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FR3042413B1 - Composition comprenant un melange de molecules extraites de chrysanthellum indicum et de cynara scolymus et utilisation pour agir sur le metabolisme glucidique et/ou lipidique - Google Patents

Composition comprenant un melange de molecules extraites de chrysanthellum indicum et de cynara scolymus et utilisation pour agir sur le metabolisme glucidique et/ou lipidique Download PDF

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FR3042413B1
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FR
France
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extract
composition
composition according
cynara scolymus
chrysanthellum indicum
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FR3042413A1 (fr
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Sebastien Peltier
Vivien Chavanelle
Pascal Sirvent
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Universite Clermont Auvergne
Valbiotis SA
Original Assignee
Universite Blaise Pascal Clermont Ferrand II
Universite Clermont Auvergne
Valbiotis SA
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Abstract

L'objet de l'invention est une composition comprenant au moins : - un mélange constitué par au moins un extrait de Chrysanthellum indicum et un extrait de Cynara scolymus, et/ou - un extrait unique obtenu à partir d'au moins Chrysanthellum indicum et Cynara scolymus. Cette composition est particulièrement utile comme produit de nutrition ou produit de santé pour prévenir et/ou lutter contre les dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique chez l'Homme ou l'animal.

Description

COMPOSITION COMPRENANT UN MELANGE DE MOLECULES EXTRAITES DE CHRYSANTHELLUM INDICUM ET DE CYNARA SCOLYMUS ET UTILISATION POUR AGIR SUR LE METABOLISME GLUCIDIQUE ET/OU LIPIDIQUE
La présente invention concerne la prévention et le traitement des dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique chez l'Homme ou l'animal.
Les concentrations sériques en cholestérol total et en LDL cholestérol se situent au-dessus des valeurs recommandées chez de nombreuses personnes au sein des pays développés et dans les régions urbanisées. Cela est en partie le fait de mauvaises habitudes de vie, et en particulier alimentaires. Or, les études épidémiologiques ont clairement démontré qu'une élévation de la concentration plasmatique de LDL cholestérol augmentait le risque de maladies cardiovasculaires. Réduire les niveaux de LDL cholestérol plasmatique (que ce soit par une modification alimentaire ou l'utilisation d'agents thérapeutiques) entraîne généralement une diminution des évènements cardiovasculaires, en prévention primaire comme en prévention secondaire (Wilson PW et al. Am J Cardiol 1987 ;59:91G-94G). Dans des méta-analyses récentes, il a été calculé que le risque cardiovasculaire diminuait de 20% pour chaque réduction de 1 mmol/L du LDL cholestérol, et cela quelle que soit la molécule thérapeutique utilisée (Robison JG et al. J Am Coll Cardiol 2005 ;46:1855-1862 ; Baigent C et al. Lancet 2005 ;366:1267-78).
Les données obtenues au sein de différents pays montrent que le premier objectif thérapeutique est de faire correspondre l'intensité de la baisse du LDL cholestérol avec le risque absolu de maladies cardiovasculaires. Premièrement, quiconque présente une élévation du LDL cholestérol doit modifier son mode de vie ; chez les personnes compilantes, cette première stratégie est généralement efficace. Deuxièmement, les sujets à haut risque de maladies cardiovasculaires doivent également être mis sous traitement médicamenteux. Les principaux médicaments hypolipémiants sont les suivants :
Les statines : la simvastatine princeps et générique, la pravastatine princeps et générique, la fluvastatine princeps et générique, l'atorvastatine et la rosuvastatine ;
Les statines associées à doses fixes : simvastatine + ézétimibe, pravastatine + acide acétylsalicilique, atorvastatine + amlodipine ;
Les fibrates : fénofibrate princeps et générique, bezafibrate, gemfibrozil, cipofibrate princeps et génériques ; L'acide nicotinique ;
Les résines échangeuses d'ions : colestyramine ;
Les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol : ézétimibe ;
Les acides gras polyinsaturés oméga 3 ;
Autres : tiadénol.
Ces médicaments hypolipémiants sont efficaces sur le plan cardiovasculaire, mais ils sont coûteux et surtout présentent des effets secondaires importants, induisant une baisse de la compliance, voire un arrêt total de leur prise par les patients.
Les statines disponibles aujourd'hui peuvent provoquer, entre autres, des myopathies avec des symptômes tels que la myalgie, une fatigue et une raideur musculaire et des crampes, obligeant paradoxalement les patients à réduire leur niveau d'activité physique. De plus, le risque de myopathies est exacerbé lors de l'administration simultanée de statines et de fibrates (Denke MA J Manag Care Pharm 2003 ;9:17-9).
Ainsi, dans le cadre de patients présentant à la fois une augmentation de la cholestérolémie et de la triglycéridémie, l'association statines + fibrates peut s'avérer dangereuse. Et pourtant, il est essentiel de diminuer le taux de triglycérides sanguins puisqu'un taux élevé augmente le risque d'athérosclérose (Brinton EA Cardiol Clin 2015 ;33:309-323). Les statines peuvent également augmenter le risque d'autres pathologies, comme le cancer du sein par exemple (de Lorgeril M et al. BMC Med 2014 ;12:94).
De plus, la résistance à l'insuline est l'un des mécanismes les plus importants du développement de nombreuses pathologies dont le syndrome métabolique et l'athérosclérose (Samuel VT et al. Cell 2012; 148:852-71 + Kim B et al. Exp Mol Med 2015; 47(3):el49).
Il existe donc un besoin réel de produits pouvant être utilisés à la fois lors de l'instauration sourde des pathologies cardio-métaboliques, caractérisée par une élévation de certains facteurs de risque (troubles lipidiques, troubles glucidiques, surpoids, inflammation, stress oxydant, hypertension artérielle), et lors du déclenchement de ces pathologies, athérosclérose et diabète de type 2 notamment.
Il existe également un besoin urgent de produits pouvant être utilisés comme solutions de prévention et comme médicaments, présentant un mécanisme d'action « multicibles » avec des avantages en termes de compliance, de tolérance et d'efficacité. De tels produits permettraient de diminuer le risque global de maladies cardio-métaboliques et de prévenir et traiter chaque dysfonctionnement et/ou ses conséquences pris indépendamment. L'objectif de l'invention est de répondre à ces différents besoins en proposant des compositions capables d'agir de manière simultanée sur plusieurs dysfonctionnements lipidiques, sur la glycémie à jeun et sur la sensibilité à l'insuline et qui représentent ainsi à la fois un moyen de prévention et un moyen thérapeutique avantageux pour prévenir et traiter les maladies cardio-métaboliques ainsi que leurs complications.
Pour répondre à son objectif, l'invention vise des compositions comprenant au moins : un mélange constitué par au moins un extrait de Chrysanthellum indicum et un extrait de Cynara scolymus, et/ou un extrait unique obtenu à partir d'au moins Chrysanthellum indicum et Cynara scolymus.
Des extraits de Chrysanthellum indicum et des extraits de Cynara scolymus ont déjà été décrits et certains ont été utilisés dans des produits de nutrition, mais de façon inattendue la combinaison de Chrysanthellum indicum avec Cynara scolymus conduit à des résultats surprenants à la fois sur le métabolisme lipidique et sur le métabolisme glucidique chez l'Homme ou l'animal, ces plantes agissant en synergie.
Avantageusement, les compositions selon l'invention agissent sur la dyslipidémie (cholestérol et triglycérides) mais également sur d'autres facteurs de risque cardiovasculaire comme le surpoids et l'obésité, et la tension artérielle. Elles empêchent également l'instauration d'une hyperglycémie chronique et diminuent la glycémie à jeun de manière chronique, diminuent l'hémoglobine glyquée, permettent d'améliorer la tolérance aux glucides ingérés et améliorent la sensibilité à l'insuline. En outre, elles ne présentent pas ou peu d'effets secondaires en regard de ceux observés avec les traitements existants et ceux en cours de développement. L'invention vise donc également l'utilisation des compositions comme produits nutritionnels ou produits de santé, notamment comme médicaments, en particulier pour prévenir et/ou lutter contre les dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique chez l'Homme ou l'animal. L'invention est à présent décrite en détail en regard des figures annexées qui représentent : - Figure 1 : les résultats pour l'effet d'une composition selon l'invention sur la sensibilité à l'insuline ; - Figure 2 : les résultats démontrant l'effet de synergie apporté par une composition selon l'invention, ces résultats correspondants aux résultats du Tableau 2 pour le cholestérol total (point II) ; - Figure 3 : les résultats démontrant l'effet de synergie apporté par une composition selon l'invention, ces résultats correspondants aux résultats du Tableau 2 pour le LDL cholestérol (point II). L'invention a pour objet une composition comprenant au moins : - un mélange constitué par au moins un extrait de Chrysanthellum indicum et un extrait de Cynara scolymus, et/ou - un extrait unique obtenu à partir d'au moins Chrysanthellum indicum et Cynara scolymus.
Dans la présente demande, le singulier ou le pluriel seront indifféremment utilisés pour désigner les compositions selon l'invention.
La composition selon l'invention ne comprend pas de pipérine et pas d'extrait de Vaccinium myrtillus, sauf éventuellement si la composition comprend également un extrait de Lycium barbarum et/ou un extrait d'OIea europea. Dans ce cas la composition peut également éventuellement contenir de la pipérine ou un extrait de Vaccinium myrtillus.
