[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HRP970048A2 - New substituted oxazolidinone - Google Patents

New substituted oxazolidinone Download PDF

Info

Publication number
HRP970048A2
HRP970048A2 HR19604223.2A HRP970048A HRP970048A2 HR P970048 A2 HRP970048 A2 HR P970048A2 HR P970048 A HRP970048 A HR P970048A HR P970048 A2 HRP970048 A2 HR P970048A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
carbon atoms
chain
straight
branched alkyl
different
Prior art date
Application number
HR19604223.2A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Riedel
Dieter Haebich
Andreas Stolle
Martin Ruppelt
Stephan Bartel
Walter Guarnieri
Rainer Endermann
Hein-Peter Kroll
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HRP970048A2 publication Critical patent/HRP970048A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65844—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a five-membered ring which may be condensed with another ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Predloženi pronalazak odnosi se na nove oksazolidinone, postupke njihove priprave i njihovu primjenu kao lijekova, ponajprije kao protubakterijskih lijekova.
Iz publikacija US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, EP 312 000 i C.H. Park et al., J. Med. Chem. 33 (1992) 1156 poznati su N-aril-oksazolidinoni s antibakterijskim djelovanjem. Osim toga, iz EP 609 905 A1 poznati su 3-(dušik-supstituirani)fenil-5-beta-amidometiloksazolidin-2-oni s antibakterijskim djelovanjem.
Nadalje su između ostaloga objavljeni u EP 609 491 i EP 657 440 oksazolidinonski derivati s monoaminoksidazom inhibitorskog djelovanja, a u EP 645 376 s djelovanjem kao adhezijsko-receptorskih antagonista.
Antibakterijski djelotvorni oksazolidinonski derivati opisani su i u našim prijavama EP 694 543, EP 693 491, EP 694 544, EP 697 412 i EP 738 726.
Predloženi pronalazak odnosi se na nove supstituirane oksazolidinone općenite formule (I)
[image]
u kojoj
A označuje izravno preko ugljikovog atoma vezani 5-člani aromatski heteroprsten s do 3 heteroatoma iz niza S, N i/ili O, koji može dodatno posjedovati anelirani benzolni ili
naftilni prsten, ili označuje izravno preko ugljikovog atoma vezani 6-člani aromatski heteroprsten s najmanje jednim dušikovim atomom, ili
označuje izravno preko ugljikovog atoma vezani 6-člani bi-ili triciklički aromatski ostatak s najmanje jednim prstenom koji sadrži dušik, ili
označuje p-karbolin-3-il ili preko 6-članog prstena izravno vezani indolizinil, pri čemu su prsteni supstituirani u danom slučaju svaki s do trostruko, isto ili različito, s karboksi, halogenom, cijano, merkapto, formil, fenil, trifluorometil, nitro, ravnolančanim ili razgranatim alkoksi, alkoksikarbonilom, alkiltio ili acilom, svakim s do 6 ugljikovih atoma ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkenilom svakim s do 6 ugljikovih atoma, a koji sa svoje strane mogu biti supstituirani fenilom i/ili piridilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran ravnolančanim alkilom ili alkoksi svakim s do 6 ugljikova atoma,
ili označuje ostatak formule
[image]
gdje su
R3, R4, R5, R6 i R7 isti ili različiti i označuju vodik ili
karboksi, halogen, cijano, formil, trifluorometil, nitro, ravnolančani ili razgranati alkil a do 6 ugljikovih atoma ili skupinu formule -CO-NR13R14,
gdje su
R13 i R14 isti ili različiti i znače vodik, ravnolanačani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma ili fenil,
R2, Ra, R9, R11 i R12 isti ili različiti i znače vodik, cikloalkilkarbonil ili cikloalkil svaki s po 3 do 6 ugljikovih atoma, ili ravnolančani ili razgranati alkoksikarbonil ili alkiltio svaki s do 6 ugljikovih atoma, ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 10 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju može biti supstituiran s cijano, trifluormetilom, halogenom, fenilom, hidroksi, karboksilom, ravnolančanim ili razgranatim alkoksikarbonilom s do 6 ugljikovih atoma, arilom sa 6 do 10 ugljikovih atoma, cikloalkilom s 3 do 6 ugljikovih atoma i/ili skupinom formule -(CO)c-NR15R16, R17-N-SO2-R18, R19R20-N-SO2- ili R21-S(O)d,
gdje je
c broj 0 ili 1,
R15, R16 i R17 imaju gore navedeno značenje za R13 i R14, te mogu s njima biti isti ili različiti, ili mogu tvoriti zajedno s dušikovim atomom 6-člani do 6-člani zasićeni heteroprsten, u danom slučaju s jednim daljnjim heteroatomom iz niza N, S i/ili O, koji sa svoje strane, u danom slučaju može na daljnjem dušikovom atomu biti supstituiran ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili acilom s do 3 ugljikova atoma,
R16 i R21su isti ili različiti i znače ravnolančani ili
razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma, benzil, fenil ili tolil,
ili znači
ravnolančani ili razgranati acil s do 6 ugljikovih atoma, koji je u danom slučaju supstituiran trifluormetilom, triklormetilom ili skupinom formule -OR, gdje
R22 znači vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma, koji je u danom slučaju supstituiran arilom s do 10 ugljikovih atoma,
ili znači
skupinu formule -(CO)e-NR23R24, -NR25-SO2R26, R27R28-NSO2- ili R29-S(O)f,
gdje
e ima gore navedeno značenje za c, te može njemu biti jednak ili različit,
R23, R24 i R25 svaki može imati značenja navedena za R15, R10 i R17, te mogu njima biti jednaki ili različiti,
R27 i R28 mogu imati značenja navedena za R13 i R14, te mogu njima biti jednaki ili različiti,
f ima gore navedeno značenje za d, te može njemu biti jednak ili različit,
R26 i R27 svaki može imati značenja navedena za R18 i R21, te mogu njima biti jednaki ili različiti,
D označuje kisikov atom ili ostatak formule -S(O)g, gdje je
g broj 0, 1 ili 2,
E i L su isti ili različiti i znače kisikov ili sumporov atom,
G, M, T i Q su isti ili različiti i znače kisikov ili sumporov atom, ili skupinu formule -NR, gdje je
R30 vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma,
a i b su isti ili različiti i znače broj 1 ili 2,
R1 znači ostatak formule
[image]
gdje
R31 znači ravnolančani ili razgranati alkil s do 7 ugljikovih atoma, cikloalkil s 3 do 6 ugljikovih atoma, fenil ili skupinu formule -NR R, gdje
R38 i R39 imaju značenja navedena za R13 i R14, te mogu njima biti jednaki ili različiti,
R32 znači vodik, cijano, cikloalkil s 3 do 6 ugljikovih atoma, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 7 ugljikovih atoma,
R33 znači vodik, ravnolančani ili razgranati alkil s do 7 ugljikovih atoma, fenil, cikloalkil s 3 do 6 ugljikovih atoma ili skupinu formule -NR40R41, gdje
R40 i R41 imaju značenja navedena za R13 i R14, te mogu njima biti jednaki ili različiti,
h je broj 1, 2, 3 ili 4,
R34 znači vodik, ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma ili benzil,
R35 i R36 su isti ili različiti i znače vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma,
ili
R1 znači cijano ili 5- do 7-člani zasićeni, djelomice nezasićeni ili nezasićeni heteroprsten s do 3 heteroatoma iz niza S, N i/ili O, koji u danom slučaju može i preko N-funkcije biti supstituiran jednako ili različito benzilom, halogenom ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom s do 5 ugljikovih atoma,
te njihove soli.
Fiziološki prikladne soli supstituiranih oksazolidinona mogu biti soli tvari prema pronalasku s mineralnim kiselinama, karboksilnim kiselinama ili sulfonskim kiselinama. Posebice su u prednosti primjerice soli s klorovodičnom kiselinom, bromo-vodičnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, etansulfonskom kiselinom, toluolsulfonskom kiselinom, benzolsulfonskom kiselinom, naftalindisulfonskom kiselinom, octenom kiselinom, propionskom kiselinom, mliječnom kiselinom, vinskom kiselinom, limunskom kiselinom, fumarnom kiselinom, maleinskom kiselinom ili benzojevom kiselinom.
Među solima mogu se nadalje navesti soli s uobičajenim bazama, primjerice soli alkalijskih metala (na pr. natrijeve ili kalijeve soli), zemnoalkalijskih metala (na pr. kalcijeve ili magnezijeve soli) ili amonijeve soli, izvedene iz amonijaka ili organskih amina, kao što je primjerice dietilamin, trietilamin, etildiizopropilamin, prokain, dibenzilamin, N-metilmorfolin, dihidroabietilamin, 1-efenamin ili metil-piperidin.
Solima se mogu smatrati i reakcijski produkti s C1-C4-alkilhalogenidima, ponajprije C1-C4 alkiljodidima.
Heteroprsten označuje općenito 5- do 6-člane zasićeni prsten, koji kao heteroatome može sadržavati do 3 kisikova, sumporova i/ili dušikova atoma. Ponajprije se mogu navesti: tienil, furil, pirolil, pirazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, pirolidinil, piperidinil ili piperazinil.
Tu spadaju i preko dušika vezani, 5- do 6-člani zasićeni heteroprsteni, koji osim toga kao heteroatome sadrže do 2 kisikova, sumporova i/ili dušikova atoma, kao što je primjerice piperidil, morfolinil ili piperazinil ili pirolidinil. Posebice su u prednosti piperidil, morfolinil i pirolidinil.
Hidroksizaštitna skupina u okviru gore navedene definicije općenito znači zaštitnu skupinu iz niza: trimetilsilil, triizopropilsilil, tert.butil-dimetilsilil, benzil, benziloksikarbonil, 2-nitrobenzil, 4-nitrobenzil, tert.butiloksikarbonil, aliloksikarbonil, 4-metoksibenzil, 4-metoksibenziloksikarbonil, tetrahidropiranil, formil, acetil, trikloracetil, 2,2,2-trikloretoksikarbonil, metoksi-etoksimetil, [2-(trimetilsilil)etoksi]metil, benzoil, 4-metilbenzoil, 4-nitrobenzoil, 4-fluorbenzoil, 4-klorbenzoil ili 4-metoksibenzoil. U prednosti su acetil, tert.butildimetilsilil i tetrahidropiranil.
Aminozaštitne skupine u okviru pronalaska su aminozaštitne skupine uobičajene u peptidnoj kemiji.
Tu spadaju ponajprije: benziloksikarbonil, 2,4-dimetoksibenzil-oksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, tert.butoksikarbonil, aliloksikarbonil, ftaloil, 2,2,2-trikloroetoksikarbonil, fluorenil-9-metoksikarbonil, formil, acetil, 2-kloracetil, 2,2,2-trifluoracetil, 2,2,2-trikloracetil, benzoil, 4-klorbenzoil, 4-brombenzoil, 4-nitrobenzoil, ftalimido, izovaleroil ili benziloksimetilen, 4-nitrobenzil, 2,4-dinitrobenzil, 4-nitrofenil, 4-metoksifenil ili trifenilmetil.
