftoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 predstavlja XYaWZ ili X’YaWZ’;
X je O, S, NR(10), CR(11)R(12);
R(10), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 CH2-skupina,
pri čemu jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NR(13) ili o-, p- ili m-fenilenom;
R(13) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
a je nula ili 1;
W je CH2, SO2, S(=O)(=NH), ili - ako W nije neposredno na heteroatomu skupine XYa - on je također O ili NR(14);
R(14) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
Z je C(=O)R(15), SO2R(15) ili - ako W nije O ili NR(14) - on je također NR(16)R(17);
R(15) je N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)bNR(18)R(19) ili OR(20);
b je 2 ili 3;
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
R(20) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
X’ je C=O, C(=O)NR(30), C(=O)O, SO, SO2, SO2NR(30), OC=O, NR(30)C= ili NR(30)SO2,
pri čemu su povezivanja s naftalinskim prstem u svakom slučaju izvršena preko lijevog atoma,
R(30) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
Z’ je C(=O)R(15), SO2R(15) ili heterocikl koji sadrži N i koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
pri čemu je heterocikl koji sadrži N povezan preko N ili C i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(15) je N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)bNR(18)R(19) ili OR(20);
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
b je 2 ili 3;
R(20) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma; ili
Z’ - ako W nije O ili NR(14) - predstavlja NR(16)R(17);
R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
i u svakom slučaju preostali supstituenti R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8, koji još nisu dati u prethodnim definicijama, međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, CF3, C2F5 ili VpQqU;
V je O, S, SO, SO2, NR(60), OC=O, C=O, C(=O)NR(60), C(=O)O ili CR(66)R(67);
R(60), R(66) i R(67) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
p je nula ili 1;
Q je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 CH2-skupina,
pri čemu jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NR(68) ili o-, p- ili m-fenilenom;
R(68) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
q je nula ili 1;
U je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, C(=O)R(65), SO2R(65), NR(61)R(62) ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(63)R(64);
R(63) i R(64) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(65) je N=C(NH2)2, NR(61)R(62) ili OR(60);
R(61) i R(62) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(61) i R(62) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom); ili
U je heterocikl koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
pri čemu je heterocikl koji sadrži N povezan preko C ili N i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CF3, metil, metoksi i NR(63)R(64);
pri čemu međutim barem jedan od supstituenata R5, R6, R7 i R8 nije vodik;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(96/F 141)
ba) ortosupstituirani benzoil gvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
X je kisik, sumpor ili NR(9);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(9) je H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili
-CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u cikloalkilnom prstenu, heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma ili fenil,
pri čemu heteroaril i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je posljednji povezan preko C ili N atoma prstena,
i u svakom slučaju nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetil-amino; ili
R(1) predstavlja -SR(13), -OR(13), -NHR(13),
-NR(13)R(14), -CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)OH], -C?CR(18),
-C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)]l-(R(24);
k je 1, 2, 3 ili 4;
l je 1, 2, 3 ili 4;
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)kk-R(17) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(17) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti, predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
kk je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, ili zajedno s C atomom koji ih nosi tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(18) je heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(18) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili metil;
R(24) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CmH2m-R(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
jedan od dva supstituenta R(2) i R(3) je -O-CO-R(27);
R(27) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil, naftil, piridil ili kinolinil,
pri čemu fenil, bifenilil, naftil, piridil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
pri čemu je uvijek jedan od supstituenata R(2) i R(3) uvijek definiran kao R(1);
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, CN ili -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula ili 1;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(96/F 154)
bb) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(13)-SOm ili R(14)R(15)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(13) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili
-CnH2n-R(16);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(16) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu fenil, bifenilil ili naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 8 C atoma;
R(14) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili
-CnH2n-R(27);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(27) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu fenil, bifenilil ili naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(28)R(29);
R(28) i R(29) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(15) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(14) i R(15) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
jedan od supstituenata R(2) i R(3) predstavlja vodik;
a u svakom slučaju preostali od supstuenata R(2) i R(3) je -CHR(30)R(31);
R(30) je -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(32) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(24) i R(32) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
g, h i i, jednaki ili različiti, predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
k je 1, 2, 3 ili 4;
ili u svakom slučaju preostali supstituent R(2) i R(3) predstavlja -C(OH)R(33)R(34);
R(31), R(33) i R(34) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(33) i R(34) zajedno tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, ili 6 C atoma; ili
R(33) je -CH2OH;
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, CN,
-(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli.
(96/F 202)
bc) Indalinilidin-acetilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R1, R2, R3, R4, R5 i R6 međusobno neovisno predstavljaju H, C1-C10-alkil; haloalkil koji ima 1-6 ugljikovih atoma, O-C1-C10-alkil, haloalkoksi koji ima 1-6 ugljikovih atoma, F, Cl, Br, J, aril, supstituirani aril, heteroaril, supstituirani heteroaril, OH, O-niži alkil, O-aril, O-niži alkil-aril, O-supstituirani aril, O-niži alkil-supstituirani aril, O-C(=O)-C1-C4-alkil-aril, O-C(=O)-NH-C1-C4-alkil, O-C(=O)-N(C1-C4-alkil)2, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C(=O)-C1-C4-alkil, NH-C(=O)-NH2, COOH, C(=O)-O-C1-C4-alkil, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-C1-C4-alkil, C(=O)-N(C1-C4-alkil)2, C1-C4-COOH, C1-C4-alkil-C(=O)-O-C1-C4-alkil, SO3H, SO2-alkil; SO2-alkil-aril, SO2-N(alkil)2, SO2-N(alkil)-(alkilaril), C(=O)-R(11), C1-C10-alkil-C(=O)-R11, C2-C10-alkenil-C(=O)-R11, C2-C10-alkinil-C(=O)-R11, NH-C(=O)-C1-C10-alkil-C(=O)-R11 ili O-C1-C11-alkil-C(=O)-R11;
R11 je C1-C4-alkil, C1-C4-alkinil, aril, supstituirani aril, NH2, NH-C1-C4-alkil, N-(C1-C4-alkil)2, SO3H, SO2-alkil; SO2-alkil-aril, SO2-N-(alkil)2, SO2-N(alkil)alkilaril);
X je O, S ili NH;
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil, cikloalkil, aril, alkilaril ili
R8 i R9 zajedno tvore dio petero-, šestero- ili sedmeročlanog heterocikličkog prstena;
ili njihove farmacetuski prihvatljive soli.
(96/F 226)
bd) Fenil-supstituirani gvanididi alkenilkarbonskih kiselina formule I
[image]
u kojoj
T je
[image]
R(A) je vodik, F, Cl, Br, J, CN, OH, OR(6) (C1-C4)-alkil, Or(CH2)aCbF2b+1, (C3-C8)-cikloalkil ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) u R(8) su međusobno neovisno definirani kao R(6); ili
R(7) u R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(B), R(C) i R(D) su neovisno definirani kao R(A);
x je nula, 1 ili 2;
y je nula, 1 ili 2;
R(F) je vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(12) (C1-C8)-alkil, Op(CH2)fCgF2g+1, (C3-C8)-cikloalkil ili (C1-C9)-heteroaril;
p je nula ili 1;
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(12) je (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(E) je neovisno definiran kao R(F);
R(1) je neovisno definiran kao T; ili
R(1) je vodik, -OkCmH2m+1, -On(CH2)pCqF2q+1, F, Cl, Br, J, CN, -(C=O)-N=C(NH2)2, -SOr(R)17), -SOr2NR(31)R(32);
-Ou(CH2)vC6H5, -Ou2-(C1-C9)-heteroaril ili
-Su2-(C1-C9)-heteroaril;
k je nula ili 1;
m je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
n je nula ili 1;
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
r je nula, 1 ili 2;
r2 je nula, 1 ili 2;
R(31) i R(32) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil; ili
R(31) i R(32) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(17) je (C1-C8)-alkil;
u je nula ili 1;
u2 je nula ili 1;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, -(CH2)wNR(21)R(22), NR(18)R(19) i (C1-C9)-heteroaril;
R(18), R(19), R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
w je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu heterocikl skupine (C1-C9)-heteroarila nije supstituiran ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil ili metoksi;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1); ili
R(1) i R(2) ili R(2) i R(3) u svakom slučaju zajedno tvore -CH-CH=CH-CH-,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, -(CH2)2wNR(24)R(25) i NR(26)R(27):
R(24), R(25), R(26) i R(27) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
w2 je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu je ostatak T prisutan u molekuli najmanje dva puta a najviše tri puta;
te njihove farmaceutski podnošljive soli.
(97/F 082)
be) Benzoilvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) je CF3;
jedan od supstituenata R(2) i R(3) je vodik;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(2) i R(3) je -C(OH)(CH3)-CH2OH, -CH(CH3)-CH2OH ili -C(OH)(CH3)2;
R(4) je metil, metoksi, Cl, ili CF3;
te njihove farmaceutski podnošljive soli.
(DE 195 02 895, DE 44 30 212, EP 667 341, DE 44 04 183, EP 708 088, EP 723 963, EP 0 694 537, DE 44 21 495, EP 699 660, EP 699 663, EP 699 666, DE 43 37 611, EP 0719 766, WO 94/26709, WO 96 04 241, EP 726 254, US 4 251 545, DE 35 02 629, WO 84/00875, Kumamoto et al., Pharm. Bull. [1966], 7-13; US 3 780 027, JP 8225513; EP 743 301)
II. Prikladni su također spojevi
[image]
u kojoj
W, Y i Z predstavljaju dušikov atom ili C atom supstituiran s R(2) ili R(3) ili R(4);
R(1) je vodik, A, Hal, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3,
-C2F5, -CN, -NO2, etinil ili skupina X-R’;
A je alkil koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma;
Hal je F, Cl, Br ili J;
X je kisik, S ili NR”;
R” je vodik, A ili ciklički metilenski lanac koji ima 3 do 7 C atoma;
R’ je H, A, HO-A-, HOOC-A-, (C3-C7)-cikloalkil,
(C6-C8)-cikloalkil-alkil, CF3, CH2F, CHF2, CH2-CF3, Ph,
-CH2-Ph ili Het;
Ph je je fenil, naftil ili bifenilil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine A, OA, NR’R”, Hal, CF3;
Het je zasićen ili nezasićen aromatski heterocikl koji ima jednu ili dvije jezgre i koji ima 1 do 4 N, O i/ili S atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine Hal, CF3, A, OH, OA, -X-R’, -CN, -NO2, i/ili karbonil-kisik,
pri čemu je Het povezan preko N ili alkilenskog lanca CmH2m u kojem m ima vrijednost od nule do 6; ili
R’ i R” zajedno tvore alkilen koji ima 4 ili 5 C atoma, u kojem jedna CH2-skupina također može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-A, N-Ph i N-CH2-Ph;
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, Hal, A, HO-A, X-R’, -C(=N-OH)-A, A-O-CO-(C1-C4)-alkil, CN, NO2, COOH, A supstituiran s halogenim, naročito CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CH2CF3, ili S(O)nR”’;
R”’ je A, Ph ili -Het;
n je nula, 1 ili 2; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju SO2NR’R”, Ph ili -O-Ph, -O-CH2-Ph, -CO-A, -CHO, -COOA, -CSNR’R”, CONR’R”, -CH=CH-COOH, -CH=CH-COOA, indenil, indanil, dekahidronaftil, ciklopentenil, dihidrotienil, dihidro-furil, heterobiciklil, alkiltienil, halotienil, haloalkil-tienil, aciltienil, halofuril, haloalkilfuril ili pirolil; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju R(5)-O-;
R(5) je vodik, A, (C1-C8)-alkenil ili (C3-C7)-cikloalkil;
R(4) je Ph, Het, -O-Het; CF3, -S(O)nR”’, -SO2NR’R”’, Alk;
[image]
ili
dva od supstituenata R(1) do R(4) zajedno tvore skupinu -O-CR(6)R(7)-CO-NR(8)-,
ili
[image]
gdje R(2) ima navedeno značenje;
R(6), R(7), R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju H ili A; ili
R(8) je (C5-C7)-cikloalkil; ili
R(9) je cijano;
Alk je ravan ili razgranati (C1-C8)-alkil ili (C3-C8)-cikloalkil,
koji nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran s A; ili
Alk etenilni ili etinilni ostatak koji je supstituiran s H, A, Ph ili Het; (DE 41 27 026, DE 43 37 609, JP 07025768, Edward J. Cragoe, Jr., DIURETICS [Chemistry,Pharmacology and Medicine), J. Wiley & Sons (1983), 303-241];
III. Spojevi formule
[image]
u kojoj
X je H, Hal, (Hal)3C-, (C1-C6)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil, supstituirani fenil, (C1-C5)-alkil-S- ili
(C1-C5)-alkil-SO2-;
Y je NH2 ili supstituirani amino; ili
X i Z zajedno tvore -(CH2)4- ili 1,3-butadienilenski lanac; ili
Z je H, Hal, OH, HS, (C1-C5)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil, supstituirani fenil; ili
Z je amino skupina -NR(1)R(2);
R(1) je H, ravan ili razgranati, po potrebi supstituirani (C1-C8)-alkil,
koji može biti prekinut s kisikom; ili
R(1) je (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil ili OH-supstituirani fenil ili OH-supstituirani fenil-(C1-C4)-alkil ili OH-supstituirani (C3-C8)-cikloalkil;
R(2) je 1-morfolino, vodik ili ravan ili razgranati (C1-C8)-alkilni lanac,
koji može biti prekinut s kisikom,
amino skupina,
koja nije supstituirana ili je supstituirana s ravnim ili razgranatim (C1-C8)-alkilnim lancem,
ili supstituirani ili nesupstituirani heterocikl koji ima jednu ili više jezgri i koji sadrži atom dušika, kisika ili sumpora; ili
alkilni lanac koji je supstituiran s fenilom,
po potrebi jednostruko ili višestruko supstituiran sa (C1-C4) alkoksi,
po potrebi supstituiran s OH, alkilamino, alkilom ili fenilom; ili
s aminokarbonilnom skupinom, ili
s hidroksi, (C1-C4)-alkoksi skupinama, ili
R(2) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s alkilnom, alkoksi, amino skupinom, koja kao supstituent nosi:
H, heterocikl koji ima jednu ili više jezgri i koji sadrži atome dušika, kisika ili sumpora,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s H, Hal ili (C1-C4)-alkilom;
fenilni ostatak,
koji nije supstituiran ili je supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, Hal i OH; ili
R(2) je 1-piperidino,
koji nije supstituiran ili je supstituiran u položaju 4 s acilnim ostatkom alifatske, alicikličke, aromatske ili heteroaromatske karbonske kiseline, (C1-C8)-alkilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran s OH ili (C1-C4)-alkoksi ili s fenilnim ostatkom koji je supstituran sa (C1-C4)-alkoksi; ili
R(2) je amidino,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s fenilom,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s Hal ili alkilom; ili
R(2) je acilni ostatak alifatske, alicikličke, aromatske ili heteroaromatske karbonske kiseline, ili
R(2) je (C1-C8)-alkilni lanac, koji može biti supstituiran s fenilnim ostatkom koji nosi jedan OH, alkoksi ili alkilni ostatak, ili
R(1) i R(2) zajedno s N atomom na kojeg su vezani, tvore piperazinski prsten,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s (C1-C6)-metilenskim lancem koji nosi heterocikl s jednom ili više jezgri i koji sadrži dušik, kisik ili sumpor (DE 41 27 026 i DE 43 37 609).