Selon un premier mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend au moins un mélange constitué par au moins : un extrait de Chrysanthellum indicum, et un extrait de Cynara scolymus.
Ces deux extraits agissent en synergie sur le métabolisme lipidique et glucidique.
Par extrait de plante « X » ou de matière première végétale « X » au sens de l'invention, on entend un ensemble de molécules obtenu à partir de la plante « X » partout procédé adapté. On peut en particulier citer les extraits aqueux (obtenus à l'aide d'un solvant aqueux), alcooliques (obtenus à l'aide d'un solvant alcoolique) ou utilisant un solvant organique, ou à l'aide d'un corps gras naturel ou un mélange de corps gras naturels, notamment une huile végétale ou un mélange d'huiles végétales. Par solvant aqueux on entend tout solvant constitué totalement ou pour part d'eau. On peut citer ainsi l'eau elle-même, les solvants hydro-alcooliques en toute proportion ou encore les solvants constitués d'eau et d'un composé comme la glycérine ou le propylène glycol en toute proportion. Parmi les solvants alcooliques on peut citer notamment l'éthanol.
Par plante ou matière première végétale au sens de l'invention, on entend la plante entière ou la partie de plante, incluant les cultures de cellules, n'ayant pas encore subi de traitement spécifique et destinée à entrer dans la fabrication d'une préparation de plante.
Les extraits de plantes peuvent être obtenus par tout procédé adapté, par exemple par un procédé comprenant les étapes suivantes : extraction solide / liquide séparation / pressage filtration évaporation séchage éventuellement incorporation d'additifs homogénéisation conditionnement. L'extrait de Chrysanthellum indicum est de façon préférée un extrait de plante entière ou des parties aériennes.
Il peut s'agir en particulier d'un extrait hydroalcoolique ou aqueux ou CO2 subcritique ou H2O subcritique ou associé à un traitement thermique étant réalisé par chauffage classique ou sous fréquence micro-ondes ou sous ultrasons.
Le ratio plante / extrait est préférentiellement compris entre 1/1 à 100/1, en particulier entre 1/1 et 25/1.
La composition selon l'invention, lorsqu'elle est destinée à l'Homme, comprend préférentiellement une quantité d'extrait de Chrysanthellum indicum permettant l'administration d'au moins 0,00001g, en particulier entre 0,00001g et 0,60g, d'extrait de Chrysanthellum indicum par kg de poids corporel de la personne à laquelle la composition est administrée et par jour.
De façon préférée, l'extrait de Chrysanthellum indicum comprend des molécules choisies parmi l'apigenine-7-O-glucuronide, la chrysanthelline A, la chrysanthelline B, l'acide caféique, la lutéoline, la maritimétine, l'ériodictyol, l'isookanine, l'apigénine, la lutéoline-7-O-glucoside, la maritiméine, la maréine, l'ériodictyol-7-O-glucoside, la flavomaréine, l'apigénine-8-C-a-L- arabinoside-6-C-3-D-glucoside (shaftoside), rapigénine-6,8-C-di-3-D-glucopyranoside (vicénine-2), ou leurs analogues.
Par analogues au sens de la présente invention on entend tous composés ayant une structure chimique similaire à un autre composé, mais différent de celui-ci par un certain composant. Il peut différer de un ou plusieurs atomes, groupes fonctionnels, sous-structures, qui sont remplacés par d'autres atomes, groupes fonctionnels ou sous-structures. On peut citer par exemple les analogues de rapigenine-7-O-glucuronide comme rapigénine-7-apioglucoside, rapigénine-8-C-glucoside (vitexine), rapigénine-6-C-glucoside (isovitexine), l'apigénine-7-O-néohespéridoside, l'apigénine-7-glucoside, rapigénine-7-apioglucoside. L'extrait de Cynara scolymus est de façon préférée un extrait de feuilles ou de racines.
Il peut s'agir en particulier d'un extrait hydroalcoolique ou aqueux ou CO2 subcritique ou H2O subcritique ou associé à un traitement thermique étant réalisé par chauffage classique ou sous fréquence micro-ondes ou sous ultrasons.
Le ratio plante / extrait est préférentiellement compris entre 1/1 à 100/1, en particulier entre 1/1 et 30/1.
La composition selon l'invention, lorsqu'elle est destinée à l'Homme, comprend préférentiellement une quantité d'extrait de Cynara scolymus permettant l'administration d'au moins 0,00001g, en particulier entre 0,00001g et 0,60g, d'extrait de Cynara scolymus par kg de poids corporel de la personne à laquelle la composition est administrée et par jour.
De façon préférée, l'extrait de Cynara scolymus comprend des molécules choisies parmi un acide dicaféoylquinique, un acide sulfo-monocaféoylquinique, la lutéoline, la lutéoline-7-0-glucoside, la lutéoline-7-O-glucuronide, l'apigenine-7-O-glucoside, la cynaropicrine, ou leurs analogues.
En plus des extraits de Chrysanthellum indicum et de Cynara scolymus le mélange selon l'invention peut également contenir d'autres composés, en particulier un extrait d’Olea europaea et/ou un extrait de Lycium barbarum. L'extrait d’Olea europaea est préférentiellement un extrait de feuilles ou de fruits.
Il peut s'agir en particulier d'un extrait hydroalcoolique ou aqueux ou CO2 subcritique ou H2O subcritique ou associé à un traitement thermique réalisé par chauffage classique ou sous fréquence micro-ondes ou sous ultrasons.
Le ratio plante / extrait est préférentiellement compris entre 1/1 à 200/1, en particulier entre 1/1 et 60/1.
La composition selon l'invention, lorsqu'elle est destinée à l'Homme, comprend préférentiellement une quantité d'extrait d’Olea europaea permettant l'administration d'au moins 0,00001g, en particulier entre 0,00001g et 0,60g, d'extrait d’Olea europaea par kg de poids corporel de la personne à laquelle la composition est administrée et par jour.
De façon préférée, l'extrait d’Olea europaea comprend au moins l'oleuropéine et/ou l'hydroxytyrosol et/ou ou leurs analogues. L'extrait de Lycium barbarum est préférentiellement un extrait de baies ou des parties aériennes. Il peut s'agir en particulier d'un extrait hydroalcoolique ou aqueux ou C02 subcritique ou H20 subcritique ou associé à un traitement thermique réalisé par chauffage classique ou sous fréquence micro-ondes ou sous ultrasons.
Le ratio plante / extrait est préférentiellement compris entre 1/1 à 150/1, en particulier entre 1/1 et 90/1.
La composition selon l'invention, lorsqu'elle est destinée à l'Homme, comprend préférentiellement une quantité d'extrait de Lycium barbarum permettant l'administration d'au moins 0,00001g, en particulier entre 0,00001g et 0,60g, d'extrait de Lycium barbarum par kg de poids corporel de la personne à laquelle la composition est administrée et par jour. De façon préférée, l'extrait de Lycium barbarum comprend au moins des polysaccharides tels que le xylose, le mannose, l'arabinose ou le galactose.
Par mélange au sens de l'invention on entend l'association d'au moins deux extraits sous forme solide, liquide ou gazeuse qui peuvent interagir ou non chimiquement. Le mélange d'extraits selon l'invention est obtenu par tout procédé connu de l'homme du métier. Il peut être obtenu par simple mélange des extraits.
Préférentiellement, le ratio extrait de Chrysanthellum indicum / extrait de Cynara scolymus dans le mélange est compris entre 0,001/0,001 et 10/10.
Lorsque la composition comprend également un extrait d'O/eo europaea le ratio extrait de Chrysanthellum indicum / extrait de Cynara scolymus / extrait d'O/eo europaea dans le mélange est compris entre 0,001/0,001/0,001 et 10/10/10.
Lorsque la composition comprend également un extrait de Lycium barbarum, le ratio extrait de Chrysanthellum indicum / extrait de Cynara scolymus/extrait de Lycium barbarum dans le mélange est compris entre 0,001/0,001/0,001 et 10/10/10.
Lorsque la composition comprend un extrait de Chrysanthellum indicum, un extrait de Cynara scolymus, un extrait de Lycium barbarum et un extrait d'O/eo europaea le ratio extrait de
Chrysanthellum indicum / extrait de Cynara scolymus / extrait de Lycium borborum / extrait d’Olea europaea dans le mélange est compris entre 0,001/0,001/0,001 et 10/10/10.
Selon une variante, en plus du mélange constitué de plusieurs extraits de plantes ou à la place du mélange constitué par plusieurs extraits de plantes, la composition selon l'invention peut comprendre au moins un extrait unique obtenu à partird'un mélange d'au moins deux plantes choisies parmi Chrysanthellum indicum et Cynara scolymus.
