GR1009883B - Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν υδροχλωρικη νορτριπτυλινη - Google Patents

Abstract

Φαρμακευτικά διαλύματα κατάλληλα για από του στόματος χορήγηση που περιλαμβάνουν υδροχλωρική νορτριπτυλίνη ως δραστικό συστατικό και έναν φαρμακευτικώς αποδεκτό υδατικό φορέα που περιλαμβάνει βενζοϊκό νάτριο ή κάλιο. Το pΗ του διαλύματος ρυθμίζεται στο εύρος από 3,5 έως 5,0. Τα διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης είναι ελεύθερα αιθανόλης και παρουσιάζουν εξαιρετική φυσικοχημική σταθερότητα ακόμη και χωρίς την προσθήκη οποιωνδήποτε οργανικών συνδιαλυτών.

Description

ΠΟΣΙΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΔΙΑΛΥΜΑΤΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΥΝ ΥΔΡΟΧΛΩΡΙΚΗ ΝΟΡΤΡΙΠΤΥΛΙΝΗ

ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ

Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε σταθερά φαρμακευτικά διαλύματα κατάλληλα για από του στόματος χορήγηση που περιλαμβάνουν υδροχλωρική νορτριπτυλίνη.

ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η υδροχλωρική νορτριπτυλίνη (χημικός τύπος I), το υδροχλωρικό άλας της νορτριπτυλίνης, έχει το χημικό όνομα 10,11 -Dihydro— N-methyl-5H-dibenzo [a,d]cycloheptene-Δ, γ-propylamine hydrochloride.

Χημικός τύπος I

Η νορτριπτυλίνη, ο Ν-απομεθυλιωμένος ενεργός μεταβολίτης της αμιτριπτυλίνης, είναι ένα τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό παράγωγο διβενζοκυκλοεπτενίων (dibenzocycloheptene derivative). Τα αντικαταθλιπτικά της αποτελέσματα οφείλονται στην παρεμπόδιση της επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης και σεροτονίνης από τα άκρα των νευρώνων του κεντρικού νευρικού συστήματος. Χαρακτηρίζεται από ένα καλά καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας και συνταγογραφείται ευρέως για τη βελτίωση των συμπτωμάτων κατάθλιψης. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί σε παιδιά για τη θεραπεία κάποιων περιπτώσεων νυκτερινής ενούρησης.

Η νορτριπτυλίνη είναι πολύ ελαφρώς διαλυτή στο νερό, έτσι για να παρακαμφθεί το πρόβλημα της περιορισμένης διαλυτότητας της ελεύθερης βάσης χρησιμοποιείται γενικώς το υδροχλωρικό άλας της νορτριπτυλίνης.

Επί του παρόντος, η νορτριπτυλίνη διατίθεται στο εμπόριο κυρίως ως δισκία επικαλυμμένα με μεμβράνη και κάψουλες με περιεκτικότητες 10 και 25 mg. Διατίθεται επίσης στις Ηνωμένες Πολιτείες ως πόσιμο διάλυμα 10 mg/5 ml. Διατίθεται στο εμπόριο με πολλές εμπορικές ονομασίες, όπως Aventyl, Noritren, Pamelor, Allegron και Nortrilen μεταξύ άλλων.

Τα πόσιμα διαλύματα παρουσιάζουν διακριτά χαρακτηριστικά έναντι των στερεών μορφών δοσολογίας όσον αφορά την αποτελεσματική ρύθμιση της δόσης, ειδικά στον παιδιατρικό πληθυσμό όπου η προσαρμογή της δόσης γίνεται με βάση το βάρος, όσο και τα βελτιωμένα ποσοστά συμμόρφωσης στη θεραπευτική αγωγή για άτομα που αντιμετωπίζουν δυσκολίες στην κατάποση (για παράδειγμα για γηριατρικούς και ψυχιατρικούς ασθενείς). Συνεπώς, η διαθεσιμότητα σταθερών, ασφαλών και αποτελεσματικών στοματικών διαλυμάτων νορτριπτυλίνης που παρέχουν αναπαραγώγιμα το θεραπευτικό όφελος που δηλώνεται στην ετικέτα έχει υψηλή κλινική χρησιμότητα.

Εντούτοις, τα διαθέσιμα στο εμπόριο πόσιμα διαλύματα νορτριπτυλίνης περιέχουν αιθανόλη, η παρουσία της οποίας στα φάρμακα για από του στόματος χορήγηση στους ενήλικες αποθαρρύνεται για διάφορους λόγους υγείας, όπως αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, ασθένειες, επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και προβλήματα με εθισμό (EMA/CHMP/507988/2013, Επιτροπή Ανθρώπινων Φαρμάκων, 23 Ιανουάριου 2014). Μεγάλης σημασίας είναι το γεγονός ότι η αιθανόλη δεν είναι κατάλληλο έκδοχο για φάρμακα που προορίζονται για χρήση σε παιδιατρικούς πληθυσμούς λόγω της τοξικότητάς του.

