HRP20100281A2 - Kristalni oblici palonosetron hidroklorida - Google Patents
Kristalni oblici palonosetron hidroklorida Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20100281A2 HRP20100281A2 HR20100281A HRP20100281A HRP20100281A2 HR P20100281 A2 HRP20100281 A2 HR P20100281A2 HR 20100281 A HR20100281 A HR 20100281A HR P20100281 A HRP20100281 A HR P20100281A HR P20100281 A2 HRP20100281 A2 HR P20100281A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- hcl
- pal
- crystalline form
- palonosetron
- mixture
- Prior art date
Links
- OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N palonosetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N 0.000 title claims abstract description 138
- 229960003359 palonosetron hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 69
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 86
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 54
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 claims description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 20
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- -1 glidants Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 3
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 description 3
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- VDLWTJCSPSUGOA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)CCCC2=C1 VDLWTJCSPSUGOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIDFYSQVOPVZQB-QGZVFWFLSA-N 2-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-5,6-dihydro-4h-benzo[de]isoquinolin-1-one Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2C3=C1 DIDFYSQVOPVZQB-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical group CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGNPOXGBNFMJHE-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-amine Chemical compound C1CN2C(N)CC1CC2 IGNPOXGBNFMJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKERXBZCPHYIGM-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6-hexahydrobenzo[de]isoquinolin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC2=CC=CC3=C2C1CNC3=O JKERXBZCPHYIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000512259 Ascophyllum nodosum Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 241000206576 Chondrus Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940014175 aloxi Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- LJYKLCIKULCTDF-UHFFFAOYSA-N benzo[de]isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)N=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 LJYKLCIKULCTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 229940095050 propylene Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Predmetni izum daje kristalne oblike palonosetron hidroklorida, postupke za njihovo pripremanje i farmaceutske sastave koji sadrže takve kristalne oblike palonosetron hidroklorida.
Description
Upućivanje na srodne prijave
Predmetna prijava polaže pravo na korištenje sljedećih privremenih patentnih prijava iz Sjedinjenih država br.: 60/853,840, podnesene 23.listopada 2006.; 60/861,488, podnesene 28. studenog 2006.; 60/861,847, podnesene 29. studenog 2006.; 60/899,102, podnesene 1. veljače 2007.; 60/899,109, podnesene 1. veljače 2007. ; 60/919,615, podnesene 20. ožujka 2007. i 60/955,679, podnesene 14. kolovoza 2007. Sadržaj ovih prijava je ovdje inkorporiran referencom.
Područje izuma
Predmetni je izum usmjeren na nove kristalne oblike palonosetron hidroklorida i na postupke za njihovo pripravljanje, te na njihove farmaceutske sastave.
Stanje tehnike
Palonosetron hidroklorid, 1H-benz[de]izokinolin-1-on, 2-(3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-2,3,3aS,4,5,6-heksahidro-monohidroklorid, sljedeće formule:
[image]
je selektivni 5HT3-antagonist (prevencija protiv mučnine i povraćanja induciranih kemoterapijom). On je na tržištu kao otopina, pod imenom Aloxi® od Hellsinn-a.
O palonosetron hidrokloridu i njegovoj pripremi se najprije izvijestilo u US patentu br. 5,202,333. Također se izvijestilo o izoliranju palonosetron hidroklorida kristalizacijom iz etanola, koje daje palonosetron hidroklorid s talištem od 296-297°C.
O kristalizaciji palonosetron hidroklorida se također izvještava u US patentu br. 5,567,818. Postupak uključuje podvrgavanje 1078,8 g krutine koja sadrži diastereomernu smjesu od 97% 3aS i 3% 3aR 2-(1-azabiciklo[2.2.2]oC1-3S-il) 2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-benz[de]izokinolin-1-on- hidroklorida postupku kako slijedi: "Diastereomerna smjesa ... otopljena je u 29,3 l izopropanola. Otopina se zagrijavala do refluksa i dodana je 1 l vode i 2,5 l dodatnog izopropanola. Smjesa se destilirala do volumena od otprilike 16 l, hladila tijekom 2 sata do 20°C, zatim hladila do 5°C i miješala tijekom približno 18 sati dajući kristalni precipitat. Precipitat se izolirao filtracijom i sušio u atmosferi dušika ili vakuuma u peći pri 68°C."
Pojava različitih oblika krutog stanja (polimorfizam) je svojstvo nekih molekula i molekulskih kompleksa. Pojedina molekula, kao što je palonosetron hidroklorid, u gornjoj formuli može potaknuti da različite krutine imaju različita fizikalna svojstva, kao što je talište, raspored rendgenske difrakcije, otisak infracrvene apsorpcije i NMR spektar. Razlike fizikalnih svojstava polimorfa rezultiraju iz orijentacije i intermolekulskih interakcija susjednih molekula (kompleksa) u masi krutine. U skladu s tim, polimorfi su različite krutine koje dijele istu formulu molekule, koje još uvijek imaju različita povoljna i/ili nepovoljna fizikalna svojstva u usporedbi s ostalim oblicima u obitelji polimorfa. Jedno od najvažnijih fizikalnih svojstava farmaceutskih polimorfa je njihova topivost u vodenoj otopini.
Otkriće novih polimorfnih oblika lijeka povećava repertoar materijala koji znanstvenik za formulacije ima na raspolaganju za dizajniranje farmaceutskog oblika doziranja lijeka s ciljanim profilom oslobađanja ili drugim željenim karakteristikama. Zbog toga je potrebno iznaći više kristalnih oblika palonosetron hidroklorida.
Na taj način, u struci postoji potreba za novim kristalnim oblicima palonosetron hidroklorida i za postupcima za njihovo pripremanje.
Sažetak izuma
U jednom aspektu, predmetni izum daje kristalni oblik palonosetron hidroklorida, karakteriziranog podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD (Powder X-Ray Diffraction - Rendgenska difrakcija praha) s pikovima refleksije kod oko 13,0, 15,4 i 17,5 ±0,2 stupnja dva-theta, PXRD u biti kako je prikazano na slici 1 i kombinacije od toga.
U drugom aspektu, predmetni izum daje postupak za pripremanje kristalnog palonosetron hidroklorida, karakteriziranog podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima refleksije kod oko 13,0, 15,4 i 17,5 ±0,2 stupnja dva-theta, PXRD u biti kako je prikazano na slici 1 i kombinacije od toga, koji sadrži kristaliziranje palonosetron hidroklorida koji ima manje od 65% palonosetron 3aS palonosetron HCl sljedeće formule,
[image] .
iz otapala odabranog iz skupine koja se sastoji od metanola, smjese izopropanola i vode, i smjese metanola, izopropanola i vode pri temperaturi ispod 55°C.
U drugom aspektu, predmetni izum daje kristalni oblik palonosetron hidroklorida, karakteriziranog podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima refleksije kod oko 12,1, 15,8 i 17,3 ±0,2 stupnja dva-theta, PXRD u biti kako je prikazano na slici 2 i kombinacije od toga.
U drugom aspektu, predmetni izum daje postupak za pripremanje kristalnog palonosetron hidroklorida, karakteriziranog podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima refleksije kod oko 12,1, 15,8 i 17,3 ±0,2 stupnja dva-theta, PXRD u biti kako je prikazano na slici 2 i kombinacije od toga, koji sadrži kristaliziranje palonosetron hidroklorida koji ima barem 96% palonosetron 3aS palonosetron HCl sljedeće formule,
[image] .
iz smjese izopropanola i vode pri temperaturi iznad 55°C.
U još jednom aspektu, predmetni izum daje postupak za pripremanje kristalnog palonosetron hidroklorida karakteriziranog podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima refleksije kod oko 12,1, 15,8 i 17,3 ±0,2 stupnja dva-theta, PXRD u biti kako je prikazano na slici 2 i kombinacije od toga, koji sadrži izlaganje kristalnog palonosetron hidroklorida karakteriziranog podacima odabranim iz kupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima refleksije kod oko 13,0, 15,4 i 17,5 ±0,2 stupnja dva-theta, PXRD u biti kako je prikazano na slici 1, te kombinacije od toga, relativnoj vlažnosti od 100%.
U još jednom aspektu, predmetni izum daje farmaceutski sastav koji sadrži barem jedan od kristalnih oblika palonosetron hidroklorida predmetnog izuma i farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
U jednom aspektu, predmetni izum daje postupak za pripravljanje farmaceutskog sastava koji sadrži barem jedan od kristalnih oblika palonosetron hidroklorida predmetnog izuma i farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
U jednoj izvedbi, predmetni izum daje farmaceutske formulacije koje sadrže barem jedan od kristalnih oblika palonosetron hidroklorida pripravljenog u skladu s postupcima predmetnog izuma, te farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
U drugoj izvedbi, predmetni izum daje postupak za pripravljanje farmaceutskih formulacija koje sadrže barem jedan od kristalnih oblika palonosetron hidroklorida pripravljenog u skladu s postupcima predmetnog izuma, te farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
Kratak opis slika
Slika 1 ilustrira raspored rendgenske difrakcije praha kristalnog palonosetron HCl karakterizirane podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima refleksije kod oko 13,0, 15,8 i 17,5 stupnja dva-theta, PXRD u biti kako je prikazano na slici 1 i kombinacije od toga.