Hal je F, Cl, Br i J;
(EP 708 091, EP 622 356, JP 5-125085)
IV. Prikladni su također derivati indoloilgvanidina formule
[image]
u kojoj
R(2) predstavlja vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, OH, (C1-C6)-alkil-O-, aromstski ostatak ili skupinu CH2-R(20);
R(20) je (C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkinil;
R(1) predstavlja 1 do 5 jednakih ili različitih supstituenata iz skupine koju čine: vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, halogen, -NO2, (C2-C8)-alkanoil, arilalkanoil koji ima do 10 C atoma, aroil koji ima do 11 C atoma, -COOH, (C2-C6)-alkoksikarbonil, aromatska skupina, jedna od slijedećih navedenih skupina: -OR(3), -NR(6)R(7) ili -S(O)nR(40);
R(3) je vodik, (C1-C8)-alkil, supstituirani (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, aromatski ostatak ili skupina CH2-R(30);
R(30) je alkenil ili alkinil;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C2-C8)-alkanoil, arilalkanoilnu skupinu koja ima do 10 C atoma, aroilnu skupinu koja ima do 11 C atoma, aromatsku skupinu ili -CH2-R(60);
R(60) je (C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkilnil; ili
R(6) i R(7) zajedno s N atomom tvore petero- do sedmeročlani ciklički amin, koji u prstenu može sadržavati i daljnje hetero atome;
n je nula, 1 ili 2;
[image] A je kisik, -S(O)n- ili -NR(50)-;
R(50) je vodik ili (C1-C8)-alkil;
R’ je vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, u kojem prsten predstavlja zasićen tro- do osmeročlani heterocikl s N atomom,
spomenuti supstituirani alkil nosi jedan ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, -OH, (C1-C6)-alkoksi, -CN, -COOH, (C2-C6)-alkoksikarbonil,
(C2-C8)-alkanoil, arilalkanoil koji ima do 10 C atoma, aroil koji ima do 11 C atoma, aromatska skupina, -CONR(4)R(5),
R(4) u R(5) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili (C1-C8)-alkil; ili
R(4) i R(5) su međusobno povezani i zajedno tvore petero- do sedmeročlani ciklički amin, koji u prstenu može sadržavati još i daljnje hetero atome,
[image] u kojoj
E predstavlja N-atom ili CH skupinu;
R” je vodik, nesupstituirani ili s OH supstituirani (C1-C8)-alkil ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, -CN, -COOH, (C2-C6)-alkoksikarbonil, (C2-C8)-alkanoil, aralkanoil koji ima do 10 C atoma, aroil koji ima do 11 C atoma, aromatska skupina, -NR(6)R(7), -CONR(4)R(5);
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C8)-alkil;
[image] predstavlja tro- do osmeročlani zasićen alifatski ili heterociklički prstenasti sistem s jednim N atomom, i pri čemu spomenute aromatske skupine predstavljaju arilni ostatak koji ima do 10 C atoma, petero- ili šesteročlani heteroarilni ostatak koji ima 1-4 N atoma, petero- ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja sadrži 1 ili 2 N atoma i jedan heteroatom koji može biti kisik ili sumpor, ili furil,
i pri čemu spomenuti arilni ostaci nisu supstituirani ili mogu biti supstituirani s nesupstituiranim (C1-C8)-alkilom ili sa supstituiranim (C1-C8)-alkilom, halogenim, -NO2, (C2-C6)-alkoksikarbonilom, COOH, -OR(3), NR(6)R(7), -CONR(4)R(5), -SO2NR(6)R(7) ili -S(O)nR(40),
pri čemu R(1) i gvanidinokarbonilni ostatak mogu stajati na bilo kojem mjestu petero- ili šesteročlanog prstena indolnog sistema,
te pripadne farmaceutski podnošljive soli.
(WO 95 04052)
V. Prikladni su nadalje derivati heterocikličkog gvanidina formule
[image]
u kojoj
X predstavlja -O-, -S-, -NH-, -N[(C1-C4)-alkil]- ili
-N(fenil)-;
R(1), R(2) i R(3) predstavljaju vodik, halogen, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkil-O-, fenil, benzil; ili
dva od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) zajedno s jednom stranom benzo sistema tvore četvero- do šesteročlani karbociklički prsten;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C12)-alkil, benzhidril, aralkil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine halogen, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkil-O- ili -CF3, -(CH2)m-CH2-T,
m je nula do 3;
T je -CO-O-T(1);
T(1) je vodik ili (C1-C4)-alkil;
Cy je benzokondenzirani nezasićen ili dihidro-5-prstenasti heterocikl
[image]
pirazolni ili imidazolni prsten formule
[image]
R(6) je vodik, halogen, hidroksi, (C1-C10)-alkil,
(C1-C10)-alkil-O-, fenoksi, (C1-C10)-alkiloksimetiloksi- ili -(O)nS-R(9);
R(9) je (C1-C10)-alkil, tienil, piridil, tiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil ili fenil,
koji nisu supstituirani ili su jednostruko ili dvostruko supstituirani s halogenim, (C1-C4)-alkilom ili (C1-C4)-alkil-O-;
R(7) i R(8) predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, (C1-C10)-alkil, (C1-C10)-alkil-O-, fenil, fenoksi ili
(C1-C10)-alkoksimetiloksi; ili
Cy je fenil,
koji nije supstituiran ili je jednostruko ili dvostruko supstituiran s halogenim, (C1-C4)-alkilom ili sa (C1-C4)-alkil-O-; ili
Cy je -Gr-Am;
Gr je -R(13)-R(12)-(CH2)q-C[W][W(1)]-(CH2)q;
R(13)R(14)- ili -R(15)-;
R(12) je jednostruka veza, -O-, -(O)nS-, -CO- ili
-CONH-;
R(13) je jednostruka veza, fenil, tienil, piridil, tiazolil, tiadiazolil, imidazolil ili pirazolil;
R(14) je jednostruka veza ili SO2-;
R(15) je (C2-C10)-alkenil- ili (C2-C10)-alkinil;
W i W(1) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
W i W(1) su zajedno ciklički povezani u (C3-C8)-ugljikovodični prsten;
q i q’ su nula do 9;
Am je -NR(10)R(11);
R(10) je vodik, (C1-C4)-alkil ili benzil;
R(11) je (C1-C4)-alkil, fenil ili benzil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore (C3-C10)-alkilensku skupinu,
koja nije supstituirana ili je supstituirana sa -COOH,
(C1-C5)-alkoksikarbonilom, (C2-C4)-hidroksialkilenom ili benzilom; ili
Am je pirolil, piridil, pirazolil, morfolinil,
dihidropiridil, tetrahidropiridil, kinuklidinil,
imidazolil, 3-azabiciklo[3.2.1]oktil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran sa (C1-C4)-alkilom, ili
Am je azabiciklo[3.2.2]nonil; ili
Am je piperazinska skupina formule
[image]
R(16) je vodik, (C1-C4)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, fenil, tolil, metoksifenil, halofenil, difenilmetilen, benzil ili piridil; ili
Am je azido skupina -(O)t-(CH2)q-C[W][W(1)]-(CH2)q’-N3;
t je nula ili 1;
pri čemu W i W(1) imaju prethodno navedeno značenje;
te njihovi optički enantiomeri i farmakološki podnošljive soli.
VI. Prikladni su nadalje gvanidinski spojevi, kako su opisani u EP-743 301 (DE 195 17 848), EP 758 644 (DE 195 29 612), EP 760 365 (DE 195 31 138)
[image]
gdje su R1 i R2 jednaki i predstavljaju H, halo, alkil, CN, NO2, perfluoralkil, SOnCF3; R(3) je CH=CH2, CH2-CH=CH2,
CH2-CH2-CH=CH2, cikloalkenil, cikloalkenilalkil; R(4) je alkil, (supstituirani) fenil,
ili kako su opisani u DE 195 48 708, WO 97 25 310,
WO 97 27 183, DE 196 01 303, EP 787 728, JP 82 25 513,
JP 090 59 245, JP 090 67 332, JP 090 67 340, WO 97 11 055 i EP 743 301.
Primjeri za razrede aktivnih tvari u srčanom optoku, koje se mogu terapeutski korisno kombinirati s NHE inhibitorima, jesu beta receptor blokeri, antagonisti kalcija, inhibori enzima konverzije angiotenzina, blokeri angiotenzin receptora, klizni diuretici, tiazidni diuretici, diuretici koji štede kalij, antagonisti aldosterona kao oni koji se uptorebljavaju za sniženje krvonog tlaka, te srčani glikozidi ili druga sredstva koja pojačavaju srčanu kontrakcijsku silu u liječenju srčane insuficijencije i Congestive Heart Failures, te antiaritmici I-IV razreda, nitrati, KATP-otvarači, KATP-blokeri, inhibitori natrijevih kanala koji se mogu aktivirati s veratridinom itd. Tako su prikladni primjerice: betablokeri propanolol, atenonol, metoprolol; antagonisti kalcija diltiazem-hidroklorid, verapamil-hidroklorid, nifedipin; ACE-inhibori kaptopril, enalapril, ramipril; angiotenzin-receptor antagonist losartan; klizni diuretici furozemid, piretanid, torazemid; tiazidni diuretici hidroklorotiazid, metolazon, indapamid; diuretici koji štede kalij amilorid, triamteren, spironolakton; srčani glikozidi digoksin, digitoksin, strofantin; antiaritmici amiodaron, sotadol, bretilij, flekainid; od nitrata glicerol trinitrat; KATP-otvarači kromakalim, lemakalim, nokorandil, pinacidil, minoksidil; inhibitori Na+-kanala koji se može aktivirati s veratridinom.
Primjer takovog posebno korisnog partnera kombinacije s NHE inhibitorom jesu blokeri natrijevog kanala koji se ne može inaktivirati (natrijev kanal koji se može aktivirati s veratridinom).
U kombiniranoj terapeutskoj primjeni, kod liječenja slika bolesti koje se temelje na ishemijskim stanjima i reperfuzijskim dogođajima, obadva razreda aktivnih tvari pokazuju takove iznenađujuće gore navedeno sinergističke efekte. Time su kombinacije NHE inhibitora s blokerom natrijevog kanala koji se ne može inaktivirati (natrijev kanal koji se može aktivirati s veratridinom) posebno prikladne za profilaksu infarkta i re-infarkta i za liječenje infarkta kao i za liječenje angine pectoris i inhibiciju ishemijski induciranih srčanih aritmija, tahikardija i nastanak i pravilno održavanje treperenja komore, pri čemu kombinacija NHE inhibitora s blokerom natrijevog kanala koji se ne može inaktivirati također preventivno inhibira ili jako sprečava patofiziološke procese kod nastanka ishemijski induciranih ozljeda. Zbog njihovog pojačanog zaštitnog djelovanja protiv patofizioloških hipoksičkih i ishemijskih stanja kombinacije prema izumu NHE inhibitora s blokerom natrijevog kanala koji se ne može inaktivirati mogu se, zbog pojačanog inhibiranja Na+ ulazne struje u stanicu, upotrijebiti kao lijekovi za liječenje svih akutnih ili kroničnih ishemijski izazvanih ozljeda ili primarno ili sekundarno induciranih bolesti. To se odnosi na njihovu upotrebu kao lijeka kod operativnih zahvata, npr. kod transplantacija organa, pri čemu se kombinacije NHE inhibitora s blokerom natrijevih kanala koji se ne mogu inaktivirati mogu upotrijebiti prije ili tijekom uzimanja, za zaštitu uzetih organa, primjerice također kod njihovog odlaganja u kupeljima fiziološke tekućine, kao također i kod prenošenja u organizam primaoca. Kombinacije NHE inhibitora s blokerom natrijevih kanala koji se ne mogu inaktivirati također su dragocjeni lijekovi zaštitnog djelovanja kod provođenja angioplastičnih operativnih zahvata, primjerice na srcu, kao također na perifernim krvnim žilama. U skladu s njihovim zaštitnim djelovanjem protiv ishemijski izazvanih ozljeda, kombinacije NHE inhibitora s blokerom natrijevih kanala koji se ne mogu inaktivirati prikladne su kao lijekovi za liječenje ishemija živčanog sistema, naročito središnjeg živčanog sistema, pri čemu su one prikladne za liječenje udara kapi ili moždanog edema. Nadalje, kombinacije NHE inhibitora s blokerom natrijevih kanala koji se ne mogu inaktivirati, prema izumu, također su prikladne za liječenje oblika šoka, kao primjerice alergijskog, kardiogenog, hipovolemijskog i bakterijskog šoka.
Tako je iznenađujuće nađeno da kombinacija NHE inhibitora kariporida (HOE 642)
[image]
koji je opisan, na primjer, u US patentnom spisu US 5 591 754, s inhibitorom natrijevih kanala koji se ne mogu inaktivirati (natrijev kanal koji se aktivira s veratridinom) R56865, [N-[1-[4-(4-fluorfenoksi)butil]4-piperidinil]-N-metil-2-benzotiazolaminom, (vidi Verdonck F. Bielen F., Ver Donck L.: Preferential block of the veratridine-induced, noninactivating Na+ current by R56865 in single cardiac Purkinje cells. Eur. J. Pharmacol. 1991; 203: 371-378] pokazuje bitno veću učinak nego što je aditivni učinak u modelu eksperimentalnog srčanog infarkta na štakoru. Smanjenje veličine infarkta, koje je postignuto u tom modelu s kombinacijom kariporida i R56865 uvelike prelazi maksimalan učinak pojedinačnih tvari.
Priprava životinja
Mužjaci štakora tjelesne težine od 280 do 410 g podijeljeni su u 4 skupine i anestezirani. Nakon otvaranja prsnog koša blizu prsne kosti stavljena je svilena nit (Ethicon®; 1,0 metrički, 5-0) oko lijeve srčane arterije i obadva slobodna kraja niti provučena su kroz male plastične cijevi.
Za aplikaciju tvari stavljen je kateter u lijevu jugularnu venu. Sistemski krvni tlak sniman je u lijevoj arteriji karotis s tlakomjerom (Combitrnas®, B. Braun Melsungen AG) tijekom EKG snimanja pomoću potkožnih elektroda. Nakon digitalne pretvorbe podaci su registrirani na računalu i EKG je brojčano izražen sukladno smjernicama Lambethove konvencije (6. Walker MJA, Curtis MJ, Hearse DJ, Campbell RWF, Janse MJ, Yellon DM, Cobbe SM, Cokes SJ, Harnaess JB, Harron DWG, Higgins SJ, Julian DG, Lab MJ Mannig AS, Northover BJ, Parratt JR, Riemersma RA, Rieva E, Russell DG, Sheridan DJ, Winslow E, Woodward B: The Lambeth convention: Guidlines for study of arrhythmias in ishemia, infarction and reperfusion. Cardiovasx. Res 1988; 22: 447-455).
Protokol pokusa
HOE 642 otopljen je u bidestiliranoj vodi, a R56865 u vinskoj kiselini (0,6%), razrijeđeno je s bidestiliranom vodom i dodano je 4% manitola. Nakon priprave životinjama su tvari date intravenski pojedinačno ili u kombinaciji. Kontrolne životinje dobile su samo otapalo. Volumen injekcije iznosio je 1 ml po kg tjelesne težine. Pet minuta kasnije uvučena je svilena nit uguravanjem plastične cijevi i koronarna arterija je zatvorena na jedan sat. Plastična cijev je učvršćena stezaljkom. Nakon ponovnog otvaranja koronarne aterije slijedila je dvosatna reperfuzija tkiva.
Određivanje veličine infarkta
Prethodno odvezana arterija vijenca ponovno je začepljena i preko srčanog vrha ubrizgan je tuš u lijevu srčanu komoru, da se obilježi srčano tkivo normlane prokrvljenosti. Nakon usmrćivanja životinjama je izvađeno srce, lijeva srčana komora je pripravljena i izrezana u odreske okomito prema srčanoj osi. Odresci su isprani u otopini kuhinjske soli i zatim su u trifeniltetrazolijevom kloridu inkubirani 5-7 minuta pri 37oC, da se oboji još živo tkivo. Zatim su odresci izvagane i izmjereni planimetrijski (Imaging Res. Inc. Brock. Univesity, St. Catherines, Ontario, Canada, Phoenix Technologies, Matrox Electronic Systems OS/2). Najprije je određena veličina normalno prokrvljenog tkiva, zatim područje koje nakon uvlačenja petlje nije bilo prokrvljeno (područje rizika) i, treće, veličina područja u kojem su stanice bile mrtve (veličina infarkta). Statistička računska obrada razlika između pojedinačnih skupina izvršena je pomoću Studentovog t-testa.
Rezultati
Davanjem tvari nije se promijenio dotok krvi u normalno prokrvljeno tkivo. Iz toga je dobiveno također da nema nikakve promjene veličine područja rizika od prosječnih 59,3% lijeve ventrikule. U kontrolnoj skupini, zbog jednosatne blokade prokrvljenosti i ponovnog protoka krvi, došlo je do odumiranja tkiva. Veličina infarkta iznosila je u kontrolnoj skupini 63,4±4,3% (n = 8) područja rizika. Davanjem 10 mg/kg tjelesne težine Hoe 642 ograničena je veličina infarkta na 33,2±3,7% (n = 7). a 3 mg/kg tjelesne težine spoja R56865 na 38,9±3.1% (n = 8). Suprotno tome, kombinacija obadviju tvari u dotičnom doziranju može smanjiti infarkt područja rizika na 10,5±2,6% (n = 10). Podaci su dati kao prosječna vrijednost ± S.E.M.
Claims (16)
1. Kombinirani farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži inhibitor Na+/H+-izmjenjevača i jednu tvar aktivnu u srčanom optoku.
