HRP940109A2 - Benzylimidazopyridine derivative as angiotenzin receptor antagonist - Google Patents
Benzylimidazopyridine derivative as angiotenzin receptor antagonist Download PDFInfo
- Publication number
- HRP940109A2 HRP940109A2 HR08/043,959A HRP940109A HRP940109A2 HR P940109 A2 HRP940109 A2 HR P940109A2 HR P940109 A HRP940109 A HR P940109A HR P940109 A2 HRP940109 A2 HR P940109A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- cyclopent
- ene
- pharmaceutically acceptable
- carboxylate
- Prior art date
Links
- UBSQHSGJCFQAAO-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical class N=1C2=NC=CC=C2NC=1CC1=CC=CC=C1 UBSQHSGJCFQAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 claims description 19
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims description 19
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims description 15
- -1 methyl 1-[4'-(2''-ethyl-5'',7"-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl) methylphenyl] cyclopent-3 -ene-1-carboxylate Chemical compound 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 5
- ACGHEIGGXDDDNZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-ethyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]cyclopent-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1(C(O)=O)CC=CC1 ACGHEIGGXDDDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- HJDSQCWOGVIQKL-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[4-(bromomethyl)phenyl]cyclopent-3-ene-1-carboxylate Chemical group C=1C=C(CBr)C=CC=1C1(C(=O)OC)CC=CC1 HJDSQCWOGVIQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZDWVZPDCUGLEX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-methylphenyl]cyclopent-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C2(CC=CC2)C(=O)O RZDWVZPDCUGLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- NTMSYWUVELZJOP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]cyclopent-3-ene-1-carboxylate Chemical group C=1C=C(CO)C=CC=1C1(C(=O)OC)CC=CC1 NTMSYWUVELZJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 108010031110 1-Sarcosine-8-Isoleucine Angiotensin II Proteins 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- FQDIANVAWVHZIR-UPHRSURJSA-N (z)-1,4-dichlorobut-2-ene Chemical compound ClC\C=C/CCl FQDIANVAWVHZIR-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCOCCXZFEJGHTC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(CBr)C=C1 WCOCCXZFEJGHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWWJWZJOSWSJQV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5,7-dimethyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=C2NC(CC)=NC2=N1 XWWJWZJOSWSJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N)=C1 BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100421709 Schistosoma mansoni SM21.7 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- OHDBYQSGLSTIHF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OHDBYQSGLSTIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- XVSYDLITVYBCBD-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC=CC1 XVSYDLITVYBCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000005337 ground glass Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical class [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000014659 low sodium diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- LLDQUDYCTIKKFV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(hydroxymethyl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(CO)C=C1 LLDQUDYCTIKKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFDUUHJUZGYBIM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1 BFDUUHJUZGYBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940097258 other antihypertensives in atc Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000009723 vascular congestion Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Pozadina pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na neke benzilimidazopiridine koji se koriste kao regulatori djelovanja angiotenzina II (AII),i zato se posredovanjem pomoću AII receptora, kod sisavaca, uključujući čovjeka, koriste u liječenju hipertenzije, kongestije srca, glaukoma i drugih stanja kod kojih se javlja djelovanje AII. Ovaj pronalazak se također odnosi na farmaceutske sastojke koji sadrže ovaj spoj i na metode inhibicije AII kod sisavaca primjenjivanjem navedenog spoja.
Renin-angiotenzin sistem (RAS) djeluje kao ključni regulatorni mehanizam u kontroli homeostaze i tekućina/elektrolit ravnoteže kod sisavaca, uključujući čovjeka. Posljedično tome, djelovanje RAS-a ima izravan utjecaj na krvni tlak i smatra se da igra važnu ulogu. u kongestiji srca. i razvoju i održavanju hipertenzije. Osim toga, djelotvornost AII se očituje u razvoju povišenog intraokularnog tlaka, na primjer, uzrokovan glaukomom, AII, oktapeptidni hormon koji se proizvodi putem cijepanja angiotenzina I (AI) pomoću angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE), je snažan i izravan arterijski vazokonstrikotor, koji tako uzrokuje povećanje vaskularne otpornosti i krvnog tlaka. Također je poznato da AII stimulira otpuštanje aldosterona, čega je posljedica vaskularna kongestija i hipertenzija potpomaganjem retencije natrija i tekućine. Ovaj pronalazak se odnosi na djelovanje AII koje je posredovano pomoću AII receptora.
Različiti benzilimidazol-derivirani spojevi su opisani kao AII antagonisti. Na primjer, vidi P.C: Wong i sur., Hypertension, 15 (5), 459-468 (1990), US 4,207,324, EP 403158, EP 425211 A1 i WO 91/11999. Osim toga, spojevi koji su iste prirode kao onaj u ovom pronalasku su objavljeni uopćeno, ali ne specifično, u EP 513533 A2.