Slika 2 ilustrira raspored rendgenske difrakcije praha kristalnog palonosetron HCl karakterizirane podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima refleksije kod oko 12,1, 15,8 i 17,3 stupnja dva-theta, PXRD kako je prikazano na slici 2 i kombinacije od toga.
Detaljni opis izuma
Predmetni izum daje nove kristalne oblike palonosetron hidroklorida (ovdje se referira kao PAL-HCl), postupke za njihovu izradu i njihove farmaceutske sastave.
Predmetni izum daje kristalni oblik PAL-HCl karakteriziran podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima refleksije kod oko 13,0, 15,4 i 17,5 ±0,2 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda u biti prikazanog na slici 1 i kombinacije od toga.
Navedeni kristalni oblik može se dalje karakterizirati pomoću PXRD s pikovima kod oko 7,1, 13,7, 14,2, 16,2, 18,5, 20,0 i 22,1 ± 0,2 stupnjeva dva-theta. Navedeni kristalni oblik PAL-HCl se također može karakterizirati s DSC termogramom koji ima endotermički pik kod oko 311°C, zbog taljenja.
Uz to, gornji kristalni oblik može se karakterizirati gubitkom težine od manje od 0,1% mjereno na temperaturi manjoj ili jednakoj od 153°C pomoću TGA (termogravimetrijske analize). Uz to, gornji kristalni oblik je bezvodni oblik PAL-HCl.
Navedeni kristalni oblik PAL-HCl ima manje od 20%, pogodno manje od 10%, pogodnije manje od 5% kristalnog palonosetron hidroklorida karakteriziranog podacima iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima refleksije kod oko 12,1, 15,8 i 17,3 ±0,2 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda u biti kako je prikazano na slici 2 i kombinacije od toga. Tipično, sadržaj kristalnog palonosetron hidroklorida karakteriziranog podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima refleksije kod oko 12,1, 15,8 i 17,3 ±0,2 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda u biti kako je prikazano na slici 2 i kombinacije od toga, je izmjeren pomoću tež.-%, pogodno kako je određeno pomoću PXRD.
Gornji kristalni PAL-HCl se priprema postupkom koji sadrži kristaliziranje palonosetron hidroklorida koji ima manje od 65% od 3aS palonosetron HCl sljedeće formule:
[image]
iz otapala odabranog iz skupine koja se sastoji od metanola, smjese izopropanola i vode, i smjese metanola, izopropanola i vode pri temperaturi ispod 55°C.
Postupak kristalizacije obuhvaća dobivanje otopine PAL-HCl koji ima manje od 65% 3aS palonosetron HCl u otapalu dobivenom iz skupine koja se sastoji od metanola, smjese izopropanola i vode, i smjese metanola, izopropanola i vode, te precipitaciju navedenog kristalnog PAL-HCl pri temperaturi ispod 55°C.
Pogodno, sadržaj 3aS palonosetron HCl izomera u palonosetron HCl je oko 65% do oko 50%. Mjerenje sadržaja 3aS palonosetron HCl izomera u palonosetron HCl je po % površine, pogodno pomoću HPLC.
Gornja se otopina pogodno priprema postupkom koji obuhvaća združivanje PAL-HCl koji ima manje od 65% 3aS Palonosetron HCl i otapala pri temperaturi od oko 25°C do oko refluksa da se dobije navedena otopina.
U pogodnoj izvedbi otopina PAL-HCl u metanolu se dobije združivanjem PAL-HCl i metanola pri temperaturi od oko 10°C do oko 30°C, pogodno od oko 20°C do oko 25°C, pogodnije od oko 25°C.
U drugoj pogodnoj izvedbi, otopina PAL-HCl u smjesi od IPA i vode se dobiva združivanjem PAL-HCl koji ima manje od 65% 3aS palonosetron HCl i smjese IPA i vode pri temperaturi od barem oko 75°C.
U još jednoj pogodnoj izvedbi, otopina PAL-HCl u smjesi metanola, IPA i vode se dobiva združivanjem metanolnog ostatka od PAL-HCl koji ima manje od 65% 3aS palonosetron HCl sa smjesom IPA i vode pri temperaturi od barem 75°C.
Pogodno, metanolni ostatak od PAL-HCl koji ima manje od 65% 3aS palonosetron HCl može se pripremiti postupkom koji se sastoji od koncentriranja otopine PAL-HCl koji ima manje od 65% 3aS palonosetron HCl u metanolu da se dobije koncentrirana otopina, dodavanja IPA ili smjese IPA i vode da se dobije smjesa, koncentriranja smjese da se dobije navedeni metanolni ostatak. Ovaj se postupak može ponavljati.
Pogodno, omjer otapala u smjesi IPA-voda je od oko 94:6 do oko 97:3, pogodnije od oko 95:5, odnosno do oko 97:3.
Pogodno, združivanje PAL-HCl koji ima manje od 65% 3aS palonosetron HCl ili njegovog metanolnog ostatka sa smjesom IPA i vode se provodi pri oko 75°C do oko 90°C, pogodnije pri oko 77°C do oko 85°C, čak pogodnije pri oko 77°C do oko 80°C, najpogodnije pri temperaturi refluksa. Temperatura refluksa može varirati prema ukupnoj količini vode. U ovom postupku predmetnog izuma, voda može biti prisutna u otopini u ukupnoj količini od oko 2 do oko 6% v/v. Dobivena otopina u ovom postupku predmetnog izuma može sadržavati metanol, IPA i vodu u razmjeru od oko 0,5:94,5:5, odnosno do oko 0,1:94,9:5 v/v.
Precipitacija se može postići hlađenjem otopine, otparavanjem otapala ili kombinacijom od oboje, u čemu se i jedno i drugo provodi pri temperaturi ispod 55°C. Kada je otapalo metanol, precipitacija se postiže pogodno otparavanjem otopine pri temperaturi od oko 10°C do oko 30°C, pogodnije od oko 20°C do oko 25°C, čak pogodnije od oko 25°C.
Kada je otapalo smjesa IPA i vode, precipitacija se pogodno postiže hlađenjem otopine pri temperaturi ispod oko 55°C da bi se dobila suspenzija, pogodno do temperature od oko 48-52°C, zatim se temperatura dalje snižava do oko 0°C, pogodnije do temperature 25°C do oko 0°C, da se dobije suspenzija povećavajući iskorištenje regeneracije .
Količina precipitiranog kristalnog produkta se može povećati postupkom koji sadrži barem jedan od sljedećih stupnjeva: koncentriranje druge suspenzije, te dalje održavanje druge suspenzije na tako ohlađenoj temperaturi tijekom dovoljnog perioda vremena. Pogodno, koncentriranje se izvodi pri temperaturi od oko 45°C do oko 55°C. Pogodno, suspenzija se dalje održava pri temperaturi od oko 25°C do oko 0°C, pogodnije od oko 10°C do oko 0°C. Pogodno, druga se suspenzija održava tijekom oko 10 do oko 24 sata, pogodnije tijekom oko 15 do oko 20 sati.
Postupak za pripremanje gore karakteriziranog kristalnog PAL-HCl može dalje sadržavati postupak regeneriranja. Kristalni PAL-HCl može se regenerirati bilo kojim postupkom poznatim stručnoj osobi iz odgovarajućeg područja, kao što je filtriranje i/ili sušenje.
Predmetni izum također daje kristalni PAL-HCl karakteriziran podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima refleksije kod oko 12,1, 15,8 i 17,3 ±0,2 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda kako je u biti prikazan na slici 2 i kombinacije od toga.
Ovaj kristalni oblik može se dalje karakterizirati navedenim PXRD rasporedom s pikovima kod oko 7,1, 13,8, 14,2, 14,5, 18,5, 20,0 i 30,3 ± 0,2 stupnjeva dva-theta.
Navedeni kristalni PAL-HCl se također može nadalje karakterizirati s DSC termogramom koji ima endotermički pik kod oko 313°C zbog taljenja. Uz to, gornji kristalni PAL-HCl može se karakterizirati gubitkom težine od manje od oko 0,1% mjereno na temperaturi manjoj ili jednakoj od 152°C pomoću TGA. Uz to, gornji kristalni PAL-HCl je bezvodni oblik PAL-HCl.
Ovaj kristalni PAL-HCl ima manje od 20%, pogodno manje od 10%, pogodnije manje od 5% kristalnog palonosetron hidroklorida karakteriziranog podacima izabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima refleksije kod oko 13,0, 15,4 i 17,5 ±0,2 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda u biti kako je prikazan na slici 1 i kombinacije od toga. Sadržaj kristalnog palonosetron hidroklorida karakteriziranog podacima izabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima refleksije kod oko 13,0, 15,4 i 17,5 ±0,2 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda kako je u biti prikazan na slici 1 i kombinacije od toga može se mjeriti po tež.-%, pogodno pomoću PXRD.
