FR3119986A1 - Composition émulsion eau dans huile et ses utilisations dans la prévention et/ou le traitement des dommages cutanés causés par les rayonnements - Google Patents
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Abstract
L’invention concerne une composition sous une forme adaptée à une administration par voie topique à base d’eau comprenant un vasoconstricteur. L’invention se caractérise en ce qu’elle se présente sous forme d’émulsion eau dans huile comportant des cristaux liquides et en ce que la composition comprend un vasoconstricteur choisi parmi la brimonidine ou ses sels, dans une phase solvantée comprenant : - du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol ; - un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate (comme agent filmogène hydrophile ; - de la glycérine ; - un émulsifiant choisi parmi l’association PEG-75 stearate et glycéryl monostéarate et l’association polyoxyethylène-20 sorbitan monostearate (polysorbate-60) et alcool cétostéarylique ; - un acide oléique ou un alcool oléique, préférentiellement un alcool oléique ; - et une phase huileuse adaptée à l’obtention d’une émulsion eau dans huile comportant des cristaux liquides. L’invention concerne également la composition selon l’invention pour son utilisation en tant que médicament, plus particulièrement dans la prévention et/ou le traitement de dermatite résultant d’un rayonnement notamment dans le cadre d’un traitement par radiothérapie. Figure 6
Description
L’invention concerne le domaine des compositions pharmaceutiques sous une forme adaptée à une administration par voie topique. Elle concerne plus particulièrement une composition pharmaceutique comprenant un vasoconstricteur tel que la brimonidine ou ses sels, ainsi qu’une telle composition pour son utilisation en tant que médicament, plus particulièrement dans la prévention et/ou le traitement des dommages cutanés causés par les rayonnements.
Parmi les types de rayonnements pouvant causer des dommages à la peau, on peut citer les ultraviolets (UV) incluant les UVA et UVB pouvant provoquer des coups de soleil, les rayons dans le domaine du visible, le rayonnement infrarouge (IR), les rayonnements ionisants tels que les rayons X et les rayonnements alpha, beta, ou encore gamma ou encore les rayonnements composés de protons.
L’un des premiers effets tissulaires de l’exposition à un rayonnement est l’érythème, une réponse inflammatoire provoquant la vasodilatation des vaisseaux sanguins et le rougissement de la peau. Cette réaction est visible approximativement 6 à 8 heures après l’exposition UV et disparaît au bout de 36 à 48 heures.
Il est connu que l'application cutanée sur le visage d'un agoniste des récepteurs alpha2-adrénergiques hautement sélectif va réduire l'érythème par une vasoconstriction cutanée directe. La principale caractéristique de la vasoconstriction cutanée est la pâleur ; en diminuant le diamètre des artérioles et des petits vaisseaux du derme, cela entraine une réduction immédiate du flux sanguin produisant notamment une diminution de la couleur de la peau.
Ainsi, le gel MIRVASO® (0,5% p/p de brimonidine tartrate) est indiqué dans le traitement symptomatique de l'érythème facial associé à la rosacée chez l'adulte.
La brimonidine est plus particulièrement connue comme étant un agoniste des récepteurs alpha2-adrénergiques hautement sélectif. La brimonidine est 1 000 fois plus sélective pour les récepteurs alpha2-adrénergiques que pour les récepteurs alpha1-adrénergiques.
La brimonidine s'est avérée être utile dans le traitement de l'érythème causé par l'acné rosacée, et a été proposée pour d’autres troubles cutanés, voir par exemple la demande de brevet US10/853 585, la demande de brevet US10/626 037 et la demande de brevet US12/193098.
La brimonidine (tartrate) présente une stabilité chimique appropriée à une administration par voie topique et un profil de solubilité qui offre différentes options de formulation.
Par contre, il est généralement difficile de créer une libération et des réservoirs cutanés avec des actifs ionisés y compris des sels car ils ont tendance à pénétrer moins facilement dans le stratum corneum (barrière composée majoritairement de lipides). En outre, de tels actifs ont également tendance à être rapidement éliminés des tissus viables en raison de leur solubilité aqueuse.
La brimonidine est en effet une molécule hydrophile et présente donc une pénétration difficile à travers le stratum corneum, lipidique.
Par contre, une fois le stratum corneum traversé, la brimonidine se trouve dans un milieu hydrophile (épiderme, notamment la couche granuleuse et la couche basale puis derme), pour être alors éliminée entraînant donc une perte d’efficacité en termes de vasoconstriction.
La structure de la barrière formée par la peau constitue donc un véritable défi pour obtenir une formulation topique destinée à être appliquée sur la peau permettant à l’actif vasoconstricteur d’une part de passer la couche lipidique extérieure et ensuite de ne pas être éliminé rapidement au niveau des couches hydrophiles inférieures afin d’avoir un effet vasoconstricteur à la fois rapide, constant et prolongé pendant une durée de 16 heures voire 24 heures.
Par ailleurs, la concentration en actif vasoconstricteur utilisée ne doit pas être trop élevée car elle entrainerait alors un risque d’une exposition importante et potentiellement néfaste au niveau systémique.
De plus, certains composés utilisés dans des compositions destinées à une application topique peuvent entraîner des effets secondaires qui peuvent en limiter l'utilisation et donc l'efficacité. Par exemple, certains actifs présentent l'inconvénient majeur d'induire de l'irritation pouvant entraîner une tolérance médiocre du produit. Cela peut ainsi créer chez le patient un comportement de non-observance du traitement et du mécontentement à l'égard dudit traitement.
A cet effet, la formulation du gel MIRVASO® à base de parahydroxybenzoate de méthyle, propylène glycol, carbomère, phénoxyéthanol, glycérol, titane dioxyde, sodium hydroxyde et d’eau purifiée n'est par exemple pas adaptée pour la prévention des lésions liées au rayonnement ; une telle formulation possède une pharmacocinétique non optimale avec une activité limitée de 6 heures à 12 heures après application. De plus, elle contient des particules de dioxyde de titane qui interfèrent avec le rayonnement si celui-ci est utilisé à visée thérapeutique comme dans la prévention ou le traitement de la radiodermite.
Or, il existe aujourd’hui un besoin de développer de nouvelles compositions permettant de limiter les effets liés à un rayonnement et notamment ceux secondaires au traitement du cancer par radiothérapie.
Les radiodermites (ou dermatites radio-induites) sont des lésions qui peuvent être douloureuses, sont inquiétantes pour le patient et peuvent conduire à l’arrêt transitoire ou définitif du traitement.
Le traitement des radiodermites aigües ne fait pas l’objet d’un consensus. Différentes solutions ont été proposées, sans niveaux de satisfaction suffisants aujourd'hui pour être adoptées par tous.
Pour les radiodermites aigües de grade 1, des émollients, appliqués quelques heures après la séance de rayons (par exemple DEXERYL®, TOPICREME®) hydratent la peau et apportent un bien-être transitoire au patient.
Toutefois, il est important de noter que cette option impose de ne pas appliquer ces produits avant la séance, pour éviter un effet bolus (augmentation locale de la dose d’irradiation) et un risque accru de brûlure.
Certains produits plus spécifiques sont proposés sur les lésions de radiodermite tels que des crèmes à base d'acide hyaluronique, la crème TETA® ou la BIAFINE®. Il est néanmoins rappelé ici que ces traitements n’ont pas fait la preuve de leur efficacité et qu’au contraire les études cliniques ont conclu à l’absence d’effet.
Les dermocorticoïdes locaux (par exemple DIPROSONE®) sont à appliquer également après la séance. Le principe théorique d'utilisation de ces produits est de diminuer l'inflammation provoquée par la radiothérapie. Si les dermocorticoïdes n'apportent pas de réels bénéfices sur l'évolution des radiodermites, ils sont efficaces en cas de réaction allergique locale (par exemple en cas d’eczéma lié aux adhésifs utilisés pour les marquages).
Dans le cas des radiodermites aigües, la poursuite du traitement par radiothérapie peut être interrompue provisoirement si le radiothérapeute le juge nécessaire ou préférable, selon l'avancée du traitement et les priorités thérapeutiques.
L'utilisation d'un vasoconstricteur topique, l'épinéphrine, a été décrite pour la prévention de la radiodermatite chez des patientes atteintes d'un cancer du sein recevant une radiothérapie (James F. Cleary et al., Significant suppression of radiation dermatitis in breast cancer patients using a topically applied adrenergic vasoconstrictor. Radiation Oncology, 2017).
Toutefois, un tel produit qui est une préparation extemporanée à base d’alcool qui s’évapore, requiert d’être appliqué juste avant le traitement par radiothérapie, jusqu’à 20 minutes avant. Par ailleurs sont effet est limité notamment du fait d’une durée d’action trop courte. Ainsi, seuls 50% des patients ont présenté un bénéfice significatif dans l’étude en question.
Dans ces traitements anticancéreux déjà difficiles à supporter pour les patients, les effets secondaires peuvent être limitants et peuvent interférer avec le déroulement optimal du traitement. Il existe donc un besoin réel de disposer de nouvelles formulations efficaces permettant de produire un effet protecteur puissant et prolongé et ainsi de réduire sensiblement les effets secondaires cutanés du traitement par radiothérapie.
Il existe donc un besoin de mettre au point de nouvelles formulations visant à réduire le flux sanguin dans la peau de manière puissante, prolongée, contrôlée dans le temps, limitée au site d’application et palliant les inconvénients cités précédemment en termes de tolérance, d'efficacité et d'observance pour les patients soumis à des rayonnements notamment pour les patients cancéreux traités par radiothérapie.
Problème technique
Considérant ce qui précède, un problème que se propose de résoudre la présente invention consiste à développer une formulation topique optimisée à base d’un vasoconstricteur bien établi, tel que la brimonidine tartrate, visant à améliorer la durée et la puissance d’activité du vasoconstricteur pour prévenir et réduire de manière significative les principaux effets secondaires cutanés causés par les rayonnements notamment dans le traitement du cancer par radiothérapie.
Avantages apportés
Le Demandeur a développé une nouvelle composition topique qui améliore la durée et la puissance de vasoconstriction en permettant une biodisponibilité du vasoconstricteur dans le derme et l’épiderme pendant une période supérieure à 12-14 heures, pour fournir une protection de la peau contre les dommages cutanés induits par les rayonnements et plus particulièrement contre les effets secondaires cutanés d’un traitement par radiothérapie tout en évitant toute interférence avec les rayons de la radiothérapie qui réduirait l’efficacité de ceux-ci sur la tumeur traitée ou le champ d’irradiation.
Des combinaisons complexes et difficiles à prévoir de solvants polaires de faible poids moléculaire (inférieur à 150 g/mol, préférentiellement inférieur à 100 g/mol) et de solvants polaires de plus gros poids moléculaire (supérieur à 150 g/mol, préférentiellement entre 350-650 g/mol) ont été développées afin d’essayer de créer un réservoir de brimonidine tartrate à la surface de la peau et dans les couches supérieures du stratum corneum. Or, la formation de réservoirs de composés hydrophiles est beaucoup plus complexe que pour les agents lipophiles car les composés polaires ne se répartissent pas dans le stratum corneum aussi facilement que des composés lipophiles. En outre, les composés hydrophiles se répartissent plus librement dans les tissus viables et sont éliminés par la circulation du système vasculaire local sous-jacent. Ainsi, il faut identifier un équilibre compositionnel optimal et complexe pour moduler les variables comme la thermodynamique, la solubilité superficielle résiduelle, la solubilité dans le stratum corneum et pénétration et rémanence dans les tissus viables (effets de traction / traînée de solvant).
En plus des paramètres décrits ci-dessus, les éléments qui sont importants pour créer des formes posologiques et des produits finis acceptables ont également été pris en compte lors du développement des compositions selon l’invention. Les compositions selon l’invention ont été établies autour de systèmes de solvants optimaux qui facilitent l'administration cutanée et fournissent une stabilité physique, chimique et microbiologique adéquate, en plus d'une tolérance locale appropriée et d'une élégance cosmétique.
La composition topique optimisée ainsi proposée par le Demandeur améliore la durée de vasoconstriction (d’une durée d’au moins 14 jusqu’à 24 heures) ainsi que la puissance de celle-ci sans perturber le passage du rayonnement au travers de la peau, ce qui compromettrait son efficacité.
La composition selon l’invention va permettre la création d’un réservoir d’actif vasoconstricteur polaire au niveau du stratum corneum, phénomène habituellement obtenu seulement avec des molécules lipophiles telles que des corticostéroïdes, les molécules polaires étant généralement « lessivées » rapidement par la circulation sanguine. Ceci permet une persistance dans la peau et donc un effet maximal et rapide lors de chaque ré-application. Cette cinétique permet une efficacité préventive maximale et offre une flexibilité d’utilisation aux patients et aux radiothérapeutes.
L’optimisation de la composition adaptée notamment au traitement par radiothérapie permet de favoriser l’observance du patient et de maximiser l’efficacité du traitement anticancéreux.
Aussi, la nouvelle formulation topique ainsi développée par le Demandeur est bien tolérée car non-irritante ou très faiblement irritante par rapport aux compositions de l’art antérieur, avec une pénétration cutanée et une solubilisation de la brimonidine tartrate améliorées.
Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l’invention mises au point sont également économiques, faciles et rapides à préparer.
Solution technique
La solution à ce problème posé a pour premier objet une composition sous une forme adaptée à une administration par voie topique à base d’eau comprenant un vasoconstricteur, ladite composition se présentant sous forme d’émulsion eau dans huile comportant des cristaux liquides et ledit vasoconstricteur étant choisi parmi la brimonidine ou ses sels, dans une phase solvantée comprenant :
- du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol ;
- un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate comme agent filmogène hydrophile ;
- de la glycérine ;
- un émulsifiant choisi parmi l’association PEG-75 stearate et glycéryl monostéarate et l’association polyoxyethylène-20 sorbitan monostearate (polysorbate-60) et alcool cétostéarylique ;
- un acide oléique ou un alcool oléique, préférentiellement un alcool oléique ; et
- une phase huileuse adaptée à l’obtention d’une émulsion eau dans huile comportant des cristaux liquides.