Sažetak pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na spoj koji ima formulu
[image]
imenom, 1-[4'-(2''-etil-5'',7''-dimstilimidazo [4,5-b]piridin-3-il)metilfenil]ciklopent-3-en-1-karboksilna kiselina, i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj pronalazak se također odnosi na farmaceutske sastojke koji sadrže navedeni spoj, metode za pripremu i upotrebu navedenog spoja i međuproizvode vode u pripremanju navedenog spoja. Novi međuproizvodi ovog pronalaska uključuju C1 do C4 alkil i halosubstituirane C2 do C4 alkil estere spoja (vidi primjer 1, korak 5 i 3A) i njihove prekursore (primjer i, korak 2 do 4). Ovaj pronalazak odnosi se također na farmaceutski prihvatljive sastojke ovog novog spoja u kombinaciji sa drugim antihipertenzivivma i kardiotoničkim sredstvima, uključujući beta klokatore, diuretike, inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima, blokatore kalcijevih kanala, inhibitore peptidaze atrijskog natriuretskog faktora, inhibitore reanina i digitalis. Nadalje, ovaj se pronalazak odnosi na upotrebu ovog novog spoja, u liječenju poremećaja središnjeg živčanog sistema kao što su, na primjer, kognitivna disfunkcija uključujući Alzheimer-ovu bolest, amneziju i senilnu demenciju, depresiju-, anksioznost i disforiju. Nadalje, može se koristiti u liječenju glaukoma i dijabetičkih komplikacija kao što je dijabetička bolest bubrega.
Podroban opis pronalaska
Slijedeće definicije se koriste kako su ovdje upotrijebljene.
"Halo" znači radikale koji se dobiju od elemenata fluora, klora, broma i joda.
"Alkil" znači ravne ili razgranate zasićene ugljikohidratne radikale, na primjer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, i t-butil. Spoj ovog pronalaska može biti pripremljen različitim putovima, uključujući i slijedeći.
[image]
U gore prikazanoj reakcijskoj shemi, spoj ovoga pronalaska se priprema pomoću alkilacije jednog imidazopiridina (II, pripremljenog, na primjer, pomoću metoda opisanih u EP 400974 A2) sa bromom (I, pripremljen pomoću standardnih metoda, kako je ilustrirano u donjem primjeru) u prisutnosti bazičnog sredstva. Prikladne baze uključuju, na primjer, natrijev hidrid, kalij tert-butoksid i kalijev karbonat. Poželjno reakcija se izvodi u reakcijski inertnom otapalu kao što je, na primjer, dimetilformamid (DHF), tetrahidrofuran (THF) i/ili aceton, željeni zaštićeni spoj (III) se pročisti standardnim metodama, na primjer, kromatografijom i/ili rekristalizacijom. Karboksilna funkcionalnost se zatim deprotektira pomoću standardnih metoda, na primjer, sa vodenom bazom kao što je natrijev ili litijev hidroksid u metanolu ili THF, da se dobije željeni končani proizvod (IV), koji se nadalje može pročistiti pomoću standardnih metoda kao što je kromatografija i/ili rekristalizacija.
Spoj ovog pronalaska se lako prilagodi kliničkoj upotrebi kao modulator AII djelovanja na AII receptoru. Sposobnost spoja da modulira AII djelovanje se određuje in vitro na testu vezivanja na jetri štakora koji mjeri .njegovu sposobnost da odstrani 125I sarkozin-1, izoleucin-8, angiotenzin II (SARILE AII, dobiven od New England Nuclear) sa AII receptora štakorske jetre. Za ovaj test, koriste se slijedeći materijali.
Homogenizacijski pufer (10 mM Tris, 0.2 M sukroze, 1.0 mM EDTA), pripremljen upotrebom 1.21 g Tris baze, 6.84 g sukroze i 336 mg EDTA u 1000 ml vode, prilagođen na pH 7.4 korištenjem HCl.
Pufer A (50 mM Tris, 5 mM MgCl2), pripremljen upotrebom 6.05 g Tris baze i .1.02 g MgCl2 6H2O u 1000 ml vode.
Test pufer, pripremljen upotrebom 200 ml pufera A i 0.5 g BSA.