Kristalni PAL-HCl s podacima izabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima refleksije kod oko 12,1, 15,8 i 17,3 ±0,2 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda u biti kako je prikazano na slici 2 i kombinacije od toga, se priprema postupkom koji sadrži kristaliziranje palonosetron hidroklorida koji ima barem 96% 3aS palonosetron HCl sljedeće formule,
[image]
iz smjese izopropanola i vode pri temperaturi iznad 55°C.
U jednoj izvedbi kristalizacija se izvodi dobivanjem otopine PAL-HCl koji ima barem 96% 3aS palonosetron HCl u smjesi koja sadrži IPA i vodu pri temperaturi iznad 55°C i precipitiranjem navedenog kristalnog PAL-HCl pri temperaturi od barem oko 55°C.
Mjerenje sadržaja 3aS palonosetron HCl izomera u palonosetron HCl je po % površine, pogodno pomoću HPLC.
Otopina se dobiva postupkom koji sadrži miješanje PAL-HCl koji ima barem 96% 3aS palonosetron HCl sa smjesom koja sadrži IPA i vodu da se dobije suspenzija, te grijanjem suspenzije do temperature iznad 55°C.
Početni PAL-HCl može biti suha krutina. Izraz "suh" u odnosu na PAL-HCl, kako se koristi ovdje, odnosi se na krutinu koja ništa ne gubi na težini kada se suši.
Pogodno je da je omjer otapala u smjesi IPA-voda oko 94:6 do oko 98:2, pogodnije od oko 95:5, odnosno do oko 98:2.
Pogodno, suspenzija se zagrijava do temperature od barem 75°C, pogodno pri oko 75°C do oko 90°C, pogodnije oko 77°C do oko 85°C, čak pogodnije pri oko 77°C do oko 80°C, najpogodnije pri temperaturi refluksa. Temperatura refluksa može varirati prema ukupnoj količini vode. U ovom postupku predmetnog izuma, voda može biti prisutna u otopini u ukupnoj količini od oko 2 do 6% v/v.
U gornjem postupku precipitiranje se postiže hlađenjem otopine do temperature od barem oko 55°C, pogodno oko 58°C do oko 60°C da se dobije suspenzija. Količina precipitiranog kristalnog produkta se može povećati postupkom koji sadrži barem jedan od sljedećih stupnjeva: hlađenje dobivene suspenzije, koncentriranje dobivene suspenzije, i dalje održavanje druge suspenzije na takvoj temperaturi tijekom dovoljnog perioda vremena ili bilo kojom kombinacijom od toga.
Pogodno, koncentracija se izvodi pri temperaturi od oko 50°C do oko 40°C. Pogodno, suspenzija se dalje održava pri temperaturi od oko 20°C do oko 0°C. Pogodno, druga se suspenzija održava tijekom oko 10 do oko 18 sati, pogodnije tijekom oko 30 minuta do oko 18 sati.
Postupak za pripremanje gornjeg kristalnog PAL-HCl može nadalje sadržavati postupak regeneriranja. Navedeni kristalni oblik može biti regeneriran bilo kojim postupkom poznatim stručnoj osobi iz odgovarajućeg područja, kao što je filtriranje i sušenje.
Kristalni palonosetron hidroklorid karakteriziran podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima refleksije kod oko 12,1, 15,8 i 17,3 ±0,2 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda u biti kako je prikazano na slici 2 i kombinacije od toga, može se pripremati drugim postupkom koji sadrži izlaganje kristalnog palonosetron hidroklorida karakteriziranog podacima iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima refleksije kod oko 13,0, 15,4 i 17,5 ±0,2 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda u biti kako je prikazano na slici 1 i kombinacije od toga, relativnoj vlažnosti od 100%.
Pogodno, početni kristalni PAL-HCl se izlaže relativnoj vlažnosti od 100% pri temperaturi od oko 20°C do oko 30°C (sobna temperatura), tijekom perioda od oko 2 dana do oko 10 dana, pogodno oko 4 do oko 8 dana i pogodnije oko 7 dana.
Početni PAL-HCl za pripremanje bilo kojeg kristalnog oblika PAL-HCl predmetnog izuma može se dobiti, na primjer, u skladu s postupcima opisanim u prijavi br.11 /...,...(Attorney Docket 13150/48504), koja je također u postupku, podnesenoj 23. listopada 2007.
Postupak obuhvaća reagiranje Cp 9588 sljedeće formule,
[image]
sa soli od Cp 9771 sljedeće formule
[image]
i baze u smjesi otapala koje sadrži vodu i organskog otapala koje se ne može miješati s vodom da bi se dobila slobodna baza od Cp 9563 sljedeće formule,
[image]
regeneriranje slobodne baze od Cp 9563; dovođenje u reakciju slobodne baze od Cp 9563 s litijevom bazom, s DMF i s kiselinom, pogodno s HCl, da se dobije Cp 9558 sljedeće formule;
[image]
regeneriranje Cp 9558; i dovođenje u reakciju Cp 9558 u alkoholu s ne više od 20% katalizatora za hidrogenaciju po gramu od Cp 9558, da se dobije sol palonosetrona; u čemu HA i HD su svaki kiselina, pogodno, HCl.
U drugom postupku koji je ovdje opisan, Cp 9588 se dovodi u reakciju s Cp 9771 da se dobije sol Cp 9563 sljedeće formule
[image]
koja se dovodi u reakciju s litijevom bazom, s DMF i s kiselinom, pogodno s HCl, da se dobije Cp 9558; i dovođenje u reakciju Cp 9558 u alkoholu s ne više od 20% katalizatora za hidrogenaciju po gramu od Cp 9558, da se dobije sol palonosetrona , u čemu HB je kiselina, pogodno, HCl.
Kristalni oblici predmetnog izuma mogu se koristiti u farmaceutskom sastavu za liječenje i prevenciju mučnine i povraćanja induciranih kemoterapijom.
Predmetni izum daje farmaceutski sastav koji sadrži barem jedan od kristalnih oblika palonosetron hidroklorida predmetnog izuma i farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
Predmetni izum također daje postupak za pripremanje farmaceutskog sastava koji sadrži barem jedan od kristalnih oblika palonosetron hidroklorida predmetnog izuma i farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
Postupci davanja farmaceutskog sastava predmetnog izuma uključuju davanje različitih pripravaka, zavisno o dobi, spolu i simptomima pacijenta. Farmaceutski se sastavi mogu davati, na primjer, kao tablete, pilule, praškovi, tekućine, suspenzije, emulzije, granule, kapsule, supozitoriji, pripravci za injekcije (otopine i suspenzije) i slično.
Farmaceutski sastavi predmetnog izuma se po izboru mogu miješati s drugim oblicima palonosetron hidroklorida i/ili drugim aktivnim sastojcima. Uz to, farmaceutski sastavi predmetnog izuma mogu sadržavati neaktivne sastojke kao što su razrjeđivači, nosioci, punila, agensi za masu, veziva, dezintegratori, inhibitori dezintegracije, ubrzivači apsorpcije, agensi za vlaženje, lubrikanti, glidanti, površinski aktivni agensi, agensi za okus i slični.
Razrjeđivači povećavaju masu krutog farmaceutskog sastava i mogu stvarati farmaceutski oblik doziranja koji sadrži sastav lakši za rukovanje pacijentu i njegovatelju. Razrjeđivači za krute sastave uključuju, na primjer, mikrokristalnu celulozu (na pr. Avicel®), mikrofinu celulozu, laktozu, škrob, predželatinirani škrob, kalcijev karbonat, kalcijev sulfat, šećer, dekstrate, dekstrin, dekstrozu, dibazični kalcijev fosfat dihidrat, tribazični kalcijev fosfat, kaolin, magnezijev karbonat, magnezijev oksid, maltodekstrin, manitol, polimetakrilate (na pr. Eudragit®), kalijev klorid, praškastu celulozu, natrijev klorid, sorbitol ili talk.
Nosioci za uporabu u farmaceutskim sastavima mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, laktozu, bijeli šećer, natrijev klorid, glukozu, ureu, škrob, kalcijev karbonat, kaolin, kristalnu celulozu ili silicijevu kiselinu.
Veziva pomažu vezivanju aktivnog sastojka i drugih ekscipijenata zajedno nakon kompresije. U veziva za krute farmaceutske sastave uključeni su na primjer, akacija, alginska kiselina, karbomer (na pr. karbopol), karboksimetilceluloza natrij, dekstrin, etil celuloza, želatina, guar guma, hidrogenirano biljno ulje, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza (na pr. Klucel®), hidroksipropil metil celuloza (na pr. Methocel®), tekuća glukoza, magnezijev aluminijev silikat, maltodekstrin, metilceluloza, polimetakrilati, povidon (na pr. Kollidon®, Plasdon®), predželatinirani škrob, natrijev alginat ili škrob.