2. Kombinirani farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži inhibitor Na+/H+-izmjenjevača i jednu tvar aktivnu u srčanom optoku i da je inhibitor Na+/H+-izmjenjevača odabran između slijedećih spojeva: derivata gvanidina, kako su opisani u Edward J. Cragoe, Jr., “DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine”, J. WILEY & Sons (1983), 303-341, te osim toga spojeva slijedećih formula:
I.
a) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavljaju R(6)-S(O)n- ili
R(7)R(8)N-O2S-;
a u svakom slučaju drugi supstituent R(1) ili (R(2) je H, F, Cl, Br, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
ili u svakom slučaju drugi supstituent R(1) ili (R(2) predstavlja R(6)-S(O)n ili R(7)R(8)N-;
n je nula, 1 ili 2;
R(6) je (C1-C6)-alkil, (C5-C7)-cikloalkil, ciklopentil-metil, cikloheksilmetil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
R(7) i R(8) su jednaki ili različiti i predstavljaju H ili (C1-C6)-alkil; ili
R(7) je fenil-(CH2)m;
m je 1 - 4; ili
R(7) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore ravan ili razgranati (C4-C7)-lanac, pri čemu lanac dodatno može biti prekinut s O, S ili NR(9);
R(9) je H ili metil; ili
R(7) i R(8) zajedno s dušikovim atomom, na kojeg su vezani, tvore dihidroindolni, tetrahidrokinolinski ili tetrahidroizokinolinski sistem;
R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju H ili (C1-C2)-alkil; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore (C2-C4)-alkilenski lanac; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore (C4-C7)-alkilenski lanac;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
b) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-S(O)m ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) i R(5) predstavljaju C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil ili -C2H2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) predstavlja C5-C7-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je vodik, F, Cl, Br, (C1-C4)-alkil-, O-(CH2)mCpF2p+1 ili -X-R(10);
m je nula ili 1;
p je 1, 2 ili 3;
X je O, S ili NR(11);
R(10) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9), jednaki ili različiti, predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(11) je vodik ili C1-C3-alkil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je definiran kao R(1), ili predstavlja C1-C6-alkil, nitro, cijano, trifluormetil, F, Cl, Br, J ili
-X-R(10);
X je O, S ili NR(11);
R(10) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -CnH2n-R(12);
n je nula do 4;
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(11) je C1-C3-alkil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
c) orto-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) je F, Cl, Br, J, C1-C6-alkil ili -X-R(6);
X je O, S, NR(7) ili Y-ZO;
Y je O ili NR(7);
Z je C ili SO;
R(6) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -(CH2)m-CpF2p+1 ili -CnH2n-R(8);
m je nula ili 1;
p je 1 - 3;
n je nula do 4;
R(8) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(7) je H ili C1-C3-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je H ili -X-R(6);
X je O, S, NR(7) ili Y-ZO;
R(7) je H ili C1-C3-alkil;
Y je O ili NR(7);
pri čemu je Y vezan na fenilni ostatak formule I,
Z je C ili SO;
R(6) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -(CH2)m-CpF2p+1 ili -CnH2n-R(8);
m je nula ili 1;
p je 1 - 3;
n je nula do 4;
R(8) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) i R(4), jednaki ili različiti, tvore R(11)-SOq- ili R(12)R(13)N-SO2-;
q je nula do 2;
R(11) je C1-C4-alkil,
koji nije supstituiran ili kao supstituent nosi fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(12) i R(13) su definirani kao R(6) i R(7); ili
jedan od dvaju ostataka R(2) ili R(4) predstavlja vodik ili je definiran kao R(1);
R(5) je H, metil, F, Cl ili metoksi,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
d) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavlja amino skupinu -NR(3)R(4);
R(3) i R(4), jednaki ili različiti, predstavljaju H, C1-C6-alkil ili C3-C7-cikloalkil; ili
R(3) je fenil-(CH2)p-;
p je 0, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(3) je fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore ravan ili razgranati C4-C7-metilenski lanac, pri čemu jedna -CH2-skupina metilenskog lanca može biti nadomještena s kisikom, S ili s NR(5);
R(5) je H ili niži alkil;
a u svakom slučaju drugi od supstituenata R(1) i (2) predstavlja H, F, Cl, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, CF3, CmF2m+1-CH2-, benzil ili fenoksi,
pri čemu dotični fenilni ostatak nije supstituiran ili nosi 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine metil, metoksi, fluor i klor;
m je 1, 2 ili 3;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
e) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-S(O)m- ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) ili R(5) predstavljaju C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil ili -CnH2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je C5-C7-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je vodik, ravan ili razgranati (C5-C8)-alkil,
-CR(13)=CHR(12) ili -C?CR(12);
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(12) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(12) je (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil;
R(13) je vodik ili metil; ili
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, 1,1-difenil-(C1-C4)-alkil, ciklopentadienil, piridil, pirolil, furanil, tienil, tiazolil, oksazolil, indenil, kinolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzo-oksazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, izokinolil, ftalazinil, koniksalinil, kinazolinil ili kinolinil;
R(3) je definiran kao R(2);
i pri čemu aromatski supstituenti R(2) odnosno R(3) nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta iz skupine koju čine F, Cl, CF3, (C1-C4)-alkil, -alkoksi ili NR(10)R(11) gdje R(10) i R(11) imaju značenje H ili (C1-C4)-alkila;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
f) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavlja R(3)-S(O)n- ili
[image]
a u svakom slučaju drugi od supstituent R(1) ili R(2) predstavlja H, OH, F, Cl, Br, J, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, benziloksi ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili nosi 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil, metoksi, hidroksi ili benziloksi,
R(3)-S(O)n-NR(4)R(5) ili 3,4-dehidropiperidin,
R(3) je C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, ciklopentil-metil, cikloheksilmetil ili fenil,
koji nije supstituiran ili nosi 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
R(4) i R(5), jednaki ili različiti, predstavljaju H ili C1-C6-alkil; ili
R(4) je fenil-(CH2)m-;
m je 1, 2, 3 ili 4; ili
R(4) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore ravan ili razgranati C4-C7-lanac, pri čemu lanac dodatno može biti prekinut s O, S ili NR(6),
R(6) je H ili metil; ili
R(4) i R(5) zajedno s dušikom na kojeg su vezani tvore sistem dihidroindola, tetrahidrokinolina ili tetrahidro-izokinolina;
n je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
g) izokinolini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, alkil, cikloalkil, arilalkil, alkenil, supstituirani aminoalkil ili arilni ili hetero-arilni prsten;
pri čemu prstenovi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži alkil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi, trifluormetil,
R(2) je vodik, halogen, alkil ili aril;
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži alkil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi,
G je
[image]
X(2), X(3) i X(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, halogen, nitro, amino, alkil, sulfonamid, mono(niži alkil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, benziloksi, hidroksi;
X(1) je vodik, kisik, sumpor ili NR(7);
R(7) je vodik, alkil, cikloalkil, arilalkil, alkenil, supstituirani aminoalkil ili arilni ili heteroarilni prsten;
pri čemu prstenovi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži alkil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi i trifluormetil;
u kojim supstituenti svakog alkilnog lanca ili alkenilnog lanca mogu biti prekinuti s kisikom, sumporom ili NR(8);
R(8) je vodik, alkil, cikloalkil, arilalkil, alkenil, supstituirani aminoalkil ili arilni ili heteroarilni prsten;
pri čemu prstenovi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži alkil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi, trifluormetil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
h) spojevi formule I
[image]
u kojoj
R(1) je vodik, F, Cl, Br, J, -NO2, -C≡N, -CF3, R(4)-SOm ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) i R(5) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(7) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je -SR(10), -OR(10), -NHR(10), -NR(10)R(11),
-CHR(10)R(12), -[CR(12)R(13)OR(13’)],
-{C-[CH2-OR(13’)]R(12)R(13)} ili
-[CR(18)R(17)]p-(CO)-[CR(19)R(20]q-R(14);
R(10) i R(11), jednaki ili različiti predstavljaju
-[CHR(16)]s-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(21) ili
-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(21),
R(21) je vodik ili metil,
p, q i r su jednaki ili različiti i predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
s je nula ili 1;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(12) i R(13), jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C6)-alkil ili zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi tvore (C3-C8)-cikloalkil,
R(13’) je vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(14) je H, (C1-C6)-alkil; (C3-C8)-cikloalkil ili
-CaH2a-R(15);
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(15) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil, ili
R(15) je H, (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine;
R(16), R(17), R(18), R(19) i R(20) predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
R(3) je definiran kao R(1), ili
R(3) je (C1-C6)-alkil ili -X-R(22);
X je kisik, S ili NR(16);
R(16) je H, (C1-C3)-alkil; ili
R(22) i R(16) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(22) je definiran kao R(14);
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
i) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, -NO2, -CN, R(16)-CpH2p-Oq, R(4)-SOm ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
p je nula ili 1;
q je nula, 1, 2 ili 3;
R(16) je CrF2r+1;
r je 1, 2 ili 3;
R(4) i R(5) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(7) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(2) je -SR(10), -OR(10), -NR(10)R(11),
-CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji je nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamno i dimetilamino;
a je nula 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(3) je definiran kao R(1), ili je (C1-C6)-alkil ili
-X-R(13);
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
k) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavlja amino skupinu
[image]
R(5) je H ili C(1-6)-alkil;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je H ili C(1-4)-alkil;
gdje jedna CH2-skupina može biti nadomještena s jednim atomom sumpora ili sa skupinom NR(7);
R(7) je vodik, metil ili etil; ili
R(6) je C(3-8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili nosi 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, metil, metoksi i
-NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H, metil ili etil; ili
R(5) i R(6) zajedno s dušikovim atomom predstavljaju petero-, šestero- ili sedmeročlani prsten u kojem 1 C atom može biti nadomješten s kisikom, sumporom ili s NR(10);
R(10) je H, C(1-3)-alkil ili benzil;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, CF3, NO2, CF3-O-, CmF2m+1-CH2-O- ili R(11)-CqH2q-Xp-;
m je 1, 2 ili 3;
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p je nula ili 1;
X je kisik ili NR(12);
R(12) H ili C(1-3)-alkil;
R(11) je vodik, C(1-6)-alkil, C(3-8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CH3,
CH3-O- i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, metil ili etil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
l) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)R(5)N-C(X)-;
X je kisik, S ili N-R(6);
R(4) i R(5), jednaki ili različiti, predstavljaju H, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CnH2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(6) je definiran kao R(4) ili je on amidin;
R(2) je H, F, Cl, Br, J, (C1-C8)-alkil, 1-alkenil ili 1-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, 1,1-di-fenil-(C1-C4)-alkil, ciklopentadienil, piridil, tiopiridil, pirolil, furanil, tienil, tiazolil, oksazolil, indenil, kinolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil ili -W-R(8);
W je kisik, S ili NR(9);
R(8) je H, (C1-C6)-alkil, (C5-C7)-cikloalkil, ciklo-heksilmetil, ciklopentilmetil, -(CH2)mCpF2p+1 ili
-CqH2q-R(10);
m je nula ili 1;
p je 1, 2 ili 3;
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(10) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(11)R(12);
R(11) i R(12) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(9) je H ili (C1-C3)-alkil; ili
R(8) i R(9) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je H, F, Cl, Br, J, (C1-C6)-alkil ili je -W-R(8) definiran kao za R(2),
te njihove farmaceutski prihvatljive soli;
m) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2) i R(3) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J ili (C1-C12)-alkil;
jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja N3, CN, OH ili (C1-C10)-alkiloksi, ako barem jedan od preostalih supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja obogaćeni lipofilni alkilni ostatak s 3 do 12 ugljikovih atoma; ili
jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja R(4)-CnH2a-Om-;
m je nula ili 1;
n je nula, 1, 2 ili 3;
R(4) je CpF2p+1;
p je 1, 2 ili 3 ako je n nula ili 1; ili
R(4) je (C3-C12)-cikloalkil, fenil, piridil, kinolil ili izokinolil, pri čemu aromatski i heteroaromatski prstenasti sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani sa supstituentima odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(5)R(6);
R(5) i R(6) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja -CCR(5) ili -C[R(6)]=CR(5);
R(5) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino, (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil, ili
R(5) je (C1-C6)-alkil,
koji je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(5) je (C3-C8)-cikloalkil,
R(6) je vodik ili metil;
te njihove farmaceutski prihvatljive soli;
o) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, NO2, -CN,
Xo-(CH2)p-(CH2)q-CF3, R(5)-SOm, R(6)-CO- ili R(6)R(7)N-SO2-, gdje
X je kisik, S ili NR(14);
m je nula, 1 ili 2;
o je nula ili 1;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(5) i R(6) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(8) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(6) je H;
R(7) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(12);
R(11) i R(12) predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
h je nula ili 1;
i, j i k neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu međutim h, i, i k ne mogu istovremeno biti nula,
R(3) je definiran kao R(1) ili je (C1-C6)-alkil ili
-X-R(13);
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(4) je vodik, -OR(16) ili -NR(16)R(17);
R(16) i R(17) neovisno predstavljaju H ili (C1-C3)-alkil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
p) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-CO ili R(7)R(8)N-CO;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(9);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(10)R(11);
R(10) i R(11) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil, ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(8) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je definiran kao R(1) ili predstavlja H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(15);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(2) je SR(18), -OR(18), -NH(18)R(19),
-CR(18)R(19)R(20);
R(18) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; a je nula, 1 ili 2;
R(19) i R(20) su međusobno neovisno definirani kao R(18) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je R(21)-SOm ili R(22)R(23)N-SO2-;
m je 1 ili 1;
R(21) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(24);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(27) i R(28) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(22) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(29);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(29) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(23) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(22) i R(23) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(2) je R(33)X-;
X je kisik, S, NR(34), (D=O)A-, NR(34)C=MN(*)R(35)-;
M je kisik ili S;
A je kisik ili NR(34);
D je C ili SO;
R(33) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, -(CH2)bCdF2d+1,
-CnH2n-R(36);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(36) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(37)R(38);
R(37) i R(38) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(34) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(35) je definiran kao R(33); ili
R(33) i R(34) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
pri čemu su A i N(*) povezani na fenilnu jezgru benzoilgvanidinske osnovne strukture; ili
R(2) je -SR(40), -OR(40), -NHR(40); -NR(40)R(41),
-CHR(40)R(42), -C[R(42)R(43)OH], -C?CR(45), -CR(46)=CHR(45), -[CR(47)R(48)]u-(CO)-[CR(49)R(50)]v-R(44);
R(40) i R(41), jednaki ili različiti, predstavljaju
-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51) ili
-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51);
R(51) je vodik ili metil;
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p, q i r, jednaki ili različiti, predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4:
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(42) ili R(43), jednaki ili različiti, predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(42) i R(43) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi tvore (C3-C8)-cikloalkil;
R(44) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CeH2e-R(45);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53) gdje
R(52) i R(53) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil, ili
R(45) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s kao fenil; ili
R(45) je (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine;
R(46), R(47), R(48), R(49) i R(50) predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) je R(55)-NH-SO2-;
R(55) je R(56)R(57)N-(C=Y)-;
Y je kisik, S ili N-R(58);
R(56) i R(57), jednaki ili različiti, predstavljaju H, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CfH2f-R(59);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(59) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(56) i R(57) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(58) je definirani kao R(56) ili je amidin;
R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1) ili R(2);
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
q) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, -NO2, -C?N,
-Xo-(CH2)p-(CH2)q-CF3, R(5)-SOm-, R(6)-CO-, R(6)R(7)N-CO- ili R(6)R(7)N-SO2-;
X je kisik, -S- ili NR(14);
m je nula, 1 ili 2;
o je nula ili 1;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(5) i R(6) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(8) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) je vodik;
R(7) je vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je
[image]
R(11) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino i benzil;
Y je kisik, -S- ili NR(12);
R(12) predstavlja H ili (C1-C4)-alkil;
R(3) je definiran kao R(1) ili
R(3) je (C1-C6)-alkil ili -X-R(13);
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(4) je vodik, -OR(16) ili -NR(16)R(17) ili CrF2r+1;
R(16) i R(17) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
r) benzo-kondenzirani peteročlani heterociklički prsten formule I
[image]
u kojoj
X je N ili CR(6);
Y je kisik, S ili NR(7);
A i B jedno tvore jednu vezu ili
A i B, obadva, predstavljaju vodik, ako istovremeno X predstavlja CR(6) i Y istovremeno predstavlja NR(7);
jedan od supstituenata R(1) do R(6) predstavlja skupinu -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1) do R(6) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J ili (C1-C6)-alkil;
do dva od preostalih supstituenata R(1) do R(6) predstavljaju CN, NO2, N3, (C1-C4)-alkiloksi ili CF3;
jedan od preostalih supstituenata predstavlja
R(8)-C2H2n-Z-;
n je nula do 10;
pri čemu je alkilenski lanac -C2H2n- ravan ili razgranat i pri čemu jedan C-atom može biti nadomješten s atomom kisika ili atomom sumpora ili s atomom dušika;
R(8) je vodik, (C2-C6)-alkenil ili (C3-C10)-cikloalkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 4 metilne skupine ili s jednom OH skupinom, ili može sadržavati jednu etilensku skupinu -CH=CH-, i pri čemu jedna metilenska skupina može biti nadomještena s jednim atomom kisika ili sumpora ili s jednim dušikovim atomom; ili
R(8) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, CH3-S(O)s- ili R(9)-Wy-;
s je nula, 1 ili 2;
R(9) je H, metil, etil,
W je kisik ili NR(10);
R(10) je H ili metil;
y je nula ili 1; ili
R(8) je CmF2m+1;
m je 1 do 3; ili
R(8) je 1- ili 2-naftil, piridil, kinolil ili izokinolil;
Z je -CO-, -CH2- ili -[CR(11)(OH)]q-;
q je 1, 2 ili 3;
R(11) je H ili metil; ili
Z je kisik ili -NR(12)-;
R(12) je H ili metil; ili
Z je -S(Os)-;
s je nula, 1 ili 2; ili
Z je -SO2-NR(13)-;
R(13) je H ili (C1-C4)-alkil;
R(7) je vodik, (C1-C10)-alkil, (C2-C10)-alkenil ili R(8)-CnH2n-;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
s) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(3) ili R(4) predstavljaju
-NR(6)-C=X NR(7)R(8);
X je kisik ili S;
R(6) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(9);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(10)R(11);
R(10) i R(11) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CoH2o-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(8) je definiran kao R(7); ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