Muški Sprague-Dawley štakori se žrtvuju dekapitiranjem i jetre se brzo odstrane i smjeste u ledom ohlađeni homogenizacijski pufer (svi postupci koji slijede se izvode na 4° C) . .Jetra se usitni škarama i homogenizira u ohlađenom homogen izatoru od zemljanog stakla u približno 10 ml pufera/i g jetre (vlažna težina). Homogenizat se centrifugira na 3000 g (5000 rpm, SM24 rotor) kroz 10 minuta, zatim se supernatant centrifugira na 10,000 g kroz 13 minuta. Supernatant koji nastaje se zatim centrifugira na 100,000 g kroz jedan sat. Mrvice se resuspendiraju u puferu A do približne koncentracije od 1 ml protein/ml. Zati se pristupi BioRad proteinskom testu korištenjem plave boje. Memebrana se pripremi u jednakim količinama, zamrzne i pohrani na -20*0. Na dan izvođenja testa, pripravak se razrijedi sa test puferom do konačne koncentracije od 600 jjjj/ml ili sa puf erom A do konačne koncentracije od 200 jjug/ml. S obzirom na činjenicu da spoj ovog pronalaska može vezati proteine, korištenje BSA može utjecati na neke testove. Prema tome, test se može izvoditi sa ili bez BSA; razlike su prikazane ispod. ;Spoj koji se testira se priredi u osnovnoj koncentraciji od 2 mM u 100% DMSO. Zatim se naprave razrjeđenja upotrebom 107. DMSO u test puferu ili puferu A. Radioobilježeni (vrući) SARILE AII se priredi u koncentraciji od 0.5 nM u test puferu ili 1.0 nM koncentraciji u puferu A. Ne-radioobilježeni (hladni) SARILE AII se priredi od 20 μM u 10%. DMSO u test puferu ili puferu A za nespecifično vezanje. Upotrebom mikrotitarskih pločica, svako zasijavanje dobije: 50 μl vrućeg SARIL AII, 50 μl pripravka memebrane; i 100 μl pufera (ukupno), hladnog SARIL AII (nespecifično vezanje) ili spoja koji se testira. Svaka pločica sastoji se od slijedećeg u triplikatu: ukupno vezanje; nespecifično vezanje; i različite koncentracije spoja. Pločice se inkubiraju na sobnoj temperaturi kroz 40 minuta za testove koji sadrže BSA ili kroz 120 minuta za testove bez BSA, na savinutoj pločici na velikoj brzini. ;Pločice se zatim aspiriraju upotrebom Inotech cell harvester-a (Inotech-ov uređaj za "žetvu"' stanica). Filteri se izrežu, postave u epruvete za izvođenje testa i broje na gma brojaču. Izračuna se sredina za sve triplikatne točke i ukupno specifično vezanje se izračuna oduzimanjem nespecifičnog zbroja od ukupnog. Vezanje u prisutnosti spoja (broj) se izračuna oduzimanjem nespecifičnog zbroja od zbroja u prisutnosti spoja. Postotak vezanja SARILE AII u prisutnosti spoja. se izračuna dijeljenjem zbroja ukupnim specifičnim zbrojem. ;Postotak inhibicije je (1-postotak vezanja.) *100. IC50 vrijednosti (koncentracija soja. koja inhibira vezanje 50%) se očita sa krivulje postotne inhibicije (linearna skala) prema koncentraciji spoja (log skala). Za spoj ovog pronalaska je nađeno da ima IC50 vrijednosti manje od 10-7 M.
Sposobnost spojeva ovog pronalaska da smanjuju krvni tlak kod sisavaca se određuje slijedećim protokolom in vivo, Spraque- Dawley štakori, se stave na dijetu sa niskom količinom natrija (Purina Labs, 0.07% natrija) kroz 15 dana. Jedanaestog i trinaestog dana ovog razdoblja, štakorima se daje furosemid (LasiK, 8 mg/kg, i.m.).
Trinaestoga dana životinje se anesteziraju sa mješavinom pentobarbital-kloral hidrat (30 mg/kg pentobarbital natrija i 10 mg/kg kloral hidrata, i.p.) i stavi se kanila u. karotidnu arteriju i jugularnu venu upotrebom PE50 (Clay-Adams). Nakon oporavka u razdoblju od 24 sata, životinjama se četrnaestog dana injicira LasiK (10 mg/kg i.m.) i smjeste se u komore od pleksiglasa za mjerenje krvnog tlaka.
Nakon doziranja štakora ili oralnim ili parenteralnim putem sa spojem koji se testira, krvni tlak se prati kroz 5 sati i prikazuje na poligrafu. Kada je moguće, krvni tlak se također kontrolira nakon 24 sata. Prema ovom protokolu, spoj ovog pronalaska je djelotvoran u smanjivanju srednjeg arterijskog tlaka u oralnoj dozi od oko 0.1 mg/kg do od oko 30 mg/kg, i u parenteralnoj dozi od oko 0.01 mg/kg do oko 10 mg/kg , sa trajanjem djelotvornosti više od 24 sata.
Također, u okviru ovog pronalaska se nalaze i farmaceutski prihvatljive soli spoja ovog pronalaska. Farmaceutski prihvatljive kisele soli su one koje nastaju iz kiselina koje oblikuju ne-toksične kisele soli, na primjer, hidroklorid, hidrobromid, sulfat, bisuifat, fosfat, kiseli fosfat,acetat, citrat, funta rat, glukonat, lak tat, maleat, sukcinat, tartarat, metansulfonat 5 benzensulfonat, toluensulfonat i formatne soli. Farmaceutski prihvatljive kationske soli uključuju one ne-toksične soli temeljene na alkalima i alkalnim metalima zemlje, na primjer, natrij, litij, kalij, kalcij i magnezij, isto kao i ne-toksični amonijak, kvarterni amonijevi i aminski kationi, na primjer, amonij, tetrameti1-amonij, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, dietilamin i trietilamin.
Takve soli se oblikuju metodama dobro poznatim poznavateljima struke. Farmaceutski prihvatljive soli novog spoja ovog pronalaska se lako pripremaju spajanjem navedenog spoja sa stehiometrijskom količinom , u slučaju ne-toksičnog kationa, odgovarajućeg metalnog hidroksida, alkoksida ili amina ili u vodenoj otopini ili prikladnom organskom otapalu. U slučaju ne-toksične kisele soli, može se koristiti odgovarajući metal ili organska kiselina u ili vodenoj otopini ili prikladnom organskom otapalu. Sol se zatim može dobiti precipitacijom ili evaporacijom otapala.