Dezintegratori mogu pojačati otapanje. U dezintegratore su uključeni, na primjer alginska kiselina, karboksimetilceluloza kalcij, karboksimetilceluloza natrij (na pr. Ac-Di-Sol®, Primellose®), koloidni silicijev dioksid, kroskarmeloza natrij, krospovidon (na pr. Kollidon®, Polyplasdone®), guar guma, magnezijev aluminijev silikat, metilceluloza, mikrokristalna celuloza, polakrilin kalij, praškasta celuloza, predželatinirani škrob, natrijev alginat, natrijev škrobov glikolat (na pr. Explotab®) i škrob.
U inhibitore dezintegracije mogu biti uključeni, ali na njih nisu ograničeni, bijeli šećer, stearin, maslac od kikirikija, hidrogenirana ulja i slično.
U ubrzivače apsorpcije mogu biti uključeni, ali na njih nisu ograničeni, kvaternarna amonijeva baza, natrijev laurilsulfat i slično.
U agense ovlaživanja mogu biti uključeni, ali na njih nisu ograničeni, glicerin, škrob, i slično. Agensi za adsorpciju uključuju, ali nisu na njih ograničeni, škrob, laktozu, kaolin, bentonit, koloidnu silicijevu kiselinu i slično.
Lubrikant se može dodavati u sastav da smanji adheziju i olakša oslobađanje produkta iz preše ili bojanje u toku tabletiranja. Lubrikanti uključuju na primjer magnezijev stearat, kalcijev stearat, gliceril monostearat, gliceril palmitostearat, hidrogenirano ricinusovo ulje, hidrogenirano biljno ulje, mineralno ulje, polietilen glikol, natrijev benzoat, natrijev lauril sulfat, natrijev stearil fumarat, stearinsku kiselinu, talk i cinkov stearat.
Glidanti se mogu dodavati da poboljšaju sipkost nezbijenih krutih sastava i da poboljšaju točnost doziranja. Ekscipijenti koji mogu funkcionirati kao glidanti uključuju na primjer koloidni silicijev dioksid, magnezijev trisilikat, praškastu celulozu, škrob, talk i tribazični kalcijev fosfat.
Agensi okusa i pojačivači okusa čine oblik doziranja ukusnijim pacijentu. Uobičajeni agensi okusa i pojačivači okusa za farmaceutske produkte koji se mogu uključiti u sastav predmetnog izuma uključuju na primjer maltol, vanilin, etil vanilin, mentol, limunsku kiselinu, fumarnu kiselinu, etil maltol i vinsku kiselinu.
Tablete nadalje mogu biti obložene opće poznatim materijalima za oblaganje, kao što su tablete obložene šećerom, tablete obložene želatinskim filmom, tablete obložene oblogama za oslobađanje u crijevima, tablete obložene filmovima, tablete u dva sloja i tablete u više slojeva. Kapsule mogu biti obložene čahurom napravljenom, na primjer, od želatine i koja po izboru sadrži plastifikator kao što je glicerin i sorbitol, te agens za neprozirnost ili bojenje.
Kruti i tekući sastavi se mogu također obojiti koristeći bilo koje farmaceutski prihvatljivo bojilo da se poboljša njihov izgled i/ili pacijentu olakša prepoznavanje produkta i razine jedinice doziranja.
U tekućim farmaceutskim sastavima predmetnog izuma, palonosetron hidroklorid predmetnog izuma se suspendira, u isto vrijeme održavajući njegove kristalne karakteristike, a bilo koje druge krute sastojke se otapa ili suspendira u tekućem nosiocu, kao što je voda, biljno ulje, alkohol, polietilen glikol, propilen glikol ili glicerin.
Tekući farmaceutski sastavi mogu sadržavati agense za emulgiranje da se unutar cijelog sastava ujednačeno dispergiraju aktivni sastojak ili drugi ekscipijent koji nije topiv u tekućem nosiocu. Agensi za emulgiranje koji mogu biti korisni u tekućim sastavima predmetnog izuma uključuju, na primjer, želatinu, žumanjac od jaja, kazein, kolesterol, akaciju, tragakant, chondrus (iz morske mahovine), pektin, metilcelulozu, karbomer, cetostearilni alkohol i cetilni alkohol.
Tekući farmaceutski sastavi predmetnog izuma mogu također sadržavati agense za pojačanje viskoznosti da se u ustima poboljša osjećaj produkta i/ili obloži sluznica gastrointestinalnog trakta. Takvi agensi uključuju, na primjer, akaciju, alginsku kiselinu, bentonit, karbomer, karboksimetilcelulozu kalcij ili natrij, cetostearilni alkohol, metilcelulozu, etilcelulozu, želatinsku guar gumu, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metil celulozu, maltodekstrin, polivinil alkohol, povidon, propilen karbonat, propilen glikol alginat, natrijev alginat, natrijev škrobov glikolat, škrobov tragakant i ksantan gumu.
Agensi za zaslađivanje kao što su sorbitol, saharin, natrijev saharin, saharoza, aspartam, fruktoza, manitol i invertni šećer mogu se dodavati da se poboljša okus.
Konzervansi i agensi za stvaranje čelata, kao što je alkohol, natrijev benzoat, butilirani hidroksi toluen, butilirani hidroksianisol i etilendiamin tetraoctena kiselina mogu se dodati u sigurnosnim koncentracijama da se poboljša stabilnost kod skladištenja.
Tekući sastav u skladu s predmetnim izumom može također sadržavati pufer, kao što je gukonska kiselina, mliječna kiselina, limunska kiselina ili octena kiselina, natrijev gukonat, natrijev laktat, natrijev citrat ili natrijev acetat.
Odabir ekscipijenata i količina za uporabu lako može odrediti iskusan znanstvenik za formulacije u pogledu standardnih procedura i referentnih radova poznatih u struci.
Sastav za tabletiranje ili punjenje kapsula može se pripremiti granulacijom u mokrom. Kod granulacije u mokrom, neki ili svi od aktivnih sastojaka i ekscipijenata u praškastom obliku se pomiješaju i zatim dalje miješaju u prisutnosti tekućine, tipično vode, koja uzrokuje da se praškovi zgrudaju u granule. Granulat se prosijava i/ili melje, suši i zatim prosijava i/ili melje do željene veličine čestica. Granulat se može zatim tabletirati ili se prije tabletiranja mogu dodati drugi ekscipijenti, kao što je glidant i/ili lubrikant.
Sastav za tabletiranje se može uobičajeno pripremiti miješanjem u suhom. Na primjer, pomiješani sastav aktivnih sastojaka i ekscipijenata može se zbiti u zrno ili list i zatim usitniti u zbijene granule. Zbijene granule se zatim mogu komprimirati u tabletu.
Kao alternativa granulaciji u suhom, pomiješani sastav se može komprimirati izravno u zbijeni oblik doziranja koristeći tehnike izravnog komprimiranja. Izravno komprimiranje daje jednoličniju tabletu bez granula. Ekscipijenti koji su osobito dobro prilagođeni izravnom komprimiranju tableta uključuju mikrokristalnu celulozu, laktozu sušenu raspršivanjem, dikalcijev fosfat dihidrat i koloidni silicijev dioksid. Svojstvena uporaba ovih i drugih ekscipijenata u tabletiranju izravnim komprimiranjem poznata je stručnim osobama iz odgovarajućeg područja s iskustvom i stručnosti za osobite teškoće kod formuliranja tableta izravnim komprimiranjem.
Punjenje kapsula predmetnog izuma može sadržavati bilo koje od prethodno navedenih smjesa i granulata koji su opisani s obzirom na tabletiranje, samo ako nisu podvrgnuti završnom stupnju tabletiranja.
Kod oblikovanja farmaceutskog sastava u oblik pilule, može se koristiti bilo koji ekscipijent opće poznat u struci. Na primjer, nosioci uključuju, ali nisu njima ograničeni, laktozu, škrob, maslac od kikirikija, stvrdnuto biljno ulje, kaolin, talk, i slično. Korištena veziva uključuju, ali njima nisu ograničena, prah gumiarabike, prah tragakant gume, želatinu, etanol i slična. Korišteni agensi za dezintegraciju, uključuju, ali njima nisu ograničeni, agar, laminarije i slično.
U svrhu oblikovanja farmaceutskog sastava u oblik supozitorija, može se koristiti bilo koji ekscipijent, opće poznat u struci. Na primjer, ekscipijenti uključuju, ali njima nisu ograničeni, polietilen glikole, maslac od kikirikija, više alkohole, estere viših alkohola, želatinu, polusintetizirane gliceride, i slične.
Kod pripremanja farmaceutskih sastava za injektiranje, otopine i suspenzije se steriliziraju i pogodno su izrađene kao izotonične u odnosu na krv. Injekcijski pripravci mogu koristiti nosioce uobičajeno poznate u struci. Na primjer, nosioci za pripravke koji se mogu injektirati uključuju, ali nisu njima ograničeni, vodu, etilni alkohol, propilen glikol, etoksilirani izostearilni alkohol, polioksilirani izostearilni alkohol i estere masnih kiselina polioksietilen sorbitana. Redovno obučena stručna osoba iz odgovarajućeg područja može lako odrediti uz malo ili nimalo eksperimentiranja količinu natrijevog klorida, glukoze ili glicerina nužnu da se izradi izotonični pripravak koji se može injektirati. Mogu se dodati dodatni sastojci, kao što su agensi za otapanje, pufer agensi i analgetski agensi. Ako je nužno, agensi za bojenje, konzervansi, mirisi, začinski agensi, agensi za zaslađivanje i drugi lijekovi mogu se također dodati željenim pripravcima tijekom liječenja shizofrenije.