u svakom slučaju preostali supstituenti R(2), R(3), R(4), R(5) ili R(1), R(2), R(4), R(5) ili R(1), R(2), R(3), R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -Ota(C1-C8)-alkil, -Otb(C3-C8)-alkenil, -Otc(CH2)bCdF2d+1,
-OtdCpH2pR(18),
ili do dvije skupine CN, NO2, NR(16)R(17),
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
ta je nula ili 1;
tb je nula ili 1;
tc je nula ili 1;
td je nula ili 1;
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(19)R(20);
R(19) i R(20) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(16) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CqH2q-R(21);
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(21) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(22)R(23);
R(22) i R(23) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(17) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, ili -CrH2r-R(24);
r je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
t) diacil-supstituirani gvanidini formule I
[image]
u kojoj
X(1) i X(2) predstavljaju
[image]
T1 je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(A) i R(B) neovisno predstavljaju vodik F, Cl, Br, J, CN, OR(106), (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Ozk(CH2)zlCzmF2zm+1, NR(107)R(108), fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(109)R(110);
R(109) i R(110) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
zl je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zk je nula ili 1;
zm je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(106) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(111)R(112);
R(111) i R(112) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(107) i R(108) su međusobno neovisno definirani kao R(106), ili
R(107) i R(108) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
X(1) i X(2) predstavljaju
[image]
T2a i T2b međusobno neovisno predstavljaju nulu, 1 ili 2;
pri čemu dvostruka veza može imati (E)- ili (Z)-konfiguraciju; ili
X(1) i X(2) predstavljaju
[image]
T3 je nula, 1 ili 2;
U, YY i Z međusobno neovisno predstavljaju C ili N,
pri čemu U, YY i X mogu nositi slijedeći broj supstituenata:
[image]
R(D) je vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoalkil,
R(U1), R(U2), R(Y1), R(Y2), R(Z1), R(Z2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(114), (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Ozka(CH2)zlaCzmaF2zma+1, NR(115)R(116), fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(117)R(118);
R(117) i R(118) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
zka je nula ili 1;
zla je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zma je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(114) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(119)R(120);
R(119) i R(120) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(115) i R(116) su međusobno neovisno definirani kao R(114); ili
R(115) i R(116) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su međutim isključene konstitucije kad je U jednak dušiku (N), YY je dušik (N) i Z je ugljik (C);
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, -C≡N,
Xzoa-(CH2)zpa-(CzqaF2zqa+1), R(110a)-SOzbm, R(110b)R(110c)N-CO, R(111a)-CO- ili R(112a)R(113a)N-SO2-,
pri čemu je perfluoralkilna skupina ravna ili razgranata,
X je kisik, S ili NR(114a);
R(114a) je H ili (C1-C3)-alkil;
zoa je nula ili 1;
zbm je nula, 1 ili 2;
zpa je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zqa je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(110a), R(110b), R(111a) i R(112a) neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, -CznH2zn-R(115a) ili (C1-C8)-perfluoralkil;
zn je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(115a) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(116a)R(117a);
R(116a) i R(117a) predstavljaju vodik, (C1-C4)-perfluoralkil ili (C1-C4)-alkil; ili
R(110b), R(111a) i R(112a) predstavljaju vodik;
R(110c) i R(113a) neovisno predstavljaju vodik,
(C1-C4)-perfluoralkil ili (C1-C4)-alkil; ili
R(110b) i R(110c) te R(112a) i R(113a) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, -CzalH2zal-R(118a) ili (C3-C8)-alkenil,
zal je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(118a) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(119a)R(119b);
R(119a) i R(119b) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju -C≡C-R(193);
R(193) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi ili NR(194)R(195);
NR(194) R(195) predstavljaju vodik ili CH3; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju
-Y-para-C6H4-(CO)zh-(CHOH)zi-(CH2)zj-(CHOH)zk-R(123),
-Y-meta-C6H4-(CO)zad-(CHOH)zae-(CH2)zaf-(CHOH)zag-R(124), ili
-Y-orto-C6H4-(CO)zah-(CHOH)zao-(CH2)zap-(CHOH)zak-R(125);
Y je kisik, -S- ili -NR(122d)-;
zh, zad i zah neovisno predstavljaju nulu ili 1;
zi, zj, zk, zae, zaf, zao, zap i zak neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu ipak
zh, zi i zk nisu istovremeno nula,
zad, zae i zag nisu istovremeno nula, te
zah, zao i zak nisu istovremeno nula,
R(123), R(124), R(125) i R(122d) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju SR(129), -OR(130), -NR(131)R(132) ili -CR(133)R(134)R(135);
R(129), R(130), R(131) i R(133) neovisno predstavljaju
-CzabH2zab-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino ili dimetilamino;
zab je nula 1 ili 2;
R(132), R(134) i R(135) su međusobno neovisno definirani kao R(129) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju -W-para-(C6H4)-R(196),
-W-meta-(C6H4)-R(197) ili -W-orto-(C6H4)-R(198);
R(196), R(197) i R(198) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino ili benzil;
W je kisik, S ili NR(136)-;
R(136) je vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju R(146)X(1a)-;
X(1a) je kisik, S, NR(147), (D=O)A-,
NR(148)C=MN(*)R(149)-;
M je kisik ili sumpor;
A je kisik ili NR(150);
D je C ili SO;
R(146) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil,
(CH2)zbzCzdzF2zdz+1 ili -CzxaH2zxa-R(151);
zbz je nula ili 1;
zdz je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
zxa je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(151) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(152)R(153);
R(152) i R(153) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(147), R(148) i R(150) neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(149) je definiran kao R(146), ili
R(146) i R(147), odnosno R(146) i R(148) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su A i N(*) povezani na fenilnu jezgru alkanoilne osnovne strukture; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju -SR(164), -OR(165), -NHR(166),
-NR(167)R(168), -CHR(169)R(170), -CR(154)R(155)OH,
-C≡CR(156), -CR(158)=CR(157) ili
-[CR(159)R(160)]zu-(C=O)-[CR(161)R(162)]zv-R(163);
R(164), R(165), R(166), R(167) i R(169) jednaki ili različiti predstaljaju
-(CH2)zy-(CHOH)zz-(CH2)zaa-(CHOH)zt-R(171) ili
-(CH2)zab-O-(CH2-CH2O)zac-R(172);
R(171) i R(172) predstavljaju vodik ili metil;
zu je 1, 2, 3 ili 4;
zv je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zy, zz, zaa, zab, zac, jednaki ili različiti, predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
zt je 1, 2, 3 ili 4;
R(168), R(170), R(154) i R(155) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(169) i R(170) odnosno R(154) i R(155) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(163) je vodik, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili -CzebH2zeb-R(173);
zeb je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(156), R(157) i R(173) međusobno neovisno predstavljaju fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(174)R(175);
R(174) i R(175) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(156), R(157) i R(173) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil;
R(158), R(159), R(160), R(161) i R(162) predstavljaju vodik ili metil, ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju R(176)-NH-SO2-;
R(176) je R(177)R(178)N-(C=Y’)-;
Y’ je kisik, S ili N-R(179);
R(177) i R(178) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CzfaH2zfa-R(180);
zfa je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(180) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi ili (C1-C4)-alkil; ili
R(177) i R(178) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(179) je definiran kao R(177) ili je jednak amidinu; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju NR(184a)R(185), OR(184b), SR(184c) ili -CznxH2znx-R(184d);
znx je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(184d) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(116k)R(117k);
R(116k) i R(117k) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(184a), R(184b), R(184c) i R(185) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil ili (CH2)zao-R(184g);
zao je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(184g) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(184u)R(184v);
R(184u) i R(184v) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(184a) i R(185) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
u) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
X je kisik, S ili NR(5);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(5) je H, (C1-C4)-alkil ili -CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) neovisno predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-(C3-C8)-cikloalkil, -(C1-C9)-heteroaril ili fenil,
pri čemu aromatski sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili (C1-C9)-heteroaril,
pri čemu je posljednji povezan preko C ili N,
i koji nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
ili
R(1) je -SR(13), -OR(13), -NR(13)R(14), -CHR(13)R(15), -C-[R(15)R(16)]OH, -CCR(18),
-C[R(19)]=CR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)R(24)]l,
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17),
R(17) je vodik ili metil;
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24),
g, h i i jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
j je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C6)-alkil ili zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituirani s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(18) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je (C1-C6)-alkil;
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 OH skupine; ili
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23) predstavljaju vodik ili metil;
k je nula, 1, 2, 3 ili 4;
l je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CmH2mR(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
R(2) i R(3) su međusobno neovisno definirani kao R(1);
R(4) je (C1-C3)-alkil, F, Cl, Br, J, CN ili
-(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
v) acilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
X je karbonil, sulfonil,
R(1) je H ili (C1-C8)-alkil,
koji nije sustituiran ili je supstituiran s hidroksi,
(C3-C8)-cikloalkil, fenil,
koji nije sustituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(2) je H ili (C1-C4)-alkil,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
w) fenil-supstituirani gvanididi alkilkarbonskih kiselina koji nose perfluoralkilne skupine formule I
[image]
u kojoj
R(A) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(6),
(C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Or(CH2)aCbF2b+1 ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(6) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) i R(8) su međusobno neovisno definirani kao R(6);
R(B) je neovisno definiran kao R(A);
x je 1, 2 ili 3;
R(1) predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, -Ot(CH2)dCeF2e+1, F, Cl, Br, J, ili CN;
t je nula ili 1;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1);
ali pod uvjetom, da najmanje jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A) i R(B) predstavlja skupinu
-Ot(CH2)dCeF2e+1 ili -Or(CH2)aCbF2b+1,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
x) heteroarilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
HA predstavja SOm, O ili NR(5);
m je nula, 1 ili 2;
R(5) je vodik, (C1-C8)-alkil ili -CamH2amR(81);
am je nula, 1 ili 2;
R(81) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(82)R(83);
R(82) i R(83) predstavljaju H ili CH3; ili
R(81) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
jedan od dvaju supstituenata R(1) i R(2) predstavlja
-CO-N=C(NH2)2;
a prestali je vodik, F, Cl, Br, J, (C1-C3)-alkil,
-OR(6), CrF2r+1, -CO-N=C(NH2)2 ili -NR(6)R(7);
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C≡N, X-(CH2)p-(Cq-F2q+1), R(8)-SObm,
R(9)R(10)N-CO-, R(11)-CO- ili R(12)R(13)-SO2-,
pri čemu perfluoralkilna skupina ima ravan lanac ili je razgranata,
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
bm je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(8), R(9), R(11) i R(12) neovisno predstavljaju
(C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(15), CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(9), R(11) i R(12) predstavljaju H;
R(10) i R(13) neovisno predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(9) i R(10) te R(12) i R(13) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil ili -CalH2al-R(18);
al je nula, 1 ili 2;
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(19)R(20);
R(19) i R(20) predstavljaju H ili CH3; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(22);
h, ad i ah neovisno predstavljaju nulu ili 1;
i, j, k, ae, af, ag, ao, ap ili ak neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3, 4, pri čemu međutim
j, i i k nisu istovremeno nula,
ad, ae i ag nisu istovremeno nula, te
ah, ao i ak nisu isprovremeno nula,
R(23), R(24), R(25) i R(22) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CgH2gR(26);
g je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(26) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(27) i R(28) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil, ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju SR(29),
-OR(30), -NR(31)R(32) ili -CR(33)R(34)R(35);
R(29), R(30), R(31) i R(33) neovisno predstavljaju
-CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(32), R(34) i R(35) su međusobno neovisno definirani kao R(29) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
R(96), R(97) i R(98) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino ili benzil;
W je kisik, S ili NR(36)-; ili
R(36) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju R(37)-SOcm ili R(38)R(39)N-SO2-;
cm je 1 ili 2;
R(37) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CsH2sR(40);
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(40) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(41)R(42);
R(41) i R(42) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(38) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CwH2wR(43);
w je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(43) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(44)R(45);
R(44) i R(45) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(39) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju R(46)X(1)-;
X(1) je kisik, S, NR(47), (D=O)A-, NR(48)C=MN(*)R(49)-,
M je kisik ili S;
A je kisik ili NR(50);
D je C ili SO;
R(46) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdF2d+1 ili -CxH2xR(51);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
x je nula 1, 2, 3 ili 4;
R(51) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53);
R(52) i R(53) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(47), R(48 i R(50) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(49) je definiran kao R(46); ili
R(46) i R(47), odnosno R(46) i R(48) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; pri čemu su A i N(*) povezani na fenilnu jezgru benzoilgvanidinske osnovne strukture; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70),
-C(OH)R(54)R(55), -C≡CR(56), -CR(58)=CHR(57),
-[CR(59)R(60)]u-(CO)-[CR(61)R(62)]v-R(63);
R(64), R(65), R(66), R(67) i R(69), jednaki ili različiti predstavljaju -(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CH2OH)tR(71) ili -(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72),
R(71) i R(72) predstavljaju vodik ili metil;
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
y, z, aa, jednaki li različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(68), R(70), R(54) i R(55), predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(69) i R(70) odnosno R(54) i R(55) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(63) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CeH2e-R(73);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(74)R(75);
R(74) i R(75) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil;
R(58), R(59), R(60), R(61) i R(62) predstavljaju vodik ili metil, ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
R(76)-NH-SO2-;
R(76) je R(77)R(78)N-(C=Y’)-;
Y’ je kisik, S ili N-R(79);
R(77) i R(78) jednaki ili različiti predstavljaju H, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CfH2f-R(80);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(80) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkila; ili
R(77) i R(78) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(79) je definiran kao R(77) ili je jednak amidinu; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju NR(84)R(85);
R(84) i R(85) međusobno neovisno predstavljaju H,
(C1-C4)-alkil, ili zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina
od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
ili od kojih jedna ili dvije CH2-skupine mogu biti nadomještene s CH-CdmH2dm+1,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
y) biciklički heteroaroilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
T, U, V, W, X, Y i Z međusobno neovisno predstavljaju dušik ili ugljik;
ali s ograničenjem,
da X i Y ne mogu istovremeno biti dušik,
i da ako T, U, V, W, X, Y i Z predstavaljaju dušik, oni tada ne nose nijedan supstituent,
i da istovremeno dušik ne predstavlja njih više od četiri,
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, (C1-C3)-alkil, (C1-C3)-perfluoralkil, OR(8), NR(8)R(9) ili C(=O)N=C(NH2)2;
R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil, ili
R(8) i R(9) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina
od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3), R(4), R(59), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C≡N, Xk-(CH2)p-(CqF2q+1), R(10a)-SObm, R(10b)R(10c)N-CO, R(11)-CO- ili
R(12)R(13)N-SO2-, pri čemu perfluoralkilna skupina može biti ravna ili razgranata;
X je kisik, S ili NR(14);
(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
bm je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
k je nula ili 1;
q je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(10a), R(10b), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(15) ili (C1-C8)-perfluoralkil;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi ili NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(10b), R(11) i R(12) predstavljaju vodik;
R(10c) i R(13) neovisno predstavljaju vodik ili
(C1-C4)-alkil; ili
R(10b) i R(10c) kao i R(12) i R(13) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, -CalH2alR(18) ili (C3-C8)-alkenil;
al je nula, 1 ili 2;
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(19a)R(19b);
R(19a) i R(19b) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, ili dimetilamino; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(22);
h, ad i ah međusobno neovisno predstavljaju nulu ili 1;
i, j, k, ae, af, ag, ao, ap i ak međusobno neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu ipak
h, i i k nisu istovremeno nula,
ad, ae i ag nisu istovremeno nula, te
ah, ao i ak nisu istovremeno nula,
R(23), R(24), R(25) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju SR(29), -OR(30), -NR(31)R(32) ili
-CR(33)R(34)R(35);
R(29), R(30), R(31) i R(33) međusobno neovisno predstavljaju -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, ili dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(32), R(34) i R(35) su međusobno neovisno definirani kao R(29) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
R(96), R(97) i R(98) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino ili benzil;
W je kisik, S ili NR(36);
R(36) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju R(46)X(1)-;
X(1) je kisik, S, NR(47), (D=O)A- ili NR(48)C=MN(*)R(49)-;
M je kisik ili sumpor;
A je kisik ili NR(50);
D je C ili SO;
R(46) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdF2d+1 ili -CxH2x-R(51);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
x je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(51) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53);
R(52) i R(53) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(47), R(48) i R(50) neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil;
R(49) je definiran kao R(46); ili
R(46) i R(47) odnosno R(46) i R(48) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su A i N(*) vezani na fenilnu jezgru osnovne strukture heteroaroilgvanidina; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68),
-CHR(69)R(70) ili -CR(54)R(55)OH, -CCR(56), -CR(58)=CR(57) ili -[CR(59)R(60)]u-CO-[CR(61)R(62)]v-R(63);
R(64), R(65), R(66), R(67) i R(69), jednaki ili različiti predstavljaju -(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CHOH)t-R(71) ili -(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72),
R(71) i R(72) neovisno predstavljaju vodik ili metil;
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
y, z i aa, jednaki li različiti, predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(68), R(70), R(54) i R(55), jednaki ili različiti, predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(69) i R(70) odnosno R(54) i R(55) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(63) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CeH2e-R(73);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(74)R(75);
R(74) i R(75) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil;
R(58), R(59), R(60), R(61) i R(62) predstavljaju vodik ili metil, ili
R(3),R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju R(76)-NH-SO2-;
R(76) je R(77)R(78)N-(C=Y’)-;
Y’ je kisik, S ili N-R(79);
R(77) i R(78) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CfF2f-R(80);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(80) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(77) i R(78) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(79) je definiran kao R(77) ili je jednak amidinu; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju NR(84a)R(85), OR(84b), SR(84c) ili