Za liječenje različitih stanja gore opisanih, spoj ovog pronalaska i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se primijeniti na bolesniku ili samostalno ili , poželjno, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili diluensom u. farmaceutskom sastojku, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom. Spoj se može primijeniti različitim uobičajenim putovima uključujući oralni, parentera.ini i inhalacijom. Kada se spoj primi j en j u. j e oralno, raspon doze će uopćeno biti od oko 0.1 do oko 50 mg/kg/dan, temeljeno na tjelesnoj težini osobe koja se liječi, poželjno od oko 1 do oko 10 mg/kg/dan u jednoj ili nekoliko razdijeljenih doza.
Ako se želi parenteralna primjena, tada će učinkovita doza uopćeno biti od oko 0.01 do oko 10 mg/kg/dan. U nekim situacijama može biti neophodno da se koriste doze izvan ovih granica, jer će doza. nužno varirati u skladu sa dobi, tjelesnom težinom i odgovorom pojedinog bolesnika jednako kao i sa težinom simptoma oboljeloga.
Za oralnu primjenu, spoj ovog pronalaska i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se primijeniti, na primjer, u obliku tableta, praha, lozenga, sirupa ili kapsula, ili kao vodena, otopina, ili suspenzija. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se uobičajeno koriste uključuju lakotzu i kukuruzni škrob. Lubrikantna sredstva, kao što je magnezijev stearat, se uobičajeno dodaju. U slučaju kapsula, korisni diluensi su laktoza. i osušeni kukuruzni škrob. Kada se traže vodene suspenzije za. oralnu upotrebu, aktivna. tvar se kombinira sa emulgirajućim i suspendiraj učim tvarima. Ako se želi, mogu se dodati neke tvari za zaslađivanje i/ili za poboljšanje okusa.
Za intramuskularnu, intraperitonealnu, subkutanu i intravensku upotrebu, obično se pripreme sterilne otopine aktivne tvari za injekcije, i pH otopine mora biti prilagođen i puferiran. Za intravensku. upotrebu, ukupna koncentracija. otopine mora biti kontrolirana da se dobije izotonični pripravak.
Primjeri
Ovaj pronalazak je ilustriran slijedećim primjerima. Spektar protonske nuklearne magnetske rezonanacije (1H NMR) se mjeri na 300 MHz, dok se ne odredi drugačije i položaji vrhova su izraženi u parts per million (ppm) niže od tetrametilsilana. Oblici vrhova su označeni kako slijedi: s, jednostruk; d, dvostruk; t trostruk; g, četverostruk; m, mnogostruk; br, širok.
Primjer 1
1-[4'-(2''-etil-5'',7''-dimetilimidazo [4,5-b]-piridin-3-il)metilfenil-ciklopent-3-en-1-karboksilna kiselina
Korak 1. metil 4-t-butildimetilsililoksimetilfenilacetat
Otopini metil p-hidroksimeti1fenilacetata (3.30 g, 18.3 mmol, pripremljenoj prema metodi G. Biagi i sur. E. Ed. Farmaco.. 43,579 (1988)) u 6.6 ml DMF se doda TBDMS-CI (3.31 g, 22.0 mmol) i imidazol (3.12 g, 45.8 mmol), otopina koja nastaje se miješa kroz 18 sati na sobnoj temperaturi. Smjesa se izlije u 100 ml H2O i ekstrahira (EtOAc, 4 x 50 ml). Spojeni ekstrakti se osuše (MgSO4), filtriraju i koncentriraju. Sirovi materijal se kromatografira (EtOAc: heksan, 5:95) da se dobije naslovni spoj (5.0 g, 92 "/. dobiti) u obliku ulja.
1H NMR (CDCl3) δ 0,09 (s, 6H) , 1,94 (s, 9H) , 3.60 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 4.70 {s, 2H), 7.23 (m, 4H).
Korak 2. metil 1-(4'-t-butildimetilsililoksi-metilfenil)ciklopent-5-en-1-karboksilat
Otopini iz koraka 1, gore, (1.0 g, 3.4 mmol) u 10 ml THF na -20°C se dodaje 1M otopina kalij t-butoksida u THF (3.73 ml, 3.73 mmol) preko 15 minuta. Nakon 30 minuta na -20°C, kapajući se doda cis-1,4-diklorobut-2-en (0.393 ml, 3.73 mmol) i reakcija se zagrije do sobne temperature. Nakon 20 minuta reakcija se ohladi do -20°C i obradi sa kalij t-butoksidom u THF (3.73 ml, 3.73 mmol). Reakcija se ostavi zagrijati do sobne temperature, zatim zagrije na 50°C kroz 30 minuta i ohladi sa zasićenom otopinom amonijeva klorida. Otopina se odstrani in vacuo i ostatak se preuzme u etil acetatu i ispere sa vodom. Organski sloj se ispere sa zasićenom otopinom natrijeva klorida i osuši preko magnezij sulfata. Nakon filtracije, evaporacijom i silika gel kromatografijom (SGC) sa 2% etil acetata u petrolej eteru kao eluensu, dobije se smjesa naslovnog spoja i metil 1-(4'-t-butildimetilsililoksimetil-fenil)-2-vinilciklopropan-1-karboksilat (7:1 omjer, ukupno 708 mg) u obliku ulja. Kako se ova dva spoja ne mogu odvojiti preuzme se smjesa.