Količina palonosetron hidroklorida predmetnog izuma koju sadrži farmaceutski sastav u skladu s predmetnim izumom nije posebno ograničena; međutim, doza bi trebala biti dovoljna za liječenje, poboljšanje ili ublažavanje stanja.
Nakon opivanja izuma u odnosu na određene pogodne izvedbe, druge izvedbe će postati očitim stručnoj osobi iz odgovarajućeg područja iz razmatranja ove specifikacije. Izum je nadalje određen s obzirom na sljedeće primjere koji detaljno opisuju postupak i sastave izuma. Stručnim osobama iz odgovarajućeg područja bit će očito, da se mnoge modifikacije i u materijalima i postupcima mogu provoditi bez odstupanja od opsega ovog izuma.
PRIMJERI
PXRD metoda
Korišten je ARL rendgenski difraktometar za prah, model X'TRA-030, Peltier detector, okrugli standardni aluminijski držač uzorka s okruglom "zero background quartz plate". Katoda jest CuKα radijacija, λ = 1,5418 Å. Parametri skeniranja: Područje: 2-40 stupnjeva 2Θ, kontinuirano skeniranje, brzina: 3 stupnja/min. Točnost položaja pika definirana je kao ±0,2 stupnja zbog eksperimentalnih razlika, kao što su instrumentacija i pripravci uzoraka.
Primjer 1: Pripremanje kristalnog oblika PAL-HCl karakteriziranog podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima kod oko 13,0, 15,4 i 17,5 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda u biti kako je prikazano na slici 1, te kombinacije od toga.
Otopina od oko 3,5 g diastereomerne smjese palonosetron hidroklorida (60,5% 3aS izomer, 39,6%, 3aR izomer) u 90 ml MeOH koncentrirana je do 12 ml ostatnog volumena pod vakuumom. 38 ml smjese izopropanol-voda 97:3 dodano je pri temperaturi refluksa dovodeći do otapanja. Otapalo je otpareno pri atmosferskom pritisku do 28 ml ostatnog volumena da bi se eliminiralo najveći dio ostatnog MeOH. Suspenziji se dalje dodalo 28 ml smjese izopropanol-voda 97:3 pri temperaturi refluksa da se postigne potpuno otapanje. Otopina se ohladila u 100 minuta do 50°C dovodeći do početnog izlučivanja krutine. Smjesa se koncentrirala pod vakuumom pri 50°C sve do 34 ml ostatnog volumena. Suspenzija se ohladila u 30 minuta do 20°C, te nakon 30 ninuta miješanja se filtrirala. Krutina se sušila u atmosferi dušika ili vakuuma u peći pri 70°C tijekom 10 sati, dovodeći do diastereomerne smjese kristalnog palonosetron HCl od 96% 3aS izomera i 4% 3aR izomera.
Primjer 2: Pripremanje kristalnog oblika PAL-HCl karakteriziranog podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima kod oko 13,0, 15,4 i 17,5 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda u biti kako je prikazano na slici 1, te kombinacije od toga.
Otopina od oko 4 g diastereomerne smjese palonosetron hidroklorida (59,4% 3aS izomer, 40,6% 3aR izomer) u 92 ml MeOH koncentrirana je do 12 ml ostatnog volumena pod vakuumom. 40 ml izopropanola dodano je pri temperaturi refluksa. Otapalo je otpareno pri atmosferskom pritisku do 32 ml ostatnog volumena da bi se eliminiralo najveći dio ostatnog MeOH. Suspenziji se dalje dodalo 12 ml izopropanola i smjesa je otparena do 32 ml ostatnog volumena. Pri temperaturi refluksa dodano je 1,6 ml vode, dovodeći do smjese 95:5 izopropanol-voda. Daljnjih 4 ml smjese 95:5 izopropanol-voda je dodano da se postigne otapanje pri temperaturi refluksa. Otopina se ohladila do 0°C u 300 minuta (kristalizacija se pojavila pri 48°C). Nakon 18 sati miješanja pri 0°C krutina se otfiltrirala dovodeći do 1,7 g diastereomerne smjese kristalnog palonosetron HCl od 96,7% 3aS izomera i 3,3% 3aR izomera.
Primjer 3: Pripremanje kristalnog oblika PAL-HCl karakteriziranog podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima kod oko 13,0, 15,4 i 17,5 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda u biti kako je prikazano na slici 1, i kombinacije od toga.
Otopina od oko 4 g diastereomerne smjese palonosetron hidroklorida (59,4% 3aS izomer, 40,6% 3aR izomer) u 92 ml MeOH koncentrirana je do 12 ml ostatnog volumena pod vakuumom. 40 ml izopropanola dodano je pri temperaturi refluksa. Otapalo je otpareno pri atmosferskom pritisku do 32 ml ostatnog volumena da bi se eliminiralo najveći dio ostatnog MeOH. Suspenziji se dalje dodalo 12 ml izopropanola otparavajući do 32 ml ostatnog volumena. Pri temperaturi refluksa 0,96 ml vode je dodano, dovodeći do smjese 97:3 izopropanol-voda. Daljnjih 8 ml smjese 97:3 izopropanol-voda je dodano da se postigne otapanje pri temperaturi refluksa. Otopina se ohladila do 0°C u 300 minuta (kristalizacija se pojavila pri 52°C). Nakon 18 sati miješanja pri 0°C krutina se otfiltrirala dovodeći do 1,75 g diastereomerne smjese kristalnog palonosetron HCl od 96,1% 3aS izomera i 3,9% 3aR izomera.
Primjer 4: Pripremanje kristalnog oblika PAL-HCl karakteriziranog podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima kod oko 13,0, 15,4 i 17,5 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda u biti kako je prikazano na slici 1, i kombinacije od toga
Otopina od oko 4 g diastereomerne smjese palonosetron hidroklorida (63% 3aS izomer, 37% 3aR izomer) u 170 ml MeOH koncentrirana je pod vakuumom u rotacionom evaporatoru do krutog ostatka. 80 ml izopropanola i 4 ml vode dodano je i suspenzija se zagrijavala do temperature refluksa. Otapalo je otpareno pri atmosferskom pritisku do 32 ml ostatnog volumena da bi se eliminiralo najveći dio ostatnog MeOH. Suspenziji se dalje dodalo 12 ml izopropanola otparavajući do 32 ml ostatnog volumena. Pri temperaturi refluksa 0,96 ml vode je dodano, dovodeći do smjese 97:3 izopropanol-voda. Daljnjih 8 ml smjese 97:3 izopropanol-voda je dodano da se postigne otapanje pri temperaturi refluksa. Otopina se ohladila do 0°C u 300 minuta. Nakon 18 sati miješanja pri 0°C krutina se otfiltrirala dovodeći do 1,75 g diastereomerne smjese kristalnog palonosetron HCl od 96,1% 3aS izomera i 3,9% 3aR izomera.
Primjer 5: Pripremanje kristalnog oblika PAL-HCl karakteriziranog podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima kod oko 12,1, 15,8 i 17,3 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda u biti kako je prikazano na slici 2, te kombinacije od toga.
1,1 g krutine diastereomerne smjese palonosetron hidroklorida (97,7% 3aS izomer, 1,5% 3aR izomer) osušene na filterskom lijevku pod dušikom suspendirano je u 33 ml smjese 95:5 izopropanol-voda. Suspenzija se zagrijavala do temperature refluksa do otapanja, zatim ohladila do 60°C u 100 minuta dovodeći do stvaranja kristala, zatim ohladila do 40°C u daljnjih 45 minuta, zatim ohladila do 20°C u 30 minuta i miješala pri ovoj temperaturi preko noći. Krutina se otfiltrirala i osušila tijekom 18 sati pri 70°C u atmosferi dušika ili vakuuma u peći dovodeći do 0,56 g diastereomerne smjese kristalnog palonosetron HCl od 99,7% 3aS izomera i 0,3% 3aR izomera.
Primjer 6: Pripremanje kristalnog oblika PAL-HCl karakteriziranog podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima kod oko 12,1, 15,8 i 17,3 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda u biti kako je prikazano na slici 2, te kombinacije od toga.
1,5 g krutine diastereomerne smjese palonosetron hidroklorida (96% 3aS izomer, 4%, 3aR izomer) osušene na filterskom lijevku pod dušikom suspendirana je u 30 ml smjese 95:5 izopropanol-voda. Suspenzija se zagrijavala do temperature refluksa do otapanja, zatim ohladila do 45°C u 60 minuta, zatim ohladila do 20°C u daljnjih 60 minuta, zatim ohladila do 0°C u 30 minuta i miješala pri ovoj temperaturi tijekom 30 minuta. Krutina se otfiltrirala i osušila tijekom 18 sati pri 70°C u atmosferi dušika ili vakuuma u peći dovodeći do 0,78 g diastereomerne smjese kristalnog palonosetron HCl od 99,6% 3aS izomera i 0,4% 3aR izomera.