- du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol ;
- un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate comme agent filmogène hydrophile ;
- de la glycérine ;
- un émulsifiant choisi parmi l’association PEG-75 stearate et glycéryl monostéarate et l’association polyoxyethylène-20 sorbitan monostearate (polysorbate-60) et alcool cétostéarylique ;
- un acide oléique ou un alcool oléique, préférentiellement un alcool oléique ; et
- une phase huileuse adaptée à l’obtention d’une émulsion eau dans huile comportant des cristaux liquides.
Elle a également pour second objet une composition selon l’invention pour son utilisation comme médicament.
L'invention et les avantages qui en découlent seront mieux compris à la lecture de la description et des modes de réalisation non limitatifs qui suivent, au regard des figures annexées dans lesquelles :
La représente les mesures de stabilité en utilisant le LUMiSizer® pour les compositions 19-0155.0045 (émulsion E/H à base de Brij/Arlamol), 19-0155.0065P (émulsion E/H à base de Brij/Arlamol), 19-0155.0090 (émulsion E/H à base de Gelot 64) et 19-0155.0091 (émulsion E/H à base de Polawax).
La représente les mesures de stabilité en utilisant le LUMiSizer® pour les compositions 19-0155.0044, 19-0155.0070P, 19-0155.0076/F2, 19-0155.0083, 19-0155.0086, 19-0155.0088 et 19-0155.0089.
La représente les mesures de viscosité obtenues avec différentes compositions en utilisant la composition de référence 19-0155-0090P/F3 suivant les conditions de procédé réalisées dans le cadre de l’exemple 5 et plus particulièrement du Tableau 14.
La représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec différentes compositions émulsion E/H 19.0155-0083/F1 (à base de Gelot-64), 19.0155-0087/F1 (à base de Gelot-64) et 19.0155.0086A/F1 (à base de Polawax).
La représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec différentes compositions émulsions 19-0155.0091/F1 (à base de Polawax), 19-0155.0089/F1 (à base de Brij) et 19-0155-0090/F1 (à base de Gelot).
La représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec différentes compositions émulsion eau dans huile actives (comprenant la brimonidine tartrate) ou sans actif (ne comprenant que le véhicule).
La représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec différentes compositions émulsion eau dans huile actives (comprenant la brimonidine tartrate, 19-0155-0102/F5) ou sans actif (ne comprenant que le véhicule, 19.0155-0102P/F2).
La représente les scores moyens d'érythème obtenus avec différentes compositions émulsion eau dans huile actives (comprenant la brimonidine tartrate) ou sans actif (ne comprenant que le véhicule).
La représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec des produits vasoconstricteurs de référence.
La représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec une composition MIRVASO modifiée 1,5% p/p de brimonidine tartrate (19-0155-0098/F1), une solution Norépinephrine et MIRVASO® (0,5% p/p de brimonidine tartrate).
L’invention concerne une composition sous une forme adaptée à une administration par voie topique à base d’eau comprenant un vasoconstricteur.
La composition topique selon l’invention se caractérise en ce qu’elle se présente sous forme d’émulsion eau dans huile comportant des cristaux liquides.
Les cristaux liquides sont des agrégats infinis de molécules qui améliorent considérablement la solubilisation et facilitent l’émulsification.
Du point de vue de la microstructure, la combinaison d'un émulsifiant hydrophile non ionique avec un alcool gras aliphatique conduit à une organisation spécifique dans la phase continue de l'émulsion en produisant des cristaux liquides entourés de phases lamellaires. La prévalence des phases lamellaires est liée à l'excès d'alcool(s) gras.
Les formulations à base de cristaux liquides offrent plusieurs avantages en tant que véhicules pour les compositions topiques, notamment :
- réparation de la barrière cutanée ;
- apport d'hydratation à la peau ;
- excellente tolérance ;
- réparation de la barrière cutanée ;
- apport d'hydratation à la peau ;
- excellente tolérance ;
- amélioration de la libération cutanée de certains actifs.
La composition topique selon l’invention se caractérise en ce qu’elle comprend un vasoconstricteur choisi parmi la brimonidine ou ses sels, dans une phase solvantée comprenant :
- du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol ;
- un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate (KOLLIDON VA 64®) comme agent filmogène hydrophile ;
- de la glycérine ;
- un émulsifiant choisi parmi l’association PEG-75 stearate et glycéryl monostéarate et l’association polyoxyethylène-20 sorbitan monostearate (polysorbate-60) et alcool cétostéarylique ; et
- un acide oléique ou un alcool oléique, préférentiellement un alcool oléique ;
- et une phase huileuse adaptée à l’obtention d’une émulsion eau dans huile comportant des cristaux liquides.
- du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol ;
- un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate (KOLLIDON VA 64®) comme agent filmogène hydrophile ;
- de la glycérine ;
- un émulsifiant choisi parmi l’association PEG-75 stearate et glycéryl monostéarate et l’association polyoxyethylène-20 sorbitan monostearate (polysorbate-60) et alcool cétostéarylique ; et
- un acide oléique ou un alcool oléique, préférentiellement un alcool oléique ;
- et une phase huileuse adaptée à l’obtention d’une émulsion eau dans huile comportant des cristaux liquides.
Par sels ou sels pharmaceutiquement acceptable(s), on entend les sels d'un composé d'intérêt qui sont sûrs et efficaces pour une utilisation topique chez des mammifères et qui possèdent une activité biologique souhaitée. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels de groupes acides ou basiques présents dans les composés spécifiés. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels de chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, phosphate acide, isonicotinate, acétate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, pantothénate, bitartrate, ascorbate, succinate, maléate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, ptoluènesulfonate et le pamoate (c'est- à-dire le 1,1'-méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoate)). Certains composés utilisés dans la présente invention peuvent former des sels pharmaceutiquement acceptables avec différents acides aminés. Des sels de base adaptés comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels d'aluminium, calcium, lithium, magnésium, potassium, sodium, zinc, et diéthanolamine. Pour une revue sur les sels pharmaceutiquement acceptables, voir BERGE et al., 66 J. PHARM. SCI. 1 -19 (1977). Dans le présent contexte, le terme « hydrate » désigne un composé d'intérêt, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci qui comprend en outre une quantité stœchiométrique ou non stœchiométrique d'eau liée à celui-ci par des forces intermoléculaires non covalentes.
De préférence, la brimonidine utilisée dans les compositions selon l’invention est la brimonidine tartrate, bien que la forme sel présente un défi d’un point de vue stabilité pour une formulation émulsion eau dans huile.
En effet, les sels peuvent interagir avec des tensioactifs et des polymères non ioniques et réduire leur solubilité aqueuse et ainsi nuire à la stabilité physique de la formulation semi-solide. Inversement, la forme saline de l'actif génère une solubilité aqueuse relativement élevée et permet avantageusement la conception et l'évaluation de formulations à base aqueuse, qui peuvent offrir des performances améliorées en termes de tolérance sensorielle et locale.
Des concentrations comprises entre 0,15% et 3,00% de brimonidine ou ses sels, préférentiellement de brimonidine tartrate, en poids du poids total de la composition sont préférentiellement utilisées pour obtenir l'efficacité et une durée de l'effet améliorée jusqu’à 24 heures après application tout en prévenant tout risque d’exposition systémique.
De préférence, la composition selon l’invention comprend la brimonidine ou ses sels, de préférence la brimonidine tartrate à une concentration comprise entre 0,50% et 2,50% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,75% et 1,50% p/p, plus préférentiellement entre 1,00% et 1,50% p/p, encore plus préférentiellement de 1,00% ou 1,50% p/p.
La concentration en brimonidine, de préférence en brimonidine tartrate, et la dose ainsi appliquée est avantageusement adaptée en fonction du site d’application.
En effet, la barrière constituée par la peau est plus épaisse notamment en termes de stratum corneum à traverser au niveau des pieds et des mains que du cuir chevelu, le reste du corps et en particulier la poitrine, présentant une épaisseur intermédiaire. Ainsi, pour une même dose, la concentration préférentiellement utilisée est avantageusement inférieure au niveau du cuir chevelu, par exemple de l’ordre de 0,15-0,5% p/p, par rapport à celle utilisée sur le reste du corps, par exemple la poitrine avec une concentration de 0,75-1,5% p/p, ou encore à celle utilisée au niveau des pieds et des mains, par exemple 1,5-3% p/p.
De préférence, la phase huileuse de la composition émulsion eau dans huile comportant des cristaux liquides selon l’invention comprend de l’alcool cétylique et de l’alcool stéarylique, pris seuls ou en combinaison, et/ou un ester triglycéridique d'acides gras capryliques et capriques saturés de noix de coco / palmiste et de glycérol d'origine végétale (Miglyol 812N), un Polypropylene Glycol (PPG)-11 stearyl ether (Arlamol PS11E-LQ-[RB]), pris seuls ou en combinaison.
De préférence, la phase huileuse comprend une combinaison d’alcool cétylique et d’alcool stéarylique.
La phase huileuse de la composition émulsion eau dans huile comportant des cristaux liquides selon l’invention comprend préférentiellement l’alcool cétylique, l’alcool stéarylique et l’alcool oléique, pris en combinaison, à une concentration comprise entre 1% et 15% en poids du poids total de la composition, préférentiellement entre 2,5% et 10% p/p.
De préférence, la phase huileuse comprend une combinaison d’ester triglycéridique d'acides gras capryliques et capriques saturés de noix de coco / palmiste et de glycérol d'origine végétale et le PPG-11 stearyl ether.
La phase huileuse de la composition émulsion eau dans huile comportant des cristaux liquides selon l’invention comprend préférentiellement l’ester triglycéridique d'acides gras capryliques et capriques saturés de noix de coco / palmiste et de glycérol d'origine végétale et le PPG-11 stearyl ether pris en combinaison à une concentration comprise entre 5% et 10% en poids du poids total de la composition.
La composition topique selon l’invention se caractérise en ce qu’elle comprend du polyéthylène glycol (PEG) en combinaison avec du propylène glycol (PG).
Bien que les polyéthylènes glycols (PEG) de faible poids moléculaire soient communément utilisés dans les produits topiques, principalement parce qu'ils sont généralement des solvants efficaces pour de nombreux types d'ingrédients actifs, ils ne sont pas nécessairement les excipients les plus efficaces en termes d'administration topique.
Ceci est essentiellement lié à leur polarité et poids moléculaires élevés qui limitent leur absorption par la peau. Ces propriétés limitent le potentiel de véhicule du solvant (effet de traction) de l'actif dans la peau. Cela se produit généralement lorsqu'un solvant se dissout dans la peau et transporte le soluté dissous dans la peau.
En outre, la capacité de solubilisation élevée des PEG peut entraîner une thermodynamique sous-optimale pour une administration topique, et lorsqu'elle est utilisée à des concentrations élevées, la transformation du produit, souvent associée à l'évaporation de composants volatils tels que l'eau, ne peut pas être utilisée pour améliorer la libération cutanée. Lorsqu'elles sont considérées de manière holistique, ces caractéristiques peuvent réduire l'efficacité de l'administration, même si des concentrations élevées sont possibles ; une grande partie de la dose appliquée d'agents topiques reste à la surface de la peau ou est perdue dans l'environnement par transfert de contact.
Une efficacité d'administration accrue, fraction de la dose appliquée, peut limiter la nécessité d'augmenter la dose pour atteindre des niveaux ciblés d'administration cutanée et la nécessité d'utiliser des concentrations élevées de PEG.
Il a également été démontré que la pénétration et la perméation des PEG dépendent de leur poids moléculaire.
Néanmoins, dans les compositions émulsion eau dans huile selon l’invention, les PEG sont essentiels à la formulation topique.
Les PEG de petits poids moléculaires jusqu’à PEG-600, tels que PEG-200, PEG-300, PEG-400, ou encore PEG-400 SR sont préférentiellement utilisés, plus préférentiellement PEG-400 et encore plu préférentiellement PEG-400 SR favorisant avantageusement la stabilité et la tolérance de la composition émulsion eau dans huile selon l’invention en limitant le potentiel d’irritation, éliminant les impuretés polaires et réduisant ainsi l'interaction excipient-actif (brimonidine tartrate) et la dégradation ultérieure de l’actif.
Bien que le PEG-400 ou le PEG-400 SR présente une pénétration relativement faible dans le stratum corneum en raison de son poids moléculaire et de sa polarité élevée (faible coefficient de partage), il est le PEG préférentiellement utilisé dans la composition émulsion eau dans huile selon l’invention pour réduire la vitesse de précipitation de l'actif à la surface de la peau et dans les couches supérieures du stratum corneum, pour une solubilisation superficielle. Ceci favorise l'administration de manière prolongée de la brimonidine tartrate dans les couches viables de la peau et spécifiquement dans le système vasculaire du plexus dermique où se trouve le site cible de la brimonidine tartrate. Le PEG-400 ou PEG-400 SR présente une solubilité adéquate pour favoriser une meilleure rétention de la brimonidine tartrate en solution à la surface de la peau et dans les couches supérieures du stratum corneum.
De préférence, la composition selon l’invention comprend le PEG à une concentration comprise entre 1% et 20% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 5% et 15%, plus préférentiellement de 10%.
Le propylène glycol (PG, 1,2-propanediol) est un liquide transparent, incolore et hygroscopique qui est largement utilisé comme solvant et conservateur dans une variété de formules pharmaceutiques parentérales et non parentérales.
Le PG est connu pour être un meilleur solvant général que la glycérine et dissout une grande variété de matériaux, y compris les corticostéroïdes, les phénols, les barbituriques, les vitamines (A et D), la plupart des alcaloïdes et de nombreux anesthésiques locaux.