1H NMR (CDCl3 ) δ 0.09 (5, 6H), 0.9 (s, 9H), 2.75 (d, 2H), 3=40 (d, 2H), 3.65 (s, 3H) , 4.72 (s, 2Hj, 5.78 (s, 2H), 7=25 (m, 4H).
Korak 3. metil 1-(4'-hidroksimetilfenil)ciklopent-5-en-1-karboksilat
Otopini naslovnog spoja iz koraka 2, gore, (1.8 q.
5.23 mmol) a 25 ml THF se doda n-Bu4NF (1,5 g, 5.75 mmol), i otopina koja nastaje se miješa na sobnoj temperaturi kroz 3 sata, Smjesa se izlije u 50 ml 1N HCl i ekstrahira (EtOAc, 4 x 30 ml). Spojeni ekstrakti se osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentriraju da se dobije 1.51 g naslovnog spoja u obliku ulja koje se koristi kao sirovi proizvod u slijedećem koraku.
1H NMR (CDCl3) δ 2.74 (d, 2H), 3.40 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 7.26 (m, 4H).
Korak 4. metil 1-(4'-bromometilfenil) ciklopent-3-en-1-karboksilat
Otopini trifenilfosfina (8.03 g, 30.6 mmol) u 100 ml CH2Cl2 na 0°C kapajući se doda brom (1.45 ml, 28.1 mmol). Nakon 15 minuta na 0°C oblikuje se bijeli precipitat i kapajući se doda otopina proizvoda iz koraka 3, gore, (5.93 g, 25.5 mmol) u 30 ml CH2Cl2. Nakon 1 sat otapalo se odstrani in vacuo i ostatak se preuzme u eteru da se dobije precipitat trifenilfosfin oksida stvorenog u reakciji. Nakon filtracije, evaporacije i SGC (5%$ EtOAc-heksani) dobije se naslovni spoj (5 g) u obliku bezbojnog ulja koje stajanjem kristalizira.
1 H NMR (CDCl3) δ 2.73 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 7.20 (m, 4H).
Korak 5. metil 1-1-[4'-(2''-etil-5'',7''-dimstilimidazo [4,5-b] -piridin-3-il)metilfenil]ciklopent-5-en-1-karboksilat
Suspenziji natrij hidroksida (0.885 g, 22.1 mmol) u o 50 ml DMF na 0 C se kapajući doda otopina 2-eti1-5,7-dimetil-3H-imidazo [4,5-b]-piridina (3.75 g, 20 mmol, pripremljena iz 2-amino-4,6-dimeti1piridina nitriranjem, hidrogenolizom do diamona i kondenzacijom sa propionskom kiselinom i polifosfornom kiselinom, kako je opisano u EP 400974 A2) u 10 ml DMF i reakcijska smjesa se zagrije do sobne temperature.
Nakon 20 minuta reakcija se ohladi do 0° C i kapajući se doda otopina proizvoda iz koraka 4, gore, (5 g, 17 mmol) u 10 ml DMF. Frakcija se žarim ostavi zagrijati do sobne temperature i miješa preko noći i zatim se DMF odstrani in vacuo. Ostatak se preuzme u vodi i ekstrabira tri puta sa etil acetatom. Spojene organske tvari se isperu sa zasićenom otopinom natrij klorida, osuše sa MgSO4, filtriraju, evaporiraju i kromatografiraju na silika gelu sa gradijent elucijom od 5:1 heksani:etil acetat do 1:1 heksani :etil acetat da se dobije 5,8 g naslovnog spoja u obliku blijedo žutog ulja.
1H NMR (CDCl3) δ 1.3 (t, 3H), 2.59 (s, 3H) , 2.62 (3, 3H), 2.7 (d, 2H), 2.8 (q, 2H), 3.4 (d, 2H), 3.63 C s, 3H), 5.4 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.9 ( s, IH), 7,1 (d, 2H), 7.28 (d, 2h).
Korak 6. 1-[4'-(2''-etil-5'',7''-dimstilimidazo [4,5-b]-piridin-3-il) metil fenil ciklopent-3-en-1-karboksilna kiselina
Otopina proizvoda iz koraka 5, gore, (5.76 g, 14.9 mmol) i litij hidroksid monohidrata (6.23 q, 14S mmol) u 148 ml metanola i 148 ml vode se zagrijava na refluksu kroz 2 sata. Reakcija se zatim koncentrira in vacuo, ostatak se preuzme u vodi i pH se prilagodi do 4 sa koncentriranom HCl kada naslovni spoj precipitira u. obliku bezbojne krutine koja se filtrira. , osuši in vacuo i rekristalizira prvo i u etil acetat/metanol-a, zatim iz metanola da se dobije 1.9 g naslovnog spoja koji je kontaminiran sa 2.5% 1-[4'-(2''-etil-5'',7''-dimstilimidazo [4,5-b]piridin-3-il)metil fenil] -2- vinilciklopropan-1- karboksilnom kiselinom. Druga rekristalizaćija iz metanola daje 1.5 g naslovnog spoja, mp 232-233° C, sada oko 98.37. čistoće, kako se odredi pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom C-18 Beckma.n 25 cm dugog stupca i 30% pH 2.3 fosfatnog pufera u acetonitrilu kao eluensu.