Έτσι, ενώ έχουν γίνει προσπάθειες στην προηγούμενη τεχνική για τη διαμόρφωση σταθερών, φιλικών προς το παιδί συνθέσεων της νορτριπτυλίνης, εξακολουθεί να υπάρχει μεγάλη ανάγκη στην τεχνική για συνθέσεις ή συστήματα που να είναι επίσης απαλλαγμένα από αιθανόλη και να έχουν μικρότερο ερεθιστικό δυναμικό με ελάχιστη περιεκτικότητα σε μη φιλικά, ιδιαίτερα στον παιδιατρικό πληθυσμό, έκδοχα όπως σορβιτόλη, πολυαιθυλενογλυκόλη, προπυλενογλυκόλη, γλυκερόλη, χρωστικές ουσίες, και άλλα.

Η παρούσα εφεύρεση ικανοποιεί αυτές τις ανάγκες.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση παρέχει σταθερά υδατικά φαρμακευτικά διαλύματα ελεύθερα από αιθανόλη κατάλληλα για από του στόματος χορήγηση που περιλαμβάνουν υδροχλωρική νορτριπτυλίνη σε συνδυασμό με έναν φαρμακευτικούς αποδεκτό υγρό φορέα.

Σύμφωνα με την εφεύρεση, τα εν λόγω πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα περιλαμβάνουν υδροχλωρική νορτριπτυλίνη ως δραστικό συστατικό, βενζοϊκό νάτριο ή κάλιο εντός του εύρους από 0,1 mg/ml έως 20 mg/ml και καθαρό νερό, όπου το pH του πόσιμου διαλύματος είναι από 3,5 έως 5,0.

Η χρήση βενζοϊκού νατρίου ή καλίου σε συγκεκριμένο εύρος συγκεντρώσεων με ταυτόχρονη ρύθμιση του pH στην κλίμακα 3,5 έως 5,0 οδηγεί σε φυσικοχημικά σταθερά υδατικά διαλύματα για από του στόματος χορήγηση υδροχλωρικής νορτριπτυλίνης ενώ παράλληλα παρέχει επαρκή αντιμικροβιακή δράση.

Τα πόσιμα διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης μπορούν επίσης να περιλαμβάνουν περαιτέρω έναν φαρμακευτικώς αποδεκτό γλυκαντικό παράγοντα. Ο γλυκαντικός παράγοντας καλύπτει την εγγενώς πικρή γεύση της δραστικής ουσίας, αυξάνοντας έτσι τη συμμόρφωση του ασθενούς με τη φαρμακευτική αγωγή.

Τα υδατικά πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα της υδροχλωρικής νορτριπτυλίνης σύμφωνα με την εφεύρεση έχουν το πλεονέκτημα ότι είναι φυσικοχημικώς σταθερά ενώ παρέχουν ταυτόχρονα επαρκή αντιμικροβιακή δράση χωρίς χρήση αιθανόλης, προπυλενογλυκόλης, πολυαιθυλενογλυκόλης, γλυκερόλης, σορβικού οξέος όπως και p-υδροξυβενζοϊκού μεθυλεστέρα, p-υδροξυβενζοϊκού προπυλεστέρα, pυδροξυβενζοϊκού αιθυλεστέρα και των μετά νατρίου αλάτων των εστέρων αυτών.

Πρόσθετα πλεονεκτήματα και χαρακτηριστικά των πόσιμων φαρμακευτικών διαλυμάτων της παρούσας εφεύρεσης θα καταστούν προφανή από την ακόλουθη περιγραφή.

ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση παρέχει σταθερά υδατικά φαρμακευτικά διαλύματα απαλλαγμένα από αιθανόλη κατάλληλα για χορήγηση από του στόματος που περιλαμβάνουν υδροχλωρική νορτριπτυλίνη σε συνδυασμό με έναν φαρμακευτικώς αποδεκτό υγρό φορέα.

Όπως χρησιμοποιείται σε όλη την παρούσα περιγραφή και τις αξιώσεις, ο όρος «mg/ml», όταν αναφέρεται στο δραστικό συστατικό ή σε αδρανή συστατικά (έκδοχα), σημαίνει τα χιλιοστόγραμμα δραστικού ή αδρανούς συστατικού ανά ml πόσιμου διαλύματος.

Όπως χρησιμοποιείται σε όλη την παρούσα περιγραφή και τις αξιώσεις, ο όρος "οργανικός συνδιαλύτης" σημαίνει οποιονδήποτε διαλύτη ο οποίος είναι αναμίξιμος σε μια σύνθεση στην επιθυμητή ποσότητα και ο οποίος, όταν προστεθεί, παρέχει μια μορφοποίηση στην οποία το φάρμακο μπορεί να διαλυθεί σε θεραπευτικώς αποτελεσματικές ποσότητες. Παραδείγματα οργανικών διαλυτών που χρησιμοποιούνται συχνά σε φαρμακευτικές συνθέσεις περιλαμβάνουν την πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG) διαφόρων μοριακών βαρών (π.χ., PEG 200, 300, 400, 540, 600, 900, 1000, 1450, 1540, 2000, 3000, 3350, 4000, 4600, 6000, 8000, 20.000, 35.000), την προπυλενογλυκόλη, τη γλυκερόλη, τη σορβιτόλη, την αιθυλική αλκοόλη, τα έλαια, το ελαϊκό αιθύλιο και το διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO).

