GR1010320B - Solid pharmaceutical forms of irbesartan, hydrochlorothiazine and amlodipine - Google Patents
Solid pharmaceutical forms of irbesartan, hydrochlorothiazine and amlodipine Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010320B GR1010320B GR20210100535A GR20210100535A GR1010320B GR 1010320 B GR1010320 B GR 1010320B GR 20210100535 A GR20210100535 A GR 20210100535A GR 20210100535 A GR20210100535 A GR 20210100535A GR 1010320 B GR1010320 B GR 1010320B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- solid pharmaceutical
- pharmaceutical forms
- irbesartan
- amlodipine
- salts
- Prior art date
Links
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 23
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 7
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 7
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 7
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- NZPSYYOURGWZCM-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one;6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O.O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C(CCCC)=NC21CCCC2 NZPSYYOURGWZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150059573 AGTR1 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960005191 ferric oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ DESCRIPTION
Τίτλος: στερεές φαρμακοτεχνικές μορφές ιρβεσαρτάνης, υδροχλωροθειαζίδης και αμλοδιπίνης Title: solid formulations of irbesartan, hydrochlorothiazide and amlodipine
ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ FIELD OF THE INVENTION
Η εφεύρεση αφορά σε καινοτόμες στερεές φαρμακευτικές μορφές δισκίου διπλής στιβάδος όπου στη μία στιβάδα περιέχεται η ιρβεσαρτάνη (ή τα άλατα αυτής) και η υδροχλωροθειαζίδη (ή τα άλατα αυτής) και στη δεύτερη περιέχεται η αμλοδιπίνη (ή τα άλατα αυτής), όπου ο λόγος βάρους των δύο στιβάδων κυμαίνεται από 0.5-7.0. The invention relates to innovative solid pharmaceutical forms of a double-layer tablet where one layer contains irbesartan (or its salts) and hydrochlorothiazide (or its salts) and the second layer contains amlodipine (or its salts), where the weight ratio of the two layers ranges from 0.5-7.0.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ (ΣΤΑΘΜΗ ΤΗΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ) BACKGROUND OF THE INVENTION (PRIOR ART)
Οι μορφές της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν πολυάριθμα πλεονεκτήματα, σε σχέση με τις υπάρχουσες αντίστοιχες προσεγγίσεις που έχουν προταθεί από τη στάθμη της τεχνικής. The embodiments of the present invention present numerous advantages over existing corresponding approaches proposed by the prior art.
Η ανάπτυξη συνδυαστικών σκευασμάτων είναι περίπλοκη ιδιαίτερα στην περίπτωση που υπάρχει ασυμβατότητα μεταξύ των δραστικών συστατικών όπως στην περίπτωση της αμλοδιπίνης και της λακτόζης καθώς και σε περιπτώσεις που η μία δραστική ακολουθεί in vivo ρυθμό παρατεταμένης αποδέσμευσης ενώ η άλλη αποδεσμεύεται απευθείας. Στη συγκεκριμένη περίπτωση ο συνδυασμός εξυπηρετεί συνάμα τη δυνατότητα γραμμικής σύνθεσης μεταξύ των διαφόρων περιεκτικοτήτων του προϊόντος με την τοποθέτησή τους σε διαφορετικές στιβάδες κάτι που δεν είναι εφικτό στην περίπτωση κοινών μειγμάτων. Στη συνέχεια του κειμένου, με το όρο ιρβεσαρτάνη, υδροχλωροθειαζίδη και τον όρο αμλοδιπίνη περιλαμβάνονται τα άλατά τους, τα διαφορετικά πολύμορφα και γενικώς οι φυσικοχημικές παραλλαγές των δύο φαρμάκων. The development of combination formulations is complicated especially in the case where there is incompatibility between the active ingredients as in the case of amlodipine and lactose as well as in cases where one active agent follows an in vivo sustained release rate while the other is released directly. In this particular case, the combination serves at the same time the possibility of linear composition between the different contents of the product by placing them in different layers, something that is not possible in the case of common mixtures. In the rest of the text, the term irbesartan, hydrochlorothiazide and the term amlodipine include their salts, the different polymorphs and generally the physicochemical variations of the two drugs.
Στις περιπτώσεις αυτές, προκρίνονται λύσεις όπως τα δισκία πολλαπλών στιβάδων και η παραγωγή καψακίων σκληρής ζελατίνης που περιέχουν διαφορετικές μονάδες, όπως για παράδειγμα μικροδισκία ή της μίας ή της άλλης δραστικής. Ανάμεσα σε αυτές τις μορφές, τα δισκία δύο στιβάδων υπερτερούν όσον αφορά στις δυνατότητες παραγωγής, τη σταθερότητα των φαρμακευτικών μορφών, τη μηχανική τους αντοχή κλπ. Ωστόσο προκειμένου να αποκτήσουν αυτές τις ιδιότητες απαιτείται να περιέχουν έκδοχα με κατάλληλες ιδιότητες ώστε να εξασφαλίζεται η συνοχή ανάμεσα στις δύο στιβάδες. Η παρουσία λακτόζης, ενός εκδόχου που εμφανίζει πλαστική παραμόρφωση κατά τη συμπίεση αποτελεί σε μεγάλο βαθμό εχέγγυο για την παραπάνω συνοχή. In these cases, solutions such as multi-layered tablets and the production of hard gelatin capsules containing different units, such as microtablets of one or the other active ingredient, are preferred. Among these forms, bilayer tablets are superior in terms of production possibilities, the stability of pharmaceutical forms, their mechanical strength, etc. However, in order to obtain these properties, it is necessary to contain excipients with suitable properties to ensure the consistency between the two layers. The presence of lactose, an excipient that exhibits plastic deformation during compression is largely responsible for the above consistency.