Par extrait unique obtenu à partir de plusieurs plantes « X » ou matières première végétales «X» au sens de l'invention, on entend un ensemble de molécules obtenu à partir d'un mélange d'au moins deux plantes « X » par tout procédé adapté. On peut en particulier citer les extraits aqueux (obtenus à l'aide d'un solvant aqueux), alcooliques (obtenus à l'aide d'un solvant alcoolique) ou utilisant un solvant organique, ou à l'aide d'un corps gras naturel ou un mélange de corps gras naturels, notamment une huile végétale ou un mélange d'huiles végétales. Par solvant aqueux on entend tout solvant constitué totalement ou pour part d'eau. On peut citer ainsi l'eau elle-même, les solvants hydro-alcooliques en toute proportion ou encore les solvants constitués d'eau et d'un composé comme la glycérine ou le propylène glycol en toute proportion. Parmi les solvants alcooliques on peut citer notamment l'éthanol. Par plante ou matière première végétale au sens de l'invention, on entend la plante entière ou la partie de plante, incluant les cultures de cellules, n'ayant pas encore subi de traitement spécifique et destinée à entrer dans la fabrication d'une préparation de plante. L'extrait unique d'un mélange de plantes « X » peut être obtenu partout procédé adapté, par exemple par un procédé comprenant les étapes suivantes : extraction solide / liquide séparation / pressage filtration évaporation séchage - éventuellement incorporation d'additifs homogénéisation conditionnement.
On utilise préférentiellement la plante entière ou les parties aériennes de Chrysanthellum indicum comme matière première végétale pour obtenir l'extrait unique. L'extrait unique est réalisé préférentiellement à partir d'au moins 0,1% de plante entière ou des parties aériennes de Chrysanthellum indicum en poids par rapport au poids total du mélange de plantes utilisé pour réaliser l'extrait unique.
On utilise préférentiellement les feuilles ou les racines de Cynara scolymus comme matière première végétale pour obtenir l'extrait unique. L'extrait unique est réalisé préférentiellement à partir d'au moins 0,1% de feuilles ou de racines de Cynara scolymus en poids par rapport au poids total du mélange de plantes utilisé pour réaliser l'extrait unique. De façon préférée, l'extrait unique comprend : des molécules issues de Chrysanthellum indicum choisies parmi l'apigenine-7-O-glucuronide, la chrysanthelline A, la chrysanthelline B, l'acide caféique, la lutéoline, la maritimétine, l'ériodictyol, l'isookanine, l'apigénine, la lutéoline-7-O-glucoside, la maritiméine, la maréine, l'ériodictyol-7-O-glucoside, la flavomaréine, l'apigénine-8-C-a-L-arabinoside-6-C-3-D-glucoside (shaftoside), l'apigénine-6,8-C-di^-D-glucopyranoside (vicénine-2), ou leurs analogues. des molécules issues de Cynara scolymus choisies parmi un acide dicaféoylquinique, un acide sulfo-monocaféoylquinique, la lutéoline, la lutéoline-7-0-glucoside, la lutéoline-7-O-glucuronide, l'apigenine-7-O-glucoside, la cynaropicrine, ou leurs analogues.
En plus de Chrysanthellum indicum et de Cynara scolymus, l'extrait unique de la composition selon l'invention peut également préférentiellement être obtenu à partir d'O/eo europaea et/ou Lycium barbarum.
On utilise préférentiellement les feuilles ou les fruits d'O/eo europaea comme matière première végétale pour obtenir l'extrait unique. L'extrait unique est réalisé préférentiellement à partir d'au moins 0,1% de feuilles ou de fruits d'O/eo europaea en poids par rapport au poids total du mélange de plantes utilisé pour réaliser l'extrait unique.
Dans le cas où l'extrait unique est également obtenu à partir d'O/eo europaea, l'extrait unique comprend préférentiellement l'oleuropéine et/ou l'hydroxytyrosol et/ou leurs analogues.
On utilise préférentiellement les baies ou les parties aériennes de Lycium barbarum comme matière première végétale pour obtenir l'extrait unique. L'extrait unique est réalisé préférentiellement à partir d'au moins 0,1% de baies ou de parties aériennes de Lycium barbarum en poids par rapport au poids total du mélange de plantes utilisé pour réaliser l'extrait unique. Dans le cas où l'extrait unique est également obtenu à partir de Lycium barbarum, l'extrait unique comprend préférentiellement des polysachharides tels que le xylose, le mannose, l'arabinose ou le galactose.
Des compositions particulièrement adaptées selon l'invention sont notamment des compositions comprenant au moins : un extrait unique obtenu à partir de Chrysanthellum indicum et Cynara scolymus, et éventuellement un extrait d'OIeo europoeo et/ou un extrait de Lycium barbarum, et/ou un extrait unique obtenu à partir de Chrysanthellum indicum, Cynara scolymus, et Olea europaea, et éventuellement un extrait de Lycium barbarum, et/ou un extrait unique obtenu à partir de Chrysanthellum indicum, Cynara scolymus, et Lycium barbarum, et éventuellement un extrait d'Olea, et/ou un extrait unique obtenu à partir de Chrysanthellum indicum, Cynara scolymus, Olea europaea et Lycium barbarum.
La composition selon l'invention comprenant un extrait unique, lorsqu'elle est destinée à l'Homme, comprend préférentiellement une quantité d'extrait unique correspondant à une administration d'au moins 0,00001g, en particulier entre 0,00001g et 0,60g d'extrait unique par kg de poids corporel de la personne à laquelle la composition est administrée et par jour. Les compositions selon l'invention sous leurs différentes variantes, peuvent être exclusivement constituées des éléments décrits (extraits de plante et/ou extrait(s) unique(s)), ou bien peuvent comprendre également au moins un élément supplémentaire (produits, molécules, extraits, principes actifs, excipients, etc) ajouté en plus des extraits de plante et/ou du ou des extraits uniques, ledit élément supplémentaire pouvant préférentiellement être choisi parmi : - les vitamines suivantes : Bl, B2, B3, B5, B6, B8, B9, B12 C, A, D, E, Kl et K2 ; - les composés suivants : acide obeticholique, acide corosolique, acides gras polyinsaturés de la famille des oméga 6 et/ou oméga 3, acide orotique, acide pangamique, acide para-amino-benzoïque, amygdaline, béta-glucanes, carnitine, diméthylglycine, imeglimine, isoflavones, L-arginine, oxytocine, pectine, pyridoxamine, resvératrol, viniférine, L-citrulline ; - les oligo-éléments et minéraux suivants : arsenic, bore, calcium, cuivre, fer, fluor, iode, lithium, manganèse, magnésium, molybdène, nickel, phosphore, sélénium, vanadium, zinc ; - les microconstituants à caractère non indispensable suivants : acide linolénique conjugué, acide lipoïque, caroténoïdes, carnitine, choline, coenzyme Q10, phytostérols, polyphénols de la famille des tannins et des lignanes, taurine ; - des fructo-oligosaccharides, des galacto-oligosaccharides ; - des ferments lactiques ; - des levures, par exemple de la levure de riz rouge (Monascus purpureus) ; - des champignons, par exemple le maïtaké ; - les produits dérivés d'insectes compatibles avec le secteur alimentaire et pharmaceutique ; - la marijuana et le haschisch ; - des agents d'enrobage : par exemple l'hypromellose, la cellulose microcristalline, l'acide stéarique, du talc, du sucre, de la gomme laque, du povidone, de la cire d'abeille ; - des arômes : par exemple d'arôme naturel de myrtille ou d'arôme naturel de fraise ; - des acidifiants comme l'acide malique ; - des antiagglomérants : par exemple le dioxyde de silicium ou le stéarate de magnésium ; - des épaississants comme la gomme de xanthane, la silice colloïdale, les mono et diglycérides d'acides gras ; - des stabilisants comme le phosphate de calcium ; - des émulsifiants comme la lécithine de soja ; - des agents de charge comme l'amidon de maïs ; - des excipients : par exemple de la cellulose microcristalline, du stéarate de magnésium ou du phosphate dicalcique.