Όπως χρησιμοποιείται σε όλη την παρούσα περιγραφή και τις αξιώσεις, μία σύνθεση θεωρείται ελεύθερη (ή "ουσιαστικά ελεύθερη") αιθανόλης ή άλλου οργανικού συνδιαλύτη σε περίπτωση που η συγκέντρωσή της στη σύνθεση δεν υπερβαίνει το 1% κατά βάρος, ειδικότερα εάν η συγκέντρωσή τους δεν υπερβαίνει το 0,5% κατά βάρος, ακόμα περισσότερο εάν η συγκέντρωσή τους δεν υπερβαίνει το 0,1% κατά βάρος.

Η διάρκεια ζωής κατά την χρήση (In-use shelf life), όπως ορίζεται στο έγγραφο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων "Οδηγία για τη δοκιμή σταθερότητας κατά τη χρήση των φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη χρήση" (CPMPGWP/2934/99), είναι μια περίοδος κατά την οποία μπορεί να χρησιμοποιηθεί ένα προϊόν πολλαπλών δόσεων διατηρώντας την ποιότητα εντός μιας αποδεκτής προδιαγραφής από τη στιγμή που το δοχείο ανοιχτεί για πρώτη φορά.

Η ικανότητα των αντιμικροβιακών συντηρητικών να αναστέλλουν την ανάπτυξη ή να σκοτώνουν τους μικροοργανισμούς στα φαρμακευτικά παρασκευάσματα αξιολογείται μέσω δοκιμών αντιμικροβιακής αποτελεσματικότητας (Antimicrobial Efficacy Tests, AETs). Όπως χρησιμοποιείται σε όλη την παρούσα περιγραφή, ο παραπάνω όρος αναφέρεται στη δοκιμή αποτελεσματικότητας της αντιμικροβιακής συντήρησης που περιγράφεται στην παράγραφο 5.1.3 της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας (ΕΡ). Ο έλεγχος αυτός συνίσταται στην δοκιμασία του παρασκευάσματος με ένα καθορισμένο ενοφθάλμισμα με τους κατάλληλους μικροοργανισμούς, φύλαξη του ενοφθαλμισμένου παρασκευάσματος σε θερμοκρασία περιβάλλοντος, μακριά από το ηλιακό φως, λήψη δειγμάτων από τον περιέκτη σε συγκεκριμένα χρονικά διαστήματα και μέτρηση των μικροοργανισμών στα δείγματα που έχουν ληφθεί. Οι συντηρητικές ιδιότητες αυτού του παρασκευάσματος είναι επαρκείς εάν, υπό τις συνθήκες της δοκιμασίας, υπάρχει σημαντική πτώση ή μη αύξηση, κατά περίπτωση, στον αριθμό των μικροοργανισμών στο ενοφθαλμισμένο παρασκεύασμα μετά από 2, 7, 14 και 28 ημέρες. Τα κριτήρια της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας για την αξιολόγηση της αντιμικροβιακής δραστικότητας σε πόσιμα παρασκευάσματα δίνονται στον ακόλουθο πίνακα όσον αφορά τη μείωση του αριθμού των βιώσιμων μικροοργανισμών έναντι της τιμής που λαμβάνεται για το ενοφθάλμισμα.

Πίνακας 1 : Κριτήρια της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας για την Αποτελεσματικότητα αντιμικροβιακής συντήρησης (όρια σε λογαριθμικές μονάδες μείωσης)

Οι μελέτες μορφοποίησης που αποκαλύπτονται στην παρούσα ικανοποιούν την ανάγκη παροχής υγρών συνθέσεων υδροχλωρικής νορτριπτυλίνης οι οποίες είναι απαλλαγμένες από αιθανόλη και στερούνται μη φιλικών, ιδιαίτερα προς τον παιδικό πληθυσμό, εκδοχών όπως οι οργανικοί συνδιαλύτες και εστέρες του παραυδροξυβενζοϊκού οξέος (parabens), ενώ παράλληλα παρουσιάζουν εξαιρετική φυσικοχημική σταθερότητα κατά την αποθήκευση.

Η ανυπαρξία αδειοδοτημένων υγρών συνθέσεων υδροχλωρικής νορτριπτυλίνης ελεύθερων αιθανόλης δημιούργησε την ανάγκη διεξαγωγής μιας εκτεταμένης μελέτης συμβατότητας για τον εντοπισμό δυνητικών αλληλεπιδράσεων δραστικής ουσίαςεκδόχων και/ή ζητημάτων αστάθειας.