Επιπλέον θα πρέπει να εξασφαλίζεται η σταθερότητα των δραστικών ουσιών στην τελική μορφή, η δυνατότητα διάθεσης των δραστικών in vitro και in vivo σε ικανοποιητικό ρυθμό και έκταση, καθώς και να επιβεβαιώνεται η παρόμοια in vivo συμπεριφορά των καινοτόμων σκευασμάτων με τα σκευάσματα αναφοράς. In addition, the stability of the active substances in the final form should be ensured, the possibility of disposing the active substances in vitro and in vivo at a sufficient rate and extent, as well as confirming the similar in vivo behavior of the innovative preparations to the reference preparations.
Επομένως είναι ζητούμενο να υπάρχει μία μορφή ταυτόχρονης χορήγησης των τριών δραστικών σε ένα σκεύασμα. Η εν λόγω προσέγγιση αποτελούσε σημαντική τεχνική πρόκληση, η οποία αντιμετωπίστηκε από την παρούσα εφεύρεση. Therefore, it is requested to have a form of simultaneous administration of the three active agents in one formulation. This approach posed a significant technical challenge, which was addressed by the present invention.
ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ: PRESENTATION OF THE INVENTION:
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει στερεές φαρμακευτικές μορφές δισκίου διπλής στιβάδος όπου στη μία στιβάδα περιέχεται η ιρβεσαρτάνη (ή τα άλατα αυτής) και η υδροχλωροθειαζίδη (ή τα άλατα αυτής) και στη δεύτερη περιέχεται η αμλοδιπίνη (ή τα άλατα αυτής). The present invention provides bilayer solid pharmaceutical tablet forms wherein one layer contains irbesartan (or salts thereof) and hydrochlorothiazide (or salts thereof) and the second layer contains amlodipine (or salts thereof).
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης ενδείκνυνται για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης ως θεραπεία αντικατάστασης σε ενήλικες ασθενείς, των οποίων η αρτηριακή πίεση ελέγχεται επαρκώς με συνδυασμό αμλοδιπίνης, ιρβεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης (HCT) που χρησιμοποιούνται είτε ως συνδυασμός τριών ξεχωριστών συστατικών είτε ως συνδυασμού ενός διπλού συστατικού και ενός απλού. The solid forms of the present invention are indicated for the treatment of essential hypertension as replacement therapy in adult patients whose blood pressure is adequately controlled with a combination of amlodipine, irbesartan and hydrochlorothiazide (HCT) used either as a combination of three separate components or as a combination of a double component and a simple.
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης περιέχουν τουλάχιστον ένα αραιωτικό, ένα συνδετικό, ένα αποσαθρωτικό, ένα λιπαντικό και έναν παράγοντα διαβροχής. Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης παράγονται μέσω μίας απλής διεργασίας παραγωγής όπου η τελική μορφή είναι σε μορφή επικαλυμμένου δισκίου δύο στιβάδων. The solid forms of the present invention contain at least a diluent, a binder, a disintegrant, a lubricant, and a wetting agent. The solid forms of the present invention are produced by a simple manufacturing process where the final form is in the form of a two-layer coated tablet.
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης εμφανίζουν βέλτιστη σταθερότητα ισάξια των σκευασμάτων των μονοπροϊόντων ιρβεσαρτάνης-υδροχλωροθειαζίδης και αμλοδιπίνης, ικανοποιητική μηχανική αντοχή, ευκολία και ευελιξία χρήσης και δυνατότητα χορήγησης σε πληθυσμούς ανεξάρτητα των διατροφικών τους ιδιαιτεροτήτων, καθιστώντας τες ελκυστικές καθώς συνεισφέρουν αποτελεσματικά στη συμμόρφωση των ασθενών σε χρόνιες θεραπείες γεγονός που συμβάλει θετικά στο συνολικό σχεδίασμά αντιμετώπισης παθήσεων. The solid forms of the present invention show optimal stability equal to the formulations of the monoproducts of irbesartan-hydrochlorothiazide and amlodipine, satisfactory mechanical strength, ease and flexibility of use and the possibility of administration to populations regardless of their nutritional characteristics, making them attractive as they effectively contribute to patient compliance in chronic treatments, a fact that contributes positively to the overall planning of disease treatment.
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να περιέχουν επιπλέον: The solid forms of the present invention may additionally contain:
· Κοινά έκδοχα, γνωστά από τη στάθμη της τεχνικής, όπως βελτιωτικά ροής, αντιοξειδωτικά, συντηρητικά, βελτιωτικά οσμής και γεύσης κλπ, εφόσον δε διαφοροποιούν τα χαρακτηριστικά ποιότητας τους. · Common excipients, known from the state of the art, such as flow improvers, antioxidants, preservatives, odor and taste improvers, etc., as long as they do not differentiate their quality characteristics.