1H NMR (CDCl3)) δ 1.24 (t, 3H), 2.5 (s, 6H), 2.6 (d, 2H), 2.8 (q. 2H), 3.3 (d, 2H), 5.4 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.95 (s, IH), 7.09 (d, 2H), 7.3 (d, 2H).
Drugačije, i poželjno, spoj iz primjera. 1 se može pripremiti putem slijedeće metode.
Korak 1a. 4'-(2''-etil-5'',7''-dimetilimidazo-[4,5-b]piridin-3-il)metil feniloctena kiselina
Otopina 4-(bromometil)feniloctene kiseline (24.53 g, 107 mmol) u 60 ml DMF se polagano dodaje suspenziji natrij hidrida (4.29 g, 60% disperzije u ulju, 107 mmol) u 240 ml DMF na -25°C i reakcijska smjesa se miješa na -20° C kroz 30 minuta. U međuvremenu se doda 2-etil-5,7-dimetil imidazo piridin (15 g, 85.7 mmol) u obliku krutine u suspenziju natrij hidrida (3.43 q, 60% disperzija u ulju, 85.7 mmol) u 180 ml DMF na -10°C i reakcija se ostavi zagrijati do sebne temperature preko 30 minuta, zatim se ohladi na -20° C i obradi via cannula sa otopinom natrijeve soli od 4-(bromometil)feniloctene kiseline u DMF pripremljene gore. Kada se sve doda, reakcijska smjesa se ohladi u ledenoj kupki na -lo C i ostavi zagrijati do sobne temperature preko noći. DMF se odstrani in vacuo i ostatak se preuzme u vodi i ekstrahira sa etil acetatom. Vodeni sloj se prilagodi na pH 4 sa koncentriranom hidroklornom kiselinom i ekstrahira dvaput sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi se isperu sa zasićenim natrij kloridom i osuše preko magnezij sulfata, Koncentracija daje naslovni spoj (18 g) u obliku blijedo žute krutine koja se koristi bez daljeg pročišćavanja.
1H NMR (CD3OD) δ 1.25 (t, 3K), 2.55 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 2.8 (q, 2H), 3.6 (s, 2H), 5.5 (s, 2H), 6.9-7.3 (m, 5H).
Korak 2A. metil 4'-(2''-etil-5'',7''-dimstilimidazo [4,5-b]piridin-3-il) metifenilacetat
Proizvod iz koraka 1A, qore (56 q) , se otopi u 1 l metanola na sobnoj temperaturi i obradi sa 11 ml koncentrirane sulfatne kiseline i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se ohladi sa zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata i koncentrira. Ostatak se preuzme u vodi i ekstrahira tri puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi se isperu sa zasićenim natrij kloridom i osuše preko magnezij sulfata. Koncentracija i silika gel koncentracija (1:1 etil acetat:heksani) daje naslovni spoj (42 g) u obliku blijedo žutog ulja.
1HNMR (CDCL3,) δ 1-3 (t, 3H), 2.6 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H), 2.8 (q, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.75 (s, 3H) , 5.45 (s, 2H), 6.9 (s, IH), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H).
Korak 3A. metil 1-[4'-(2''-etil-5'',7''-dimstilimidazo [4,5-b]piridin-3-il) metilfenilciklopent-3-en-1-karboksilat
Proizvod iz koraka 2A, gore (42 g, 126 mmol), se otopi u 620 ml anhidrirdnog THF i 124 ml 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)-pirimidinona (DMPU) i otopina se ohladi do -78°C i obradi sa kalij tert-butoksid-om (138.8 ml, 1M u THF, 138.8 mmol). Nakon 15 minuta, doda se čisti cis-1,4-diklorobut-2-en (14.6 ml, 138.8 mmol). Reakcijska smjesa se zatim miješa na -7B°C kroz jedan sat i na -50° C još jedan sat, i zatim se doda. Tert-butoksid (138.8 ml, 1M u THF, 138.8 mmol). Nakon zagrijavanja do sobne temperature reakcijska smjesa se zagrijava do 50 C kroz .1 sat i zatim ohladi vodom.
THF se odstrani in vacuo i ostatak se preuzme u vodi i ekstrahira sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi se isperu četiri puta sa zasićenom otopinom litij klorida i osuše preko magnezij sulfata. Koncantracija na silika gel kromatografiji (3:1 heksanil: etil acetat.) daje naslovni spoj (29 g) u obliku žutog ulja.