Primjer 7: Pripremanje kristalnog oblika PAL-HCl karakteriziranog podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima kod oko 12,1, 15,8 i 17,3 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda u biti kako je prikazano na slici 2, te kombinacije od toga.
3,43 g krutine diastereomerne smjese palonosetron hidroklorida (99,6% 3aS izomer, 0,4%, 3aR izomer) osušene na filterskom lijevku pod dušikom suspendirano je u 68 ml smjese 95:5 izopropanol-voda. Suspenzija se zagrijavala do temperature refluksa do otapanja, zatim ohladila do 50°C u 100 minuta (stvaranje kristala opaženo je pri 59°C). Suspenzija je koncentrirana do 32 ml ostatnog volumena pri ovoj temperaturi pod vakuumom. Suspenzija se zatim ohladila do 20°C u 60 minuta, i miješala pri ovoj temperaturi tijekom 60 minuta. Krutina se otfiltrirala i osušila tijekom 18 sati pri 70°C u atmosferi dušika ili vakuuma u peći dovodeći do 2,6 g diastereomerne smjese kristalnog palonosetron HCl od 99,9% 3aS izomera i 0,1% 3aR izomera.
Primjer 8: Pripremanje slobodne baze od Cp 9563 koristeći tionil klorid
Pripremanje Cp 9588:
U stakleni reaktor od 250 ml, pod atmosferom dušika, napunjeno je 0,24 g DMF, 310 ml toluena i 44,8 g tetrahidronaftojeve kiseline pri sobnoj temperaturi. Suspenzija se zagrijavala do 51 ±2°C i kapanjem je dodano 32 g tionil klorida u oko 60 minuta. Dodavanje uključuje razvijanje plina.
Otopina se miješala pri 51 ±2°C tijekom 60 minuta. Otapalo je zatim oddestilirano pri sniženom pritisku uz unutarnju temperaturu 46 ±2°C do 210 ml ostatnog volumena (5,1 volumnih dijelova prema tetrahidronaftojevoj kiselini). Tako dobivena žućkasta otopina acil klorida korištena je bez daljnjeg pročišćavanja ili izoliranja u sljedećem stupnju.
Reagiranje soli od Cp 9771 i Cp 9588:
U stakleni reaktor od 1000 ml, pod atmosferom dušika napunjeno je 29,6 g NaOH peleta i 50 ml vode. Otapanje je jako egzotermno. Fluid se u plaštu reaktora hladio da bi se zadržala unutarnja temperatura od oko 60°C. Otopini se pri 59 ±2°C dodalo 270 ml toluena, 42 g aminokinuklidin 2HCl. Suspenzija se miješala pri 60 ±2°C tijekom 60 minuta.
Suspenziji je pri 60 ±2°C kapanjem dodana toluenska otopina acil klorida iz stupnja 1 u oko 1 sat. Nakon 30 minuta reakcija se smatrala dovršenom, tako da je dodano 200 ml vode.
Zatim je dodano 120 ml toluena. Suspenzija se miješala pri 53 ±2°C tijekom 30 minuta, a zatim su faze odvojene. Vodena faza je eliminirana, a organska je isprana s 200 ml otopine K2CO3 5% u H2O (pripremljene otapanjem 10 g od K2CO3 u oko 190 ml H2O).
Organska faza koncentrirana je pod sniženim pritiskom uz internu temperaturu 55 ±2°C sve do 180 ml ostatnog volumena.
Primjer 9: Pripremanje Cp 9558 iz slobodne baze od Cp 9563
U stakleni reaktor od 500 ml, pod atmosferom dušika, napunjeno je 15 g aminokinuklidin naftalen amida i 200 ml THF pri sobnoj temperaturi. Otopina se ohladila na -25 ±2°C.
Održavajući temperaturu ispod -15 ±2°C, kapanjem je dodano 54 ml otopine heksil litija u heksanu tijekom 30 minuta.
Ljubičasta otopina se miješala tijekom 20 minuta pri T = -20 ±2°C, zatim se temperaturu spustilo na -30 ±2°C i dodano je 5,9 g DMF u 30 minuta održavajući temperaturu ispod -25°C. Žućkasta otopina se miješala tijekom 60 minuta pri -25 ±2°C. Otopini zagrijanoj do 0 ±2°C je zatim dodano 15 ml vode i 28,5 g HCl 37% održavajući temperaturu ispod 15°C. Nakon 40 minuta miješanja 120 ml vode je napunjeno i smjesa se miješala tijekom 20 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim su odijeljene faze i dodano je 130 ml DCM vodenoj fazi koja sadrži hidrokloridnu sol 3-3a dehidro palonosetrona.
Smjesi je dodano 28,3 g otopine NaOH 15% tež./tež. u vodi (pripremljene otapanjem 4,25 g NaOH peleta u 24 ml vode). Konačni pH bio je 10,5.
Slojevi su odijeljeni i organskoj fazi je dodano 50 ml otopine NaCl 15% tež./tež. u vodi (pripremljene otapanjem 7,5 g NaCl peleta u oko 42,5 ml vode).
Faze su odijeljene i organskoj fazi je dodano 150 ml 2-propanola i 6,3 g HCl 37%.
Otapalo je oddestilirano pod sniženim pritiskom do 90 ml ostatnog volumena uz internu temperaturu između 35 i 45 °C.
Suspenzija se zagrijavala do 50 ±2°C i 100 ml n-heptana je dodano pri ovoj temperaturi.
Suspenzija se ohladila do 0 ±2°C u 120 minuta, a zatim nakon 30 minuta miješanja pri ovoj temperaturi krutina je otfiltrirana ispirući kolač smjesom od 15 ml IPA i 15 ml n-heptana, prethodno ohlađenog na 0 ±2°C.
Krutina je osušena u peći pod vakuumom pri 70 ±2°C tijekom 18 sati, dovodeći do 15,0 g 3-3a dehidro palonosetron HCl. Čistoća po HPLC je oko 98%.
Primjer 10: Pripremanje palonosetron hidroklorida iz Cp 9588 u metanolu
U stakleni autoklav od 500 ml napunjeno je 8 g palonosetron 3-3a dehidro HCl i 150 ml MeOH. Dodano je 0,8 g Pd 10% na ugljiku pri 50% vlažnosti. Punjeno je s H2 pri 4-5 bar.
Suspenzija se zagrijavala do 50°C i miješala u ovim uvjetima tijekom 21 sat (dodajući H2 dok je interni pritisak <3 bar). Suspenzija se zatim hladila do 5 ±2°C i dodano je 2,56 g otopine SO2 5% u vodi da se ugasi reakcija.
Nakon 30 minuta miješanja pri ovoj temperaturi suspenzija je filtrirana preko kolača od 10 g Tecnolite Special 1 ispirući sa 100 ml MeOH.
Suspenziju se zagrijalo (79°C) do otapanja, zatim se hladilo do 0 ±2°C u 300 minuta. Nakon miješanja od 30 minuta pri 0 ±2°C krutina je otfiltrirana i kolač je ispran s 20 ml 2-propanola prethodno ohlađenog na 0 ±2°C. Krutina se iscijedila na filterskom lijevku tijekom 1 sata.
3 g vlažnog palonosetron HCl je dobiveno kao bijela krutina. Čistoća po HPLC je oko 98,8%.
Vlažna krutina je osušena pri 70°C tijekom 18 sati pod vakuumom, dovodeći do 2,9 g palonosetron HCl.
Primjer 11: Pripremanje kristalnog oblika PAL-HCl karakteriziranog podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima kod oko 12,1, 15,8 i 17,3 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda u biti kako je prikazano na slici 2, te kombinacije od toga.
100 mg kristalnog oblika PAL-HCl karakteriziranog podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovim kod oko 13,0, 15,4 i 17,5 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda kako je prikazano na slici 1, te kombinacije od toga, ostavljeno je pri 100% relativne vlažnosti pri sobnoj temperaturi tijekom 1 tjedna. Polimorfni oblik materijala mjeren je rendgenskom difrakcijom praha nakon 1 tjedna skladištenja.
Primjer 12: Pripremanje kristalnog oblika PAL-HCl karakteriziranog podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima kod oko 13,0, 15,4 i 17,5 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda u biti kako je prikazano na slici 1, te kombinacije od toga.
5 g suhog palonosetron HCl (99,6% 3aS izomera) otopljeno je u 150 g MeOH pri 25°C. Otapalo je otpareno na rotacionom evaporatoru pri 25°C (temperatura kupke) do suhog ostatka. Krutina je osušena pod vakuumom pri 70°C dovodeći do 4,80 g produkta.
Claims (48)
1. Kristalni oblik palonosetron hidroklorida (PAL-HCl), naznačen time, da je karakteriziran podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD (Powder X-Ray Diffraction - Rendgenska difrakcija praha) s pikovima refleksije kod oko 13,0, 15,4 i 17,5 ±0,2 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda kako je prikazano na slici 1 i kombinacije od toga.