Τα πλεονεκτήματα των μορφών της παρούσας εφεύρεσης είναι τα ακόλουθα: The advantages of the forms of the present invention are the following:
• Ενδείκνυνται για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης ως θεραπεία αντικατάστασης σε ενήλικες ασθενείς, των οποίων η αρτηριακή πίεση ελέγχεται επαρκώς με συνδυασμό αμλοδιπίνης, ιρβεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης (HCT) που χρησιμοποιούνται είτε ως συνδυασμός τριών ξεχωριστών συστατικών είτε ως συνδυασμού ενός διπλού συστατικού και ενός απλού, συνεισφέροντας αποτελεσματικά στη συμμόρφωση των ασθενών σε χρόνιες θεραπείες • Indicated for the treatment of essential hypertension as replacement therapy in adult patients whose blood pressure is adequately controlled with a combination of amlodipine, irbesartan and hydrochlorothiazide (HCT) used either as a combination of three separate components or as a combination of a double component and a single component, effectively contributing to patient compliance in chronic treatments
• Αποτελούν απλές μορφές που παράγονται με συμβατικά μηχανήματα σε υψηλές παραγωγικότητες. Ως εκ τούτου οδηγούν σε μορφές με εξαιρετικά ικανοποιητική σχέση κόστους - αποτελεσματικότητας, τόσο λόγω των χρησιμοποιούμενων υλικών, όσο και των εφαρμοζόμενων διεργασιών παραγωγής. · Επιτρέπουν την παραγωγή μορφών βέλτιστης φυσικοχημικής σταθερότητας και μηχανικής αντοχής. • They are simple forms produced with conventional machinery at high productivity. Therefore, they lead to forms with an extremely satisfactory cost-effectiveness ratio, both due to the materials used and the applied production processes. · They allow the production of forms of optimal physicochemical stability and mechanical strength.
• Εμφανίζουν βέλτιστη in vitro και in vivo συμπεριφορά. • They show optimal in vitro and in vivo behavior.
ΣΥΝΟΠΤΙΚΗ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΩΝ ΣΧΕΔΙΩΝ BRIEF PRESENTATION OF THE DRAWINGS
Δεν υπάρχουν σχέδια There are no plans
ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ DETAILED PRESENTATION OF THE INVENTION
Είναι γνωστό ότι οι ασθενείς που υπόκεινται σε χρόνιες αγωγές πιθανότατα υπόκεινται και σε πολυφαρμακία. Κάποιες από τις αρνητικές συνέπειες της πολυφαρμακίας είναι η αύξηση του κόστους υγειονομικής περίθαλψης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων, η αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα και η μη τήρηση φαρμακευτικής αγωγής (συμμόρφωση ασθενούς). Η μη συμμόρφωση του ασθενούς, ειδικά ενηλίκων μεγαλύτερης ηλικίας, σχετίζεται συχνά με πολύπλοκες φαρμακευτικές αγωγές και πολυφαρμακία. Θα πρέπει να συνυπολογιστεί ότι οι δραστικές που αφορούν στην παρούσα εφεύρεση χορηγούνται σε χρόνιες παθήσεις, οπότε το ζήτημα εμπίπτει ακριβώς στην παραπάνω κατηγορία. Πιο συγκεκριμένα, η αμλοδιπίνη ενδείκνυται σε ιδιοπαθή υπέρταση και χρόνια σταθερή και αγγειοσυσπαστική στηθάγχη. Η αμλοδιπίνη αναστέλλει τη διαμεμβρανική είσοδο των ιόντων ασβεστίου στον καρδιακό και στον αγγειακό λείο μυ. Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης της αμλοδιπίνης οφείλεται στην χάλαση των λείων μυϊκών ινών των αγγείων, που προκαλεί μείωση των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων και της αρτηριακής πίεσης. Πειραματικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η αμλοδιπίνη συνδέεται σε σημεία σύνδεσης τόσο των διυδροπυριδινών όσο και των μη-διυδροπυριδινών. Οι συσταλτικές διαδικασίες του καρδιακού και αγγειακού λείου μυός εξαρτώνται από την είσοδο των εξωκυττάριων ιόντων ασβεστίου σε αυτά τα κύτταρα διαμέσου συγκεκριμένων διαύλων ιόντων. Μετά από χορήγηση θεραπευτικών δόσεων σε υπερτασικούς ασθενείς, η αμλοδιπίνη προκαλεί αγγειοδιαστολή, οδηγώντας σε μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ύπτια και σε όρθια θέση. Αυτές οι μειώσεις της αρτηριακής πίεσης δεν συνοδεύονται από σημαντική μεταβολή του καρδιακού ρυθμού ή των επιπέδων κατεχολαμινών στο πλάσμα με χρόνια χορήγηση. It is known that patients who are subject to chronic medications are likely to be subject to polypharmacy as well. Some of the negative consequences of polypharmacy are increased health care costs, adverse drug reactions, interactions with other drugs, and nonadherence to medication (patient compliance). Patient non-adherence, especially in older adults, is often associated with complex medication regimens and polypharmacy. It should be taken into account that the active agents related to the present invention are administered in chronic diseases, so the issue falls precisely in the above category. More specifically, amlodipine is indicated in idiopathic hypertension and chronic stable and vasoconstrictive angina pectoris. Amlodipine inhibits the transmembrane entry of calcium ions into cardiac and vascular smooth muscle. The mechanism of the antihypertensive effect of amlodipine is due to the breakdown of vascular smooth muscle fibers, which causes a decrease in peripheral vascular resistance and blood pressure. Experimental data indicate that amlodipine binds to binding sites of both dihydropyridines and non-dihydropyridines. The contractile processes of cardiac and vascular smooth muscle depend on the entry of extracellular calcium ions into these cells through specific ion channels. After administration of therapeutic doses in hypertensive patients, amlodipine causes vasodilation, leading to a decrease in supine and standing blood pressure. These reductions in blood pressure are not accompanied by a significant change in heart rate or plasma catecholamine levels with chronic administration.