Κατά τη διάρκεια των ίδιων μελετών, εξετάστηκε επίσης το προφίλ σταθερότητας της υδροχλωρικής νορτριπτυλίνης ως συνάρτηση του pH κάτω από κανονικές συνθήκες περιβάλλοντος και επιταχυνόμενες συνθήκες φύλαξης, προκειμένου να προκύψουν ισχυρές ενδείξεις για το βέλτιστο για την σταθερότητα εύρος pH.

Ευρέθη απροσδόκητα ότι δεν απαιτείται προσθήκη οργανικών διαλυτών για την παραγωγή φυσικοχημικώς σταθερών συνθέσεων της υδροχλωρικής νορτριπτυλίνης. Η απουσία οργανικών διαλυτών είναι ιδιαίτερα επιθυμητή στις πόσιμες φαρμακευτικές μορφοποιήσεις, ιδιαίτερα για σκευάσματα που προορίζονται για παιδιατρική χρήση, καθώς η παρουσία τους μπορεί να προκαλέσει πρόσθετα προβλήματα ασφάλειας.

Ακόμη πιο απροσδόκητα, ευρέθη ότι συνθέσεις που περιέχουν τη δραστική ουσία με προσθήκη μόνο βενζοϊκού νατρίου παρουσίαζαν φυσικοχημική σταθερότητα ακόμη και υπό επιταχυνόμενες συνθήκες φύλαξης.

To pH του υγρού φορέα προσδιορίστηκε ως κρίσιμη παράμετρος για τη διατήρηση της χημικής και φυσικής ακεραιότητας του προϊόντος. Σε περιοχή pH μεταξύ 3,5 και 5,0 ο υγρός φορέας παρουσιάζει βέλτιστη θερμική σταθερότητα όπως αποδεικνύεται από τα πολύ χαμηλά επίπεδα προσμείξεως.

Σε μία ενσωμάτωση, τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνουν υδροχλωρική νορτριπτυλίνη ως δραστικό συστατικό, βενζοϊκό νάτριο ή κάλιο εντός της περιοχής από 0,1 mg/ml έως 20 mg/ml και κεκαθαρμένο ύδωρ, όπου το pH του πόσιμου διαλύματος είναι από 3,5 έως 5,0.

Σε μια άλλη ενσωμάτωση, τα ελεύθερα αιθανόλης πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα περιλαμβάνουν υδροχλωρική νορτριπτυλίνη ως δραστικό συστατικό, βενζοϊκό νάτριο ή κάλιο εντός της περιοχής από 0,4 mg/ml έως 4 mg/ml και κεκαθαρμένο ύδωρ, όπου το pH του πόσιμου διαλύματος είναι από 3,5 έως 5,0.

Κατά προτίμηση τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα σύμφωνα με την εφεύρεση περιλαμβάνουν υδροχλωρική νορτριπτυλίνη σε συγκέντρωση από 1 mg/ml έως 50 mg/ml.

Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, το pH του πόσιμου διαλύματος είναι από 3,5 έως 4,5.

Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν εξαιρετικές φυσικοχημικές ιδιότητες ακόμη και όταν δεν περιέχουν οργανικούς διαλύτες. Έτσι, κατά προτίμηση τα υδατικά φαρμακευτικά διαλύματα υδροχλωρικής νορτριπτυλίνης της παρούσας εφεύρεσης δεν περιέχουν οργανικούς διαλύτες όπως η πολυαιθυλενογλυκόλη, η γλυκερόλη, η σορβιτόλη, η προττυλενογλυκόλη ή συνδυασμούς αυτών, που μπορεί να προκαλέσουν επιπλέον προβλήματα ασφάλειας και τοξικότητας.

Στα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα σύμφωνα με την εφεύρεση μπορεί να προστεθεί ένας φαρμακευτικούς αποδεκτός γλυκαντικός παράγοντας. Ο γλυκαντικός παράγοντας καλύπτει την εγγενώς πικρή γεύση της φαρμακευτικής ουσίας, παρέχοντας επιπλέον μια ευχάριστη επίγευση και αυξάνοντας έτσι τη συμμόρφωση με τη φαρμακευτική αγωγή. Ο γλυκαντικός παράγοντας μπορεί να είναι ένας φυσικός γλυκαντικός παράγοντας, ένας μη σακχαρώδης συνθετικός γλυκαντικός παράγοντας ή ένας συνδυασμός αυτών.

Ο φυσικός γλυκαντικός παράγοντας που μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων, την ερυθριτόλη, τη ξυλιτόλη, τη μαννιτόλη, τη μαλτιτόλη, τη φρουκτόζη, τη γλυκόζη, τη σακχαρόζη, τη μαλτόζη ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών.