Spojevi prema pronalasku mogu postojati u stereoizomernim oblicima, koji se ponašaju ili kao predmet i slika u ogledalu (enantiomeri) ili se ne ponašaju kao predmet i slika u ogledalu (dijastereomeri). Pronalazak se odnosi kako na enantiomere, tako i na dijastereomere ili njihove smjese. Racematni oblici mogu se kao i dijastereomeri na poznati način odvojiti u stereoizomerne jedinične sastojke.
U prednosti su spojevi općenite formule (I), u kojoj
A označuje svaki puta preko ugljikovog atoma vezani kinolil, benzotiofenil, benztiazolil, piridil, piridazil ili tienil, koji je u danom slučaju supstituiran svaki s do trostruko isto ili različito, fluorom, klorom, bromom, fenilom ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkiltio svakim s do 4 ugljikova atoma, ili ravnolančanim ili razgranatim alkenilom svakim s do 4 ugljikovih atoma, a koji sa svoje strane mogu biti supstituirani fenilom i/ili piridilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkoksi svakim s do 5 ugljikovih atoma, ili
ostatak formule
[image]
gdje je
G kisikov ili sumporov atom,
L kisikov ili sumporov atom,
R8 ravnolančani ili razgranati alkii ili alkiltio svaki s do 6 ugljikovih atoma,
R3, R4 i R5 isti ili različiti i znače vodik, fluor, klor ili brom,
R1 znači ostatak formule
[image]
gdje
R31 znači ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil ili skupinu formule -NR38R39, gdje su
R38 i R39 isti ili različiti i znače vodik, metil ili etil,
R32 znači vodik, cijano, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikioheksil, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma,
R33 znači vodik, ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma, fenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili skupinu formule-NR40R41, gdje
R40 i R41 imaju značenja navedena za R38 i R39, te mogu njima biti jednaki ili različiti,
h je broj 1,2,3 ili 4,
R34 znači vodik, ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma ili benzil,
R35i R36 su isti ili različiti i znače vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma, ili
R1 znači cijano ili tienil, oksazolil, izoksazolil ili pirazolil, koji u danom slučaju može i preko N-funkcije biti do dvostruko supstituiran jednako ili različito benzilom, fluorom, klorom, bromom ili ravnolančanirn ili razgranatim alkilom s do 3 ugljikova atoma,
te njihove soli.
Posebice su u prednosti spojevi prema pronalasku općenite formule (I), u kojoj
A označuje svaki puta preko ugljikovog atoma vezani kinolil, benzotiofen, benztiazolil, benzoksazolil, piridil, piridazil ili tienil, koji je u danom slučaju supstituiran do dvostruko, isto ili različito, fluorom, klorom, bromom, fenilom ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkiltio svakim s do 3 ugljikova atoma, ili ravnolančanim ili razgranatim alkenilom svakim s do 3 ugljikova atoma, a koji sa svoje strane mogu biti supstituirani fenilom i/ili piridilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkoksi svakim s do 4 ugljikovih atoma, ili ostatak formule
[image]
gdje je
G kisikov ili sumporov atom,
L kisikov ili sumporov atom,
R8 ravnolančani ili razgranati alkil svaki s do 4 ugljikova atoma,
R3, R4 i R5 isti ili različiti i znače vodik, fluor, klor ili brom, R1 znači ostatak formule
[image]
gdje
R31 znači ravnolančani ili razgranati alkil s do 4ugljikovih atoma, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil ili skupinu formule -NR38R39, gdje su
R38 i R39 isti ili različiti i znače vodik ili metil,
R znači vodik, cijano, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma,
R znači vodik, ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma, fenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili skupinu formule -NR40R41, gdje
R40 i R41 imaju značenja navedena za R38 i R39, te mogu njima biti jednaki ili različiti,
h je broj 1,2,3 ili 4,
R34 znači vodik, ravnolančani ili razgranati alkil s do 3 ugljikova atoma ili benzil,
R35 i R36 su isti ili različiti i znače vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 3 ugljikova atoma, ili
R1 znači cijano ili tienil, tiazolil, izoksazolil ili pirazolil, koji u danom slučaju može i preko N-funkcije biti do dvostruko
supstituiran, jednako ili različito, benzilom, fluorom, klorom, bromom ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom s do 3 ugljikova atoma, te njihove soli.
Nadalje su posebice u prednosti spojevi općenite formule (I) u kojoj
A označuje uvijek preko ugljikovog atoma vezani kinolil, piridil ili piridazil, koji su u danom slučaju supstituirani kao što je ranije navedeno.
Nadalje su posebice u prednosti spojevi općenite formule (I) u kojoj
A označuje uvijek preko ugljikovog atoma vezani benzotiofenil ili tienil, koji su u danom slučaju supstituirani kao što je ranije navedeno.
Nadalje su posebice u prednosti spojevi općenite formule (I) u kojoj
A označuje uvijek preko ugljikovog atoma vezani benzotiazolil ili benzoksazolil, koji su u danom slučaju supstituirani kao što je ranije navedeno.
Nadalje su posebice u prednosti spojevi općenite formule (I) u kojoj
A označuje ostatak formule
[image]
gdje
R3, R4, R5 i R8 mogu imati značenje navedeno ranije.
Nadalje su posebice u prednosti spojevi općenite formule (I) u kojoj
R1 znači ostatak formule
[image]
gdje R31 ima značenje definirano ranije.
Nadalje su posebice u prednosti spojevi općenite formule (I) u kojoj
R1 znači ostatak formule
[image]
gdje R32 i R33 imaju značenje definirano ranije.
Nadalje su posebice u prednosti spojevi općenite formule (I) u kojoj
R1 znači ostatak formule
[image]
gdje h i R34 imaju značenje definirano ranije.
Nadalje su posebice u prednosti spojevi općenite formule (I) u kojoj
R1 znači ostatak formule
[image]
gdje R i R imaju značenje definirano ranije.
Nadalje su posebice u prednosti spojevi općenite formule (I) u kojoj
R1 znači cijano ili tienil, tiazolil, izoksazolil ili pirazolil, koji u danom slučaju može i preko N-funkcije biti do dvostruko supstituiran, jednako ili različito, benzilom, fluorom, klorom, bromom ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom s do 3 ugljikova atoma.
Osim toga, pronađen je postupak priprave spojeva prema pronalasku, općenite formule (I), naznačen time, da se
[A] spojevi općenite formule (II)
[image]
u kojoj
A ima gore navedeno značenje,
pretvore spojevima općenite formule (III)
R1-Y (III)
u kojoj
R1 ima gore navedeno značenje, i
Y ovisno o R1 znači vodik, halogen ili C1-C4-ravnolančani ili razgranati alkoksi ili oksialkoksi karbonil, ili
[B] spojevi općenite formule (IV)
[image]
u kojoj
A ima ranije navedeno značenje,
R37 znači C1-C4-alkil,
pretvore spojevima općenite formule (V)
NH2-R1' (V)
u kojoj
R1 označuje jedan od heteroprstena navedenih pod R1,
ili se pretvori etilditioacetatom u inertnim otapaima, u danom slučaju u nazočnosti neke baze, a u slučaju S-oksida provede se oksidacija prema uobičajenoj metodi, i u danom slučaju se uvedu funkcionalne skupine odnosno derivatiziraju prema uobičajenim metodama, kao što je primjerice alkiliranje, redoks reakcije, supstitucijske reakcije i/ili
saponifikacija ili ugradba ili razgradba zaštitnih skupina.
Postupci prema pronalasku mogu se primjerice objasniti sljedećim formulskim shemama:
[image]
Kao otapala prikladna su, ovisno o pojedinačnim koracima postupka, uobičajena otapala koja se pod reakcijskim uvjetima ne mijenjaju. Tu spadaju ponajprije alkoholi, kao metanol, etanol, propanol ili izopropanol, ili eteri kao dietileter, dioksan, 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter ili tert.butil-metiieter, ili ketoni kao aceton ili butanon, ili amidi kao dimetil-formamid ili triamid heksametilfosforne kiseline, ili ugljikovodici kao heksan, benzol, diklorbenzol, ksilol ili toluol, ili dimetil-sulfoksid, acetonitril, etilacetat, ili halogenougljikovodici kao metilenklorid, kloroform ili tetraklorugljik, ili piridin, pikolin ili N-metilpiperidin. Mogu se primijeniti i smjese navedenih otapala.
Kao baze prikladne su, ovisno o pojedinačnim koracima postupka, uobičajene anorganske ili organske baze. Tu spadaju ponajprije alkalijski hidroksidi kao što su natrijev ili kalijev hidroksid, ili alkalijski karbonati kao natrijev ili kalijev karbonat, ili alkalijski alkoholati kao natrijev ili kalijev metanolat, ili natrijev ili kalijev etanolat, ili organski amini kao etildiizopropilamin, trietil-amin, pikolin, piridin ili N-metilpiperidin, ili amidi kao natrijev amid ili litijev diizopropilamid, ili litij-N-sililalkilamid kao litij-N-(bis)trifenilsililamid, ili litij-alkili kao n-butillitij.
Baza se dodaje u količini od 1 mol do 10 mola, ponajprije od 1 mola do 3 mola, u odnosu na 1 mol spojeva općenite formule (II) i (IV).
Sve pretvorbe provode se općenito pri normalnom, povišenom ili pri sniženom tlaku (na pr. 0.5 do 5 bara). Općenito se radi pri normalnom tlaku.
Spojevi općenite formule (III) i (V) poznati su sami po sebi ili se mogu pripraviti prema uobičajenim metodama.
Spojevi općenite formule (II) djelomice su novi i mogu se pripraviti tako da se
spojevi općenite formule (VI)
[image]
u kojoj
A ima gore navedeno značenje,
pretvore pomoću klorida (C1-C4)-alkil- ili fenilsulfonske kiseline u inertnim otapalima i u nazočnosti neke baze u odgovarajuće spojeve općenite formule (IV)
[image]
u kojoj
A i R37 imaju gore navedena značenja,
te se potom priprave pomoću natrijevog azida u inertnim otapalima azidi općernite formule (VII)
[image]
u kojoj
A ima gore navedeno značenje,
a u daljnjem koraku pretvorbom pomoću (C1C4-O)3-P ili PPh3, ponajprije (CH3O)3P, u inertnim otapalima prevedu pomoću kiselina u amine.