1H NMR (CDCl3) δ 1.3 (t, 3H) , 2.59 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.7 (d, 2H), 2.8 (q, 2H), 3.4 <d, 2H), 3.63 (5,3H), 5.4 (s, 2H), 5,72 (s, 2H), 6,9 (s, IH), 7.1 (d, 2H), 7.28 (d, 2H).
Korak 4A 1-[4'-(2''-etil-5'',7''-dimstilimidazo [4,5-b]piridin-3-il) metil fenil] ciklopent-3-en-1-karboksilna kiselina
Otopina proizvoda iz koraka 2A,gore (52 g, 134 mmol), i litij hidroksid monohidrata (56.5 g) u 1350 ml metanola i 1350 ml vode se zagrijava na refluksu kroz 3.5 sati. Reakcijska smjesa se koncentrira in vacuo do oko jedne trećine njezina originalnog volumena i ostatak se ispere sa eterom. Vodeni sloj se prilagodi do pH 4 sa koncentriranom hidroklornom kiselinom i octenom kiselinom i ekstrahira tri puta sa etil acetat-THF. Spojeni organski slojevi se isperu sa zasićenom otopinom natrij klorida i osuše preko magnezij sulfata. Koncentracija daje naslovni spoj u obliku blijedo žute krutine koja se pročisti kako slijedi. Sirovi naslovni spoj (83 g) se suspendira u 650 ml orto-diklorobenzena i zagrijava do refluksa kroz 14 sati, zatim se ostavi polako ohladiti do sobne temperature preko 6 sati. Precipitat koji nastane se odstrani filtracijom i ispere sa etil acetatom.
Rekristalizacija iz etil acetat-THF daje pročišćeni naslovni spoj (45 g} u obliku bezbojne krutine, mp 233-234°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (t, 3H), 2.5 (s, 6H), 2.6 (d, 2H), 2.8 (q, 2H), 3.3 (d, 2H) , 5.4 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.3 (d, 2H).
Claims (14)
1. Spoj naznačen time da je 1-[4'-(2''-etil-5'',7''-dimstilimidazo [4,5-b]piridin-3-il) metilfenil] ciklopent-3-en-1-karboksilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Farmaceutska kompozicija naznačena time da se sastoji od terapeutski efikasne količine spoja prema zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača.
3. Farmaceutska kompozicija naznačena time da je za liječenje hipertenzije, kongestije srca, glaukoma, bubrežni] bolesti ili kognitivne disfunkcije kod sisavaca koja se sastoji od terapeutski efikasne količine spoja prema zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača.
4. Postupak za inhibiranje efekata angiotenzina II kod sisavaca naznačen time da se sisavcu daje spoj prema zahtjevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol u količini za inhibiranje angiotenzina II.
5. Postupak za liječenje hipertenzije kod sisavaca naznačen time da se sisavcu daje spoj prema zahtjevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol u količini da se snizi krvni tlak.
6. Postupak za liječenje glaukoma, bubrežnih bolesti ili kognitivne disfunkcije kod sisavaca naznačen time da se sisavcu daje terapeutski efektivna količina spoja prema zahtjevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
7. Spoj naznačen time da je (C1 do C4 alkil ili supstituiran halogenom C2 do C4 alkil) l-[4'-(2"-etil-5",7"-dimetilimidazo [4,5-b]piridin-3-il) metilfenil]ciklopent-3-en-1-karboksilat.
8. Spoj prema zahtjevu 7 naznačen time da je metil l-[4'-(2''-etil-5'',7"-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-3-il) metilfenil] ciklopent-3-en-1-karboksilat.
9. Spoj naznačen time da je (C1 do C4 alkil ili supstituiran halogenom C1 do C4 alkil) 1- (4'-t- butildimetilsililoksi -metilfenil)ciklopent-3-en-1-karboksilat.
10. Spoj prema zahtjevu 9 naznačen time da je metil l-(4'-t-butildimetilsililoksi-metilfenil)ciklopent-3-en-l-karboksilat.
11. Spoj naznačen time da je (C1 do C4 alkil ili supstituiran halogenom C2 do C4 alkil) 1-(4'- hidroksimetilfenil) ciklopent-3-en-1-karboksilat.
12. Spoj prema zahtjevu 11 naznačen time da je metil 1-(4' -hidroksimetilfenil)ciklopent-3-en-1-karboksilat.
13. Spoj naznačen time da je (C1 do C4 alkil ili supstituiran halogenom C1 do C4 alkil) 1-(4' -brommetilfenil) ciklopent -3-en-1-karboksilat.