Ο συνδυασμός ιρβεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με μόνο ιρβεσαρτάνη ή μόνο υδροχλωροθειαζίδη. The combination of irbesartan and hydrochlorothiazide is indicated in adult patients whose blood pressure is not adequately controlled with irbesartan alone or hydrochlorothiazide alone.
Η ιρβεσαρτάνη είναι ισχυρός δραστικός, από του στόματος, εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης-ΙΙ (ΑΤ1 subtype). Αναμένεται να αποκλείει όλες τις δράσεις της αγγειοτασίνης-ΙΙ στις οποίες μεσολαβεί ο υποδοχέας ΑΤ1, ανεξάρτητα από την πηγή ή την οδό σύνθεσης της αγγειοτασίνης-ΙΙ. Ο εκλεκτικός ανταγωνισμός των υποδοχέων της αγγειοτασίνης-ΙΙ (ΑΤ1) προκαλεί αυξήσεις στα επίπεδα της ρενίνης του πλάσματος και στα επίπεδα της αγγειοτασίνης-ΙΙ και μείωση στη συγκέντρωση της αλδοστερόνης του πλάσματος. Τα επίπεδα καλίου του ορού δεν επηρεάζονται σημαντικά από τη χορήγηση μόνο της ιρβεσαρτάνης στις συνιστώμενες δόσεις σε ασθενείς που δεν Irbesartan is a potent, orally active, selective angiotensin-II receptor antagonist (AT1 subtype). It is expected to block all AT1 receptor-mediated actions of angiotensin-II, regardless of the source or pathway of angiotensin-II synthesis. Selective antagonism of angiotensin-II (AT1) receptors causes increases in plasma renin and angiotensin-II levels and a decrease in plasma aldosterone concentration. Serum potassium levels are not significantly affected by administration of irbesartan alone at recommended doses in patients not
διατρέχουν κίνδυνο διαταραχής του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών. Η ιρβεσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ (κινινάση-ΙΙ), ένα ένζυμο το οποίο συμμετέχει στην παραγωγή της αγγειοτασίνης-ΙΙ και επίσης διασπά τη βραδυκινίνη σε ανενεργούς μεταβολίτες. Η ιρβεσαρτάνη δεν χρειάζεται μεταβολική ενεργοποίηση για τη δράση του. are at risk of electrolyte imbalance. Irbesartan does not inhibit ACE (kininase-II), an enzyme that is involved in the production of angiotensin-II and also breaks down bradykinin into inactive metabolites. Irbesartan does not require metabolic activation for its action.
Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο μηχανισμός αντιυπερτασικής δράσης των θειαζιδικών διουρητικών δεν είναι πλήρως γνωστός. Τα θειαζίδια επηρεάζουν τους μηχανισμούς επαναπορρόφησης των ηλεκτρολυτών των νεφρικών σωληνάριων, αυξάνοντας άμεσα την απέκκριση νατρίου και χλωρίου σε κατά προσέγγιση ισοδύναμες ποσότητες. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνει τον όγκο του πλάσματος, αυξάνει τη δράση της ρενίνης του πλάσματος αυξάνει την έκκριση της αλδοστερόνης, με επακόλουθες αυξήσεις στην απώλεια καλίου και διττανθρακικών από τα ούρα και μειώσεις στο κάλιο του ορού. Πιθανώς μέσω του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνηςαγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, η συγχορήγηση της ιρβεσαρτάνης τείνει να αναστρέψει την απώλεια του καλίου, που σχετίζεται με αυτά τα διουρητικά. Με την υδροχλωροθειαζίδη η πρώτη διούρηση εμφανίζεται σε 2 ώρες και φθάνει στο μέγιστο αποτέλεσμα σε περίπου 4 ώρες, ενώ η δράση διαρκεί για περίπου 6-12 ώρες. Ο συνδυασμός τους λοιπόν έχει συνεργιστική δράση, εφόσον τηρηθεί το θεραπευτικό σχήμα από τους ασθενείς. Hydrochlorothiazide is a thiazide diuretic. The mechanism of antihypertensive action of thiazide diuretics is not fully understood. Thiazides affect renal tubular electrolyte reabsorption mechanisms, directly increasing sodium and chloride excretion in roughly equivalent amounts. The diuretic action of hydrochlorothiazide decreases plasma volume, increases plasma renin activity, increases aldosterone secretion, with consequent increases in urinary potassium and bicarbonate loss and decreases in serum potassium. Possibly through blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system, co-administration of irbesartan tends to reverse the potassium loss associated with these diuretics. With hydrochlorothiazide the first diuresis occurs in 2 hours and reaches the maximum effect in about 4 hours, while the action lasts for about 6-12 hours. Their combination therefore has a synergistic effect, as long as the treatment regimen is followed by the patients.