Les compositions selon l'invention peuvent également comprendre un ou plusieurs extraits d'au moins une des matières premières végétales suivantes et/ou une ou plusieurs molécules contenues dans au moins une des matières végétales suivantes et/ou l'extrait unique peut être obtenu également à partir d'au moins une des matières premières végétales suivantes : Abelmoschus esculentus, Abies Albo, Abies bolsomeo, Abies sibirica, Acacia nilotica, Acacia senegal, Achiiiea millefollium, Achyranthes bidentata, Acmelia oleracea, Actaea racemosa, Actinidia chinensis, Actinidia deiiciosa, Adansonia digitata, Adiantum capilius-veneris, Aesculus hippocastanum, Afromomum melegueta, Agathosma betuiina, Agathosma crenulata, Agathosma serratifolia, Agrimonia eupatoria, Ajuga reptans, Albizia julibrissin,
Alchemilla vulgaris, Alliara petiolata, Allium ampeloprasum, Allium cepa, Allium sativum, Aliium schoenoprasum, Allium ursinum, Alnus glutinosa, Aloe ferox, Aloe vera, Aloysia citriodora, Alpinia galanga, Alpinia hainanensis, Alpinia officinarum, Alpinia oxyphylla, Althaea officinalis, Am mi visnago, Amorphophallus konjac, Ananas comosus, Andographis paniculata, Anemarrhena asphodeloides, Anethum graveolens, Angelica archangelica, Angelica dahurica, Angelica pubescens, Angelica sinensis, Antennaria diocia, Anthriscus cerefolium, Anthyllis vulneraria, Aphanizomenon fios-aquae Ralfs, Apium graveolens, Arachis hypogaea, Aralia elata, Arctium lappa, Arctium minus, Argania spinosa, Armorica rustanica, Artemisia dracunculus, Artemesia vulgaris, Ascophyltum nodosum, Aspalathus linearis, Asparagus officinalis, Astragalus membranaceus, Atractyiodes lancea, Atractylodes macrocephaia, Auracaria columnaris, Avena staiva, Ayahuasca, Baccharis genistelloides, Bacopa monnierri, Ballota nigra, Bambusa bambos, Bellis perennis, Berberis vulgaris, Beta vulgaris, Betula alleghaniensis, Betula penduia, Betula pubescens, Bixa orellana, Borago officnaiis, Boswellia serrata, Brassica napus, Brassica nigra, Brassica oieracea, Brassica rapa, Bupleurum chinense, Calendula officinalis, Calluna vulgaris, Camellia sinsensis, Capsella bursa-pastoris, Capsicum annuum, Carex arenaria, Carica papaya, Cariina acaulis, Carphephorus odoratissmus, Carpinus betulus, Carthamus tinctorius, Carum carvi, Cassia fistula, Castanea sativa, Centaurea centaurium, Centaurea cyanus, Centaurium erythraea, Centella asiatica, Cerasus vulgaris, Ceratonia silliqua, Chaenomelum nobile, Chlorella vulgaris, Chondrus crispus, Chrysantheilum indicum, Cichorium intybus, Cinchona officinalis, cinchona pubescens, Cinnamomum camphora, Cinnamomum cassia, Cinnamomum verum, Cistanche salsa, Cistus incanus, Citrus aurantium, Citrus limon, Citrus maxima, Citrus medica, Citrus myrtifolia, Citrus reticulata blanco, Citrus sinsensis, Citrus paradisi, Clinopodium vulgare, Cnicus benedictus, Cochlearia officinalis, Cocos nucifera, Codonopsis pilosula, Coffea canephora, Coix lacryma-jobi var. mayyuen Stapf, Cola acuminata, Cola ballayi cornu, Cola nitida, Combretum micranthum, Commiphora mukul, Conyza canadensis, Coriandrum sativum, Cornus officinalis, Corylus avellana, Corymbia citriodora, Crataegus laevigata, Craetegus monogyna, Crithmum maritimum, Crocus sativus, Cucumis melo, Cucurbita pepo, Cuminum cyminum, Cupressus sempervirens, Cuscuta chinensis, Cyamopsis tetragonoloba, Cyathula officinalis, Cyclanthera pedata, Cydonia oblonga, Cymbopogon martini, Cymbopogon nardus, Cymbopogon winterianus, Cynara cardunculus, Cyperus rotundus, Daucus carota, Dendranthema grandiflorum, Desmodium adscendens, Dimocarpus longan, Dioscorea oppostifolia, Dioscorea villoso, Diospyros kaki Thunb., Dunaliella saliena, Echinacea augustifolia, Echinacea pallida, Echinacea purpurea, Elaegnus rhamnoides, Alettaria cardamomum, Eieutherococcus senticosus, Elymus repens, Epiobium augustifolium, Epilobium parviflorum, Eguisetum arvense, Erica cinerea, Erica tetralix, Eriobotrya japonica, Eriodictyon californicum, Erodium cicutarium, Eryngium campestre, Eschscholzia californica, Eucalyptus dives Schauer, Eucalyptus globulus, Eucalyptus radiata, Eucalyptus smithii F. Muell, Eucommia ulmoides, Eugenia uniflora, Eugenia jambolana, Euphrasia stricto D. Wolff, Euterpe oleracea, Fagopyrum esculentum Moench, Follopia japonica, Ferula assa-foetida, Ficus carica, Filipendula ulmaria, Foeniculum vulgare Mill., Forsythia suspensa, Fragaria dodonei Ard., Frangula purshiana Cooper, Fraxinus excelsior, Fraxinus ortus, Fucus serratus, Fucus vesiculosus, Fumaria officinalis, Galeopsis segetum Neck., Galium odotarum, Galium verum, Gardénia jasminoides J. Ellis, Gastrodia elata Blume, Gelidium corneum J.V. Lamouroux, Gentiana lutea, Géranium robertianum, Geum urbanum, Ginkgo biloba, Glycine max, Glycyrrhiza glabra, Glycyrrhiza uralensis, Gracilaria gracilis, Grindelia camporum Greene, Grindelia robusta Nutt., Grindelia sguarrosa Dunal, Gymnema sylvestris, Haematococcus pluvialis, Hamamemis virginiana, Harpagophytum procumbens, Harpagophytum zeyheri Decne., Hedeoma pluegioides Pers., Helianthus annuus, Fie lient h us tuberosus, Helichrysum arenarium, Helichrysum stoechas, Herniara glabra, Hibiscus sabdariffa, Hieracium pilosella, Himanthalia elongata, Hordeum vulgare, Houttuynia corda ta Thunb., Huperzia serra ta, Hyssopus officinalis, llex paraguariensis A. St.-Hill, lllicum verum, Impatients balsamina, Inula britannica, Inula helenium, Jasminum grandiflorum, Jasmium officinale, J uni per us communis, Justicia adhatoda, Kavalama urens, Krameria lappacea, Lagerstroemia speciosa, Laminaria digitata, Laminaria hyperborea, Lamium album, Larix decidua, Larix occidentalis, Laurus nobilis, Lavandula augustofolia, Lavandula latifolia, Ledum palustre, Leonurus cardiaca, Lepidium meyenii Walp., Lepidium sativum, Lespedeza capitata, Levisticum officinale, Lindera aggregata, Lin us usitatissimum, Liguidambar styraciflua, Lotus corniculatus, Lycium chinense, Lycopersicon esculentum, Lycopodium clavatum, Lycopus europaeus, Lythrum salicaria, Macadamia ternifolia F. muell, Macrocystis pyrifera, Magnolia officinalis, Malpighia glabra, Malus pumila, Malus domestica, Malus sylvestris, Malva sylvestris, Mangifera indica, Maranta arundinacea, Marrubium vulgare, Marsdenia cundurango, Marsdenia sylvestris, Mastocarpus stellatus, Matricaria chamomilla, Medicago sativa, Melaleuca alternifolia, Melaleuca cajuputi Powell, Melaleuca leucadendra, Melaleuca guinguenrvia, Melaleuca viridiflora, Melilotus altissimus Thuill.,
Melilotus officinalis, Mentha arvensis, Mentha x piperita, Menyanthes trifoliata, Mesembryanthemum crystallinum, Monarda didyma, Morinda citrifolia, Morinda officinalis, Morus alba, Morus nigra, Murraya koenigii, Musa x paradisiaca, Myrciaria dubia, Myristica fiagrans Houtt., Myroxylon balsamum, Myrtus communis, Nardostachys jatamansi, Nasturtium officinale R. Br., Nelumbo nucifera Gaertn., Nepeta cataria, Nepeta tenuifolia Benth., Nigella sativa, Ocimum basilicum, Oenothera biennis, Ononis spinosa, ophiopogon japonicus, Opuntia ficus-indica, Origanum compactum Benth., Origanum majorana, Origanum vulgare, Orthosiphon aristatus, Oryza sativa, Paeonia lactiflora, Paeonia x suffruticosa Andrews, Palmaria palmata, Panax ginseng, Panax quinquefolius, Panicum miliacium, Papaver rhoeas, Parietaria officinalis, Passiflora edulis Sims, Pastinaca sativa, Paullinia cupana Kunth, Pélargonium graveolens, Perilla frutescens, Persea americana, Persicaria bistorta, Persicaria maculosa Gray, Petroselinum crispum, Peucadanum ostruthium, Peu mus boldus Molina, Phaseolus vulgaris, Phellodendron amurense, Photinia melancarpa, Phyllanthus embiica, Physalis alkekengi, Phymatolithon calcareum, Picea abies, Pimenta dioca, Pimenta racemosa, Pimpinella anisum, Pimpinella major, Pimpinella saxfraga, Pin us mugo Turra, Pi nus pinaster Alton, Pi nus sylvestris, Pistacia lentiscus, Plantago arenaria, Planta go lanceolata, Plantago major, Plantago ovata, Piatycodon grandiflorus, Plectranthus barbatus Andrews, Pogostemom cablin, Polygala senega, Polygala sibirica, Polygala tenuifolia Willd., Polygonum aviculare, Populus nigra, Populus tremula, Populus tremuloides, Porphyra umbilicalis, Portulaca oleracea, Potentilla erecta, Primula veris, Prunella vulgaris, Prunus africana, Prunus armeniaca, Ribes nigrum, Ribes uva-crispa, Rosa canina, Rosa gallica, Rosa moschata, Rosa rubiginosa, Rosmarinus officinalis, Rubus caesius, Rubus fruticosus, Rubus idaeus, Rumex actetosa, Rumex acetosella, Rumex crispus, Rumex patienta, Ruscus aculeatus, Sachharina japonica, Saccharina latissima, Salix alba, Salixfragilis, Salix pentandra, Salix purpurea, Salvia officinalis L, Salvia officinalis subsp. lavandulifolia Gams, Salvia sclarea, Sambucus nigra, Sanguisorba officinalis, Sanicula elata Buch.-Ham. Ex D. Don, Santalum album, Santolina chamaecyparissus, Saposhnikovia divaricata, Sargassum fusiforme, Satureja hortensis, Satureja montana, Saussurea costus, Scrophularia ningpoensis Heimsl., Scutellaria baicalensis Georgi, Secale cereale, Sedum acre, Sedum roseum, Senna alexandrina Mill., Senna obustifolia, Smilax cordifolia Humb. & Bonpl., Smilax glabra Roxb., Smilax officinalis Kunth, Smilax purhampuy Ruiz, Smilax purhampuy Ruiz, Smilax regelli Killip et C. V. Morton, Smilax vanillidora Apt, Solanum melongena, Solanum tuberosum, Solidago virgaurea, Sorbus aucuparia,
Spotholobus suberctus Dunn., Spinacia oleracea, Spirulino major Kützing, Spirulina maxima Geitler, Spirulina pi a te nsi s Geitler, Stavhys officinalis, Stemmacantha carthamoides Dittrich, Stypholobium japonicum, Syzgium aromaticum, Tagetes erecta, Tamarindus indica, Tanacetum parthemium, Terminalia chebula Retz., Theobroma cacao, Thymus saturejoides Coss., Thymus serpyllum, Thymus vulgaris, Thymus zygis, Tilia cordata MilL, Tilia platyphyllos Scop., Tilia tomentosa Moench, Tilia euopaea, Tribulus terrestris, Trichosanthes kirilowii Maxim., Trifolium arvense, Trifolium campestre Schreb., Trifolium pratense, Trifolium repens, Trigonella caerulea, Trigonella foenum-graecum, Tricitum aestivum, Tricitum durum Desf, Tricitum spelta L, Tricitum turgidum, Tropaeoium majus, Turnera diffusa Wiild., Ulmus glabra Huds., Ulmus glabra Huds., Ulmus pumila, Ulmus rubra Muhl., Ulva lactuca, Uncaria gambir Roxb., Uncaria rhynchophylla Miq., Uncaria tomentosa DC, Undaria pinnatifida Suringar, Urtica dioca, Urtica urens, Vaccinium macrocarpon, Vaccinium oxycoccos, Vaccinium vitis-idae, Valeriana jatamansi Jones, Valeriana officinalis, Van il la planifolia Jacks, Verbascum densiflorum Bertol., Verbascum thapsus, Verbena officinalis, Veronica officinalis, Viburnum opulus, Vigna angularis Ohwi & H. Ohashi, Vinca major, Vinca minor, Viola palustris, Viola tricolor, Vitex agnus-castus, Vitex trifolia, Vitis vinifera, Zea mays, Zingiber officinale Roscoe, Ziziphus jujuba Mi II.