Cependant, dans le cas de la brimonidine tartrate, le PG présente 50% de la capacité solubilisante de la glycérine.
En tant qu'agent antibactérien, le PG possède un effet similaire à celui de l'éthanol ; cependant, il est légèrement moins efficace contre les moisissures avec un profil comparable à la glycérine.
Le PG présente également une certaine volatilité : bien qu’une fraction de la dose appliquée s'évapore lors de son application sur la peau ou tout au moins dans les 37 heures après son application, une portion beaucoup plus grande pénètre dans le stratum corneum et pénètre dans les couches profondes de la peau.
La pénétration relativement rapide du PG à travers le stratum corneum et sa volatilité peuvent épuiser le véhicule résiduel de son solvant, augmenter l'activité thermodynamique de l'actif dans le véhicule et ainsi modifier la force motrice de diffusion. En outre, la pénétration et la perméation du PG peuvent également perturber la barrière lipidique du stratum corneum et par conséquent réduire la résistance diffusionnelle.
Le PG possède ainsi des propriétés physico-chimiques favorables en termes de pénétration et de perméation cutanées et est absorbé par voie cutanée. Par conséquent, les solutés qui sont facilement dissous par le PG (c'est-à-dire une affinité élevée pour le solvant/véhicule) peuvent avantageusement bénéficier d’une amélioration de leur pénétration cutanée via un mécanisme de résistance au solvant ou des effets de traction.
Même si des données pour divers composés sont décrites dans la littérature comme indiquant que la délivrance cutanée de composés pharmaceutiquement pertinents peut être améliorée par le PG, il n’est pas évident pour l’homme du métier de prédire ses caractéristiques en termes de stabilité, efficacité de perméation de l’actif notamment avec de la brimonidine tartrate, et tolérabilité lorsqu’il est utilisé dans un système complexe de solvant pour obtenir des compositions topiques selon l’invention qui soient efficaces, stables et pharmaceutiquement acceptables.
A fortiori, le PG est connu pour pénétrer la peau plus rapidement que la plupart des actifs et que donc la précipitation de l’actif à la surface de la peau va limiter sa durée d’action.
De plus, les concentrations d'utilisationin vivodu PG sont généralement limitées à environ 20% p/p ou moins, pour éviter des réactions d'irritation locales et engendrer des problèmes de toxicité systémique.
Le choix d’utiliser le PG comme solvant et amplificateur de pénétration dans les compositions topiques selon l’invention n'est pas facilement prévisible en raison de la solubilité et d'autres variables liées au véhicule.
De préférence, la composition selon l’invention comprend le PG à une concentration comprise entre 5% et 40% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 10% et 30%, plus préférentiellement entre 15% et 25%, encore plus préférentiellement de 20%.
Il est particulièrement avantageux dans le cadre des compositions émulsion eau dans huile selon l’invention de contrôler le rapport PEG:PG.
Des concentrations trop élevées pour l’association PEG en combinaison avec PG, supérieures à 50% p/p ont des incidences négatives en termes d’intensité de vasoconstriction de la brimonidine tartrate.
Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, PEG et PG sont utilisés suivant un ratio de 1:1 à 1:5, préférentiellement 1:2.
De préférence, la composition selon l’invention comprend du polyéthylène glycol (PEG) à une concentration de 10% en poids du poids total de la composition en combinaison avec du propylène glycol (PG) à une concentration de 20% en poids du poids total de la composition.
La composition topique selon l’invention se caractérise en ce qu’elle comprend un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate (KOLLIDON VA 64®) comme agent filmogène hydrophile.
De préférence, la composition selon l’invention comprend le copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate (KOLLIDON VA 64®) à une concentration comprise entre 0,1% et 1,5% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,25% et 1,4%, plus préférentiellement entre 0,5% et 1,3%, plus préférentiellement encore entre 0,75 et 1,25, encore plus préférentiellement de 1%.
La composition topique selon l’invention se caractérise en ce qu’elle comprend en outre de la glycérine.
La glycérine (glycérol) est un humectant bien connu qui peut augmenter la rétention d'eau dans le stratum corneum et améliorer l'hydratation.
La glycérine est également connue et utilisée pour renforcer le fonctionnement normal de la barrière cutanée, favoriser l'élasticité et la plasticité de la peau, améliorer la douceur de la peau et procurer des effets anti-irritants. La glycérine est en effet capable d'attirer l'eau dans le stratum corneum à partir de l'épiderme et de l'atmosphère.
En raison de sa polarité relativement élevée, la glycérine ne pénètre pas dans la peau au même degré et profondeur que le propylène glycol mais peut s'accumuler et former un réservoir dans les régions hydrophiles du stratum corneum et augmenter la teneur en eau.
L'interaction de la glycérine avec le stratum corneum, sa distribution cutanée et sa solubilité relativement élevée pour la brimonidine tartrate (deux fois supérieure à celle du propylène glycol) offrent des avantages en termes d'amélioration de l'administration cutanée et de prolongation de la pénétration cutanée sans engendrer d’effet collant à la surface de la peau.
De préférence, la composition selon l’invention comprend la glycérine à une concentration comprise entre 1% et 20% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 2% et 15%, plus préférentiellement entre 3% et 10%, encore plus préférentiellement de 4%.
De manière particulièrement avantageuse, l’association de PG et de glycérine améliore la distribution de l’actif, préférentiellement la brimonidine tartrate dans le stratum corneum.
La composition topique selon l’invention se caractérise en ce qu’elle comprend en outre un émulsifiant choisi parmi l’association PEG-75 stearate et glycéryl monostéarate et l’association polyoxyethylène-20 sorbitan monostea-rate (polysorbate-60) et alcool cétostéarylique, préférentiellement l’association PEG-75 stearate et glycéryl monostéarate (Gelot 64).
Selon un mode de réalisation préféré de la composition selon l’invention, elle comprend l’association PEG-75 stearate et glycéryl monostéarate (Gelot 64) qui contient des ingrédients gras ayant un point de fusion compris entre 46 à 66°C.
Considérant le procédé de fabrication, l'étape la plus importante après l'émulsification qui est fait à une température d'environ 65 ± 5°C, est l'étape de refroidissement. La diminution de la température entraîne la cristallisation des ingrédients gras lorsqu'ils atteignent leur température de transition.
Pendant l'étape de refroidissement, les émulsifiants / co-émulsifiants gras s'organisent autour des gouttelettes d'huile. Le co-émulsifiant lipophile reste principalement dans les gouttelettes d'huile tandis que l'émulsifiant hydrophile et l'alcool aliphatique gras amphiphile restent à l'interface entre les gouttelettes d'huile et la phase aqueuse continue de l'émulsion.
De préférence, la composition selon l’invention comprend l’émulsifiant par exemple le GELOT 64® à une concentration comprise entre 1% et 10% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 2% et 7%, plus préférentiellement entre 3%M et 5%, encore plus préférentiellement de 3% p/p, ou le POLAWAX® à une concentration comprise entre 3% et 15% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 5% et 12%, plus préférentiellement de 10% p/p.
La composition topique selon l’invention se caractérise en ce qu’elle comprend en outre un acide oléique ou un alcool oléique, préférentiellement un alcool oléique (KOLLICREAM OA®).
De préférence, la composition selon l’invention comprend l’acide oléique ou l’alcool oléique à une concentration comprise entre 0,1% et 7% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 1% et 5%, plus préférentiellement de 2,5%.
De préférence, la composition topique selon l’invention comprend en outre de la gomme xanthane comme agent gélifiant.
Préférentiellement, la composition selon l’invention comprend la gomme xanthane à une concentration comprise entre 0,1% et 1,5% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,2% et 1%, plus préférentiellement respectivement de 0,2-0,5% pour la gomme xanthane.
Un film mixte souple est ainsi avantageusement formé à la surface de la peau avec la gomme xanthane et le copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate (KOLLIDON VA 64®) en plus des autres solvants non volatils, PG et du PEG permettant de créer un réservoir de brimonidine, de préférence de brimonidine tartrate, et ainsi de ralentir la précipitation de la brimonidine et de prolonger sa durée d’action.
De préférence, la composition topique selon l’invention comprend en outre un antioxydant naturel ou synthétique, ou un capteur de radicaux libres.
L’antioxydant est préférentiellement choisi parmi l’hydroxyanisole butylé (BHA), le DL-tocophérol, le butylhydroxytoluène (BHT), le propaldehyde, l’ascorbate palmitate ou le glutathion, pris seul ou en mélange, avantageusement en mélange, préférentiellement le BHA et/ou le DL-tocophérol.
L’antioxydant est préférentiellement utilisé dans les compositions émulsion eau dans huile selon l’invention à une concentration comprise entre 0,01% et 4,0% en poids du poids total de la composition, plus préférentiellement entre 0,1% et 1,0%, encore plus préférentiellement de 0,1%, par exemple le BHA à 0,1% p/p et/ou le DL-tocophérol à 0,1% p/p.
De préférence, la composition topique selon l’invention comprend en outre un parabène choisi parmi le méthyl parabène, le propyl parabène ou l’isopropyl parabène, pris seul ou en combinaison.
De préférence, la composition selon l’invention comprend le parabène pris seul ou en combinaison à une concentration comprise entre 0,01% et 0,5% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,1% et 0,4%, plus préférentiellement de 0,3%.
De préférence, la composition selon l’invention comprend en outre du phenoxyethanol, préférentiellement à une concentration comprise entre 0,15% et 1,5%, plus préférentiellement entre 0,4% et 1,25%, encore plus préférentiellement entre 0,5% et 1,1%, plus préférentiellement encore de 1% p/p ; du benzoate de sodium, préférentiellement à une concentration comprise entre 0,05% et 0,5%, plus préférentiellement entre 0,1% et 0,3%, encore plus préférentiellement de 0,2% p/p ; de l’alcool phenylethyl comme conservateur alternatif, préférentiellement à une concentration comprise entre 0,1% et 1%, plus préférentiellement entre 0,25% et 0,75%, encore plus préférentiellement de 0,5% p/p ; et/ou de l’EDTA comme agent chélatant aidant à la conservation et à la stabilité de la composition, préférentiellement à une concentration de 0,2% p/p.
Plus préférentiellement, la composition comprend du phenoxyethanol, du benzoate de sodium, de l’alcool phenylethyl et de l’EDTA pris en combinaison.
L'incorporation d'une phase solvant hydrophile avec des solvants qui ont des propriétés hygroscopiques, humectantes et revitalisantes de la peau, y compris le PG et la glycérine, permet d’améliorer la solubilité de la brimonidine tartrate dans le stratum corneum et d’y augmenter la teneur en eau.
L’incorporation avantageusement d'antioxydants améliore la stabilité de l'actif et de la phase huileuse.
Aussi, les phases huileuses utilisées ont été sélectionnées pour favoriser la formation de l'émulsion, la stabilité physique, et l’obtention de la microstructure souhaitée et pour aider à la livraison cutanée de l’actif tout en présentant des performances sensorielles appropriées.
Les compositions émulsion eau dans huile selon l’invention permettent ainsi d’améliorer et de prolonger l'administration cutanée de la brimonidine tartrate et de répondre aux besoins des patients avec une vasoconstriction locale adéquate et prolongée et une protection de l'épiderme et du derme supérieure par rapport aux espèces réactives de l'oxygène et des médiateurs inflammatoires.
De telles compositions selon l’invention sont faciles à appliquer et peuvent être appliquées sur les peaux potentiellement irritées.
Elles offrent un séchage rapide avec un résidu minime sur la peau.
Les compositions topiques selon l’invention ont un pH compris entre 3,5,0 et 6,5, préférentiellement entre 4,0 et 5,5, plus préférentiellement de 4,5.
Les compositions émulsion eau dans huile selon l’invention ont été conçues pour contenir des quantités relativement élevées de glycols, par exemple 20% PG et 10% PEG-400. De telles concentrations relativement élevées de ces composants ne supportent pas nécessairement une stabilité et un maintien de la microstructure car ils peuvent perturber l'interface et solubiliser les émulsifiants et co-émulsifiants. De plus, l'ajout d'une concentration relativement élevée d'un sel actif, la brimonidine tartrate présente une possibilité de déstabilisation physique de l'interface et de l'émulsion.
Or, ces caractéristiques ont permis d’obtenir une composition émulsion eau dans huile comportant une densité très élevée de petites gouttelettes d'huile et de cristaux liquides améliorant ainsi la surface de ces structures et augmentant la pénétration de l’actif dans le stratum corneum.
Un autre objet de l’invention concerne une composition émulsion eau dans huile selon l’invention pour son utilisation comme médicament.
De préférence, la composition émulsion eau dans huile selon l’invention est utilisée pour la prévention et/ou le traitement des dommages causés par les rayonnements, que ces rayonnements soient des photons ou des protons et qu’ils soient naturels, thérapeutiques ou accidentels, incluant les ultraviolets (UV) y compris les UVA et UVB pouvant provoquer des coups de soleil, les rayons dans le domaine du visible, le rayonnement infrarouge (IR), ou encore les rayonnements ionisants tels que les rayons X et les rayonnements alpha, beta, gamma ou encore les faisceaux de protons.
Plus préférentiellement, la composition émulsion eau dans huile selon l’invention est utilisée pour la prévention et/ou le traitement de dermatite résultant d’un traitement par radiothérapie, par exemple par rayons X.
Exemples
La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples suivants :
Exemple 1 : Mesure de la saturation de solubilité dans des solvants purs
Méthode
Des solutions saturées ont été préparées en ajoutant un excès de substance médicamenteuse à divers solvants et en stockant les échantillons dans des récipients scellés pendant 24 heures à température ambiante sous agitation continue.