2. Kristalni oblik PAL-HCl iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time, da ima PXRD s pikovima refleksije kod oko 13,0, 15,4 i 17,5 ±0,2 stupnjeva dva-theta.
3. Kristalni oblik PAL-HCl iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 1 ili 2, naznačen time, da ima PXRD raspored kako je prikazano na slici 1.
4. Kristalni oblik PAL-HCl iz bilo kojeg od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time, da nadalje ima PXRD s pikovima refleksije kod oko 7,1, 13,7, 14,2 16,2, 18,5, 20 i 22,1 ±0,2 stupnjeva dva-theta.
5. Kristalni oblik PAL-HCl iz bilo kojeg od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time, da kristalni oblik ima DSC termogram s endotermičkim pikom kod oko 311°C.
6. Kristalni oblik PAL-HCl iz bilo kojeg od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time, da kristalni oblik ima gubitak težine manji od oko 0,1% mjeren pri temperaturi manjoj ili jednakoj 153°C po TGA.
7. Kristalni oblik PAL-HCl iz bilo kojeg od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time, da je kristalni oblik bezvodni oblik od PAL-HCl.
8. Kristalni oblik PAL-HCl iz bilo kojeg od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time, da kristalni oblik ima manje od 20% kristalnog oblika palonosetron hidroklorida karakteriziranog podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima refleksije kod oko 12,1, 15,8 i 17,3 ±0,2 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda kako je prikazano na slici 2 i kombinacije od toga.
9. Postupak za pripremanje kristalnog oblika PAL-HCl u skladu s bilo kojim od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time, da sadrži kristaliziranje palonosetron hidroklorida koji ima manje od 65% 3aS palonosetron HCl sljedeće formule,
[image]
iz otapala odabranog iz skupine koja se sastoji od: metanola, smjese izopropanola (IPA) i vode, te smjese metanola, izopropanola i vode pri temperaturi ispod 55°C.
10. Postupak iz patentnog zahtjeva 9, naznačen time, da se sastoji od:
(a) dobivanja otopine PAL-HCl, koji ima manje od 65% 3aS palonosetron HCl, u otapalu odabranom iz skupine koja se sastoji od: metanola, smjese izopropanola i vode, te smjese metanola, izopropanola i vode i
(b) precipitiranja navedenog kristalnog PAL-HCl pri temperaturi ispod 55°C.
11. Postupak iz patentnog zahtjeva 10, naznačen time, da palonosetron HCl u stupnju (a) ima oko 50% do oko 65% 3aS palonosetron HCl izomera.
12. Postupak iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 10 ili 11, naznačen time, da se otopina iz stupnja (a) priprema postupkom koji se sastoji od združivanja PAL-HCl koji ima manje od 65% 3aS palonosetron HCl s otapalom pri temperaturi od oko 25°C do oko temperature refluksa.
13. Postupak iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 10 do 12, naznačen time, da se otopina PAL-HCl u metanolu dobiva združivanjem PAL-HCl koji ima manje od 65% 3aS palonosetron HCl s metanolom pri temperaturi od oko 25°C.
14. Postupak iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 10 do 12, naznačen time, da se otopina PAL-HCl u smjesi IPA i vode dobiva združivanjem PAL-HCl koji ima manje od 65% 3aS palonosetron HCl sa smjesom IPA i vode pri temperaturi od barem 75°C.
15. Postupak iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 10 do 12, naznačen time, da se otopina PAL-HCl u smjesi metanola, IPA i vode dobiva združivanjem metanolnog ostatka PAL-HCl koji ima manje od 65% 3aS palonosetron HCl sa smjesom IPA i vode pri temperaturi od barem 75°C.
16. Postupak iz patentnog zahtjeva 15, naznačen time, da se metanolni ostatak od PAL-HCl koji ima manje od 65% 3aS palonosetron HCl priprema postupkom koji se sastoji od:
(a) koncentriranja otopine PAL-HCl koji ima manje od 65% 3aS palonosetron HCl u metanolu,
(b) dodavanja IPA ili smjese IPA i vode da se dobije smjesa, i
(c) koncentriranja smjese da se dobije navedeni metanolni ostatak.
17. Postupak iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 14 do 16, naznačen time, da omjer otapala u smjesi IPA i vode jest oko 94:6 do oko 97:3.
18. Postupak iz patentnog zahtjeva 17, naznačen time, da je omjer od oko 95:5 do oko 97:3.
19. Postupak iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 14 do 18, naznačen time, da se združivanje PAL-HCl koji ima manje od 65% 3aS palonosetron HCl ili njegovog metanolnog ostatka sa smjesom IPA i vode provodi pri temperaturi od oko 75°C do oko 90°C.
20. Postupak iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 14 do 19, naznačen time, da otopina sadrži metanol, IPA i vodu u odnosu od oko 0,5:94,5:5, odnosno do oko 0,1:94,9:5 v/v.
21. Postupak iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 10 do 20, naznačen time, da precipitacija sadrži sljedeće stupnjeve:
(a) hlađenje dobivene otopine,
(b) otparavanje otapala ili
(c) izvođenje oba stupnja (a) i (b),
u čemu se stupnjevi (a)-(c) provode pri temperaturi ispod 55°C.
22. Postupak iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 10 do 13, naznačen time, da je otapalo metanol, a precipitacija se postiže otparavanjem otopine pri temperaturi od oko 25°C.
23. Postupak iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 10-12 i 14, naznačen time, da je otapalo smjesa IPA i vode, a precipitacija se postiže hlađenjem otopine do temperature ispod oko 55°C da se dobije suspenzija.
24. Postupak iz patentnog zahtjeva 23, naznačen time, da je hlađenje do temperature od oko 50°C do oko 0°C.
25. Postupak iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 9 do 24, naznačen time, da nadalje sadrži regeneriranje dobivenog kristalnog oblika PAL-HCl.
26. Kristalni oblik PAL-HCl, naznačen time, da je karakteriziran podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima refleksije kod oko 12,1, 15,8 i 17,3 ±0,2 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda kako je prikazano na slici 2 i kombinacije od toga.
27. Kristalni oblik PAL-HCl iz patentnog zahtjeva 26, naznačen time, da je karakteriziran PXRD pikovima refleksije kod oko 12,1, 15,8 i 17,3 ±0,2 stupnjeva dva-theta.
28. Kristalni oblik PAL-HCl iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 26 ili 27, naznačen time, da je karakteriziran PXRD rasporedom kako je prikazano na slici 2.
29. Kristalni oblik PAL-HCl iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 26 do 28 naznačen time, da je nadalje karakteriziran PXRD pikovima refleksije kod oko 7,1, 13,8, 14,2, 14,5, 18,5, 20,0 i 30,3 ±0,2 stupnjeva dva-theta.
30. Kristalni oblik PAL-HCl iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 26 do 29, naznačen time, da kristalni oblik ima DSC termogram s endotermičkim pikom kod oko 313°C.
31. Kristalni oblik PAL-HCl iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 26 do 30, naznačen time, da kristalni oblik ima gubitak težine manji od 0,1% mjeren pri temperaturi nižoj ili jednakoj 152°C pomoću TGA.
32. Kristalni oblik PAL-HCl iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 26 do 31, naznačen time, da je kristalni oblik bezvodni oblik PAL-HCl.
33. Kristalni oblik PAL-HCl iz jednog od patentnih zahtjeva 26 do 32, naznačen time, da kristalni oblik ima manje od 20% kristalnog oblika palonosetron hidroklorida karakteriziranog podacima odabranim iz skupine koja se sastoji od: PXRD s pikovima refleksije kod oko 13,0, 15,4 i 17,5 ±0,2 stupnjeva dva-theta, PXRD rasporeda kako je prikazano na slici 1 i kombinacije od toga.
34. Postupak za pripremanje kristalnog oblika PAL-HCl u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 26 do 33, naznačen time, da sadrži kristaliziranje palonosetron hidroklorida koji ima barem 96% 3aS palonosetron HCl sljedeće formule,
[image]
iz smjese izopropanola i vode pri temperaturi iznad 55°C.
35. Postupak iz patentnog zahtjeva 34, naznačen time, da se kristaliziranje izvodi postupkom koji se sastoji od
(a) dobivanja otopine PAL-HCl koji ima manje od 96% 3aS palonosetron HCl u smjesi koja se sastoji od IPA i vode pri temperaturi iznad 55°C, te
(b) precipitacije navedenog kristalnog PAL-HCl hlađenjem otopine pri temperaturi barem oko 55°C.
36. Postupak iz patentnog zahtjeva 35, naznačen time, da se otopina iz stupnja (a) dobiva postupkom miješanja PAL-HCl koji ima barem 96% 3aS palonosetron HCl sa smjesom koja sadrži IPA i vodu da se dobije suspenzija, te grijanjem suspenzije do temperature iznad 55°C.
37. Postupak iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 34 do 36, naznačen time, da je omjer otapala u smjesi IPA-voda od oko 94:6 do oko 98:2.
38. Postupak iz patentnog zahtjeva 37, naznačen time, da je omjer otapala u smjesi IPA-voda od oko 95:5 do oko 98:2.
39. Postupak iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 36 do 38, naznačen time, da se suspenzija zagrijava do temperature od barem 75°C.
40. Postupak iz patentnog zahtjeva 39, naznačen time, da se suspenzija zagrijava od oko 75°C do oko 90°C.
41. Postupak iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 35 do 40, naznačen time, da se precipitacija postiže hlađenjem otopine do temperature od barem oko 55°C da se dobije suspenzija.
42. Postupak iz patentnog zahtjeva 41, naznačen time, da se otopina hladi do temperature od oko 58°C do oko 60°C.
43. Postupak iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 34 do 42, naznačen time, da nadalje sadrži regeneriranje dobivenog kristalnog oblika PAL-HCl.
44. Postupak za pripremanje kristalnog palonosetron hidroklorida iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 26 do 33, naznačen time, da sadrži izlaganje kristalnog palonosetron hidroklorida, kako je definirano u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 8, relativnoj vlažnosti od oko 100%.
45. Postupak iz patentnog zahtjeva 44, naznačen time, da izlaganje jest pri temperaturi od oko 20°C do oko 30°C.
46. Postupak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 44 ili 45, naznačen time, da izlaganje jest tijekom perioda od oko 2 dana do oko 10 dana.
47. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži kristalni oblik palonosetron hidroklorida kako je definirano u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 8 i/ili patentnih zahtjeva 26 do 33, te farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
48. Postupak za pripremanje farmaceutskog sastava u skladu s patentnim zahtjevom 47, naznačen time, da sadrži združivanje kristalnog oblika palonosetron hidroklorida, kako je definirano u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 8 i/ili patentnih zahtjeva 26 do 33, s farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85384006P | 2006-10-23 | 2006-10-23 | |
| US86148806P | 2006-11-28 | 2006-11-28 | |
| US86184706P | 2006-11-29 | 2006-11-29 | |
| US89910207P | 2007-02-01 | 2007-02-01 | |
| US89910907P | 2007-02-01 | 2007-02-01 | |
| US91916507P | 2007-03-20 | 2007-03-20 | |
| US95567907P | 2007-08-14 | 2007-08-14 | |
| PCT/US2007/022539 WO2008051564A2 (en) | 2006-10-23 | 2007-10-23 | Crystalline forms of palonosetron hydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20100281A2 true HRP20100281A2 (hr) | 2010-10-31 |
| HRPK20100281B3 HRPK20100281B3 (hr) | 2012-01-31 |
Family
ID=39271334
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20100281A HRPK20100281B3 (hr) | 2006-10-23 | 2010-05-21 | Kristalni oblici palonosetron hidroklorida |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7737280B2 (hr) |
| EP (3) | EP1966197A2 (hr) |
| HR (1) | HRPK20100281B3 (hr) |
| IL (3) | IL198283A0 (hr) |
| WO (2) | WO2008051539A2 (hr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8614225B2 (en) | 2006-08-30 | 2013-12-24 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the purification of palonosetron or its salt |
| EP2099298A4 (en) | 2006-12-07 | 2010-01-06 | Helsinn Healthcare Sa | CRYSTALLINE AND AMORPHOUS FORMS OF PALONOSETRON HYDROCHLORIDE |
| WO2009010987A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of pure palonosetron hydrochloride |
| WO2009087643A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline forms of palonosetron hydrochloride |
| WO2009136405A1 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Natco Pharma Limited | High purity palonosetron base and its solid state characteristics |
| WO2010056656A2 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of crystalline palonosetron hydrochloride |
| EP2364138A2 (en) * | 2008-12-08 | 2011-09-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Palonosetron formulation |
| WO2011001400A2 (en) | 2009-06-30 | 2011-01-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of form i and form ii of palonosetron hydrochloride |
| CN107328880B (zh) * | 2017-08-09 | 2019-11-22 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一种反相色谱分离盐酸帕洛诺司琼注射液有关物质的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE68434B1 (en) | 1989-11-28 | 1996-06-12 | Syntex Inc | New tricyclic compounds |
| US5567818A (en) * | 1994-07-08 | 1996-10-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes for preparing 2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1H-benz[de] isoquinolin-1-one derivatives and intermediates useful therein |
| US5510486A (en) | 1994-07-26 | 1996-04-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing 2-(1-azabicyclo 2.2.2!oct-3-yl)-2,3,3A,4,5,6-hexahydro-1H-benz de!isoquinolin-1-one |
| US8614225B2 (en) * | 2006-08-30 | 2013-12-24 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the purification of palonosetron or its salt |
| EP2099298A4 (en) | 2006-12-07 | 2010-01-06 | Helsinn Healthcare Sa | CRYSTALLINE AND AMORPHOUS FORMS OF PALONOSETRON HYDROCHLORIDE |
| US8093391B2 (en) * | 2009-07-21 | 2012-01-10 | Sterling Biotech Research Center | Process for the preparation of substantially pure palonosetron and its acid salts |
-
2007
- 2007-10-23 EP EP07839753A patent/EP1966197A2/en not_active Withdrawn
- 2007-10-23 US US11/977,419 patent/US7737280B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-23 US US12/311,819 patent/US20100016593A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-23 EP EP09007479A patent/EP2103612A1/en not_active Withdrawn
- 2007-10-23 WO PCT/US2007/022479 patent/WO2008051539A2/en active Application Filing
- 2007-10-23 WO PCT/US2007/022539 patent/WO2008051564A2/en active Application Filing
- 2007-10-23 EP EP07839759A patent/EP1960397A2/en not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-04-22 IL IL198283A patent/IL198283A0/en unknown
- 2009-04-22 IL IL198284A patent/IL198284A0/en unknown
-
2010
- 2010-05-21 HR HR20100281A patent/HRPK20100281B3/hr not_active IP Right Cessation
- 2010-06-20 IL IL206479A patent/IL206479A0/en unknown
-
2011
- 2011-12-23 US US13/336,270 patent/US20120122915A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7737280B2 (en) | 2010-06-15 |
| IL198284A0 (en) | 2010-02-17 |
| US20100016593A1 (en) | 2010-01-21 |
| IL206479A0 (en) | 2010-12-30 |
| WO2008051564A2 (en) | 2008-05-02 |
| US20120122915A1 (en) | 2012-05-17 |
| WO2008051564A3 (en) | 2008-06-19 |
| EP1966197A2 (en) | 2008-09-10 |
| IL198283A0 (en) | 2010-02-17 |
| US20080200681A1 (en) | 2008-08-21 |
| WO2008051539A3 (en) | 2008-07-31 |
| EP1960397A2 (en) | 2008-08-27 |
| EP2103612A1 (en) | 2009-09-23 |
| HRPK20100281B3 (hr) | 2012-01-31 |
| WO2008051539A2 (en) | 2008-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20100281A2 (hr) | Kristalni oblici palonosetron hidroklorida | |
| JP2006137778A (ja) | ゾルピデムヘミタートレイト | |
| JP2011506374A (ja) | テノホビルジソプロキシルの固形物 | |
| MX2007007301A (es) | Polimorfos de clorhidrato de memantina. | |
| MX2007016179A (es) | Formas cristalinas de o-desmetilvenlafaxina. | |
| US20080114028A1 (en) | Process for preparing polymorphic forms of solifenacin succinate | |
| AU2001257213A1 (en) | Zolpidem hemitartrate | |
| JP2007514000A (ja) | テガセロッド塩基及びその塩の多形現象形 | |
| EP2093224A1 (en) | Process for preparing eletriptan hydrobromide form beta | |
| MXPA03003761A (es) | Formas de cristales y solvatos de clorhidrato de ondansetron y procesos para su preparacion. | |
| KR20100103532A (ko) | (ｒ)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르의 안정한 결정성 염 | |
| WO2007016208A2 (en) | 1,2-benzisoxazole-3-methane-sulfonic acid ammonium salt | |
| US20090105490A1 (en) | Polymorphic forms of ramelteon and processes for preparation thereof | |
| CN116239568A (zh) | 5-ht1f受体激动剂的新晶型及其制备方法 | |
| JP2008526780A (ja) | ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質および結晶質の形態およびそれらを製造する方法 | |
| EP1473036A1 (en) | Zolpidem hemitartrate solvate | |
| JPH1067795A (ja) | エリスロマイシン誘導体の製造法 | |
| CN107857756A (zh) | 一种艾普拉唑镁晶型及其制备方法 | |
| ZA200208454B (en) | Zolpidem hemitartrate. | |
| JPH08231510A (ja) | 新規光学活性アミノピリジン誘導体結晶、その製法および用途 | |
| JPH03251528A (ja) | 抗潰瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AKOB | Publication of a request for the grant of a patent not including a substantive examination of a patent application (a consensual patent) | ||
| PKB1 | Consensual patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20161004 Year of fee payment: 10 |
|
| PK10 | Patent expired after termination of 10 years for consensual patent |
Effective date: 20171023 |