Dans le cas où la composition comprend un extrait de Chrysanthellum indicum, un extrait de Cynara scolymus et un extrait d’Olea europaea et/ou un extrait de Lycium barbarum, il peut également éventuellement comprendre de la pipérine (synthétique ou extrait de Piper) ou un extrait de Vaccinum myrtillus. De même si l'extrait unique est obtenu à partir de Chrysanthellum indicum, de Cynara scolymus et d’Olea europaea et/ou de Lycium barbarum, il peut être obtenu également à partir de Vaccinum myrtillus ou de Piper ou la composition peut également comprendre un extrait de Vaccinum myrtillus ou de la pipérine (synthétique ou extrait de Piper) ou la composition peut également comprendre de la pipérine (synthétique ou extrait de Piper) ou un extrait de Vaccinum myrtillus.
Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous toutes formes, notamment sous forme de poudre, de gel, d'émulsion ou sous forme liquide, en particulier sous forme de comprimés, capsules, gélules, sticks, sachets, ampoules, compte-goutte ou sous forme injectable.
Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées comme produits de nutrition ou produit de santé en particulier comme médicament.
Par produit de nutrition, on entend tous les produits ayant un effet nutritionnel et/ou physiologique, cela comprend notamment, les compléments alimentaires, les aliments, les produits diététiques, etc. Ces produits sont en particulier administrables par voie orale, gastrique ou veineuse.
Par produit de santé, on entend tous les produits ayant un effet bénéfique pour la santé, en prévention ou en traitement, que cet effet soit physiologique ou pharmacologique, notamment les médicaments, les produits pharmaceutiques. Ces produits sont en particulier administrables par voie orale, gastrique, veineuse ou cutanée.
Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées pour prévenir et/ou lutter contre les dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique chez l'Homme ou l'animal. Chrysanthellum indicum et Cynara scolymus agissent en synergie et cet effet peut être amélioré par la présence d’Olea europaea et/ou de Lycium borborum
En particulier, les compositions selon l'invention peuvent être utilisées pour prévenir et/ou lutter contre la dyslipidémie. Elles permettent de diminuer le taux de cholestérol total, le taux de LDL cholestérol, les triglycérides circulants et les triglycérides hépatiques. Elles présentent en outre une activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase.
Pour de telles utilisations, les compositions selon l'invention peuvent être utilisées en combinaison avec un agent thérapeutique hypolipémiant choisi parmi : les statines en particulier: la simvastatine, la pravastatine, la fluvastatine, l'atorvastatine et la rosuvastatine ; les statines associées à doses fixes, en particulier : simvastatine + ézétimibe, pravastatine + acide acétylsalicilique, atorvastatine + almodipine ; les fibrates en particulier : fénofibrate, bezafibrate, gemfibrozil, cipofibrate ; l'acide nicotinique ; les résines échangeuses d'ions, notamment colestyramine ; les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol, notamment ézétimibe ; les acides gras polyinsaturés oméga 3 ; letiadénol; les agonistes du récepteur nucléaire FXR (Farnesoid X Receptor).
Les compositions selon l'invention peuvent aussi être utilisées spécifiquement pour prévenir ou lutter contre l'obésité et le surpoids et/ou le syndrome métabolique et/ou les problèmes pathologiques de tension artérielle.
Les compositions selon l'invention peuvent également être utilisées pour agir sur d'autres facteurs du risque cardiovasculaire ou du syndrome métabolique.
Elles sont particulièrement adaptées pour prévenir et/ou lutter contre le diabète de type 2 chez l'Homme ou l'animal. En effet, elles permettent d'empêcher l'instauration d'une hyperglycémie chronique, de diminuer la glycémie à jeun et l'hémoglobine glyquée, les triglycérides circulants et hépatiques, la masse corporelle et la masse grasse, et d'améliorer la tolérance aux glucides ingérés et la sensibilité à l'insuline. Elles peuvent être utilisées en prévention du traitement du diabète de type 2 et en première intention, lors de l'instauration des mesures hygiéno-diététiques, permettant ainsi de reculer l'instauration des molécules antidiabétiques orales usuelles. Elles sont également particulièrement adaptées pour le traitement du diabète de type 2 et de ses complications, stéatose hépatique non-alcoolique (NASH) notamment, seules ou en association avec d'autres traitements pharmacologiques. Les compositions selon l'invention peuvent également être utilisées dans la prévention et/ou la lutte contre le diabète de type 1 et/ou des maladies du foie gras non alcoolique, en particulier la stéatose hépatique non alcoolique (NASH), et/ou des pathologies cardiovasculaires, en particulier les cardiopathies coronariennes, les maladies cérébrovasculaires, les artériopathies périphériques, les thromboses veineuses profondes, et/ou des pathologies liées à une insulino-résistance comme par exemple la maladie d'Alzheimer (Bedse G et ai Front Neurosci 2015; 9:204).
Pour de telles utilisations, les compositions selon l'invention peuvent être utilisées en combinaison avec au moins un agent thérapeutique antidiabétique choisi parmi les biguanides dont la metformine, les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), les analogues au glucagon-like peptide-1 (GLP-1), les thiazolidinediones (TZDs), les sulfonylurées, des inhibiteurs des glycosidases (acarbose, miglitol, voglibose, peptides contenant la séquence alanine-proline ou proline-alanine), les insulines rapides et lentes, les inhibiteurs des glycosidases (acarbose, miglitol, voglibose), les inhibiteurs du sodium glucose co-transporter-2 (SGLT2), les molécules de la famille du fibranor comme l'elafibranor, ou les molécules ciblant les récepteurs nucléaires et notamment les récepteurs RORs (α, β, y) et Rev-Erbs (a, β). L'invention est à présent illustrée par des exemples d'extraits et de compositions, ainsi que par des résultats d'essais démontrant l'efficacité des compositions selon l'invention, ces exemples et essais n'étant pas limitatifs.
I. EXEMPLES
Exemple 1 : exemple d'extrait sec de Chrvsanthellum indicum
On soumet la plante entière, fraîche ou sèche, à un broyage mécanique jusqu'à obtention d'une poudre grossière. Cette poudre est ensuite soumise à une étape de macération pendant 10 à 24 heures à température ambiante dans un mélange 70/10 eau / éthanol, puis on fait subir à l'ensemble obtenu une lixiviation en continu à 50°C dans un percolateur avec un mélange 70/10 eau / éthanol, le rapport plante / extrait étant de 3/1. L'extrait obtenu, est ensuite soumis à des lavages liquide / liquide à l'aide d'un solvant organique non polaire comme le di- ou le tri-chloromëthane. Après concentration par évaporation à basse pression à 35°C, on obtient un liquide qui lyophilisé pendant 24 heures, donne une poudre beige soluble dans un mélange eau / alcool. Cette poudre (extrait sec) peut être utilisée directement ou bien mélangée dans un solvant approprié avant utilisation.
Exemple 2 : exemple d'extrait sec de Cynara scolymus L'artichaut sous forme de poudre obtenue à partir de feuilles de Cynara scolymus est soumise à une étape de macération pendant 10 à 24 heures à température ambiante dans de l'eau, puis on fait subir à l'ensemble obtenu une lixiviation en continu à 50°C dans un percolateur avec de l'eau, le rapport plante / extrait étant de 2/1. L'extrait obtenu, est ensuite soumis à des lavages liquide / liquide à l'aide d'un solvant organique non polaire comme le di- ou le tri-chloromëthane. Après concentration par évaporation à basse pression à 35°C, on obtient un liquide qui, lyophilisé pendant 24 heures, donne une poudre beige soluble dans l'eau.
Exemple 3 : exemple d'extrait sec de Lvcium barbarum
Le goji sous forme de poudre obtenue à partir de baies de Lycium barbarum est soumise à une étape de macération pendant 10 à 24 heures à température ambiante dans de l'eau, puis on fait subir à l'ensemble obtenu une lixiviation en continu à 50°C dans un percolateur avec de l'eau, le rapport plante / extrait étant de 8/1. L'extrait obtenu, est ensuite soumis à des lavages liquide / liquide à l'aide d'un solvant organique non polaire comme le di- ou le tri-chloromëthane. Après concentration par évaporation à basse pression à 35°C, on obtient un liquide qui, lyophilisé pendant 24 heures, donne une poudre beige à marron soluble dans l'eau.
Exemple 4 : exemple d'extrait sec d'O/ea europaea
Les feuilles d'olivier entières et séchées à l'air sont broyées à -80°C à l'aide d'un broyeur à couteaux pour obtenir une poudre fine et homogène. La poudre obtenue est ensuite soumise à une étape de macération pendant 10 à 24 heures dans un mélange 70/30 eau / éthanol. L'étape est conduite en système fermé avec bullage d'azote à température ambiante, ou sous une puissance de micro-ondes de 800 watts ou sous une fréquence d'ultrasons de 20 kHz pendant 2x3 min. On fait ensuite subir à l'ensemble obtenu une lixiviation en continu à 50°C dans un percolateur avec un mélange 70/30 eau / éthanol, le rapport plante / extrait étant de 10/1. L'extrait obtenu est ensuite soumis à des lavages liquide / liquide à l'aide d'un solvant organique non polaire comme le di- ou le tri-chloromëthane. Après concentration par évaporation à basse pression à 35°C, on obtient un liquide qui, lyophilisé pendant 24 heures, donne une poudre de couleur verte dans un mélange eau / alcool.
Exemple 5 : exemples d'extrait unique de Chrysonthellum indicum et de Cvnara scolvmus Le Chrysanthellum sous forme de poudre obtenue à partir des parties aériennes de Chrysanthellum indicum, et l'artichaut sous forme de poudre obtenue à partir des feuilles de Cynara scolymus, sont soumis à une étape de macération pendant 10 à 24 heures à température ambiante dans de l'eau, puis on fait subir à l'ensemble obtenu une lixiviation en continu à 50°C dans un percolateur avec de l'eau, le rapport mélange de plantes / extrait unique étant de 8 pour 1. L'extrait obtenu est ensuite soumis à des lavages liquide / liquide à l'aide d'un solvant organique non polaire comme le di- ou le tri-chloromëthane. Après concentration par évaporation à basse pression à 35°C, on obtient un liquide qui, lyophilisé pendant 24 heures, donne une poudre beige soluble dans l'eau.
Exemple 6 : exemples d'extrait unique de Chrysanthellum indicum, de Cynara scolvmus et d’OIea europaea
Le Chrysanthellum sous forme de poudre obtenue à partir des parties aériennes de Chrysanthellum indicum, l'artichaut sous forme de poudre obtenue à partir des feuilles de Cynara scolymus et l'olivier sous forme de poudre obtenue à partir des feuilles d'O/ea europaea sont soumis à une étape de macération pendant 10 à 24 heures à température ambiante dans de l'eau, puis on fait subir à l'ensemble obtenu une lixiviation en continu à 50°C dans un percolateur avec de l'eau, le rapport mélange de plantes / extrait unique étant de 4 pour 1. L'extrait obtenu est ensuite soumis à des lavages liquide / liquide à l'aide d'un solvant organique non polaire comme le di- ou le tri-chloromëthane. Après concentration par évaporation à basse pression à 35°C, on obtient un liquide qui, lyophilisé pendant 24 heures, donne une poudre beige-marron soluble dans l'eau.
Exemple 7 : exemples d'extrait unique de Chrvsanthellum indicum, de Cynara scolymus et de Lvcium barbarum
Le Chrysanthellum sous forme de poudre obtenue à partir des parties aériennes de Chrysanthellum indicum, l'artichaut sous forme de poudre obtenue à partir des feuilles de Cynara scolymus et le goji sous forme de poudre obtenue à partir des baies de Lycium barbarum sont soumis à une étape de macération pendant 10 à 24 heures à température ambiante dans de l'eau, puis on fait subir à l'ensemble obtenu une lixiviation en continu à 50°C dans un percolateur avec de l'eau, le rapport mélange de plantes / extrait unique étant de 4 pour 1. L'extrait obtenu est ensuite soumis à des lavages liquide / liquide à l'aide d'un solvant organique non polaire comme le di- ou le tri-chloromëthane. Après concentration par évaporation à basse pression à 35°C, on obtient un liquide qui, lyophilisé pendant 24 heures, donne une poudre verte-marron soluble dans l'eau.
Exemple 8 : exemples d'extrait unique de Chrvsanthellum indicum. de Cynara scolymus de Lvcium barbarum et d'O/ea europaea
Les parties aériennes de Chrysanthellum indicum, les feuilles de Cynara scolymus, les baies de Lycium barbarum et les feuilles d'O/eo europaea séchées à l'air sont broyées à -80°C à l'aide d'un broyeur à couteaux pour obtenir une poudre fine et homogène. La poudre obtenue est ensuite soumise à une étape de macération pendant 10 à 24 heures dans un mélange 70/30 eau/ éthanol. L'étape est conduite en système fermé avec bullage d'azote à température ambiante, ou sous une puissance de micro-ondes de 800 watts ou sous une fréquence d'ultrasons de 20 kHz pendant 2x3 min. On fait ensuite subir à l'ensemble obtenu une lixiviation en continu à 50°C dans un percolateur avec un mélange 60/40 eau / éthanol, le rapport plante / extrait étant de 8/1. L'extrait obtenu est ensuite soumis à des lavages liquide / liquide à l'aide d'un solvant organique non polaire comme le di- ou le tri-chloromëthane. Après concentration par évaporation à basse pression à 35°C, on obtient un liquide qui, lyophilisé pendant 24 heures, donne une poudre de couleur marron-beige dans un mélange eau / alcool.
Exemple 9 : exemple de composition selon l'invention sous forme de comprimés, comprenant deux extraits de plantes
La composition de l'exemple 9 se présente sous forme de comprimés administrables par voie orale. Elle comprend, exprimés en pourcentage en poids, rapporté au poids total de la composition, 32.3% d'extrait sec de plantes entières de Chrysanthellum indicum, 32.3% d'extrait sec de feuilles de Cynara scolymus. La composition comprend également de la vitamine Bl, de la vitamine B2 et de la vitamine B12. A titre d'excipients, elle comprend du phosphate dicalcique et de la cellulose microcristalline. A titre d'agents d'enrobage, elle comprend l'hypromellose et l'acide stéarique.
La composition pour 1 comprimé est indiquée dans le tableau suivant.
Exemple 10 : exemple de composition selon l'invention sous forme de comprimés, comprenant un extrait unique d'un mélange de deux plantes
La composition se présente sous forme de comprimés administrables par voie orale. Elle comprend, exprimés en pourcentage en poids, rapporté au poids total de la composition, 64.5% d'un extrait sec unique d'un mélange de Chrysanthellum indicum et de Cynara scolymus selon un rapport 1/1. La composition comprend également de la vitamine B6, de la vitamine B9 et de la vitamine B12. A titre d'excipients, elle comprend de la cellulose microcristalline et du phosphate dicalcique. A titre d'agents d'enrobage, elle comprend du talc, du sucre, de la gomme laque, du povidone et de la cire d'abeille.
La composition pour 1 comprimé est indiquée dans le tableau suivant.
Exemple 11 : exemple de composition selon l'invention sous forme de poudre à reconstituer, comprenant trois extraits de plantes
La composition de l'exemple 11 se présente sous forme de comprimés administrables par voie orale. Elle comprend, exprimés en pourcentage en poids, rapporté au poids total de la composition, 23.5% d'extrait sec de parties aériennes de Chrysanthellum indicum, 23.5% d'extrait sec de feuilles de Cynora scolymus et 14.1% d'extrait sec de feuilles dOlea Europaea. La composition comprend également les vitamines Bl, B2, B3, PP, B5, B6, H, B9, B12 et D3, ainsi que du zinc et du chrome. A titre d'excipients, elle comprend du phosphate dicalcique et de la cellulose microcristalline.
La composition pour 1 comprimé est indiquée dans le tableau suivant.
Exemple 12 : exemple de composition selon l'invention sous forme de poudre à reconstituer, comprenant trois extraits de plantes
La composition de l'exemple 12 se présente sous forme de comprimés administrables par voie orale. Elle comprend, exprimés en pourcentage en poids, rapporté au poids total de la composition, 21.5% d'extrait sec de parties aériennes de Chrysanthellum indicum, 21.5% d'extrait sec de feuilles de Cynara scolymus et 21.5% d'extrait sec de fruits de Lycium barborum. La composition comprend également les vitamines Bl, B2, B3, PP, B5, B6, H, B9, B12 et D3, ainsi que du zinc et du chrome. A titre d'excipients, elle comprend du phosphate dicalcique et de la cellulose microcristalline.
La composition pour 1 comprimé est indiquée dans le tableau suivant.
Exemple 13 : exemple de composition selon l'invention sous forme de poudre à reconstituer, comprenant quatre extraits de plantes
La composition se présente sous forme de poudre à reconstituer dans de l'eau, conditionnée sous forme de sachet ou stick et administrable par voie orale. Elle comprend, exprimés en pourcentage en poids, rapporté au poids total de la composition, 20.8% d'extrait sec de parties aériennes de Chrysanthellum indicum, 20.8% d'extrait sec de feuilles de Cynara scolymus, 11.9% d'extrait sec de feuilles de d’Olea europaea, et 2.0% d'extrait sec de fruits de Vaccinium myrtillus. La composition comprend également les vitamines Bl, B2, B3, B6, B9, B12 et D3, du zinc et du chrome, de la choline et de la L-citrulline. A titre d'arôme, elle comprend un arôme naturel de chocolat. A titre d'antiagglomérant, elle comprend du dioxyde de silicium. Cette composition ne comprend pas d'antiagglomérant et d'épaississant.
La composition d'un tel produit est indiquée dans le tableau suivant.
Exemple 14 : exemple de composition selon l'invention sous forme de gélules, comprenant quatre extraits de plantes
La composition se présente sous forme de gélules administrable par voie orale. Elle comprend, exprimés en pourcentage en poids, rapporté au poids total de la composition, 16.6% d'extrait sec de plantes entières de Chrysanthellum indicum et 16.6% d'extrait sec de feuilles de Cynara scoiymus, 33.3% de fruits d’Olea Europaea et 25% de fruits de Lycium barbarum. La composition comprend également un ferment lactique comme Lactobacillus delbrueckii ssp. Bulgaricus. A titre d'émulsifiant, elle comprend de la lécithine de soja issu de la filière non OGM, à titre d'épaississants, de la silice colloïdale et des mono- et diglycérides d'acides gras. La capsule est une gélatine de poisson, avec de la glycérine et un colorant, l'oxyde de fer rouge.
La composition d'un tel produit est indiquée dans le tableau suivant.
Exemple 15 : exemple de composition selon l'invention sous forme de poudre à reconstituer, comprenant cinq extraits de plantes
La composition se présente sous forme de poudre à reconstituer dans de l'eau, conditionnée sous forme de sachet ou shaker et administrable par voie orale. Elle comprend, exprimés en pourcentage en poids, rapporté au poids total de la composition, 1.4% d'extrait sec de parties aériennes de Chrysanthellum indicum, 1.4% d'extrait sec de feuilles de Cynaro scolymus, 0.8% d'extrait sec de feuilles de d’OIea europaeo, 0.14% d'extrait sec de fruits de Vaccinium myrtillus, et 0.006% d'extrait sec de fruits de Piper nigrum. La composition comprend également des vitamines, minéraux, oligo-éléments, de la choline, des protéines, glucides et lipides. A titre d'arôme, elle comprend un arôme naturel de vanille. A titre d'antiagglomérant, elle comprend du dioxyde de silicium. Cette composition ne comprend pas d'antiagglomérant et d'épaississant.
La composition d'un tel produit est indiquée dans le tableau suivant.
Exemple 16 : exemple de composition selon l'invention sous forme de gélules comprenant un extrait unique
La composition de l'exemple 16 se présente sous forme de gélules administrables par voie orale. Elle comprend un extrait unique hydro-alcoolique d'un mélange de poudre obtenue à partir des parties aériennes de Chrysanthellum indicum et de feuilles de Cynara scolymus. Le ratio entre les deux plantes est de 1 pour 1. L'extrait unique du mélange de plantes peut être obtenu par tout procédé adapté, par exemple par un procédé comprenant les étapes suivantes : - extraction solide / liquide - séparation / pressage - filtration - évaporation - séchage - éventuellement incorporation d'additifs - homogénéisation - conditionnement.
Exemple 17 : exemple de composition selon l'invention sous forme de gélules La composition de l'exemple 17 se présente sous forme de gélules administrables par voie orale. Elle comprend un 500 mg d'extrait unique hydro-alcoolique obtenu à partir d'un mélange de parties aériennes de Chrysanthellum indicum, de feuilles de Cynara scolymus et de feuilles d’Olea europaea. A titre d'agent de charge, elle comprend de l'amidon de maïs. A titre d'antiagglomérants, elle comprend du dioxyde de silicium et du stéarate de magnésium. La gélule est d'origine végétale.
II. EVALUATION IN VIVO DE l'EFFICACITE DE LA COMPOSITION
Des expérimentations in vivo sur des souris ont été réalisées pour démontrer les effets des compositions selon l'invention, en particulier sur le cholestérol total et le LDL cholestérol, et également sur le taux de triglycérides sériques, la sensibilité à l'insuline et la glycémie à jeun. Les expérimentations ont été réalisées sur des souris db/db. Les souris db/db présentent une mutation des récepteurs à la leptine induisant un dérèglement de la signalisation cellulaire de cette dernière. Les récepteurs à la leptine sont hautement exprimés au niveau de l'hypothalamus. Les souris présentant une mutation de ces récepteurs ne peuvent pas réguler efficacement leurs stocks énergétiques. Il en résulte une insulinémie élevée dès les premiers jours de la vie (10-14 jours), et une obésité à partir de 3 à 4 semaines avec une augmentation de la glycémie. Ces souris sont hypercholestérolémiques, hypertriglycéridémiques, insulino-résistantes et intolérantes au glucose. Elles constituent en outre un modèle pertinent et prédictif pour l'une des complications du diabète de type 2, la stéatose hépatique non alcoolique (NASH) (Aileen JF King Br J Pharmacol 2012; 166(3):877-894 ; Sanches SC et al. Biomed Res Int 2015).
Le temps expérimental était de 9 semaines avec un « Run-in » d'1 semaine suivi de 8 semaines de complémentation avec les extraits végétaux et une composition X. Les souris males étaient âgés de 10 semaines en début de traitement. 3 compositions X ont été testées. Ces compositions étaient directement intégrées dans l'alimentation des rongeurs, cela permet de s'assurer de son efficacité « multicibles » et de son utilisation à grande échelle, les injections intraveineuses ou intrapéritonéales étant limitées à un faible nombre de personnes étant donné leur mode d'administration. Cela évite également les gavages quotidiens qui altèrent différents processus physiologiques.
Les compositions testées étaient les suivantes :
Cl : Chrysanthellum indicum (plante entière, 1% alimentation) ; C2 : Cynara scolymus (feuilles, 1% alimentation) ; C3 : Chrysanthellum indicum (plante entière) + Cynara scolymus (feuilles) (respectivement 1% et 1% de l'alimentation).
Les végétaux mentionnés étaient des extraits secs obtenus à partir de matières premières végétales.
Les évaluations expérimentales ont notamment porté sur :
La mesure des lipides sériques (cholestérol total, LDL cholestérol, triglycérides) ; L'évolution de la glycémie lors d'un test oral de sensibilité à l'insuline. Ce test consistait en une injection intrapéritonéale d'insuline (2 U/kg) à jeun. L'évolution de la glycémie en réponse à l'injection d'insuline était mesurée à la queue par biopsie juste avant l'injection (tO), puis après 30, 60, 90 et 120 minutes. L'aire sous la courbe (AUC = aéra under the curve) était calculée. Une diminution de l'AUC traduit une meilleure réponse à l'injection d'insuline et donc une amélioration de la sensibilité à l'insuline. A l'inverse, une augmentation de l'AUC traduit une moins bonne sensibilité à l'insuline et donc une insulino-résistance.
La mesure de la glycémie à jeun.
Les évaluations présentées ont été réalisées juste avant la complémentation (t = 0) et en fin de complémentation (t = 8 semaines).
Cholestérol total. LDL cholestérol et triglycérides sériques
Les résultats obtenus sur les lipides sériques sont présentés dans le Tableau 1 suivant.
Tableau 1 - Effet de la composition selon l'invention sur le cholestérol
Valeurs moyennes ± SEM. Pour les mesures de cholestérol total : Contrôle = 11 ; Cl = 12 ; C2 = 13 et C3 = 14. Pour les mesures de LDL cholestérol sérique : Contrôle = 11 ; Cl = 12 ; C2 = 12 et C3 = 14. Pour les mesures de triglycérides sériques : Contrôle = 11 ; Cl = 12 ; C2 = 12 et C3 = 14. Test tdeStudent pour données non appariées, b C2 versus Contrôle,c C3 versus Contrôle, p < 0.05. Aucune différence significative entre les groupes Contrôle et Cl.
Les résultats présentés dans le Tableau 1 montrent un effet très important de la composition C3 selon l'invention sur le cholestérol total, le LDL cholestérol et les triglycérides sériques. Dans le cadre de patients présentant une dyslipidémie mixte (augmentation du LDL cholestérol et des triglycérides), l'association médicamenteuse statines (pour diminuer le LDL cholestérol) + fibrates (pour diminuer les triglycérides) peut s'avérer dangereuse. En effet, le risque de myopathies est exacerbé lors de l'administration simultanée de statines et de fibrates (Denke MA J Manag Care Pharm 2003 ;9:17-9). Et pourtant, il est essentiel de diminuer le taux de triglycérides sanguins puisqu'un taux élevé augmente le risque d'athérosclérose (Brinton EA Cardiol Clin 2015 ;33:309-323). Les statines peuvent également augmenter le risque d'autres pathologies, comme le cancer du sein par exemple (de Lorgeril M et al. BMC Med 2014 ;12:94). La composition C3 selon l'invention permet donc de répondre à une problématique de santé majeure puisqu'elle permet de diminuer à la fois le LDL cholestérol et les triglycérides sériques.
Sensibilité à l'insuline
La résistance à l'insuline est l'un des mécanismes les plus importants du développement de nombreuses pathologies dont le syndrome métabolique et l'athérosclérose (Samuel VT et al. Cell 2012; 148:852-71 + Kim B étal. Exp Mol Med 2015; 47(3):el49). La composition C3 selon l'invention améliore de façon importante la sensibilité à l'insuline (résultats illustrés à la Figure 1). Les effets sur les lipides circulants et la sensibilité à l'insuline en font donc une composition de premier intérêt pour la prévention et le traitement du syndrome métabolique et de l'athérosclérose. Par ailleurs, l'amélioration de la sensibilité à l'insuline avec la composition C3 selon l'invention est particulièrement intéressante en prévention et en traitement du diabète de type 2 et de ses complications. En effet, l'insulino-résistance est un des mécanismes majeurs de progression du diabète de type 2 (Samuel VT et al. Cell 2012; 148:852-71). Enfin, en agissant sur ce paramètre, la composition C3 selon l'invention est particulièrement adaptée dans les autres pathologies dont une des causes importantes est l'insulino-résistance. C'est en particulier le cas d'une des complications du diabète de type 2, la stéatose hépatique non-alcoolique (NASH ; Samuel VT et al. Cell 2012; 148:852-71), et de la maladie d'Alzheimer (Bedse G étal. Front Neurosci 2015; 9:204).
Glycémie à jeun
La composition C3 diminue la glycémie à jeun de 10% (groupe contrôle, 537 mg/dL versus groupe C3, 488 mg/dL) alors même que la metformine, l'agent thérapeutique de référence dans le traitement du diabète de type 2, augmente de 11% la glycémie à jeun sur ce même modèle mais dans une expérimentation où les souris étaient plus jeunes et présentaient par voie de conséquence une glycémie à jeun plus basse par rapport aux souris Contrôle présentés ci-dessus (groupe contrôle, 414 mg/dL versus metformine 463 mg/dL).
Effet synergique
Par ailleurs, l'effet synergique a été évalué selon la méthode de Colby SR décrite dans « Calculation of the synergistic and antagonitic responses of herbicide combinations » Weeds, 1967, 15:20-22. Cette méthode a notamment été utilisée dans le brevet EP03812880. Pour chaque combinaison, le facteur de synergie a été calculé. Un facteur > 1 indique l'existence d'un effet synergique. Un facteur < 1 indique l'existence d'un antagoniste. Les calculs effectués sont :
Facteur de synergie (FS) = (1 * taux d'efficacité observé (%)) / taux d'efficacité attendu (%) Les calculs ont porté sur la combinaison suivante :
Calcul de FS pour la composition C3 où A = Cl et B = C2
Le Tableau 2 ci-après donne les résultats pour la combinaison Cl + C2 = C3.
Tableau 2. Facteurs de synergie pour la combinaison Cl + C2 = C3
L'association de Cl et C2, c'est-à-dire C3, démontre de manière non équivoque un effet synergique très important et surprenant à la fois sur les taux de cholestérol total (Figure 2) et de LDL cholestérol sériques (Figure 3).

Claims (20)

  1. REVENDICATIONS
    1. Composition comprenant au moins : - un mélange constitué par au moins un extrait de Chrysanthellum indicum et un extrait de Cynara scolymus, et/ou - un extrait unique obtenu à partir d'au moins Chrysanthellum indicum et Cynara scolymus, caractérisée en ce que la composition comprend également un extrait de Lycium barbarum et/ou l'extrait unique est obtenu également à partir de Lycium barbarum.
  2. 2. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que la composition comprend également un extrait d'O/eo europaea.
  3. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la composition comprend également un extrait de Vaccinium myrtillus.
  4. 4. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que l'extrait unique est obtenu également à partir d'Olea europaea.
  5. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'extrait unique est obtenu également à partir de Vaccinium myrtillus.
  6. 6. Composition selon l'une des précédentes revendications caractérisée en ce que ('extrait de Chrysanthellum indicum ou l'extrait unique est obtenu à partir de plante entière et/ou des parties aériennes de Chrysanthellum indicum.
  7. 7. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que l'extrait de Cynara scolymus ou l'extrait unique est obtenu à partir de plante entière et/ou des feuilles de Cynara scolymus.
  8. 8. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un élément supplémentaire ajouté en plus des extraits végétaux ou de l'extrait unique, ledit élément supplémentaire étant choisi parmi : - les vitamines suivantes : Bl, B2, B3, B5, B6, B8, B9, B12 C, A, D, E, Kl et K2 ; - les composés suivants : acide obeticholique, acide corosolique, acides gras polyinsaturés de la famille des oméga 6 et/ou oméga 3, acide orotique, acide pangamique, acide para-amino-benzoïque, amygdaline, béta-glucanes, carnitine, diméthylglycine, imeglimine, isoflavones, L-arginine, oxytocine, pectine, pyridoxamine, resvératrol, viniférine, L-citrulline ; - les oligo-éléments et minéraux suivants : arsenic, bore, calcium, cuivre, fer, fluor, iode, lithium, manganèse, magnésium, molybdène, nickel, phosphore, sélénium, vanadium, zinc ; les microconstituants à caractère non indispensable suivants : acide linolénique conjugué, acide lipoïque, çaroténoïdes, carnitine, choline, coenzyme Q10, phytostérols, polyphénols de la famille des tannins et des lignanes, taurine ; - les fructo-oligosaccharides, les galacto-oligosaccharides ; - les ferments lactiques ; - les levures ; - les champignons ; - les produits dérivés d'insectes compatibles avec le secteur alimentaire et pharmaceutique ; - la marijuana et le haschisch ; - des agents d'enrobage; - des arômes ; - des acidifiants ; - des antiagglomérants ; - des épaississants ; - des stabilisants ; - des émulsifiants ; - des agents de charge ; - des excipients.
  9. 9. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de poudre, de gel, d'émulsion, ou sous forme liquide.
  10. 10. Composition selon l'une des précédentes revendications caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés, capsules, gélules, sticks, sachets, ampoules, compte-gouttes ou sous forme injectable.
  11. 11. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son utilisation comme médicament.
  12. 12. Composition selon l'une des revendications 1 à 10, pour son utilisation comme médicament ou produit de nutrition dans la prévention et/ou la lutte contre les dérèglements pathologiques du métabolisme lipidique et/ou glucidique chez l'Homme ou l'animal.
  13. 13. Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 11 ou 12, dans la prévention et/ou la lutte contre la dyslipidémie.
  14. 14. Composition pour son utilisation selon la précédente revendication, caractérisée en qu'elle est utilisée en combinaison avec un agent thérapeutique hypolipémiant choisi parmi : les statines, les fibrates, l'acide nicotinique, les résines échangeuses d'ions, les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol, les acides gras polyinsaturés oméga 3, le tiadénol, et les agonistes du récepteur nucléaire FXR (Farnesoid X Receptor).
  15. 15. Composition pour son utilisation selon la revendication 11 ou 12, dans la prévention et/ou la lutte contre les diabètes de type 1 et 2 et/ou des maladies du foie gras non alcoolique et/ou des pathologies cardiovasculaires et/ou des pathologies liées à une insulinorésistance.
  16. 16. Composition pour son utilisation selon la revendication 15, caractérisée en ce que la maladie du foie gras non alcoolique est la stéatose hépatique non alcoolique.
  17. 17. Composition pour son utilisation selon la revendication 15, caractérisée en ce que les pathologies cardiovasculaires sont les cardiopathies coronariennes, les maladies cérébro-vasculaires, les artériopathies périphériques, les thromboses veineuses profondes.
  18. 18. Composition pour son utilisation selon la revendication 15, caractérisée en ce que la pathologie liée à une insulinorésistance est la maladie d'Alzheimer.
  19. 19. Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 15 à 18, en combinaison avec au moins un agent thérapeutique antidiabétique choisi parmi les biguanides dont la metformine, les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), les analogues au glucagon-like peptide-1 (GLP-1), les thiazolidinediones (TZDs), les sulfonylurées, des inhibiteurs des glycosidases (acarbose, miglitol, voglibose, peptides contenant la séquence alanine-proline ou proline-alanine), les insulines rapides et lentes, ou les inhibiteurs du sodium glucose co-transporter-2 (SGLT2), les molécules de la famille du fibranor comme l'elafibranor, ou les molécules ciblant les récepteurs nucléaires et notamment les récepteurs RORs (α, β, y) et Rev-Erbs (a, β).
  20. 20. Composition pour son utilisation selon la revendication 11 ou 12, dans la prévention et/ou la lutte contre l'obésité et le surpoids et/ou le syndrome métabolique et/ou les problèmes pathologiques de tension artérielle.
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