La majorité des échantillons ont été agités par un agitateur magnétique ; cependant, dans le cas d'échantillons visqueux (par exemple pour la glycérine pure), les échantillons ont été agités en utilisant un mélangeur rotatif. La vitesse du mélangeur rotatif a été ajustée pour assurer un mélange approprié de l'échantillon et ceci impliquant généralement des vitesses de rotation plus lentes.
Une fois la période d'équilibrage terminée, les échantillons ont été centrifugés ou filtrés et la brimonidine tartrate a été quantifiée en utilisant le système Thermo Scientific Dionex U3000 UPLC-UV. Les conditions chromatographiques sont décrites ci-dessous:
• Colonne: Sunfire C18 150 mm x 4,6 mm, 3,5 μm
• Température de la colonne: 40 ° C
• Volume d'injection: 5μl
• Débit: 0,8 ml / minute
• Détection UV: 246 nm
• Colonne: Sunfire C18 150 mm x 4,6 mm, 3,5 μm
• Température de la colonne: 40 ° C
• Volume d'injection: 5μl
• Débit: 0,8 ml / minute
• Détection UV: 246 nm
Résultats
Les résultats de saturation de solubilité de chaque solvant utilisé indépendamment sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1 :
* pics de dégradation observés après réinjection T + 72 heures
** pics de dégradation observés après réinjection T + 24 heures.
*** solubilité visuelle effectuée. En raison de la forte solubilité observée, l'analyse UPLC-UV n'a pas été effectuée.
**** Monographie de produit: PrALPHAGAN®, tartrate de brimonidine, solution ophtalmique 0,2% p/v
‡ - Conditions non spécifiées
| Échantillon | Matière première | Solubilité Max % (p/p) |
| E2 | Transcutol® | 0,05 |
| E3 | ArlasolvE® DMI | 0,01 |
| E4 | Glucam™ E10 | 0,72* |
| E5 | Glucam™ E20 | 0,88* |
| E6 | Na Pyrrolidone Carboxylate (Ajidew L50) | 0,06 |
| E7 | Propylene Carbonate | 0,01** |
| E8 | PEG-400 | 0,10 |
| E9 | Hexylene Glycol | 0,01 |
| A1 | DMSO | ≥8.5*** |
| L1 | EAU (valeur de littérature‡) | 3.4**** |
| EAU (valeur mesurée) | 6.40 | |
| L2 | Propylène glycol (valeur de littérature‡) | ~0.1**** |
| Propylène glycol (valeur mesurée) | 0.56 | |
| Glycerine (GLY, 20 ml flacon scintillation) | 1.61 |
** pics de dégradation observés après réinjection T + 24 heures.
*** solubilité visuelle effectuée. En raison de la forte solubilité observée, l'analyse UPLC-UV n'a pas été effectuée.
**** Monographie de produit: PrALPHAGAN®, tartrate de brimonidine, solution ophtalmique 0,2% p/v
‡ - Conditions non spécifiées
Conclusion
D’après les résultats ainsi obtenus, le DMSO apparaît être un excellent solvant pour la brimonidine tartrate et la saturation n'a pas été atteinte même après l'addition de 8,5% p/p de brimonidine tartrate.
L'eau apparaît être le deuxième meilleur solvant ; la forme sel de l'actif favorise probablement sa solubilité dans l’eau.
Ensuite, on retrouve par ordre décroissant la glycérine, les glucames, le propylène glycol (PG) et le PEG-400.
La solubilité observée pour les autres solvants est sensiblement inférieure et n’offre pas un résultat de solubilité de la brimonidine tartrate satisfaisant.
Il est intéressant de noter que des solvants bien connus tels que le Transcutol et le DMI apparaissent être des solvants beaucoup moins efficaces que la glycérine ou le propylène glycol pour la brimonidine tartrate.
Exemple 2 : Mesure de la saturation de solubilité dans des mélanges de solvants
Méthode
Des solutions saturées ont été préparées, incubées et dosées comme décrit dans l’exemple 1.
Résultats
Les résultats de saturation de solubilité de différents mélanges de solvants sont résumés dans le tableau 2.
Tableau 2 :
| Mélange matières premières | Solubilité Max % (p/p) |
| PG / PEG-400 (ratio de matières premières: 20:10) | 0.45 |
| PG / PEG-400 / GLY (20:10:5) | 0.66 |
| PG / PEG-400 / PVP (20:10:1) | 0.45 |
| PG / PEG-400 / GLY / PVP (20:10:5:1) | 0.72 |
| PG / PEG-400 / GLY / PVP / Eau (20:10:5:1:40) | 3.3 |
Conclusion
Comme attendu, les mélanges non aqueux de solvants apparaissent posséder un pouvoir de solubilisation moindre que les mélanges contenant de l'eau.
Néanmoins, d’après les résultats ainsi obtenus, il apparaît que le mélange non volatil contenant du PG/PEG-400/GLY/PVP (20:10:5:1) a pu solubiliser environ 22% de l’actif par rapport au mélange aqueux PG/PEG400/GLY/PVP/eau (20:10:5:1:40). Cela indique que les composants polaires non volatils d'un gel aqueux pourraient avoir une certaine capacité à dissoudre la brimonidine tartrate à la surface de la peau et dans le stratum corneum dans la formule résiduelle même lorsque l'eau se serait évaporée.
Si des concentrations de 1% ou 1,5% de brimonidine tartrate sont utilisées, il est possible que l'actif soit à environ 30% ou 50% de saturation, respectivement, dans la phase aqueuse solvantée de la formulation primaire avant application. Cependant, lors de l'application de la formulation sur la surface de la peau, l'eau va s'évaporer relativement rapidement.
Les résultats obtenus apparaissent donc être avantageux d’un point de vue de la stabilité physique de la formulation mais pas nécessairement d’un point de vue de la distribution cutanée conventionnelle et l'activité thermodynamique serait relativement faible.
Exemple 3 : Mesure de la stabilité dans des solvants uniques et des mélanges préliminaires de solvants
Les combinaisons de solvants ont été préparées comme décrit dans le tableau 3. Afin de faciliter l'évaluation, 0,1% de brimonidine tartrate a été ajouté à chaque mélange. Les échantillons ont été conservés à température ambiante, 40°C et 50°C pendant 1 mois avec des intervalles d'échantillonnage de T = 0 et T = 1 mois.
Tableau 3 :
| Échantillon | ||||||||||
| M1 | M2 | M3 | M4 | M5 | M6 | M7 | M8 | M9 | M10 | |
| Matières premières | (grammes) | |||||||||
| DMSO | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | |||||
| Glucam E10 | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 12.0 | 12.5 | |||
| Glucam E20 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | ||||
| Glycerine | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 12.0 | ||||
| Transcutol | 50.0 | 25.0 | 50.0 | 25.0 | 50.0 | 25.0 | ||||
| EAU | 100.0 | 87.5 | 75.0 | 100.0 | 62,5 | 87.5 | 62.5 | 100.0 | 50.0 | 112.5 |
| TOTAL | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 |
Les données de compatibilité générées dans cette étude sont résumées dans le tableau 4.
Tableau 4 :
| Référence | INCI | T0 | T1M | ||||||
| pH | Actif (% p/p) | RSD (%) | Température de stockage | pH | Actif (% p/p) | RSD (%) | Récupération relatif à T0 (% / T0) | ||
| M1 | DMSO (10% ) Glucam E10 (5% ) Glycerine (5%) | 4,63 | 0,1035 | 0,1 | RT | 4,7 | 0,1060 | 1,0 | 102,4% |
| 40 °C | 4,87 | 0,1050 | 7,4 | 101,4% | |||||
| 50 °C | 0,0970 | 1,4 | 93,7% | ||||||
| M2 | DMSO (10% ) Glucam E20 (10% ) Glycerine (5%) | 5,01 | 0,1044 | 0,9 | RT | 4,86 | 0,1010 | 1,4 | 96,7% |
| 40 °C | 4,92 | 0,0990 | 1,1 | 94,8% | |||||
| 50 °C | 0,0670 | 0,3 | 64,2% | ||||||
| M3 | Glucam E10 (5% ) Glycerine (5%) Transcutol (20%) | 5,09 | 0,1036 | 0,2 | RT | 5,03 | 0,1030 | 1,2 | 99,4% |
| 40 °C | 5,14 | 0,1010 | 1,1 | 97,5% | |||||
| 50 °C | 0,0970 | 1,3 | 93,6% | ||||||
| M4 | Glucam E10 (5% ) Glycerine (5%) Transcutol (10%) | 4,63 | 0,1013 | 0,3 | RT | 4,45 | 0,0990 | 2,1 | 97,7% |
| 40 °C | 4,76 | 0,0990 | 0,9 | 97,7% | |||||
| 50 °C | 0,0920 | 0,9 | 90,8% | ||||||
| M5 | Glucam E20 (10% ) Glycerine (5%) Transcutol (20%) | 5,29 | 0,0999 | 0,1 | RT | 5,18 | 0,1040 | 3,6 | 104,1% |
| 40 °C | 5,49 | 0,0970 | 0,7 | 97,1% | |||||
| 50 °C | 0,0770 | 0,6 | 77,1% | ||||||
| M6 | DMSO (10% ) Glucam E10 (5% ) Glucam E20 (10% ) | 5,42 | 0,1032 | 0,6 | RT | 5 | 0,1000 | 0,1 | 96,9% |
| 40 °C | 5,14 | 0,0920 | 0,5 | 89,1% | |||||
| 50 °C | 0,0450 | 0,2 | 43,6% | ||||||
| M7 | DMSO (10% ) Glucam E10 (5% ) Glucam E20 (10% ) Transcutol (10%) | 5,86 | 0,1050 | 0,3 | RT | 5,87 | 0,1030 | 1,2 | 98,1% |
| 40 °C | 5,82 | 0,0990 | 0,9 | 94,3% | |||||
| 50 °C | 0,0900 | 2,9 | 85,7% | ||||||
| M8 | Transcutol (30%) | 4,46 | 0,1036 | 0,1 | RT | 4,28 | 0,1030 | 2,3 | 99,4% |
| 40 °C | 4,7 | 0,1010 | 0,8 | 97,5% | |||||
| 50 °C | 0,0980 | 1,6 | 94,6% | ||||||
| M9 | DMSO (10% ) Glucam E10 (5% ) Glucam E20 (10% ) Glycerine (5%) Transcutol (10%) | 5,93 | 0,0997 | 0,4 | RT | 5,93 | 0,0960 | 0,5 | 96,3% |
| 40 °C | 5,89 | 0,0940 | 0,5 | 94,3% | |||||
| 50 °C | 0,0900 | 0,3 | 90,3% | ||||||
| M10 | Glucam E10 (5% ) Glucam E20 (10% ) | 4,83 | 0,1034 | 0,7 | RT | 4,67 | 0,1000 | 0,0 | 96,7% |
| 40 °C | 4,47 | 0,0960 | 0,7 | 92,8% | |||||
| 50 °C | 0,0430 | 2,0 | 41,6% |
D’après les résultats obtenus, les valeurs moyennes se situent entre 99,36% et 101,45% avec un écart-type relatif de moins de 1%.
Les mélanges de solvants sans Glucam E20 présentent le profil de stabilité le plus favorable et la glycérine semble améliorer la stabilité. Lorsque le Glucam E10 a été inclus dans les compositions à une concentration de 5%, la stabilité de la brimonidine tartrate s'est améliorée. Les valeurs du dosage de la brimonidine tartrate ont tendance à diminuer avec l'augmentation de la concentration en Glucams. Le mélange de solvants le plus stable a été obtenu pour M8 (30% de Transcutol dans l'eau) puis pour M1 (DMSO 10%, Glucam E10 5% et Glycérine 5% dans l'eau).
Les données obtenues indiquent que l'utilisation de Glucam E10 et E20 augmente le risque d'instabilité de la brimonidine tartrate. Le transcutol, le DMSO et la glycérine présentent en revanche des profils de compatibilité acceptables.
Exemple 4 : Evaluation de la stabilité de différentes compositions émulsion avec la technologie LUMiSizer®
Différentes compositions ont été préparées et leur stabilité physique à court terme a été évaluée.
La centrifugation et un outil de criblage rapide plus quantitatif, LUMiSizer® ont été utilisés pour maximiser l'efficacité et pour faciliter le criblage des différentes compositions.
Le LUMiSizer® multi-échantillons est idéal pour la caractérisation et l'optimisation de la stabilité d’une dispersion, la durée de conservation ainsi que les interactions particules-particules, la compressibilité des particules et des flocons, la stabilité structurelle et le comportement élastique des sédiments et des gels.
Les phénomènes de démixtion sont quantifiés en termes de vitesse de clarification et d'indice d'instabilité, de sédimentation et vitesse de flottaison des particules, turbidité résiduelle, volume de phase séparée (liquide ou solide), la consolidation des sédiments ou la déshydratation.
La stabilité des compositions mentionnées dans les Tableaux 5-8 ci-après a été évaluée en utilisant un protocole LUMiSizer® standardisé : durée de 3h ; température de 40°C et centrifugation à 4000 tours/min.
Tableau 5 : 19-0155.0045 (émulsion eau dans huile; base Brij / Arlamol; actif)
| Ingrédient | % p/p |
| Brimonidine tartrate | 1.5 |
| Eau purifiée | 47.5 |
| Prpoylene glycol | 20 |
| PEG-400 | 5 |
| Glucam E10 | 5 |
| Glycerine | 4 |
| Kolloidon VA-64 | 1 |
| Brij S2 (bas HLB /lipophile surfactant) | 3 |
| Brij S721 (haut HLB /hydrophile surfactant) | 2 |
| Arlamol PS11E: | 5.5 |
| Lanette 18 | 2.5 |
| Lanette 16 | 3.5 |
| Dimethicone Fluide 200 CST | 1 |
| Kollicream OA | 2.5 |
Tableau 6 : 19-0155.0065P (émulsion eau dans huile; base Brij / Arlamol; véhicule)
| Ingrédient | % p/p |
| Brimonidine tartrate | 0 |
| Eau purifiée | 56.5 |
| Prpoylene glycol | 20 |
| Glycerine | 4 |
| Kolloidon VA-64 | 1 |
| Brij S2 (bas HLB /lipophile surfactant) | 3 |
| Brij S721 (haut HLB /hydroophile surfactant | 2 |
| Arlamol PS11E | 2.35 |
| Koliwax SA | 2.5 |
| Lanette 16 | 3.5 |
| Dimethicone Fluide 200 CST | 1 |
| Kollicream OA | 2.5 |
| Marcol 82 | 0.65 |
Tableau 7 : 19-0155.0090/F1 (émulsion eau dans huile, base Gelot 64)
| Ingrédient | % p/p |
| Brimonidine tartrate | 1.5 |
| Eau purifiée | 41 |
| Propylene glycol | 20 |
| PEG-400 | 10 |
| Glycerine | 5 |
| Kolloidon VA-64 | 1 |
| Gomme xanthane (Xn) | 0.2 |
| Gelot 64 | 3 |
| Arlamol PS11E | 5 |
| Mygliol 812N | 2.5 |
| Koliwax SA | 3 |
| Koliwax CA | 4 |
| Kollicream OA | 2.5 |
Tableau 8 : 19-0155.0091 (émulsion eau dans huile, base Polawax)
| Ingrédient | % p/p |
| Brimonidine tartrate | 1.5 |
| Eau purifiée | 48.5 |
| Prpoylene glycol | 20 |
| PEG-400 | 10 |
| Glycerine | 4 |
| Kolloidon VA-64 | 1 |
| Gomme xanthane (Xn) | 0.2 |
| Polawax NF: | 10 |
| Arlamol PS11E: | 2.35 |
| Kollicream OA | 2.5 |
Les résultats obtenus avec le LUMiSizer® sont illustrés à la .
De tels résultats préliminaires montrent que la formulation 19-0155.0045 (émulsion eau dans huile avec une base Brij/Arlamol) est la moins stable et moins stable que la composition équivalente ne comprenant que le véhicule (sans actif, brimonidine tartrate) (19-0155.0065P).
Ces données suggèrent que la substance active, la brimonidine tartrate, exerce un effet déstabilisant, peut-être en raison de sa forme saline, dans cette composition.
Les autres compositions comprenant la substance active à base de Gelot 64 (19-0155.0090) et à base de Polawax (19-0155.0091) présente en revanche et de manière surprenante une stabilité physique similaire à celle du véhicule 19-0155.0065P.
Des analyses complémentaires semblables sur d’autres compositions mentionnées dans les Tableaux 9-11 ont été réalisées en utilisant la technologie LUMiSizer®.
Tableau 9 : Compositions de Brij/ Arlamol E examinées à l'aide du LUMisizer® avec stabilité physique préliminaire associée (19-0155.CR2.0044A/F1 ; 19-0155.0070P/F1, 19-0155.0076/F2 et 19-0155.0089/F1)
TA – Température ambient
CL - Cristaux liquides
N/A - non applicable
| Composition / N° Formule-Lot | 19-0155.CR2.0044A/F1 | 19-0155.0070P / F1 | 19-0155.0076 / F2 | 19-0155.0089 / F1 |
| Concept | BRIJ | BRIJ | BRIJ | BRIJ |
| Taille du lot (g) | 420 (bulk séparé 2x190 g) | 200 | 200 | 200 |
| Justification de la formule | Formule 0038A/F1 sans Glucam | Formule 0065P avec 0,3% Sepineo P600 | Procédé: pale defloculeuse (DF) sans Turaxx | Formule 65P +1,5% API +10% PEG-400 + Xanthane Procédé: DF sans Turaxx |
| Ingrédient | % p/p | |||
| Brimonidine Tartrate | 1,5 | 0 | 1,5 | 1,5 |
| Eau purifiée | 52,5 | 56,2 | 45 | 44,8 |
| Propylene Glycol | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Glycerine 4810 Vegetale | 4 | 4 | 4 | 4 |
| PEG-400 | / | 10 | 10 | |
| Kollidon VA 64 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Gomme xanthane | 0,2 | |||
| Brij S2 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Brij S721 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| Arlamol PS11E | 5,5 | 2,35 | 2,35 | 2,35 |
| Lanette 18 | 2,5 | |||
| Kolliwax SA | 2,5 | 2,5 | 2,5 | |
| Lanette 16 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 |
| Dimethicone Fluide 200 Cst | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Kollicream OA | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| Marcol 82 | 0,65 | 0,65 | 0,65 | |
| IP Parabenes | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Sepineo P600 | 0,3 | |||
| NaOH Solution 10% | QSPH 4,5 | |||
| Total | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Aspect macroscopique T0 | Crème épaisse jaune clair | Crème blanche épaisse | Crème épaisse jaune clair | Crème épaisse jaune clair |
| T1M RT/40°C/50°C | Idem T0 / Idem T0 / Séparation des phases | |||
| T2M 4°C/RT/40°C | Moins jaune / crème épaisse jaune clair inhomogène sur les murs, / Idem TA | |||
| Aspect microscopique T0 | Émulsion fine (gouttelettes < 3 µm), quelques petites CL | Émulsion fine, (gouttelettes jusqu'à 21 µm), nombreuses LC | N/A | Émulsion fine (gouttelettes jusqu'à 14µm), présence de LCs |
| T1M TA | Idem T0 | N/A | N/A | N/A |
| T2M 4°C/RT/40°C | N/A | N/A | T2M Idem T=0 / Biréfringence inhimogène, c'est-à-dire CL de l'esome / nombreuses petits CL | N/A |
| pH T0 | 5,32 | 4,81 | 4,2 | 4,2 |
| T1M TA/40°C | 5,37 / 5,32 | N/A | N/A | N/A |
| Viscosité (RV mob 6, vitesse 20- 5min) T0 | 27300cp / 54,6% | N/A | N/A | N/A |
| T7J TA | 23200cp / 46,4% | N/A | N/A | N/A |
| T2M TA | 24250cp / 48,5% | N/A | N/A | N/A |
| Commentaires | Emulsion: TA ok 40°C Pas d'augmentation de la viscosité | Pas de suivi sur la stabilité mais observations faites : TA, macro: Crème blanche épaisse. Micro x20 : CL<15µ. Pas de changement à 40°C. | Stabilité : TA, macro : Crème épaisse jaune clair. x20 : V. peu de CL. 40°C : macro : possible exsudat. micro : CL + plus grand que 76F1 | Stabilité : TA, macro : crème hétérogène. Micro x20 : Peu de CL. 40°C : ok macro, micro : nombreuses CL 20µ |
CL - Cristaux liquides
N/A - non applicable
Tableau 10 : Compositions de Gelot 64 examinées à l'aide du LUMisizer® avec stabilité physique préliminaire associée (19.0155-0083/F1 et 19.0155-0087/F1)
CL - Cristaux liquides
| Composition / N° Formule-Lot | 19.0155-0083/F1 | 19.0155-0087/F1 |
| Concept | GELOT (HA) | GELOT (HA) |
| Taille du lot (g) | 200 | 200 |
| Justification de la formule | Formule 0082 (Gelot 3%) + : pale defloculeuse (DF) pour 5 min pendant l'émulsification | Formule 0085 (Gelot 3%) + Kollicream + Kollidon; pale defloculeuse pendant toute la durée du procédés |
| Ingrédient | % p/p | |
| Brimonidine Tartrate | 1,5 | 1,5 |
| Eau purifiée | 42,2 | 41,2 |
| Propylène Glycol | 20 | 20 |
| Glycerine 4810 Vegetale | 5 | 5 |
| PEG-400 | 10 | 10 |
| Methyl Parabene | 0,2 | 0,2 |
| Phenoxyethanol | 1 | 1 |
| Kollidon VA 64 | 1 | |
| Gelot 64 | 3 | 3 |
| Kolliwax SA | 3 | 3 |
| Miglyol 812n | 5 | 2,5 |
| Arlamol PS11E-LQ-(RB) | 5 | 5 |
| Propyl Parabene | 0,1 | 0,1 |
| Kollicream OA | 2,5 | |
| Lanette 16 | 4 | 4 |
| Total | 100 | 100 |
| Aspect macroscopique T0 | Crème brillante blanche à légèrement jaune | Crème brillante blanche à légèrement jaune |
| T2M TA / 40°C | T2M Idem T0 / Idem à TA, légèrement plus jaune | T2M Idem T0 / Idem à TA, légèrement plus jaune |
| Aspect microscopique T0 | Grand nombre de CL | Grand nombre de CL |
| T2M TA /40°C | N/A | Émulsion fine (gouttelettes 8-27µm) / Idem TA, beaucoup de CL |
| pH T0 | 4,2 | 4,1 |
| T2M TA /40°C | 3,99 / 3,87 | 4,07 / 3,95 |
| Commentaires | Mélange par pâle à trous - dégazage obligatoire. Stabilité: RT, macro : crème douce, brillante et légèrement jaune. Micro x20 : CL ~15µm | Mélange par pale défloculeuse, pas besoin de dégazer. Stabilité: RT, macro : crème douce, brillante et légèrement jaune. Micro x20 : CL <15µm. |
Tableau 11 : Composition du Polawax NF analysée à l'aide du LUMiSizer® avec stabilité physique préliminaire associée (19.0155-0086/F1)
CL - Cristaux liquides
| Composition / N° Formule-Lot | 19-0155.0086/F1 |
| Concept | POLAWAX |
| Taille du lot (g) | 200 |
| Justification de la formule | 10% Polawax ; Procédé pale defloculeuse |
| Ingrédient | % p/p |
| Brimonidine Tartrate | 1,5 |
| Eau purifiée | 46 |
| Propylène Glycol | 20 |
| Glycérine 4810 Végétale | 4 |
| PEG-400 | 10 |
| Kollidon VA 64 | 1 |
| Gomme Xanthane | 0 |
| Polawax NF | 10 |
| Arlamol PS11E-LQ-(RB) | 2,35 |
| Dimethicone Fluide 200 CST XIAMETER PMX-200 | 1 |
| Kollicream OA | 2,5 |
| Marcol 82 | 0,65 |
| IP Parabenes | 1 |
| Total | 100 |
| Aspect macroscopique T0 | Légèrement jaune, crème fluide |
| T1M 4°C/RT/40°C | N/A |
| T2M 4°C/ RT /40°C | Pas de changement T=0 / légère marbrure, petit exsudat en surface / Idem TA + évolution de la couleur |
| T3M 4°C/ RT /40°C | T3M Idem T2M / Idem T2M / Idem T2M |
| Aspect microscopique T0 | N/A |
| T2M 4°C/ RT /40°C | Moins de CL de TA T2M / CL présents avec un certain nombre d'exemples moins sphériques / Lumière normale : fond plus fin vs TA; Lumière polarisée : CL plus ronds |
| T3M 4°C/ RT /40°C | Nombre élevé de CL mais quelques déformations / Idem T3M à 4°C / Idem T3M à 4°C |
| pH T0 | 4,14 |
| T1M 4°C/RT/40°C | N/A |
| T2M 4°C/ RT /40°C | 4,03 / 4,20 / 4,10 |
| T3M 4°C/ RT /40°C | 3,95 / 4,18 / 3,94 |
| Commentaires | Stabilité: RT, macro : crème épaisse légèrement jaune, surface mate, quelques zones marbrées. Micro x20 : quelques CL inférieures à 0084/F1 (5 - 8µm). / 40°C : exsudat observé |
Les résultats additionnels obtenus sont illustrés à la .
Les observations visuelles conventionnelles et les résultats obtenus avec le Lumisizer® indiquent que la composition à base de Polawax apparaît être la moins stable avec une séparation de phase observée après 3 mois à 40°C.
Des observations bénéfiques ont pu être réalisées à partir des compositions à base de Brij/Arlamol :
Le véhicule (19-0155.0070P/F1) est plus stable que la même composition comprenant l’actif brimonidine tartrate (19-0155.CR2.0044A/F1) ;
L’addition de 10% p/p de PEG-400 augmente la stabilité de l’ensemble des compositions testées comprenant l’actif (19-0155.0076/F2 et 19-0155.0089/F1 vs 19-0155.CR2.0044A/F1) ;
L’addition de gomme xanthane augmente également la stabilité, la composition 19-0155.0089/F1 étant un peu plus stable que la composition 19-0155.0076/F2 (montrant un exsudat après un stockage de 3 mois à 40°C et un index d’instabilité légèrement supérieur).
Les deux émulsions à base de Gelot 64 (19-0155-0083/F1 et 19-0155-0087/F1) présente une bonne stabilité sans même l'inclusion avantageuse de gomme xanthane comme stabilisant et donne les meilleurs résultats.
L’ajout de polymères a également été testé dans des analyses complémentaires semblables avec les compositions détaillées dans le Tableau 12 ci-après en utilisant la composition à base de Gelot 64 (19-0155.0087/F1) comme référence.
Tableau 12 : Compositions testées pour l'évaluation de la stabilisation des polymères à l'aide du LUMiSizer®
CL - Cristaux liquides
| Composition / N° Formule-Lot | 19.0155-0087/F1 | 19.0155-0103/F1 | 19.0155-0104/F1 |
| Concept | GELOT | GELOT | GELOT |
| Taille du lot (g) | 200 | 200 | 200 |
| Justification de la formule | Formule 0085 (Gelot 3%) + Kollicream + (Kollidon, PVP) pale deflocculeuse pendant tout le procédés | Équivalent à la formule du véhicule 102P + Brimonidine. Changement de système de conservation ; Gomme Xanthane 0.2% | Formule 0087 + 1,5% Brimonidine; 1% BHA + 0,3% Sepineo P600 |
| Ingrédient | % p/p | ||
| Brimonidine Tartrate | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Eau purifiée | 41,2 | 40,3 | 40,2 |
| Propylène Glycol | 20 | 20 | 20 |
| Glycérine 4810 Végétale | 5 | 5 | 5 |
| PEG-400 | 10 | 10 | 10 |
| Methyl Parabene | 0,2 | ||
| Phenoxyethanol | 1 | ||
| Kollidon VA 64 | 1 | 1 | 1 |
| Gomme Xanthane | 0,2 | ||
| Sepineo P600 | 0,3 | ||
| Gelot 64 | 3 | 3 | 3 |
| Kolliwax Sa | 3 | 3 | 3 |
| Lanette 16 | 4 | 4 | 4 |
| Miglyol 812N | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| Arlamol PS11E-LQ-(RB) | 5 | 5 | 5 |
| Kollicream OA | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| BHA | 0 | 1 | 1 |
| IP Parabenes | 1 | 1 | |
| Propyl Parabene | 0,1 | ||
| Total | 100 | 100 | 100 |
| Aspect macroscopique T0 | Crème brillante blanche à légèrement jaune | Crème brillante blanche à légèrement jaune qui ne coule pas | Crème brillante blanche à légèrement jaune qui ne coule pas |
| T1M 4°C/TA/40°C | N/A | T1M Idem T0 / Idem T0 / Légèrement plus jaune | T1M Idem T0 / Idem T0 / Idem T0 |
| T2M 4°C/TA/40°C | T2M Idem T0/ Idem TA, légèrement plus jaune | T2M Idem T0 / Idem T0 / Idem T1M | T2M Idem T0 / Idem T0 / légèrement plus jaune |
| T3M 4°C/TA/40°C | N/A | Idem T0 / Homogène, lisse, brillant / Homogène | N/A |
| Aspect microscopique T0 | Nombre important de CL | Émulsion fine avec un grand nombre de CL. Identique au placebo/véhicule. | Émulsion fine avec un grand nombre de CL. Identique au placebo/véhicule. |
| T1M 4°C/TA/40°C | Idem T0/ Idem T0/ Idem T0 | LCs 8 - 28µm / Identique à 4°C / Haute densité de LCs | |
| T2M 4°C/TA/40°C | Émulsion fine (gouttelettes 8-27µm) / Idem TA, beaucoup de CL | T2M Idem T0/ Densité légèrement inférieure des petites CL par rapport à T0, quelques CL plus importantes / Idem que T2M 4°C | Hétérogénéité de la taille des CL / Déformation des CL / Identique à T1M |
| T3M 4°C/TA/40°C | Idem / Idem T 0/ Idem T2M | ||
| pH T0 | 4,1 | 4,54 | 4,27 |
| T1M 4°C/TA/40°C | N/A | T1M 4,01 / 4,03 / 3,93 | T1M 3,96 / 4,12 / 3,86 |
| T2M 4°C/TA/40°C | N/A / 4,07 / 3,95 | T2M 3,95 / 4,00 / 3,88 | T2M 3,99 / 3,91 / 3,87 |
| T3M 4°C/TA/40°C | T4M 4,07 / 4,08 / 4,19 | ||
| Commentaires | Mélange par pale défloculeuse, pas besoin de dégazer. (Stabilité: TA, macro : crème douce, brillante et légèrement jaune. Micro x20 : CL <15µm. |
Les résultats additionnels obtenus mettent en évidence que l’ajout de gomme xanthane (0,2% p/p) augmente drastiquement la stabilité de l’émulsion 19-0155.0103/F1 par rapport à la formulation de référence 19-0155.0087/F1.
En revanche, l’incorporation d’un ingrédient tel que le SEPINEO P600® déstabilise l’émulsion 19-0155.0104/F1 de telle sorte que la stabilité est sensiblement inférieure à celle de la formulation de référence 19-0155.0087/F1.
Exemple 5 : Evaluation de l’impact de la variation de différentes étapes du procédé de fabrication d’une composition émulsion eau dans huile
Le véhicule formulé dans le Tableau 13 ci-après a été utilisé pour évaluer l’impact de la variation de différentes étapes de procédé de fabrication sur la composition en termes d’apparence et de stabilité. Les caractéristiques initiales d’un tel véhicule en termes d’apparence, de pH et de viscosité sont également décrites ci-après.
Tableau 13 : Composition des prototypes de véhicules 19-0155-0090P/F3 et Paramètres physiques pour la composition 19-0155-0090P/F3
| Formulation ID | 19-0155-0090P/F3 |
| Ingrédient | % p/p |
| Methyl Parabene | 0,2 |
| Phenoxyethanol | 1 |
| Propylene Glycol | 20 |
| Glycerine 4810 Vegetale | 5 |
| PEG-400 | 10 |
| Eau purifiée | 42,5 |
| Brimonidine Tartrate | 0 |
| Kollidon VA 64 | 1 |
| Gomme Xanthane | 0,2 |
| Gelot 64 | 3 |
| Kolliwax SA | 3 |
| Miglyol 812N | 2,5 |
| Arlamol PS11E-LQ-(RB) | 5 |
| Propyl Parabene | 0,1 |
| Kollicream OA | 2,5 |
| Kolliwax CA | 4 |
| Total | 100 |
| Paramètre | Résultat |
| Aspect | blanc à blanc cassé, crème brillante et épaisse |
| pH | 4.92 |
| Viscosité (RV29 / 30rpm) | 13770cP / 41,3% |
Les résultats obtenus suivants les différentes variations de procédé sont décrites dans le Tableau 14.
Tableau 14 : Résumé des variables de procédés évaluées à l'aide de la composition de base 19-0155-0090P
| Formulation # : 19-0155-00XXP/ FY | |||||||||||||
| Détails | 90P/F3 | 90P/F4 | 90P/F5 | 90P/F6 | 136P/F1 | 136P/F2 | 90P/F7 | 90P/F8 | 90P/F9 | 90P/F10 | 90P/F11 | 90P/F12 | 90P/F13 |
| Procédé défloculeuse | X | X | X | X | X | X | x Rotor-stator | ||||||
| Procédé Croda | X | X | X | X | X | X Turrax à la fin | |||||||
| Tps refroidissement long | X | X | |||||||||||
| Tps refroidissement court | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
| Phenoxy introduit après émulsion | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| Suppression glycols | X | X | |||||||||||
| Glycols introduit après émulsion | X | ||||||||||||
| Phase "active" introduite à TA après émulsion | X | X | |||||||||||
| Introduction silicone | X | ||||||||||||
| Phase "active" introduite à 45°C après émulsion | X | X | |||||||||||
| Ajustement pH | X | X | X | X | X | X | |||||||
| pH | 4,92 | 4,88 | 5,07 | 4,54 | 5,01 | 5,19 | 5,78 | 5,69 | 5,57 | 5,54 | 5,6 | 5,6 | 5,52 |
| Viscosité (Mob29/ 30rpm) | 13770 | 10770 | 20400 | 8167 | 11200 | 13430 | 8100 | 8467 | 10700 | 6267 | 6667 | 8367 | |
| Commentaires | Formule source: dispersion de globules homogène de taille < 10µm. | Lumisizer: profil différent | Fond très, très fin, CL hétérogènes | comparaison/ F4 => valide introduction du phenoxy après émulsion et tps refroidissement court | La suppression des glycols augmente significativement la taille des globules | Le procédés Croda affine les globules. | Comparaison/ F5: grossissement des globules | Comparaison/ F5: Lumisizer avec profil différent, globules + homogènes et impact visco | Globules mal formés, hétérogènes. | Savonnage éliminé. | Ne pas chauffer la phase active => amas d'alcools gras. | Epaissit la formule mais améliore peu. | Affine beaucoup Lumisizer OK |
Les résultats en termes de viscosité sont illustrés à la .
Les procédés « défloculateur » et « Croda » décrits ci-après ont été notamment testés comparativement.
Le procédé « défloculateur » utilise une lame défloculante ou dispersante alors qu’un agitateur à palettes est utilisé dans le procédé « Croda » tout au long du processus de fabrication.
Procédé « défloculateur »
PHASE A:
Equipement utilisé: bécher : 600 ml; type d’agitation: lame défloculante ou dispersante
Etape 1: pesée et ajout de l’eau, PG et PEG-400 dans le bécher.
Chauffage jusqu’à 70°C et mélange avec la lame défloculante ou dispersante jusqu’à homogénéisation.
Etape 2: Pesée et ajout du KOLLIDON au mélange obtenu à l’étape 1. Mélange avec la lame défloculante ou dispersante jusqu’à homogénéisation.
Etape 3: Ajout de la gomme xanthane préalablement dispersée dans la glycérine au mélange obtenu à l’étape 2.
Etape 4: lorsque le contenu du mélange obtenu en 3 est homogène, pesée et ajout du méthyl parabène.
Etape 5: pas plus que 20 minutes avant l’émulsification, on introduit le phenoxyethanol dans le mélange obtenu à l’étape 4.
PHASE B:
Equipement utilisé: autre bécher ; type d'agitation: barreau magnétique
Etape 6: pesée et ajout de tous les excipients constituant la phase grasse. Chauffage jusqu’à 70°C et mélanger jusqu’à homogénéisation.
Phase d’émulsification:
Type d’agitation: lame défloculante ou dispersante
Etape 7: à 70°C, verser le mélange de la phase B obtenue à l’étape 6 dans le mélange de la phase A obtenue à l’étape 5 en mélangeant 10 minutes à 500 tours/min.
Etape de refroidissement:
Type d’agitation: lame défloculante ou dispersante
Etape 8: Retirer le mélange obtenu à l’étape 7 de la plaque chauffante, laisser refroidir jusqu’à 35°C tout en remuant à 200-300 tours/min.
Etape 9: Entre 30°C et 35°C, la formulation augmente en viscosité et une spatule est utilisée pour retirer le produit des parois du bécher.
Etape 10: Une fois que le mélange obtenu à l’étape 9 est homogène, ajuster à environ pH 4,5 - 5 en utilisant une solution d'acide citrique à 10%.
Etape 11: Une fois le pH ajusté, mélanger à l'aide de la lame défloculante / dispersante pendant 20 minutes à environ 200 tours/min.
Etape 12: une fois que l’étape 11 est réalisée, compléter avec l’eau (qsp).
Procédé « Croda »
PHASE A:
Equipement utilisé: bécher: 600 ml; Type d’agitation: agitateur à palettes.
Etape 1: pesée et ajout de l’eau et du méthyl parabène dans le bécher.
Chauffage jusqu’à 70°C et mélange avec l’agitateur à palettes jusqu’à homogénéisation.
Etape 2: Pesée et ajout du KOLLIDON au mélange obtenu à l’étape 1. Mélange avec l’agitateur à palettes jusqu’à homogénéisation.
Etape 3: Ajout de la gomme xanthane préalablement dispersée dans la glycérine au mélange obtenu à l’étape 2 à 65°C.
PHASE B:
Equipement utilisé: autre bécher ; type d'agitation: barreau magnétique
Etape 4: pesée et ajout de tous les excipients constituant la phase grasse. Chauffage jusqu’à 70°C et mélanger jusqu’à homogénéisation.
Phase d’émulsification:
Type d’agitation: Ultra Turrax
Etape 5: 70°C, verser le mélange de la phase B obtenue à l’étape 4 dans le mélange de la phase A obtenue à l’étape 3 en mélangeant 2 minutes à 11500 tours/min.
Etape de refroidissement:
Type d’agitation: agitateur à palettes (avec des trous)
Etape 6: Retirer le mélange obtenu à l’étape 5 de la plaque chauffante, laisser refroidir jusqu’à 35°C tout en remuant à 200-300 tours/min.
Etape 7: Pendant le refroidissement, introduire le PG et PEG-400 dans le mélange obtenu à l’étape 6.
Etape 8: à 35°C - 40°C, pesée et ajout du phenoxyethanol dans le mélange obtenu à l’étape 7.
Etape 9: à environ 30°C, la formulation augmente en viscosité et une spatule est utilisée pour retirer le produit des parois du bécher.
Etape 10: Une fois que le mélange obtenu à l’étape 9 est homogène, ajuster à environ pH 4,5 - 5 en utilisant une solution d'acide citrique à 10%.
Etape 11: Une fois le pH ajusté, mélanger à l'aide de l’agitateur à palettes pendant 30 minutes à environ 200 tours/min.
Etape 12: une fois que l’étape 11 est réalisée, compléter avec l’eau (qsp).
Les meilleurs résultats ont été obtenus pour la formule de référence avec le procédé « défloculateur ».
Une viscosité appropriée et une densité élevée de cristaux liquides monodispersés/phases de gel lamellaire ont été obtenues avec ce procédé pour la formulation 19-0155-0090P/F3.
La microstructure obtenue dans ces circonstances est la plus efficace pour l'administration de médicaments car les phases de gouttelettes et de cristaux liquides/gel lamellaire sont petites et de haute densité.
Une telle microstructure maximise la surface spécifique des phases cristaux liquides/gel lamellaire pour faciliter le transfert de l’actif dans la peau et ainsi améliorer la vasoconstriction, en termes d'intensité de vasoconstriction et de durée prolongée de vasoconstriction.
La taille des gouttelettes est donc influencée par le procédé utilisé et le procédé « Croda » a tendance à réduire la taille des gouttelettes dans une plus grande mesure que le procédé « Défloculateur ». Cela est probablement dû à l'utilisation d'un mélangeur à cisaillement élevé pendant le processus d'émulsification et à l'utilisation subséquente d'un agitateur à palettes.
La vitesse de refroidissement a également été identifiée comme une variable importante et le refroidissement à l'air ambiant a généré les résultats les plus satisfaisants dans le cadre du test ainsi réalisé.
Plusieurs autres observations ont ainsi pu être réalisées avec ce test:
Le phénoxyéthanol doit être avantageusement introduit après l'étape d'émulsification.
Si la phase active (comprenant l’actif) est introduite après émulsification, elle ne doit pas être chauffée.
La microstructure a été sensiblement influencée par l'élimination des glycols avec une variation de la taille des gouttelettes et de la taille de la phase cristaux liquides/gel lamellaire avec les procédés « défloculateur » et « Croda ».
L'incorporation de 1% p/p de diméthicone dans le cadre du procédé « défloculateur » (formule 0090P/F10), semble éliminer l'effet de savonnage / blanchiment qui a été observé lors du frottement/application de la formulation.
La microstructure ne semble pas être affectée de manière significative par cette modification mineure de formulation lorsqu'elle est fabriquée en utilisant le procédé « défloculateur ».
Exemple 6 : Evaluation de l’effet sur le blanchiment cutané de différentes compositions en utilisant un modèle de vasoconstriction
in vivo
Chacune des compositions a été testée en triple en utilisant le protocole de vasoconstrictionin vivocomme décrit ci-après.
60 microlitres de chaque composition ont été appliqués une fois de manière aléatoire en aveugle à 8h le matin sur le haut de la poitrine, à l'aide d'une pipette à déplacement positif, sur une surface de 10 cm2 définie à l'aide de joints toriques en plastique.
Après application, un massage de 30 secondes puis un séchage de 10 min post-application du produit sont ensuite réalisés.
Les scores de blanchiment sur une échelle conventionnelle de 0 à 3 (3 = maximum) sont mesurés 1, 2, 3, 4, 8, 10, 12, 14, 16 et 24 heures après l'application.
On a évalué deux émulsions à base de Gelot 64 (tableau 10 décrit ci-avant) et une émulsion à base de Polawax-NF (tableau 11 décrit ci-avant).
Les résultats de blanchiment de la peau sont présentés à la .
Toutes les émulsions testées génèrent un début d'action similaire.
L'émulsion Polawax-NF (19-0155,0086A/F1) a produit un profil global légèrement meilleur que les compositions à base de Gelot 64 (19-0155-0083/F1 et 19-0155-0087/F1). Il convient de noter que la composition 19-0155.0086A/F1 contient également de l'alcool oléique (KOLLICREAM OA, 2,5%) et du KOLLIDON VA-64 qui améliorent et prolongent tous deux l'administration cutanée de l’actif appliqué localement.
La composition à base de Gelot 64 (19-0155-0083/F1) ne contient aucun polymère ni alcool oléique alors que la composition à base de Gelot 64 19-0155-0087/F1 contient du KOLLIDON VA-64 et de l'alcool oléique. Les deux compositions à base de Gelot 64 ont démontré une stabilité physique supérieure par rapport à la formule à base de Polawax.
Sur la base des résultats ainsi obtenus, il apparaît que la combinaison de gomme de xanthane et de KOLLIDON VA 64 plus alcool oléique améliore l'administration cutanée de l’actif tout en assurant la stabilité physique requise.
De telles émulsions eau dans huile ont donc démontré des caractéristiques de performance améliorées en termes d'apparition, d'intensité et de durée du blanchiment de la peau.
Exemple 7 : Evaluation de l’effet sur le blanchiment cutané de différentes compositions en utilisant un modèle de vasoconstriction
in vivo
Différentes formulations ont ainsi été testées et les résultats sont répartis en deux groupes: émulsion E/H (Gelot 64, tableau 14) et émulsion E/H (Polawax, tableau 15). Aussi, les formulations testées comprennent toutes de la gomme xanthane qui présente des avantages en termes de stabilité.
Tableau 14 : Composition de la crème Gelot 64 19.0155-0090/F1
CL - cristaux liquides
| Composition / N° Formule-Lot | 19.0155-0090/F1 |
| Concept | GELOT |
| Taille du lot (g) | 200 |
| Justification de la formule | Formule 0087 + Gomme Xanthane pour augmenter la stabilité. Lame défloculante utilisée tout au long du procédés |
| Ingrédient | %p/p |
| Brimonidine Tartrate | 1,5 |
| Eau purifiée | 41 |
| Propylène Glycol | 20 |
| Glycérine 4810 Végétale | 5 |
| PEG-400 | 10 |
| Kollidon VA 64 | 1 |
| Gomme Xanthane | 0,2 |
| Methyl Parabene | 0,2 |
| Phenoxyethanol | 1 |
| Gelot 64 | 3 |
| Kolliwax SA | 3 |
| Miglyol 812N | 2,5 |
| Arlamol PS11E-LQ-(RB) | 5 |
| Propyl Parabene | 0,1 |
| Kollicream OA | 2,5 |
| Lanette 16 / Kolliwax CA | 4 |
| Total | 100 |
| Aspect macroscopique T0 | Crème blanche à blanc cassé |
| Aspect microscopique T0 | Émulsion fine, gouttelettes ~15µm |
| Commentaires | Stabilité: TA, macro : crème douce légèrement jaune. Micro x20 : CL 5µm. Pas de changement à 40°C. Légère augmentation de la coloration jaune à 40°C. Micro : TA et 40°C = identiques. Réduction de la taille moyenne des CL.. |
Tableau 15 : Composition Polawax 19-0155.0091/F1
CL - cristaux liquides
| Composition / N° Formule-Lot | 19-0155.0091/F1 |
| Concept | POLAWAX |
| Taille du lot (g) | 200 |
| Justification de la formule | 10% Polawax procédé pale defloculeuse + gomme xanthane |
| Ingrédient | %p/p |
| Brimonidine Tartrate | 1,5 |
| Eau purifiée | 45,8 |
| Propylène Glycol | 20 |
| Glycérine 4810 Végétale | 4 |
| PEG-400 | 10 |
| Kollidon VA 64 | 1 |
| Gomme Xanthane | 0,2 |
| Polawax NF | 10 |
| Arlamol PS11E-LQ-(RB) | 2,35 |
| Xiameter PMX-200 Dimethicone Fluide 200 CST | 1 |
| Kollicream OA | 2,5 |
| Marcol 82 | 0,65 |
| IP Parabenes | 1 |
| Total | 100 |
| Aspect macroscopique T0 | Crème brillante légèrement jaune |
| Aspect microscopique T0 | Émulsion fine, gouttelettes ~15µm |
| Commentaires | Stabilité: TA, macro : doux, crème brillante légèrement jaune. TA Micro x20:CL 5µm. 40°C : Idem T0). Après 6 mois (15/07) Légère augmentation de la coloration jaune à 40°C. Micro : TA et 40°C = Idem. Réduction de la taille moyenne des CL. |
Les résultats de blanchiment de la peau pour les émulsions E/H (concepts Polawax, Brij et Gelot) sont présentés à la sur la base de la moyenne de 3 répétitions.
L'émulsion Polawax (19-0155.0091/F1) a obtenu le blanchiment cutané le plus élevé avec un score de 3 entre 4 et 10 heures. Un profil d'intensité similaire mais légèrement inférieur a été observé pour l’émulsion Gelot (19.0155-0090/F1).
La composition à base de Brij a démontré une certaine instabilité (malgré la présence de 0,2% de gomme xanthane) et est jugée non satisfaisante.
Exemple 8 : Evaluation de l’effet sur le blanchiment cutané de différentes compositions en utilisant un modèle de vasoconstriction
in vivo
Les compositions et les données de stabilité physique pour les émulsions à base de Gelot 64 et les émulsions à base de Polawax testées sont décrites dans les tableaux 17 et 18 ci-après.
Tableau 17 : Compositions détaillées des émulsions Gelot 64 testées à l'aide du modèle de vasoconstrictionin vivo
CL - cristaux liquides
| Composition / N° Formule-Lot | 19.0155-0102/F4 | 19.0155-0102/F5 | 19.0155-0102P/F2 |
| Concept | GELOT | GELOT | GELOT |
| Taille du lot (g) | 200 | 200 | 200 |
| Justification de la formule | Formule 0090 + 1% BHA | Formule 0090 avec 1% BHA pour mise en stabilité dans flacons validés | Formule 0090P véhicule + 1% BHA |
| Ingrédient | % p/p | ||
| Brimonidine Tartrate | 1,5 | 1.5 | 0 |
| Eau purifiée | 39.82 | 39.8 | 41,5 |
| Propylène Glycol | 20 | 20 | 20 |
| Glycérine 4810 Végétale | 5 | 5 | 5 |
| PEG-400 SR | 10 | 10 | 10 |
| Kollidon VA 64 | 1 | 1 | 1 |
| Gomme Xanthane | 0,2 | 0.2 | 0,2 |
| Methyl Paraben | 0,2 | 0.2 | 0,2 |
| Phenoxyethanol | 1 | 1 | 1 |
| Gelot 64 | 3 | 3 | 3 |
| Kolliwax SA | 3 | 3 | 3 |
| Miglyol 812N | 2,5 | 2.5 | 2,5 |
| Arlamol PS11E-LQ-(RB) | 5 | 5 | 5 |
| Kollicream OA | 2,5 | 2.5 | 2,5 |
| Kolliwax CA | 4 | 4 | 4 |
| BHA | 1 | 1 | 1 |
| Propyl Parabene | 0,1 | 0.1 | 0,1 |
| DL Tocopherol | |||
| NaOH 10% | 0,18 | 0.2 | |
| Total | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
| Données de stabilité | |||
| Aspect macroscopique T0 | Crème épaisse légèrement jaune qui ne coule pas | Crème jaunâtre qui ne coule pas | Crème blanche épaisse qui ne coule pas |
| T1M 4°C/TA/40°C | N/A | N/A | T1M Idem T0/ Idem T0 / Légère augmentation de la viscosité |
| T3M 4°C/TA/40°C | N/A | Idem T0 / légèrement plus teintée qu'à 4°C / légèrement plus teintée qu'à TA | N/A |
| Aspect microscopique T0 | Grand nombre de petits CL < 10µm. | Fond très fin et homogène, nombreux CL | Grand nombre de petits CL 5 - 10µm. |
| T1M 4°C/TA/40°C | N/A | N/A | T1M Idem T0/ Idem T0 quelques bulles / Idem T0 |
| T3M 4°C/TA/40°C | N/A | Idem T0 / idem T0, CL <10µm / Idem T0, bullée | N/A |
| pH T0 | 4,81 | 4,96 | 5,01 |
| T1M 4°C/TA/40°C | N/A | N/A | 4,77 / 4,70 / 4,74 |
| T3M 4°C/TA/40°C | N/A | 4,70 / 4,70 / 4,70 | N/A |
| Viscosité (RV mobile 34-6rpm- 5min) T0 | mob RV29 vit 30: 6633cP / 19,9% (le 03/07/20) | ||
| T3M 4°C / TA / 40°C | TA: 10930 cP, 32,8% |
Tableau 18 : Compositions détaillées des émulsions Polawax NF testées à l'aide du modèle de vasoconstrictionin vivo
CL - cristaux liquides
| Composition / N° Formule-Lot | 19.0155-0132/F2 | 19.0155-0132P/F1 | 19.0155-0133/F1 |
| Concept | POLAWAX | POLAWAX | POLAWAX |
| Taille du lot (g) | 200 | 200 | 200 |
| Justification de la formule | 19-0155.0091/F1 + 0,1% Tocophérol | 19-0155.0091P/F1 + 0,1% Tocopherol (véhicule) | 19-0155.0091/F1 + 1% Tocopherol |
| Ingrédient | % p/p | ||
| Glycérine 4810 Végétale | 4 | 4 | 4 |
| Propylène Glycol | 20 | 20 | 20 |
| PEG-400 SR | 10 | 10 | 10 |
| Eau purifiée | 45,5 | 47,03 | 44,6 |
| Brimonidine Tartrate | 1,5 | 1,5 | |
| Kollidon VA 64 | 1 | 1 | 1 |
| Gomme Xanthane | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| Polawax NF | 10 | 10 | 10 |
| Arlamol PS11E-LQ-(RB) | 2,35 | 2,35 | 2,35 |
| Dimethicone (Xiameter PMX-200) | 1 | 1 | 1 |
| Kollicream OA | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| Marcol 82 | 0,65 | 0,65 | 0,65 |
| BHA | |||
| DL TOCOPHEROL | 0,1 | 0,1 | 1 |
| IP Parabenes | 1 | 1 | 1 |
| NaOH 10% | 0,2 | 0,2 | |
| Acide Citrique Solution 10% | 0,17 | ||
| Total | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
| Stability data | |||
| Aspect macroscopique T0 | Légèrement jaune. Crème lisse et brillante qui ne coule pas | Crème blanche à blanc cassé, lisse et brillante, qui ne coule pas | Légèrement jaune. Crème lisse et brillante qui ne coule pas |
| T1M 4°C/TA/40°C | T1M Idem T0/ Epaississement en surface, effet nacré / couleur jaune en surface, non-homogène | T1M Idem T0 / Aspect blanc mat en surface / Idem T0 | T1M Idem T0 / aspect nacré, fines marbrures / surface plus épaisse et plus colorée |
| T2M 4°C/TA/40°C | N/A | T2M Idem T0/marbrures aspect nacré/crème épaisse, perte d'homogénéité | T2M idem T0/ idem T1M / Idem T1M |
| T3M 4°C/TA/40°C | N/A | T3M Idem T0/Idem T2M/Idem T2M | T3M idem T1M/ Anneau jaune en surface |
| Aspect microscopique T0 | Beaucoup de petits CL | Fond très fin, homogène. Globules <10µm. Beaucoup de petits CL. | Fond très fin, beaucoup de petits CL <10µm |
| T1M 4°C/TA/40°C | T1M idem T0/ idem T0/ idem T0 | T1M Idem T0/petits CL moins nombreux, qq gros globules ~20µm/Idem T1M à TA | T1M Idem T1M à TA/CL moins nets et certains déformés, fond très fin/formule bullée, gros CL déformés |
| T2M 4°C/TA/40°C | N/A | T2M Fond très fin/peu de bulles, idem T1M/Bulles, fond hétérogène, CL moins nets | T2M idem T1M/ idem T1M/ fond très fin bullé, petits CL moins nets |
| T3M 4°C/TA/40°C | N/A | T3M Idem T2M/Idem T1M/Hétérogène | T3M idem T1M/ idem T1M/ Perte d'homogénéité |
| pH T0 | 4,75 | 4,8 | 4,84 |
| T1M 4°C/TA/40°C | 4,88 / 4,78 / 4,98 | 4,78 / 4,68 / 4,92 | 4,93 / 4,83 / 5,03 |
| T2M 4°C/TA/40°C | N/A | 4,93 / 4,91 / 5,19 | 4,81 / 4,85 / 4,98 |
| T3M 4°C/TA/40°C | N/A | 4,91 /4,82 / 4,99 | 4,83 / 4,85 / 4,90 |
Les compositions à base de Gelot ainsi utilisées sont des versions optimisées de l'émulsion Gelot 64 (19-0155-0090/F1 et 19.0155-0103/F1) tandis que les émulsions Polawax sont des variantes optimisées de l'émulsion Polawax (19-0155.0091/F1).
Chacune des compositions a été testée en triple en utilisant le protocole de vasoconstriction in vivo comme décrit ci-avant.
Les résultats ainsi obtenus sont illustrés par la . D’après ces résultats, les formulations comprenant 1,5% p/p de brimonidine tartrate génèrent des niveaux élevés de blanchiment prolongé de la peau indicatifs d'une vasoconstriction.
Les émulsions testées à base de Gelot ont obtenu des performances de blanchiment maximales avec des performances légèrement inférieures à une émulsion à base de Polawax 19-0155-0133/F1. Cette formule contient exactement la même concentration d'actif que les autres compositions testées et que l'autre formule active Polawax (19-0155-0132/F2). La seule différence consiste en ce que la composition 19-0155-0133/F1 contient 1,0% p/p de tocophérol tandis que 19-0155-0132/F2 contient 0,1% p/p de tocophérol.
Les formules émulsion à base de Gelot 64 (19-0155-0102/F5) et à base de Polawax (19-0155-0132/F2) ont généré des profils de vasoconstriction similaires. Le degré de vasoconstriction est similaire, environ 1-1,5 après application et à la valeur maximale après environ 4 heures. L'intensité de la vasoconstriction est restée de l’ordre de 3,0 jusqu'à 14 heures après l'application et réduite à 1,0-1,5 après 24 heures.
A titre d’exemple, la présente les profils moyens de blanchiment de la peau ± écart type de la formule active 19-0155-0102/F5 et du véhicule correspondant 19-0155-0102P/F2 et démontre également l'excellente reproductibilité du test de vasoconstriction.
Exemple 9 : Evaluation de l’efficacité sur un modèle d’érythème induit par les UV
Des compositions actives comprenant la brimonidine tartrate et des véhicules mentionnées dans le Tableau 19 ont été évalués à l'aide du modèle d'érythème induit par les UV.
Les compositions ont été appliquées en utilisant le protocole tel que spécifié ci-après. Cela implique une application le soir avant l'irradiation UV et 2 heures avant l'irradiation UV chez trois volontaires sains.
Des doses érythémales minimales individuelles (MED) pour chaque sujet ont été déterminées 24 heures avant l'expérience. Neuf mini-zones ont également été délimitées sur le tronc dorsal de chaque sujet où les compositions ont été appliquées à une dose de 5 mg / cm2. Les doses UV ont été administrées et assimilées à 1 x MED, (MED ou DEM [dose érythème minimale]), 2 x MED (2MED) et 3 x MED (3MED).
Une lecture expérimentale a été effectuée 24 heures après l'irradiation en utilisant un score d'érythème investigateur et en utilisant un colorimètre Chroma Meter.
Tableau 19 :
| Forme de dosage | Description | Caractéristiques principales | N° Formule | N° référence |
| Émulsion | Gelot 64 Émulsion des cristaux liquides | Brimonidine tartrate 1.5% + BHA 1.0% | 19-0155.0102/F5 (cf. Tableau 17) | E |
| BHA 1.0% | 19-0155.0102P/F2 (cf. Tableau 17) | F | ||
| Polawax NF – Émulsion des cristaux liquides | Brimonidine tartrate 1.5% + Tocopherol 0.1% | 19-0155.0132/F2 (cf. Tableau 18) | G | |
| Tocopherol 0.1% | 19-0155.0132P/F1 (cf. Tableau 18) | H | ||
| Brimonidine tartrate 1.5% + Tocopherol 1.0% | 19-0155.0133/F1 (cf. Tableau 18) | I |
Les scores moyens d'érythème pour chaque composition sont résumés dans la .
Les compositions actives contenant 1,5% de tartrate de brimonidine ont démontré des réductions substantielles des scores d'érythème par rapport aux véhicules. Des bénéfices supplémentaires en termes d'effets anti-érythémateux ont été observés lorsque 1,5% p/p de brimonidine tartrate est associée à des antioxydants. Le BHA et l'α-tocophérol ont été utilisés comme antioxydants modèles à des concentrations de 0,1% et 1% p/p. Les formulations contenant 1% de BHA ou 1% d'α-tocophérol ont démontré les effets anti-érythémateux les plus puissants et ont inhibé efficacement 2 MED. La formule 19-0155.0102/F5 (émulsion de cristaux liquides H/E Gelot 64) a généré l’effet anti-érythème le plus important.
Exemple 10 : Performance de produits de référence dans le modèle de blanchiment cutané
Le modèle de blanchiment cutané (vasoconstriction) a été testé en utilisant des produits pharmaceutiques de référence connus pour induire un blanchiment de la peau/une vasoconstriction. Les études initiales ont été réalisées avec :
• Gel MIRVASO® (0,5% p/p de brimonidine tartrate)
• Crème de propionate de clobétasol, 0,05% p/p
• Solution de chlorhydrate de norépinéphrine (82 mg / ml dans 70:30 éthanol: eau) telle qu'utilisée par Fahl (Effect of topical vasoconstrictor exposure upon tumoricidal radiotherapy. Int J Cancer; 135(4):981-988, 2014) et similaire à la formulation utilisée par Cleary et al (Significant suppression of radiation dermatitis in breast cancer patients using a topically applied adrenergic vasoconstrictor. Radiation Oncology, 2017).
• Gel MIRVASO® (0,5% p/p de brimonidine tartrate)
• Crème de propionate de clobétasol, 0,05% p/p
• Solution de chlorhydrate de norépinéphrine (82 mg / ml dans 70:30 éthanol: eau) telle qu'utilisée par Fahl (Effect of topical vasoconstrictor exposure upon tumoricidal radiotherapy. Int J Cancer; 135(4):981-988, 2014) et similaire à la formulation utilisée par Cleary et al (Significant suppression of radiation dermatitis in breast cancer patients using a topically applied adrenergic vasoconstrictor. Radiation Oncology, 2017).
Le modèle de blanchiment de la peau permet de différencier la capacité de blanchiment de la peau provoqué par plusieurs actifs appliqués dans différentes formules en termes d'apparition, d'intensité et de durée du blanchiment de la peau.
Le modèle présente une reproductibilité adéquate et des performances discriminatoires pour la phase de criblage de la formulation.
La crème de propionate de clobétasol a été sélectionnée comme produit/actif bien défini qui intervient dans le blanchiment de la peau. En fait, l'efficacité et la bioéquivalencein vivodes corticostéroïdes topiques (1997 FDA guidance, https://www.fda.gov/media/70931/download) est évaluée en utilisant cet effet de vasoconstriction.
Les données sur le blanchiment de la peau concernent le gel MIRVASO®, la crème de propionate de clobétasol, 0,05% p/p et la solution d'épinéphrine HCl (82 mg / ml dans 70:30 Ethanol: eau) sont présentées graphiquement sur la .
Le gel MIRVASO® n'a pas généré de blanchiment significatif. Ceci était attendu car il a été conçu pour une application sur une peau du visage relativement fine et sensible dans le traitement de la rosacée. En règle générale, ces produits ne contiennent pas de fortes concentrations d'agents potentiels de pénétration cutanée en raison de la sensibilité cutanée des patients atteints de rosacée. De plus, la peau du visage est plus fine que la peau de la poitrine et possède ainsi une barrière inférieure à la pénétration et à la perméation cutanées. L'intensité et la durée d'action sont insuffisantes pour répondre aux exigences de la dermatite radio-induite souhaitées.
La solution de norépinéphrine (noradrénaline) a produit un blanchiment cutané rapide et intermédiaire 1 heure après application ; cependant, l'effet a commencé à s'estomper après l'intervalle d'observation de 4 heures. Le blanchiment était à 0,5 ou moins après 10 heures et revenu au point de départ d'observation après 16 heures seulement. Alors que les effets initiaux étaient prometteurs, la durée et l’intensité de l’effet ne sont pas suffisantes.
Contrairement à la molécule polaire de norépinéphrine et à son véhicule éthanol aqueux, la crème de propionate de clobétasol a présenté un début d'action lent avec une augmentation progressive de 2 heures à un pic de score de blanchiment de 2,0 entre 14 et 16 heures. Il y a une réduction rapide du blanchiment à partir de 16 heures et retour au point de départ à 24 heures. Le début d'action plus lent du blanchiment au clobétasol peut être lié aux caractéristiques physico-chimiques de l'actif, par lequel son caractère lipophile se traduit par une formation de réservoir et une répartition plus limitée dans l'épiderme viable par rapport à la norépinéphrine plus hydrophile. Il est également important de noter que les mécanismes pharmacodymamiques de la vasoconstriction sont également différents pour le propionate de clobétasol et la norépinéphrine.
Aussi, une formule modifiée de type MIRVASO a été préparée avec une dose élevée de 1,5% p/p de brimonidine tartrate (19-0155-0098/F1). Cette évaluation a été menée pour évaluer l'impact d'une dose accrue sur le blanchiment de la peau dans un véhicule similaire à MIRVASO.
Les résultats de blanchiment de la peau correspondants pour les deux formules sont présentés sur la . La solution de norépinéphrine et le gel MIRVASO® disponible dans le commerce (brimonidine tartrate à 0,5%) sont également inclus à des fins de comparaison.
Le gel MIRVASO modifié (1,5% de Brimonidine tartrate 19-0155-0098/F1) a provoqué une augmentation substantielle de l'intensité et de la durée du blanchiment de la peau par rapport au gel MIRVASO® commercialisé (0,5% de Brimonidine tartrate).
Cependant, l'intensité du blanchiment de la peau n'a pas persisté pendant une durée prolongée comme souhaité pour résoudre le problème technique selon l’invention.
Cette limitation des performances est également couplée à l'inadaptation du véhicule MIRVASO dans la radiodermite. Comme indiqué précédemment, la présence de particules de dioxyde de titane dans le véhicule MIRVASO va interférer et perturber la dose de radiothérapie associée aux ondes électromagnétiques à haute énergie utilisées.
Claims (12)
- Composition sous une forme adaptée à une administration par voie topique à base d’eau comprenant un vasoconstricteur, caractérisée en ce qu’elle se présente sous forme d’émulsion eau dans huile comportant des cristaux liquides et en ce que ledit vasoconstricteur est choisi parmi la brimonidine ou ses sels dans une phase solvantée comprenant :
- du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol ;
- un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate comme agent filmogène hydrophile ;
- de la glycérine ;
- un émulsifiant choisi parmi l’association PEG-75 stearate et glycéryl monostéarate et l’association polyoxyethylène-20 sorbitan monostéarate (polysorbate-60) et alcool cétostéarylique ;
- un acide oléique ou un alcool oléique, préférentiellement un alcool oléique ; et
- une phase huileuse adaptée à l’obtention d’une émulsion eau dans huile comportant des cristaux liquides. - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la phase huileuse comprend de l’alcool cétylique et de l’alcool stéarylique, pris seuls ou en combinaison, et/ou un ester triglycéridique d'acides gras capryliques et capriques saturés de noix de coco / palmiste et de glycérol d'origine végétale, un Polypropylene Glycol (PPG)-11 stearyl ether, pris seuls ou en combinaison.
- Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu’elle comprend une combinaison d’alcool cétylique et d’alcool stéarylique.
- Composition selon l’une des revendications 2 ou 3, caractérisée en ce que l’ester triglycéridique d'acides gras capryliques et capriques saturés de noix de coco / palmiste et de glycérol d'origine végétale et le PPG-11 stearyl ether sont pris en combinaison.
- Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend de la gomme xanthane.
- Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend un antioxydant naturel ou synthétique, ou un capteur de radicaux libres.
- Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que l’antioxydant est choisi parmi l’hydroxyanisole butylé (BHA), le DL-tocophérol, le butylhydroxytoluène (BHT), le propaldehyde, l’ascorbate palmitate ou le glutathion, pris seul ou en mélange, préférentiellement le BHA et/ou le DL-tocophérol.
- Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend la brimonidine ou ses sels à une concentration comprise entre 0,15% et 3,00% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,50% et 2,50% p/p, plus préférentiellement entre 0,75% et 1,50% p/p, encore plus préférentiellement de 1,00% ou 1,50% p/p.
- Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sel de brimonidine est la brimonidine tartrate.
- Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend un parabène choisi parmi le méthyl parabène, le propyl parabène ou l’isopropyl parabène, pris seul ou en combinaison, du phenoxyethanol, du benzoate de sodium, de l’alcool phenylethyl et/ou de l’EDTA.
- Composition selon l’une des revendications précédentes, pour son utilisation comme médicament.
- Composition pour son utilisation selon la revendication 11 pour la prévention et/ou le traitement de dermatite résultant d’un rayonnement notamment dans le cadre d’un traitement par radiothérapie.
Priority Applications (10)
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|---|---|---|---|
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