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει στερεές φαρμακευτικές μορφές δισκίου διπλής στιβάδος όπου στη μία στιβάδα περιέχεται η ιρβεσαρτάνη (ή τα άλατα αυτής) και η υδροχλωροθειαζίδη (ή τα άλατα αυτής) και στη δεύτερη περιέχεται η αμλοδιπίνη (ή τα άλατα αυτής), όπου ο λόγος βάρους των δύο στιβάδων κυμαίνεται από 0.5-7.0 και που περιέχουν τουλάχιστον ένα αραιωτικό και ένα αποσαθρωτικό, ένα συνδετικό και ένα λιπαντικό. The present invention provides solid pharmaceutical forms of a double-layer tablet where one layer contains irbesartan (or its salts) and hydrochlorothiazide (or its salts) and the second layer contains amlodipine (or its salts), where the weight ratio of two layers ranging from 0.5-7.0 and containing at least one diluent and one disintegrant, one binder and one lubricant.
Ειδικότερα αποτελούν μορφές όπου: In particular, they are forms where:
- το αραιωτικό επιλέγεται μεταξύ της μαννιτόλης, της μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης, της λακτόζης και του συνδυασμού τους σε περιεκτικότητες που κυμαίνονται μεταξύ 10-80%, προτιμότερα μεταξύ 20-70% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 30-60% κατά βάρος - the diluent is selected from mannitol, microcrystalline cellulose, lactose and their combination in contents ranging between 10-80%, preferably between 20-70% and even more preferably between 30-60% by weight
- ο λόγος βάρους της μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης μεταξύ πρώτης και δεύτερης στιβάδος κυμαίνεται από 0.1-2.0 - the microcrystalline cellulose weight ratio between the first and second layer varies from 0.1-2.0
- το συνδετικό είναι η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη σε περιεκτικότητα που κυμαίνεται μεταξύ 0,5-10%, και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 1-5% κατά βάρος - το αποσαθρωτικό επιλέγεται μεταξύ των νατριούχου καρβοξυμεθυλοκυτταρίνης και της κροσποβιδόνης σε περιεκτικότητα που κυμαίνεται μεταξύ 0,5-20%, προτιμότερα μεταξύ 1-10% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 2-5% κατά βάρος - the binder is hydroxypropylmethylcellulose in a content varying between 0.5-10%, and even more preferably between 1-5% by weight - the disintegrant is chosen between sodium carboxymethylcellulose and crospovidone in a content varying between 0.5-20% , preferably between 1-10% and even more preferably between 2-5% by weight
- το λιπαντικό είναι στεατικό μαγνήσιο σε περιεκτικότητα που κυμαίνεται μεταξύ 0,2-4%, προτιμότερα μεταξύ 0,3-3% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 0,5-1, 5% κατά βάρος - the lubricant is magnesium stearate in a content varying between 0.2-4%, preferably between 0.3-3% and even more preferably between 0.5-1.5% by weight
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης παράγονται μέσω μίας απλής διεργασίας παραγωγής όπου η τελική μορφή είναι σε μορφή επικαλυμμένου δισκίου δύο στιβάδων. Στη μία στιβάδα περιέχεται η ιρβεσαρτάνη και η υδροχλωροθειαζίδη ενώ στη δεύτερη περιέχεται η αμλοδιπίνη. Το υλικό κάθε στιβάδας παράγεται με γνωστές από τη στάθμη της τεχνικής διεργασίες παραγωγής κόκκων, με προκρινόμενη τη διεργασία υγρής κοκκοποίησης για τη στιβάδα ιρβεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης και απευθείας ανάμειξη για τη στιβάδα της αμλοδιπίνης. The solid forms of the present invention are produced by a simple manufacturing process where the final form is in the form of a two-layer coated tablet. One layer contains irbesartan and hydrochlorothiazide while the second layer contains amlodipine. The material of each layer is produced by granulation processes known in the art, with the liquid granulation process preferred for the irbesartan and hydrochlorothiazide layer and direct mixing for the amlodipine layer.
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης εμφανίζουν βέλτιστη σταθερότητα ισάξια των μονοπροϊόντων, ικανοποιητική μηχανική αντοχή, ευκολία και ευελιξία χρήσης και δυνατότητα χορήγησης σε πληθυσμούς ανεξάρτητα των διατροφικών τους ιδιαιτεροτήτων, καθιστώντας τες ιδιαίτερα ελκυστικές καθώς συνεισφέρουν αποτελεσματικά στη συμμόρφωση των ασθενών σε χρόνιες θεραπείες γεγονός που συμβάλει θετικά στο συνολικό σχεδίασμά αντιμετώπισης παθήσεων. The solid forms of the present invention show optimal stability equal to monoproducts, satisfactory mechanical strength, ease and flexibility of use and the possibility of administration to populations regardless of their nutritional characteristics, making them particularly attractive as they effectively contribute to the compliance of patients in chronic treatments, which contributes positively in the overall disease management plan.