Οι μη σακχαρώδεις συνθετικοί γλυκαντικοί παράγοντες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, τη σουκραλόζη, τη νατριούχο σακχαρίνη, τη σακχαρίνη, την ασπαρτάμη, την καλιούχο ακεσουλφάμη ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών.

Ένας κατάλληλος φαρμακευτικώς αποδεκτός γλυκαντικός παράγοντας σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση είναι η σουκραλόζη όπως περιγράφεται στην αντίστοιχη μονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιείας.

Η συγκέντρωση της σουκραλόζης στα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης είναι κατά προτίμηση εντός του εύρους τιμών από 0,5 mg/ml έως 10 mg/ml.

Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η συγκέντρωση της σουκραλόζης είναι εντός του εύρους τιμών από 0,5 mg/ml έως 5 mg/ml. Το επιπλέον πλεονέκτημα της χρήσης σουκραλόζης εντός αυτού του εύρους συγκεντρώσεων είναι η παροχή πόσιμων φαρμακευτικών διαλυμάτων υδροχλωρικής νορτριπτυλίνης με ελάχιστες ποσότητες εκδόχου, κάτι το οποίο είναι επιθυμητό σε συνθέσεις που προορίζονται για χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό, οι οποίες ταυτόχρονα επαρκούν για την διατήρηση της ικανότητάς της να καλύπτει την εγγενώς πικρή γεύση της φαρμακευτικής ουσίας.

Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης είναι απαλλαγμένα από p-υδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα, p-υδροξυβενζοϊκό προπυλεστέρα, pυδροξυβενζοϊκό αιθυλεστέρα, μετά νατρίου άλατα των εστέρων ή συνδυασμούς αυτών. Είναι σημαντικό οι συνθέσεις αυτές να μην περιλαμβάνουν εστέρες του pυδροξυβενζοϊκού οξέος των οποίων η παρουσία εγείρει ζητήματα ασφάλειας και τοξικότητας.

Τα πόσιμα υδατικά φαρμακευτικά διαλύματα υδροχλωρικής νορτριπτυλίνης, σύμφωνα με την εφεύρεση, μπορούν επίσης προαιρετικά να περιέχουν επιπλέον έκδοχα που συνήθως χρησιμοποιούνται στην παρασκευή χορηγούμενων από του στόματος υγρών συνθέσεων, όπως παράγοντες ρύθμισης του ιξώδους και παράγοντες γεύσης.

Οι παράγοντες ρύθμισης του ιξώδους μπορεί να είναι, για παράδειγμα, η νατριούχος καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη, η μεθυλοκυτταρίνη, η υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, η πολυβινυλοπυρρολιδόνη, η μαλτιτόλη ή οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών.

Οι κατάλληλοι γευστικοί παράγοντες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, οποιονδήποτε από τους πολλούς μη τοξικούς φυσικούς ή τεχνητούς γευστικούς παράγοντες που είναι γνωστοί στην καθημερινή πρακτική. Συγκεκριμένα, οι γευστικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται μπορεί να περιλαμβάνουν μία ή περισσότερες από μία ποικιλία φυσικών ή τεχνητών γεύσεων φρούτων. Εναλλακτικά, ή επιπλέον, οι αρωματικοί παράγοντες μπορούν να περιλαμβάνουν ένα ή περισσότερα από τα φυσικά ή τεχνητά αρώματα βανίλιας, σοκολάτας και καραμέλας, μεταξύ άλλων.

Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, τα από του στόματος χορηγούμενα φαρμακευτικά διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης αποτελούνται από 2,28 mg/ml υδροχλωρική νορτριπτυλίνη, 0,50 mg/ml βενζοϊκό νάτριο, 2,00 mg/ml σουκραλόζη και κεκαθαρμένο ύδωρ, όπου το pH του πόσιμου διαλύματος είναι από 3,5 έως 4,5.

Σε μία άλλη προτιμώμενη ενσωμάτωση, τα από του στόματος χορηγούμενα φαρμακευτικά διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης αποτελούνται από 5,70 mg/ml υδροχλωρική νορτριπτυλίνη, 0,50 mg/ml βενζοϊκό νάτριο, 2,00 mg/ml σουκραλόζη και κεκαθαρμένο ύδωρ, όπου το pH του πόσιμου διαλύματος είναι από 3,5 έως 4,5.

Τα πόσιμα υδατικά φαρμακευτικά διαλύματα υδροχλωρικής νορτριπτυλίνης της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν εξαιρετική διάρκεια ζωής κατά την χρήση (δηλ. διάρκεια ζωής μετά την πρώτη χρήση) όταν παρέχονται σε δοχεία πολλαπλών δόσεων. Συγκεκριμένα, παραμένουν φυσικοχημικώς σταθερά και ταυτόχρονα διατηρούνται αποτελεσματικά όταν αποθηκεύονται σε θερμοκρασία δωματίου (20 °C -25 °C) ακόμη και όταν τα δοχεία ανοίγονται τουλάχιστον μία φορά την ημέρα για τουλάχιστον ένα μήνα.

Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να παρασκευαστούν χρησιμοποιώντας μεθόδους πολύ γνωστές στην προγενέστερη τεχνική. Για παράδειγμα, μπορούν να παρασκευαστούν χρησιμοποιώντας την ακόλουθη διαδικασία:

Οι προδιαγραφόμενες ποσότητες δραστικής ουσίας και εκδοχών ζυγίζονται σε κατάλληλα δοχεία. Η κατάλληλη ποσότητα κεκαθαρμένου ύδατος προστίθεται στην κύρια δεξαμενή ανάμειξης και στη συνέχεια φορτώνεται η καθορισμένη ποσότητα υδροχλωρικής νορτριπτυλίνης. Το διάλυμα αναδεύεται μέχρι πλήρους διάλυσης. Οι ποσότητες βενζοϊκού νατρίου και σουκραλόζης προστίθενται διαδοχικά στα περιεχόμενα του προηγούμενου σταδίου υπό ανάδευση. Η πλήρης διάλυση κάθε εκδόχου εξασφαλίζεται πριν από την προσθήκη του επόμενου στη σειρά. To pH ρυθμίζεται σε 3,5 - 5,0 με τη βοήθεια διαλύματος υδροχλωρικού οξέος 1 ,0Ν ή υδροξειδίου του νατρίου 1 ,0Ν. Στον τελικό όγκο προστίθεται κεκαθαρμένο ύδωρ υπό ανάδευση. Το τελικό διάλυμα φιλτράρεται και μεταγγίζεται σε κατάλληλες γυάλινες φιάλες.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ

Τα ακόλουθα παραδείγματα δείχνουν την επιρροή του προτεινόμενου, σύμφωνα με την εφεύρεση, φορέα, στην σταθερότητα της υδροχλωρικής νορτριπτυλίνης και στην ικανότητα συντήρησης των πόσιμων διαλυμάτων.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1

Διεξήχθησαν μελέτες προκειμένου να προσδιοριστεί η επίδραση διαφορετικών συνδιαλυτών στη σταθερότητα των πόσιμων διαλυμάτων υδροχλωρικής νορτριπτυλίνης. Αξιολογήθηκαν συνδυασμοί της δραστικής ουσίας με συστατικά που χρησιμοποιούνται συνήθως σε πόσιμα διαλύματα για πιθανή σταθεροποιητική δράση μετά από τοποθέτηση σε θαλάμους σταθερότητας για περίοδο δύο μηνών υπό ακραίες και επιταχυνόμενες συνθήκες (55 °C & 40 °C/75% σχετική υγρασία (RH)). Τα επίπεδα των προσμείξεων που παρήχθησαν χρησιμοποιήθηκαν ως αποκρίσεις της μελέτης. Κατά τη διάρκεια της ίδιας μελέτης, μελετήθηκε το προφίλ σταθερότητας της υδροχλωρικής νορτριπτυλίνης ως συνάρτηση του pH προκειμένου να αποκτηθούν ισχυρές ενδείξεις σχετικά με το βέλτιστο για την σταθερότητα εύρος pH. Η συγκέντρωση των προσμείξεων υπολογίστηκε με υγρή χρωματογραφία υψηλής πίεσης (HPLC).

Πίνακας 2 - Μελέτες αξιολόγησης εκδοχών

Πίνακας 3 - Δεδομένα σταθερότητας

B.R.L: Κάτω από το όριο αναφοράς (0.1%), B.Q.L: Κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης, N.D.: Δενανιχνεύθηκε, RRT: Σχετικός χρόνος κατακράτησης, R.H.: Σχετική υγρασία

Οι εφευρέτες ανακάλυψαν απροσδόκητα ότι δεν απαιτείται η προσθήκη αιθανόλης (100 mg/ml), προπυλενογλυκόλης (400 mg/ml) ή υγρής σορβιτόλης 70% (400 mg/ml) για την παραγωγή φυσικοχημικούς σταθερών συνθέσεων της υδροχλωρικής νορτριπτυλίνης. Συνεπώς, αυτά τα έκδοχα αποκλείστηκαν από την περαιτέρω ανάπτυξη.

Σύμφωνα με την επίδραση του pH στην ποιότητα των συνθέσεων, διαπιστώθηκε ένα είδος εξάρτησης της σταθερότητας από το pH. Οι καταγεγραμμένες βέλτιστες συμπεριφορές παρατηρήθηκαν για την περιοχή pH γύρω στο 4, ενώ τιμές pH γύρω στο 3 ή γύρω στο 6 έδωσαν κάποιες άγνωστες προσμείξεις, η κινητική του σχηματισμού των οποίων είναι θερμικώς καταλυόμενη.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2

Μελέτη για την βελτιστοποίηση των επιπέδων των συντηρητικών

Πραγματοποιήθηκε περαιτέρω βελτιστοποίηση των συνθέσεων με βάση τα αρχικά αποτελέσματα μορφοποίησης. Η δράση συντήρησης του βενζοϊκού νατρίου παρατηρείται σε όξινα περιβάλλοντα και ως εκ τούτου η οξύτητα αρχικά ρυθμίστηκε σε pH 3,5 - 4,5, μια τιμή η οποία βρίσκεται εντός της βέλτιστης περιοχής pH.

Η σουκραλόζη μπορεί να προστεθεί για την βελτίωση των οργανοληπτικών χαρακτηριστικών του προϊόντος, λόγω της χημικής αδράνειας και της έντονης γλυκύτητάς της χωρίς μεταλλική επίγευση.

Σύμφωνα με τις απαιτήσεις της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας, η επάρκεια του συντηρητικού παράγοντα βενζοϊκού νατρίου στις βελτιστοποιημένες συνθέσεις προσδιορίστηκε με τη βοήθεια δοκιμών αποτελεσματικότητας συντηρητικού (ΡΕΤ). Επιπλέον, τα από του στόματος χορηγούμενα διαλύματα της νορτριπτυλίνης διατρέχουν μεγάλο κίνδυνο μόλυνσης, δεδομένου ότι έχουν τη μορφή πολλαπλών δόσεων, και επομένως οι βελτιστοποιημένες συνθέσεις ελέγχθηκαν επίσης υπό συνθήκες προσομοίωσης του χειρισμού κατά τη χρήση.

Μια σειρά δοκιμών υποβλήθηκαν σε αυτήν την δοκιμασία πρόκλησης για τον προσδιορισμό της ελάχιστης ποσότητας που απαιτείται για την προκύψει ένα προϊόν το οποίο να διατηρεί τη μικροβιολογική του ακεραιότητα κατά τη διάρκεια ζωής του. Εξετάστηκαν οι ακόλουθες συνθέσεις με περιεκτικότητα σε υδροχλωρική νορτριπτυλίνη 5,70 mg/ml, περιεκτικότητα σε σουκραλόζη 2,0 mg/ml σε τιμή pH 3,5 -4,5 και διαφορετικές ποσότητες του συντηρητικού βενζοϊκό νάτριο: Τ1 (1,0 mg/ml), Τ2 (0,8 mg/ml), Τ3 (0,5 mg/ml) και Τ4 (0,45 mg/ml). Η σύνθεση Τ4 δοκιμάστηκε επίσης για σταθερότητα κατά τη χρήση.

Τα παραπάνω διαλύματα παρασκευάσθηκαν μέσω μιας διαδικασίας παρασκευής, όπου οι προδιαγραφόμενες ποσότητες δραστικής ουσίας και εκδοχών ζυγίζονται σε κατάλληλα δοχεία. Η κατάλληλη ποσότητα κεκαθαρμένου ύδατος προστέθηκε στην κύρια δεξαμενή ανάμειξης και στη συνέχεια φορτώθηκε η καθορισμένη ποσότητα υδροχλωρικής νορτριπτυλίνης. Το διάλυμα αναδεύτηκε μέχρι πλήρους διάλυσης. Οι ποσότητες του βενζοϊκού νατρίου και της σουκραλόζης προστέθηκαν διαδοχικά στα περιεχόμενα του προηγούμενου σταδίου υπό ανάδευση. Η πλήρης διάλυση κάθε εκδόχου εξασφαλίστηκε πριν από την προσθήκη του επόμενου στη σειρά. To pH ρυθμίστηκε σε 3,5 - 4,5 με τη βοήθεια διαλύματος υδροχλωρικού οξέος 1 ,0Ν ή διαλύματος υδροξειδίου του νατρίου 1,0 Ν. Το διάλυμα φτάνει στον τελικό όγκο με την προσθήκη κεκαθαρμένου ύδατος, φιλτράρεται μέσα από φυσίγγιο πολυπροπυλενίου των 40μm και το διάλυμα μεταγγίζεται σε κατάλληλες γυάλινες φιάλες.

Για τους σκοπούς της προσομοίωσης του χειρισμού κατά τη χρήση, ανακτήθηκαν καθημερινά όγκοι του 1 ml για ένα διάστημα έως 30 ημέρες χρησιμοποιώντας την καθορισμένη σύριγγα μέτρησης. Ο υπολειπόμενος όγκος διαλύματος υποβλήθηκε στον σχετικό έλεγχο.

Με την εφαρμογή της μικροβιολογικής μεθόδου της ενσωμάτωσης (pour-plate method), όπως περιγράφεται στο σχετικό κεφάλαιο της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας, καταγράφηκαν τα ακόλουθα αποτελέσματα (δηλ. αποικίες) στα χρονικά διαστήματα που ορίζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4 - Αποτελέσματα δοκιμών αντιμικροβιακής αποτελεσματικότητας

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 4, οι συνθέσεις που ελέγχθηκαν εμφανίζουν σημαντική αντίσταση στους μικροοργανισμούς που εξετάστηκαν, ακόμη και μετά από χειρισμό κατά τη χρήση.

Συνολικά, λαμβάνοντας υπόψιν το σύνολο των δεδομένων σε συνδυασμό με όλους τους εμπλεκόμενους παράγοντες κινδύνου, η συγκέντρωση βενζοϊκού νατρίου 0,5 mg/ml θεωρείται ικανοποιητική, αφού παρέχει το απαραίτητο περιθώριο ασφαλείας όταν η αποτελεσματικότητα και/ή η περιεκτικότητα του συντηρητικού μειώνεται με την πάροδο του χρόνου και τον χειρισμό κατά την χρήση.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 3

Ο πίνακας 5 δείχνει τις προτιμώμενες συνθέσεις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση.

Πίνακας 5 - Προτιμώμενες συνθέσεις

Η αποτελεσματικότητα των παραπάνω βελτιστοποιημένων συνθέσεων αποδείχθηκε περαιτέρω στο πλαίσιο ενός επίσημου προγράμματος σταθερότητας σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές του International Conference on Harmonisation (ICH), όπως φαίνεται στον Πίνακα 5. Ο ποσοτικός προσδιορισμός του βενζοϊκού νατρίου, της υδροχλωρικής νορτριπτυλίνης και της περιεκτικότητας σε προσμείξεις στα διαλύματα πραγματοποιήθηκε με HPLC.

Πίνακας 6 - Δεδομένα σταθερότητας για τις συνθέσεις Ε1 έως Ε3

B.R.L: Κάτω από το όριο αναφοράς (0.1%), B.D.L: Κάτω από το όριο ανίχνευσης, N.D.: Δεν ανιχνεύθηκε

Τα αποτελέσματα δείχνουν εξαιρετική διάρκεια ζωής κατά τη χρήση. Συγκεκριμένα, οι συνθέσεις παραμένουν φυσικοχημικά σταθερές και ταυτόχρονα συντηρούνται αποτελεσματικά ακόμα και όταν αποθηκεύονται για έξι μήνες υπό ακραίες συνθήκες θερμότητας και υγρασίας (40°C / 75%RH).

Claims (11)

ΑΞΙΩΣΕΙΣ

1. Πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα απαλλαγμένο από αιθανόλη που περιλαμβάνει υδροχλωρική νορτριπτυλίνη, βενζοϊκό νάτριο ή κάλιο εντός της περιοχής από 0,1 mg/ml έως 20 mg/ml και κεκαθαρμένο ύδωρ, όπου το pH του πόσιμου διαλύματος είναι από 3,5 έως 5,0.

2. Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου το βενζοϊκό νάτριο ή κάλιο είναι εντός της περιοχής από 0.4 mg/ml έως 4 mg/ml.

3. Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την αξίωση 1 ή 2, όπου η συγκέντρωση της υδροχλωρικής νορτριπτυλίνης είναι από 1 mg/ml έως 50 mg/ml.

4. Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3, όπου το pH του πόσιμου διαλύματος είναι από 3,5 έως 4,5.

5. Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 4, το οποίο είναι απαλλαγμένο από οργανικούς συνδιαλύτες που επιλέγονται από την ομάδα που περιλαμβάνει τη πολυαιθυλενογλυκόλη, τη γλυκερόλη, τη σορβιτόλη, τη προπυλενογλυκόλη και μίγματα αυτών.

6. Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 5, το οποίο περαιτέρω περιλαμβάνει ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό γλυκαντικό παράγοντα.

7. Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την αξίωση 6, όπου ο φαρμακευτικώς αποδεκτός γλυκαντικός παράγοντας είναι η σουκραλόζη σε συγκέντρωση που κυμαίνεται από 0,5 mg/ml έως 10 mg/ml.

8. Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την αξίωση 7, όπου η συγκέντρωση της σουκραλόζης είναι εντός της περιοχής από 0,5 mg/ml έως 5 mg/ml.

9. Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 8, το οποίο είναι απαλλαγμένο από ρ-υδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα, ρυδροξυβενζοϊκό προττυλεστέρα, p-υδροξυβενζοϊκό αιθυλεστέρα, μετά νατρίου άλατα των εστέρων τους ή συνδυασμούς αυτών.

10. Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την αξίωση 1, το οποίο αποτελείται από

2,28 mg/ml υδροχλωρική νορτριπτυλίνη

0,50 mg/ml βενζοϊκό νάτριο

2,00 mg/ml σουκραλόζη

και κεκαθαρμένο ύδωρ, όπου το pH του πόσιμου διαλύματος είναι από 3,5 έως 4,5.

11. Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την αξίωση 1, το οποίο αποτελείται από

5,70 mg/ml υδροχλωρική νορτριπτυλίνη

0,50 mg/ml βενζοϊκό νάτριο

2,00 mg/ml σουκραλόζη

και κεκαθαρμένο ύδωρ, όπου το pH του πόσιμου διαλύματος είναι από 3,5 έως 4,5.