Kao otapala prikladna su, ovisno o pojedinačnim koracima postupka, uobičajena otapala koja se pod reakcijskim uvjetima ne mijenjaju. Tu spadaju ponajprije alkoholi, kao metanol, etanol, propanol ili izopropanol, ili eteri kao dietileter, dioksan, 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter ili tert.butil-metileter, ili ketoni kao aceton ili butanon, ili amidi kao dimetil-formamid ili triamid heksametilfosforne kiseline, ili ugljikovodici kao heksan, benzol, diklorbenzol, kailol ili toluol, ili dimetil-sulfoksid, acetonitril, etilacetat, ili halogenougljikovodici kao metilenklorid, kloroform ili tetraklorugljik, ili piridin, pikolin ili N-metilpiperidin. Mogu se primijeniti i smjese navedenih otapala.
Kao baze prikladne su, ovisno o pojedinačnim koracima postupka, uobičajene anorganske ili organske baze. Tu spadaju ponajprije alkalijski hidroksidi kao što su natrijev ili kalijev hidroksid, ili alkalijski karbonati kao natrijev ili kalijev karbonat, ili alkalijski alkoholati kao natrijev ili kalijev metanolat, ili natrijev ili kalijev etanolat, ili organski amini kao etildiizopropilamin, trietil-amin, pikolin, piridin ili N-metilpiperidin, ili amidi kao natrijev amid ili litijev diizopropilamid, ili litij-N-sililalkilamid kao litij-N-(bis)trifenilsililamid, ili litij-alkili kao n-butillitij.
Baza se dodaje u količini od 1 mol do 10 mola, ponajprije od 1 mola do 3 mola, u odnosu na 1 mol spojeva općenite formule (VI).
Sve pretvorbe provode se općenito pri normalnom, povišenom ili pri sniženom tlaku (na pr. 0.5 do 5 bara). Općenito se radi pri normalnom tlaku.
Redukcija azida odvija se pomoću (CH3O)3P i klorovodične kiseline.
Redukcija se općenito odvija u temperaturnom području od -50 °C do temperature ključanja određenog otapala, ponajprije od -20 °C do +90 °C.
Kao otapala prikladna su sva inertna organska otapala, koja se pod reakcijskim uvjetima ne mijenjaju. Tu spadaju ponajprije alkoholi, kao metanol, etanol, propanol ili izopropanol, ili eteri kao dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter ili dietilenglikoldimetileter, ili amidi kao dimetilformamid ili triamid heksametilfosforne kiseline, ili octena kiselina. Mogu se primijeniti i smjese navedenih otapala.
Spojevi općenite formule (IV) i (VII) novi su, te se mogu pripraviti kao što je gore opisano.
Spojevi općenite formule (VI) djelomice su novi i mogu se pripraviti tako da se
[D] spojevi općenite formule (VIII) ili (IX)
A-N=C=O(VIII) ili A-CO-N3 (IX)
u kojima
A ima gore navedeno značenje
pretvore pomoću litijevog bromida / (C4H9)3P(O) i epoksida općenite formule (X)
[image]
u kojoj
Q znači C1-C6-aciloksi,
u inertnim otapalima, u danom slučaju u prisutnosti neke baze,
te se tipičnom esterskom saponifikacijom ili tipičnom esterifikacijom oslobodi hidroksi-funkcija, ili
[E] spojevi općenite formule (XI)
A-NH-CO2-X (XI)
u kojoj
A ima gore navedeno značenje, a
X znači tipičnu zaštitnu skupinu, ponajprije benzilnu,
pretvore u inertnim otapalima i u prisutnosti neke baze, primjerice litijevog alkila ili litij-N-alkil ili litij-N-sililalkilamida, ponajprije n-butillitija, pomoću epoksida općenite formule (X), ili
najprije se spojevi općenite formule (IX) odcjepljenjem dušika u alkoholima pretvore u spojeve općenite formule (Xla)
A-NH-CO2-Y (Xla)
u kojoj
A ima gore navedeno značenje, a
Y znači ravnolančani ili razgranati C2-C6-alkil, ponajprije n-butil,
te se u drugom koraku pretvore kao što je opisano u [D], u inertnim otapalima i u prisutnosti neke baze, primjerice litijevog alkila ili litij-N-alkil ili litij-N-sililalkilamida, ponajprije n-butillitija, pomoću epoksida općenite formule (X), ili
[F] spojevi općenite formule (XII)
[image]
u kojoj
A ima gore navedeno značenje,
pretvore bilo izravno kiselinama i dietilesterom karboksilne kiseline,
ili se najprije pretvorbom spojeva općenite formule (XII) pomoću kiselina priprave spojevi općenite formule (XIII)
[image]
u kojoj
A ima gore navedeno značenje,
a potom cikliziraju u prisutnosti nekog pomoćnog sredstva u inertnim otapalima.
Kao otapala prikladna su, ovisno o pojedinačnim koracima postupka, uobičajena otapala koja se pod reakcijskim uvjetima ne mijenjaju. Tu spadaju ponajprije alkoholi, kao metanol, etanol, propanol ili izopropanol, ili eteri kao dietileter, dioksan, 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran, glikoldirnetileter ili tert.butil-metileter, ili ketoni kao aceton ili butanon, ili amidi kao dimetil-formamid ili triamid heksametilfosforne kiseline, ili ugljikovodici kao heksan, benzol, diklorbenzol, ksilol ili toluol, ili dimetil-sulfoksid, acetonitril, etilacetat, ili halogenougljikovodici kao metilenklorid, kloroform ili tetraklorugljik, ili piridin, pikolin ili N-metilpiperidin. Mogu se primijeniti i smjese navedenih otapala.
Kao baze prikladne su, ovisno o pojedinačnim koracima postupka, uobičajene anorganske ili organske baze. Tu spadaju ponajprije alkalijski hidroksidi kao što su natrijev ili kalijev hidroksid, ili alkalijski karbonati kao natrijev ili kalijev karbonat, ili alkalijski alkoholati kao natrijev ili kalijev metanolat, ili natrijev ili kalijev etanolat, ili organski amini kao etildiizopropilamin, trietil-amin, pikolin, piridin ili N-metilpiperidin, ili amidi kao natrijev amid ili litijev diizopropilamid, ili litij-N-sililalkilamid kao litij-N-(bis)trifenilsililamid, ili litij-alkili kao n-butillitij.
Baza se dodaje u količini od 1 mol do 10 mola, ponajprije od 1 mola do 3 mola, u odnosu na 1 mol spojeva općenite formule (X) i (XI).
Sve pretvorbe provode se općenito pri normalnom, povišenom ili pri sniženom tlaku (na pr. 0.5 do 5 bara). Općenito se radi pri normalnom tlaku.
U postupku [D] odvija se pretvorba ponajprije u ksilolu ili diklorbenzolu, u danom slučaju u nazočnosti trietilamina, uz povratno hlađenje.
Pretvorba katalizirana bazama provodi se s jednim od gore navedenih alkohola, ponajprije metanolom, u temperaturnom području od -10°C do +40°C, a ponajprije pri sobnoj temperaturi.
Kao baze prikladni su općenito natrijev hidrogenkarbonat, natrijev metanolat, hidrazinhidrat, kalijev karbonat ili cezijev karbonat. U prednosti je cezijev karbonat.
Postupak [E] odvija se u jednom od gore navedenih etera s litijevim alkilnim spojevima ili litij-N-sililamidima, kao što je primjerice n-butillitij, litijev diizopropilamid ili litijev bis-trimetil-sililamid, ponajprije u tetrahidrofuranu i uz litijev bis-trimetil-sililamid ili n-butillitij, u temperaturnom području od -100°C do +20°C, ponajprije od -75°C do -40°C.
Za postupak [F] pogodni su u 1. koraku ponajprije gore navedeni alkoholi, a u slučaju ciklizacije tetrahidrofuran.
Kao baze za ciklizaciju prikladni su ponajprije gore navedeni litijevi N-silil-alkilni spojevi ili n-butillitij. Posebice je u prednosti n-butillitij.
Prvi reakcijski korak provodi se pri temperaturi ključanja odgovarajućeg alkohola, ciklizacija u temperaturnom području od -70 °C do sobne temperature.
Ciklizacija [F] provodi se u nazočnosti nekog pomoćnog sredstva i/ili u nazočnosti neke kiseline.
Kao kiseline prikladne su općenito anorganske kiseline kao primjerice klorovodična ili sumporna kiselina, ili organske ugljikove kiseline s 1-6 C-atoma, u danom slučaju supstituirane fluorom, klorom i/ili bromom, kao primjerice octena kiselina, trifluoroctena kiselina, trikloroctena kiselina ili propionska kiselina, ili sulfonska kiselina s C1-C4-alkilnim ostatcima ili arilnim ostatcima, kao primjerice metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzol sulfonska kiselina ili toluol-sulfonska kiselina. Posebice je u prednosti klorovodična kiselina.
Kiselina se dodaje u količini od 1 mola do 10 mola, ponajprije od 1 mola do 2 mola, u odnosu na 1 mol spoja općenite formule (XII).
Kao pomoćna sredstva prikladni su uobičajeni reagensi kao fosgen, karbonildiimidazol ili dietilni ester ugljične kiseline ili triklormetilni ester kloromravlje kiseline. U prednosti su karbonildiimidazol, dietilni ester ugljične kiseline i triklormetilni ester kloromravlje kiseline.
Kao otapala prikladni su gore navedeni halogenougljikovodici. U prednosti je metilenklorid.
Spojevi općenite formule (IX) poznati su ili se mogu pripraviti uobičajenim metodama.
Spojevi općenite formule (XIII) najvećim dijelom su novi i mogu se pripraviti kao što je gore opisano.
Spojevi općenite formule (VIII) djelomice su poznati ili su novi i mogu se pripraviti primjerice pretvorbom odgovarajućeg amina trikloretilnim esterom kloromravlje kiseline u jednom od gore navedenih otapala, ponajprije ksilolu pri temperaturi povratnog hlađenja.
Spojevi općenite formule (IX) djelomice su poznati ili su novi i mogu se pripraviti primjerice pretvorbom počevši od odgovarajućih karboksilnih kiselina bilo pomoću izobutilnog estera kloromravlje kiseline/acetona, natrijevog azida/vode ili difenilfosforilazida/tetrahidrofurana ili pomoću ksilola ili metilenklorida u prisutnosti neke od gore navedenih baza, ponajprije trietilamina, pri -10°C do sobne temperature.
Spojevi općenite formule (XI) i (Xla) djelomice su poznati ili su novi i mogu se pripraviti bilo odcjepljenjem dušika iz odgovarajućih azida karboksilnih kiselina i pretvorbom pomoću odgovarajućih alkohola, ili pretvorbom odgovarajućih amina esterima kloromravlje kiseline, ponajprije benzilnim esterom kloromravlje kiseline u jednom od gore navedenih otapala, ponajprije tetrahidrofuranu ili dioksanu, u temperaturnom području od -10°C do 200°C, ponajprije od 0°C do 150°C.