14. Spoj prema zahtjevu 13 naznačen time da je metil l-(4' -brommetilfenil)ciklopent-3-en-1-karboksilat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/043,959 US5300668A (en) | 1993-03-10 | 1993-03-10 | Certain esters of 1-(4-X-methylphenyl)cyclopent-3-ene-1-carboxylic acid, wherein X is a trialkylsilyloxy, bromo or hydroxy group, as intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP940109A2 true HRP940109A2 (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=21929808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR08/043,959A HRP940109A2 (en) | 1993-03-10 | 1994-02-15 | Benzylimidazopyridine derivative as angiotenzin receptor antagonist |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5300668A (hr) |
| AP (1) | AP9400618A0 (hr) |
| AU (1) | AU6297394A (hr) |
| FI (1) | FI941118A (hr) |
| HR (1) | HRP940109A2 (hr) |
| HU (1) | HUT67682A (hr) |
| IL (1) | IL108843A0 (hr) |
| MA (1) | MA23130A1 (hr) |
| SI (1) | SI9400120A (hr) |
| WO (1) | WO1994020498A1 (hr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP9400651A0 (en) * | 1993-07-15 | 1995-12-30 | Pfizer | Azacyclic-heterocyclic compounds as angiotensin II receptor antagonists. |
| CN1156995A (zh) * | 1994-06-29 | 1997-08-13 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 玻璃体结合蛋白受体拮抗剂 |
| US5977101A (en) * | 1995-06-29 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity |
| EP0914158B2 (en) * | 1996-04-05 | 2006-01-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical combination containing a compound having angiotensin ii antagonistic activity and a compound which increases the insulin-sensitivity |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2573015A (en) * | 1947-12-24 | 1951-10-30 | Geigy Ag J R | Basic esters of 1-aryl-cyclopentene-(3)-1-carboxylic acids |
| DE3927930A1 (de) * | 1989-08-24 | 1991-02-28 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essig-saeure-derivate |
| CA2075639A1 (en) * | 1990-02-13 | 1991-08-14 | William J. Greenlee | Triazole angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
| CA2075627A1 (en) * | 1990-02-13 | 1991-08-14 | William J. Greenlee | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
| DE4036645A1 (de) * | 1990-11-16 | 1992-05-21 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE4200954A1 (de) * | 1991-04-26 | 1992-10-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte phenylessigsaeurederivate |
-
1993
- 1993-03-10 US US08/043,959 patent/US5300668A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-08 AU AU62973/94A patent/AU6297394A/en not_active Abandoned
- 1994-02-08 WO PCT/US1994/001192 patent/WO1994020498A1/en active Application Filing
- 1994-02-10 AP APAP/P/1994/000618A patent/AP9400618A0/en unknown
- 1994-02-15 HR HR08/043,959A patent/HRP940109A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1994-03-03 IL IL10884394A patent/IL108843A0/xx unknown
- 1994-03-09 FI FI941118A patent/FI941118A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-03-09 MA MA23437A patent/MA23130A1/fr unknown
- 1994-03-09 HU HU9400706A patent/HUT67682A/hu unknown
- 1994-03-10 SI SI9400120A patent/SI9400120A/sl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9400706D0 (en) | 1994-06-28 |
| WO1994020498A1 (en) | 1994-09-15 |
| HUT67682A (en) | 1995-04-28 |
| AP9400618A0 (en) | 1995-08-10 |
| US5300668A (en) | 1994-04-05 |
| FI941118A (fi) | 1994-09-11 |
| AU6297394A (en) | 1994-09-26 |
| SI9400120A (en) | 1995-06-30 |
| FI941118A0 (fi) | 1994-03-09 |
| MA23130A1 (fr) | 1994-10-01 |
| IL108843A0 (en) | 1994-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5338740A (en) | Angiotensin II receptor antagonists | |
| AU628913B2 (en) | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof | |
| US4668686A (en) | Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents | |
| US7897607B2 (en) | Cyclic compounds | |
| US6335336B1 (en) | 3(5)-Heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors | |
| US5378704A (en) | Non-peptidic angiotensin-II-receptor-antagonists | |
| HRP950505A2 (en) | Cycloalkano-indole- and -azaindole derivatives | |
| AU7698198A (en) | 3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors | |
| AU2008310874A1 (en) | Heterocyclic compounds as CRTH2 receptor antagonists | |
| EP1209158A1 (en) | Substituted beta-carbolines | |
| EP0807633A2 (en) | Novel 2,3-disubstituted-(5,6)- heteroarylfused-pyrimidine-4-ones | |
| KR20160006207A (ko) | 사이클로알킬산 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 약학적 용도 | |
| EP0436333A2 (en) | Azaoxindole derivatives | |
| JP2013504537A (ja) | Ａｍｐｋ活性化因子としてのピロロピリジン誘導体 | |
| US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
| CA2132723A1 (en) | Pyridine-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists | |
| US5891882A (en) | Benzopyranopyrrole and benzopyranopyridine α-1 adenergic compounds | |
| JP2016539968A (ja) | Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしてのイミダゾチアゾール誘導体 | |
| EP1134221A1 (en) | Substituted beta-carbolines as lkB kinase inhibitors | |
| JP5084726B2 (ja) | ４−クロメノニル−１，４−ジヒドロピリジンカルボニトリル類およびそれらの使用 | |
| JP5126830B2 (ja) | ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体及びその製造方法 | |
| US20040067955A1 (en) | Pyridazinone compound and pharmaceutical use thereof | |
| HRP940109A2 (en) | Benzylimidazopyridine derivative as angiotenzin receptor antagonist | |
| JP6089104B2 (ja) | アリールエチニル誘導体 | |
| US5789415A (en) | Azacyclic-heterocyclic compounds as angiotension II receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |