[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HRP20010057A2 - Phthalazine derivatives phosphodiesterase 4 inhibitors - Google Patents

Phthalazine derivatives phosphodiesterase 4 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20010057A2
HRP20010057A2 HR20010057A HRP20010057A HRP20010057A2 HR P20010057 A2 HRP20010057 A2 HR P20010057A2 HR 20010057 A HR20010057 A HR 20010057A HR P20010057 A HRP20010057 A HR P20010057A HR P20010057 A2 HRP20010057 A2 HR P20010057A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
mmol
methoxy
dichloro
pyridin
ylmethyl
Prior art date
Application number
HR20010057A
Other languages
English (en)
Inventor
Mauro Napoletano
Gabriele Norcini
Giancarlo Grancini
Franco Pellacini
Gian Marco Leali
Gabriele Morazzoni
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of HRP20010057A2 publication Critical patent/HRP20010057A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)

Description

Opisani izum se odnosi na ftalazin derivate, na farmaceutske preparate koji ih sadrže i na njihovu primjenu kao fosfodiesteraznih 4 inhibitora.
Fosfodiesteraze obitelj su izoenzima koji čine bazu glavnog mehanizma cAMP (ciklični adenozin-3',5'-monofosfat) hidrolitičke deaktivacije. Pokazano je da je cAMP sekundarni glasnik koji izaziva biološki odgovor prema mnogim hormonima, neurotransmiterima i lijekovima (Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, (1973.)). Kada se prikladan agonist veže na površinu stanice, adenilat ciklaza aktivira i prevodi Mg2+-ATP u cAMP. cAMP modulira aktivnost glavnine, ako ne i svih stanica koje doprinose patofiziologiji raznih respiratornih oboljenja, bilo da su ona alergijskog porijekla ili ne. Otuda slijedi da porast cAMP koncentracije daje prikladne efekte kao što su relaksacija glatkih mišića zračnih putova, inhibicija oslobađanja koje izazva mast stanica (basofil granulozne stanice), supresija neutrofilne i bazofilne degranulacije, inhibicija monocita i makrofagne aktivacije. Prema tone, spojevi koji mogu aktivirati adenilatnu ciklazu ili inhibiraju fosfodiesteraze mogu vršiti supresiju neželjene aktivacije glatkog mišića zračnog puta i velikog broja inflamatornih stanica.
U fosfodiesteraznoj obitelji postoji grupa izoenzima, fosfodiesteraza 4 (u daljnjem tekstu: PDE 4), koje su specifične za hidrolizu cAMP u glatkom mišiću zračnog puta i inflamatornim stanicama (Torphy: "Phosphodiesterase Isoenzymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents" u New Drugs for Asthma, Barnes ed. IBC Technical Services Ltd, (1989.)). Proučavanja koja su izvedena na ovom enzimu pokazuju da njegovi inhibicijski doprinosi nisu samo relaksacija glatkog mišića zračnog puta, već također i supresija mastocita, basofilne i neutrofilne degranulacije, takve kao što je inhibicija monocita i neutrofilna aktivacija. Zato su PDE 4 inhibitori efikasni u terapiji astme. Takvi spojevi nude jedinstven prilaz terapiji raznih respiratornih oboljenja, kako alergijskog tako i ne alergijskog porijekla, i posjeduju značajne terapeutske prednosti u odnosu na trenutno dostupnu terapiju.
Suvišna ili nepravilna proizvodnja faktora tumorne nekroze (u daljnjem tekstu: TNFα), citokin s pro-inflamatornom aktivnošću koja je proizvedena pomoću raznih vrsta stanica, utječe na izazivanje ili pogoršavanje mnogih patologija kao što su, na primjer, distresni respiratorni sindrom kod odraslih (ARDS) i kronično pulmonarno inflamatorno oboljenje. Stoga, spojevi koji mogu kontrolirati negativne efekte TNFα, tj. inhibitori ovog citokina, mogu se smatrati korisnima protiv mnogih patologija.
Patentna prijava EP 722 936 (Eisai) štiti, inter alia, formule spojeva:
[image]
gdje n je 0 do 4; R1 je po izboru supstituirana niža alkoksi, po izboru supstituirana cikloalkil, ili -OR9 grupa gdje R9 predstavlja po izboru supstituiranu arilalkil grupu; X je -N= ili -NR6- gdje R6 je vodik, niža alkil grupa ili po izboru supstituirana arilalkil ili heteroarilalkil grupa; Y je -CO ili -CB= gdje B je -NR7R8 gdje jedna od R7 i R8 može biti H, a druga je po izboru supstituirana heteroarilalkil grupa, ili B je vodik ili po izboru supstituirana aril, heteroaril, arilalkil ili heteroarilalkil grupa; A je vodik ili halogeni atom ili po izboru mono- ili disupstituirana amino grupa, po izboru supstituirana aril, heteroaril ili heteroarilalkil grupa. Među grupama koje po izboru supstituiraju naprijed spomenute ostatke, poželjni su halogeni atomi. Ovi spojevi su, kao što je spomenuto, aktivni kao inhibitori za cGMP-PDE, tako, na primjer PDE 5, fosfodiesteraza upravo djeluje preko cGMP-ovisnog mehanizma gdje je njeno područje primjene uglavnom kardiovaskularno (C. Schudt i drugi: "Phosphodiesterase Inhibitors", Academic Press).
Patentna prijava EP 634 404 (Rhone Poulenc Agriculture) opisuje, inter alia, ftalazinone formule:
[image]
gdje R je arilalkil grupa, i preciznije piridil po izboru supstituiran s halogenim atomima; R1 predstavlja alkil lanac do 6 atoma ugljika ili arilalkil grupu, poželjno fenil; R2 predstavlja fenoksi ili benziloksi grupu; i m je 0 do 4. Ovi spojevi se primjenjuju kao pesticidi.
US patent br. 3,274,185 (Messengill) opisuje, inter alia, ftalazine formule:
[image]
gdje su Y i Y1 nezavisni vodik ili niža alkoksi grupa; Z je fenil po izboru supstituiran halogenom ili benzilom po izboru supstituiran s nižom alkil ili alkoksi grupom; i R je vodik. Ovi ftalazini su obdareni sa sedativnom i hipotenzivnom aktivnošću, bez spominjanja mehanizma djelovanja.
US patent br. 3,813,384 (Asta-Werke) ilustrira, inter alia, benzilftalazinone formule:
[image]
gdje R1 i R2 su vodik, niža alkoksi grupa ili halogen; X je po izboru razgranat alkilenski lanac;
m i n su 1 do 3; p je 0 ili 1; i grupa [image] je po izboru supstituiran (C3-C8) mono-, di- ili triciklični ostatak koji sadrži 1 ili 2 atoma dušika. Takvi spojevi imaju histaminolitičko djelovanje i primjenjivi su, na primjer, u liječenju astme. Svi spojevi pokazuju ostatak [image] koji je zasićen heterocikl.
Patentna prijava WO 97/40020 (Schering AG) opisuje spojeve formule:
[image]
gdje Y je -NR3- ili -N=, R1 i R2 su H, niži alkil, nitro, halogen, niža alkoksi ili -CF3 grupa, R3 je H, -CO- supstituiran s H, niža alkil grupa supstituirana s aril, amino, niža alkoksi, cikloalkil ili cikloalkoksi grupa ili R3 je niža alkil ili cikloalkil grupa, R4 je H ili niža alkoksi grupa, R5 je niža alkil grupa. Spomenuto je da su ovi spojevi bez konkurencije antagonisti ekscitatorskih amino kiselina.
Patentna prijava WO 97/48697 (Rhone Poulenc Rorer) opisuje biciklične spojeve s PDE 4 i TNFα s inhibirajućom aktivnošću koji su opširno predstavljeni općom formulom. Ftalazinski spojevi mogu biti uključeni u opću formulu ove patentne prijave, mada nijedan od spojeva iz primjera nije ftalazin derivat i ova vrsta strukture je isključena iz zahtjeva.
Patentna prijava EP 848 000 (Tanabe Seiyku) opisuje, inter alia, ftalazin derivate formule:
[image]
gdje A je jedan od
[image]
gdje R1 i R2 su H, ili po izboru zaštićen hidroksi; R33 je niža alkil grupa; R5 i R6 su H, amino ili mogu formirati heterocikl. Ovi spojevi su PDE 4 inhibitori.
Sada je iznenađujuće pronađeno da nova klasa ftalazin derivata može inhibirati PDE 4 i TNFα.
Stoga se opisani izum odnosi na spojeve formule I:
[image]
gdje
----- je jednostruka ili dvostruka veza;
Z je NH, metilen, (C2-C6) alkilen lanac po izboru razgranat i/ili nezasićen i/ili prekinut s (C5-C7) cikloalkil ostatkom;
A je fenil ili heterocikl koji je po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine okso, nitro, karboksi grupa i halogeni atomi, ili COR4 grupa gdje R4 je hidroksi, (C1-C6) alkoksi, amino grupa po izboru supstituirana s jednom ili dvije (C1-C6) alkil grupa ili s hidroksi;
R je (C1-C6) alkil ili polifluoro (C1-C6) alkil grupa;
R1 nije prisutan kada ----- je dvostruka veza, ili kada ----- je jednostruka veza on je:
a) vodik;
b) (C1-C6) alkil po izboru supstituiran s arilom, heterociklom, ili s COR5 grupom gdje R5 je hidroksi, (C1-C4) alkoksi ili hidroksiamino;
c) -COR6 gdje R6 je vodik, aril, aril-(C1-C6) alkil, amino po izboru alkiliran ili monohidroksiln, hidroksi, (C1-C4) alkoksi, karboksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, [image] , ili (C1-C4) alkil po izboru supstituiran s heterociklom;
d) (C1-C4) alkilsulfonil;
R2 predstavlja 2 atoma vodika ili grupu =O kada ----- je jednostruka veza, ili kada ----- je dvostruka veza, R2 je vodik, cijano, (C1-C4) alkoksikarbonil, amido, po izboru supstituiran arilom ili heterociklom, (C1-C8) alkil, (C2-C8) alkenil ili (C2-C8) alkinil grupa po izboru razgranata ili supstituirana s aril grupom ili heterociklom; ariloksi, heterocikliloksi, aril-(C1-C4) alkoksi, heterociklična-(C1-C4) alkoksi, amino koja je supstituirana s jednom ili dvije (C1-C4) alkil grupe, arilamino, heterocikliliamino, aril-(C1-C4) alkilamino, heterociklil-(C1-C4) alkilamino;
R3 je vodik, (C1-C8) alkil, (C2-C8) alkenil ili (C2-C8) alkinil grupa po izboru supstituirana s hidroksi, okso, aril ili heterocikl, i po izboru prekinuta s jednim ili više heteroatoma ili heterogrupa;
N → O derivati spojeva formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjni spojevi prema opisanom izumu su spojevi formule I gdje ----- je dvostruka ili jednostruka veza; i Z je metilen ili (C2-C6) alkilenski lanac.
Još poželjniji spojevi prema opisanom izumu su spojevi formule I gdje ----- je dvostruka ili jednostruka veza; i Z je metilen ili (C2-C6) alkilenski lanac; i A je heterocikl koji je po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata.
Još poželjniji spojevi prema opisanom izumu su spojevi formule I gdje ----- je dvostruka ili jednostruka veza; i Z je metilen ili (C2-C6) alkilenski lanac; i A je piridin koji je supstituiran s 2 supstituenta.
U ovoj klasi poželjni podniz predstavljen je spojevima formule I-A:
[image]
(Formula I - Z je metilen, A je 3,5-dikloro-piridin-4-il).
Još poželjniji spojevi su spojevi formule I-A gdje ----- je jednostruka veza; a R2 predstavlja 2 atoma vodika.
Slijedeća klasa još poželjnijih spojeva su spojevi formule I-A gdje ----- je dvostruka veza; i R2 je cijano, (C1-C4) alkoksikarbonil, amido, po izboru supstituiran heterocikl, (C2-C8) alkilen ili (C2-C8) alkilin koji je po izboru supstituiran s aril grupom ili heterociklom; ariloksi, heterocikliloksi, arilamino, heterociklilamino.
U ovoj skupini naročito poželjni spojevi su spojevi formule I-B:
[image]
(Formula I - A ----- je dvostruka veza, R3 je vodik, R je metil)
gdje je R2 heterocikl.
Specifični primjeri poželjnih spojeva prema izumu su:
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-4-fenil-ftalazin;
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazin-2-karboksilna kiselina metil ester;
benzil-{3-[1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-5-il]-prop-2-inil}-metil-amin;
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-5-(5-morfolin-4-il-pent-1-inil)-ftalazin dihidroklorid;
3-[1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-5-il]-prop-2-in-1-ol;
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-4-morfolin-4-il-ftalazin;
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-4-[1,2,4]-triazol-1-il-ftalazin.
Spojevi formule I mogu imati jedan ili više asimetričnih centara i tako biti u obliku stereoizomera. Objekt opisanog izuma su spojevi formule I u obliku stereoizomernih smjesa kao pojedinačnih stereoizomera.
Spojevi formule I su aktivni kao PDE 4 i TNFα inhibitori i koriste se kao terapeutski agensi u alergijskim i inflamatornim patologijama, kao što su, na primjer, COPD, astma i alergijski rinitis.
Osobita značenja za heterociklični pirol su imidazol, pirazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, piperazin, triazol, morfolin, pirolidin, pirolin, imidazolin, pirazolin, pirazolidin, imidazolidin, piperidin, furan, piran, tiazol, izotiazol, izoksazol, tiofen i slično.
Značenja halogenog atoma su fluor, klor, brom ili jod atom.
Specifični primjeri alkil grupa su metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, terc-butil, n-pentil, 1-metil-butil, 2-metil-butil, 3-metil-butil, 3-metil-2-butil, n-heksil, heptil, oktil i slično. Za (C5-C7) cikloalkil grupu značenja su ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, dok značenja aril označava aromatični prsten ili sistem od 6-10 atoma ugljika a specifični primjeri aril i aril-(C1-C10) alkil grupa su fenil, benzil, fenetil, fenil-pentil, naftil, indanil, indanil-pentil i slično.
Oksidirani oblik N → O, ako je prisutan, može obuhvatiti kako atome dušika koji su prisutni na ftalazin prstenu tako i one koji su prisutni na A kada je to heterociklični supstituent.
Farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule I su one s organskim i anorganske kiselinama, kao što su, na primjer, klorovodična, bromovodična, jodovodična, dušična, sumporna, fosforna, octena, benzojeva, maleinska, fumarna, jantarna, vinska, limunska, aspartinska, metansulfonska, 3,7-di-terc-butilnaftalen-1,5-disulfonska (dibudinska) kiselina ili s anorganskim bazama, kao što su, na primjer, natrij ili kalij hidroksid, natrij bikarbonat.
Sinteza spojeva formule I odvija se prema postupcima koji su poznati stručnjacima u ovom području tehnike. Na primjer, može se krenuti od spoja formule II:
[image]
gdje R i R3 su kao što je definirano naprijed, i R2a je vodik, po izboru supstituiran aril ili heterocikl ili (C1-C8) alkil, (C2-C8) alkenil ili (C2-C8) alkinil koji je po izboru supstituiran s arilom ili heterociklom, koji mogu biti dobiveni na različite načine. Na primjer, pomoću tretiranja spoja formule III:
[image]
gdje R i R3 su kao što je definirano naprijed, s jakom bazom, na primjer, n-butil litij, dobiva se spoj formule IIIa:
[image]
gdje R i R3 su kao što je definirano naprijed i M je litij ili natrij, koje se tretira s formil elektrofilom radi dobivanja spoja formule II gdje R2a je vodik. Takav spoj može se pretvoriti u spoj formule II gdje R2a nije vodik pomoću tretiranja s prikladnim organometalom, na primjer Grignard-ov reagens, radi dobivanja spoja formule IV:
[image]
gdje R, R2a i R3 su kao što je definirano naprijed, koji na primjer pomoću oksidacije s piridin-SO3 kompleksom, DMSO i trietilaminom, daje željeni spoj formule II.
Spoj formule IV može također biti dobiven iz spoja formule IIIa pomoću reakcije s aldehidom formule V:
R2a-CHO (V)
gdje R2a je kao što je definirano naprijed, koji se koristi u molarnom višku u odnosu na spoj formule IIIa.
Također, spoj formule II, gdje R2a nije vodik, može biti sintetiziran direktno iz spoja formule IIIa pomoću transmetalacije s prikladnom solju, na primjer, cink kloridom i uzastopnom reakcijom s acil kloridom u prisustvu prijelaznog metala kao katalizatora, na primjer paladija.
Poslije oslobađanja oksazolin grupe spoja formule II, vrši se tretiranje s hidrazinom u protičnom otapalu, radi dobivanja ftalazinona formule VI:
[image]
gdje R, R2a i R3 su kao što je definirano naprijed, koji se tretira s agensom za halogeniranje, takvim kao što je, na primjer, fosforni oksiklorid radi dobivanja spoja formule VII:
[image]
gdje R, R2a i R3 su kao što je definirano naprijed i X je atom broma ili klora. Ovaj tretman sa spojem formule VIII:
A-Z-Y (VIII)
gdje A i Z su kao što je definirano naprijed, i Y je metal kao što je, na primjer, Li, Na, Mg ili kompleks prijelaznog metala, daje spoj formule I gdje R2 ima značenja koja su nabrojana ovdje naprijed kada ----- je dvostruka veza a R1 nije prisutan.
Kada se želi dobiti spoj formule I gdje R1 je prisutan, spoj formule I gdje ----- je dvostruka veza, a R2 je vodik tretira se prema postupcima koji su poznati stručnjaku u ovom području tehnike. Na primjer, pomoću redukcije s vodikom u prisustvu Pd/C ili PtO2, dobiva se spoj formule I gdje R1 je vodik, koji uzastopnim tretmanom s prikladnim agensom za sulfonaciju ili aciliranje daje spoj formule I, gdje R1 je (C1-C4) alkilsulfonil ili -CO-R6 gdje R6 je kao što je definirano ovdje naprijed.
Alternativno, spojevi formule I mogu biti dobiveni polazeći od kiseline formule VIII:
[image]
gdje R i R3 su kao što je definirano naprijed, koja pomoću reakcije sa formaldehidom i HCl daje spoj formule IX:
[image]
gdje R i R3 su kao što je definirano naprijed. Ovaj spoj se halogenizira, na primjer, s N-bromosukcinamidom u prisustvu katalizatora, kao što je benzoil peroksid ili 2,2'-azoizobutironitril, radi dobivanja spoja formule X:
[image]
gdje R, R3 i X su kao što je definirano naprijed, koji se tretira s trifenilfosfinom radi dobivanja spoja formule XI:
[image]
gdje R, R3 i X su kao što je definirano naprijed, koji reagira s aldehidom formule XII:
A-Z'-CHO (XII)
gdje A je kao što je definirano naprijed i Z' je metilen ili (C2-C4) alkilenski lanac koji je po izboru razgranat i/ili nezasićen i/ili prekinut s (C5-C7) cikloalkilnim ostatkom, ili nije prisutan, u prisustvu organske baze, takve kao što je, na primjer trietilamin, radi dobivanja spoja formule XIII:
[image]
gdje R, R3, Z' i A su kao što je definirano naprijed. Ovaj spoj reagira s hidrazinom radi dobivanja spoja formule I gdje R1 je vodik, R2 je grupa =O, i Z je metilen ili (C2-C5) alkilenski lanac koji je po izboru razgranat i/ili nezasićen i/ili prekinut s (C5-C7) cikloalkil ostatkom, ali ne na prvom atomu ugljika. Reakcija ovog spoja formule I s prikladnim alkil halidom ili sulfonatom u prisustvu baze, na primjer, natrijeva hidrida, daje spoj formule I, gdje R1 je supstituent koji nije vodik.
Spoj formule I gdje R1 je vodik, može također dati drugi spoj formule I gdje Z je metilen ili (C2-C5) alkilen lanac koji je po izboru razgranat i/ili nezasićen i/ili prekinut s (C5-C7) cikloalkilnim ostatkom, ali nije na prvom atomu ugljika. Na primjer, ovaj spoj reagira s agensom za halogenizaciju kao što je, na primjer, POCl3 ili POBr3 radi dobivanja intermedijernog spoja formule XIV:
[image]
gdje A, R, R3, Z i X su kao što je definirano naprijed, koji se tada podvrgava reakciji vezanja u prisustvu katalizatora, kao što je na primjer paladij, ili se podvrgava aromatičnoj nukleofilnoj supstituciji, radi dobivanja spoja formule I gdje R2 ima značenja koja su dana naprijed kada ----- je dvostruka veza i Z je metilen ili (C2-C5) alkilenski lanac koji je po izboru razgranat i/ili nezasićen i/ili prekinut s (C5-C7) cikloalkilnim ostatkom, ali ne na prvom atomu ugljika.
Kako supstituent R3 kada nije vodik, može biti već prisutan u polaznim produktima raznih naprijed navedenih sintetičkih putova ili može biti uveden i/ili modificiran za vrijeme postupka prema postupcima koji su poznati stručnjaku u ovom području tehnike. Na primjer, kada R3 je(C2-C8) alkenil ili (C2-C8) alkinilna grupa koja je po izboru supstituirana s arilom ili heterociklom, ona može biti hidrogenizirana radi dobivanja odgovarajućeg (C1-C8) alkila ili (C2-C8) alkenil ostatka. Spomenuta hidrogenizacija se vrši prema postupcima koji su poznati stručnjaku u ovom području tehnike.
Alternativno, spoj formule XV:
[image]
gdje R i R2 su kao što je definirano ovdje naprijed, aktivira se na hidroksi grupi, na primjer s trifličnim anhidridom, radi dobivanja spoja formule XVI:
[image]
gdje R i R2 su kao što je definirano naprijed, i W je aktivacijska grupa. Ovaj spoj se tada podvrgava reakciji vezanja u prisustvu katalizatora, kao što je na primjer paladij, radi dobivanja željenog spoja formule VI koji se tada tretira kao što je opisano naprijed radi dobivanja spoja formule I.
Spoj formule XV može se dobiti, na primjer, polazeći od spoja formule XVII:
[image]
gdje R je kao što je naprijed definirano i Bz je benzil grupa, koja se oksidirana na primjer sa kalij permanganatom i tetrabutilamonij bromidom, radi dobivanja kiseline formule XVIII:
[image]
gdje R i Bz su naprijed definirani, koja se tretiranjem pomoću na primjer tionil klorida prevodi u odgovarajući acil halid formule XIX:
[image]
gdje R, Bz i X su naprijed definirani. Ovaj reagira s dietilaminom u barem ekvimolarnoj količini radi dobivanja benzamida formule XX:
[image]
gdje R i Bz su naprijed definirani, koji reagira s dimetilformamidom u prisutnosti jake organske baze, kao što je na primjer butil litij, terc-butil litij, sek-butil litij, po izboru u prisustvu liganda, kao što je na primjer tetrametiletilendiamin, radi dobivanja spoja formule XXIa:
[image]
gdje R i Bz su već naprijed definirani, i R2' je vodik. Ovaj spoj reagira s hidrazinom u octenoj kiselini radi dobivanja spoja formule XXII:
[image]
gdje R, Bz i R2' su već naprijed definirani, koji se debenzilira s HCl u octenoj kiselini radi dobivanja spoja formule XV.
Spoj XXII, tretiran prema postupcima koji su već dani za analogne spojeve (na primjer spoj XVI) može također dati spoj formule XXIII:
[image]
gdje R, R2', W, Z i A su kao što je naprijed definirano, koji reagira pod uvjetima za vezanje s paladijem radi dobivanja spoja formule I, gdje R2 je vodik.
Alternativa za dobivanje spoja formule I, gdje R2 nije vodik, predviđa da se spoj formule XXIa tretira s R2"-magnezij halidom, na primjer klorid, ili s R2"-litijem gdje R2" ima značenja koja su naprijed dana ali ne vodik, radi dobivanja spoja formule XXIV:
[image]
gdje R, Bz i R2" su kao što je naprijed definirano. Spoj formule XXIV tretira se prikladnim oksidacijskm agensom, kao što je na primjer, piridinij-klorokromat, što daje spoj formule XXIb:
[image]
gdje R i R2" su kao što je naprijed definirano. Spojevi formule XXIIa ili formule XXIb tretiraju se octenom kiselinom u kiseloj sredini radi dobivanja spoja formule XXV:
[image]
gdje R i R2 su kao što je naprijed definirano, koji reagira s hidrazinom radi dobivanja ftalazinon formule XV.
Sinteza N-oksida spoja formule I vrši se pomoću tretiranja spoja formule I s perkiselinama, kao što je na primjer m-kloroperbenzojeva kiselina. Dobivanje soli spoja formule I vrši se prema poznatim postupcima.
Spojevi formule I su PDE 4 inhibitori kao što je pokazano pomoću in vitro testiranja enzimatske inhibicijske aktivnosti (primjer 147), a također mogu inhibirati i TNFα oslobađanje (primjer 148). Spojevi su uspoređeni sa slijedećim primjerima: 6,7-dimetoksi-4-(piridin-4-ilmetil)-2H-ftalazin-1-on (referenca 1) i 6,7-dimetoksi-4-(piperidin-4-ilmetil)-2H-ftalazin-1-on (referenca 2), koji su obuhvaćeni općom formulom već citirane patentne prijave EP 722 936 (Eisai), a odabrani s obzirom na strukturni afinitet sa spojevima opisanog izuma. Referentni spojevi, za koje se misli da su kemijski slični, pokazali su se neaktivnim kao PDE 4 ihibitori.
Dalje, spojevi opisanog izuma ne pokazuju neku aktivnost na PDE 3 i 5 enzimima (primjer 149).
Jasno je kako ova selektivnost i specifične značajke vezane s izostankom aktivnosti na kardiovaskularnom sustavu čine spojeve formule I specifično prikladne za tretiranje patologija koje obuhvaćaju PDE 4 i TNFα kao što su astma, kronično opstruktivno pulmonarno oboljenje (COPD), distresni respiratorni sindrom kod odraslih (ARDS), alergijski rinokonjugtivitis, psorijaza, atopični deratitis, reumatoidni artritis, septični šok, ulcerativni holitis, čak iako je interes predmetnog konteksta posebno bio usmjeren na respiratorne patologije. Naročito, spojevi izuma su primjenljivi u tretiranju alergijskih i inflamatornih oboljenja i svih naprijed datih oboljenja u terapiji COPD, astme i alergijskog rinitisa.
Terapeutske doze obično se kreću od 0,1 do 1.000 mg na dan, i do 1 do 200 mg pri oralnoj primjeni, za svako pojedinačno unošenje u organizam.
Drugi objekt opisanog izuma su farmaceutski preparati koji sadrže terapeutski efikasnu količinu spojeva formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljive soli u smjesi s prikladnim nosačem.
Farmaceutski preparati kao objekti izuma mogu biti tekući, prikladni za enteralnu ili parenteralnu primjenu, i poželjno, čvrsti takvi kao što su tablete, kapsule, granule koje su prikladne za oralnu primjenu ili u obliku koji je prikladan za transdermalnu i inhalatornu primjenu.
Dobivanje farmaceutskih preparata kao objekta izuma može se izvršiti općim postupcima.
Za bolju ilustraciju izuma dati su slijedeći primjeri.
1H-NMR spektri snimani su na 200 MHz na Varian instrumentu; δ pomaci su u dijelovima na milijun.
Primjer 1
1-(4-metoksi-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol
Otopini 2-amino-2-metil-propan-1-ola (104, 5 g, 1,17 mola) u CH2Cl2 (40 ml) pod N2 ukapavanjem se doda tijekom 30 minuta otopina 4-metoksibenzoil klorida (100 g 0,59 mola) u CH2Cl2 (500 ml), uz održavanje temperature na oko 18 °C vodom/ledom. Poslije 3 sata talog se odfiltrira miješanjem preko Celite i ispere s CH2Cl2. Organska faza se miješa pod N2 na 2 °C i ukapavanjem se dopuni tionil kloridom (123 ml, 1,77 mola) uz održavanje temperature ispod 10 °C. Po završetku ukapavanja reakcijska smjesa se miješa preko noći, kada se koncentrira pod vakuumom. Ostatak se stavi u 5 %-tnu HCl i dva puta ekstrahira etil eterom. Ekstrakti se tada ekstrahiraju s 5 %-tnom HCl. Vodena faza se alkalizira s koncentriranom NaOH bazom i ekstrahira tri puta etil eterom, kada se anhidrira i koncentrira pod vakuumom. Sirovi produkt se destilira na 95-98 °C (tlak 0,0003 bara (30 Pa)) radi dobivanja 106,43 g spoja iz naslova (prinos: 87,6 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,87-6,84 (m, 4H); 4,04 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 1,34 (s, 6H).
Primjer 2
2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-5-metoksi-benzaldehid
U suhoj okolini pod N2, 2-(4-metoksi-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol (20 g, 0,097 mola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 1, otopi se u etil eteru (200 ml) i na -2 °C doda mu se n-butil litij (44 ml, 0,11 mola) uz održavanje temperature ispod 5 °C. Smjesa se miješa i nakon 4 sata doda joj se DMF (15,4 g, 16,3 ml, 0,21 mola). Poslije miješanja preko noći na sobnoj temperaturi, smjesa se ohladi i ekstrahira sa smjesom voda/led. Vodena faza se ponovo ekstrahira etil eterom. Organska faza se ispere smjesom voda/NaCl obezboji ugljikom, anhidrira se i koncentrira pod vakuumom radi dobivanja 19 g spoja iz naslova (prinos: 84 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10,75 (s, 1H); 7,84-7,05 (m, 3H); 4,10 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 1,37 (s, 6H).
Primjer 3
6-metoksi-2H-ftalazin-1-on
Otopina 2-(4,4-dimetil-4,5-dihiro-oksazol-2-il)-5-metoksi-benaldehida (2 g, 8,58 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 2, u 30 ml smjese vode (5 ml), etanola (50 ml) i koncentrirane H2SO4 (4ml) i do 100 ml etanola, miješa se pod refluksom tijekom 20 sati, kada se koncentrira do malenog volumena, stavi se u vodu, ekstrahira etil eterom i organska faza se ispere vodom, anhidrira se i dovede do suhog. Dobiveno ulje se otopi u octenoj kiselini (14 ml) i ukapavanjem dopuni pod N2, hidrazin monohidratom (1,25 ml, 25,7 mmola) koji je otopljen u octenoj kiselini (6 ml). Smjesa se miješa tijekom 3,5 sata na sobnoj temperaturi, i tada na 80 °C tijekom 4 sata, kada se ohladi, dovede skoro do suhog, stavi se u vodu, neutralizira s NaHCO3, ekstrahira se više puta s CH2Cl2. Organske faze se isperu s vodom, anhidriraju se i koncentriraju. Ostatak je smrvljen u CH2Cl2 (10 ml) i profiltrira se radi dobivanja 1,1 g spoja iz naslova (prinos: 73,4 %). T.t. = 200-205 °C.
1H-NMR (DMSO) δ: 12,50 (s-širok, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,14 . 7,37 (m, 3H); 3,91(s, 3H).
Primjer 4
1-kloro-6-metoksi-ftalazin
Suspenzija 6-metoksi-2H-ftalazin-1-ona (6,4 g, 36,3 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 3, u acetonitrilu (65 ml) joj se uz miješanje i pod suhim N2 na sobnoj temperaturi doda, pomoću ukapavanja, fosfor oksiklorid (6,8 ml, 73 mmola), i tada se smjesa refluksira. Poslije 3 sata, smjesa se koncentrira, stavi u vodu, neutralizira s NaHCO3 i ekstrahira više puta sa CH2Cl2. Organske faze se isperu vodom, anhidriraju se i koncentriraju radi dobivanja 6,94 g spoja iz naslova (prinos: 98,3 %). T.t. = 181-183 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,33 (s, 1H); 8,21-7,20 (m, 3H); 4,00 (s, 3H).
Primjer 5
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin (Spoj 1)
Otopina 3,5-dikloro-4-metil-piridina (11,32 g, 70 mmola) u suhom DMF (100 ml) miješa se pod N2 na sobnoj temperaturi, kada joj se doda 60 % NaH u ulju (2,8 g, 70 mmola). Poslije 1 sata na sobnoj temperaturi doda se otopina 1-kloro-6-metoksi-ftalazina (6,8 g, 35 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 4, u DMF (250 ml). Smjesa se ostavi na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati, kada se stavi u smjesu led/voda (pH ≈ 8) i ekstrahira više puta s CH2Cl2. Organske faze se isperu vodom, anhidriraju se i dovedu do suhog radi dobivanja krutine koja se smrvi u izopropil eteru (100 ml) i profiltrira se. Matična otopina se osuši i ostatak se pulsno kromatografira etil acetatom radi dobivanja 8,9 g spoja iz naslova (prinos 79,5 %). T.t. = 173-175 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,32 (s, 1H); 8,50 (s, 2H); 8,11 (d, 1H, J=9,0 Hz); 7,56 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H, J=2,6 Hz); 4,90 (s, 2H); 4,00 (s, 3H).
Primjer 6
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-3-oksid (Spoj 2)
Otopina 1-(3,5-dikloro-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazina (1 g, 3,13 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 5, u suhom CH2Cl2 (15 ml) miješa se pod N2 na sobnoj temperaturi, kada se dopuni s m-kloroperbenzojevom kiselinom (0,81 g, 4,7 mmola). Poslije 1 sata smjesa se ispere 10 %-tnom NaOH i vodom, anhidrira se i dovede do suhog. Talog se pulsno kromatografira (eluant: etil acetat 100 % i tada smjesa etil acetat/CH3OH 8:2) radi dobivanja čvrste supstance koja kristalizira iz smjese octena kiselina/etil acetat radi dobivanja 0,32 g spoja iz naslova (prinos 31 %). T.t. je iznad 230 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,70 (s, 2H); 8,66 (s, 1H); 8,37 (d, 1H, J=9,1 Hz); 7,42 (dd, 1H); 7,34 (d, 1H, J=2,4 Hz); 4,91 (s, 2H); 3,94 (s, 3H).
Primjer 7
1-(3,5-dikloro-1-okso-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-3-oksid (Spoj 3)
Otopina 1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazina (1 g, 3,12 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 5, u suhom CH2Cl2 (15 ml) miješa se pod N2 na sobnoj temperaturi, kada se dopuni s m-kloroperbenzojevom kiselinom (1,62 g, 9,37 mmola) i refluksira se. Poslije 3 sata smjesa se ohladi i čvrsta supstanca se odvoji. Matična otopina se osuši i ostatak se pulsno kromatografira (eluant: CH2Cl2/CH3OH 95:5, tada 9:1) radi dobivanja 0,68 g spoja iz naslova (prinos 62 %). T.t. je iznad 230 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,41 (s, 1H); 8,18 (s, 21H); 8,00 (d, 1H, J=9,2 Hz); 7,32 (dd, 1H); 6,93 (d, 1H, J=2,5 Hz); 4,72 (s, 2H); 3,98 (s, 3H).
Primjer 8
1-[2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-5-metoksi-fenil]-propan-1-on
Otopina 2-(4-metoksi-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazola (4,5 g, 21,9 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 1, u suhom etil eteru (90 ml) miješa se pod N2 i na 0 °C joj se doda 2,5M n-butil litija (9,6 ml, 24,1 mmola) u heksanu. Reakcija se odvija tijekom 4 sata. U drugoj boci se pripremi suspenzija ZnCl2 (4,48 g, 33 mmola) u suhom etil eteru (60 ml) i na 0 °C ukapavanjem se doda litijski derivat. Po završetku dodavanja, smjesa se ostavi na sobnoj temperaturi tijekom 90 minuta, tada se ohladi na 0 °C i uzastopno joj se dodaje paladij acetat (0,25 g, 1,09 mmola), trifenilfosfin (0,57 g, 2,19 mmola) i poslije 5 minuta, propionil klorid (2,13 g, 23,02 mmola). Smjesa se ostavi da stoji tijekom 20 sati, kada se stavi u smjesu voda/led i ekstrahira etil acetatom. Organska faza se anhidrira, obezboji i dovede se do suhog radi dobivanja 6,6 g spoja iz naslova (prinos 75 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,87-6,73 (m, 3H); 4,00 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 2,71 (q, 2H); 1,31 (s, 6H); 1,16 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Primjer 9
4-etil-6-metoksi-2H-ftalazin-1-on
Otopina 1-[2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-5-metoksi-fenil]-propan-1-ona (6,4 g, 15,9 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 8, u 110 ml smjese vode (10 ml), etanola (100 ml) i koncentrirane H2SO4 (8 ml) i do 200 ml etanola, miješa se pod N2 i na refluksu tijekom 20 sati, kada se koncentrira, stavi u vodu i ekstrahira više puta etil eterom. Organske faze se isperu vodom, anhidriraju se i dovedu do suhog radi dobivanja ulja koje se otopi u octenoj kiselini i dopuni, na 15 °C s hidrazin monohidratom (1,56 g, 31,2 mmola) u octenoj kiselini (10 ml). Poslije dodavanja, smjesa se zagrije na 80 °C i, poslije 20 sati dovede na mali volumenu, stavi u vodu, neutralizira s NaHCO3 i ekstrahira više puta s CHCl3. Organske faze se anhidriraju i dovedu do suhog radi dobivanja ostatka koji se pulsno kromatografiraju (eluant: heksan/etil acetat 9:1, tada 7:3). Tako se dobiva 1,34 g spoja iz naslova (prinos 44 %). T.t. = 230-235 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 12,3 (s-širok, 1H); 8,18-7,27 (m, 3H); 3,92 (s, 3H); 2,93 (q, 2H); 1,24 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Primjer 10
1-kloro-4-etil-6-metoksi-ftalazin
Suspenziji 4-etil-6-metoksi-2H-ftalazin-1-ona (1,3 g, 6,76 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 9, u suhom se acetonitrilu (20 ml), uz miješanje i pod suhim N2 na sobnoj temperaturi, doda fosfor oksiklorid (2,07 ml, 13,52 mmola). Smjesa se refluksira i poslije 2 sata ohladi, dovede do malog volumena, stavi u vodu, doda se Na2CO3 u suvišku i ekstrahira tri puta s CH2Cl2. Organske faze se anhidriraju i dovedu do suhog radi dobivanja 1,34 g spoja iz naslova (prinos: 89 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,20-7,54 (m, 3H); 4,01 (s, 3H); 3,30 (q, 2H); 1,36 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Primjer 11
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-4-etil-6-metoksi-ftalazin (Spoj 4)
Radeći uglavnom kao što je opisano u primjeru 5 i polazeći od 3,5-dikloro-4-metil-piridina (1,75 g, 10,77 mmola) u suhom DMF (20 ml), 60 % NaH u ulju (0,26 g, 10,77 mmola) i 1-kloro-4-etil-6-metoksi-ftalazina (1,2 g, 5,39 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 10, u DMF (10 ml), dobiva se 0,66 g spoja iz naslova (prinos 66 %). T.t. = 136-138 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (s, 2H); 8,12 (d, 1H, J=9,0 Hz); 7,52 (dd, 1H); 7,33 (d, 1H, J=2,5 Hz); 4,85 (s, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,27 (q, 2H); 1,47 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Primjer 12
[2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-5-metoksi-fenil]-fenil-metanon
Otopina 2-(4-metoksi-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazola (4,5 g, 21,9 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 1, u suhom etil eteru (90 ml) se miješa pod N2 na 0 °C, doda joj se 2,5M n-butil litija (9,6 ml, 24,1 mmola) u heksanu i reakcija se odvija tijekom 4 sata. U drugoj boci se pripremi suspenzija ZnCl2 (4,48 g, 33 mmola) u suhom etil eteru (60 ml) i na 0 °C ukapavanjem se dodaje litijski derivat, poslije 1 sata doda se benzoil klorid (3,24 g, 23,0 mmola). Smjesa se ostavi na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata, kada joj se doda bis(trifenilfosfin) paladij klorid (280 mg) i nakon 3 dana stavi se u smjesu voda/led i ekstrahira s etil acetatom. Organska faza se ispere vodom, anhidrira se i dovede se do suhog radi dobivanja 3,5 g spoja iz naslova (prinos 52 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,86-6,95 (m, 8H); 3,84 (s, 3H); 3,51 (s, 2H); 0,98 (s, 6H).
Primjer 13
6-metoksi-4-fenil-2H-ftalazin-1-on
Suspenzija [2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-5-metoksi-fenil]-fenil-metanona (3,4 g, 11 mmola koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 12, u 3N HCl (45 ml) se refluksira uz miješanje tijekom 2 dana, kada se dopuni s 36 % HCl (10 ml). Poslije 20 sati smjesa se ohladi i ekstrahira više puta s CHCl3. Organske faze se anhidriraju i dovedu do suhog. Talog se otopi u octenoj kiselini i tretira s hidrazin monohidratom (0,96 g, 19,24 mmola) u octenoj kiselini (7 ml). Smjesa se zagrije na 80 °C pod suhim N2 i miješa tijekom 20 sati, kada se dovede na mali volumen, stavi se u vodu, neutralizira s NaHCO3 u suvišku i ekstrahira s CHCl3. Organske faze se anhidriraju i dovedu do suhog radi dobivanja 0,6 g spoja iz naslova (prinos 37 %). T.t. = 230-235 °C.
1H-NMR (DMSO) δ: 12,71 (s, 1H); 8,29-7,00(m, 8H); 3,8 (s, 3H).
Primjer 14
1-kloro-6-metoksi-4-fenil-ftalazin
Radeći uglavnom kao što je opisano u primjeru 4 i polazeći od 5-metoksi-4-fenil-2H-ftalazin-1-ona (0,6 g, 2,38 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 13, u acetonitrilu (10 ml) i fosforo oksiklorida (0,44 ml, 4,76 mmola), dobiva se 0,4 g spoja iz naslova (prinos 62,5 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 8,33-7,26 (m, 8H); 3,88(s, 3H).
Primjer 15
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-4-fenil-ftalazin (Spoj 5)
Radeći uglavnom kao što je opisano u primjeru 5 i polazeći od 3,5-dikloro-4-metil-piridina (0,45 g, 2,81 mmola) u suhom DMF (10 ml), 60 % NaH (67 mg, 2,81 mmola) i 1-kloro-6-metoksi-4-fenil-ftalazina (0,38 g, 1,4 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 14, u DMF (10 ml), dobiva se 0,26 g spoja iz naslova (prinos 47,3 %). T.t. = 206-208 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,51 (s, 2H); 8,22-7,39 (m, 8H); 4,94 (s, 2H); 3,87(s, 3H).
Primjer 16
[2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-5-metoksi-fenil]-fenil-metanol
Strugotine magnezija za Grignard (0,12 g, 4,71 mmola) u etil eteru (8 ml) stave se pod N2 i miješaju na sobnoj temperaturi. Tada se polako počinje dodavati etil bromid (2 kapi) te bromobenzen (0,52 ml, 4,93 mmola) u etil eteru (10 ml) i 1,2-dibromoetana (2 kapi). Temperatura se podigne do temperature refluksa i održava se takvom 1 sat. Smjesa se tretira s 2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-5-metoksi-benzaldehidom (1g, 4,29 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 2 i smjesa se drži na refluksu tijekom slijedeća 2 sata, tada se ohladi, stavi u smjesu voda/led i ekstrahira više puta s etil acetatom. Organske faze se isperu vodom, anhidriraju i dovedu se do suhog radi dobivanja 1,44 g spoja iz naslova (prinos: 98 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,23 (s-širok, 1H); 7,80-6,67 (m, 8H); 5,86 (s-širok, 1H); 4,15-3,79 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 1,31 i 0,96 (2s, 6H).
Primjer 17
1-[2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-5-metoksi-fenil]-5-fenil-pentan-1-ol
Otopini 2-(4-metoksi-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazola (1,85 g, 9 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 1, u suhom etil eteru (37 ml) se na 0 °C doda 2,5M n-butil litija (4 ml, 9,9 mmola) u heksanu uz održavanje temperature ispod 5 °C. Smjesa se ostavi na 0 °C tijekom 4 sata, kada se ukapavanjem doda otopina 5-fenil-pentanala (3,25 g, 20 mmola) u suhom etil esteru (10 ml) uz održavanje temperature ispod 5 °C. Smjesa se drži na sobnoj temperaturi tijekom 2 dana i zatim stavi u smjesu voda/led. Faze se razdvoje i vodena faza se ponovno ekstrahira etil eterom. Organske faze se obezboje ugljikom, anhidriraju se i koncentriraju radi dobivanja ulja koje se pročišćava pomoću pulsne kromatografije (eluant: smjesa petrolat/etil acetat 8:2, zatim 7:3) radi dobivanja 1,17 g spoja iz naslova (prinos 35 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,83-6,75 (m, 8H); 4,65-4,58 (m, 1H); 4,12-4,02 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 2,63-2,55 (m, 2H); 2,00-1,28 (m, 6H); 1,36 (s, 6H).
Primjer 18
1-[2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-5-metoksi-fenil]-5-fenil-pentan-1-on
Otopini 1-[2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-5-metoksi-fenil]-5-fenil-pentan-1-ola (0,62 g, 1,7 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 17, u DMSO (10 ml) doda se trietilamin (35 ml), i nakon 30 minuta piridij sumpor trioksid (1,62 g, 10,2 mmola). Poslije 6 sati, smjesa se razrijedi s 10 volumena vode i dva puta ekstrahira etil eterom. Organske faze se isperu vodom, obezboje ugljikom, anhidriraju se i koncentriraju. Talog se pulsno kromatografira (eluant: smjesa petrolat/etil acetat 7:3) radi dobivanja 0,37 g spoja iz naslova (prinos 60 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,79-6,73 (m, 8H); 3,96 (s, 2H); 3,81 (s, 3H); 2,78-2,58 (m, 4H); 1,82-1,59 (m, 4H); 1,28 (s, 6H).
Primjer 19
6-metoksi-4-(4-fenil-butil)-2H-ftalazin-1-on
Otopina 1-[2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-5-metoksi-fenil]-5-fenil-pentan-1-ona (0,37 g, 1 mmola koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 18, u 5 ml smjese vode (0,5 ml), etanola (5 ml), koncentrirane H2SO4 (0,4 ml) i do 10 ml etanola, miješa se na refluksu tijekom 20 sati, kada se koncentrira do malog volumena, stavi se u vodu, ekstrahira etil eterom i eterska faza se ispere vodom, anhidrira se i dovede do suhog. Dobiveno ulje se otopi u octenoj kiselini (10 ml) i ukapavanjem se pod N2 dodaje hidrazin monohidrat (0,45 ml, 3 mmola) u octenoj kiselini (2 ml). Smjesa se miješa tijekom 3 sata na 80 °C, preko noći na sobnoj temperaturi i na 80 °C tijekom slijedećih 5 sati, tada se ohladi, dovede skoro do suhog, stavi u vodu, zaalkali s NaOH, ekstrahira više puta etil acetatom. Organske faze se isperu smjesom voda/NaCl, anhidriraju se i koncentriraju. Ostatak se pulsno kromatografira (eluant: smjesa petrolat/etil acetat 6:4) radi dobivanja 0,09 g spoja iz naslova (prinos 29 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10,03 (s-širok, 1H); 8,40-7,06 (m, 8H); 3,91 (s, 2H); 2,93-2,63 (m, 4H); 1,88-1,71 (m, 4H).
Primjer 20
1-kloro-6-metoksi-4-(4-fenil-butil)-ftalazin
Radeći uglavnom kao što je opisano u primjeru 10 i polazeći od 6-metoksi-4-(4-fenil-butil)-2H-ftalazin-1-ona (0,2 g, 0,65 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 19, u suhom acetonitrilu (10 ml) i POCl3 (0,31 g, 1,95 mmola), dobiva se 0,22 g spoja iz naslova (stehiometrijski prinos).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,20-7,13 (m, 8H); 3,93 (s, 3H); 3,29-3,22 (m, 2H); 2,72-2,64 (m, 2H); 1,98-1,71 (m, 4H).
Primjer 21
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-4-(4-fenil-butil)-ftalazin (Spoj 6)
Radeći uglavnom kao što je opisano u primjeru 5 i polazeći od 3,5-dikloro-4-metil-piridina (0,23 g, 1,4 mmola) u suhom DMF, 55 % NaH u ulju (0,061 g, 1,4 mmola) i 1-kloro-6-metoksi-4-(4-fenil-butil)-ftalazina (0,23 g, 0,7 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 20, u DMF (5 ml), dobiva se 0,082 g spoja iz naslova u obliku amorfne hidroskopne krutine (prinos: 21 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,79-7,94 (m, 3H); 8,72 (s, 2H); 7,27-7,10 (m, 5H); 5,70 (širok, H+); 5,12 (s, 2H); 4,09 (s, 3H); 3,48 (t-širok); 2,60 (t-širok, 2H); 1,88-1,61 (m, 4H).
Primjer 22
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1,2-dihidro-ftalazin (Spoj 7)
Suspenzija 1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazina (23,5 g, 73,4 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 5, i PtO2hidrat (0,5 g, 2,2 mmola) u THF (600 ml) stavi se u hidrogenerator na sobnoj temperaturi pri tlaku od 2,0265 bara (2 atmosfere). Poslije 22 sata smjesa se profiltrira preko Celite i dovede se do suhog radi dobivanja 23,8 g spoja iz naslova (stehiometrijski prinos). T.t. = 181-183 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,45 (s, 2H); 7,37-6,63 (m, 3H); 4,20 (s, 2H); 4,08 (s, 2H); 3,83 (s, 3H).
Primjer 23
1-[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazin-2-il]-etanon (Spoj 8)
A. Otopini 1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazina (1 g, 3,12 mmola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 5, u ledenoj octenoj kiselini (30 ml) uz miješanje i N2 doda se 10 % Pd/C u katalitičkoj količini, i otopina se unese u hidrogenerator pri tlaku od 4,053 bara (4 atmosfere). Poslije 2 dana smjesa se profiltrira i dovede do suhog. Ostatak se pulsno kromatografira (eluent: heksan/etil acetat 3:7) radi dobivanja 0,5 g spoja iz naslova (prinos: 50 %). T.t. = 186-188 °C.
B. Kao alternativa prethodnoj sintezi, spoj iz naslova se dobiva polazeći od otopine 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1,2-dihidro-ftalazina (2 g, 6,2 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 22, u suhom THF (60 ml) uz miješanje i pod suhim N2 na 0 °C. Smjesi se doda trietilamin (1,57 g, 15,5 mmola), i zatim acetil klorid (0,44 ml, 6,2 mmola). Poslije 10 minuta smjesa se dovede do suhog pri sobnoj temperaturi i drži na istoj tijekom 2,5 sata. Tada se stavi u smjesu voda/led i ekstrahira više puta s CH2Cl2. Organske faze se isperu s 5 %-tnom NaOH i vodom, anhidriraju se i dovedu do suhog radi dobivanja krutine koja, pomoću kristalizacije iz acetonitrila (70 ml) daje 1,95 g spoja iz naslova koji ima iste fizičko-kemijske karakteristike koje su dane pod točkom A.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (s, 2H); 7,46 (d, 1H, J=8,6 Hz); 6,88 (dd, 1H); 6,70 (d, 1H, J=2,4 Hz); 4,85 (s, 2H); 4,29 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 1,84 (s, 3H).
Primjer 24
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazin-karboksilne kiseline amid (Spoj 9)
Otopini 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1,2-dihidro-ftalazina (0,4 g 1,24 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 22, u ledenoj se octenoj kiselini (8 ml) uz miješanje i pod suhim N2 na sobnoj temperaturi doda kalij cijanat (0,2 g, 2,48 mmola) i reakcijska smjesa miruje 20 sati, tada se stavi u 10 %-tnu NaOH koja je u suvišku i ekstrahira se više puta s CH2Cl2. Organske faze se isperu vodom, anhidriraju se i koncentriraju radi dobivanja taloga koji se pulsno kromatografira (eluant: smjesa heksan/etil acetat 3:7) radi dobivanja 0,36 g spoja iz naslova (prinos 80 %). T.t. je iznad 230 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,50 (s, 2H); 7,47-6,69 (m, 3H); 5,01 (širok, 2H); 4,82 (s, 2H); 4,29 (s, 2H); 3,85 (s, 3H).
Primjer 25
1-[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazin-2-il]-propan-1-on (Spoj 10)
Otopini 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1,2-dihidro-ftalazina (1 g, 3,1 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 22, u THF (35 ml), uz miješanje i pod suhim N2 na sobnoj temperaturi, pomoću ukpavanja se pri 0°C doda trietilamin (1,08 ml, 7,76 mmola), a zatim i propionil klorid (0,323 ml, 3,72 mmola). Poslije 10 minuta smjesa se privede na sobnu temperaturu i nakon 3 sata stavi se u smjesu voda/led pri čemu THF ispari. Smjesa se ekstrahira više puta s CH2Cl2 i organske faze se isperu s 5 %-tnom NaOH i vodom, anhidriraju se i dovedu do suhog radi dobivanja krutine koja kristalizira iz acetonitrila (50 ml). Dobiva se 1 g spoja iz naslova (prinos 86 %). T.t. = 195-197 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (s, 2H); 7,48-6,70 (m, 3H);4,85 (s, 2H); 4,29 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 2,15 (q, 2H); 0,87 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Primjer 26
1-[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazin-2-il]-2-metil-propan-1-on (Spoj 11)
Radeći uglavnom kao što je opisano u primjeru 25 i polazeći od 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1,2-dihidro-ftalazina (1 g, 3,1 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 22, u suhom THF (35 ml) i trietilaminu (1,08 g, 7,76 mmola) i izobutanoil kloridu (0,39 ml, 3,72 mmola), dobiva se 1 g spoja iz naslova (prinos: 83 %). T.t. = 210-212 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (s, 2H); 7,46 (d, 1H, J=8,6 Hz); 6,88 (dd, 1H); 6,71 (d, 1H, J=2,6 Hz); 4,83 (s, 2H); 4,29 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 2,81-2,60 (m, 1H); 0,83 (d, 6H, J=6,8 Hz).
Primjer 27
[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazin-2-il]-fenil-metanon (Spoj 12)
Radeći uglavnom kao što je opisano u primjeru 25 i polazeći od 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1,2-dihidro-ftalazina (1 g, 3,1 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 22, u suhom THF (35 ml) i trietilaminu (1,08 g, 7,76 mmola) i benzoil kloridu (0,43 ml, 3,72 mmola), dobiva se 1,1 g spoja iz naslova (prinos: 85 %). T.t. = 190-192 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,24 (s, 1H); 7,50-6,77 (m, 8H); 5,03 (s, 2H); 4,22 (s, 2H); 3,87 (s, 3H).
Primjer 28
1-[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazin-2-il]-2-fenil-etanon (Spoj 13)
Radeći uglavnom kao što je opisano u primjeru 25 i polazeći od 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1,2-dihidro-ftalazina (1 g, 3,1 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 22, u suhom THF (35 ml) i trietilaminu (1,08 g, 7,76 mmola) i fenilacetil kloridu (0,49 ml, 3,72 mmola), dobiva se 0,9 g spoja iz naslova (prinos: 66,2 %). T.t. = 143-145 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (s, 2H); 7,47 (d, 1H, J=8,6 Hz); 7,2-6,85 (m, 6H); 6,71 (d, 1H, J=2,6 Hz); 4,88 (s, 2H); 4,31 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,58(s, 3H).
Primjer 29
4-(3,4-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazin-2-karbaldehid (Spoj 14)
Otopini mravlje kiseline (0,123 ml, 3,255 mmola) u suhom THF (40 ml) uz miješanje i pod suhim N2 na sobnoj temperaturi doda se 1,1'-karbonildiimidazolom (0,53 g, 3,255 mmola) te smjesa ostavi da stoji tijekom 1 sata. Tada se u obrocima doda 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1,2-dihidro-ftalazin (1 g, 3,1 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 22. Poslije 6,5 sati doda se drugi obrok smjese mravlje kiseline/karbonildiimidazola (oko 1/3 prethodne) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata, tada se ostavi da odstoji preko noći. Zatim se smjesa stavi u smjesu voda/led, THF ispari i otopina se ekstrahira više puta s CH2Cl2. Organska faza se ispere s KHSO4 i zatim s NaHCO3 te vodom, anhidrira se i koncentrira. Talog se iskristalizira iz acetonitrila (40 ml) radi dobivanja 1 g spoja iz naslova (prinos: 92,6 %). T.t. = 165-167 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (s, 2H); 8,29 (s, 1H); 7,47 (d, 1H, J=8,6 Hz); 6,89(dd, 1H); 6,71 (d, 1H, J=2,6 Hz); 4,82 (s, 2H); 4,29 (s, 2H); 3,85 (s, 3H).
Primjer 30
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-2-metansulfonil-7-metoksi-1,2-dihidro-ftalazin (Spoj 15)
Radeći uglavnom kao što je opisano u primjeru 25 i polazeći od 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1,2-dihidro-ftalazina (1 g, 3,1 mmola) dobivenog kao što je opisano u primjeru 22, u suhom THF (35 ml) i trietilaminu (1,08 g, 7,76 mmola) i metansulfonil kloridu (0,29 ml, 3,72 mmola), dobiva se 0,9 g spoja iz naslova (prinos: 75,6 %). T.t. = 171-173 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (s, 2H); 7,48-6,73 (m, 3H) i 4,31 (2s, 4H); 3,85 (s, 3H); 2,75(s, 3H).
Primjer 31
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazin-2-karboksilne kiseline metil ester (Spoj 16)
Otopini 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1,2-dihidro-ftalazina (1 g, 3,1 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 22 u THF (35 ml) miješanjem pod N2 na sobnoj temperaturi, doda se 1,1'-karbonildiimidazola (0,55 ml, 3,41 mmola). Smjesa se refluksira tijekom 1 sata. Doda se suhi CH3OH (2 ml) i podvrgne se zagrijavanju tijekom slijedećih 2,5 sata. Smjesa se ohladi, stavi u smjesu voda/led i ekstrahira s CH2Cl2. Organske faze se isperu s KHSO4, zatim s 5 %-tnom NaOH, te na kraju s vodom, anhidriraju se i koncentriraju radi dobivanja taloga koji se unosi u CH3OH s katalitičkom količinom NaOCH3. Otopina se refluksira 90 minuta, ohladi se, CH3OH ispari, ostatak se stavi u vodu i CH2Cl2. Organske faze se isperu s NaOH i vodom, anhidriraju se i koncentriraju radi dobivanja taloga kojega se smrvi u CH3OH. Dobiva se 0,6 g spoja iz naslova (prinos: 52 %). T.t. = 184-186 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,46 (s, 2H); 7,36 (d, 1H, J=8,6 Hz); 6,83(dd, 1H); 6,69 (d, 1H, J=2,6 Hz); 4,77 (s, 2H); 4,32 (s, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,70 (s, 3H).
Primjer 32
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazin-2-karboksilne kiseline metil amid (Spoj 17)
Radeći uglavnom kao što je opisano u primjeru 31 i polazeći od 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1,2-dihidro-ftalazina (1 g, 3,1 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 22, u suhom THF (35 ml), 1,1'-karbonildiimidazolu (0,55 g, 3,41 mmola) i 8,03M metilamina u etanolu (2 ml), dobiva se 1 g spoja iz naslova (prinos: 86 %). T.t. = 203-205 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,50 (s, 2H); 7,41 (d, 1H, J=8,6 Hz); 6,7 (d, 1H, J=2,6 Hz); 5,63-5,55 (m, 1H); 4,80 (s, 2H); 4,27 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 2,69(d, 3H, J=5 Hz).
Primjer 33
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazin-2-karboksilne kiseline dimetil amid (Spoj 18)
Otopini 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1,2-dihidro-ftalazina (1 g, 3,1 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 22 u THF (35 ml) miješanjem pod N2 na sobnoj temperaturi, doda se 1,1'-karbonildiimidazola (0,6 g, 3,72 mmola). Smjesa se refluksira tijekom 3 sata, ohladi se, doda joj se 5,6 M dimetilamina u etanolu (5 ml) i zatim se ponovo refluksira. Poslije 44 sata smjesa se ohladi, stavi u smjesu voda/led i ekstrahira više puta s CH2Cl2. Organske faze se isperu s 5 %-tnom NaOH, zatim s vodom, anhidriraju se i koncentriraju. Talog se pulsno kromatografira (eluant: heksan/etil acetat 1:1), zatim se kristalizira iz acetonitrila (30 ml) radi dobivanja 0,44 g spoja iz naslova (prinos: 36,4 %). T.t. = 160-162 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,45 (s, 2H); 74,6 (d, 1H, J=8,5 Hz); 6,88(dd, 1H); 6,71 (d, 1H, J=2,6 Hz); 4,49 (s, 2H); 4,27 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 2,64 (s, 6H).
Primjer 34
6-metoksi-3H-izobenzofuran-1-on
Koncentriranoj HCl (1 litra) doda se 40 % m/v formaldehida (65 ml, 0,86 mola) uz snažno miješanje, zatim 3-metoksibenzojeve kiseline (100 g, 0,66 mola), smjesa se zagrije na 100 °C uz kontrolu stvaranja plinova, tijekom 30 minuta. Hlađenjem smjese stvara se talog koji se zatim filtrira i skladišti, dok se smjesa ispire s vodom, a zatim s 5 %-tnom NaOH. Novi talog se dva puta ekstrahira s CH2Cl2 i ekstrakt se anhidrira, koncentrira, pridruži prethodno profiltriranom taloga i sve se otopi u CH2Cl2 te se tretira s dietilaminom (120 ml, 1,15 mola). Nakon 24 sata ovo se ekstrahira s 10 %-tnom HCl i faze se razdvoje i ekstrahiraju s CH2Cl2. Organska faza se ispere s 10 %-tnom NaOH, obezboji ugljikom, anhidrira se i koncentrira. Talog se otopi u CH2Cl2 i tretira, uz miješanje, s 10 %-tnom HCl tijekom 30 minuta. Organska faza se ispere vodom, anhidrira se i zatim osuši. Talog se otopi u CH2Cl2 i tretira s 10 %-tnom NaOH uz miješanje tijekom 30 minuta. Organska faza se ispere vodom, anhidrira se i koncentrira radi dobivanja taloga koji kristalizira iz smjese CH3OH/H2O 65:35 na 50 °C preko P2O5, tada se kristalizira ponovo iz smjese CH3OH/H2O 35:28 radi dobivanja 35,28 g spoja iz naslova (prinos: 32 %).
T.t. = 115-117 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,37-7,20 (m, 3H); 5,21 (s); 3,85 (s, 3H).
Primjer 35
3-bromo-6-metoksi-3H-izobenzofuran-1-on
6-metoksi-3H-izobenzofuran-1-on (35,28 g, 0,215 mola), dobivenog kao što je opisano u primjeru 34, i zatim suspendiranog u CCl4 (350 ml) pod N2 doda se N-bromosukcinamida (40 g, 0,225 mmol) i benzil peroksida u katalitičkim količinama, te se tada lagano dovede do refluksa. Poslije 2,5 sata zagrijavanje se zaustavlja i smjesa se ostavi stajati preko noći na sobnoj temperaturi. Doda se još katalizatora i smjesa se zagrijava slijedećih 3,5 sata. Smjesa se ohladi na ledu, profiltrira se preko Celite, dobro se ispere s CCl4 i osuši se radi dobivanja 41 g spoja iz naslova (prinos: 78 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,50-7,25 (m, 4H); 3,87 (s, 3H).
Primjer 36
(5-metoksi-3-okso-1,3-dihidro-3H-izobenzofuran-1-il)-trifenil-fosfonij bromid
3-bromo-6-metoksi-3H-izobenzofuran-1-on (41 g, 0,169 mola), dobivenog kao što je opisano u primjeru 35, i zatim suspendiranog u suhom acetonitrilu (205 ml) pod N2, doda se trifenilfosfin (42 g, 0,16 mmol). Smjesa se refluksira i nakon otprilike 3 sata ohladi te koncentrira radi dobivanja taloga koji se tretira etil eterom, profiltrira i dovede do suhog pod vakuumom. Tako se dobiva 74 g spoja iz naslova (prinos: 84 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,63 (s, 1H); 7,84-7,75 (m, 15H); 7,09-6,91 (m, 3H); 3,77 (s, 3H).
Primjer 37
3-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetilen)-6-metoksi-3H-izobenzofuran-1-on
Suspenziji pod N2 (5-metoksi-3-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il)-trifenil-fosfonij bromida (74 g, 0,134 mola) koja je opisana u primjeru 36, i 3,5-dikloro-piridin-4-karbaldehida (23,6 g, 0,134 mola) u CH2Cl2 (500 ml) ukapavanjem se doda trietilamin (18,5 ml, 0,134 mola), uz podešavanje temperature vodenom kupkom. Smjesa se miješa preko noći, zatim ohladi i tretira 5 %-tnom HCl. Faze se razdvoje te se kisela ekstrahira s CH2Cl2, ispere s H2O/NaCl, obezboji ugljikom, anhidrira se i koncentrira visokim vakuumom. Tako se dobiva 85,4 g sirovog spoja koje se koristi kao takav u slijedećem stupnju. Sirovi produkt se pročišćava pomoću pulsne kromatografije (eluant: heksan/etil acetat 1:1).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,60 (s, 2H); 7,74-6,68 (m, 4H); 3,80 (s, 3H).
Primjer 38
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetilen)-7-metoksi-2H-ftalazin-1-on (Spoj 19)
Suspenzija 3-(3,5-dikloro-piridin-4-il-metilen)-6-metoksi-3H-izobenzofuran-1-ona (84,4 g, 0,126 mola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 37, u CH3OH (200 ml) pod N2 se dopuni sa hidrazin monohidratom (18,4 ml, 0,378 mola). Smjesa se refluksira tijekom 1 sata, tada se ostavi preko noći na sobnoj temperaturi i ohladi se preko leda. Čvrsta supstanca se profiltrira, ispere se sa hladnim CH3OH i osuši se u peći na 50 °C pod vakuumom. Tako se dobiva 33,3 g spoja iz naslova (prinos: 80 %). T.t. = 259-262 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 12,34 (s, 2H); 8,64 (s, 2H); 8,19-7,54 (m, 3H); 4,58 (s, 2H); 3,95 (s, 3H).
Primjer 39
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetilen)-2-etil-7-metoksi-2H-ftalazin-1-on (Spoj 20)
Suspenziji 4-(3,5-dikloro-piridin-4-il-metil)-7-metoksi-2H-ftalazin-1-ona (0,52 g, 1,55 mmola), dobivene kao što je opisano u primjeru 38, u DMF (10 ml) doda se NaH (0,057 g, 1,55 mmola), i nakon 1 sat etil jodid (0,125 ml, 1,55 mmola). Nakon jedne noći smjesa se razrijedi vodom (10 volumena) i ekstrahira etil acetatom. Organska faza se anhidrira i koncentrira radi dobivanja krutine koja se pročišćava pomoću pulsne kromatografije (eluant: etil acetat/petrolat 3:7). Tako se dobiva 0,44 g spoja iz naslova (prinos: 78 %). T.t. = 150,2-151,2 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,50 (s, 2H); 7,86-7,36 (m, 3H); 4,51 (s, 2H); 4,01 (q, 2H, J=7,02 Hz); 3,96 (s, 3H); 1,13 (t, 3H).
Primjer 40
2-benzil-4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-2H-ftalazin-1-on (Spoj 21)
Radeći uglavnom kao što je opisano u primjeru 39 i polazeći od 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-2H-ftalazin-1-ona (1 g, 2,55 mmola) dobivenog kao što je opisano u primjeru 38, u DMF (10 ml), NaH (0,1 g, 2,55 mmola) i benzil klorida (0,32 ml, 2,8 mmola), dobiva se 0,6 g spoja iz naslova (prinos: 55 %). T.t. = 134-135 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,50 (s, 2H); 7,85-7,35 (m, 3H); 7,22-7,12 (m, 5H); 5,10 (s, 2H); 4,50 (s, 2H); 3,95 (s, 3H).
Primjer 41
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-2-fenetil-2H-ftalazin-1-on (Spoj 22)
Radeći uglavnom kao što je opisano u primjeru 39 i polazeći od 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-2H-ftalazin-1-ona (1 g, 2,55 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 38, u DMF (10 ml), NaH (0,1 g, 2,55 mmola) i (2-kloroetil)-benzena (0,36 ml, 2,8 mmola), dobiva se 0,7 g spoja iz naslova (prinos: 62 %).
T.t. = 147,5-148,5 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,52 (s, 2H); 7,84-7,37 (m, 3H); 7,21-7,06 (m, 5H); 4,51 (s, 2H); 4,26-4,19 (m, 2H); 3,96 (s, 3H); 2,92-2,84 (m, 2H).
Primjer 42
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-2-(5-fenil-pentil)-2H-ftalazin-1-on (Spoj 23)
Radeći uglavnom kao što je opisano u primjeru 39 i polazeći od 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-2H-ftalazin-1-ona (1,34 g, 2,55 mmola) dobivenog kao što je opisano u primjeru 38, u DMF (25 ml), NaH (0,13 g, 3,4 mmola) i (5-fenil-pent-1-il) 4-metil-fenilsulfonatu (1,34 ml, 4,2 mmola), dobiva se 1,1 g spoja iz naslova (prinos: 26 %). T.t. = 107,9-109,9 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,49 (s, 2H); 7,86-7,37 (m, 3H); 7,27-7,07 (m, 5H); 4,51 (s, 2H); 4,01-3,94 (m, 2H); 3,97 (s, 3H); 2,55-2,17 (m, 2H); 1,68-1,12 (m, 6H).
Primjer 43
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-2-metansulfonil-7-metoksi-2H-ftalazin-1-on (Spoj 24)
Radeći uglavnom kao što je opisano u primjeru 39 i polazeći od 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-2H-ftalazin-1-ona (0,5 g, 1,27 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 38, u DMF (25 ml), NaH (0,05 g, 1,27 mmola) i mezil klorida (0,1 ml, 1,27 mmola), dobiva se 0,18 g spoja iz naslova (prinos: 35 %).
T.t. = 192,6-193,6 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,52 (s, 2H); 7,86 (d, 1H, J=2,5 Hz); 7,845 (d, 1H, J=8,7 Hz); 7,48 (dd, 1H); 4,55 (s, 2H); 3,98 (s, 3H).
Primjer 44
[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1-okso-1H-ftalazin-2-il]-octena kiselina etil ester (Spoj 25)
Radeći uglavnom kao što je opisano u primjeru 39 i polazeći od 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-2H-ftalazin-1-ona (2 g, 5,1 mmola) dobivenog kao što je opisano u primjeru 38, u DMF (20 ml), NaH (0,2 g, 5,1 mmola) i etil bromoacetatu (0,62 ml, 5,61 mmola), dobiva se sirovi produkt koji kristalizira iz smjese izopropil eter/acetonitril 85:15 (40 ml). Tako da se dobiva 1,12 g spoja iz naslova (prinos: 52 %). T.t. = 141-142 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (s, 2H); 7,85-7,39 (m, 3H); 4,688 (s, 2H); 4,52 (s, 2H); 4,14 (q, 2H); 3,96 (s, 3H); 1,20 (t, 3H, J=7,1 Hz).
Primjer 45
4-kloro-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin
Suspenziji 4-(3,5-dikloro-piridin-4-il-metil)-7-metoksi-2H-ftalazin-1-on (10 g, 25,5 mmola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 38, u acetonitrilu (300 ml) doda se POCl3 (22,2 ml, 230 mmola) i smjesa se refluksira. Nakon 3 sata, otopina se koncentrira, stavi u CH2Cl2 i vodu, a pomoću Na2CO3 pH se podesi na 7-8. Organske faze se obezboje ugljikom, anhidriraju i koncentriraju radi dobivanja 10 g spoja iz naslova(stehiometrijski prinos). T.t. 156-166 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,50 (s, 2H); 8,13-7,54 (m, 3H); 4,88 (s, 2H); 4,04 (s, 3H).
Primjer 46
4-bromo-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetilen)-6-metoksi-ftalazin
Suspenziji 4-(3,5-dikloro-piridin-4-il-metil)-7-metoksi-2H-ftalazin-1-ona (10 g, 25,5 mmola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 38, u acetonitrilu (300 ml) doda se POBr3 (22 g, 76,5 mmola) i smjesa se refluksira. Nakon jedne noći pod refluksom i slijedeće u kojoj je odstajala, otopina se koncentrira, stavi u vodu, ohladi na ledu i alkalizira s koncentriranim NaOH. Ekstrahira se tri puta s CH2Cl2, a organske faze se obezboje ugljikom, anhidriraju se i koncentriraju. Sirovi produkt se pročišćava pomoću pulsne kromatografije (eluant: petrolat/etil acetat 8:2, tada 6:4) radi dobivanja 8,4 g spoja iz naslova (prinos: 82 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,49 (s, 2H); 8,12-7,50 (m, 3H); 4,83 (s, 2H); 4,04 (s, 3H).
Primjer 47
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetilen)-6-metoksi-4-fenil-ftalazin-1-on (Spoj 25)
ZnCl2 (2,04 g, 15 mmola) pod N2 u THF (100 ml) doda sa fenil litij (7,5 ml, 15 mmola; 2M u smjesi cikloheksan/etil eter 7:3) na 0-4 °C. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Doda se 4-bromo-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin (3 g, 7,5 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 46, paladij acetat (0,034 g, 0,15 mmola) i trifenilfosfin (0,08 g, 0,3 mmola) i smjesa se refluksira tijekom 24 sata, ohladi i ekstrahira sa zasićenom otopinom NH4Cl. Organska faza se ponovo ekstrahira etil acetatom, obezboji ugljikom, anhidrira se i koncentrira radi dobivanja krutine koja se pulsno kromatografira (eluent: petrolat/etil acetat 6:4). Dobivena krutina smrvi se u etil eteru, iskristalizira iz acetonitrila (80 ml) te se osuši preko noći radi dobivanja 1,44 g spoja iz naslova (prinos: 55 %).
Za ovu smjesu ovako dobiveni analitički podaci slažu se s onima za istu smjesu dobivenima praćenjem postupka opisanog u primjeru 15.
Primjer 48
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetilen)-6-metoksi-4-tiazol-2-il-ftalazin (Spoj 26)
Suspenziji cinka (0,18 g, 2,76 mmola) u smjesi THF/toluen 2:1 (15 ml) miješanjem i pod N2 refluksom, doda se 2-bromotiazol (0,23 ml, 2,5 mmola). Poslije 2,5 sata u hladnu smjesu doda se 4-bromo-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin (0,5 g, 1,25 mmola), koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 46, paladij acetat (4 mg, 0,0625 mmola) i trifenilfosfin (32 mg, 0,125 mmola). Smjesa se refluksira tijekom slijedećih 30 minuta. Poslije 21 sat dodaju se iste količine paladij acetata i trifenilfosfina. Nakon 3 sata pod refluksom smjesa se ohladi i stavi u smjesu voda/led i NH4Cl, tada se ekstrahira etil acetatom, a zatim i s CH2Cl2. Organska faza se ispere vodom, anhidrira se i koncentrira radi dobivanja krutine koja se pročišćava pomoću pulsne kromatografije (eluant: heksan/etil acetat 7:8) radi dobivanja 0,26 g spoja iz naslova (prinos: 51 %). T.t. 225-230 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,34 (d, 1H, J=2,6 Hz); 8,51 (s, 2H); 8,19-7,56 (m, 3H); 7,49 (d, 1H); 4,93 (s, 2H); 4,07 (s, 3H).
Primjer 49
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetilen)-6-metoksi-4-feniletinil-ftalazin (Spoj 27)
Otopini 4-kloro-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-2H-ftalazina (0,52 g, 1,5 mmola), dobivenoj kao što je opisano u primjeru 45, u DMF (10 ml) doda se piperidin (1 ml, 10 mmola), fenilacetilen (0,15 g, 1,5 mmola), PdCl2 (0,013 g, 0,075 mmola), trifenilfosfin (0,039 g, 0,15 mmola) i CuI (0,014 g, 0,075 mmola). Smjesa se miješa tijekom 20 sati, stavi u zasićenu NH4Cl (10 volumena) i ekstrahira dva puta s CH2Cl2, tada se ispere 5 %-tnom HCl, anhidrira se i koncentrira radi dobivanja krutine koja se pulsno kromatografira (eluent: CH2Cl2/etil eter 9:1). Dobivena krutina smrvi se u etil eteru radi dobivanja 0,41 g spoja iz naslova (prinos: 52 %).
T.t. = 213,4-214,4 °C (razlaže se).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,51 (s, 2H); 8,15-7,37 (m, 8H); 4,91 (s, 2H); 4,05 (s, 3H).
Primjer 50
1-[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetilen)-7-metoksi-1H-ftalazin-1-il]-pirolidin-2-on (Spoj 28)
Otopini 2-pirolidinona (0,14 ml, 1,83 mmola) u suhom DMF (10 ml) pod N2 doda se NaH (0,068 g, 1,7 mmola; 60 % u ulju) i smjesa se zagrije na 40 °C tijekom 1 sata, i zatim ohladi, te joj se doda 4-kloro-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazina (0,5 g, 1,41 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 45. Smjesa se preko noći zagrije na 80 °C, nakon toga stavi u vodu (10 volumena) i ekstrahira tri puta etil acetatom. Organska faza se obezboji ugljikom, anhidrira i koncentrira radi dobivanja krutine koja se pulsno kromatografira (eluent: etil acetat/petrolat 9:1). Dobivena krutina se smrvi u etil eteru radi dobivanja 0,306 g spoja iz naslova (prinos: 53 %). T.t. = 223-225 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,50 (s, 2H); 8,14-7,23 (m, 8H); 4,87 (s, 2H); 4,22 (t, 2H, J=6,9 Hz); 3,97 (s, 3H); 2,69 (t, 2H, J=7,9 Hz); 2,37-2,22 (m, 2H).
Primjer 51
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-4-[1,2,4]triazol-1-il-ftalazin (Spoj 29)
Radeći uglavnom kao što je opisano u primjeru 50 i polazeći od 1,2,4-triazola (0,19 g, 2,8 mmola) u suhom DMF (10 ml), NaH (0,084 g, 2,1 mmola, 60 % u ulju) i 4-kloro-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazinu (0,5 g, 1,4 mmola) dobivenog kao što je opisano u primjeru 45 dobiva se 0,42 g spoja iz naslova (prinos: 77 %). T.t. = 207-208 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,21 (s, 1H); 8,53 (s, 2H); 8,46 (d, 1H, J=2,6 Hz); 8,25 (s, 1H); 8,22 (d, 1H, J=9,1 Hz); 7,66 (dd, 1H); 4,94 (s, 2H); 4,02 (s, 3H).
Primjer 52
3-benziloksi-4-metoksi-benzaldehid
Smjesa 3-hidroksi-4-metoksi-benzaldehida (100 g, 0,657 mola), etanola (300 ml), K2CO3 (108,9 g, 0,788 mola), benzil klorida (86,8 ml, 0,755 mola) i NaI (5 g) pod N2 refluksira se uz miješanje tijekom 2,5 sata, zatim se ohladi i doda joj se voda (900 ml). Talog se profiltrira, ispere vodom i nakon toga petrolatom, tada se osuši pod vakuumom na 40 °C radi dobivanja 159 g spoja iz naslova koji se koristi kao takav u slijedećem koraku.
Primjer 53
3-benziloksi-4-metoksi-benzojeva kiselina
Otopini KMnO4 (24,81 g, 0,157 mola) u vodi (100 ml) miješanjem se doda otopina tetrabutilamonij bromida (50,61 g, 0,157 mola) u vodi (200 ml) koja se još razrijedi vodom (200 ml). Krutina se odvoji pomoću filtriranja, gnječi se i otopi u piridinu (300 ml). Otopina se ukapljava u otopinu 3-benziloksi-4-metoksi-benzaldehida (38,2 g, 0,157 mola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 52, u piridinu (150 ml) u vodenoj kupki. Poslije 3 sata, smjesa se dovede do kiselog pH s 1N HCl, krutina se odfiltrira a matična otopina se više puta ekstrahira s CH2Cl2. Organska faza se anhidrira, koncentrira a talog se stavi u 1N NaOH i ispere etil eterom. Vodena otopina se zakiseli i ekstrahira s CH2Cl2, dovede do suhog, obezboji s TONSIL® i koncentrira do malog volumena. Talog se profiltrira radi dobivanja 35,869 g spoja iz naslova (prinos: 88 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,78-6,69 (m, 8H); 5,18 (s, 2H); 3,39 (s, 3H).
Primjer 54
3-benziloksi-4-metoksi-benzoil klorid
Otopina 3-benziloksi-4-metoksi-benzojeve kiseline (35,86 g, 0,139 mola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 53 u tionil kloridu (150 ml) refluksira se tijekom 2 sata pod N2, ispari do suhog i dva se puta stavi u toluen (100 ml) radi dobivanja 35,01 g spoja iz naslova (prinos: 98 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,84-6,90 (m, 8H); 5,16 (s, 2H); 3,95 (s, 3H).
Primjer 55
3-benziloksi-N,N-dietil-4-metoksi-benzamid
Otopini 3-benziloksi-4-metoksi-benzoil klorida (35,01 g, 0,127 mola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 54, u CH2Cl2 (200 ml), pri 5-10 °C doda se dietilamin (131 ml, 92,54 g, 1,27 mola) u CH2Cl2 (130 ml). Smjesa se upari do suhog, otopi u etil acetatu, ispere vodom, zatim s 2 % KHSO4, pa ponovo s vodom te s NaHCO3, anhidrira se iznad Na2SO4 i dovede se do suhog. Ostatak se stavi u petrolat (250 ml) radi dobivanja 37,65 g spoja iz naslova (prinos: 95 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,43-6,84 (m, 8H); 5,14 (s, 2H); 3,88 (s, 3H); 3,31 (m, 4H); 1,07 (m, 6H).
Primjer 56
3-benziloksi-N,N-dietil-2-formil-4-metoksi-benzamid
Otopina 3-benziloksi-N,N-dietil-4-metoksi-benzamida (39,54 g, 126,2 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 55 i tetrametiletilendiamina (16,13 g, 138,8 mmola) u THF (4,250 ml) ohladi se na -78 °C pod N2 i pomoću ukapavanja se doda 1,21 sec-butil litij (115,64 ml, 138,8 mmola). Nakon 2 sata doda se DMF (43 ml, 555 mmola) i smjesa se 4 sata ostavi na temperaturi od -78 °C, a zatim i preko noći kako bi temperatura porasla. Smjesa se ispere s 0,4 M pH=7 fosfatnim puferom, organska faza se odvoji a vodena se faza ekstrahira etil eterom. Organska faza se anhidrira i osuši radi dobivanja krutine koja se odfiltrira. Matična otopina se dovede do suhog a sirovi se produkt pulsno kromatografira (eluant: etil acetat/petrolat 1:1) radi dobivanja 13,76 g spoja iz naslova (prinos: 32 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10,22 (s, 1H); 7,36-7,29 (m, 5H); 7,13 i 6,94 (2s, 2H, J=8,3 Hz); 5,17 (s, 2H); 3,94 (s, 3H); 3,52 i 2,93 (2q, 4H); 1,26 i 0,93 (2t, H).
Primjer 57
3,4-dihidroksi-5-metoksi-3H-izobenzofuran-1-on
Otopina 3-benziloksi-N,N-dietil-2-formil-4-metoksi-benzamida (11,6 g, 34 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 56, u 10 %-tnom HCl (80 ml) i octenoj kiselini (80 ml), refluksira se tijekom 18 sati. Otapala su otparena a sirovi se produkt stavi u toluen. Krutina se ispere etil eterom i dovede se do suhog radi dobivanja 6,66 g spoja iz naslova (kvantitativni prinos) koji se koristi kao takav u slijedećem koraku.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,64 i 7,82 (2s širok, 2H); 7,28-7,16 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 6,53 (s širok, 1H).
Primjer 58
5-hidroksi-6-metoksi-2H-ftalazin-1-on
Otopini 3,4-dihidroksi-5-metoksi-3H-izobenzofuran-1-ona (6,63 g, 34 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 57, u etanolu (60 ml) dodan je 98 %-tni hidrazin (8,5 ml). Smjesa se zagrijava dok se ne izbistri a nakon 5 minuta formira se talog koji se profiltrira i tretira s 1N HCl. Matična otopina koncentrira se više puta i rezultirajući kruti dijelovi se spoje radi dobivanja 4,65 g spoja iz naslova (prinos: 72 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 12,33 (m, 1H); 10,06 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 7,68 i 7,49 (2d, 2H, J=8,6 Hz); 3,94 (s, 3H).
Primjer 59
Trifluoro-metansulfonska kiselina 6-metoksi-1-okso-1,2-dihidro-ftalazin-5-il ester
Suspenziji 5-hidroksi-6-metoksi-2H-ftalazin-1-ona (4,9 g, 25,5 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 58, u CH2Cl2 (100 ml) i piridinu (10,27 ml, 127,5 mmola) pod N2 doda se ukapavanjem na -5 do +0 °C, triflična kiselina (4,72 ml, 28,05 mmola). Poslije 30 minuta na -5 °C, doda se još trifličnog anhidrida (0,94 ml) a nakon 30 minuta smjesa se razrijedi s CH2Cl2 (500 ml), ispere s 5 % limunskom kiselinom (200 ml) i vodom, anhidrira preko Na2SO4 i upari do malog volumena. Kristalizirani produkt se profiltrira i ispere s CH2Cl2 radi dobivanja 4,14 g spoja iz naslova. Matična otopina dovede se do suhog i pulsno se kromatografira (eluent: petrolat/etil acetat 1:1). Dobivena krutina stavi se u petrolat i profiltrira radi dobivanja 1,9 g spoja iz naslova kojem se pridružuje ranije dobiveni spoj iz naslova tako da se ukupno dobiva 6,04 g istoga(prinos: 73 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10,60 (s-širok, 1H); 8,44 (d, 1H, J=8 Hz); 8,29 (s, 1H); 7,49 (d, 1H); 4,07 (s, 3H).
Primjer 60
6-metoksi-5-feniletinil-2H-ftalazin-1-on
Smjesa pod N2 trifluoro-metansulfonske kiseline 6-metoksi-1-okso-1,2-dihidro-ftalazin-5-il estera (1 g, 3,08 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 59, fenilacetilena (0,507 ml, 4,62 mmola), bis(trifenilfosfina) PdCl2 (108 mg, 0,154 mmola), trietilamina (1,71 ml, 12,32 mmola) u DMF (20 ml) zagrijava se na 90 °C uz miješanje tijekom 3 sata, tada se ohladi, stavi u vodu i ekstrahira s CH2Cl2. Ekstrakt se ispere s vodom, anhidrira iznad Na2SO4 i dovede do suhog. Talog se stavi u etil eter i profiltrira radi dobivanja 680 mg spoja iz naslova (prinos: 80 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 12,70 (s-širok, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,25-7,45 (m, 7H); 4,03 (s, 3H).
Primjer 61
1-kloro-6-metoksi-5-feniletilin-ftalazin
Suspenzija 6-metoksi-5-feniletinil-2H-ftalazin-1-ona (0,67 g, 2,42 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 60, u POCl3 (20 ml) zagrijava se uz miješanje na 80 °C do rastapanja. Nakon 30 minuta otopina se dovede do suhog a talog se stavi u CH2Cl2 (100 ml), ispere do alkalnosti s otopinom K2CO3, zatim s vodom, te se anhidrira iznad Na2SO4 i ispari radi dobivanja 715 mg spoja iz naslova (kvantitativni prinos). Spoj se koristi kao takav u slijedećem koraku.
1H-NMR (CDCl3) δ: 10,17 (s-širok, 1H); 8,51 (d, 1H, J=10 Hz); 8,07 (d, 1H); 8,70-7,37 (m, 6H); 4,25 (s, 3H).
Primjer 62
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-5-feniletinil-ftalazin (Spoj 30)
Otopini pod N2 3,6-dikloro-4-metil-piridina (0,768 g, 4,74 mmola) u suhom DMF (10 ml) uz miješanje se doda, pri sobnoj temperaturi, 60 % NaH (189,6 mg, 4,74 mmola). Smjesa se miješa tijekom 1 sata, kada se ukapljavanjem doda 1-kloro-6-metoksi-5-feniletinil-ftalazinom (700 mg, 2,37 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 61 u suhom DMF (20 ml). Nakon 3 sata smjesa se stavi u vodu, ekstrahira s etil acetatom, ispere vodom, anhidrira preko Na2SO4 i dovede do suhog. Talog se pulsno kromatografira (eluent: petrolat/etil acetat 3:7). Izdvojeni se produkt stavi u etil eter i kristaliziran iz 30 ml smjese etil acetat/CH2Cl2 radi dobivanja 600 mg spoja iz naslova (prinos: 60 %). T.t. = 217-219 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,88 (s, 1H); 8,51 (s, 2H); 8,20-7,38 (m, 7H); 4,90 (s, 2H); 4,13 (s, 3H).
Primjer 63
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-5-stiril-ftalazin (Spoj 31)
Otopina 1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-5-feniletinil-ftalazina (0,47 g, 1,12 mmola) dobivena kao što je opisano u primjeru 62 u THF (50 ml) hidrogenizira se u Parr-ovom uređaju u prisutnosti 10 %-tnog Pd/C (0,1 g) tijekom 2 sata, tada se profiltrira, dovede do suhog i pulsno kromatografira (eluent: petrolat/etil acetat 1:1). Dijelovi koji sadrže produkt koncentriraju se i stave u 20 ml smjese etil eter/petrolat 1:1. Iskristalizirana tvar se profiltrira i osuši pod vakuumom na 40 °C radi dobivanja 0,37 g spoja iz naslova (prinos: 78 %). T.t. = 180-182 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,37 (s, 1H); 8,48 (s, 2H); 8,17 (d, 1H, J=9,2 Hz); 7,62 (d, 1H); 7,07-6,65 (m, 7H); 4,89 (s, 2H); 3,92 (s, 3H).
Primjer 64
6-metoksi-5-(5-fenil-pent-1-inil)-2H-ftalazin-1-on
Smjesa pod N2 trifluoro-metansulfonske kiseline 6-metoksi-1-okso-1,2-dihidroftalazin-5-il estera (2g, 6,16 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 59, pent-4-inil-benzena (1,33 g, 9,24 mmola), bis(trifenilfosfina) PdCl2 (216 mg, 0,308 mmola) i trietilamina (3,42 ml, 24,64 mmola) u DMF (40 ml) zagrijava se na 90 °C tijekom 3 sata, stavi u vodu (200 ml), profiltrira se, a talog se ispere vodom radi dobivanja 1,28 g spoja iz naslova (prinos: 65 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 12,63 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,16 (d, 1H, J=8,8 Hz); 7,6 (d, 1H); 7,34-7,14 (m, 5H); 3,98 (s, 3H); 2,82-2,53 (m, 4H); 1,98-1,83 (m).
Primjer 65
1-kloro-6-metoksi-5-(5-fenil-pent-1-inil)-ftalazin
Suspenzija 6-metoksi-5-(5-fenil-pent-1-inil)-2H-ftalazin-1-ona (1,26 g, 3,96 mmola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 64, i POCl3 (30 ml) zagrijavaju se na 80 °C uz miješanje do otapanja. Nakon 30 minuta otopina se dovede do suhog, talog se otopi u CH2Cl2, ispere do alkalnosti s razrijeđenom otopinom K2CO3, zatim s vodom, anhidrira se iznad Na2SO4 i dovede se do suhog radi dobivanja 1,33 g spoja iz naslova (kvantitativni prinos). Spoj se kao takav koristi u slijedećem koraku.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,77 (s, 1H); 8,21 (d, 1H, J=9,2 Hz); 7,59 (d, 1H); 7,34-7,14 (m, 5H); 4,08 (s, 3H); 2,89-2,58 (m, 4H); 2,10-1,96 (m).
Primjer 66
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-5-(5-fenil-pent-1-inil)-ftalazin (Spoj 32)
Otopini pod N2 3,5-dikloro-4-metil-piridina (1,28 g, 7,9 mmola) u suhom DMF (15 ml) se uz miješanje na sobnoj temperaturi doda 60 % NaH (316 mg, 7,9 mmola). Smjesa se miješa tijekom 1 sata, nakon čega se ukapavanjem doda 1-kloro-6-metoksi-5-(5-fenil-pent-1-inil)-ftalazin (1,33 g, 3,95 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 65, u suhom DMF (20 ml). Nakon 3 sata smjesa se stavi u vodu, ekstrahira etil acetatom, ispere vodom, anhidrira preko Na2SO4 i dovede do suhog. Talog se pulsno kromatografira (eluent: petrolat/etil acetat 1:1). Izdvojeni produkt stavi se u etanol (10 ml) i zatim iskristalizira. Dobiveni se produkt profiltrira i osuši pod vakuumom na 40 °C radi dobivanja 940 mg spoja iz naslova (prinos: 51 %). T.t. = 130-132 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,78 (s, 1H); 8,50 (s, 2H); 8,12 i 7,60 (2d, 2H); 7,33-7,14 (m, 5H); 4,88 (s, 2H); 4,09 (s, 3H); 2,89-2,81 (m, 2H); 2,62 (t, 2H, J=7,0 Hz); 2,11-1,96 (m, 2H).
Primjer 67
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-5-(5-fenil-pent-1-enil)-ftalazin (Spoj 33)
Otopina 1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-5-(5-fenil-pent-1-inil)-ftalazina (280 mg, 0,6 mmola) dobivena kao što je opisano u primjeru 66, u THF (15 ml) hidrogenizira se u Parr-ovom uređaju u prisutnosti 10 %-tnog Pd/C (50 mg) tijekom 1 sata, zatim se profiltrira, dovede do suhog i pulsno se kromatografira (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98:2). Separirano ulje stavi se u etil eter (5 ml) i iskristalizira se. Dobivena iskristalizirana tvar se profiltrira i osuši pod vakuumom na 40 °C te se dobiva 120 mg spoja iz naslova (prinos:43 %). T.t. = 121-123 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,42 (s, 1H); 8,51 (s, 2H); 8,16 i 7,62 (2d, 2H, J=9,1 Hz); 7,20-6,97 (m, 5H); 6,50 (d širok, 1H, J=11,4 Hz); 6,14 (dt, 1H, J=7,1 Hz); 4,90 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 2,51-2,43 (m, 2H); 1,94-1,63 (m, 4H).
Primjer 68
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-5-(5-fenil-pentil)-ftalazin hidroklorid (Spoj 34)
Otopina 1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-5-(5-fenil-pent-1-inil)-ftalazina (770 mg, 1,665 mmola), dobivena kao što je opisano u primjeru 66 u THF (50 ml) hidrogenizira se u Parr-ovom uređaju u prisutnosti 10 %-tnog Pd/C (100 mg) tijekom 24 sata. Katalizator se odfiltrira i hidrogenizacija se nastavlja slijedećih 24 sata na sobnoj temperaturi a tijekom 5 sati na 80 °C. Otopina se dovede do suhog i puslno se kromatografira (eluent: petrolat/etil acetat 1:1). Dijelovi koji odgovaraju polaznom spoju dovedu se do suhog i ponovo se hidrogeniziraju tijekom 24 sata, i zatim se tretiraju kako je gore spomenuto. Dijelovi koji sadrže željeni produkt pridruže se s prethodno dobivenim, otope u etil acetatu i zakisele smjesom HCl/etil acetat. Talog se profiltrira i iskristalizira iz etanola (2 ml) i etil acetata (8 ml) pomoću koncentriranja koje slijedi. Tako se dobiva 142 mg spoja iz naslova (prinos:17 %). T.t. = 170-173 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,83 (s, 1H); 8,54 (s, 2H); 8,39 i 7,97 (2d, 2H, J=9,1 Hz); 7,29-7,11 (m, 5H); 5,02 (s, 2H); 4,12 (s, 3H); 3,16-2,56 (2m, 4H); 1,72-1,38 (m, 6H).
Primjer 69
5-benziloksi-6-metoksi-2H-ftalazin-1-on
Ledenoj octenoj kiselini (285 ml) na 10-20 °C ukapavanjem doda se hidrazin monohidrat (10,16 ml, 209 mmola) i 3-benziloksi-N,N-dietil-2-formil-4-metoksi-benzamid (14,27 g, 41,8 mmola), koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 56. Smjesa se ostavi da odstoji 2 sata, zatim se ispari, otopi u CH2Cl2, ispere vodom, anhidrira iznad Na2SO4, dovede do suhog, a sirovi se produkt smrvi u smjesi petrolat/etil eter 2:1 (150 ml) i profiltrira radi dobivanja 11,3 g spoja iz naslova (prinos: 96 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10,61 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,18 i 7,31 (m, 7H); 5,17 (s, 2H); 4,03 (s, 3H).
Primjer 70
5-benziloksi-1-kloro-6-metoksi-ftalazin
Suspenzija 5-benziloksi-6-metoksi-2H-ftalazin-1-ona (4 g, 14,17 mmola), dobivena kako je opisano u primjeru 69 u acetonitrilu (40 ml), i POCl3 (6,5 ml, 70,8 mmola) zagrijava se na 80 °C uz miješanje do otapanja. Nakon 30 minuta otopina se dovede do suhog i talog se otopi u CH2Cl2 (100 ml), ispere hladnom otopinom NaOH (20 ml) i vodom (200 ml), ekstrahira se u etil eteru (dva puta) i etil acetatu (jednom) uz održavanje pH na oko 7. Organska faza se ispere zasićenom otopinom NaCl, anhidrira se i koncentrira radi dobivanja 4,15 g spoja iz naslova (prinos: 97 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,49 (s, 1H); 7,95 (d, 1H, J=9,0 Hz); 7,62 (d, 1H); 7,41-7,28 (m, 5H); 5,24 (s, 2H); 4,86 (s, 3H); 4,06 (s, 3H).
Primjer 71
5-benziloksi-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin
Otopini pod N2 3,5-dikloro-4-metil-piridina (5,57 g, 34,38 mmola) u suhome DMF (30 ml) se doda 60 % NaH (60 % u ulju, 1,38 g, 34,38 mmola) i smjesa se u vodenoj kupki zagrijava na 40 °C. Nakon 1 sat vremena ukapavanjem se doda otopina 5-benziloksi-1-kloro-6-metoksi-ftalazina (4,15 g, 13,75 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 70 u suhom DMF (30 ml), i sve se ostavi na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, zatim se smjesa stavi u slanu vodu i ekstrahira etil acetatom. Sve skupa se stavi u slanu vodu i pH 7 pufer i ekstrahira tri puta s etil acetatom. Dobivena krutina se profiltrira, na zraku dovede do suhog, otopi u CH2Cl2 i zatim se koncentrira. Organska faza se anhidrira i koncentrira radi dobivanja krutine koja se smrvi u smjesi etil acetata + propil etera tako da se dobije 3,866 g produkta koji se pridoda ranije tretiranoj krutini radi dobivanja ukupno 4,346 g spoja iz naslova (prinos: 78 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,60 (s, 2H); 7,93 (d, 1H, J=9,2 Hz); 7,66 (d, 1H); 7,49-7,31 (m, 5H); 5,26 (s, 2H); 4,86 (s, 2H); 4,08 (s, 3H).
Primjer 72
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-5-ol dihidroklorid
5-benziloksi-1-3,5-dikloro-piridina-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin (4,3 g, 10,08 mmola) dobivenog kao što je opisano u primjeru 71, u ledenoj octenoj kiselini i 37 %-tnoj HCl unese se u balon i miješa na sobnoj temperaturi 30 minuta, i zatim 1 sat na 60 °C. Smjesa se dovede do suhog, i više puta se stavi u toluen, radi dobivanja krutine koja se smrvi u acetonu i osuši radi dobivanja 4,40 g spoja iz naslova (prinos: 98 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 10,14 (s, 1H); 8,72 (s, 2H); 8,35 - 8,25 (m, 2H); 5,10 (s, 2H); 4,12 (s, 3H).
Primjer 73
Trifluoro-metansulfonska kiselina 1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-5-il ester
Suspenzija pod N2 1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-5-ola (0,469 g, 1,4 mmola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 72, u acetonitrilu (5 ml) na 40 °C se dopuni s K2CO3 (0,77 g, 5,58 mmola), katalitičkom količinom Na2S2O5 i N,N-bis(trifluoro-metansulfonil)fenilaminom (1 g, 2,8 mmola). Suspenzija dobiva crvenu boju i daje otopinu koja se dovodi do suhog, talog se stavi u CH2Cl2 i ispere 5 %-tnom limunskom kiselinom i vodom. Otopina se anhidrira i koncentrira radi dobivanja krutine koja se smrvi s etil eterom tako da se dobije 1 g spoja iz naslova (prinos: 56 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,52 (s, 1H); 8,41 (s, 2H); 8,27 (d, 1H, J=9,0 Hz); 7,79 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 4,87 (s, 2H); 4,08 (s, 3H).
Primjer 74
Benzil-{3-[1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-5-il]-prop-2-inil}-metil-amin dihidroklorid
(Spoj 35)
Suspenziji pod N2 trifluoro-metansulfonske kiseline 1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-5-il estera (5 g, 10,68 mmola), dobivenog kao što je opisano u primjeru 73, benzil-metil-prop-2-inil-amina (2,16 ml, 12,82 mmola) i dietilamina (100 ml) miješanjem se doda bis(trifenilfosfin) PdCl2 (150,2 mg, 0,214 mmola) i CuI (40,75 mg, 0,214 mmola).Smjesa se refluksira tijekom 6 sati, dovede do suhog i talog se pulsno kromatografira (eluant: etil acetat) radi dobivanja krutine koja se otopi u smjesi CH2Cl2/CH3 1:1 (50 ml), zakiseli otopinom HCl u etil acetatu i dovede do suhog. Talog se otopi u CH2Cl2 (100 ml), dovede do suhog, smrvi u etil acetatu (150 ml), profiltrira i osuši u peći pod vakuumom na 40 °C radi dobivanja 5,22 g spoja iz naslova (prinos: 83 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 11,70 (s-širok, 1H); 8,72 i 8,13 (2d, 2H, J=9,3 Hz); 8,69 (s, 2H); 7,69-7,45 (m, 5H); 5,05 (s, 2H); 4,54-4,37 (m, 4H); 4,15 (s, 3H); 2,48 (s, 3H).
Primjer 75
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-5-(5-morfolin-4-il-pent-1-inil)-ftalazin dihidroklorid (Spoj 36)
Trifluoro-metansulfonska kiselina 1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-5-il ester (0,935 g, 2 mmola), dobiven kao što je opisano u primjeru 73, 4-pent-4-inil-morfolin (0,37 g, 2,4 mmola), dietilamin (9 ml) i suhi acetonitril (6 ml), bis(trifenilfosfin)PdCl2 (0,014 g, 0,02 mmola) i CuI (0,004 g, 0,02 mmola) se stave se u balon pod N2 i smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi, dovede do suhog, a talog se stavi u etil acetat i ispere vodom. Organska faza se ispere vodom, anhidrira i koncentrira radi dobivanja ulja kojeg se pulsno kromatografira (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH3 95:5:0,5) radi dobivanja ulja koje se otapa u etil acetatu i taloži dodavanjem HCl u etil eteru. Rezultat je 0,09 g spoja iz naslova. T.t. = 129-131 °C (razlaže se).
1H-NMR (DMSO) δ: 9,71 (s, 1H); 8,67 (s, 2H); 8,59 i 8,02 (2d, 2H, J=9,2 Hz); 5,00 (s, 2H); 4,08 (s, 3H); 4,02-3,63 (m, 4H); 3,49-2,70 (m, 8H); 2,14-1,99 (m, 2H).
Primjer 76
3-[1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-5-il]-prop-2-in-1-ol (Spoj 37)
Pod N2 prop-2-in-1-ol (0,151 ml, 2,55 mmola), trietilamin (0,95 ml, 6,8 mmola), trifluoro-metansulfonska kiselina 1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-5-il ester (0,795 g, 1,7 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 73, bis(trifenilfosfin)PdCl2 (0,06 g, 0,08 mmola) i DMF (10 ml) se stave u bocu i 5 sati zagrijavaju na 85 °C, nakon toga se preko noći drže se na sobnoj temperaturi. Smjesa se razrijedi etil acetatom i ispere vodom. Organska faza se anhidrira i koncentrira radi dobivanja krutine koja se smrvi u etil eteru. Dodavanjem ovog produkta onome koji se dobio ekstrakcijom i kromatografijom matične otopine (eluant: CH2Cl2/CH3OH/NH3 95:5:0,5), dobiva se 0,164 g spoja iz naslova (prinos: 26 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 9,69 (s, 1H); 8,68 (s, 2H); 8,57 (d, 1H, J=9,3 Hz); 7,79 (d, 1H); 5,50 (t, 1H); 4,98 (s, 2H); 4,47 (d, 2H, J=5,9 Hz); 4,08 (s, 3H).
Primjer 77
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-4-morfolin-4-il-ftalazin (Spoj 38)
Otopini koja se miješa i koja se nalazi pod suhim N2 4-kloro-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazina (1 g, 2,82 mmola) dobivenog kao što je opisano u primjeru 45, u DMF (25 ml) na sobnoj temperaturi, doda se morfolin (0,73 g, 8,46 mmola), a temperatura se povisi na 100 °C. Nakon 14 sati sve se dovede do suhog, a krutina se razdijeli između vode i CH2Cl2. Organska faza se ispere vodom, anhidrira i dovede do suhog radi dobivanja krutine koja se pulsno kromatografira (eluent: heksan/etil acetat 6:4; tada u gradijentu sol 3:7) radi dobivanja 0,9g spoja iz naslova (prinos: 79 %). T.t. = 179-180 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (s, 2H); 8,10-4,34 (m, 3H); 4,78 (s, 2H); 3,90 (s, 3H); 3-96-3,91 (m, 4H); 3,41-3,36 (m, 4H).
Primjer 78
[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-ftalazin-1-il]-propil-amin (Spoj 39)
4-kloro-1-3,5-dikloro-4-metil-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin (3,9 g, 11 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 45, i n-propilamin (40 ml) se stave u autoklav na vanjskoj temperaturi od 120 °C (unutrašnjoj 100 °C, 4,053 bara (4 atmosfere)) tijekom 2 sata. Otopina se koncentrira do stvaranja taloga koji se stavi u CH2Cl2 i 5 % HCl i ekstrahira više puta. Organska faza se zaalkali s K2CO3 i ekstrahira s CH2Cl2. Dobivena krutina se iskristalizira iz acetonitrila (110 ml), a zatim se profiltrira radi dobivanja 3,26 g spoja iz naslova (prinos: 82 %). T.t. = 222-223 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,42 (s, 2H); 7,99 (d, 1H, J=9,0 Hz); 7,44 (dd, 1H); 7,03 (d, 1H, J=2,5 Hz); 4,89 (t, 1H, J=5,3 Hz); 4,68 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,63-3,53 (m, 2H); 1,79-1,60 (m, 2H); 0,96 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Primjer 79
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazin-2-karboksilne kiseline hidroksi-amid (Spoj 40)
Na sobnoj temperaturi, miješanjem i pod N2, otopini 4-(3,5-dikloro-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazina (1 g, 3,1 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 2, u THF (35 ml) doda se 1,1'-karbonildiimidazol (0,55 g, 3,41 mmola) te se refuksira,. Tada se koncentrira i stavi u etanolu. Doda se hidroksilamin hidroklorid (0,26 g, 3,72 mmola). Nakon 10 sati pod refluksom, smjesa se ohladi, koncentrira i raspodijeli između vode i CH2Cl2. Organska faza se ispere vodom, anhidrira i dovede do suhog radi dobivanja taloga koji se pulsno kromatografira (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98:2, tada heksan/etil acetat 3:7) radi dobivanja 0,3 g spoja iz naslova (prinos: 25 %). T.t. = 1255-158 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,50 (s, 2H); 7,72 (d, 1H, J=3,5 Hz); 7,45 (d, 1H, J=8,7 Hz); 7,22 (d, 1H); 6,88 (dd, 1H); 6,69 (d, 1H, J=2,5 Hz); 4,79 (s, 2H); 3,84 (s, 3H).
Primjer 80
[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazin-2-il]-okso-octene kiseline etil ester (Spoj 41)
Na sobnoj temperaturi, miješanjem i pod N2, otopini 4-(3,5-dikloro-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazina (2 g, 6,2 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 22, u THF (70 ml) doda se trietilamin (2,16 ml, 15,5 mmola), ohladi se na 0 °C i ukapavanjem se doda etil oksalil (0,83 ml, 7,44 mmola). Nakon 30 minuta hlađenje se zaustavlja i poslije 5 sati na sobnoj temperaturi smjesa se stavi u vodu/led, koncentrira se i ekstrahira više puta s CH2Cl2. Organska faza se ispere s vodom, anhidrira i dovede do suhog radi dobivanja krutine koja se iskristalizira iz acetonitrila radi dobivanja 1,87 g spoja iz naslova (prinos: 73 %). T.t. = 140-142 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,46 (s, 2H); 7,52-6,70 (m, 3H); 4,87 (s, 2H); 4,28 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,79 (q, 2H); 1,15 (t, 3H, J=7,1 Hz).
Primjer 81
2-kloro-[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazin-2-il]-etanon
Na sobnoj temperaturi, pod miješanjem i N2, otopini 1-[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazina (1,9 g, 5,9 mmola) dobivenoj kao što je opisano u primjeru 22, u suhom THF (70 ml) doda se trietilamin (2,05 ml, 14,7 mmola) i ohladi se na 0 °C. Kloroacetil klorid se dodaje ukapavanjem te se stvara talog. Nakon jedne noći doda se još 50 % trietilamina i kloroacetil klorida, a nakon 20 sati na sobnoj temperaturi smjesa se stavi u smjesu voda/led, koncentrira se i ekstrahira više puta s CH2Cl2. Organski faza se ispere vodom, anhidrira se i dovede do suhog radi dobivanja 2,6 g spoja iz naslova (kvantitativni prinos).
Primjer 82
1-[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazin-2-il]-2-morfolin-4-il-etanon (Spoj 42)
Otopini, miješanjem i pod N2, 2-kloro-1-[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazin-2-il]-etanona (1,3 g, 3,26 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 81, u suhom CHCl3 (15 ml), na sobnoj temperaturi, doda se morfolin (0,85 g, 9,78 mmola) i refluksira se tijekom 20 sati. Smjesa se stavi u smjesu voda/led, faze se razdvoje i organska faza se ispere vodom, anhidrira se i dovede se do suhog radi krutine koja kristalizira iz acetonitrila (45 ml) radi dobivanja 0,77 g spoja iz naslova (prinos: 53 %). T.t. = 180-182 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,50 (s, 2H); 7,46 (d, 1H, J=8,5 Hz); 6,71 (d, 1H, J=2,6 Hz); 4,85 (s, 2H); 4,29 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,70-3,65 (m, 4H); 3,01 (s, 2H); 2,39-2,35 (m, 4H).
Primjer 83
1-[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazin-2-il]-2-pirolidin-1-il-etanon (Spoj 43)
Otopini, miješanjem i pod N2, 2-kloro-1-[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazin-2-il]-etanona (1,3 g, 3,26 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 81, u suhom CHCl3 (15 ml) na sobnoj temperaturi doda se pirolidin (0,82 ml, 9,78 mmola) i refluksira se. Nakon 20 sati smjesa se stavi u smjesu voda/led, faze se razdvoje i organska faza se ispere vodom, anhidrira se i dovede do suhog radi dobivanja krutine koja kristalizira iz acetonitrila (40 ml) radi dobivanja 0,79 g spoja iz naslova (prinos: 58 %). T.t. = 148-150 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,49 (s, 2H); 7,45 (d, 1H, J=8,6 Hz); 6,88 (dd, 1H); 6,70(d, 1H, J=2,6 Hz); 4,85 (s, 2H); 4,28 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,14 (s, 2H); 2,48-2,41 (m, 4H); 1,77-1,68 (m, 4H).
Primjer 84
[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-ftalazin-1-il]-dimetil amin (Spoj 44)
Na sobnoj temperaturi, miješanjem i pod N2, otopini [4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-ftalazin-1-il]-propil-amina (3,5 g, 5,64 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 78, u DMF (35 ml) miješanjem pod N2, doda se K2CO3 (0,78 g, 5,64 mmola) i metil jodid (0,35 ml, 5,64 mmola). Smjesa se zagrije na 50 °C i nakon 20 sati osuši i raspodijeli između vode i CH2Cl2. Organska faza se ispere vodom, anhidrira i koncentrira radi dobivanja ulja koja se pulsno kromatografira (eluent: heksan/etil acetat 4:6) radi dobivanja 1 g spoja iz naslova (prinos: 50 %). T.t. = 170-173 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,46 (s, 2H); 8,05-7,39 (m, 3H); 4,75 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,07 (s, 6H).
Primjer 85
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-4-imidazol-1-il-6-metoksi-ftalazin (Spoj 45)
Otopina imidazola (0,814 g, 11,21 mmola) u suhome DMF (30 ml) miješana je pod N2 na sobnoj temperaturi i zatim joj je dodan NaH (8,46 mmola). Nakon 30 minuta doda se 4-kloro-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin (2 g, 5,64 mmola) dobiven kao što je opisano u primjeru 45, u suhom DMF (30 ml). Smjesa se zagrijava na 80 °C tijekom 3,5 sata, zatim se ohladi, stavi u smjesa voda/led i ekstrahira tri puta s CH2Cl2. Organska faza se ispere vodom, anhidrira i koncentrira radi dobivanja krutine koja se pulsno kromatografira (eluent: etil acetat) radi dobivanja 0,9 g spoja iz naslova (prinos: 50 %). T.t. je iznad 250 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,53 (s, 2H); 8,27-7,31 (m, 6H); 4,94 (s, 2H); 3,95 (s, 3H).
Primjer 86
[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-ftalazin-1-il]-tiazol-2-il amin (Spoj 46)
Na 100 °C, otopina 4-kloro-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazina (0,5 g, 1,41 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 45, 2-aminotiazola (0,424 g, 4,23 mmola), trietilamina (0,59 ml, 4,23 mmola), paladij acetata (16 mg, 0,07 mmola) i trifenilfosfina (56 mg, 0,21 mmola) se miješa pod N2. Poslije 20 sati smjesa se sipa u smjesu voda/led i ekstrahira više puta s CH2Cl2. Organska faza se ispere vodom, anhidrira se i koncentrira radi dobivanja krutine koja se pulsno kromatografira (eluent: heksan/etil acetat 7:3) radi dobivanja 0,24 g spoja iz naslova (prinos: 50 %). T.t. = 218-220 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ:14,41 (s, 1H); 8,51 (s, 2H); 8,09 (d, 1H, J=2,7 Hz); 7,81 (d, 1H, J=8,8 Hz); 7,42-7,36 (m, 2H);6,82 (d, 1H, J=3,8 Hz); 4,55 (s, 2H); 4,03 (s, 3H).
Primjer 87
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-4-fenoksi-ftalazin (Spoj 47)
Suspenzija DMF (15 ml), fenola (0,53 g, 5,64 mmola) i NaH (4,23 mmola) miješa se pod N2 na sobnoj temperaturi. Nakon 15 minuta ukapa se 4-kloro-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin (0,5 g, 1,41 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 45, a temperatura se dovede na 100 °C. Nakon 20 sati smjesa se raspodijeli između vode i CH2Cl2. Organska faza se ispere vodom, anhidrira se i koncentrira radi dobivanja taloga koji se smrvi etil eterom. Neotopljeni dio se pulsno kromatografira (eluant: heksan/etil acetat 7/3) radi dobivanja krutine koja kristalizira iz izopropil etera (15 ml) i daje 0,25 g spoja iz naslova (prinos: 49 %). T.t. = 130-132 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,43 (s, 2H); 8,10-7,54 (m, 3H); 7,43-7,15 (m, 5H); 4,78 (s, 2H); 4,03 (s, 3H).
Primjer 88
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-ftalazin (Spoj 48)
Otopina 4-kloro-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazina (1 g, 2,82 mmola) dobivenog kao što je opisano u primjeru 45 u DMF (25 ml) miješa se pod N2 na sobnoj temperaturi i ukapavanjem se doda 1-metilpiperazinin (0,848 g, 8,46 mmola). Smjesa se zagrijava na 100 °C tijekom 20 sati, kada se dovede do malog volumena te se raspodijeli između vode i CH2Cl2. Organska faza se ispere vodom, anhidrira se i koncentrira radi dobivanja taloga koji se pulsno kromatografira (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95:5:0,5). Krutina se iskristalizira iz terc-butil-metil etera (35 ml) radi dobivanja 0,4 g spoja iz naslova (prinos: 34 %).
T.t. = 160-162 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,47 (s, 2H); 8,05 (d, 1H, J=9,1 Hz); 7,42 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H, J=2,5 Hz); 4,77 (s, 2H); 3,98(s, 3H); 3,49-3,44 (m, 4H); 2,69-2,63 (m, 4H); 2,37 (s, 3H).
Primjer 89
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-4-pirolidin -1-il-ftalazin (Spoj 49)
Otopini 4-kloro-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazina (1 g, 2,82 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 45, u DMF (25 ml) miješa se pod N2 na sobnoj temperaturi, i ukapavanjem joj se doda pirolidin. Smjesa se zagrijava na 100 °C tijekom 20 sati, a zatim se koncentrira i raspodijeli između vode i CH2Cl2. Organska faza se ispere vodom, anhidrira se i koncentrira radi dobivanja krutine koja kristalizira iz etil acetata (25 ml) radi dobivanja 0,77g spoja iz naslova (prinos: 71 %). T.t. = 170-172 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,45 (s, 2H); 7,98 (d, 1H, J=9,1 Hz); 7,55 (d, 1H, J=2,6 Hz); 7,44 (dd, 1H); 4,69 (s, 2H); 3,95(s, 3H); 3,85-3,78 (m, 4H); 2,00-1,94 (m, 4H).
Primjer 90
[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1-okso-1H-ftalazin-2-il]-octena kiselina (Spoj 50)
Suspenziji [4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1-okso-1H-ftalazin-2-il]-octene kiseline etil estera (0,65 g, 1,54 mola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 44, u etanolu (30 ml) se doda koncentrirani NaOH (3 ml). Smjesa se na sobnoj temperaturi miješa preko noći, zatim se osuši, stavi u vodu i ispere dva puta s CH2Cl2. Vodena faza se zakiseli koncentriranom HCl. Talog se profiltrira i osuši iznad P2O5 na 60 °C, tada se iskristalizira iz CH3OH (25 ml) i filtrat se osuši na 45 °C radi dobivanja 0,36 g spoja iz naslova (prinos: 60 %). T.t. = 221,4-222,4 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,63 (s, 2H); 8,20 (d, 1H, J=8,8 Hz); 7,68 (d, 1H, J=2,8 Hz); 7,60 (d, 1H); 4,61 i 4,50 (s, 4H); 3,96 (s, 3H).
Primjer 91
2-[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1-okso-1H-ftalazin-2-il]-N-hidroksi-acetamid (Spoj 51)
Otopini [4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1-okso-1H-ftalazin-2-il]-octene kiseline (0,61 g, 1,55 mola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 90, u suhom DMF (25 ml) pod N2 doda se 1,1'-karbonildiimidazola (0,38 g, 2,32 mmola). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 4 sata, zatim se osuši, te joj se doda hidroksilamin hidroklorid (0,18 g, 2,55 mmola) i miješa se preko noći. Nastane talog i otopina se osuši pod vakuumom i tada se stavi u 10 %-tnu NaOH. S miješanjem se nastavi slijedeća 2 sata, nakon čega se krutina profiltrira, ispere vodom, a zatim s acetonom i etil eterom. Stavi se u 5 %-tnu HCl i miješa 1 sat, a zatim se profiltrira i ispere vodom, acetonom i etil eterom. Krutina se osuši pod vakuumom na 50 °C, iskristalizira iz octene kiseline (60 ml) i osuši pod vakuumom na 40 °C kako bi se dobilo 0,3 g spoja iz naslova (prinos: 40 %). T.t. = 256,4-258 °C.
1H-NMR (DMSO) δ: 10,51 (širok, 1H); 8,62 (širok, 1H); 8,63 (s, 2H); 8,21-7,57 (m, 3H); 4,60 (s, 2H); 4,35 (s, 2H); 3,96 (s, 3H).
Primjer 92
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-4-[1,2,4]triazol-1-il-ftalazin 3-oksid (Spoj 52)
Pod N2 na 0 °C otopini 1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-4-[1,2,4]triazol-1-il-ftalazina (5,1 g, 13,2 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 51, u trifluorooctenoj kiselini (25 ml) ukapavanjem se doda H2O2 (1,35 ml, 13,5 mmola). Temperatura se poveća tako što poprima vrijednost sobne temperature, a nakon 48 sati pH je podešava pomoću NaOH. Nakon slijedećih 24 sata za vrijeme kojih se miješalo, smjesa se osuši, te stavi u CH2Cl2. Organska faza se ispere vodom, anhidrira i osuši se radi dobivanja pjene koja se pulsno kromatografira (eluent: etil acetat/etil eter 6:4, tada 8:2), radi dobivanja 2,2 g spoja iz naslova (prinos: 41 %).
T.t. = 218-220 °C (razlaže se).
1H-NMR (DMSO) δ: 9,12 i 8,26 (2s, 2H); 8,42 (s, 2H); 8,48-7,49 (m, 3H); 4,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H).
Primjer 93
6-hidroksi-3H-izobenzofuran-1-on
Otopini 6-metoksi-3H-izobenzofuran-1-ona (50 g, 0,3 mola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 34, u CH2Cl2 pod N2 na -5 °C ukapavanjem se doda BBr3 (360 ml, 0,36 mola). Po završetku dodavanja, otopina se preko noći miješa na sobnoj temperaturi, zatim se ohladi i dopuni s još BBr3 (60 ml, 60 mmola). Miješa se na sobnoj temperaturi slijedeća 4 sata. Smjesa se ohladi i doda joj se CH3OH (250 ml), zatim se osuši pod vakuumom radi dobivanja krutine koja se smrvi u etil eteru i ispere etil eterom i etil acetatom. Nakon sušenja pod vakuumom na 40 °C dobiva se krutina koja se pridoda krutini koja je dobivena pomoću sušenja matične otopine, obezboji se i smrvi u etil eteru. Tako se dobiva 33,51 g spoja iz naslova (prinos: 73 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 10,05 (s, 1H); 7,50-7,08 (m, 3H); 5,29 (s, 2H).
Primjer 94
6-difluorometoksi-3H-izobenzofuran-1-on
U autoklav otopini 6-hidroksi-3H-izobenzofuran-1-ona (34,06 g, 0,227 mola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 93, u DMF (340 ml) doda se K2CO3 (34,5 g, 0,25 mola) te se stavi pod atmosferu freona. Nakon jedne noći, uz jako miješanje na 110 °C, smjesa se ohladi i K2CO3 se odfiltrira. Otopina se osuši radi dobivanja krutine koja se stavi u smjesu voda/etil acetat. Neotopljeni dio se profiltrira i tretira vodom i etil acetatom. Organska faza se anhidrira i osuši pod vakuumom radi dobivanja ulja koje se stavi u CHCl3. Otopina se pulsno kromatografira (eluent: petrolat/etil acetat 7:3) radi dobivanja 24,1 g spoja iz naslova (prinos: 53 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,61-7,40 (m, 3H); 6,56 (t, 1H, J=72 Hz); 6,56 (t, 1H, J=72 Hz); 5,29 (s, 2H).
Primjer 95
3-bromo-6-difluorometoksi-3H-izobenzofuran-1-on
Suspenziji 6-difluorometoksi-3H-izobenzofuran-1-ona (1 g, 5 mmola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 94, u CCl4 (10 ml) pod N2 doda se N-bromosukcinamid (0,91 g, 5,1 mmola) te se smjesa zagrije na 76 °C. Otopina α,α'-azaizobutironirila (0,01 g) u CHCl3 (1 ml) se polako dodaje. Smjesa se refluksira za 90 minuta, zatim se ohladi, profiltrira preko Celite i ispere s CCl4. Sušenjem se dobiva 1,41 g spoja iz naslova u obliku ulja (kvantitativni prinos).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,65-7,49 (m, 3H); 7,37 (s, 1H); 6,60 (t, 1H, J=72 Hz).
Primjer 96
(5-difluorometoksi-3-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il)-trifenil-fosfonij bromid
Pod N2, otopini 3-bromo-6-difluorometoksi-3H-izobenzofuran-1-ona (6,2 g, 22,2 mmola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 95, u suhom acetonitrilu (30 ml) doda se trifenilfosfin (6,4 g, 24,4 mmola). Nakon 4 sata pod refluksom smjesa se osuši radi dobivanja pjene koja se smrvi u etil eteru preko noći, zatim se profiltrira, ispere etil eterom i osuši se radi dobivanja 11,4 g spoja iz naslova (prinos: 95 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,96 (s, 1H); 7,89-7,16 (m, 18H); 6,58 (t, 1H, JHF=72 Hz).
Primjer 97
3-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetilen)-6-difluorometoksi-3H-izobenzofuran-1-on
Otopini (5-difluorometoksi-3-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il)-trifenil-fosfonij bromida (11,4 g, 21 mmola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 96, u suhom CH2Cl2 (110 ml), pod N2, doda se 3,5-dikloro-4-formil-piridina (4,06 g, 23,1mmola). Smjesa se ohladi na 4 °C i doda joj se trietilamin (3,8 ml, 27,3 mmola) uz održavanje temperature ispod 10 °C. Po završetku dodavanja smjesa se miješa 3 sata na sobnoj temperaturi, zatim se ohladi i doda joj se 5 %-tni HCl. Organska faza se ispere vodenom otopinom NaCl, obezboji ugljikom, profiltrira preko Celite i osuši radi dobivanja 14,4 g spoja iz naslova (stehiometrijski prinos koji sadrži jedan ekvivalent trifenilfosfin oksida).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,62 (s, 2H); 8,29-7,78 (m, 4H); 6,59 (t, 1H, JHF=72 Hz).
Primjer 98
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-difluorometoksi-2H-izobenzofuran-1-on (Spoj 53)
Otopini 3-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetilen)-6-difluorometoksi-3H-izobenzofuran-1-ona (14,4 g, 21 mmola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 97, u CH3OH (100 ml) pod N2 doda se octena kiselina (3,6 ml, 63 mmola) i hidrazin monohidrat (3,15 ml, 63 mmola). Stvara se talog i se smjesa refluksira 2 sata. Nakon jedne noći stajanja smjesa se ohladi preko leda i krutina se profiltrira i ispere s malo CH3OH. Nakon sušenja pod vakuumom na 50 °C, dobiva se 6,64 g spoja iz naslova (prinos: 85 % iz 5-difluorometoksi-3-okso-1,3-dihidro-izobnezofuran-1-il)-trifenil-fosfonij bromida).
1H-NMR (CDCl3) δ: 12,54 (s, 1H); 8,65 (s, 2H); 8-36-7,80 (m, 3H); 7,58 (t, 1H, JHF=74 Hz);4,62 (s, 2H).
Primjer 99
4-kloro-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-difluorometoksi-ftalazin
Suspenziji 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-difluorometoksi-2H-ftalazin-1-ona (6,64 g, 17,8 mmola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 98, u acetonitrilu (70 ml) pod N2 doda se POCl3 (8,3 ml, 89 mmola). Nakon 4,5 sata pod refluksom i jedne noći stajanja, smjesa se osuši pod vakuumom, stavi u CH2Cl2 i ispere vodenom otopinom Na2CO3, zatim se obezboji ugljikom, profiltrira preko Celite i ponovno osuši radi dobivanja 6,8 g spoja iz naslova (prinos: 97 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,50 (s, 2H); 8,29-7,78 (m, 3H); 6,67 (t, 1H, JHF=72 Hz); 4,89 (s, 2H).
Primjer 100
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-difluorometoksi-4-[1,2,4]triazol-1-il-ftalazin (Spoj 54)
Otopini, pod N2, 1,2,4-triazola (2,4 g, 34,8 mmola) u DMF (100 ml) doda se NaH (1,05 g, 26,1 mmola). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi dok se ne razbistri, i tada joj se doda 4-kloro-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-difluorometoksi-ftalazina (6,8 g, 17,4 mmola), koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 99. Smjesa se zagrijava 5 sati na 100 °C i ekstrahira tri puta s CH2Cl2. Organska faza se anhidrira i osuši radi dobivanja krutine koja se pulsno kromatografira (eluent: etil acetat/petrolat 7:3 do 100 % etil acetata) radi dobivanja 4,14 g spoja iz naslova (prinos: 28 %). T.t. = 220-224 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,26 i 8,27 (2s, 2H); 8,97 (d, 1H, J=2,4 Hz); 8,55 (s, 2H); 8,36 (d, 1H, J=7,2 Hz); 7,86 (dd, 1H); 6,78 (t, 1H, J=72 Hz); 4,97 (s, 2H).
Primjer 101
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-difluorometoksi-4-morfolin-4-il-ftalazin (Spoj 55)
Suspenzija pod N2 4-kloro-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-difluorometoksi-ftalazina (5,5 g, 14,1 mmola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 99, u morfolinu (11 ml) zagrijava se 1 sat na 100 °C, zatim se ohladi i stavi u vodu (150 ml). Stvara se krutina koja se miješa 15 minuta, te se profiltrira, ispere vodom i osuši preko P2O5 na 50 °C pod visokim vakuumom. Tako se dobiva 6 g spoja iz naslova (prinos: 96 %).
T.t. = 128,6-130,6 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,49 (s, 2H); 8,20-7,65 (m, 3H); 6,70 (t, 1H, J=71,9 Hz); 4,81 (s, 2H); 3,95-3,91 (m, 4H); 3,47-3,42 (m, 4H).
Primjer 102
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-ftalazin-1-karboksilne kiseline metil ester
Suspenziji 4-kloro-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazina (9,7 g, 27 mmola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 45, u DMSO/CH3OH (80/40 ml) doda se K2CO3 (7,4 g, 54 mmola), paladij acetat (0,31 g, 1,4 mmola) i 1,3-bis(difenilfosfin)propan (0,75g, 1,82 mmola). Smjesa se stavi u autoklav pod CO atmosferu (8 bara) i zagrije na 50 °C. Nakon 4 sata smjesa se stavi u vodu (10 volumena) i ekstrahira četiri puta etil acetatom. Organska faza se ispere vodenom otopinom NaCl i obezboji ugljikom, profiltrira i osuši radi dobivanja krutine koja se pulsno kromatografira (eluent: petrolat/etil acetat 1:1) radi dobivanja 5 g spoja iz naslova (prinos:4 9 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (s, 2H); 8,22-7,55 (m, 3H); 4,91 (s, 2H); 4,01 (2s, 6H).
Primjer 103
[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-ftalazin-1-il]-metanol
Suspenziji 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-ftalazin-1-karboksilne kiseline metil estera (3,9 g, 10,3 mmola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 102, u DMF/CH3OH (30/50 ml) pod N2 se u dijelovima dodaje NaBH4 (1,17 g, 30,9 mmola) unutar 90 minuta. Miješanje se nastavlja slijedeća 2,5 sata. Smjesa se ohladi na ledu i doda joj se koncentrirana HCl čiji je pH ispod 1, nakon toga se osuši, stavi u vodu i ekstrahira tri puta s CH2Cl2, organska faza se anhidrira i osuši radi dobivanja 3,5 g spoja iz naslova (prinos: 97 %).
T.t. = 190-195 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,51 (s, 2H); 8,20-7,10 (m, 3H); 5,22 (s, 2H, J=4,4 Hz); 4,90 (s, 2H); 4,50 (t, 1H); 4,01 (s, 3H).
Primjer 104
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-4-morfolin-4-ilmetil-ftalazin (Spoj 56)
Suspenziji pod N2 [4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-1-il]-metanola (1,25 g, 3,6 mmola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 103, u CH2Cl2 (30 ml) doda se trietilamin (0,75 ml, 5,4 mmola). Smjesa se ohladi na 0-4 °C i ukapavanjem joj se doda metansulfonil klorid (0,33 ml, 4,32 mmola) u CH2Cl2 (5 ml). Po završetku dodavanja, dobivena otopina se miješa 1 sat na sobnoj temperaturi, zatim se ohladi i doda joj se morfolin (0,94 ml, 10,8 mmola). Smjesa se hladi 3 sata do sobne temperature, zatim se stavi u 5 % HCl. Kiselinska faza se alkalizira i dva puta ekstrahira s CH2Cl2, zatim se obezboji ugljikom, profiltrira preko Celite i osuši radi dobivanja pjene koja se pulsno kromatografira (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98:2). Dobivena pjena se smrvi u etil eteru radi dobivanja 1,1 g spoja iz naslova (prinos: 52 %). T.t. = 202,6-205,6 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,49 (s, 2H); 8,14-7,52 (m, 3H); 4,87 (s, 2H); 4,10 (s, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,68-3,64 (m, 4H); 2,57-2,52 (m, 4H).
Primjer 105
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-4-pirolidin-1-ilmetil-ftalazin (Spoj 57)
Radeći analogno kao što je opisano u primjeru 104 polazeći od [4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-1-il]-metanola (1,75 g, 5 mmola), koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 103 u CH2Cl2 (30 ml), trietilaminu (1 ml, 7,5 mmola), metansulfonil kloridu (0,47 ml, 6 mmola) u CH2Cl2 (5 ml) i piridinu (1,24 ml, 15 mmola), dobiva se 1,04 g spoja iz naslova (prinos: 51 %). T.t. = 174,6-176,6 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (s, 2H); 8,12-7,49 (m, 3H); 4,86 (s, 2H); 4,19 (s, 2H); 4,00 (s, 3H); 2,63-2,57 (m, 4H); 1,77-1,71 (m, 4H).
Primjer 106
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-4-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-ftalazin (Spoj 58)
Otopini pod N2 4-kloro-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazina (1,3 g, 3,7 mmola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 45, u suhom DMF (50 ml) doda se K2CO3 (1,28 g, 9,25 mmola), paladij acetat (0,017 g, 0,074 mmola), CuI (0,028 g, 0,15 mmola) i trifenilfosfin (0,58 g, 0,22 mmola). Nakon 30 minuta uz miješanje doda se 4-prop-2-inil-morfolin (1,16 g, 9,25 mmola) i smjesa se preko noći miješa, stavi u vodu (10 volumena) i ekstrahira dva puta etil acetatom. Nakon što se smjesa obezboji ugljikom, filtrira se preko Celite, koncentrira i smrvi u etil eteru, te se dobiva 1,15 g spoja iz naslova (prinos: 70 %).
T.t. = 171,7-172,7 °C (razlaže se).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,49 (s, 2H); 8,13-7,54 (m, 3H); 4,88 (s, 2H); 4,02 (s, 3H); 3,77-3,72 (m, 4H); 3,72 (s, 2H); 2,76-2,71 (m, 4H).
Primjer 107
4-[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-ftalazin-1-il]-2-metil-but-3-in-2-ol (Spoj 59)
Radeći analogno kao što je opisano u primjeru 106, te polazeći od 4-kloro-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazina (1 g, 2,8 mmola), koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 45, u suhom DMF (25 ml), K2CO3 (0,97 g, 7 mmola), paladij acetatu (0,013 g, 0,056 mmola), CuI (0,021 g, 0,11 mmola), trifenilfosfinu (0,044 g, 0,17 mmola) i 2-metil-3-butin-2-olu (0,59 g, 7 mmola), dobiva se 0,93 g spoja iz naslova.
T.t. = 203,6-205,6 °C (razlaže se).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (s, 2H); 8,10-7,52 (m, 3H); 4,87 (s, 2H); 4,00 (s, 2H); 2,65 (s, 1H); 1,70 (s, 6H).
Primjer 108
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-4-etinil-6-metoksi-ftalazin (Spoj 60)
U Claisen-ovoj boci, pod N2 suspenziji 4-[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-ftalazin-1-il]-2-metil-but-3-in-2-ola (0,4 g, 1 mmola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 107, u suhom toluenu (50 ml) doda se NaH u katalitičkoj količini, zatim se smjesa refluksira i izdestilira na polovinu volumena. Smjesa se ostavi stajati preko noći, nakon čega se stavi u vodu, ekstrahira tri puta s CH2Cl2, obezboji ugljikom, profiltrira preko Celite i osuši radi dobivanja krutine koja se smrvi u etil eteru radi dobivanja 0,21 g spoja iz naslova.
T.t. = 210,3-211,3 °C (razlaže se).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,49 (s, 2H); 8,14-7,54 (m, 3H); 4,90 (s, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,62 (s, 1H).
Primjer 109
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-ftalazin-1-karboksilne kiseline amid (Spoj 61)
Višak NH3 se upuhuje u suspenziju 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-ftalazin-1-karboksilne kiseline metil estera (1,6 g, 4,23 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 102, u suhom CH3OH uz miješanje i pod N2 na 10 °C, smjesa se ostavi 3 sata na sobnoj temperaturi, zatim se refluksira 90 minuta u okolini koja je zasićena s NH3. Nakon 2 dana pri sobnoj temperaturi, smjesa se osuši radi dobivanja 1,48 g spoja iz naslova (prinos : 67,7 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,00-7,57 (m, 3H); 8,53 (s, 2H); 4,95 (s, 2H); 4,05 (s, 3H).
Primjer 110
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-ftalazin-1-karbonitril (Spoj 62)
Otopina 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-ftalazin-1-karboksilne kiseline amida (1,06 g, 2,96 mmola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 109, u piridinu (80 ml) i anhidridu trifluorooctene kiseline (1,65 ml, 11,67 mmola) pod suhim N2 na sobnoj temperaturi, miješa se 3 sata, zatim se osuši, stavi u CH2Cl2, ispere limunskom kiselinom, 5 %-tnom NaOH i vodom. Organska faza se anhidrira i osuši radi dobivanja krutine koja se pulsno kromatografira (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99:1) radi dobivanja 0,33 g spoja iz naslova. (prinos 33 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,52 (s, 2H); 8,22(d, 1H, J=9,2 Hz); 7,69 (dd, 1H); 7,47 (d, 1H, J=2,5 Hz); 4,96 (s, 2H); 4,07 (s, 3H).
Primjer 111
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1-fenil-1,2-dihidro-ftalazin (Spoj 63)
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-4-fenil-6-metoksi-ftalazinu (0,5 g, 1,26 mmola) dobivenom kao što je opisano u primjeru 47, u THF (40 ml) doda se platina oksid hidrat (katalitička količina), zatim se hidrogenizira u Parr-ovom uređaju na 4,053 bara (4 atmosfere) uz miješanje kroz 4 dana, te na 50 °C tijekom 24 sata. Katalizator se odfiltrira a smjesa se osuši radi dobivanja krutine koja se pulsno kromatografira (eluent: petrolat/etil acetat 8:2). Tako se dobiva 0,16 g spoja iz naslova.
T.t. = 175,3-177,3 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,45 (s, 2H); 7,42-6,27 (m, 8H); 5,78 (s, 1H); 5,21 (s, 1H); 4,36-4,15 (m, 2H); 3,71 (m, 3H).
Primjer 112
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-2-metansulfonil-7-metoksi-1-fenil-1,2-dihidro-ftalazin (Spoj 64)
4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1-fenil-1,2-dihidro-ftalazinu (0,16 g, 0,4 mmola) dobivenom kao što je opisano u primjeru 111, u suhom CH2Cl2 (10 ml) pod N2, doda se trietilamin (0,1 ml, 0,72 mmola) i metansulfonil klorid (0,037 ml, 0,48 mmola). Smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi, zatim joj se ponovno dodaju trietilamin (0,05 ml, 0,36 mmola) i metansulfonil klorid (0,02 ml, 0,24 mmola). Nakon 4 sata dodaju se metansulfonil klorid (0,04 ml, 0,48 mmola) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (0,085 ml, 0,56 mmola). Nakon 24 sata smjesa se stavi u vodu i vodena faza se odvoji i ekstrahira s CH2Cl2. Organska faza se ispere u razrijeđenoj limunskoj kiselini, anhidrira se i osuši radi dobivanja krutine koja se pulsno kromatografira (eluent: petrolat/etil acetat 7:3). Dobivena krutina se smrvi u etil eteru radi dobivanja 0,21 g spoja iz naslova (kvantitativni prinos).
T.t. = 222,6-224,4 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,47 (s, 2H); 7,60(d, 1H, J=8,7 Hz); 7,28-7,24 (m, 5H); 6,94 (dd, 1H); 6,64 (d, 1H, J=2,6 Hz); 6,23 (s, 1H); AB sistem: Va=4,51, Vb=4,33, Jab=16,3 Hz); 3,80 (s, 3H); 2,21 (s, 3H).
Primjer 113
4-(6-metoksi-4-okso-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)-butirne kiseline metil ester Spoj 65)
Otopini 3-formil-propionske kiseline metil estera (13,4 g, 0,1155 mmola) i (5-metoksi-3-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il)-trifenil-fosfonij bromida (55,6 g, 0,11 mola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 36, u CH2Cl2 (440 ml) u vodenoj kupki ukapavanjem se doda trietilamin (16,1 ml, 0,1155 mola). Po završetku dodavanja smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi, zatim se ispere vodom, anhidrira i osuši radi dobivanja taloga koji se stavi u etanol (180 ml). Otopina se ohladi i doda joj se hidrazin monohidrat (11 g, 0,22 mola). Stvoreni talog se profiltrira. Nakon 6 dana matična otopina stvara talog koji se pridruži ranije dobivenom talogu radi dobivanja 23 g spoja iz naslova (prinos: 75,5 %). T.t. = 175-177 °C.
1H-NMR (DMSO) δ: 12,40 (širok, 1H); 7,96-7,45 (m, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 2,92-2,85 (m, 2H); 2,48-2,40 (m, 2H); 2,00-1,84 (m, 2H).
Primjer 114
4-(4-kloro-6-metoksi-ftalazin-1-il)-butirne kiseline metil ester
Suspenzija 4-(6-metoksi-4-okso-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)-butirne kiseline metil estera (9,23 g, 0,034) mola koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 113, i POCl3 (1,87 ml, 0,2 mola) refluksiraju se u acetonitrilu (100 ml). Nakon 90 minuta smjesa se osuši, stavi u vodu i neutralizira s NaHCO3. Smjesa se ekstrahira etil acetatom a organska faza se osuši radi dobivanja taloga koji se kromatografira (eluent: petrolat/etil acetat). Tako se dobiva 7,4 g spoja iz naslova (prinos: 63,9 %,).
Primjer 115
4-(6-metoksi-4-tiazol-2-il-ftalazin-1-il)-butirne kiseline metil ester (Spoj 66)
Radeći analogno kao što je opisano u primjeru 48, polazeći od 4-(4-kloro-6-metoksi-ftalazin-1-il)-butirne kiseline metil estera (12,5 g, 0,0424 mola) dobivenog kao što je opisano u primjeru 114, cinka (17,3 g), 2-bromotiazola (24,3 g, 0,1484 mola), paladij acetata (0,476 g, 2,12 mmola), trifenilfosfina (1,67 g, 6,36 mmola), dobiva se 3,8 g spoja iz naslova. (prinos: 12,6 %). T.t. = 136-137 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,24 (d, 1H, J=2,7); 8,11 (d, 1H, J=9,1); 8,04 (d, 1H, J=3,3); 7,53-7,47 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 3,42-3,34 (m, 2H); 2,57-2,50 (m, 2H); 2,33-2,19 (m, 2H).
Primjer 116
N-hidroksi-4-(6-metoksi-4-tiazol-2-il-ftalazin-1-il)-butiramid (Spoj 67)
Otopini natrija (388 mg, 16,9 mmola) u CH3OH (6 ml) doda se hidroksilamin hidroklorid (1,3 g, 18,71 mmola). Dobivena otopina se doda otopini 4-(6-metoksi-4-tiazol-2-il-ftalazin-1-il)-butirne kiseline metil estera (1,5 g, 4,4 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 115, u CH3OH (30 ml), 2 dana se miješa na sobnoj temperaturi, a zatim se 7 sati refluksira. Dodaju se NH2OH • HCl (1,6 g) i natrij (450 mg) i smjesa se refluksira. Nakon jedne noći doda se još NH2OH • HCl (0,9 g) i natrija (257 mg) a smjesa se refluksira slijedeća 24 sata. Talog se odfiltrira i matična otopina se osuši, stavi u vodu i profiltrira. Dobivena čvrsta tvar se kromatografira (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95:5) radi dobivanja krutine koja se suspendira u vodi, otopi u 10 %-tnoj NaOH i istaloži zasićenim amonij kloridom radi dobivanja 430 mg spoja iz naslova (prinos: 28,6 %). T.t. = 189-190 °C (razlaže se).
1H-NMR (DMSO) δ: 10,36 i 8,72 (2 širok, 2H); 9,15 (d, 1H, J=2,6); 8,32 (d, 1H, J=9,2); 8,19 (d, 1H, J=3,2); 7,99 (d, 1H); 7,70 (dd, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,35-3,27 (m, 2H); 2,18-2,19-1,97 (m, 4H).
Primjer 117
4-(6-metoksi-4-tiazol-2-il-ftalazin-1-il)-butiramid (Spoj 68)
Suspenzija 4-(6-metoksi-4-tiazol-2-il-ftalazin-1-il)-butirne kiseline metil estera (1,2 g, 3,5 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 115, u NH3/THF (10 ml) doda se THF (15 ml), zatim se stavi u autoklav na 85 °C. Nakon jedne noći, smjesa se osuši, stavi u CH3OH (30 ml) i zasiti s NH3 na 0 °C, nakon čega se zagrijava na 85 °C slijedeća 44 sata. Smjesa se ohladi i osuši radi dobivanja taloga koji se kromatografira (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95:5 do 90:10). Krutina se smrvi u CH2Cl2 radi dobivanja 840 mg spoja iz naslova (prinos: 73,1 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 9,15 (d, 1H, J=2,6); 8,35 (d, 1H, J=9,2); 8,19 (d, 1H, J=3,2); 7,99 (d, 1H); 7,69(dd, 1H); 7,30 i 6,77 (2s širok, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,35-3,28 (m, 2H); 2,26-2,19 (m, 2H); 2,09-1,95 (m, 2H).
Primjer 118
4-(6-metoksi-4-tiazol-2-il-ftalazin-1-il)-butirna kiselina (Spoj 69)
4-(6-metoksi-4-tiazol-2-il-ftalazin-1-il)-butirne kiseline metil ester (1,2 g, 3,5 mmola), dobiven kao što je opisano u primjeru 115, otopi se u toplom CH3OH (30 ml) i doda mu se 10 %-tna NaOH (2,8 ml, 7 mmola), nakon čega se refluksira. Nakon 30 minuta smjesa se ohladi, osuši, stavi u vodu i ekstrahira s CH2Cl2. Vodena faza se obezboji ugljikom i zakiseli octenom kiselinom. Talog se profiltrira , ispere vodom i osuši radi dobivanja 0,95 g spoja iz naslova (prinos: 82,4 %). T.t. = 218-220 °C.
1H-NMR (DMSO) δ: 12,11 (s, 1H); 9,13 (d, 1H, J=2,7); 8,32 (d, 1H, J=9,2); 8,18 (d, 1H, J=3,3); 7,98 (d, 1H); 7,67 (dd, 1H); 3,98 (s, 3H); 3,37-3,29 (m, 2H); 2,45-2,38 (m, 2H); 2,11-1,96 (m, 2H).
Primjer 119
3-(6-metoksi-4-okso-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)-propionske kiseline etil ester (Spoj 70)
Radeći analogno kao što je opisano u primjeru 113 i polazeći od kalij 2-etoksikarbonil-etenolata (771 mg, 5 mmola), (5-metoksi-3-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il)-trifenil-fosfonij bromida (2,53 g, 5 mmola), dobivenog kao što je opisano u primjeru 36, CH2Cl2 (20 ml) i hidrazin monohidrata (250 mg, 5 mmola) u etanolu (20 ml), dobiva se 0,52 g spoja iz naslova.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,80-7,35 (m, 3H); 4,13 (q, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,28-2,77 (m, 4H); 1,23 (t, 3H, J=7,1).
Primjer 120
3-(3-metansulfonil-6-metoksi-4-okso-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)-propionske kiseline etil ester (Spoj 71)
Suspenzija 3-(6-metoksi-4-okso-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)-propionske kiseline etil estera (4 g, 0,0145 mola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 119, i NaH (0,638 g, 0,016 mola) u acetonitrilu (80 ml) zagrijavaju se na 55 °C. Nakon 2 sata smjesa se ohladi, doda joj se metansulfonil klorid (1,35 ml, 0,017 mola) te se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Dodaju se K2CO3 (2 g, 0,0145 mola) i metansulfonil klorid (1,12 ml, 0,0145 mola) i smjesa miješa preko noći, zatim se osuši i raspodijeli između vode i CHCl3. Organska faza se ispere otopinom K2CO3, anhidrira i osuši radi dobivanja taloga koji se kromatografira (eluent: CH2Cl2/etil acetat 95:5). Dobivena krutina se iskristalizira iz acetonitrila (5 ml) radi dobivanja 0,9 g spoja iz naslova (prinos: 17,5 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,81 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 4,41 (dd, 1H, J=8,9 Hz, 2,8 Hz); 4,15 (q, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,31-3,24 (m, 2H); 2,90-2,83 (m, 2H); 1,26 (t, 3H, J=7,1).
Primjer 121
3-(4-kloro-6-metoksi-ftalazin-1-il)-propionske kiseline etil ester
Radeći analogno kao što je opisano u primjeru 114 i polazeći od 3-(6-metoksi-4-okso-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)-propionske kiseline etil estera (552 mg, 2 mmola), dobivenog kao što je opisano u primjeru 119, POCl3 (1,12 ml, 12 mmola) u acetonitrilu (5 ml), dobiva se 0,5 g spoja iz naslova (84,8 %).
Primjer 122
3-(6-metoksi-4-tiazol-2-il-ftalazin-1-il)-propionske kiseline etil ester (Spoj 72)
Radeći analogno kao što je opisano u primjeru 48 i polazeći od 3-(4-kloro-6-metoksi-ftalazin-1-il)-propionske kiseline etil estera (4,5 g, 0,0153 mola), dobivene kao što je opisano u primjeru 121, cinka (2,2 g), 2-bromotiazola (5 g, 0,0305 mola), paladij acetata (180 mg, 0,8 mmola), trifenilfosfina (630 mg, 2,4 mmola), dobiva se 1,4 g spoja iz naslova (prinos: 21 %). T.t. 153-154 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,26 (d, 1H, J=2,7); 8,11 (d, 1H, J=9,2); 8,09 (d, 1H, J=3,2); 7,52 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 4,15 (q, 2H); 4,04 (s, 3H); 3,68-3,61 (m, 2H); 3,16-3,09 (m, 2H); 1,24 (t, 3H, J=7,1).
Primjer 123
3-(6-metoksi-4-tiazol-2-il-ftalazin-1-il)-propionska kiselina (Spoj 73)
Radeći analogno kao što je opisano u primjeru 118 i polazeći od 3-(6-metoksi-4-tiazol-2-il-ftalazin-1-il)-propionske kiseline etil estera (1,05 g, 3,06 mmola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 122, CH3OH (25 ml) i 10 % NaOH (2,5 ml, 6,25 mmola), dobiva se 0,8 g spoja iz naslova (prinos: 82,9 %). T.t. 228-229 °C.
1H-NMR (DMSO) δ: 12,7 (s, 1H); 9,14 (d, 1H, J=2,6); 8,33 (d, 1H, J=9,-32); 8,19 i 7,99 (2d, 2H, J=3,3 Hz); 7,96 (dd, 1H); 3,99(s, 3H); 3,60-3,54 (m, 2H); 2,96-2,89 (m, 2H).
Primjer 124
N-hidroksi-3-(6-metoksi-4-tiazol-2-il-ftalazin-1-il)-propionamid (Spoj 74)
Otopina 3-(6-metoksi-4-tiazol-2-il-ftalazin-1-il)-propionske kiseline (200 mg), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 123, H2SO4 (tri kapi) i CH3OH (15 ml) preko noći se refluksira, zatim obezboji ugljikom, neutralizira s Na2CO3 i na kraju osuši. Talog se raspodijeli između etil acetata i vode; organska faza se anhidrira i osuši radi dobivanja taloga (A). U drugoj boci, natriju (47 mg, 2,04 mmola) u CH3OH (2 ml) doda se NH2OH • HCl (142 mg, 2,04 mmola) i talog A u CH3OH (12 ml). Smjesa se refluksira 2 sata pod N2, zatim se 4 dana miješa na sobnoj temperaturi. Stvara se talog koji se ohladi u smjesi voda/led, profiltrira, ispere s vodom i osuši radi dobivanja 75 mg spoja iz naslova (prinos: 53,4 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10,51 i 8,72 (2s, 2H); 9,16 (d, 1H, J=2,6); 8,33 (d, 1H, J=9,1); 8,20 (d, 1H, J=3,3); 7,99 (d, 1H); 7,71 (dd, 1H); 4,00 (s, 3H);3,57 (t, 2H, J=7,3); 2,64 (t, 2H).
Primjer 125
Natrij 1-[4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-ftalazin-1-il]-pirolidin-2-karboksilat (Spoj 75)
Suspenziji L(-)-prolina (5,2 g, 0,045 mola) u acetonitrilu (50 ml), pod N2 doda se NaH (0,9 g, 0,0375 mola) a smjesa se na sobnoj temperaturi miješa 1 sat. Doda se 4-kloro-1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazina (5,32 g, 0,015 mola), dobivenog kao što je opisano u primjeru 45, i smjesa se refluksira. Nakon 2 dana, smjesa se osuši pod vakuumom, talog se stavi u vodu i ekstrahira s CH2Cl2. Alkalna vodena faza obezboji se ugljikom, profiltrira preko Celite, i filtrat se zakiseli (pH=4) s 10 %-tnom HCl, te se ekstrahira tri puta s CH2Cl2. Organska faza se anhidrira preko Na2SO4 i zatim osuši. Talog se prevede u sol s natrij metoksidom, otopi se u CH3OH i osuši. Sol se smrvi s toplim terc-butil-metil eterom (100 ml), ohladi u smjesi voda/led radi dobivanja 6,4 g spoja iz naslova (prinos: 84,3 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 8,10 (s, 2H); 8,10 (d, 1H, J=9,0); 7,79 (d, 1H, J=2,4); 7,45 (dd, 1H); 4,64 (s, 2H); 4,65-4,58 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,78-3,66 (m, 2H); 2,24-1,66 (m, 4H).
Primjer 126
4-furan-2-ilmetil-7-metoksi-2H-ftalazin-1-on (Spoj 76)
Smjesa (5-metoksi-3-okso-1,3-dihiro-izobenzofuran-1-il)-trifenil-fosfonij bromida (8 g, 15,83 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 36, CH2Cl2 (100 ml) i furfurala (1,31 ml, 15,83 mmola) ohladi se na ledu pod N2 i ukapavanjem joj se doda trietilamin (2,2 ml, 15,83 mmola). Prestane se s hlađenjem te se smjesa miješa slijedećih 90 minuta, zatim se ispere vodom, anhidrira preko Na2SO4 i osuši. Talog se otopi u CH3OH (50 ml) i doda mu se hidrazin monohidrat (2,3 ml, 47,49 mmola). Smjesa se refluksira 1 sat, zatim se koncentrira na polovinu svojeg volumena. Talog se iskristalizira i osuši pod vakuumom na 40 °C radi dobivanja 1,82 g spoja iz naslova (prinos: 45 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 12,50 (s, 1H); 7,96-7,43 (m, 3H); 7,51-6,20 (m, 3H); 4,27 (s,2H); 3,91 (s, 3H).
Primjer 127
4-kloro-1-furan-2-ilmetil-7-metoksi-ftalazin
Suspenziji pod N2 4-furan-2-ilmetil-7-metoksi-2H-ftalazin-1-ona (1,8 g, 7,02 mmola), dobivenoj kao što je opisano u primjeru 126, u acetonitrilu (40 ml) doda se uz miješanje POCl3 (3,27 ml, 35,1 mmola), 1 sat se refluksira nakon čega se osuši. Talog se suspendira u vodi (50 ml), dodaje mu se NaHCO3 do alkalnosti i miješa se 30 minuta, nakon toga se ekstrahira u CH2Cl2. Organska faza se anhidrira preko Na2SO4 i osuši radi dobivanja taloga koji se stavi u petrolat i zatim profiltrira. Dobivena krutina se osuši pod vakuumom na 40 °C radi dobivanja 1,72 g spoja iz naslova (prinos: 89 %).
Primjer 128
1-furan-2-ilmetil-6-metoksi-4-fenil-ftalazin (Spoj 77)
Otopini pod N2 ZnCl2 u THF 0,5 M (18,35 ml, 9,18 mmola) ukapavanjem se doda miješanjem na 0 °C 2M fenil litij (4,37 ml, 8,74 mmola). Smjesa se ostavi 1 sat na sobnoj temperaturi, tada joj se uzastopno dodaje 4-kloro-1-furan-2-ilmetil-6-metoksi-ftalazin (1,2 g, 4,37 mmola), dobivenog kao što je opisano u primjeru 127 s paladij acetatom (49 mg, 0,218 mmola) i trifenilfosfinom (114,4 mg, 4,36 mmola). Smjesa se refluksira 45 minuta, a zatim razrijedi s etil acetatom i ispere vodom. Organska faza se anhidrira preko Na2SO4 i osuši. Talog se pulsno kromatografira (eluent: petrolat/etil acetat 1:1). Dobiveno ulje se iskristalizira iz etil etera (15 ml) radi dobivanja 480 mg spoja iz naslova (prinos: 34 %). T.t. = 128-129 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,14 (d, 1H, J=9,2 Hz); 7,76-7,50 (m, 5H); 7,44 (dd, 1H, J=2,6 Hz); 7,31-7,29 (m, 2H); 6,28-6,25 (m, 1H); 6,10 (d, 1H, J=3,3 Hz); 4,72 (s, 2H); 3,82 (s,3H).
Primjer 129
1-furan-2-ilmetil-6-metoksi-4-pirolidin-1-il-ftalazin (Spoj 78)
Otopini 4-kloro-1-furan-2-ilmetil-6-metoksi-ftalazina (500 mg, 1,82 mmola), koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 127, u DMF (10 ml) uz miješanje se doda pirolidin (0,91 ml, 10,92 mmola) te se preko noći zagrijava na 60 °C. Smjesa se razrijedi etil acetatom, ispere tri puta vodom, anhidrira preko Na2SO4 i zatim osuši. Talog se iskristalizira iz smjese etil eter/petrolat 1:1 (10 ml) radi dobivanja 420 mg spoja iz naslova (prinos: 75 %).
T.t. = 148-149 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,91 (d, 1H, J=9,1 Hz); 7,48 (d, 1H, J=2,6 Hz); 7,34-7,26 (m, 2H); 6,24-6,21 (m, 1H); 6,01 (d, 1H, J=3,3 Hz); 4,49 (s, 2H); 3,91 (s,3H); 3,87-3,81 (m, 4H); 2,03-1,96 (m, 4H).
Primjer 130
7-metoksi-4-piridin-4-ilmetil-2H -ftalazin-1-on (Spoj 79)
Otopini (5-metoksi-3-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il)-trifenil-fosfonij bromida (43,5 g, 0,0861 mola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 36, i 4-piridinkarboksaldehida (9,22 g, 0,0861 mola) u CH2Cl2 (300 ml) ukapavanjem se doda treitilamin (12 ml, 0,0861 mola) uz kontrolu temperature vodene kupke. Nakon jedne noći, uz miješanje na sobnoj temperaturi, smjesa se ispere vodom, obezboji, anhidrira i osuši. Talog se suspendira u CH3OH (135 ml) i doda mu se hidrazin monohidrat (12,55 ml, 0,2583 mola). Smjesa se refluksira 1 sat, a zatim ohladi u smjesi voda/led, te profiltrira i osuši. Talog se iskristalizira u CH3OH radi dobivanja 8 g spoja iz naslova. Matična otopina se osuši a talog se smrvi u CH3OH (50 ml) radi dobivanja 3,5 g spoja iz naslova (ukupni prinos: 50 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 12,54 (s, 1H); 8,46-7,27 (m, 7H); 4,28 (s, 2H); 3,90 (s, 2H).
Primjer 131
4-kloro-6-metoksi-1-piridin-4-ilmetil-ftalazin
Suspenzija 7-metoksi-4-piridin-4-ilmetil-2H-ftalazin-1-ona (11,4 g, 42,65 mmola) dobivena kao što je opisano u primjeru 130, i POCl3 (7,95 ml, 85,30 mmola) u acetonitrilu (110 ml) refluksira se 90 minuta. Doda se još POCl3 (40 ml) i refluks se drži preko noći. Smjesa se osuši, otopi u vodi, neutralizira s NaHCO3, ekstrahira s CH2Cl2 i osuši. Talog se kromatografira (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97:3) radi dobivanja 2,9 g spoja iz naslova (prinos: 23,8 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48-7,15 (m, 4H); 7,85-7,40 (m, 3H); 4,62 (s, 2H); 4,00 (s,3H).
Primjer 132
6-metoksi-1-piridin-4-ilmetil-4-pirolidin-1-ilftalazin (Spoj 80)
Radeći analogno kao što je opisano u primjeru 129, ali pod N2 i polazeći od 4-kloro-6-metoksi-1-piridin-4-ilmetil -ftalazina (200 mg, 0,7 mmola), koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 131 u DMF (5 ml) i pirolidina (0,17 ml, 2,1 mmola), dobiva se 180 mg spoja iz naslova (prinos: 65 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 8,90-8,86 (m, 2H); 8,27 (d, 1H, J=9,1 Hz); 8,00-7,95 (m, 3H); 7,78 (dd, 1H, J=2,1 Hz); 4,88 (s, 2H); 4,05-3,96(m, 4H); 4,02 (s, 3H); 2,09-2,02 (m, 4H).
Primjer 133
3-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-propin
Otopini pod N2 2-(2-metoksi-etoksi)-etanola (4,9 ml, 41,61 mmola) u suhom THF (50 ml) u obrocima se na sobnoj temperaturi dodaje 60 %-tna NaH u ulju (1,66 g, 41,61 mmola). Smjesa se miješa 30 minuta, zatim se ukapa u 80 %-tnu otopinu 3-bromo-propina u toluenu (5,1 ml, 45,77 mmola) i miješa 1 sat, nakon čega se razrijedi etil eterom, tri puta ispere vodom, anhidrira preko Na2SO4 i osuši, radi dobivanja 5 g spoja iz naslova (prinos: 76 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 4,18 (d, 2H, J=2,4 Hz); 3,71-3,51 (m, 8H); 2,40 (t, 1H).
Primjer 134
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-5-{3-[2-metoksi-etoksi)-etoksi]-prop-1-inil-ftalazin (Spoj 81)
Suspenzija pod N2 3-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-propina (810 mg, 5,12 mmola) (810 mg, 5,12 mmola) dobivenog kao što je opisano u primjeru 133, trifluoro-metansulfonske kiseline 1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-5-il estera (2 g, 4,27 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 73, i dietilamina (40 ml) dopuni se uz miješanje s bis(trifenilfosfinom) PdCl2 (60 mg, 0,085 mmola) i CuI (16,18 mg, 0,085 mmola). Smjesa se refluksira tijekom 6 sati, a zatim se osuši. Ostatak se pulsno kromatografira (eluent: etil acetat) radi dobivanja krutine koja se stavi u etil eter, profiltrira i osuši pod vakuumom na 40 °C radi dobivanja 940 mg spoja iz naslova (prinos: 46 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 9,62 (s, 1H); 8,68 (s, 2H); 8,59-7,99 (2d, 2H, J=9,3 Hz); 4,99 (s, 2H); 4,59 (s, 2H); 4,09 (s, 3H); 3,74-3,40 (m, 8H); 3,21 (s, 3H).
Primjer 135
Benzil-{3-[1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-5-il]-alil-metil-amin (Spoj 82)
Otopina benzil-{3-[1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-5-il]-prop-2-inil-metil-amina (0,17 g, 0,36 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 74, u THF (5 ml) i 10 % Pd/C (0,07 g) se šaržira u Parr-ovom uređaju na 2,735775 bara (2,7 atmosfere) tijekom 90 minuta. Smjesa se profiltrira preko Celite radi dobivanja ulja koje se pulsno kromatografira (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH3 98:2:0,5). Dobiveno ulje se iskristalizira iz izopropil etera radi dobivanja 0,105 g spoja iz naslova (prinos: 61 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,40 (s, 1H); 8,51 (s, 2H); 8,17 i 7,62 (2d, 2H, J=9,2 Hz); 7,23-7,11 (m, 5H); 6,65 (dt, 1H); 6,29 (dt, 1H, J=11,5 Hz, 6,6 Hz); 4,91 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,34 (s, H); 2,83 (dd, 2H, J2HH=1,65 Hz).
Primjer 136
Metansulfonske kiseline prop-2-inil ester
Otopina prop-2-in-1-ola (5 g, 89,19 mmola) u CH2Cl2 (25 ml) se ohladi na 0-5 °C i doda joj se trietilamin (13,6 ml, 98,11 mmola) i otopina metansulfonil klorida (7,6 ml, 98,11 mmola) u CH2Cl2 (20 ml). Nakon 2 sata smjesa se stavi u hladnjak gdje će biti i preko noći. Smjesa se ispere vodom a organska faza se osuši radi dobivanja 6,88 g spoja iz naslova.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4,82 (d, 2H, J=2,4 Hz); 3,11 (s, 3H); 2,68 (t, 1H).
Primjer 137
4-prop-2-inil morfolin
Smjesa metansulfonske kiseline prop-2-inil estera (3,44 g, 25,7 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 136, morfolina (5,4 g) i Na2CO3 (3,3 g, 30,84 mmola) u etanolu se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 6 sati. Čvrsta supstanca se profiltrira i otopina se koncentrira i sipa se u vodu. Smjesa zakiseli sa HCl, ekstrahira se sa etil eterom, alkalizira se sa etil acetatom. Organska faza se anhidrira preko Na2SO4 i osuši se radi dobivanja 3,87 g spoja iz naslova koji se koristi kao takav u stupnju koji slijedi.
Primjer 138
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-ftalazin (Spoj 83)
Radeći analogno kao što je opisano u primjeru 74 polazeći od trifluorometansulfonske kiseline 1-(3,5,-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-5-il estera (2 g, 4,27 mmola), koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 73, 4-prop-2-inil-morfolina (640 mg, 5,12 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 137, dietilamina (40 ml), bis(trifenilfosfin)PdCl2 (60 mg, 0,0854 mmola) i CuI (16 mg, 0,0854 mmola), dobiva se 728 mg spoja iz naslova (prinos: 38, 6 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,76 (s, 1H); 8,50 (s, 2H); 8,16 i 7,60 (2d, 2H); 4,08 (s, 3H); 3,80-3,75(m, 4H); 3,72 (s, 2H); 2,73-2,68 (m, 4H).
Primjer 139
6-metoksi-5-trimetilsilaniletinil-2H-ftalazin-1-on
Otopina trifluoro-metansulfonske kiseline 6-metoksi-1-okso-1,2-dihidroftalazin-5-il estera (4,52 g, 13,94 mmola) koja je dobivena kao što je opisano u primjeru 59, trimetilsililetina (3,94 ml, 27,88 mmola), bis(trifenilfosfina) PdCl2 (245 mg, 0,384 mmola) i trietilamina (6,56 ml) u DMF (30 ml) se zagrijava na 60 °C tijekom 4 sata. Doda se još trimetilsililetina (2 ml) i smjesa se zagrijava na 90 °C tijekom 3 sata. Poslije isparavanja otapala, ostatak se uzme u etil acetat i čvrsta supstanca se odfiltrira. Poslije uparavanja, ostatak se uzme u dietilkarbonat, ispere se sa vodom, osuši se, upari se ponovo, uzme se u etil eter i profiltrira se tako da se dobiva 2,87 g spoja iz naslova (prinos: 75,6 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 12,70 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,22-7,58 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 0,28 (s, 9H).
Primjer 140
5-etinil-6-metoksi-2H-ftalazin-1-on
Suspenzija 6-metoksi-5-trimetilsilaniletinil-2H-ftalazin-1-ona (2,87 g, 10,20 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 139, u acetonitrilu (50 ml) se dopuni sa 32 %-tnim NaOH (15 ml) i miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Smjesa se neutralizira sa koncentriranom HCl i talog se odfiltrira. Vodena faza se ekstrahira sa etil acetatom, organska faza se osuši i uzme se u aceton. Čvrsta supstanca se odfiltrira i pridruži se prethodnom talogu radi dobivanja 1,99 g spoja iz naslova (prinos: 97,3 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 12,68 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,24-7,60 (m, 2H); 4,82 (s, 1H); 4,00 (s, 3H).
Primjer 141
6-metoksi-5-piridin-4-iletinil-2H-ftalazin-1-on
Suspenzija 5-etinil-6-metoksi-2H-ftalazin-1-ona (1,9 g, 9,49 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 140, 4-bromopiridin hidroklorida (2,214 g, 11,39 mmola), bis(trifenilfosfin)PdCl2 (133 mg, 0,1998 mmola) i CuI (36 mg, 0,1898 mmola) u dietilaminu (40 ml) se zagrijava na 75 °C tijekom 1 sata, razblaži se sa vodom (40 ml) i čvrsta supstanca se profiltrira poslije 30 minuta miješanja. Čvrsta supstanca se suspendira u aceton, miješa se tijekom 15 minuta, profiltrira se ponovo i osuši se u peći na 45 °C pod vakuumom tako da se dobiva 2,263 g spoja iz naslova (prinos: 86 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 8,56 (s, 1H); 8,30-7,65 (m, 2H); 4,05(s, 3H).
Primjer 142
1-kloro-6-metoksi-5-piridin-4-iletinil-ftalazin
Suspenzija pod N2 6-metoksi-5-piridin-4-iletinil-2H-ftalazin-1-ona (2,26 g) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 141, u POCl3 (40 ml) se zagrijava tijekom 3 sata na 85 °C, tada se osuši. Ostatak se uzme u zasićenu NaHCO3 otopinu do alkalnosti, tada se profiltrira i ekstrahira se sa etil acetatom. Čvrsta supstanca se otopi u smjesi CH2Cl2/CH3OH/etil acetat, osuši se preko Na2SO4 i profiltrira se. Otopina se pripoji prethodno dobivenoj organskoj fazi i osuši se radi dobivanja ostatka koji se uzme u aceton i profiltrira se tako da se dobiva 1,5 g spoja iz naslova (prinos: 62 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 9,87 (s, 1H); 8,70-7,70 (m, 4H); 8,41-8,04 (m, 2H); 4,14 (s, 3H).
Primjer 143
1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-5-piridin-4-iletinil-ftalazin (Spoj 84)
Radeći analogno kao što je opisano u primjeru 15 polazeći od 1-kloro-6-metoksi-5-piridin-4-iletinil-ftalazina (1,38 g, 4,66 mmola), koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 144, 3,5-dikloro-4-metilpiridina (1,887 mg, 11,65 mmola), DMF (20 ml), NaH (466 mg, 11,56 mmola), dobiva se 793 mg spoja iz naslova.
1H-NMR (DMSO) δ: 9,83 (s, 1H); 8,68-8,64 (m, 2H); 8,52 (2s, 2H); 8,25 i 7,66 (2d, 2H, J=9,3 Hz); 7,51-7,48 (m, 2H); 4,91 (s, 2H); 4,15 (s, 3H).
Primjer 144
3-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetilen)-6-metoksi-1-tiazol-2-il-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-ol
Miješana otopina 2-bromotiazola (5,6 g, 34,2 mmola) u suhom etil eteru (17 ml) se doda pomoću ukapavanja u otopinu n-butillitija (14,4 ml, 36 mmola) u suhom etil eteru (50 ml) pod N2 na -80 °C. Reakcijska smjesa se miješa na -80 °C tijekom 15 minuta, tada se lagano doda otopina 3-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetilen)-6-metoksi-3H-izobenzofuran-1-ona (10 g, 31 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 37, u suhom THF (60 ml). Poslije 45 minuta na -78 °C, dobivena otopina se tretira sa zasićenom NH4Cl, sa vodom i dovede se do sobne temperature. Vodena faza se odvoji i ekstrahira se sa etil acetatom, obezboji se sa ugljikom, profiltrira se preko Celite i koncentrira se pod vakuumom. Dobivena pjena se pulsno kromatografira (eluent: petrolat/etil acetat 6:4) tako da se dobiva 4,64 g spoja iz naslova (prinos: 38 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 8,42 (s, 2H); 7,88-6,80 (m, 3H);7,77(d, 1H, J=3 Hz); 7,38 (s, 1H); 5,37 (s, 1H); 3,87 (s, 1H); 3,83 (s, 3H).
Primjer 145
3-(3,5-dikloro-1-oksi-piridin-4-ilmetilen)-6-metoksi-1-tiazol-2-il-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-ol
Pod N2, m-kloroperbenzojeva kiselina (4,15 g, 13,2 mmola) se doda u otopinu 3-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetilen)-6-metoksi-1-tiazol-2-il-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-ola (4,47 g, 11 mmola) koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 144, u CHCl3 (45 ml) i smjesa se refuksira preko noći. Doda se još m-kloroperbenzojeve kiseline (0,34 g) i smjesa se refluksira ponovo, ohladi se sa ledom. Čvrsta supstanca se ispere sa CHCl3 i sa etil eterom tako da se dobiva sirova čvrsta supstanca. Matična otopina se ispere sa vodom, sa Na2S2O5 i sa vodom/Na2CO3, obezboji se, profiltrira se preko Celite i koncentrira se pod vakuumom. Dobivena čvrsta supstanca se pridruži prethodno dobivenoj čvrstoj supstanci i pulsno se kromatografira (eluent: CH2Cl2:CH3OH 95:5) tako da se dobiva čvrsta supstanca koja se spraši u etil eteru tako da se dobiva 2,56 g spoja iz naslova (prinos: 55 %). T.t. = 230-233 °C (razlaže se).
1H-NMR (DMSO) δ: 8,59-8,55 (m, 2H); 7,80-7,71 (m, 2H); 7,77-6,82 (m, 3H); 7,33 (s, 1H); 5,22 (s, 1H); 3,81 (s, 3H).
Primjer 146
1-(3,5-dikloro-1-oksi-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-4-tiazol-2-il-ftalazin (Spoj 85)
Octena kiselina (1,68 g, 28 mmola) i tada hidrazin monohidrat (0,3 g, 5,88 mmola) se dodaju u suspenziju 3-(3,5,-dikloro-1-okso-piridin-4-ilmetilen)-6-metoksi-1-tiazol-2-il-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-ola (2,36 g, 5,6 mmola), koji je dobiven kao što je opisano u primjeru 145. Smjesa se refluksira tijekom 5 sati, ostavi se da stoji tijekom 2 dana, tada se ponovo refluksira preko noći. Doda se još hidrazin monohidrata (5,88 mmola) i smjesa se refluksira preko noći, ohladi se sa ledom i profiltrira se, ispere se sa mnogo vode. Poslije sušenja na 60 °C pod vakuumom, dobivena čvrsta supstanca se pulsno kromatografira (eluent: etil acetat) tako da se dobiva čvrsta supstanca koja se spraši u etil eteru dajući tako 1,59 g spoja iz naslova. T.t. = 248,4-249,4 °C (razlaže se).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9,35 (d, 2H, J=2,6 Hz); 8,22 (s, 2H); 8,14 (d, 1H, J=9,1 Hz); 8,06 (d, 1H; J=3,3 Hz); 7,61 (dd, 1H); 7,51 (d, 1H); 4,87 (s, 2H); 4,07 (s, 3H).
Primjer 147
PDE 4 enzimska inhibicija
a) Izoliranje humanog polimorfonuklearnog leukocita
Polimorfonuklearni leukociti (PMNs) su izolirani iz perifrne krvi zdravih dobrovoljaca prema A. Boyum ("Scand. J. Immunol.", 5th suupl., 9, (1976.)). Ukratko, PMNs su pročišćeni pomoću Ficoli-Paque gradijentnog centrifugiranja koje je praćeno sa sedimentacijom na dekstranu, a eritromicitna kontaminacija je eliminirana pomoću hipotoničnog liziranja.
b) Pročišćavanja PDE 4 enzima
Humani PMNs su suspendirani u TRIS/HCl pufer (10 mM, pH 7,8) koji sadrži MgCl2 (5 mM), EGTA (4 mM), merkaptoetanol (5 mM); TRITON-X100 (1 %), pepstatin A (1 µM) i homogenizirani su pomoću Polytron homogenizatora. Homegant je centrifugiran na 25.000 × g tijekom 30 minuta na 4 °C i PDE 4 enzim je pročišćen pomoću ionsko izmjenjivačke kromatografije uz korištenje FPLC tehnike prema C. Schudt i drugi ("Naunyn-Schmidberg's Arch. Pharmacol.", 334, 682, (1991.)). Supernatant je zasijan na UNO Q12 kolonu (Bio-Rad) i enzim je eluiran pomoću natrij kloridnog linearnog gradijenta od 50 mM do 1M uz korištenje brzine toka od 4,5 ml/minuta. Frakcije koje sadrže enzimatsku aktivnost su prikupljene, dijalizirane su na suprot vode i koncentrirane su. PDE 4 enzim je uskladišten na -20 °C u prisustvu etilen glikola (30 v/v) do korištenja.
c) Ispitivanje PDE 4 aktivnosti
Enzimatska aktivnost je procijenjena pomoću pribora Scintilaation Proximity Assay (SPA) (Amersham). Enzimatska reakcija je izvršena u konačnom volumenu od 100 µl TRIS/HCl pufera (50 mM, pH 7,5), MgCl2 (8,3 mM), EGTA (1,7 mM), cAMP (1 µM) i [3H]cAMP (oko 100.000 dpm) kao izotopnog indikatora. Spojevi izuma, referentni spojevi ili nosač su dodavani pri različitim koncentracijama. Kao referentni spojevi korišteni su 6,7-dimetoksi-4-(piridin-4-il-metil)-2H-ftalazin-1-on (referenca 1) i 6,7-dimetoksi-4-(piridin-4-il-metil)-2H-ftalazain-1-on (referenca 2), koji su obuhvaćena pomoću opće formule iz patentne prijave EP-0 722 936 (pod imenom Eisai). Reakcija je započela pomoću dodavanja 1,5 µg proteina i inkubirana je tijekom 40 minuta na 30 °C. SPA kuglice (50 µl) koje sadrže 18 mM cink sulfat su dodate radi zaustavljanja reakcije, i poslije 20 minuta na sobnoj temperaturi radioaktivnost je mjerena uz korištenje scintilacijskog brojača.
IC50 vrijednost odnosi se na nanomolarnu koncentraciju spoja koja je potrebna za inhibiranje ciklične nukleotidne hidrolize za 50 %, a izračunata je pomoću analize nelinearne regresije.
Spojevi formule I opisanog izuma mogu vršiti selektivnu inhibiciju PDE 4. Rezultati su prikazani u tablici 1 koja slijedi.
Tablica 1
[image] [image]
Inhibicija oslobađanja TNFα
a) Izoliranje humanog monocita
Monociti su izolirani iz perifrne krvi zdravih dobrovoljaca prema proceduri koju su dali L. Schereek i drugi ("J. Natl. Cancer Inst.", 32, 507, (1964.)). Monocitna i limfocitna populacija su izolirane pomoću Ficoli gradijentnog centrifugiranja i stanice su razblažene pri gustoći od 2,5 × 10 6 stanica/ml u RPMII 640 sredini za inkubiranje, koja sadrži 1 % toplinski deaktiviranog seruma zametka goveda, penicilin (100 U/ml) i streptomicin (100 µg/ml), koja je nanesena na ploče sa 24 okana (1 ml/oknu) i ostavljene su da se pripoje tijekom 1 sata na 37 °C sa 5 % CO2. Nepripojeni limfociti su uklonjeni pomoću usisavanja, a monociti koji su se pripojili na ploču korišteni su u slijedećem stupnju.
b) Ispitivanje oslobađanja TNFα
TNFα oslobađanje iz humanih monocita mjereno je prema postupku koji su dali M. Barnette i drugi ("Biochemical Pharmacology", 51, 949, (1996.)). Monociti su inkubirani tijekom 1 sata sa 1 ml RPMII640 inkubacijske sredine (1% toplinski deaktiviranog seruma zametka goveda, 100 U/ml pencilina i 100 µg/ml streptomicina), koja sadrži različite koncentracije produkta prema opisanom izumu ili nosača za kontrole. TNFα oslobađanje iz monocita je inducirano pomoću dodavanja 1 ng/ml LPS (lipopolisaharida iz E. coli) i poslije 16 sati inkubacije na 37 °C, 5% CO2, inkubacijska sredina je uklonjena, centrifugirana, a supernatant je uskladišten na -80 °C do TNFα ispitivanja pomoću ELISA opreme (Amersham). Rezultati su izraženi kao IC50 uz praćenje istog izračunavanja kao što je objašnjeno u primjeru 147.
Tablica 2
[image]
Enzimska inhibicija PDE 3 i PDE 5
a) Dobivanje humane platelete
Humane platelete su pripremljene od plateletne bogate plazme (PRP) koja je dobivena od zdravih dobrovoljaca. PRP su centrifugirane pri 2.200 okretaja u minuti tijekom 15 minuta na 4 °C i peleta je suspendirana u otopinu za liziranje (15 ml; 155 mM NH4Cl, 10 mM KHCO3 i 0,1 mM Na2EDTA, pH= 7,4) i inkubirana je tijekom 10 minuta na ledenoj kupki radi uklanjanja eritrocitne kontaminacije. Poslije centrifugiranja na 1.400 okretaja u minuti tijekom 10 minuta na 4 °C, pelete su suspendirane u 10 ml 145 nM NaCl, 5 mM KCl, 1mM MgSO4, 10 mM glukoze, 10 mM HEPES (pH 7,4) i 0,05 U/ml hirudina i uskladištene su na -20 °C do homogenizacije. Platelete su odmrznute i dodano je 20 mM TRIS (pH=6,5) koji sadrži 5 mM �-merkapto-etanola, 2 mM EDTA, 50 mM natrij acetata i 50 µM PMSF (pufer za homogenizaciju). Plateletna suspenzija se tada homogenizira pomoću Polytron homogenizatora (Polytron PT 1200) tijekom 20 sekundi. Homogenat je centrifugiran na 14.500 okretaja u minuti tijekom 20 minuta na 4 °C, i supernatant je primijenjen na UNO Q12 kolonu (Bio-Rad). PDE 3 i PDE 5 su eluirani pomoću natrij acetatnog linearnog gradijenta od 0,05 M do 1M uz korištenje brzine toka od 4,5 ml/minuta. Frakcije koje sadrže enzimatske aktivnosti (PDE 3 ili PDE 5) su prikupljene, dijalizirane na suprot vode i koncentrirane su 10 puta pomoću ultrafiltracije. PDE 3 i PDE 5 frakcije su uskladištene na -20 °C u prisustvu etilen glikola (30% v/v) do korištenja.
b) Ispitivanje aktivnosti PDE 3 PDE 5
Enzimska aktivnost je procijenjena sa opremom Scintillation Proximity Assay (SPA) (Amersham). Enzimska reakcija je izvršena u konačnom volumenu od 100 µl TRIS/HCl puferu (50 mM, pH 7,5), MgCl2 (8,3 mM), EGTA (1,7 mM), cAMP (za PDE 3 ispitivanje) ili cGMP (za PDE 5 ispitivanje) (1 µM),[3H]cAMP ili [3H]cGMP (10 µl) i 10 µl spoja izuma ili nosača. Reakcija je započela pomoću dodavanja enzima (1,0 µg), a inkubacija se vrši tijekom 40 minuta 30 °C.
SPA kuglice (50 µl) koje sadrže 18 mM cinku sulfata su dodate radi zaustavljanja reakcije i poslije 20 minuta na sobnoj temperaturi radioaktivnost je izmjerena uz korištenje scintilacijskog brojača.
Spojevi su testirani pri koncentraciji od 10-6 M, a rezultati su izraženi kao postotak inhibicije.
Tablica 3
[image]

Claims (12)

1. Spoj formule I [image] naznačen time što ----- je jednostruka ili dvostruka veza; Z je NH, metilen, (C2-C6) alkilen lanac po izboru razgranat i/ili nezasićen i/ili prekinut s (C5-C7) cikloalkil ostatkom; A je fenil ili heterocikl koji je po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine okso, nitro, karboksi grupa i halogeni atoma, ili COR4 grupa gdje R4 je hidroksi, (C1-C6) alkoksi, amino grupa po izboru supstituirana s jednom ili dvije (C1-C6) alkil grupe ili s hidroksi; R je (C1-C6) alkil ili polifluoro (C1-C6) alkil grupa; R1 je odsutan kada ----- je dvostruka veza, ili kada ----- je jednostruka veza on je: a) vodik; b) (C1-C6) alkil po izboru supstituiran s arilom, heterociklom, ili s COR5 grupom gdje R5 je hidroksi, (C1-C4) alkoksi ili hidroksiamino; -COR6 gdje R6 je vodik, aril, aril-(C1-C6) alkil, amino po izboru alkiliran ili monohidroksiliran, hidroksi, (C1-C4) alkoksi, karboksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, [image] c) , ili (C1-C4) alkil po izboru supstituiran s heterociklom; d) (C1-C4) alkilsulfonil; R2 predstavlja 2 atoma vodika ili grupu =O kada ----- je jednostruka veza, ili kada ----- je dvostruka veza, R2 je vodik, cijano, (C1-C4)alkoksikarbonil, amido, po izboru supstituirana aril ili heterocikl, (C1-C8) alkil, (C2-C8) alkenil ili (C2-C8) alkinil grupa po izboru razgranata i/ili supstituirana s arilom ili heterociklom; ariloksi, heterocikliloksi, aril-(C1-C4)-alkoksi, heterocikl-(C1-C4)alkoksi, amino supstituiran s jednom ili dvije (C1-C4) alkil grupe, arilamino, heterocikliliamino, aril-(C1-C4)alkilamino, heterociklil-(C1-C4)-alkilamino; R3 je vodik, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil grupa po izboru supstituirana s hidroksi, okso, aril ili heterocikl, i po izboru prekinuta s jednim ili više heteroatoma ili heterogrupa; N → O derivati spoja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli; pod uvjetom da kada R2 je piridil, R je metil, R1 nije prisutan i R3 je vodik, Z ne smije biti NH.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ----- je dvostruka ili jednostruka veza, i Z je metilen ili (C2-C6) alkilenski lanac.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ----- je dvostruka ili jednostruka veza, Z je metilen ili (C2-C6) alkilenski lanac, i A je heterocikl koji je po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ----- je dvostruka ili jednostruka veza, Z je metilen ili (C2-C6) alkilenski lanac, i A je piridin koji je supstituiran s dva supstituenta.
5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time što je dan formulom I-A [image] .
6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time što ----- je jednostruka veza, i R2 predstavlja 2 atoma vodika.
7. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time što ----- je dvostruka veza; i R2 je cijano, (C1-C4)alkoksikarbonil, amido, po izboru supstituiran heterociklom, (C2-C8) alkilenom ili (C2-C8) alkilinom koji je po izboru supstituiran s aril grupom ili heterociklom; ariloksi, heterocikliloksi, arilamino, heterociklilamino.
8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time što je dan formulom I-B [image] gdje R2 je heterocikl.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što se bira iz grupe koju čine: 1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-4-fenil-ftalazin; 4-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-7-metoksi-1H-ftalazin-2-karboksilna kiselina metil ester; benzil-{3-[1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-5-il]-prop-2-inil}-metil-amin; 1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-5-(5-morfolin-4-il-pent-1-inil)-ftalazin dihidroklorid; 3-[1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-ftalazin-5-il]-prop-2-in-1-ol; 1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-4-morfolin-4-il-ftalazin; 1-(3,5-dikloro-piridin-4-ilmetil)-6-metoksi-4-[1,2,4]-triazol-1-il-ftalazin.
10. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži terapeutski efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1 u smjesi sa prikladnim nosačem.
11. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 10, naznačen time što se koristi za tretiranje alergijskih i inflamatornih oboljenja.
12. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 10, naznačen time što se koristi za tretiranje respiratornih oboljenja.
HR20010057A 1998-07-21 2001-01-22 Phthalazine derivatives phosphodiesterase 4 inhibitors HRP20010057A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT98MI001670A ITMI981670A1 (it) 1998-07-21 1998-07-21 Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
PCT/EP1999/004904 WO2000005218A1 (en) 1998-07-21 1999-07-13 Phthalazine derivatives phosphodiesterase 4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010057A2 true HRP20010057A2 (en) 2002-04-30

Family

ID=11380474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010057A HRP20010057A2 (en) 1998-07-21 2001-01-22 Phthalazine derivatives phosphodiesterase 4 inhibitors

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6329370B1 (hr)
EP (2) EP1371648A1 (hr)
JP (1) JP2002521370A (hr)
KR (1) KR20010087161A (hr)
CN (1) CN1127486C (hr)
AP (1) AP2000001993A0 (hr)
AR (1) AR019409A1 (hr)
AT (1) ATE279397T1 (hr)
AU (1) AU765457B2 (hr)
BG (1) BG105063A (hr)
BR (1) BR9911175A (hr)
CA (1) CA2338044A1 (hr)
CO (1) CO5090842A1 (hr)
DE (1) DE69921139T2 (hr)
EA (1) EA200100062A1 (hr)
EE (1) EE200100039A (hr)
HK (1) HK1039124B (hr)
HR (1) HRP20010057A2 (hr)
HU (1) HUP0102646A3 (hr)
ID (1) ID28874A (hr)
IL (1) IL139490A0 (hr)
IS (1) IS5772A (hr)
IT (1) ITMI981670A1 (hr)
MX (1) MXPA01000670A (hr)
NO (1) NO318988B1 (hr)
NZ (1) NZ507926A (hr)
OA (1) OA11582A (hr)
PA (1) PA8478301A1 (hr)
PE (1) PE20000755A1 (hr)
PL (1) PL345187A1 (hr)
SK (1) SK1002001A3 (hr)
TW (1) TW509682B (hr)
UA (1) UA68383C2 (hr)
WO (1) WO2000005218A1 (hr)
YU (1) YU77500A (hr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
IT1296984B1 (it) * 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
DE19921567A1 (de) 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
DE19963607B4 (de) * 1999-12-23 2005-12-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen
ITMI20000261A1 (it) * 2000-02-16 2001-08-16 Zambon Group Processo per la preparazione di piridiniliden-ftalidi
US6703390B2 (en) * 2000-04-13 2004-03-09 Transgenomic, Inc. Sulfur containing dihydrophthalazine antagonists of excitatory amino acid receptors
US6525049B2 (en) * 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
WO2002044157A2 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Parb inhibitors
ITMI20022738A1 (it) * 2002-12-23 2004-06-24 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4.
ITMI20022739A1 (it) * 2002-12-23 2004-06-24 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4.
CA2516842A1 (en) * 2003-02-25 2004-09-10 Topotarget Uk Limited Hydroxamic acid compounds comprising a bicylic heteroaryl group as hdac inhibitors
ITMI20031451A1 (it) * 2003-07-16 2005-01-17 Zambon Spa Derivati diidro-ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
AU2005260102A1 (en) * 2004-05-08 2006-01-12 Novartis International Pharmaceutical Ltd. 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines
CA2593005A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Pharmaceutical compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP1948164A1 (en) 2005-10-19 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
WO2008061108A2 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Phthalazine derivatives
CA2733128C (en) * 2008-08-13 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Phthalazinone compounds as chymase inhibitors
CN102108078B (zh) * 2009-12-24 2013-10-30 沈阳药科大学 1,4-取代酞嗪类化合物及其制备方法和用途
WO2013068489A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic carboxamides useful as inhibitors of phosphodiesterase type 10a

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2063249A (en) * 1979-10-09 1981-06-03 Mitsubishi Yuka Pharma 4-Phenylphthalazine derivatives
JPH03106873A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―ピリジルフタラジン誘導体及びそれらを含有する血小板凝集抑制剤
ES2068413T3 (es) * 1990-03-30 1995-04-16 Mitsubishi Chem Ind Derivados de 4-fenilftalazina.
EP0634404A1 (en) * 1993-07-13 1995-01-18 Rhone Poulenc Agriculture Ltd. Phtalazin derivatives and their use as pesticides
US5849741A (en) * 1994-08-09 1998-12-15 Eisai Co., Ltd. Fused pyridazine compounds
IT1296984B1 (it) * 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4

Also Published As

Publication number Publication date
UA68383C2 (en) 2004-08-16
EP1097142A1 (en) 2001-05-09
CN1127486C (zh) 2003-11-12
HUP0102646A2 (hu) 2001-12-28
TW509682B (en) 2002-11-11
HK1039124B (zh) 2005-04-01
NO20010331D0 (no) 2001-01-19
IS5772A (is) 2000-12-15
EP1097142B1 (en) 2004-10-13
BG105063A (en) 2001-07-31
OA11582A (en) 2004-07-26
MXPA01000670A (es) 2002-05-14
AU5281099A (en) 2000-02-14
WO2000005218A1 (en) 2000-02-03
AP2000001993A0 (en) 2000-12-31
CO5090842A1 (es) 2001-10-30
AR019409A1 (es) 2002-02-20
CN1305467A (zh) 2001-07-25
EA200100062A1 (ru) 2001-08-27
SK1002001A3 (en) 2001-12-03
ID28874A (id) 2001-07-12
BR9911175A (pt) 2001-03-20
IL139490A0 (en) 2001-11-25
HK1039124A1 (en) 2002-04-12
PA8478301A1 (es) 2000-09-29
YU77500A (sh) 2002-11-15
ATE279397T1 (de) 2004-10-15
NO318988B1 (no) 2005-05-30
PL345187A1 (en) 2001-12-03
NZ507926A (en) 2002-10-25
AU765457B2 (en) 2003-09-18
US6492360B1 (en) 2002-12-10
EP1371648A1 (en) 2003-12-17
KR20010087161A (ko) 2001-09-15
ITMI981670A0 (it) 1998-07-21
EE200100039A (et) 2002-06-17
HUP0102646A3 (en) 2003-01-28
PE20000755A1 (es) 2000-09-01
JP2002521370A (ja) 2002-07-16
DE69921139D1 (de) 2004-11-18
ITMI981670A1 (it) 2000-01-21
NO20010331L (no) 2001-03-20
CA2338044A1 (en) 2000-02-03
US6329370B1 (en) 2001-12-11
DE69921139T2 (de) 2005-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20010057A2 (en) Phthalazine derivatives phosphodiesterase 4 inhibitors
JP2923742B2 (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品
EP0418845B1 (en) Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US6340684B1 (en) Phthalazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
JP4285602B2 (ja) 抗炎症剤
CA2534649A1 (en) Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
CA2537098A1 (en) N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
BG105620A (bg) Заместени пиразоли като инхибитори на р38 киназата
SI9200095A (en) Heterocyclic derivatives
CA2401667A1 (en) Pde iv inhibiting amides, compositions and pharmaceutical use
HRP20050199A2 (hr) Novi derivati piridazinona
BRPI0806566A2 (pt) Derivados de glicina n-substituída: inibidores de hidroxilase
JPH0794454B2 (ja) ピラゾロピリジン化合物およびその製造法
MXPA04008893A (es) Derivados de bencimidazol n3 alquilados como inhibidores de mek.
JP2012509263A (ja) 四置換ピリダジンヘッジホッグ経路アンタゴニスト
US6525055B1 (en) Tricyclic phthalazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
IE61045B1 (en) 4-aryl-5-carbamoyl-1, 4-dihydropyridines
WO1995002596A1 (en) Azacyclic-heterocyclic compounds as angiotensin ii receptor antagonists
WO2004089939A1 (en) Condensed furan derivatives as adenosine antagonists
SK12102002A3 (sk) 4-oxo-1,4-dihydro-3-cinolínkarboxamidy ako antivírusové látky
CZ2001241A3 (cs) Ftalazinové deriváty
AU2014271290B2 (en) Androgen receptor modulators and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20050203

Year of fee payment: 4

OBST Application withdrawn