Određene su minimalne zaustavne koncentracije (MHK) postupkom niza razrjeđenja s Iso-Sensitest Agar (oksoid). Za svaku ispitivanu tvar pripravljen je niz agarnih ploča koje su sadržavale uvijek dvostruko padajuće koncentracije djelotvorne tvari. Agarne ploče cijepljene su multitočkastim inokulatorom (Denley). Za cijepljenje su primijenjene kulture uzročnika koje su stajale preko noći, a koje su prije uporabe razrijeđene, tako da je svaka cijepna točka sadržavala cca. 104 čestica za tvorbu kolonije. Cijepljene agarne ploče nasađene su pri 37 °C, a rast klica očitan je nakon cca. 20 sati. Vrijednosti MHK (µg/ml) naznačuju najnižu koncentraciju djelotvorne tvari, pri kojoj golim okom nije bilo moguće raspoznati nikakav rast.
Vrijednosti MHK(µ/ml):
[image]
Za brzorastuće mikobakterije određivanje MHK provedeno je prema metodi tekućinskog mikrorazrjeđivanja koju je opisao Swenson [usp. J.M. Swenson, C. Thornberry, U.A. Silcox, Rapidly Growing mycobacteria. Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth microdilution. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 22 (1982) 186-192]. Od toga je odstupao moždano-srčani ekstraktni medij pretvoren pomoću 0.1 vol.% Tween 80.
Primijenjeni rodovi mikobakterija dobiveni su od DSM (Dt. Sammlung von Mikroorganismen, Braunschweig). Nasađeni su u vlažnoj prostoriji pri 37 °C.
Vrijednosti MHK očitane su nakon 2-4 dana, kada su kontrole bez preparata postale mutne zbog rasta. Vrijednost MHK definira se kao najniža koncentracija preparata koja potpuno inhibira makroskopski vidljiv rast.
Vrijednosti MHK: Mycobacterium smegmatis
[image]
Određivanje MHK s Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae rod Pl 1428 uzgojen je pod aerobnim uvjetima u PPLO-mediju, kojemu je dodano 1 % glukoze, 2.5 % ekstrakta kvasca, 20 % konjskog seruma (donor horse serum) i 0.002 % fenolnog crvenila. Određivanja MHK provedena su prema postupku koji su opisali ter Laak i suradnici za mikrorazrjeđivanje niza u tekućoj sredini (E.A. ter Laak, A. Pijpers, J.H. Noordergraaf, E. Schoevers, J.H.M. Verheijden: Comparison of Methods for in vitro Testing of Susceptibility of Porcine Mycoplasma Species to Antimicrobial Agents; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 35 (1991) 228-233). U trenutku početka promjene boje kontrolnog medija bez preparata od crvene u žutu, dodano je 10 vol. % Alamar plavila. Inkubacija pri 37°C nastavljena je kroz daljnjih 10 sati, a MHK je definirano kao vrijednost pri kojoj je medij s najmanjim koncentracijama ostao nepromijenjeno plav.
[image]
Spojevi prema pronalasku općenite formule (I) pokazuju pri neznatnoj toksičnosti širok protubakterijski spektar, posebice prema grampozitivnim bakterijama, kao mikobakterije Haemophilus influenzae, anaerobne klice za brzorastuće mikobakterije. Ta svojstva omogućuju njihovu primjenu kao kemoterapijskih djelotvornih tvari u humanoj medicini i u veterini.
Sadašnjem pronalasku pripadaju farmaceutski pripravci, koji uz netoksične, inertne, farmaceutski prikladne nosive tvari sadrže jedan ili više spojeva prema pronalasku, ili se sastoje iz jednog ili više djelotvornih tvari prema pronalasku, kao i postupci za pripravu tih pripravaka.
Djelotvorna tvar ili više njih mogu se u danom slučaju nalaziti u mikrokapsulnom obliku uz jednu ili više gore navedenih nosivih tvari.
Terapijski djelotvorni spojevi trebaju se u gore navedenim farmaceutskim pripravcima nalaziti u koncentracijama od približno 0.1 do 99.5, ponajprije približno 0.5 do 95 mas.% ukupne smjese.
Gore navedeni farmaceutski pripravci mogu osim spojeva prema pronalasku sadržavati i druge farmaceutske djelotvorne tvari.
Općenito se pokazalo prikladnim, kako u humanoj medicini tako i u veterini, davati djelotvornu tvar prema pronalasku, ili više njih, u ukupnim količinama od približno 0.5 do približno 500, ponajprije 5 do 100 mg/kg tjelesne mase svakih 24 sata, u danom slučaju u obliku više pojedinačnih davanja, za postizanje željenih rezultata. Jedno pojedinačno davanje sadrži djelotvornu tvar ili više njih, ponajprije u količinama od približno 1 do 80, posebice 3 do 30 mg/kg tjelesne mase.
Spojevi prema pronalasku mogu se s ciljem proširenja djelotvornog spektra i pojačanja djelovanja kombinirati i s drugim antibioticima.
Dodatak eksperimentnom dijelu
Popis smjesa otapala primijenjenih u kromatografiji:
I diklormetan: metanol
II toluol: etilacetat
III acetonitril: voda
IV etilacetat
V petroleter: etilacetat
VI CH2CI2: MeOH: NH3(aq)
VII CH2CI2: MeOH
Skraćenice:
Z benziloksikarbonil
Bóc tert.butoksikarbonil
DMF dimetilformamid
Ph fenil
Me metil
THF tetrahidrofuran
CDI karbonildiimidazol
DCE dikloretan
Ukoliko nije drugačije naznačeno, mogu se sljedeći navedeni primjeri pripraviti prema ili analogno navodima u EP 694 543, EP 693 491, EP 694 544, EP 697 412 i EP 738 726.
Ishodni spojevi
Primjer I
5-brom-2-izocijanato-piridin hidroklorid
[image]
Miješanoj otopini 100 g (0.58 mola) 2-amino-5-brompiridina u 400 ml 1,2-dikloretana dokapa se pri toplini ključanja 78.0 mi (0.64 mola) trikloretiInog estera kloromravlje kiseline. Nakon toga dodatka, kuha se uz povratno hlađenje kroz 2 sata, a tada se smjesa smije ohladiti na sobnu temperaturu. Nastali talog odvoji se filtriranjem, dobro ispere sa 100 ml 1,2-diklroetana i suši iznad natrijevog hidroksida pod visokim vakuumom. Dobije se 98.3 g (72 %) naslovnog spoja kao žute krutine.
Tal.: 248-254°C (razgr.)
Rf=0.23 (etilacetat)
MS(EI)m/z=198(M)+
Primjer II
(5R)-3-(5-brom-piridin-2-il)-5-butiriloksi-metil-oksazolidin-2-on
[image]
Suspenzija od 2.17 g (25 mmola) litijevog bromida i 5.46 g (25 mmola) tributilfosfinoksida u 73 ml ksilola kuha se 1 sat na odjeljivaču vode. Tome se dokapa pri temperaturi ključanja smjesa 58.5 ml (0.42 mola) trietilamina i 66.6 g (0.42 mola) (R)-glicidilbutirata. Istodobno se unutar 20 minuta u obrocima doda 98.2 g (0.42 mola) spoja iz primjera I. Nako završetka dodavanja miješa se još 1 sat uz povratno hlađenje. Ostavi se ohladiti do sobne temperature i otapalo se upari u vakuumu. Nakon kromatografije ostatka na 1 kg silikagela (toluol : etilacetat 95 : 5) dobije se 37.9 g (26 %) naslovnog spoja u uljnom obliku.
Rf=0.43 (toluol: etilacetat 4:1)
MS (FAB) m/z=343 (M+H)+
1H NMR (250 MHz, D6-DMSO): δ=0.81 (t, J=7 Hz, 3H, CH3CH2); 1.5 (m, 2H, CH3CH2CH2CO); 2.29 (t,J=7 Hz, 2H, CH3CH2CH2CO); 3.91 (dd,J=7 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4.25 (dd,J=9 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4.36 (m, 2H, CH2O); 4.97 (m, 1H, H-5); 8.08 (d,J=1 Hz, 2H, piridil H-3,4); 8.50 (d,J=1 Hz, piridil H-6).
Primjer III
(5R)-3-(5-brom-piridin-2-il)-5-hidroksimetil-oksazolidin-2-on
[image]
Otopina 19.6 g (57.3 mmola) spoja iz primjera II u 125 mi bezvodnog metanola pretvori se s 185 mg (0.57 mmola) cezijevog karbonata i miješa 5 sati pri sobnoj temperaturi. Otapalo se upari u vakuumu i ostatak se pomiješa s 30 ml etera. Talog se odvoji filtriranjem, ispere s 25 ml vode i 4 ml etera, te suši u visokom vakuumu. Dobije se 10.73 (69 %) naslovnog spoja kao svjetlih kristala.
Rf=0.09 (toluol: etilacetat 4:1)
MS(DCI, NH3) m/z=273(M+H)+
1H NMR (200 MHz, CD3OD): δ =3.68 (d,J=5.9 Hz, 1H, CH2O); 3.87 (dd,J=4,9 Hz, 1H, CH2O); 4.06 (dd,J=7,10 Hz, 1H, H-4 trans); 4.26 (dd,J=9,10 Hz, 1H, H-4 cis); 4.75 (m, 1H, H-5); 7.92 (dd,J=1.5 Hz, 10 Hz, 1H, piridil H-3), 8.12 (d, J=10 Hz, 1H, piridil H-4); 8.40 (d,J=1.5 Hz, 1H, piridil H-6).
Primjer IV
azid 5-(2-piridil)-tiofen-2-karboksilne kiseline
[image]
20 g (97.45 mmola) 5-(2-piridil)-tiofen-2-karboksilne kiseline otopi se u 200 ml acetona, pretvori s 15.94 ml (115 mmola) Et3N i ohladi na 0°C. Tako dobivenoj reakcijskoj otopini dokapa se polagano uz miješanje otopina od 14.84 ml (115 mmola) izobutilnog estera kloromravlje kiseline u 88 ml acetona. Nakon 1 sata pri 0°C dokapa se otopina 9.5 g (146 mmola) natrijevog azida u 44 ml vode, miješa 1 sat pri 0 °C i ostavi stajati dok se ne postigne sobna temperatura. Reakcijska smjesa ulije se na ledenu vodu i odsiše, te time dalje pretvori. Iskorištenje: 21 g vlažnoga praška.
Primjer V
5-(2-piridil)-butiloksikarbonilamino-tiofen
[image]
21 g spoja iz primjera IV unese se u obrocima u 400 ml ključalog butanola. Nakon završetka razvijanja plina miješa se još 15 minuta uz povratno hlađenje. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu zgusne se, ostatak pomiješa s eterom, odsiše i suši u zračnoj komori pri 50 °C.
Iskorištenje: 18.8 g (75 %)
1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ=10.8(s, 1H); 8.45(d,J=5 Hz, 1H); 7.68-7.85(m, 2H); 7.5(d,J= 5Hz, 1H); 7.1-7.2 (m, 1H); 6.57 (d,J=5 Hz, 1H); 4.14 (t,J=7 Hz, 2H); 1.62 (q,J=7 Hz, 2H); 1.39 (h,J=7 Hz, 2H); 0.92 (t,J=7 Hz, 3H)
Prlmjer VI
(5R)-3-(5-(2-piridil)-tien-2-il)-5-hidroksimetil-oksazolidin-2-on
[image]
18.8 g (68 mmola) spoja iz primjera V otopi se u 190 ml apsolutnog THF, pretvori s 10 mg 1,10-fenantrolina hidrata i ohladi na -70 °C. Potom se polagano dokapa približno 27 ml 2.5 M otopine n-butillitija u heksanu, do promjene boje u crveno. Nakon toga dokapa se 9.6 ml (68 mmola) (R)-glicidilbutirata. Ostavi se stajati do postizanja sobne temperature, pretvori zasićenom otopinom amonijevog klorida, organska faza se odvoji i vodena faza se dva puta ekstrahira metilenkloridom. Ujedinjene organske faze se suše (Na2SO4) i zgusnu. Ostatak se pomiješa s eterom i odsiše.
Iskorištenje: 15.3 g (81.5 %)
Rf=0.06 (CH2CI2: CH3OH=100:3)
Tal.: 191 °C
1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ=8.45(d,J=5 Hz, 1H); 7.7-7.9(m,2H);7.6(d,J=5 Hz, 1H); 7.15-7.25 (m, 1H);6.58(d,J=5 Hz, 1H); 5.28 (t,J=7 Hz, 1H); 4.77-4.9 (m, 1H); 4.13 (dd,J=10 Hz, 9 Hz, 1H); 3.86 (dd,J=10 Hz, 6 Hz, 1H); 3.55-3.78 (m, 2H).
Primjer VII
6-(benziloksikarbonilamino)-3-metil-2-benzotiazolinon
[image]
1.76 g (8.12 mmola) 6-amino-3-metil-2(3H)-benzotiazolon-hidroklorida u 17 ml vode, 14 mJ THF i 17 ml zasićene otopine NaHCO3 pretvori se dokapavanjem s 1.3 ml (9.10 mmola) benzilnog estera kloromravlje kiseline. Nakon 1 sata doda se 120 ml vode, THF se vakuumom ukloni, talog odsiše, ispere tri puta vodom, dva puta petroleterom, te suši pri 60 °C.
Iskorištenje: 2.44 g (96 %)
Tal.: 183 °C
Rf (II, 7:3)=0.39
1H NMR ([D6]DMSO): δ=7.77 (d,J=1 Hz, benzotiazolinon 7-H); 7.23-7.45 (m, 6H, Ph); 7.22 (d,J=6 Hz, benzotiazolinon 4-H); 5.15 (s, 2H); 3.38 (s, 3H-CH3).
Primjer VIII
(5R)-3-[3-metil-2-benzotiazolinon-6-il]-5-(hidroksimetil)-oksazolidin-2-on
[image]
Metoda A
26.76 g (85.12 mmola) spoja iz primjera VII otopi se u 400 ml THF, pretvori s 10 mg 1,10-fenantrolin-hidrata i ohladi na -70 °C. Tada se polagano dokapa cca. 34 ml 2.5 M otopine n-butillitija u heksanu do promjene boje u crveno. Potom se dokapa 12 ml (85.12 mmola) (R)-glicidilbutirata. Ostavi se stajati do postizanja sobne temperature, pretvori zasićenom otopinom amonijevog klorida i u vakuumu ukloni THF. Nastali talog se odsiše, ispere vodom i eterom i suši u visokom vakuumu.
Iskorištenje: 17.93 g (75 %)
Tal.: 166 °C
Rf(II, 1:1)=0.09
MS(El): m/z =280(M+)
1H NMR ([D6]DMSO): δ=7.80 (d,J=1 Hz, 1H, benzotiazolinon 7-H); 7.60 (dd,J=6, J=1 Hz, 1H, benzotiazolinon 5-H); 7.32 (d,J=6 Hz, 1H, benzotiazolinon 4-H); 5.23 (t,J=6 Hz, 1H, OH); 4.62-4.80 (m, H, 5-H); 4.10 (t,J=9 Hz, 1H, 4-H); 3.85 (dd,J=9, J=5 Hz, 1H, 4-H); 3.48-3.75 (m, 2H, CH2O); 3.40 (s, 3H, CH3).
Metoda B
9.3 g (0.03 mola) spoja iz primjera VII otopi se u 150 ml THF i ohladi na -70°C. Potom se dokapa 4 ml (0.01 mol) 2.5 M otopine n-butillitija u heksanu. Nakon toga se istodobno dokapa još 8 ml (0.02 mola) n-butillitija i 4.23 ml (0.03 mola) (R)-glicidilbutirata. Ostavi se stajati dok se ne postigne sobna temperatura i miješa još tri sata. Obradba slijedi kao u metodi A.
Iskorištenje: 6 g (72 %).
Analogno propisima za primjere I do VIII pripravljeni su spojevi koji su navedeni u tablici I:
Tablica I:
[image]
[image]
[image]
Primjer XXIII
(5R)-3-(5-brom-piridin-2-il)-5-metansulfoniloksi-metil-oksazolidin-2-on
[image]
Na 0°C ohlađena, miješana otopina 10.5 g (38.44 mmola) spoja iz primjera III i 6.40 ml (46.14 mmola) trietilamina u 36 ml bezvodnog diklormetana pretvori se polagano s 3.27 ml (42.28 mmola) klorida metansulfonske kiseline. Miješa se 10 minuta pri 0-5 °C, te se umiješa u 50 ml ledene vode. Organska faza se odvoji, ispere s 20 ml zasićene otopine NaHCO3 i 20 ml ledene vode, te suši iznad MgSO4. Otapalo se upari u vakuumu i ostatak se pomiješa s 50 ml etera, odsiše i suši u visokom vakuumu. Dobije se 12.8 g (95 %) naslovnog spoja kao bezbojnih kristala.
Tal.: 138-138.5 °C
Rf=0.65 (diklormetan: metanol 95:5)
MS(DCI, NH3): m/z = 351 (M+H)+
1H NMR (250 MHz, [D6]DMSO): δ=3.25 (s, 3H, OSO2CH3); 3.91 (dd,J=7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4.27 (dd,J=10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4.52 (m, 2H, CH2O); 5.02 (m, 1H, H-5); 8.09 (s, 2H, piridil H-3,4); 8.52 (s, 1H, piridil H-6).
Primjer XXIV
(5R)-3-(5-brom-piridin-2-il)-5-azidometil-oksazolidin-2-on
[image]
Miješana otopina 12.5 g (35.6 mmola) spoja iz primjera XXIII u 48 ml bezvodnog DMF pretvori se s 3.01 g (46.28 mmola) natrijevog azida i miješa 3 sata pri 70°C. Ostavi se ohladiti na sobnu temperaturu, te umiješa u 100 ml ledene vode. Nastali talog odvoji se filtriranjem, ispere s 50 ml vode i 20 ml petroletera i suši na zraku. Dobije se 10.1 g (95 %) naslovnog spoja kao svjetlih kristala.
Tal.: 64-67 °C
Rf=0.63 (toluol: etilacetat 2:3)
MS (DCI, NH3): m/z = 298 (M+H)+
1H NMR (250 MHz, D6-DMSO): δ=3.73 (m, 2H, CH2N3); 3.87(dd,J=6,8 Hz, 1H, H-4 trans); 4.22 (dd,J=8,8 Hz, 1H, H-4 cis); 4.92 (m, 1H, H-5); 8.08 (s, 2H, piridil H-3,4); 8.51 (s, 1H, piridil H-6).
Primjer XXV
(5S)-3-(5-brom-piridin-2-il)-5-aminometil-oksazolidin-2-on hidroklorid
[image]
Miješana otopina 10.1 g (33.9 mmola) spoja iz primjera XXIV u 16.5 ml 1,2-dimetoksietana ugrije se na 50°C. Polagano se dokapa 4.68 ml (4.70 mmola) trimetilfosfita (razvijanje plina) i nakon dodavanja miješa se još 2 sata pri 90°C. Potom se dokapa 6.6 ml 6 M HCI i miješa još 2 sata pri 90°C. Ostavi se ohladiti na sobnu temperaturu, odvoji talog filtriranjem, ispere s 2x10 ml 1,2-dimetoksietana i suši u visokom vakuumu iznad NaOH. Dobije se 8.9 g (85 %) naslovnog spoja kao bezbojnih kristala.
Tal.: 260-262 °C
Rf=0.53 (acetonitril: voda 4:1)
MS (El): m/z=271(M+)
1H NMR (250 MHz, D6-DMSO): δ=3.28 (m, 2H, CH2NH2); 3.93(dd,J=7,9 Hz, 1H, H-4 trans); 4.28 (dd,J=9,9 Hz, 1H, H-4 cis); 5.00 (m, 1H, H-5); 8.05 (s, 2H, piridil H-3,4); 8.5 (m, 3H, NH2, piridil H-6).
Primjer XXVI
(5S)-3-(5-brom-piridin-2-il)-5-((tert.butiloksi)karbonil)aminometil-oksazolidin-2-on
[image]
Suspendira se 4.7 g (15 mmola) spoja iz primjera XXV u 100 ml CH2CI2. Potom se doda 2.2 ml (16 mmola) trietilamina, pri čemu nastaje otopina. Ohladi se na 0°C. Potom se doda 3.5 g (16 mmola) Boc-anhidrida tako, da temperatura ne premaši +5°C, te se ostavi miješati preko noći pri sobnoj temperaturi. Organska faze se ispere zasićenom otopinom NaCI, suši iznad MgSO4 i zgusne. Dobije se 5.4 g (97 %) produkta kao bijele krutine.
Tal.:184°C
Rf(petroleter:etilacetat=10:4)=0.30
Primjer XXVII
(5S)-3-(5-[3-piridil]-piridin-2-il)-5-((tert.butiloksi)karbonil)-aminometil-oksazolidin-2-on
[image]
Pod argonom se pomiješa 5.3 g (14.24 mmola) spoja iz primjera XXVI i 2.81 g dietil-(3-piridil)-borana u 100 ml aps. THF. Doda se otopina 0.5 g (0.43 mmola) [(PPh3)4Pd] u 90 ml THF i 4.9 ml (9.83 mmola) 2 M otopine natrijevog karbonata. Smjesa se miješa 5 dana uz povratno hlađenje. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu doda se 10 g silikagela i zgusne. Ostatak se nanese na kolonu punjenu silikagelom i eluira etilacetatom. Dobije se 4 g (76 %) naslovnog spoja.
Tal.:163°C
Rf=0.36(CH2CI2:MeOH=100:5)
Primjer XXVIII
(5S)-3-(5-[3-piridil]-piridin-2-il)-5-aminometil-oksazolidin-2-on trihidroklorid
[image]
3.8 g (10.3 mmola) spoja iz primjera XXVII suspendira se u 25 ml dioksana. Doda se 32.1 ml 4 M otopine HCI u dioksanu i ostavi preko noći miješati pri sobnoj temperaturi. Zgusne se i ostatak izmiješa s eterom. Potom se krutina odsiše preko sintera i ispere eterom. Osuši se u visokom vakuumu i dobije se 3.7 g (95 %) naslovnog spoja.
Tal>250°C
MS(EI):271(M+), 172
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ=9.35 (sb,1H); 8.93 (m,3H); 8.6 (široko, 3H); 8.42(dd,J=9, J=3, 1H); 8.24 (d,J=9, 1H); 8.11 (dd,J=7.5, J=6.5, 1H); 6.7-5.3 (široko, 2 H); 5.06 (m, 1H); 4.38 (tr,J=10, 1H); 4.03 (dd,J=10, J=7.5, 1H); 3.29 (m, 2H).
Analogno propisima primjera XXIII do XXVIII pripravljeni su spojevi prikazani u tablici II:
Tablica II
[image]
[image]
[image]
Primjer XLV
(5S)-3-(3-izopropii-2-benzoksazolinon-6-il)-5-aminometil-2-oksazolidinon hidroklorid
[image]
Analogno propisu iz primjera IV pripravi se iz 3-benziloksi-4-nitro-benzojeve kiseline odgovarajući azid (iskorištenje kvantitativno). Analogno propisu iz primjera V iz azida 3-benziloksi-4-nitrobenzojeve kiseline pripravi se odgovarajući butilkarbamat(iskorištenje: 63 %, Rf(VII, 95:5)=0.51).
3-benziloksi-1-butoksikarbonilamino-4-nitrobenzol pretvori se analogno propisu iz primjera VI u odgovarajući oksazolidinon (iskorištenje: 73 %; Rf(II, 1:4)=0.24).
Analogno propisima iz primjera XXIII do XXVIII se iz (5R)-3-(3-benziloksi-4-nitrofenil)-5-hidroksimetil-3-oksazolidinona pripravi odgovarajući amin (iskorištenja: 92 %, 92 %, odnosno 83 %; Rf(VIII, 85:10:5)=0.08).
Smjesa (5S)-3-(3-benziloksi-4-nitrofenil)-5-aminometiI-3-oksa-zolidinona (20.6 g, 0.06 mola) i di-tert.butildikarbonata (14.4 g, 0.066 mola) u diklormetanu (300 ml) miješa se 14 sati pri 0°C. Reakcijska smjesa se zgusne i produkt istaloži pomoću petrol-etera (iskorištenje: 25.4 g, 95 %, Rf(1,10:1)=0.80).
(5S)-3-(3-benziloksi-4-nitrofenil)-5-(tert.butoksikarbonilaminoetil)-2-oksazolidinon (25.3 g, 0.057 mola) u metanol/THF (2:3, 500 ml) miješa se s Pd/C (10 %, 0.5 g) 14 sati pod vodikom (1 atm). Potom se filtriranjem odvoji katalizator, a otapalo se odsiše (iskorištenje: 18.9 g, kvant.; Rf(1,10:1)=0.28).
Smjesi (5S)-3-(4-amino-3-hidroksifenil)-5-(tert.butksikarbonii-aminometil)-2-oksazolidinona (18.9 g, 0.058 mola), acetona (8.6 ml, 0.116 mola) i THF (500 ml) doda se pri 0°C 1 M otopina kompleksa boran-tetrahidrofurana (64 ml, 64 mmola) i miješa daljnjih 24 sata pri sobnoj temperaturi. Otopina se pretvori pomoću 1 M natrijevog hidroksida (58 ml, 58 mmola), suši (Na2SO4) i otapalo se izvuče pomoću vakuuma (iskorištenje: 16.1 g, kvant; Rf(I, 10:1)=0.53).
Otopina (5S)-3-(4-izopropilamino-3-hidroksifenil)-5-(tert.butoksi-karbonilaminometil)-2-oksazolidinona (8.8 g, 24 mmola) i karbo-nildiimidazola (CDI, 4.1 g, 25.2 g) u DMF (200 ml) miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesa se ulije u ledenu vodu i nastali talog se odsiše (iskorištenje: 9.0 g, 96 %; Rf(I, 10:1)=0.71).
Suspenzija (5S)-3-(izopropil-2-benzotiazolinon-6-il)-5-(tert.butoksi-karbonilaminometil)-2-oksazolidinona (9.0 g, 23 mmola) i dioksana (200 ml) pretvori se s 4 M HCI (u dioksanu, 72 ml, 287 mmola) i miješa 14 sati pri sobnoj temperaturi. Nastali talog se odsiše, ispere eterom (2 x) i suši.
Iskorištenje: 7.4 g (99 %);
MS (Cl, NH3): m/z=309(M-CI+NH4+);
1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ=8.5(bs, 3H, NH3CI); 7.62 (d, 1H, Ar-H); 7.45 (d, 1H, Ar-H); 7.25 (dd, 1H, Ar-H); 5.00 (m, 1H, 5-H); 4.45 (m, 1H, HCMe2); 4.31 (t, 1H, 4-H); 3.90 (dd, 1H, 4-H); 3.20 (d, 2H, CH2N); 1.45 (d, 6H, CH3).
Primjer XLVI
(5S)-3-(3-izopropil-2-benziloksazolinon-6-il)-5-(benziloksacetil-aminometil)-2-oksazolidinon
[image]
Analogno propisu iz primjera 3 pripravi se naslovni spoj iz odgovarajućeg hidroklorida (primjer XLV) i benziloksiacetil-klorida.
Iskorištenje: 93 %
Rf(I, 10:1)=0.69
Primjeri priprave
Primjer 1
(5S)-3-(5-[3-piridil]-piridin-2-il)-5-(2-nitro-prop-1-en-1-il-aminometil)-oksazolidin-2-on
[image]
Pod argonom se otopi 100 mg (0,37 mmoia) spoja iz primjera XXVIII (slobodna baza; pripravljena otapanjem u vodi, dodatak NH3(aq) do pH 11, ekstrakcija s CH2CI2, sušenje iznad MgSO4 i zgušnjavanje) u 1 ml DMF i doda se 200 mg (1.11 mmola) 2-(2-nitro-prop-1-en-1-il-amino)-piridina, te se ostavi miješati preko noći. Pretvori se vodom, ekstrahira 3 x etilacetatom, organska faza ispere zasićenom otopinom NaCI i suši iznad MgSO4. Zgusne se i čisti kolonskom kromatografijom na silikagelu (otapalo CH2CI2:MeOH=100:5). Dobije se 126 mg (96 %) naslovnog spoja.
Tal.: 207 °C
Rf(CH2CI2:MeOH=10:1)=0.57
MS(DCI): 356(M+H)+
1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ= 8.95 (d,J=2,1H); 8.79 (d,J=2,1H); 8.60 (dd,J=5, J=2, 1H); 8.4-7.9 i 7.6-7.4 (m, ukupno 6H); 4.9 (m,1H); 4.3 (m,1H); 4.05 (m,1H); 3.7 (m,2H); 1.95 i 1.93 (s, ukupno 3H).
Primjer 2
(5R)-3-(2-metil-benzo[4.5-d]tiazol-6-il)-5-(2-tiazolil-aminometil)-oksazolidin-2-on
[image]
Pod argonom se u 5 ml aps. THF doda 292 mg (2.92 mmola) 2-aminotiazola i pri -78°C pretvori s 1.33 ml (2.92 mmola) 2.2 M otopine n-BuLi. Ostavi se miješati 30 minuta pri -78°C. Doda se 0.5 g (1.46 mmola) (5R)-3-(2-metil-benzo[4.5-d]tiazol-6-il)-5-(metoksisulfoniloksimetil)-oksazolidin-2-ona otopljenog u 5 ml aps. THF, te se ostavi miješati 1 sat pri -78°C. Ukloni se kupelj za hlađenje i ostavi se miješati preko noći. Doda se otopina NH4CI i otopina HCI (do pH 3), ekstrahira kloroformom, suši iznad MgSO4 i zgusne. Tvar se čisti kolonskom kromatografijom na silikagelu (otapalo CH2CI2:MeOH=100:1 do 100:3). Dobije se 193 mg (38 %) naslovnog spoja.
Tal. 207 °C
Rf(CH2CI2:MeOH=10:1)=0.47
Primjer 3
(5R)-3-(5-(2-piridil)-tien-2-il)-5-tioacetil-aminometil-oksazolidin-2-on
[image]
3.48 mg (1 mmol) spoja iz primjera XXIX pretvori se s 4 ml THF i 0.24 ml (1.7 mmola) trietilamina. Tako dobivenoj reakcijskoj smjesi doda se uz miješanje 152 jul (1.1 mmol) etilnog estera ditiooctene kiseline i održava 24 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon zgušnjavanja kromatorgafira se na silikagelu s metilenklorid/metanol (100:2).
Iskorištenje: 100 mg (36 %)
Tal.: 181°C (uz razgradbu)
Rf(I; 100:5)=0.36
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ= 10.37 (br, 1H); 8.47 (d,J=5 Hz, 1H); 7.75-7.88 (m, 2H); 7.62 (d,J=5 Hz, 1H); 7.2 (m, 1H); 6.58 (d,J=5 Hz, 1H); 5.03-5.13 (m, 1H); 4.21 (dd,J=10 Hz, 9 Hz, 1H); 3.95 (t,J =6 Hz, 2H); 3.85 (dd,J=10 Hz, 6 Hz, 1H); 2.45 (s, 3H).
Analogno propisima iz primjera 1 do 3 pripravljeni su spojevi navedeni u tablici I:
Tablica I
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Primjer 63
(5S)-3-(3-izopropil-2-benzoksazolinon-6-il)-5-hidroksiacetil-aminometil-2-oksazolidinon
[image]
Spoj iz primjer XLVI (390 mg, 0.89 mmola) u THF (10 ml) i etilacetat (10 ml) miješaju se s Pd(OH)2/C (5 %, 30 mg) pod 3 bara vodika. Katalizator se odfiltrira, ostatak se ispere s THF, filtrat se zgusne i pomiješa se s diklormetanom. Dobije se 36 mg (11 %) naslovnog spoja kao bijele krutine.
Iskorištenje: 11 %
Rf(l; 10:1)=0.23
MS(Cl): 367 (M+NH4+)
1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ= 8.05 (bt, 1H); 7.62 (dd,1H); 7.43 (d,1H); 7.23 (dd,1H); 5.60 (t,1H, OH); 4.75 (m,1H); 4.50(m,1H); 4.20 (t,1H); 3.80 (m,3H); 3.50 (m,2H); 1.50 (d,6H).

Claims (8)

1. Supstituirani oksazolidinoni općenite formule (I) [image] naznačeni time, da u njoj A označuje izravno preko ugljikovog atoma vezani 5-člani aromatski heteroprsten s do 3 heteroatoma iz niza S, N i/ili O, koji može dodatno posjedovati anelirani benzolni ili naftilni prsten, ili označuje izravno preko ugljikovog atoma vezani 6-člani aromatski heteroprsten s najmanje jednim dušikovim atomom, ili označuje izravno preko ugljikovog atoma vezani 6-člani bi-ili triciklički aromatski ostatak s najmanje jednim prstenom koji sadrži dušik, ili označuje p-karbolin-3-il ili preko 6-članog prstena izravno vezani indolizinil, pri čemu su prsteni supstituirani u danom slučaju svaki s do trostruko, isto ili različito, s karboksi, halogenom, cijano, merkapto, formil, fenil, trifluorometil, nitro, ravnolančanim ili razgranatim alkoksi, alkoksikarbonilom, alkiltio ili acilom, svakim s do 6 ugljikovih atoma ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkenilom svakim s do 6 ugljikovih atoma, a koji sa svoje strane mogu biti supstituirani fenilom i/ili piridilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran ravnolančanim alkilom ili alkoksi svakim s do 6 ugljikova atoma, ili označuje ostatak formule [image] gdje su R3, R4, R5, R6 i R7 isti ili različiti i označuju vodik ili karboksi, halogen, cijano, formil, trifluorometil, nitro, ravnolančani ili razgranati alkil a do 6 ugljikovih atoma ili skupinu formule -CO-NR13R14, gdje su R13 i R14 isti ili različiti i znače vodik, ravnolanačani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma ili fenil, R2, Ra, R9, R11 i R12 isti ili različiti i znače vodik, cikloalkilkarbonil ili cikloalkil svaki s po 3 do 6 ugljikovih atoma, ili ravnolančani ili razgranati alkoksikarbonil ili alkiltio svaki s do 6 ugljikovih atoma, ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 10 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju može biti supstituiran s cijano, trifluormetilom, halogenom, fenilom, hidroksi, karboksilom, ravnolančanim ili razgranatim alkoksikarbonilom s do 6 ugljikovih atoma, arilom sa 6 do 10 ugljikovih atoma, cikloalkilom s 3 do 6 ugljikovih atoma i/ili skupinom formule -(CO)c-NR15R16, R17-N-SO2-R18, R19R20-N-SO2- ili R21-S(O)d, gdje je c broj 0 ili 1, R15, R16 i R17 imaju gore navedeno značenje za R13 i R14, te mogu s njima biti isti ili različiti, ili mogu tvoriti zajedno s dušikovim atomom 6-člani do 6-člani zasićeni heteroprsten, u danom slučaju s jednim daljnjim heteroatomom iz niza N, S i/ili O, koji sa svoje strane, u danom slučaju može na daljnjem dušikovom atomu biti supstituiran ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili acilom s do 3 ugljikova atoma, R16 i R21su isti ili različiti i znače ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma, benzil, fenil ili tolil, ili znači ravnolančani ili razgranati acil s do 6 ugljikovih atoma, koji je u danom slučaju supstituiran trifluormetilom, triklormetilom ili skupinom formule -OR, gdje R22 znači vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma, koji je u danom slučaju supstituiran arilom s do 10 ugljikovih atoma, ili znači skupinu formule -(CO)e-NR23R24, -NR25-SO2R26, R27R28-NSO2- ili R29-S(O)f, gdje e ima gore navedeno značenje za c, te može njemu biti jednak ili različit, R23, R24 i R25 svaki može imati značenja navedena za R15, R10 i R17, te mogu njima biti jednaki ili različiti, R27 i R28 mogu imati značenja navedena za R13 i R14, te mogu njima biti jednaki ili različiti, f ima gore navedeno značenje za d, te može njemu biti jednak ili različit, R26 i R27 svaki može imati značenja navedena za R18 i R21, te mogu njima biti jednaki ili različiti, D označuje kisikov atom ili ostatak formule -S(O)g, gdje je g broj 0, 1 ili 2, E i L su isti ili različiti i znače kisikov ili sumporov atom, G, M, T i Q su isti ili različiti i znače kisikov ili sumporov atom, ili skupinu formule -NR, gdje je R30 vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma, a i b su isti ili različiti i znače broj 1 ili 2, R1 znači ostatak formule [image] gdje R31 znači ravnolančani ili razgranati alkil s do 7 ugljikovih atoma, cikloalkil s 3 do 6 ugljikovih atoma, fenil ili skupinu formule -NR R, gdje R38 i R39 imaju značenja navedena za R13 i R14, te mogu njima biti jednaki ili različiti, R32 znači vodik, cijano, cikloalkil s 3 do 6 ugljikovih atoma, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 7 ugljikovih atoma, R33 znači vodik, ravnolančani ili razgranati alkil s do 7 ugljikovih atoma, fenil, cikloalkil s 3 do 6 ugljikovih atoma ili skupinu formule -NR40R41, gdje R40 i R41 imaju značenja navedena za R13 i R14, te mogu njima biti jednaki ili različiti, h je broj 1, 2, 3 ili 4, R34 znači vodik, ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma ili benzil, R35 i R36 su isti ili različiti i znače vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma, ili R1 znači cijano ili 5- do 7-člani zasićeni, djelomice nezasićeni ili nezasićeni heteroprsten s do 3 heteroatoma iz niza S, N i/ili O, koji u danom slučaju može i preko N-funkcije biti supstituiran jednako ili različito benzilom, halogenom ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom s do 5 ugljikovih atoma, te njihovi stereoizomeri, stereoizomeme smjese i soli.
2. Spojevi općenite formule (I) prema zahtjevu 1, naznačeni time, da u njima A označuje svaki puta preko ugljikovog atoma vezani kinolil, benzotiofenil, benztiazolil, piridil, piridazil ili tienil, koji je u danom slučaju supstituiran svaki s do trostruko isto ili različito, fluorom, klorom, bromom, fenilom ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkiltio svakim s do 4 ugljikova atoma, ili ravnolančanim ili razgranatim alkenilom svakim s do 4 ugljikovih atoma, a koji sa svoje strane mogu biti supstituirani fenilom i/ili piridilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkoksi svakim s do 5 ugljikovih atoma, ili ostatak formule [image] gdje je G kisikov ili sumporov atom, L kisikov ili sumporov atom, R8 ravnolančani ili razgranati alkii ili alkiltio svaki s do 6 ugljikovih atoma, R3, R4 i R5 isti ili različiti i znače vodik, fluor, klor ili brom, R1 znači ostatak formule [image] gdje R31 znači ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil ili skupinu formule -NR38R39, gdje su R38 i R39 isti ili različiti i znače vodik, metil ili etil, R32 znači vodik, cijano, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikioheksil, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma, R33 znači vodik, ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma, fenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili skupinu formule-NR40R41, gdje R40 i R41 imaju značenja navedena za R38 i R39, te mogu njima biti jednaki ili različiti, h je broj 1,2,3 ili 4, R34 znači vodik, ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma ili benzil, R35i R36 su isti ili različiti i znače vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma, ili R1 znači cijano ili tienil, oksazolil, izoksazolil ili pirazolil, koji u danom slučaju može i preko N-funkcije biti do dvostruko supstituiran jednako ili različito benzilom, fluorom, klorom, bromom ili ravnolančanirn ili razgranatim alkilom s do 3 ugljikova atoma, te njihovi stereoizomeri, stereizomerne smjese i soli.
3. Spojevi općenite formuie (I) prema zahtjevu 1, naznačeni time, da u njima A označuje svaki puta preko ugljikovog atoma vezani kinolil, benzotiofenil, benztiazolil, piridil, piridazil ili tienil, koji je u danom slučaju supstituiran svaki s do trostruko isto ili različito, fluorom, klorom, bromom, fenilom ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkiltio svakim s do 4 ugljikova atoma, ili ravnolančanim ili razgranatim alkenilom svakim s do 4 ugljikovih atoma, a koji sa svoje strane mogu biti supstituirani fenilom i/ili piridilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkoksi svakim s do 5 ugljikovih atoma, ili ostatak formule [image] gdje je G kisikov ili sumporov atom, L kisikov ili sumporov atom, R8 ravnolančani ili razgranati alkii ili alkiltio svaki s do 6 ugljikovih atoma, R3, R4 i R5 isti ili različiti i znače vodik, fluor, klor ili brom, R1 znači ostatak formule [image] gdje R31 znači ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil ili skupinu formule -NR38R39, gdje su R38 i R39 isti ili različiti i znače vodik, metil ili etil, R32 znači vodik, cijano, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikioheksil, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma, R33 znači vodik, ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma, fenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili skupinu formule-NR40R41, gdje R40 i R41 imaju značenja navedena za R38 i R39, te mogu njima biti jednaki ili različiti, h je broj 1,2,3 ili 4, R34 znači vodik, ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma ili benzil, R35i R36 su isti ili različiti i znače vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma, ili R1 znači cijano ili tienil, oksazolil, izoksazolil ili pirazolil, koji u danom slučaju može i preko N-funkcije biti do dvostruko supstituiran jednako ili različito benzilom, fluorom, klorom, bromom ili ravnolančanirn ili razgranatim alkilom s do 3 ugljikova atoma, te njihovi stereoizomeri, stereoizomeme smjese i soli.
4. Spojevi općenite formule (I) prema zahtjevu 1, naznačeni time, da su odabrani iz skupine koja se sastoji iz: [image]
5. Postupci priprave spojeva općenite formule (I) prema zahtjevu 1, naznačeni time, da se [A] spojevi općenite formule (II) [image] u kojoj A ima gore navedeno značenje, reagiraju sa spojevima općenite formule (III) R1-Y (III) u kojoj R1 ima gore navedeno značenje, i Y ovisno o R1 znači vodik, halogen ili C1-C4 ravnolančani ili razgranati alkoksi ili oksialkoksikarbonil, ili [B] spojevi općenite formule (IV) [image] u kojoj A ima ranije navedeno značenje, R37 znači C1-C4 -alkil, pretvore spojevima općenite formule (V) NH2-R1(V) u kojoj R1 označuje jedan od heteroprstena navedenih pod R1, ili se pretvore etilditioacetatom u inertnim otapalima, u danom slučaju u nazočnosti neke baze, a u slučaju S-oksida provede se oksidacija prema uobičajenoj metodi, i u danom slučaju se uvedu funkcionalne skupine odnosno derivatiziraju prema uobičajenim metodama, i u danom slučaju se spojevi poznatim načinom prevedu u soli, ili se spojevi oslobode iz njihovih soli, i u danom slučaju se stereoizomeri odvajaju na uobičajen način.