-CnH2n-R(84d);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(84d) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(84a), R(84b), R(84c) i R(85) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil ili (CH2)ax-R(84g);
ax je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(84g) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(84u)R(84v);
R(84u) i R(84v) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(84a) i R(85) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
z) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-SOm-;
m je nula, 1 ili 2;
R(6) je perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 C atoma koji ima ravan lanac ili je razgranat;
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CN, alkanoil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksikarbonil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, formil, karboksi, CF3, metil i metoksi;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, F, Cl, Br, J, CN, OR(7), NR(8)R(9) ili -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
R(7), R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski prihvatljive soli;
ab) fenilsupstituirani gvanididi alkenilkarbonskih kiselina koji nose perfluoralkilne skupina formule I
[image]
u kojoj
R(A) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(6),
(C1-C8)-alkil, Or(CH2)sCbF2b+1, (C3-C8)-cikloalkil, ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil;
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) i R(8) su međusobno neovisno definirani kao R(6); ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(B) je neovisno definiran kao R(A);
x je nula, 1 ili 2;
y je nula, 1 ili 2;
R(C) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(12),
(C1-C8)-alkil, Op(CH2)fCgF2g+1 ili (C3-C8)-cikloalkil;
p je nula ili 1;
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(12) je (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil;
pri čemu aromati fenil ili benzil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) neovisno predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(D) je neovisno definiran kao R(C),
R(1) predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, -Ot(CH2)dCeF2e+1, (C3-C8)-cikloalkil, F, Cl, Br, J ili CN;
t je nula ili 1;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1);
međutim pod uvjetom da najmanje jedan od supstituenata R(A), R(B), R(C), R(D), R(1), R(2), R(4) ili R(5) predstavlja skupinu Or(CH2)aCbF2b+1, Op(CH2)fCgF2g+1 ili Ot(CH2)dCeF2e+1 i
R(3) nije skupina Ot(CH2)dCeF2e+1;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
ac) orto-amino-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja NR(50)R(6),
R(50) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil;
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju R(10)-SOa-, R(11)R(12)N-CO-, R(13)-CO- ili R(14)R(15)N-SO2-;
a je nula, 1 ili 2;
R(10), R(11), R(12), R(13), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C6)-alkenil ili -CabC2ab-R(16);
ab je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(16) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(17)R(18);
R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju H, CF3 ili (C1-C4)-alkil; ili
R(11) i R(12), te R(14) i R(15) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(11), R(12), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju vodik; ili
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(21), R(22), R(23) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju -CbH2b-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
b je nula, 1 ili 2;
R(24), R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, -(Xa)dg-CdaH2da+1,
-(Xb)dh-(CH2)db-CdeF2de+1, (C3-C8)-alkenil ili -CdfH2dfR(30);
(Xa) je O, S ili NR(33);
R(33) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
dg je nula ili 1;
(Xb) je O, S ili NR(34);
R(34) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
dh je nula, 1 ili 2;
da je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
db je nula, 1, 2, 3, 4;
de je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7;
df je nula, 1, 2, 3, 4;
R(30) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(31)R(32); ili
R(31) i R(32) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju NR(40)R(41) ili -(Xe)-(CH2)ebR(45);
R(40) i R(41) međusobno neovisno predstavljaju vodik,
(C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil ili (CH2)-R(42);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(42) je (C3-C7)-cikloalkil, fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(43)R(44);
R(43) i R(44) međusobno neovisno predstavljaju H, CF3 ili (C1-C4)-alkil; ili
R(40) i R(41) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
(Xe) je O, S ili NR(47);
R(47) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
eb je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je (C3-C7)-cikloalkil, fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(50)R(51) i (Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46);
Xfa je CH2, O, S ili NR(48);
Xfb je O, S ili NR(49);
ed je 1, 2, 3 ili 4;
R(46) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(48), R(49), R(59) i R(51) međusobno neovisno predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
pri čemu međutim R(3) i R(4) ne mogu biti vodik;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
ad) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja (C1-C9)-heteroaril-N-oksid,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja -SR(10), -OR(10), -NR(10)R(11) ili
-CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril-N-oksid,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil,
(C2-C8)-alkenil ili -CmH2mR(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili CH3; ili
u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, -C?N, X-(CH2)p-(CqF2q+1), R(22)-SOu, R(23)R(24)N-CO, R(25)-CO- ili R(26)R(27)N-SO2-,
pri čemu je heteroarilna skupina ravna ili razgranata;
X je veza, kisik, S ili NR(28);
u je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(22), R(23), R(25) i R(26) neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, -CnH2n-R(29) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(28) je vodik ili (C1-C3)-alkil;
R(29) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju vodik ili C1-C4-alkil; ili
R(23), R(25) i R(26) također predstavljaju vodik;
R(24) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(23) i R(24) te R(26) i R(27) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju OR(35) ili NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 ili 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(4) i R(5) ) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CrF2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
ad) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, NO2, OH,
(C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3; ili
R(1) je R(5)-SOm ili R(6)R(7)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(5) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, CF3 ili -CnH2n-R(8);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) je H; ili
R(6) ili R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(1) predstavlja _-SR(11), -OR(11) ili
-CR(11)R(12)R(13);
R(11) je -CpH2p-(C3-C8)-cikloalkil, -(C1-C9)-heteroaril ili fenil,
pri čemu aromatski sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(12) i R(13) su međusobno neovisno definirani kao R(11) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
p je nula, 1 ili 2; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili (C1-C9)-heteroaril, pri čemu je posljednji povezan preko C ili N,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(2) je -CF2R(14), -CF[R(15)][R(16)],
-CF[(CF2)q-CF3][R(15)], -CF[(CF2)r-CF3]=CR(15)R(16);
R(14) je (C1-C4)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil;
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
q je nula, 1 ili 2;
r je nula, 1 ili 2;
R(3) je definiran kao R(1);
R(4) je vodik, (C1-C3)-alkil, F, Cl, Br, J, CN,
-(CH2)s-(CF2)t-CF3;
s je nula ili 1;
t je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
ae) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja -Y-4-[(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]-fenil,
-Y-3-[(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]-fenil ili
-Y-2-[(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]-fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, hidroksi, metoksi i NR(37)R(38);
R(37) i R(38) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
Y je veza, kisik, -S- ili -NR(9);
R(9) je vodik ili -(C1-C4)-alkil;
R(7) je -OR(10) ili -NR(10)R(11);
R(10) i R(11) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, -(C1-C8)-alkanoil, -(C1-C8)-alkoksikarbonil, benzil, benziloksikarbonl; ili
R(10) je tritil;
R(8) je -OR(12) ili -NR(12)R(13);
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili benzil;
k je nula, 1, 2, 3 ili 4;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju -(C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
R(18)R(19)N-(C=Y’)-NH-SO2;
Y’ je kisik, -S- ili -N-R(20);
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, -(C3-C6)-alkenil ili -(CH2)t-R(21);
t je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(21) je -(C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metoksi i -(C1-C4)-alkil; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(20) je definiran kao R(18) ili je amidin; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, -C≡N,
X-(CH2)p-(CqF2q+1), R(22)-SOu-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- ili R(26)R(27)N-SO2-, pri čemu je perfluoralkilna skupina ravna ili razgranata;
X je veza, kisik, -S- ili -NR(28);
u je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(22), R(23), R(25) i R(26) međusobno neovisno predstavljaju -(C1-C8)-alkil, -(C3-C6)-alkenil,
-(CH2)n-R(29) ili -CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(28) je vodik ili -(C1-C3)-alkil;
R(29) je -(C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju vodik ili -(C1-C4)-alkil; ili
R(23), R(25) i R(26) predstavljaju vodik;
R(24) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C4)-alkil; ili
R(23) i R(24) te R(26) i R(27) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -N-CH3 ili s
-N-benzilom; ili
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C6)-alkil; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 do 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -N-CH3 ili s -N-benzilom;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C4)-alkil, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili -CrF2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
af) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-CO ili R(7)R(8)N-CO;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(9);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(10)R(11);
R(10) i R(11) međusobno neovisno predstavljaju H,
(C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(8) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je definiran kao R(1) ili predstavlja H, OH, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(15);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(2) je SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19) ili
-CR(18)R(19)R(20);
R(18) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(19) i R(20) su međusobno neovisno definirani kao R(18) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je R(21)-SOm ili R(22)R(23)N-SO2-;
m je 1 ili 2;
R(21) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(24);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(27) i R(28) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(22) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(29);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(29) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(23) je vodik, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(22) i R(23) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(2) je R(33)X-;
X je kisik, S, NR(34), (D=O)A- ili NR(34)C=MN(*)R(35)-;
M je kisik ili S;
A je kisik ili NR(34);
D je C ili SO;
R(33) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdF2d+1 ili -CnH2n-R(36);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(36) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(37)R(38);
R(37) i R(38) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(34) je vodik, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(35) je definrian kao R(33); ili
R(33) i R(34) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su A i N(*) vezani na fenilnu jezgru benzoilgvanidinske osnovne struktre; ili
R(2) je -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41),
-CHR(40)R(42), -CR(42)R(43)OH, -C?CR(45), -CR(46)=C(45) ili
-[CR(47)R(48)]u-CO-[CR(49)R(50)]v-R(44);
R(40) i R(41) međusobno neovisno predstavljaju
-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51) ili
-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51);
R(51) je vodik ili metil,
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p, q i r međusobno neovisno imaju vrijednost nula, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(42) i R(43) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(42) i R(43) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(44) je vodik, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil,
-CeH2e-R(45);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53);
R(52) i R(53) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(45) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(45) je (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine;
R(46), R(47), R(48), R(49) i R(50) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) predstavlja R(55)-NH-SO2-;
R(55) je R(56)R(57)N-(C=Y);
Y je kisik, S ili N-R(58);
R(56) i R(57) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CfH2f-R(59);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(59) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(56) i R(57) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(58) je definiran kao R(56) ili je jednak amidinu;
R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1) ili R(2), pri čemu međutim najmanje jedan od supstituenata R(2), R(3), R(4) i R(5) mora biti OH skupina;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
ag) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja R(6)-A-B-D-;
R(6) je bazični ostatak koji se može protonirati, tj. amino skupina -NR(7)R(8), amidino skupina
R(7)R(8)N-C[=N-R(9)]- ili gvanidino skupina
[image]
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore CaH2a;
a je 4, 5, 6 ili 7;
pri čemu u slučaju a = 5, 6 ili 7, jedna metilenska jedinica skupine CaH2a može biti nadomještena s heteroatomnom skupinom O, SOm ili NR(11), ili
R(8) i R(9) ili R(9) i R(10) ili R(7) i R(10) tvore skupinu CaH2a;
a je 2, 3, 4 ili 5;
pri čemu u slučaju a = 3, 4 ili 5, jedna metilenska jedinica skupine CaH2a može biti nadomještena s heteroatomnom skupinom O, SOm ili NR(11);
m je nula, 1 ili 2;
R(11) je vodik ili metil; ili
R(6) je bazični heteroaromatski prstenasti sistem koji ima 1 - 9 ugljikovih azoma;
A je CbH2b;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
pri čemu u skupini CbH2b jedna ili dvije metilenske skupine mogu biti nadomještene sa skupinom odabranom iz skupine koju čine -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm, -NR(20)-, -NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2,
[image]
i -SOaa[NR(19)]bb;
i pri čemu u skupini CbH2b jedna metilenska skupina može biti nadomještena sa skupinom -CH-R(99), pri čemu R(99) zajedno s R(7) tvori pirolidinski ili piperidinski prsten;
aa je 1 ili 2;
bb je 0 ili 1;
aa + bb = 2;
R(19) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(20) je vodik ili metil;
B je fenilenski ili naftilenski ostatak,
[image]
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil, F, Cl, Br, J, CF3 ili -SOw-R(14);
R(14) je metil ili NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
w je nula, 1 ili 2;
D je -CdH2d-Xf-;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
X je -O-, -CO-, -CH[OR(21)]-, -SOm ili -NR(21)-;
f je nula ili 1;
R(21) je vodik ili metil;
m je nula, 1 ili 2;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1) i R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl,. Br, J, -CN, (C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil, NR(35)R(36) ili
R(17)-CgH2g-Zh-;
g je nula, 1, 2, 3 ili 4;
h je nula ili 1;
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
Z je -O-, -CO-, -SOv-, -NR(18)-, -NR(18)-CO-,
-NR(18)-CO-NH- ili -NR(18)-SO2-;
R(18) je vodik ili metil;
v je nula, 1 ili 2;
R(17) je vodik, cikloalkil koji ima 3, 5 ili 6 C atoma ili CkF2k+1-;
k je 1, 2 ili 3, ili
R(17) je pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil i metoksi; ili
R(17) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, hidroksi, metoksi, -NR(37)R(38), CH3SO2- i H2NO2S-;
R(37) i R(38) predstavljaju vodik ili -CH3;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili -CrF2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmakološki podnošljive soli;
ah) indenoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, O-alkil koji ima 1, 2, 3, ili 4 C atoma, O-C(=O)-alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili CmH2m-NR(12)R(13);
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
m je nula, 2, 3 ili 4;
NH-C(=O)-NH2; C(=O)-O-alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, C(=O)-N(alkil)2 koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma u svakoj alkilnoj skupini, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, alkinil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, alkilaril koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma u alkilnoj skupini, alkenil-aril koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma u alkenilnoj skupini, alkinil-aril koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma u alkinilnoj skupini, C1-C4-alkil-supstituirani aril, C1-C4-alkil-heteroaril, C1-C4-alkenil-heteroaril, aminoalkil-aril koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma u alkilnoj skupini, supstituirani aril, heteroaril i supstituirani heteroaril;
R(3), R(4), R(5) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, O-alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, halogen, (kao F, Cl, Br, J), OH, aril, supstituirani aril, heteroaril, supstituirani heteroaril, O-niži alkil, O-aril, O-niži alkil-aril, O-supstituirani aril, O-niži alkil-supstituirani aril, O-C(=O)-C1-C4-alkil-aril, O-C(=O)-NH-C1-C4-alkil, O-C(=O)-N(-C1-C4-alkil)2, NO2, CN, CF3, NH-C(=O)-C1-C4-alkil, NH-C(=O)-NH2, COOH, C(=O)-O-C1-C4-alkil, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-C1-C4-alkil, C(=O)-N(C1-C4-alkil)2, C1-C4-COOH, C1-C4-alkil-C(=O)-O-C1-C4-alkil, SO3H, SO2-alkil, SO2-alkilaril, SO2-N-(alkil)2, SO2-N(alkil)-(alkilaril), C(=O)-R(11), C1-C10-alkil-C(=O)-R(11), C2-C10-alkenil-C(=O)-R(11), C2-C10-alkinil-C(=O)-R(11), NH-C(=O)-C1-C10-alkil-C(=O)-R(11), O-C1-C11-alkil-C-(=O)-R(11);
R(11) je C1-C4-alkil, C1-C4-alkinil, aril, supstituirani aril, NH2, NH-C1-C4-alkil, N-(C1-C4-alkil)2, SO3H, SO2-alkil, SO2-alkilaril, SO2-N-(alkil)2, SO2-N(alkil)-(alkilaril);
X je O, S ili NH;
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil, cikloalkil, aril, alkilaril; ili
R(8) i R(9) zajedno tvore dio petero-, šestero- ili sedmeročlanog heterocikličkog prstena;
A je odsutna ili neotrovna organska ili mineralna kiselina,
ai) benziloksikarbonilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-Y-[4-R(8)-fenil], -Y-[3-R(8)-fenil] ili -Y-[2-R(8)-fenil],
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, hidroksi, metoksi i -NR(96)R(97);
R(96) i R(97) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
Y je veza, CH2, kisik, -S- ili -NR(9);
R(9) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(8) je SOa[NR(98)]bNR(99)R(10);
a je 1 ili 2;
b je 0 ili 1;
a + b = 2;
R(98), R(99) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, benzil, -(C2-C8)-alkilen-NR(11)R(12), (C2-C8)-alkilen-NR(13)-(C2-C8)-alkilen-NR(37)R(38) ili
(C0-C8)-alkilen-CR(39)R(40)-CR(41)R(42)(C0-C8)-alkilen-NR(43)R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) i R(44) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili benzil;
R(39), R(40), R(41) i R(42) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili -(C0-C3)-alkilen-fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil i metoksi; ili
R(99) i R(10) zajedno tvore 4 - 6 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -N-CH3 ili s -N-benzilom; ili
R(8) je SOa[NR(98)]bNR(95)-C[=N-R(94)]-NR(93)R(92);
R(92), R(93), R(94) i R(95) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil i metoksi; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-Q-4-[(CH2)k-CHR(17)-(C=O)R(20)]-fenil,
-Q-3-[(CH2)k-CHR(17)-(C=O)R(20)]-fenil ili
-Q-2-[(CH2)k-CHR(17)-(C=O)R(20)]-fenil,
pri čemu fenil u svakom slučaju nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, hidroksi, metoksi i -NR(35)R(36);
R(35) i R(66) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
Q je jedna veza, kisik, -S- ili -NR(18);
R(18) je vodik ili -(C1-C4)-alkil;
R(17) je -OR(21) ili -NR(21)R(22);
R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, -(C1-C8)-alkanoil, -(C1-C8)-alkoksikarbonil, benzil, benziloksikarbonil; ili
R(21) je tritil:
R(20) je -OR(23) ili -NR(23)R(24);
R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili benzil;
k je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril;
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1), R(2) i R(3) predstavljaju -SR(25), -OR(25),
_-NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R(25) je -CfH2f-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil, ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroalkil-N-oksid,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-SR(28), -OR(28), -NR(28)R(29), -CR(28)R(29)R(30);
R(28) je -CgH2g-(C1-C9)-heteroalkil-N-oksid,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
g je nula, 1 ili 2;
R(29) i R(30) su međusobno neovisno definirani kao R(28) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil, ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C≡N, T-(CH2)h-(CiF2i+1), R(31)SOl-, R(32)R(33)N-CO-, R(34)-CO- ili R(45)R(46)N-SO2, pri čemu je perfluoralkilna skupina ravna ili razgranata;
T je jedna veza, kisik, -S- ili -NR(47);
l je nula, 1 ili 2;
h je nula, 1 ili 2;
i je 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
R(31), R(32), R(34) i R(45) međusobno neovisno predstavljaju -(C1-C8)-alkil, -(C3-C6)-alkenil, (CH2)nR(48) ili -CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(47) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(48) je -(C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(49)R(50);
R(49) i R(50) predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(32), R(34) i R(45) predstavljaju vodik;
R(33) i R(46) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(32) i R(33) te R(45) i R(46) zajedno tvore 5 ili 6 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju R(51)-A-G-D-;
R(51) je bazičan ostatak koji se može protonirati, tj. amino skupina, -NR(52)R(53), amidino skupina R(52)R(53)N-C[=N-R(54)]- ili gvanidino skupina
R(52)R(53)N-C[=N-R(54)]-NR(55)-;
R(52), R(53), R(54) i R(53) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(52) i R(53) predstavljaju skupinu CαH2α;
α je 4, 5, 6 ili 7;
pri čemu u slučaju da α = 5, 6, ili 7, jedan C atom skupine CαH2α može biti nadomješten s heteroatomnom skupinom O, SOd ili NR(56), ili
R(53) i R(54) ili R(54) i R(55) ili R(52) i R(55) predstavljaju skupinu CγH2γ;
γ je 2, 3, 4 ili 5;
pri čemu u slučaju da γ = 3, 4 ili 5, jedan C atom skupine CγH2γ može biti nadomješten s heteroatomnom skupinom O, SOd ili NR(56);
d je nula, 1 ili 2;
R(56) je vodik ili metil; ili
R(51) je bazičan heteroaromatski prstenasti sistem koji ima 1 - 9 C atoma;
A je skupina CeH2e;
e je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
pri čemu u skupini CeH2e jedan C atom može biti nadomješten sa skupinom -O-, -CO-, -CH[OR(57)]-, -SOr-, -NR(57)-,
-NR(57)-CO-, -NR(57)-CO-NH-, -NR(57)-CO-NH-SO2- ili
-NR(57)-SO2-;
r je nula, 1 ili 2;
G je fenilni ostatak,
[image]
R(58) i R(59) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil, metoksi, F, Cl, Br, J, CF3 ili -SOs-R(60);
R(60 je metil ili NR(61)R(62);
R(61) i R(62) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
D je CvH2v-Ew-;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
E je -O-, -CO-, -CH[OR(63)]-, -SOaa- ili -NR(63)-;
w je nula ili 1;
aa je nula, 1 ili 2;
R(63) je vodik ili metil, ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-CF2R(64), -CF[R(65)][R(66)], -CF[(CF2)q-CF3][R(65)],
-C[(CF2)p-CF3]=CR(65)R(66);
R(64) je alkil koji ima 1, 2, 3, ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 6 ili 7 C atoma;
R(65) i R(66) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, ili 4 C atoma;
q je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-OR(67) ili -NR(67)R(68);
R(67) i R(68) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(67) i R(68) zajedno tvore 4, 5, 6 ili 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, _-OR(69),
-NR(70)R(71) ili -CzF2z+1;
R(69), R(70) i R(71) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
z je 1, 2, 3 ili 4;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
X je kisik ili NR(72);
R(72) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceuski podnošljive soli;
ak) gvanididi alkenilkarbonskih kiselina koji nose fluorfenilne skupine formule I
[image]
u kojoj
R(6) predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
pri čemu fenilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoalkil;
R(7) je neovisno definiran kao R(6);
R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili F;
pri čemu najmanje jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) mora biti fluor;
te njihove farmaceuski podnošljive soli;
al) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-SOm ili R(5)R(56)N-SO2-;
m je 1 ili 2;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, CF3 ili -CnH2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(7) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(5) je također vodik; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(1) je -Op-(CH2)q-(CF2)r-CF3);
p je nula ili 1;
q je nula, 1 ili 2;
r je nula, 1, 2 ili 3; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
-CsH2s-(C3-C8)-cikloalkil ili aromatski sistem odabran iz skupine koju čine piridil, pirolil, kinolil, izokinolinil, imidazolil ili fenil;
s je nula, 1 ili 2;
pri čemu aromatski sistemi piridil, pirolil, kinolil, izokinolinil, imidazolil ili fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(2) je -(CH2)u-(CF2)t-CF3;
t je nula, 1, 2 ili 3;
u je nula ili 1;
R(3) je vodik ili je neovisno defiriran kao R(1);
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
am) supstituirani gvanididi cimetne kiseline formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) predstavlja -Xa-Yb-Ln-U;
X je CR(16)R(17), O, S ili NR(18);
R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a je nula ili 1;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkilen-T koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u alkilenskoj skupini, T, T-alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u alkilenskoj skupini;
T je NR(20), O, S ili fenilen,
pri čemu fenilen nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(20), R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
b je nula ili 1;
L je O, S, NR(23) ili CkH2k;
k je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
n je nula ili 1;
U je NR(24)R(25) ili heterocikl koji sadrži N i koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma;
R(24) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma; ili
R(24) i R(25) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su heterocikli koji sadrže N premošteni s N ili C i nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(23), R(27) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, -On-CmH2m+1, -Op-(CH2)s-CqF2q+1 ili
-CrH2rR(10);
n je nula ili 1;
m je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
p je nula ili 1;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
s je nula, 1, 2, 3, ili 4;
r je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(10) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(11)R(12);
R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima 1, 2, 3, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
an) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) predstavlja R(6)-C(OH)2-;
R(6) je perfluoralkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, koji je ravan ili razgranat;
a preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, OH, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju alkil-SOx, -CR(7)=CR(8)R(9) ili
-C?CR(9);
x je nula, 1 ili 2;
R(7) je vodik ili metil;
R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi; ili
preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, kinolinil, izokinolinil ili imidazolil,
pri čemu su kinolinil, izokinolinil ili imidazolil vezani preko C ili N, i pri čemu fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, kinolinil, izokinolinil ili imidazolil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju SR(10), -OR(10), -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-(C3-C8)-cikloalkil, kinolinil, izokinolinil, piridinil, imidazolil ili fenil,
pri čemu aromatski sistemi kinolinil, izokinolinil, piridinil, imidazolil ili fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, F, Cl, Br, J, CN, OR(13), NR(14)R(15), -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
R(13), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmakološki prihvatljive soli;
ao) sulfonamidi formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) je benzoilgvanidin
[image]
koji u fenilnom dijelu nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 ostatka odabrana iz skupine koju čine alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -(CH2)m-R(14), F, Cl, Br, J, -C?N, CF3, R(22)SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO-, R(26)R(27)N-SO2-, -OR(35), -SR(35) ili -NR(35)R(36);
m je nula, 1, 2 ili 3;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i NR(15)R(16);
NR(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
R(22), R(23), R(24) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
(CH2)n-R(29) ili -CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(29) je -(C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 ostatka odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(30)R(31);
R(30) i R(31) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(23), R(25) i R(26) predstavljaju vodik;
R(24) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(23) i R(25) te R(26) i R(27) zajedno tvore 5 ili 6 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 ili 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom; ili
R(35) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi, SO2R(5), SO2NR(6)R(7) i -NR(32)R(33);
R(5) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(32) i R(33) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(35) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, (CH2)pR(10);
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(10) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi, -SO2NR(17)R(8) i -SO2R(9);
R(17) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(9) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(1) i R(3) je vodik;
R(4) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
ap) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(2) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -SO2R(9);
R(9) je neovisno definiran kao R(1);
R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(25) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(4) je vodik, F, Cl, Br, J, OH, -C?N, CF3, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
R(5) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
aq) benzoldikarbonska kiselina-digvanidid formule I
[image]
u kojoj
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavljaju:
R(1) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24), R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(25) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(5) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, X-(CH2)y-CF3 ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i -NR(6)R(7);
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
X je jedna veza ili kisik;
y je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
ar) benzoldikarbonska kiselina-digvanididi formule I
[image]
u kojoj
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(5) predstavljaju:
R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(2) je vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3,
-CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(2) je R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24), R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) je -OR(25), -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(25) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(4) je CF3, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
-(C3-C8)-cikloalkil ili -(CH2)m-R(14);
m je 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(4) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 2, 3, 4 ili 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili CH3;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
as) diarildikarbonska kiselina- digvanididi formule I
[image]
u kojoj
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) ili R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -CN, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) predstavljaju R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24), R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
u svakom slučaju preostali ostatak R(3) je vodik,
-SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(25) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
jedan od ostataka R(6), R(7), R(8), R(9) i R(10) je
-CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(6) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(34) ili CF3;
R(132), R(133) i R(134) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od ostataka ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)mm-R(114);
mm je nula, 1 ili 2;
R(114) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(115)R(116);
R(115) i R(116) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju R(122)-SO2-,
R(123)R(24)N-CO-, R(128)-CO- ili R(129)R(130)N-SO2;
R(122) i R(128) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(123), R(124), R(129) i R(130) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju -OR(135) ili
-NR(135)R(136);
R(135) i R(136) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(135) i R(136) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -NCH3 ili s -N-benzilom;
a u svakom slučaju preostali ostatak R(8) je vodik,
-SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) ili
-CR(125)R(126)R(127);
R(125) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(125) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(126) i R(127) su međusobno neovisno definirani kao R(125) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
A je odsutan ili predstavlja -NR(11)-CO-,
-NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, -NR(19)-SO2-,
-SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- ili
-CR(20)=CR(21)-;
R(11), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) i R(21) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
at) supstituirani gvanididi tiofenilalkenilkarbonske kiseline formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) predstavlja -Op-(CH2)s-CqF2q+1, R(40)CO- ili R(31)SOk-;
p je nula ili 1;
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
k je nula, 1 ili 2;
R(40) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi;
R(31) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi; ili
R(31) je NR(41)R(42);
R(41) i R(42) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(41) i R(42) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, -OnaCmaH2ma+1 ili -OgaCraH2raR(10);
na je nula ili 1;
ma je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
ga je nula ili 1;
ra je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(10) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmakološki prihvatljive soli;
au) orto supstituirani benzoil gvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, Cl, Br, J, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili -OR(5);
R(5) je (C1-C8)-alkil ili -CdH2d-(C3-C8)-cikloalkil;
d je nula, 1 ili 2;
pri čemu uvijek jedan od dvaju supstituenata R(2) i R(3) je vodik, međutim obadva supstituenta R(2) i R(3) ne smiju istovremeno biti vodik,
te njihove farmakološki prihvatljive soli;
av) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
X je kisik, S ili NR(5);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(5) je H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili
-CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u cikloalkilnom prstenu, ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je posljednji povezan preko C ili N atoma prstena,
i u svakom slučaju nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1) predstavlja -SR(13), -OR(13), -NHR(13),
-NR(13)R(14), -CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)OH], -C?CR(18),
-C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)]l-(R(24);
k je 1, 2, 3 ili 4;
l je 1, 2, 3 ili 4;
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(17) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
j je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, ili zajedno s C atomom koji ih nosi tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(18) je heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je alkil 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(18) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili metil;
R(24) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CmH2m-R(18);
vrlo široko sa svim R(18)
m je 1, 2, 3 ili 4;
R(2) i R(3) su definirani kao R(1);
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
aw) orto-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
X je kisik, S ili NR(5);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(5) je H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili
-CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u cikloalkilnom prstenu, ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je posljednji povezan preko C ili N atoma prstena,
i u svakom slučaju nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetil-amino; ili
R(1) je -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14),
-CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)OH], -C?CR(18),
-C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)]l-(R(24);
k je 1, 2, 3 ili 4;
l je 1, 2, 3 ili 4;
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(17) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti, predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
j je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, ili zajedno s C atomom koji ih nosi tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(18) je heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je alkil 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(18) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili metil;
R(24) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CmH2m-R(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
jedan od dva supstituenata R(2) i R(3) je hidroksil; i
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(2) i R(3) je definiran kao R(1);
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J ili
-(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula ili 1;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
ax) bis-orto-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
R(10)-SOa- ili R(14)R(15)N-SO2-;
a je nula, 1 ili 2;
R(10), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili -CabH2ab-R(16);
ab je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(16) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(17)R(18);
R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3 ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(14) i R(15) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(14) i R(15) predstavljaju vodik; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(21), R(22), R(23) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju -CbH2b-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
b je nula, 1 ili 2;
R(24), R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, -(Xa)dg-CdaH2da+1,
-(Xb)dh-(CH2)db-Cde-F2de+1, alkenil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CdfH2dfR(30);
(Xa) je kisik, sumpor ili NR(33);
R(33) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
dg je nula ili 1;
(Xb) je kisik, sumpor ili NR(34);
R(34) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
dh je nula ili 1;
da je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
db je nula, 1, 2, 3, ili 4;
de je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
df je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(30) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(31)R(32);
R(31) i R(32) predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju NR(40)R(41) ili -(Xe)-(CH2)ebR(45);
R(40) i R(41) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili (CH2)e-R(42);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(42) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(43)R(44);
R(43) i R(44) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3 ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(40) i R(41) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
(Xe) je kisik, sumpor ili NR(47);
R(47) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
eb je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(50)R(51) i -(Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46);
Xfa je CH2, kisik, sumpor ili NR(48);
Xfb je kisik, sumpor ili NR(49);
R(48), R(49), R(50) i R(51) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
ed je 1, 2, 3, ili 4;
R(46) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-CHR(52)R(53);
R(52) je -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(54) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(54);
R(54) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
k je 1, 2, 3 ili 4;
R(53) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-C(OH)R(55)R(56);
R(55) i R(56) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(55) i R(56) zajedno tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, ili 6 C atoma; ili
R(55) je -CH2OH; i
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, OH, F, Cl, Br, J, CN, -On-(CH2)o-(CF2)p-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
ay) supstituirani 1-naftoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, CF3, C2F5 ili XaXbZ;
X je O, S, NR(10), CR(11)R(12), C=O, C(=O)NR(10), C(=O)O, SO, SO2, SO2NR(10), OC=O, NR(10)C= ili NR(10)SO2,
pri čemu su povezivanja s naftalinskim prstem u svakom slučaju izvršena preko lijevog atoma,
R(10), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
a je nula ili 1;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 CH2-skupina,
pri čemu jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NR(13) ili o-, p- ili m-fenilenom;
R(13) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
b je nula ili 1;
Z je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, C(=O)R(15), SO2R(15), NR(16)R(17) ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(15) je N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)cNR(18)R(19) ili OR(20);
c je 2 ili 3;
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
R(20) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom); ili
Z je heterocikl koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je heterocikl koji sadrži N povezan preko N ili C i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
pri čemu u slučaju da R(4) predstavlja alkoksi ostatak, barem jedan od supstituenata R(2), R(3), R(5), R(6) i R(8) nije vodik;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
az) supstituirani 2-naftoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 predstavlja XYaWZ ili X’YaWZ’;
X je O, S, NR(10), CR(11)R(12);
R(10), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 CH2-skupina,
pri čemu jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NR(13) ili o-, p- ili m-fenilenom;
R(13) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
a je nula ili 1;
W je CH2, SO2, S(=O)(=NH), ili - ako W nije neposredno na heteroatomu skupine XYa - on je također O ili NR(14);
R(14) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
Z je C(=O)R(15), SO2R(15) ili - ako W nije O ili NR(14) - on je također NR(16)R(17);
R(15) je N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)bNR(18)R(19) ili OR(20);
b je 2 ili 3;
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
R(20) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
X’ je C=O, C(=O)NR(30), C(=O)O, SO, SO2, SO2NR(30), OC=O, NR(30)C= ili NR(30)SO2,
pri čemu su povezivanja s naftalinskim prstem u svakom slučaju izvršena preko lijevog atoma,
R(30) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
Z’ je C(=O)R(15), SO2R(15) ili heterocikl koji sadrži N i koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
pri čemu je heterocikl koji sadrži N povezan preko N ili C i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(15) je N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)bNR(18)R(19) ili OR(20);
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
b je 2 ili 3;
R(20) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma; ili
Z’ - ako W nije O ili NR(14) - predstavlja NR(16)R(17);
R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
i u svakom slučaju preostali supstituenti R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8, koji još nisu dati u prethodnim definicijama, međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, CF3, C2F5 ili VpQqU;
V je O, S, SO, SO2, NR(60), OC=O, C=O, C(=O)NR(60), C(=O)O ili CR(66)R(67);
R(60), R(66) i R(67) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
p je nula ili 1;
Q je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 CH2-skupina,
pri čemu jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NR(68) ili o-, p- ili m-fenilenom;
R(68) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
q je nula ili 1;
U je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, C(=O)R(65), SO2R(65), NR(61)R(62) ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(63)R(64);
R(63) i R(64) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(65) je N=C(NH2)2, NR(61)R(62) ili OR(60);
R(61) i R(62) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(61) i R(62) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom); ili
U je heterocikl koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
pri čemu je heterocikl koji sadrži N povezan preko C ili N i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CF3, metil, metoksi i NR(63)R(64);
pri čemu međutim barem jedan od supstituenata R5, R6, R7 i R8 nije vodik;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
ba) ortosupstituirani benzoil gvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
X je kisik, sumpor ili NR(9);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(9) je H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili
-CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u cikloalkilnom prstenu, heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma ili fenil,
pri čemu heteroaril i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je posljednji povezan preko C ili N atoma prstena,
i u svakom slučaju nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetil-amino; ili
R(1) predstavlja -SR(13), -OR(13), -NHR(13),
-NR(13)R(14), -CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)OH], -C?CR(18),
-C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)]l-(R(24);
k je 1, 2, 3 ili 4;
l je 1, 2, 3 ili 4;
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)kk-R(17) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(17) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti, predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
kk je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, ili zajedno s C atomom koji ih nosi tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(18) je heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(18) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili metil;
R(24) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CmH2m-R(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
jedan od dva supstituenta R(2) i R(3) je -O-CO-R(27);
R(27) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil, naftil, piridil ili kinolinil,
pri čemu fenil, bifenilil, naftil, piridil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
pri čemu je uvijek jedan od supstituenata R(2) i R(3) uvijek definiran kao R(1);
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, CN ili -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula ili 1;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
bb) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(13)-SOm ili R(14)R(15)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(13) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili
-CnH2n-R(16);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(16) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu fenil, bifenilil ili naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 8 C atoma;
R(14) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili
-CnH2n-R(27);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(27) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu fenil, bifenilil ili naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(28)R(29);
R(28) i R(29) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(15) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(14) i R(15) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
jedan od supstituenata R(2) i R(3) predstavlja vodik;
a u svakom slučaju preostali od supstuenata R(2) i R(3) je -CHR(30)R(31);
R(30) je -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(32) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(24) i R(32) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
g, h i i, jednaki ili različiti, predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
k je 1, 2, 3 ili 4;
ili u svakom slučaju preostali supstituent R(2) i R(3) predstavlja -C(OH)R(33)R(34);
R(31), R(33) i R(34) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(33) i R(34) zajedno tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, ili 6 C atoma; ili
R(33) je -CH2OH;
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, CN,
-(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
bc) indalinilidin-acetilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R1, R2, R3, R4, R5 i R6 međusobno neovisno predstavljaju H, C1-C10-alkil; haloalkil koji ima 1-6 ugljikovih atoma, O-C1-C10-alkil, haloalkoksi koji ima 1-6 ugljikovih atoma, F, Cl, Br, J, aril, supstituirani aril, heteroaril, supstituirani heteroaril, OH, O-niži alkil, O-aril, O-niži alkil-aril, O-supstituirani aril, O-niži alkil-supstituirani aril, O-C(=O)-C1-C4-alkil-aril, O-C(=O)-NH-C1-C4-alkil, O-C(=O)-N(C1-C4-alkil)2, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C(=O)-C1-C4-alkil, NH-C(=O)-NH2, COOH, C(=O)-O-C1-C4-alkil, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-C1-C4-alkil, C(=O)-N(C1-C4-alkil)2, C1-C4-COOH, C1-C4-alkil-C(=O)-O-C1-C4-alkil, SO3H, SO2-alkil; SO2-alkil-aril, SO2-N(alkil)2, SO2-N(alkil)-(alkilaril), C(=O)-R(11), C1-C10-alkil-C(=O)-R11, C2-C10-alkenil-C(=O)-R11, C2-C10-alkinil-C(=O)-R11, NH-C(=O)-C1-C10-alkil-C(=O)-R11 ili O-C1-C11-alkil-C(=O)-R11;
R11 je C1-C4-alkil, C1-C4-alkinil, aril, supstituirani aril, NH2, NH-C1-C4-alkil, N-(C1-C4-alkil)2, SO3H, SO2-alkil; SO2-alkil-aril, SO2-N-(alkil)2, SO2-N(alkil)alkilaril);
X je O, S ili NH;
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil, cikloalkil, aril, alkilaril ili
R8 i R9 zajedno tvore dio petero-, šestero- ili sedmeročlanog heterocikličkog prstena;
ili njihove farmacetuski prihvatljive soli,
bd) fenil-supstituirani gvanididi alkenilkarbonskih kiselina formule I
[image]
u kojoj
T je
[image]
R(A) je vodik, F, Cl, Br, J, CN, OH, OR(6) (C1-C4)-alkil, Or(CH2)aCbF2b+1, (C3-C8)-cikloalkil ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) u R(8) su međusobno neovisno definirani kao R(6); ili
R(7) u R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(B), R(C) i R(D) su neovisno definirani kao R(A);
x je nula, 1 ili 2;
y je nula, 1 ili 2;
R(F) je vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(12) (C1-C8)-alkil, Op(CH2)fCgF2g+1, (C3-C8)-cikloalkil ili (C1-C9)-heteroaril;
p je nula ili 1;
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(12) je (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(E) je neovisno definiran kao R(F);
R(1) je neovisno definiran kao T; ili
R(1) je vodik, -OkCmH2m+1, -On(CH2)pCqF2q+1, F, Cl, Br, J, CN, -(C=O)-N=C(NH2)2, -SOr(R)17), -SOr2NR(31)R(32);
-Ou(CH2)vC6H5, -Ou2-(C1-C9)-heteroaril ili
-Su2-(C1-C9)-heteroaril;
k je nula ili 1;
m je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
n je nula ili 1;
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
r je nula, 1 ili 2;
r2 je nula, 1 ili 2;
R(31) i R(32) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil; ili
R(31) i R(32) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(17) je (C1-C8)-alkil;
u je nula ili 1;
u2 je nula ili 1;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, -(CH2)wNR(21)R(22), NR(18)R(19) i (C1-C9)-heteroaril;
R(18), R(19), R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
w je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu heterocikl skupine (C1-C9)-heteroarila nije supstituiran ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil ili metoksi;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1); ili
R(1) i R(2) ili R(2) i R(3) u svakom slučaju zajedno tvore -CH-CH=CH-CH-,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, -(CH2)2wNR(24)R(25) i NR(26)R(27):
R(24), R(25), R(26) i R(27) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
w2 je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu je ostatak T prisutan u molekuli najmanje dva puta a najviše tri puta;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
be) benzoilvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) je CF3;
jedan od supstituenata R(2) i R(3) je vodik;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(2) i R(3) je -C(OH)(CH3)-CH2OH, -CH(CH3)-CH2OH ili -C(OH)(CH3)2;
R(4) je metil, metoksi, Cl, ili CF3;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
II. ili spojevi formule
[image]
u kojoj
W, Y i Z predstavljaju dušikov atom ili C atom supstituiran s R(2) ili R(3) ili R(4);
R(1) je vodik, A, Hal, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3,
-C2F5, -CN, -NO2, etinil ili skupina X-R’;
A je alkil koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma;
Hal je F, Cl, Br ili J;
X je kisik, S ili NR”;
R” je vodik, A ili ciklički metilenski lanac koji ima 3 do 7 C atoma;
R’ je H, A, HO-A-, HOOC-A-, (C3-C7)-cikloalkil,
(C6-C8)-cikloalkil-alkil, CF3, CH2F, CHF2, CH2-CF3, Ph,
-CH2-Ph ili Het;
Ph je je fenil, naftil ili bifenilil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine A, OA, NR’R”, Hal, CF3;
Het je zasićen ili nezasićen aromatski heterocikl koji ima jednu ili dvije jezgre i koji ima 1 do 4 N, O i/ili S atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine Hal, CF3, A, OH, OA, -X-R’, -CN, -NO2, i/ili karbonil-kisik,
pri čemu je Het povezan preko N ili alkilenskog lanca CmH2m u kojem m ima vrijednost od nule do 6; ili
R’ i R” zajedno tvore alkilen koji ima 4 ili 5 C atoma, u kojem jedna CH2-skupina također može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-A, N-Ph i N-CH2-Ph;
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, Hal, A, HO-A, X-R’, -C(=N-OH)-A, A-O-CO-(C1-C4)-alkil, CN, NO2, COOH, A supstituiran s halogenim, naročito CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CH2CF3, ili S(O)nR”’;
R”’ je A, Ph ili -Het;
n je nula, 1 ili 2; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju SO2NR’R”, Ph ili -O-Ph, -O-CH2-Ph, -CO-A, -CHO, -COOA, -CSNR’R”, CONR’R”, -CH=CH-COOH, -CH=CH-COOA, indenil, indanil, dekahidronaftil, ciklopentenil, dihidrotienil, dihidro-furil, heterobiciklil, alkiltienil, halotienil, haloalkil-tienil, aciltienil, halofuril, haloalkilfuril ili pirolil; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju R(5)-O-;
R(5) je vodik, A, (C1-C8)-alkenil ili (C3-C7)-cikloalkil;
R(4) je Ph, Het, -O-Het; CF3, -S(O)nR”’, -SO2NR’R”’, Alk;
[image]
ili
dva od supstituenata R(1) do R(4) zajedno tvore skupinu -O-CR(6)R(7)-CO-NR(8)-,
[image]
gdje R(2) ima navedeno značenje;
R(6), R(7), R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju H ili A; ili
R(8) je (C5-C7)-cikloalkil; ili
R(9) je cijano;
Alk je ravan ili razgranati (C1-C8)-alkil ili (C3-C8)-cikloalkil,
koji nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran s A; ili
Alk etenilni ili etinilni ostatak koji je supstituiran s H, A, Ph ili Het;
III. spojevi formule
[image]
u kojoj
X je H, Hal, (Hal)3C-, (C1-C6)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil, supstituirani fenil, (C1-C5)-alkil-S- ili
(C1-C5)-alkil-SO2-;
Y je NH2 ili supstituirani amino; ili
X i Z zajedno tvore -(CH2)4- ili 1,3-butadienilenski lanac; ili
Z je H, Hal, OH, HS, (C1-C5)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil, supstituirani fenil; ili
Z je amino skupina -NR(1)R(2);
R(1) je H, ravan ili razgranati, po potrebi supstituirani (C1-C8)-alkil,
koji može biti prekinut s kisikom; ili
R(1) je (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil ili OH-supstituirani fenil ili OH-supstituirani fenil-(C1-C4)-alkil ili OH-supstituirani (C3-C8)-cikloalkil;
R(2) je 1-morfolino, vodik ili ravan ili razgranati (C1-C8)-alkilni lanac,
koji može biti prekinut s kisikom,
amino skupina,
koja nije supstituirana ili je supstituirana s ravnim ili razgranatim (C1-C8)-alkilnim lancem,
ili je supstituirani ili nesupstituirani heterocikl koji ima jednu ili više jezgri i koji sadrži atom dušika, kisika ili sumpora;
alkilni lanac koji je supstituiran s fenilom,
po potrebi jednostruko ili višestruko supstituiran sa (C1-C4) alkoksi,
po potrebi supstituiran s OH, alkilamino, alkilom ili fenilom; ili
s aminokarbonilnom skupinom, ili
s hidroksi, (C1-C4)-alkoksi skupinama, ili
R(2) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s alkilnom, alkoksi, amino skupinom, koja kao supstituent nosi:
H, heterocikl koji ima jednu ili više jezgri i koji sadrži atome dušika, kisika ili sumpora,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s H, Hal ili (C1-C4)-alkilom;
fenilni ostatak,
koji nije supstituiran ili je supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, Hal i OH; ili
R(2) je 1-piperidino,
koji nije supstituiran ili je supstituiran u položaju 4 s acilnim ostatkom alifatske, alicikličke, aromatske ili heteroaromatske karbonske kiseline, (C1-C8)-alkilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran s OH ili (C1-C4)-alkoksi ili s fenilnim ostatkom koji je supstituran sa (C1-C4)-alkoksi; ili
R(2) je amidino,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s fenilom,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s Hal ili alkilom; ili
R(2) je acilni ostatak alifatske, alicikličke, aromatske ili heteroaromatske karbonske kiseline, ili
R(2) je (C1-C8)-alkilni lanac, koji može biti supstituiran s fenilnim ostatkom koji nosi jedan OH, alkoksi ili alkilni ostatak, ili
R(1) i R(2) zajedno s N atomom na kojeg su vezani, tvore piperazinski prsten,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s (C1-C6)-metilenskim lancem koji nosi heterocikl s jednom ili više jezgri i koji sadrži dušik, kisik ili sumpor (DE 41 27 026 i DE 43 37 609);
Hal je F, Cl, Br i J; ili
IV. derivati indoloilgvanidina formule
[image]
u kojoj
R(2) predstavlja vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, OH, (C1-C6)-alkil-O-, aromstski ostatak ili skupinu CH2-R(20);
R(20) je (C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkinil;
R(1) predstavlja 1 do 5 jednakih ili različitih supstituenata iz skupine koju čine: vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, halogen, -NO2, (C2-C8)-alkanoil, arilalkanoil koji ima do 10 C atoma, aroil koji ima do 11 C atoma, -COOH, (C2-C6)-alkoksikarbonil, aromatska skupina, jedna od slijedećih navedenih skupina: -OR(3), -NR(6)R(7) ili -S(O)nR(40);
R(3) je vodik, (C1-C8)-alkil, supstituirani (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, aromatski ostatak ili skupina CH2-R(30);
R(30) je alkenil ili alkinil;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C2-C8)-alkanoil, arilalkanoilnu skupinu koja ima do 10 C atoma, aroilnu skupinu koja ima do 11 C atoma, aromatsku skupinu ili -CH2-R(60);
R(60) je (C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkilnil; ili
R(6) i R(7) zajedno s N atomom tvore petero- do sedmeročlani ciklički amin, koji u prstenu može sadržavati i daljnje hetero atome;
n je nula, 1 ili 2;
[image]
A je kisik, -S(O)n- ili -NR(50)-;
R(50) je vodik ili (C1-C8)-alkil;
R’ je vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, u kojem prsten predstavlja zasićen tro- do osmeročlani heterocikl s N atomom,
spomenuti supstituirani alkil nosi jedan ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, -OH, (C1-C6)-alkoksi, -CN, -COOH, (C2-C6)-alkoksikarbonil,
(C2-C8)-alkanoil, arilalkanoil koji ima do 10 C atoma, aroil koji ima do 11 C atoma, aromatska skupina, -CONR(4)R(5),
R(4) u R(5) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili (C1-C8)-alkil; ili
R(4) i R(5) su međusobno povezani i zajedno tvore petero- do sedmeročlani ciklički amin, koji u prstenu može sadržavati još i daljnje hetero atome,
[image]
u kojoj
E predstavlja N-atom ili CH skupinu;
R” je vodik, nesupstituirani ili s OH supstituirani (C1-C8)-alkil ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, -CN, -COOH, (C2-C6)-alkoksikarbonil, (C2-C8)-alkanoil, aralkanoil koji ima do 10 C atoma, aroil koji ima do 11 C atoma, aromatska skupina, -NR(6)R(7), -CONR(4)R(5);
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C8)-alkil;
[image]
predstavlja tro- do osmeročlani zasićen alifatski ili heterociklički prstenasti sistem s jednim N atomom,
i pri čemu spomenute aromatske skupine predstavljaju arilni ostatak koji ima do 10 C atoma, petero- ili šesteročlani heteroarilni ostatak koji ima 1-4 N atoma, petero- ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja sadrži 1 ili 2 N atoma i jedan heteroatom koji može biti kisik ili sumpor, ili furil,
i pri čemu spomenuti arilni ostaci nisu supstituirani ili mogu biti supstituirani s nesupstituiranim (C1-C8)-alkilom ili sa supstituiranim (C1-C8)-alkilom, halogenim, -NO2,
(C2-C6)-alkoksikarbonilom, COOH, -OR(3), NR(6)R(7),
-CONR(4)R(5), -SO2NR(6)R(7) ili -S(O)nR(40),
pri čemu R(1) i gvanidinokarbonilni ostatak mogu stajati na bilo kojem mjestu petero- ili šesteročlanog prstena indolnog sistema,
te pripadne farmaceutski podnošljive soli,
V. heterociklički derivati gvanidina formule
[image]
u kojoj
X predstavlja -O-, -S-, -NH-, -N[(C1-C4)-alkil]- ili
-N(fenil)-;
R(1), R(2) i R(3) predstavljaju vodik, halogen, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkil-O-, fenil, benzil; ili
dva od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) zajedno s jednom stranom benzo sistema tvore četvero- do šesteročlani karbociklički prsten;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C12)-alkil, benzhidril, aralkil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine halogen, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkil-O- ili -CF3, -(CH2)m-CH2-T,
m je nula do 3;
T je -CO-O-T(1);
T(1) je vodik ili (C1-C4)-alkil;
Cy je benzokondenzirani nezasićen ili dihidro-5-prstenasti heterocikl
[image]
pirazolni ili imidazolni prsten formule
[image]
R(6) je vodik, halogen, hidroksi, (C1-C10)-alkil,
(C1-C10)-alkil-O-, fenoksi, (C1-C10)-alkiloksimetiloksi- ili -(O)nS-R(9);
R(9) je (C1-C10)-alkil, tienil, piridil, tiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil ili fenil,
koji nisu supstituirani ili su jednostruko ili dvostruko supstituirani s halogenim, (C1-C4)-alkilom ili (C1-C4)-alkil-O-;
R(7) i R(8) predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, (C1-C10)-alkil, (C1-C10)-alkil-O-, fenil, fenoksi ili
(C1-C10)-alkoksimetiloksi; ili
Cy je fenil,
koji nije supstituiran ili je jednostruko ili dvostruko supstituiran s halogenim, (C1-C4)-alkilom ili sa (C1-C4)-alkil-O-; ili
Cy je -Gr-Am;
Gr je -R(13)-R(12)-(CH2)q-C[W][W(1)]-(CH2)q;
R(13)R(14)- ili -R(15)-;
R(12) je jednostruka veza, -O-, -(O)nS-, -CO- ili
-CONH-;
R(13) je jednostruka veza, fenil, tienil, piridil, tiazolil, tiadiazolil, imidazolil ili pirazolil;
R(14) je jednostruka veza ili SO2-;
R(15) je (C2-C10)-alkenil- ili (C2-C10)-alkinil;
W i W(1) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
W i W(1) su zajedno ciklički povezani u (C3-C8)-ugljikovodični prsten;
q i q’ su nula do 9;
Am je -NR(10)R(11);
R(10) je vodik, (C1-C4)-alkil ili benzil;
R(11) je (C1-C4)-alkil, fenil ili benzil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore (C3-C10)-alkilensku skupinu,
koja nije supstituirana ili je supstituirana sa -COOH,
(C1-C5)-alkoksikarbonilom, (C2-C4)-hidroksialkilenom ili benzilom; ili
Am je pirolil, piridil, pirazolil, morfolinil,
dihidropiridil, tetrahidropiridil, kinuklidinil,
imidazolil, 3-azabiciklo[3.2.1]oktil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran sa (C1-C4)-alkilom, ili
Am je azabiciklo[3.2.2]nonil; ili
Am je piperazinska skupina formule
[image]
R(16) je vodik, (C1-C4)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, fenil, tolil, metoksifenil, halofenil, difenilmetilen, benzil ili piridil; ili
Am je azido skupina -(O)t-(CH2)q-C[W][W(1)]-(CH2)q’-N3;
t je nula ili 1;
pri čemu W i W(1) imaju prethodno navedeno značenje;
te njihovi optički enantiomeri i farmakološki podnošljive soli; ili
VI. gvanidinski spojevi, kako su opisani u EP-743 301 (DE 195 17 848), EP 758 644 (DE 195 29 612), EP 760 365 (DE 195 31 138)
[image]
gdje su R1 i R2 jednaki i predstavljaju H, halo, alkil, CN, NO2, perfluoralkil, SOnCF3; R(3) je CH=CH2, CH2-CH=CH2,
CH2-CH2-CH=CH2, cikloalkenil, cikloalkenilalkil; R(4) je alkil, (supstituirani) fenil, ili kako su opisani u DE 195 48 708, WO 97 25 310, WO 97 27 183, DE 196 01 303, EP 787 728, JP 82 25 513, JP 090 59 245, JP 090 67 332, JP 090 67 340, WO 97 11 055 i EP 743 301.
3. Kombinirani farmaceutski pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time, da sadrži NHE inhibitor i lijek za sniženje krvnog tlaka za liječenje visokog krvnog tlaka pod kardioprotektivnim uvjetima.
4. Kombinirani farmaceutski pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time, da sadrži NHE inhibitor i jedan bloker beta receptora za liječenje visokog krvnog tlaka i liječenje aritmije pod kardioprotektivnim uvjetima.
5. Kombinirani farmaceutski pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time, da sadrži NHE inhibitor i jedan antagonist kalcija za liječenje visokog krvnog tlaka pod kardioprotektivnim uvjetima.
6. Kombinirani farmaceutski pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time, da sadrži NHE inhibitor i jedan inhibitor enzima pretvorbe angiotenzina za liječenje visokog krvnog tlaka pod kardioprotektivnim uvjetima.
7. Kombinirani farmaceutski pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time, da sadrži NHE inhibitor i jedan diuretik ili jedan antagonist aldosterona za liječenje visokog krvnog tlaka i srčane insuficijencije pod kardioprotektivnim uvjetima.
8. Kombinirani farmaceutski pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time, da sadrži NHE inhibitor i jedan lijek koji pojačava srčanu silu kontrakcije za liječenje srčane insuficijencije i Congestive Heart failures pod kardioprotektivnim uvjetima.
9. Kombinirani farmaceutski pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time, da sadrži NHE inhibitor i jedan srčani glikozid za liječenje srčane insuficijencije i Congestive Heart failures pod kardioprotektivnim uvjetima.
10. Kombinirani farmaceutski pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time, da sadrži NHE inhibitor i jedan antiaritmik za liječenje srčanih aritmija različite geneze pod kardioprotektivnim uvjetima.
11. Kombinirani farmaceutski pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time, da sadrži NHE inhibitor i jedan antiaritmik I, II, III ili IV razreda za liječenje srčanih aritmija različite geneze pod kardioprotektivnim uvjetima.
12. Kombinirani farmaceutski pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time, da sadrži NHE inhibitor i jedan nitrat aktivan u srčanom optoku.
13. Kombinirani farmaceutski pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time, da sadrži NHE inhibitor i jedan otvarač K(ATP) kanala.
14. Kombinirani farmaceutski pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time, da sadrži NHE inhibitor i jedan K(ATP) bloker.
15. Kombinirani farmaceutski pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time, da sadrži NHE inhibitor kariporid (HOE 642) u kombinaciji s jednim inhibitorom natrijevog kanala koji nije aktiviran.
16. Komercijalno pakovanje, naznačeno time, da kao farmaceutski aktivnu tvar sadrži jedan NHE inhibitor Na+/H-izmjenjivača i jednu drugu tvar aktivnu u srčanom optoku zajedno s uputama za upotrebu te aktivne tvari u kombianciji za istovremenu, odvojenu ili vremenski stupnjevanu primjenu za liječenje ili profilaksu bolesti srčanog optoka.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19737224A DE19737224A1 (de) | 1997-08-27 | 1997-08-27 | Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP980464A2 true HRP980464A2 (en) | 1999-06-30 |
Family
ID=7840257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR19737224.4A HRP980464A2 (en) | 1997-08-27 | 1998-08-26 | Combined pharmaceutical preparation containing a sodium-hydrogen exchanger inhibitor and a medicament for heart circulation diseases treatment |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6348476B1 (hr) |
| EP (1) | EP0937464B1 (hr) |
| JP (1) | JP4436940B2 (hr) |
| KR (1) | KR19990023904A (hr) |
| CN (1) | CN1172665C (hr) |
| AR (1) | AR017513A1 (hr) |
| AU (1) | AU738598B2 (hr) |
| BR (1) | BR9803233A (hr) |
| CA (1) | CA2245776A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ270998A3 (hr) |
| DE (1) | DE19737224A1 (hr) |
| HK (1) | HK1018211A1 (hr) |
| HR (1) | HRP980464A2 (hr) |
| HU (1) | HUP9801924A3 (hr) |
| IL (1) | IL125913A0 (hr) |
| NO (1) | NO320264B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ331533A (hr) |
| PL (1) | PL195566B1 (hr) |
| RU (1) | RU2227751C2 (hr) |
| SK (1) | SK116798A3 (hr) |
| TR (1) | TR199801661A2 (hr) |
| TW (1) | TW589175B (hr) |
| ZA (1) | ZA987723B (hr) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19945302A1 (de) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Merck Patent Gmbh | Biphenylderivate als NHE-3-Inhibitoren |
| US6423705B1 (en) | 2001-01-25 | 2002-07-23 | Pfizer Inc. | Combination therapy |
| IL147696A0 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-14 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy |
| US6844361B2 (en) * | 2002-02-04 | 2005-01-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor |
| KR20040083498A (ko) * | 2002-02-04 | 2004-10-02 | 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 | 심부전증 및 기타 노화-관련된 기관의 기능장애,노화-관련 질환을 예방하고 생명을 연장하기 위한 ａｃｅ억제제와 나트륨-수소 교환 억제제 카리포리드와의 배합제제 |
| US7375138B2 (en) * | 2002-05-18 | 2008-05-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them |
| FR2840302B1 (fr) * | 2002-06-03 | 2004-07-16 | Aventis Pharma Sa | Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US6878748B2 (en) | 2002-06-13 | 2005-04-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Fluorinated cycloalkyl-derivatized benzoylguanidines, process for their preparation, their uses as medicament, and medicament containing them |
| KR20060015580A (ko) * | 2003-05-06 | 2006-02-17 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 구아니디늄 염의 결정화 방법 |
| US7534894B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-05-19 | Wyeth | Biphenyloxy-acids |
| DE10356717A1 (de) * | 2003-12-02 | 2005-07-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von (3-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)-acetylguanidin-Derivaten |
| US7531569B2 (en) | 2003-12-02 | 2009-05-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for preparing (3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl) acetylguanidine derivatives |
| BRPI0517663A (pt) * | 2004-11-05 | 2008-10-14 | King Pharmaceuticals Res & Dev | composição farmacêutica, método para preparar a mesma, produto, e, método para tratar distúrbios cardiovasculares |
| US10517839B2 (en) | 2008-06-09 | 2019-12-31 | Cornell University | Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| EP3960165A1 (en) * | 2020-08-25 | 2022-03-02 | Fondation EspeRare | Nhe-1 inhibitors for the treatment of coronavirus infections |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2108144T3 (es) | 1992-02-15 | 1997-12-16 | Hoechst Ag | Benzoilguanidinas sustituidas en orto, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene. |
| DK0589336T3 (da) * | 1992-09-22 | 1997-06-16 | Hoechst Ag | Benzylguanidiner, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse som antiarytmetika |
| DE4328869A1 (de) | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4421536A1 (de) | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Hoechst Ag | Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4422685A1 (de) | 1994-06-29 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4432106A1 (de) | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung |
| DE19741635A1 (de) * | 1997-09-22 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
-
1997
- 1997-08-27 DE DE19737224A patent/DE19737224A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-08-21 EP EP98115754A patent/EP0937464B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-24 IL IL12591398A patent/IL125913A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-25 CA CA002245776A patent/CA2245776A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-25 TR TR1998/01661A patent/TR199801661A2/xx unknown
- 1998-08-25 SK SK1167-98A patent/SK116798A3/sk unknown
- 1998-08-25 NZ NZ331533A patent/NZ331533A/xx unknown
- 1998-08-25 BR BR9803233-0A patent/BR9803233A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-25 AR ARP980104222A patent/AR017513A1/es unknown
- 1998-08-25 CZ CZ982709A patent/CZ270998A3/cs unknown
- 1998-08-26 CN CNB981187013A patent/CN1172665C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-26 HU HU9801924A patent/HUP9801924A3/hu unknown
- 1998-08-26 HR HR19737224.4A patent/HRP980464A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-08-26 ZA ZA987723A patent/ZA987723B/xx unknown
- 1998-08-26 JP JP24020398A patent/JP4436940B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-26 NO NO19983926A patent/NO320264B1/no unknown
- 1998-08-26 RU RU98116126/15A patent/RU2227751C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 AU AU81908/98A patent/AU738598B2/en not_active Ceased
- 1998-08-27 KR KR1019980034758A patent/KR19990023904A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-08-27 PL PL328251A patent/PL195566B1/pl unknown
- 1998-10-07 TW TW087113939A patent/TW589175B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-28 HK HK99103247A patent/HK1018211A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-05 US US09/610,425 patent/US6348476B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9801924D0 (en) | 1998-10-28 |
| HUP9801924A2 (hu) | 2000-02-28 |
| TW589175B (en) | 2004-06-01 |
| HK1018211A1 (en) | 1999-12-17 |
| AR017513A1 (es) | 2001-09-12 |
| BR9803233A (pt) | 2000-05-02 |
| EP0937464A3 (de) | 2003-09-24 |
| NO983926D0 (no) | 1998-08-26 |
| JP4436940B2 (ja) | 2010-03-24 |
| PL195566B1 (pl) | 2007-10-31 |
| RU2227751C2 (ru) | 2004-04-27 |
| SK116798A3 (en) | 1999-03-12 |
| NZ331533A (en) | 2000-04-28 |
| DE19737224A1 (de) | 1999-03-18 |
| US6348476B1 (en) | 2002-02-19 |
| HUP9801924A3 (en) | 2004-11-29 |
| NO320264B1 (no) | 2005-11-14 |
| CA2245776A1 (en) | 1999-02-27 |
| KR19990023904A (ko) | 1999-03-25 |
| ZA987723B (en) | 1999-03-01 |
| PL328251A1 (en) | 1999-03-01 |
| CN1209316A (zh) | 1999-03-03 |
| JPH11139990A (ja) | 1999-05-25 |
| NO983926L (no) | 1999-03-01 |
| EP0937464B1 (de) | 2012-07-11 |
| AU738598B2 (en) | 2001-09-20 |
| IL125913A0 (en) | 1999-04-11 |
| TR199801661A2 (xx) | 1999-03-22 |
| CN1172665C (zh) | 2004-10-27 |
| CZ270998A3 (cs) | 1999-03-17 |
| AU8190898A (en) | 1999-03-11 |
| EP0937464A2 (de) | 1999-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP980464A2 (en) | Combined pharmaceutical preparation containing a sodium-hydrogen exchanger inhibitor and a medicament for heart circulation diseases treatment | |
| KR20000016240A (ko) | 혈청 지질 정상화용 약제를 제조하기 위한 세포질 나트륨이온/수소 이온 교환체 억제제의 용도 | |
| AU717247B2 (en) | Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for the production of a medicament for respiratory stimulation | |
| HRP980488A2 (en) | The use of a sodium-hydrogen exchanger inhibitor in the production of a medicine for the prevention of undesirable effects of substances to a heart | |
| CZ20012309A3 (cs) | Léčivo k potlačení orgánových dysfunkcí podmíněných stářím | |
| AU738599B2 (en) | Use of inhibitors of the sodium-hydrogen exchanger for the production of a pharmaceutical for the treatment of disorders which are caused by protozoa | |
| HRP980521A2 (en) | THE USE OF Na+/H+ EXCHANGER INHIBITOR IN THE PRODUCTION OF A MEDICAMENT FOR TREATMENT OR PROPHYLAXIS OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM | |
| MXPA98006923A (en) | Pharmaceutical combined preparation based on an inhibitor of the exchanger between sodium and hydrogen and of a medicine intended for the treatment of cardio-circulatory diseases | |
| MXPA98006920A (en) | Use of inhibitors of the entresodium and hydrogen exchange for the preparation of a medicine destined to the treatment of diseases that are caused by protoz | |
| WO2006019586A2 (en) | Method of treating trauma or sepsis | |
| JP2000500774A (ja) | 呼吸刺激のための医薬製造での細胞内Ｎａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換物質（ＮＨＥ）の抑制剤の使用 | |
| DE19750498A1 (de) | Die Verwendung eines Inhibitors des Na+/H+-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE |
|
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, DE |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20070801 Year of fee payment: 10 |
|
| ODBI | Application refused |