Τα πλεονεκτήματα των μορφών της παρούσας εφεύρεσης είναι τα ακόλουθα: The advantages of the forms of the present invention are the following:
• Ενδείκνυνται για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης ως θεραπεία αντικατάστασης σε ενήλικες ασθενείς, των οποίων η αρτηριακή πίεση ελέγχεται επαρκώς με συνδυασμό αμλοδιπίνης, ιρβεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης (HCT) που χρησιμοποιούνται είτε ως συνδυασμός τριών ξεχωριστών συστατικών είτε ως συνδυασμού ενός διπλού συστατικού και ενός απλού, συνεισφέροντας αποτελεσματικά στη συμμόρφωση των ασθενών σε χρόνιες θεραπείες • Indicated for the treatment of essential hypertension as replacement therapy in adult patients whose blood pressure is adequately controlled with a combination of amlodipine, irbesartan and hydrochlorothiazide (HCT) used either as a combination of three separate components or as a combination of a double component and a single component, effectively contributing to patient compliance in chronic treatments
• Αποτελούν απλές μορφές που παράγονται με συμβατικά μηχανήματα σε υψηλές παραγωγικότητες. Ως εκ τούτου οδηγούν σε μορφές με εξαιρετικά ικανοποιητική σχέση κόστους - αποτελεσματικότητας, τόσο λόγω των χρησιμοποιούμενων υλικών, όσο και των εφαρμοζόμενων διεργασιών παραγωγής. • They are simple forms produced with conventional machinery at high productivity. Therefore, they lead to forms with an extremely satisfactory cost-effectiveness ratio, both due to the materials used and the applied production processes.
• Επιτρέπουν την παραγωγή μορφών βέλτιστης φυσικοχημικής σταθερότητας και μηχανικής αντοχής. • They allow the production of forms of optimal physicochemical stability and mechanical strength.
• Εμφανίζουν βέλτιστη in vitro και in vivo συμπεριφορά. • They show optimal in vitro and in vivo behavior.
Τα παραπάνω χαρακτηριστικά αποδίδονται χωρίς να περιορίζουν το εύρος της εφεύρεσης από τα ακόλουθα παραδείγματα: The above features are rendered without limiting the scope of the invention by the following examples:
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ EXAMPLES
Τα ακόλουθα παραδείγματα επεξηγούν την εφεύρεση χωρίς να περιορίζουν το πεδίο εφαρμογής της: The following examples illustrate the invention without limiting its scope:
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1 EXAMPLE 1
Το παράδειγμα 1 παρουσιάζει ενδεικτικά αναλογίες των συστατικών που προτείνονται στην παρούσα εφεύρεση προς εφαρμογή για φαρμακοτεχνική χρήση. Στους πίνακες 1 και 2 παρουσιάζονται συνταγές των δύο στιβάδων. Example 1 shows indicative proportions of the components proposed in the present invention for application for pharmaceutical use. Tables 1 and 2 show recipes of the two layers.
ΠΙΝΑΚΑΣ 1: Προτεινόμενες συνθέσεις για την υλοποίηση των επιθυμητών εφαρμογών - στιβάδα ιρβεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης TABLE 1: Suggested formulations to achieve desired applications - irbesartan and hydrochlorothiazide layer
ΠΙΝΑΚΑΣ 2: Προτεινόμενες συνθέσεις εφαρμογών - στιβάδα αμλοδιπίνης TABLE 2: Suggested application formulations - amlodipine layer
για την υλοποίηση των επιθυμητών for the realization of the desired
Για τη στιβάδα της ιρβεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης ακολουθούντο τα παρακάτω στάδια: For the irbesartan and hydrochlorothiazide layer, the following steps were followed:
- Ανάμειξη ιρβεσαρτάνης, υδροχλωροθειαζίδης, λακτόζης μονοϋδρικής, ΝΚΜΚ εσωτερικής φάσης σε αναμεικτήριο-κοκκοποιητή. - Mixing of irbesartan, hydrochlorothiazide, lactose monohydrate, NKMC internal phase in a mixer-granulator.
- Προετοιμασία συνδετικού υλικού με ανάμειξη υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης σε ύδωρ - Preparation of binder by mixing hydroxypropyl methylcellulose in water
- Κοκκοποίηση με ρίψη του συνδετικού υγρού στο μείγμα των κόνεων - Granulation by pouring the binder liquid into the powder mixture
- Ξήρανση των κόκκων - Drying of the grains
- Κοσκίνιση των κόκκων σε κατάλληλο μέγεθος - Sifting the grains into an appropriate size
- Προσθήκη εκδοχών εξωτερικής φάσης και λίπανση. - Added external phase versions and lubrication.
Για τη στιβάδα της αμλοδιπίνης ακολουθούντο τα παρακάτω στάδια: For the amlodipine layer, the following steps were followed:
- Ανάμειξη αμλοδιπίνης, μαννιτόλης, μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης, οξειδίου του σιδήρου κόκκινο, κροσποβιδόνης, κολλοειδούς ένυδρου διοξειδίου του πυριτίου και λίπανση σε αναμεικτήριο. - Mix amlodipine, mannitol, microcrystalline cellulose, iron oxide red, crospovidone, colloidal silicon dioxide hydrate and lubricate in a mixer.
Στη συνέχεια με δισκιοποίηση κατάλληλου βάρους από κάθε στιβάδα μορφοποιούνται δισκία δύο στιβάδων για δόσεις ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης και αμλοδιπίνης (150+12.5+5), (150+12.5+10), (300+12.5+5) ή (300+12.5+10) mg. Then by tabletting an appropriate weight from each layer, two-layer tablets are formed for doses of irbesartan/hydrochlorothiazide and amlodipine (150+12.5+5), (150+12.5+10), (300+12.5+5) or (300+12.5+10) ) mg.
Τέλος τα δισκία επικαλύπτονται με λεπτό υμένιο για αισθητικούς λόγους, το οποίο περιέχει παράγωγα κυτταρίνης, ή πολιβυνιλικής αλκοόλης. Finally, the tablets are covered with a thin film for aesthetic reasons, which contains derivatives of cellulose or polyvinyl alcohol.
Όλες οι συνθέσεις του πίνακα 1 και το πίνακα 2 οδηγούν σε δισκία με ελεγχόμενα χαρακτηριστικά ποιότητας εξαιρετική μηχανική αντοχή, συνεκτικότητα και σταθερότητα. All compositions of table 1 and table 2 lead to tablets with controlled quality characteristics excellent mechanical strength, cohesiveness and stability.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2 EXAMPLE 2
Ο πίνακας 3 παρουσιάζει το βασικό παράδειγμα υλοποίησης της παρούσας εφεύρεσης: Table 3 shows the basic embodiment of the present invention:
Η διεργασία παραγωγής είναι παρόμοια όπως παρουσιάστηκε στο παράδειγμα 1 . Οι κόκκοι της στιβάδας ιρβεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης προκύπτουν από υγρή κοκκοποίηση μέρους των στερεών συστατικών, με χρήση συνδετικού υγρού που φέρει το συνδετικό. Οι κόκκοι ξηραίνονται, προστίθενται τα έκδοχα της εξωτερικής φάσης και ακολουθεί λίπανση. Οι κόκκοι της στιβάδας αμλοδιπίνης προκύπτουν από ξηρή ανάμειξη των υλικών και λίπανση. Έπεται η δισκιοποίηση σε δισκία δύο στιβάδων και επικάλυψη με λεπτό υμένιο για αισθητικούς λόγους. The production process is similar as shown in example 1. The granules of the irbesartan and hydrochlorothiazide layer are obtained by liquid granulation of a portion of the solid components, using a binding liquid carrying the binder. The granules are dried, the external phase excipients are added and lubrication follows. The granules of the amlodipine layer result from dry mixing of the materials and lubrication. This is followed by tableting into two-layer tablets and film-coating for aesthetic reasons.
ΠΙΝΑΚΑΣ 3: Βασική υλοποίηση της εφεύρεσης TABLE 3: Basic embodiment of the invention
Με την ίδια διεργασία παραγωγής μπορούν να παραχθούν με γραμμική συνταγή όπου τηρούνται οι αναλογίες δραστικής - εκδοχών και συνδυαστικές δόσεις εκτός της (300+12.5+10), όπως οι (300+12.5+5), (150+12.5+5) και (150+12.5+10) mg Ιρβεσαρτάνης/ Υδροχλωροθειαζίδης/ Αμλοδιπίνης. With the same production process, they can be produced with a linear recipe where the ratios of active - versions and combination doses other than (300+12.5+10) are observed, such as (300+12.5+5), (150+12.5+5) and ( 150+12.5+10) mg of Irbesartan/ Hydrochlorothiazide/ Amlodipine.
Σχετικά με τη συνταγή του παραδείγματος 2 πρέπει να τονισθούν τα ακόλουθα: Regarding the recipe of example 2, the following should be noted:
- έχει παραχθεί σε βιομηχανική κλίμακα σε μέγεθος παρτίδας 100.000 μονάδων - has been produced on an industrial scale in a batch size of 100,000 units
- έχει μελετηθεί ως προς τη φυσικοχημική και μικροβιολογική σταθερότητα των δραστικών ουσιών και της μορφής σύμφωνα με τη διεθνή κανονιστικά πρότυπα. - it has been studied in terms of the physicochemical and microbiological stability of the active substances and the form according to the international regulatory standards.
- Έχει ελεγχθεί in vitro και in vivo σε σύκριση με τα σκευάσματα αναφοράς. Ο πίνακας 4 περιγράφει την in vivo σύγκριση για τη μεγίστη συγκέντρωση στο αίμα και τη συνολική απορρόφηση (Cmax και AUC αντίστοιχα). - It has been tested in vitro and in vivo in comparison with reference formulations. Table 4 describes the in vivo comparison for peak blood concentration and total absorption (Cmax and AUC respectively).
Πίνακας 4: in vivo σύγκριση του καινοτόμου σκευάσματος με τα επιμέρους σκευάσματα αναφοράς, Table 4: in vivo comparison of the innovative formulation with the individual reference formulations,
Είναι εμφανές ότι η παρούσα εφεύρεση ενδείκνυται για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης ως θεραπεία αντικατάστασης σε ενήλικες ασθενείς, των οποίων η αρτηριακή πίεση ελέγχεται επαρκώς με συνδυασμό αμλοδιπίνης, ιρβεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης (HCT) που χρησιμοποιούνται είτε ως συνδυασμός τριών ξεχωριστών συστατικών είτε ως συνδυασμού ενός διπλού συστατικού και ενός απλού, συνεισφέροντας αποτελεσματικά στη συμμόρφωση των ασθενών σε χρόνιες θεραπείες. Ταυτόχρονα, πρόκειται για μία καινοτόμο φαρμακευτική μορφή, με δυνατότητα βιομηχανικής παραγωγής και αποδεκτά χαρακτηριστικά ποιότητας. It is apparent that the present invention is indicated for the treatment of essential hypertension as replacement therapy in adult patients whose blood pressure is adequately controlled with a combination of amlodipine, irbesartan and hydrochlorothiazide (HCT) used either as a combination of three separate components or as a combination of a double component and a simple one, effectively contributing to patient compliance in chronic treatments. At the same time, it is an innovative pharmaceutical form, with the possibility of industrial production and acceptable quality characteristics.
Claims (8)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20210100535A GR1010320B (en) | 2021-08-04 | 2021-08-04 | Solid pharmaceutical forms of irbesartan, hydrochlorothiazine and amlodipine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20210100535A GR1010320B (en) | 2021-08-04 | 2021-08-04 | Solid pharmaceutical forms of irbesartan, hydrochlorothiazine and amlodipine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010320B true GR1010320B (en) | 2022-10-11 |
Family
ID=84442527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20210100535A GR1010320B (en) | 2021-08-04 | 2021-08-04 | Solid pharmaceutical forms of irbesartan, hydrochlorothiazine and amlodipine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010320B (en) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0747050A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| WO2008002905A2 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-03 | Novartis Ag | Solid dosage forms of valsartan, amlodipine and hydrochlorothiazide and method of making the same |
| US20120115854A1 (en) * | 2002-05-17 | 2012-05-10 | Suraj Shivappa Shetty | Pharmaceutical composition containing antihypertensive agents |
| EP2448561B1 (en) * | 2009-06-30 | 2013-08-14 | Sanofi | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application |
| EP2676660A1 (en) * | 2012-06-22 | 2013-12-25 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Compositions preventing hypertension comprising soluplus |
| WO2017054787A1 (en) * | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Zentiva, K.S. | Pharmaceutical composition comprising the combination of candesartan, amlodipine and hydrochlorothiazide |
-
2021
- 2021-08-04 GR GR20210100535A patent/GR1010320B/en active IP Right Grant
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0747050A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| US20120115854A1 (en) * | 2002-05-17 | 2012-05-10 | Suraj Shivappa Shetty | Pharmaceutical composition containing antihypertensive agents |
| WO2008002905A2 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-03 | Novartis Ag | Solid dosage forms of valsartan, amlodipine and hydrochlorothiazide and method of making the same |
| EP2448561B1 (en) * | 2009-06-30 | 2013-08-14 | Sanofi | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application |
| EP2676660A1 (en) * | 2012-06-22 | 2013-12-25 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Compositions preventing hypertension comprising soluplus |
| WO2017054787A1 (en) * | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Zentiva, K.S. | Pharmaceutical composition comprising the combination of candesartan, amlodipine and hydrochlorothiazide |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI395583B (en) | Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan | |
| AU2009349125B2 (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application | |
| KR101665641B1 (en) | Composite formulation comprising tadalafil and amlodipine | |
| JP6068765B2 (en) | Pharmaceutical combination preparation | |
| KR102246657B1 (en) | Pharmaceutical capsule composite formulation comprising tadalafil and tamsulosin | |
| KR101302883B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising telmisartan with improved stability and preparation method thereof | |
| KR20210084053A (en) | Pharmaceutical composite formulation comprising empagliflozin and metformin and method for manufacturing the same | |
| KR102357423B1 (en) | Pharmaceutical composition containing clomipramine and its manufacturing method | |
| WO2013100630A1 (en) | Fixed dose combination formulation comprising losartan, amlodipine and hydrochlorothiazide | |
| CN108289850B (en) | Pharmaceutical composite preparation containing amlodipine, losartan and chlorthalidone | |
| AU2013365715B2 (en) | A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine | |
| US20200230141A1 (en) | Bi-layer pharmaceutical tablet formulation | |
| TWI402083B (en) | Solid dosage form and stabilization method thereof | |
| US20230226049A1 (en) | Acalabrutinib maleate dosage forms | |
| TWI681773B (en) | Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan | |
| GR1010320B (en) | Solid pharmaceutical forms of irbesartan, hydrochlorothiazine and amlodipine | |
| CN102836161A (en) | Medicament compound preparation formed by mixing olmesartan medoxomil with benzene sulfonic acid amlodipine and hydrochlorothiazide | |
| WO2023285646A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension | |
| WO2018154395A2 (en) | Controlled release pharmaceutical composition of varenicline | |
| WO2024109927A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising azilsartan medoxomil potassium and calcium channel blocker, method for preparing same, and use thereof | |
| KR100795419B1 (en) | Pharmaceutical formulation containing amlodipine and aspirin | |
| TWI734046B (en) | Formulation having improved hygroscopic property and dissolution rate comprising telmisartan or its pharmaceutically acceptable salt | |
| KR20070073596A (en) | Pharmaceutical formulation containing amlodipine and aspirin | |
| GR1010183B (en) | Solid pharmaceutical forms of atorvastatin and ezetimibe | |
| KR101920309B1 (en) | Once-daily fixed-dose combination bilayer tablet comprising cilostazol and angiotensin receptor blockers and manufacturing method thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20221109 |