6. Spojevi općenite formule (I) prema zahtjevu 1, naznačeni time, da se primjenjuju za suzbijanje bolesti.
7. Primjena spojeva općenite formule (I) prema zahtjevu 1, naznačena time, da služi za pripravu lijekova.
8. Lijekovi, naznačeni time, da sadrže spojeve oćenite formule (I) prema zahtjevu 1.
HR19604223.2A 1996-02-06 1997-01-27 New substituted oxazolidinone HRP970048A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19604223A DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1996-02-06 Neue substituierte Oxazolidinone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP970048A2 true HRP970048A2 (en) 1998-04-30

Family

ID=7784633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR19604223.2A HRP970048A2 (en) 1996-02-06 1997-01-27 New substituted oxazolidinone

Country Status (36)

Country Link
US (1) US5792765A (hr)
EP (1) EP0789025B1 (hr)
JP (1) JPH09316073A (hr)
KR (1) KR970061888A (hr)
CN (1) CN1160051A (hr)
AR (1) AR005703A1 (hr)
AT (1) ATE200285T1 (hr)
AU (1) AU1251697A (hr)
BG (1) BG101193A (hr)
BR (1) BR9700885A (hr)
CA (1) CA2196862A1 (hr)
CO (1) CO4560411A1 (hr)
CZ (1) CZ34097A3 (hr)
DE (2) DE19604223A1 (hr)
DK (1) DK0789025T3 (hr)
EE (1) EE9700043A (hr)
ES (1) ES2157027T3 (hr)
GR (1) GR3036015T3 (hr)
HR (1) HRP970048A2 (hr)
HU (1) HUP9700358A3 (hr)
ID (1) ID15881A (hr)
IL (1) IL120125A0 (hr)
MX (1) MX9700886A (hr)
NO (1) NO970511L (hr)
NZ (1) NZ314179A (hr)
PL (1) PL318277A1 (hr)
PT (1) PT789025E (hr)
SG (1) SG50791A1 (hr)
SI (1) SI0789025T1 (hr)
SK (1) SK15897A3 (hr)
SV (1) SV1997000009A (hr)
TN (1) TNSN97032A1 (hr)
TR (1) TR199700092A2 (hr)
TW (1) TW350845B (hr)
YU (1) YU4397A (hr)
ZA (1) ZA97927B (hr)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6255304B1 (en) 1997-05-30 2001-07-03 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
ES2242280T3 (es) 1997-05-30 2005-11-01 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Agentes antibacterianos de oxazolidinona que contienen funcionalidad tiocarbonilo.
WO1999012914A1 (fr) * 1997-09-11 1999-03-18 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Derives de thiouree
KR100580408B1 (ko) * 1997-11-07 2006-05-16 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 옥사졸리디논의 제조 방법
DE19802239A1 (de) * 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
CN1288462A (zh) * 1998-01-23 2001-03-21 法玛西雅厄普约翰美国公司 噁唑烷酮组合库、组合物和制备方法
IL140084A0 (en) * 1998-06-05 2002-02-10 Astra Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9821938D0 (en) * 1998-10-09 1998-12-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2000204084A (ja) * 1998-11-11 2000-07-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd チオカルバミド酸誘導体
WO2000029409A1 (de) * 1998-11-17 2000-05-25 Bayer Aktiengesellschaft Neue heterocyclyl-substituierte oxazolidon-derivate
AU1379900A (en) * 1998-11-17 2000-06-05 Bayer Aktiengesellschaft Novel substituted phenyloxazolidone derivatives
DE69933526D1 (de) 1998-12-07 2006-11-23 Takasago Perfumery Co Ltd Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Oxazolidinonderivate
ES2203473T3 (es) 1999-05-27 2004-04-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Oxazolidinonas biciclicas como agentes antibacterianos.
AU773359B2 (en) * 1999-07-28 2004-05-20 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinones and their use as antiinfectives
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6608081B2 (en) 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6297242B1 (en) 1999-08-12 2001-10-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6518285B2 (en) 1999-12-21 2003-02-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
ATE243357T1 (de) 1999-12-23 2003-07-15 Hans-Peter Wilfer Musikinstrumentbehältnis, insbesondere für gitarren
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
KR100355345B1 (ko) * 2000-01-21 2002-10-12 한국과학기술연구원 티오펜환을 함유한 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 조성물
MY127336A (en) 2000-03-22 2006-11-30 Upjohn Co Container for linezolid iv solution
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
PE20011124A1 (es) 2000-03-31 2001-10-28 Upjohn Co Nuevos agentes antibacterianos de benzosultam oxazolidinona
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1301207B1 (en) 2000-06-30 2005-08-10 Pharmacia & Upjohn Company LLC Compositions for treating bacterial infections, containing an oxazolidinone compound, sulbactam and and ampicillin
PE20030044A1 (es) * 2000-11-17 2003-02-09 Upjohn Co Isoxazolinonas biciclicas de formula i
WO2002064574A2 (en) * 2001-02-07 2002-08-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
TW200302095A (en) * 2002-01-25 2003-08-01 Upjohn Co Oxazolidinone cotherapy
AR038536A1 (es) * 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7141588B2 (en) * 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
JP2005527575A (ja) * 2002-03-29 2005-09-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 糖尿病性足病変感染を治療するためのオキサゾリジノンの非経口、静脈内および経口投与
DE60304360T2 (de) * 2002-08-12 2006-11-16 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo N-aryl-2-oxazolidinone und deren derivate
WO2004026848A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Lupin Limited Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents
TW200420573A (en) 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
BR0316483A (pt) * 2002-11-21 2005-10-11 Upjohn Co Derivados de n-(4-(piperazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxami da e compostos relacionados como agentes antibacterianos
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
EP1594865A2 (en) * 2003-02-07 2005-11-16 Warner-Lambert Company LLC Antibacterial agents
EP1594494A1 (en) * 2003-02-07 2005-11-16 Warner-Lambert Company LLC Oxazolidinone derivatives n-substituted by a bicyclic ring, for use as antibacterial agents
US7012088B2 (en) * 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
US20040204463A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Harris Christina Renee N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
WO2005019214A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 Warner-Lambert Company Llc Novel antimicrobial aryloxazolidinone compounds
US7304050B2 (en) * 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
WO2005082900A2 (en) * 2004-01-28 2005-09-09 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidinone amidoximes as antibacterial agents
WO2005082897A1 (en) * 2004-01-28 2005-09-09 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidinone antibacterial agents
CN102816194A (zh) 2004-02-27 2012-12-12 瑞伯-X医药品有限公司 大环化合物以及其制作和使用方法
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
AU2006231919A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 7-fluoro-1,3-dihydro-indol-2-one oxazolidinones as antibacterial agents
WO2007025089A2 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Rib-X Pharmaceutical, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
DK1934238T3 (en) * 2005-08-24 2017-09-18 Melinta Therapeutics Inc TRIAZOL COMPOUNDS AND METHODS FOR THE PREPARATION AND USE OF THESE
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
PL1934208T3 (pl) 2005-10-04 2011-09-30 Bayer Ip Gmbh Nowa polimorficzna postać 5-chloro-N-({ (5S)-2-okso-3-[4-( 3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamidu
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
TW200815428A (en) 2006-08-15 2008-04-01 Wyeth Corp Oxazolidone derivatives as PR modulators
US7649007B2 (en) * 2006-08-15 2010-01-19 Wyeth Llc Oxazolidine derivatives as PR modulators
WO2008021309A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Imidazolidin-2-one derivatives useful as pr modulators
US7538107B2 (en) 2006-08-15 2009-05-26 Wyeth Oxazinan-2-one derivatives useful as PR modulators
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
WO2008143649A2 (en) * 2006-12-04 2008-11-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel oxazolidinone compounds as antiinfective agents
PL2254887T3 (pl) 2008-02-22 2013-05-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pochodne oksazolidynonu
WO2018170664A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinone compounds and methods of use thereof as antibacterial agents

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705799A (en) 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
US4801600A (en) 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5032605A (en) * 1987-10-09 1991-07-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4965268A (en) * 1987-10-09 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1320730C (en) 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4942183A (en) * 1987-10-16 1990-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
DE68929303T2 (de) 1988-09-15 2002-05-02 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo 3-(Stickstoff substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazoliden-2-one
JP2669579B2 (ja) * 1991-10-23 1997-10-29 エーザイ株式会社 オキサゾリドン誘導体
DE4303303C1 (de) 1993-02-05 1994-02-17 Freudenberg Carl Fa Antriebsstrang eines Kraftfahrzeugs
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
TW286317B (hr) * 1993-12-13 1996-09-21 Hoffmann La Roche
DE4425613A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425612A1 (de) 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425609A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE19514313A1 (de) 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms

Also Published As

Publication number Publication date
CZ34097A3 (en) 1997-08-13
ES2157027T3 (es) 2001-08-01
US5792765A (en) 1998-08-11
EP0789025A1 (de) 1997-08-13
CA2196862A1 (en) 1997-08-07
ZA97927B (en) 1997-08-19
SK15897A3 (en) 1997-10-08
ID15881A (id) 1997-08-14
SG50791A1 (en) 1998-07-20
ATE200285T1 (de) 2001-04-15
MX9700886A (es) 1998-04-30
SI0789025T1 (en) 2001-08-31
DK0789025T3 (da) 2001-06-18
PL318277A1 (en) 1997-08-18
HUP9700358A2 (hu) 1998-07-28
IL120125A0 (en) 1997-06-10
AU1251697A (en) 1997-08-14
EP0789025B1 (de) 2001-04-04
BG101193A (en) 1999-02-26
HUP9700358A3 (en) 1999-08-30
GR3036015T3 (en) 2001-09-28
NO970511L (no) 1997-08-07
CO4560411A1 (es) 1998-02-10
CN1160051A (zh) 1997-09-24
YU4397A (sh) 1999-09-27
TR199700092A2 (tr) 1997-08-21
PT789025E (pt) 2001-07-31
HU9700358D0 (en) 1997-03-28
NZ314179A (en) 1998-12-23
BR9700885A (pt) 1998-10-27
DE19604223A1 (de) 1997-08-07
SV1997000009A (es) 1997-10-23
NO970511D0 (no) 1997-02-05
TNSN97032A1 (fr) 2005-03-15
DE59703261D1 (de) 2001-05-10
JPH09316073A (ja) 1997-12-09
AR005703A1 (es) 1999-07-14
TW350845B (en) 1999-01-21
KR970061888A (ko) 1997-09-12
EE9700043A (et) 1997-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP970048A2 (en) New substituted oxazolidinone
MXPA97000886A (en) New oxazolidinones sustitui
HRP970049A2 (en) New heteroaryl oxazolidinones
AU2004299413C1 (en) Novel oxazolidinone derivatives
US5869659A (en) Heteroatom-containing cyclopentanopyridyl-oxazolidinones
MXPA97000885A (es) Nuevas heteroariloxazolidinonas
HRP950391A2 (en) 5-membered heteroaryl-oxazolidinones
HRP960615A2 (en) Pyridoannelated thienyl and furanyl-oxazolidinones
HRP960159A2 (en) Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19649095A1 (de) Neue Heteroaryl-Oxazolidinone
MXPA97000388A (en) Ciclopentanopiridil-oxazolidinones that containheteroate

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn