FR2909379A1 - Nouveaux derives heterocycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents

Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle :- R1 représente un groupement alkyle substitué ou non par un ou plusieurs groupements COOR3 ou NR4R5,- R2 représente un groupement phényle substitué ou non,- n vaut 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8Médicaments

Description

t La présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques, leur

procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés décrits dans la présente invention sont nouveaux el présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes : ce sont d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants. Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II reste non satisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques. Lors des dix dernières années, une classe de composés de structure thiazolidinediones (US 5089514, US 5306726) a montré une activité antidiabétique marquée en favorisant la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques cibles (muscles squelettiques, foie, tissu adipeux) de modèles animaux de diabète non insulino-dépendant de type II. Ces composés réduisent également les taux d'insuline et de lipides dans ces mêmes modèles animaux et induisent in vitro la différenciation de lignées cellulaires de préadipocytes ,cn adipocytes (A.

Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130 ; R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398). Le traitement des lignées cellulaires préadipocytaires avec la thiazolidinedione Rosiglitazone entraîne une induction de l'expression de gènes spécifiques du métabolisme lipidique comme aP2 et l'adipsine ainsi que l'expression des transporteurs du glucose GLUT1 et GLUT4, suggérant que l'effet des thiazolidinediones observé in vivo peut-être médié via le tissu adipeux. Cet effet spécifique est obtenu par la stimulation des facteurs nucléaires de transcription : peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR 12). Ces dérivés sont susceptibles de restaurer la sensibilité à l'insuline au niveau des tissus périphériques tels que le tissu adipeux ou les muscles squelettiques (J.E. Gerich, New Engl.

Med., 19, 321, 1231-1245). Néanmoins, les dérivés de structure thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone) ont montré chez l'homme des effets secondaires inquiétants, notamment des problèmes hépatiques (Script N 2470, 1999, Sept. 8th, 25). 2909379 -2- De nombreux agents hypoglycémiants présentent des effets secondaires importants (hépatiques, cardiaques, hématopoïétiques) qui limitent leur utilisation à long terme dans le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II. Le développement de nouveaux agents thérapeutiques moins toxiques et actifs à long terme 5 est absolument nécessaire dans cette pathologie. Par ailleurs, l'hyperlipidémie est souvent observée chez les diabétiques (Diabete Care, 1995, 18 (supplément 1), 86/8/93). L'association de l'hyperglycémie avec l'hyperlipidémie favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques. L'hyperglycémie, l'hyperlipidémie et l'obésité sont devenues des pathologies du monde moderne marqué par 10 une prise de nourriture en grande quantité et un manque chronique d'exercice. L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies : des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie 15 de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement des diabètes non insulinodépendants de type II pour réduire l'insulino-résistance périphérique et normaliser le contrôle du glucose. Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, répondent à ces critères pharmacologiques et constituent d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants. 20 La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) : OH O R dans laquelle : - RI représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou 25 plusieurs groupements COOR3 ou NR4R5, dans lesquels : R1 2 (I) 2909379 3 R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R4 représente un groupement COOR'3 ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement COOR'3 où R'3 représente un 5 atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R5 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement phényle non substitué ou substitué par 1 à 3 groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhaloalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou atomes d'halogène, 10 - R2 représente un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhaloalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou atomes d'halogène, - nvaut 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6,7ou8, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à u:n acide ou à une 15 base pharmaceutiquement acceptables. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc... 20 Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement ù(CH2)3-COOR3, ù(CH2)2-C(Me)2-COOR3 ou un groupement CH2-NR4R5. 25 Avantageusement, le groupement NR4R5 représente -N(CH2-COOR)(CH2-.Ar) dans lequel R représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié comme par exemple le 2909379 -4- groupement tert-butyle, et Ar représente un groupement phényle non substitué ou substitué, préférentiellement par un atome d'halogène ou un groupement CF3. Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : - le 8-[2-(benzyloxy)-3-quinolinyl]-8-hydroxy-5-octynoate de méthyle, 5 - le 8-hydroxy-8-[2-(3-phénylpropoxy)-3-quinolinyl]-5-octynoate de :méthyle, -le 8-hydroxy-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5-octynoate de méthyle, - le 8-hydroxy-8-[2-({5-[4-(tri fluorométhyl)phényl]pentyl}oxy i-3-quinolinyl]-5- octynoate de méthyle, - le 8-hydroxy-8-(2-{[5-(4-méthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)-5-octynoate de 10 méthyle, - le 8-(2- { [5-(3 ,5-diméthoxyphényl)pentyl]oxy} -3-quinolinyl)-8-hydroxy-5-octynoate de méthyle, - le 8-hydroxy-8-(2- { [5 -(3 ,4,5-triméthoxyphényl)p entyl]oxy} -3 -quinolinyl)-5-octynoate de méthyle, 15 - l'acide 8-[2-(benzyloxy)-3-quinolinyl]-8-hydroxy-5-octynoïque, - le 8-[2-(benzyloxy)-3-quinolinyl]-8-hydroxy-5-octynoate de sodium, - l'acide 8-hydroxy-8-[2-(3-phénylpropoxy)-3-quinolinyl]-5-octynoïque, - le 8-hydroxy-8-[2-(3-phénylpropoxy)-3-quinolinyl]-5-octynoate de sodium, -l'acide 8-hydroxy-8- {2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl} -5 -octynoïque, 20 - le 8-hydroxy-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5-octynoate de sodium, - l'acide 8-hydroxy-8-[2-( {5-[4-(trifluorométhyl)phényl]pentyl}oxy)-3-quinolinyl]-5- octynoïque, le 8-hydroxy-8-[2-({5-[4-(tri fluorométhyl)phényl]p entyl} oxy) -3-quino linyl] -5-octynoate de sodium, 25 - l'acide 8-hydroxy-8-(2-{[5-(4-méthoxyphényl)pentyl]oxy} -3-quinolinyl)-5-octynoïque, - le 8-hydroxy-8-(2-{[5-(4-méthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)-5-octynoate de sodium, - l'acide 8-(2-{[5-(3,5-diméthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl) -8-hydroxy-5-octynoïque, 2909379 - 5 - le 8-(2-{[5-(3 ,5-diméthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)-8-hydroxy-5-octynoate de sodium, - l'acide 8-hydroxy-8-(2- { [5-(3,4,5-triméthoxyphényl)pentyl]oxy} -3 -quinolinyl)-5 - octynoïque, 5 le 8-hydroxy-8-(2-{[5-(3,4,5-triméthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl) -5-octynoate de sodium, - le 8-hydroxy-2,2-diméthyl-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl} -5-octynoate de méthyle, - le 8-hydroxy-2,2-diméthyl-8-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl]pentyl} oxy)-3 - 10 quinolinyl]-5-octynoate de méthyle, - l'acide 8-hydroxy-2,2-diméthyl-8- {2- [(5-phénylpentyl)oxy].-3-quinolinyl} -5-octynoïque, - le 8-hydroxy-2,2-diméthyl-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl} -5-octynoate de sodium, 15 - l'acide 8-hydroxy-2,2-diméthyl-8-[2-({5-[4-(tri fluorométhyl)phényl]pentyl} oxy)-3- quinolinyl]-5-octynoïque, - le 8-hydroxy-2,2-diméthyl-8-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl]pentyl} oxy)-3-quinolinyl]-5-octynoate de sodium, - le [(4-fluorobenzyl)(5-hydroxy-5-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-2-20 pentynyl)amino]acétate de tert-butyle, - le (benzyl{5-hydroxy-5-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phenyl]pentyl}oxy) -3-quinolinyl] -2-pentynyl} amino)acétate de tert-butyle, - le ((4-fluorobenzyl){5-hydroxy-5-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl] pentyl}oxy)-3-quinolinyl]-2-pentynyl}amino)acétate de tert-butyle. 25 Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acice ou à une base pharmaceutiquement acceptables des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention. La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de 30 formule (II) : 2909379 -6-CHO Cl que l'on transforme en composé de formule (III) : OMe OMe sur lequel on condense en présence d'hydrure de sodium le composé de formule (IV) : R2~` n OH 5 (IV) dans laquelle R2 et n sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (V) : OMe O~ 1n R2 dans laquelle R2 et n sont tels que définis précédemment, 10 que l'on place en milieu acide pour conduire au composé de formule (VI) : CHO N On R2 dans laquelle R2 et n sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense le bromure de propargyle magnésium, pour conduire au composé de formule (VII) : 2909379 OH ('VII) N O' R2 dans laquelle R2 et n sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à l'action du chlorure de tert-butyldiméthylsilyle pour conduire au composé de formule (VIII) : 7 (VIII) 5 dans laquelle R2 et n sont tels que définis précédemment, - sur lequel on condense le composé de formule (IX) : OMe OMe (IX) OMe dans laquelle A représente une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée,. 10 pour obtenir le composé de formule (X) : Aù000R a (X) dans laquelle n, R2 et A sont tels que définis précédemment et Ra représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, 2909379 -s que l'on place en présence de chlorure de tétrabutylammonium, pour conduire au composé de formule (Pa), cas particulier des composés de formule (I) : OH Aù000Ra dans laquelle n, Ra, R2 et A sont tels que définis précédemment, 5 que l'on saponifie pour conduire au composé de formule (Pb), cas particulier des composés de formule (I) : OH AùCOOH (Fb) dans laquelle n, R2 et A sont tels que définis précédemment, - ou composé de formule (VIII) sur lequel on condense en milieu basique le composé 10 de formule (XI) : A Br/ OH dans laquelle A est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (XII) : Aù OH (XII) 15 dans laquelle n, R2 et A sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à l'action du tétrabromure de méthyle pour conduire au composé de formule (XIII) : 2909379 -9- AùBr (XIII) dans laquelle n, R2 et A sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense le composé de formule HNR'4R5 dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule (I), et R'4 représente un groupement R4 tel que défini dans la formule (I) 5 dans lequel R'3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XIV) : AùNR'4R5 (XIV) dans laquelle n, R2 , R'4, R5 et A sont tels que définis précédemment, que l'on place en présence de chlorure de tétrabutylammonium, pour conduire au composé 10 de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) : OH AùNR'4R5 dans laquelle n, R2 , R'4 , R5 et A sont tels que définis précédemment, que l'on saponifie pour conduire au composé de formule (Pd), cas particulier des composés de formule (I) : OH AùNR"4R5 15 2909379 -10-dans laquelle n, R2, R5 et A sont tels que définis précédemment et R"4 représente un groupement R4 tel que défini dans la formule (I) dans lequel R'3 représente un atome d'hydrogène, les composés (I/a) à (Ud) constituent l'ensemble des composés de formule (I), qui peuvent 5 être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. Les composés de formule (II) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrits dans la littérature. 10 Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Ces composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des taux de glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies et plus 15 particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II, l'intolérance au glucose, les désordres reliés au syndrome X (incluant l'hypertension, l'obésité, la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, l'hyperlipidémie), les maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies rénales (incluant 20 les glomérulonéphrites, les gloméruloscléroses, le syndrôme néphrotique, 1a néphrosclérose hypertensive), les rétinopathies, les désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, le psoriasis, le syndrôme polycystique ovarien, la démence, les complications diabétiques et l'ostéoporose. Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs de l'aldose réductase, pour améliorer les 25 fonctions cognitives dans la démence et les complications du diabète, les maladies inflammatoires intestinales, les dystrophies myotoniques, les pancréatites, l'artériosclérose, le xanthome. 2909379 -11- L'activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, les hypertriglycéridémies, le syndrome X, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique, les hyperlipidémies, l'hypercholestérolémie, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, 5 les maladies cardiovasculaires notamment l'athérosclérose. De plus, ces composés sont indiqués pour être utilisés dans la régulation de l'appétit, notamment dans la régulation de la prise de nourriture chez des sujets souffrant de désordres tels que l'obésité, l'anorexie, la boulimie et l'anorexie nerveuse. Ainsi, ces composés peuvent être utilisés en prévention ou pour le traitement de 10 l'hypercholestérolémie, de l'obésité avec des effets avantageux sur l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'ostéoporose, l'intolérance au glucose, la résistance à l'insuline ou les maladies dans lesquelles l'insulino-résistance est un mécanisme physiopathologique secondaire. L'utilisation de ces composés permet de réduire le cholestérol total, le poids corporel, la résistance à la leptine, le glucose plasmatique, les triglycérides, les LDL, les VLDL ainsi 15 que les acides gras libres plasmatiques. Ils peuvent être utilisés en association avec des inhibiteurs de la HMG CoA réductase, les fibrates, l'acide nicotinique, la cholestyramine, le colestipol, le probucol, le GLP1, la metformine, les biguanides ou les inhibiteurs de la réabsorption du glucose, et peuvent être administrés ensembles ou à des périodes différentes pour agir en synergie chez le patient traité. 20 Ils présentent par ailleurs une activité dans les pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels le cancer du sein et le cancer du colon, ainsi qu'un effet inhibiteur des processus d'angiogénèse impliqués dans ces pathologies. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per 25 ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. 2909379 - 12 - La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises. La présente invention concerne également une nouvelle association entre un dérivé 5 hétérocyclique de formule (I) tel que défini précédemment et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25. Les agents antioxydants selon l'invention sont plus particulièrement des agents antiradicalaires ou piégeurs de radicaux libres, des agents antilipopéroxydants, des agents 10 chélatants ou des agents capables de régénérer les antioxydants endogènes comme le glutathion, la vitamine C ou la vitamine E, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. L'agent antioxydant de l'association selon l'invention est plus préférentiellement représenté par des dérivés de quinones comme l'ubiquinone ou coenzyme Qlo, qui agit en tant que 15 piégeur de radicaux libres mais qui est également capable de régénérer de la vitamine E. L'association préférée selon l'invention est le 8-hydroxy-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5-octynoate de méthyle et le coenzyme Qio. Par ailleurs, l'association selon l'invention possède des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes : la demanderesse a en effet mis en évidence l'existence d'une synergie 20 entre les deux composés de l'association permettant d'obtenir une réduction très significative de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25. L'obésité aux Etats-Unis atteint 20 % des hommes et 25 % des femmes. Sont considérés comme obèses les patients d'indice de poids corporel (IMC = poids (kg) / taille2 (m2)) 25 supérieur ou égal à 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47 ; Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426). L'obésité (IMC 30) et les surcharges pondérales (25 < IMC < 30) peuvent avoir plusieurs origines : elles peuvent survenir à la suite d'une dérégulation de la prise de nourriture, d'une 2909379 - 13 - dérégulation hormonale ou encore à la suite de l'administration d'un traitement : un traitement antidiabétique de type II avec les sulfonylurées entraîne une prise de poids chez les patients. De même dans le diabète de type I (insulino-dépendant), l'insulinothérapie est également une source de prise de poids corporel chez les malades (In Progress in Obesity 5 Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746 ; Armais of Internal Medicine, 1998, 128, 165-175). L'obésité et les surcharges pondérales sont des facteurs de risque bien établis pour les maladies cardiovasculaires : elles sont associées à une augmentation signification des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non-insulino-dépendant car elles 10 prédisposent à l'insulino-résistance, aux dyslipidémies et à l'apparition de maladies macrovasculaires (néphropathies, rétinopathies, angiopathies). D'autres pathologies sont la conséquence de l'obésité ou de surcharges pondérales : on peut citer en particulier les calculs vésiculaires, les dysfonctions respiratoires, plusieurs formes de cancers et dans les cas d'obésité très sévère la mort prématurée (N. Engl. J. Med., 1995, 15 333, 677-385 ; JAMA, 1993, 270, 2207-2212). L'association selon l'invention permet d'obtenir une perte de poids qui même modérée réduit significativement tous les facteurs de risque associés à l'obésité (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9 ; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9). L'association selon l'invention trouve donc son utilité dans le traitement et/ou la prévention 20 de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25. L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30. 25 En particulier, l'association selon l'invention est utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou II. 2909379 14 - L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, 5 comme le traitement du diabète de type I ou II. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant telle que définie précédemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus 10 particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... En particulier, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) telle que définie précédemment et un agent antioxydant comme le 15 coenzyme Qlo ou la vitamine E en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de l'association par 24 heures en une 20 ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1 : 8-[2-(Benzyloxy)-3-quinolinyl]-8-hydroxy-5-octynoate de méthyle Stade A : 2-Chloro-3-(diméthoxyméthyl)quinoline Dans un bicot sous argon surmonté d'un réfrigérant, 6,0 g de 2-chloroquinoléine-3- 25 carbaldéhyde sont placés en suspension dans 30 mL de méthanol distillé. L'orthoformate de 2909379 - 15 - triméthyle (4.12 mL) et le nitrate d'ammonium (126 mg) sont alors ajoutés et le mélange est porté à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé par ajout d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et les phases sont séparées. La phase 5 aqueuse est extraite par de l'éther diéthylique puis les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant est évaporé. Le brut de la réaction est purifié par filtration sur gel de silice (AcOEt 30/70 Pentane) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. 10 Stade B : 2-(Benzyloxy)-3-(diméthoxyméthyl)quinoline Dans un bicol sous argon, l'hydrure de sodium (60% en suspension dans l'huile minérale ; 400 mg) préalablement lavé est placé en suspension dans la N-méthylpyrrolidone (6 ml) à 0 C. L'alcool benzylique (1,03 ml) est alors ajouté lentement et l'agitation est maintenue 30 minutes. Le composé obtenu au Stade A (1,2 g) est additionnée et l'agitation est maintenue 15 12 heures, la température remontant lentement à température ambiante. Le milieu réactionnel est hydrolysé par ajout d'eau distillée et après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par de l'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, le brut de la réaction est purifié par 20 chromatographie sur gel de silice(éluant AcOEt/pentane 10/90) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide beige. Stade C : 2-(Benzyloxy)-3-quinolinecarbaldéhyde Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant, le composé obtenu au Stade B (1,43 g) est placé en solution dans un mélange tétrahydrofurane/eau (31 ml/13 ml). L'acide p-toluène 25 sulfonique (132 mg) est ajouté et l'ensemble est porté à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé par ajout d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2909379 -16- de l'eau distillée puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, le composé du titre est obtenu pur, aucune purification n'étant nécessaire. 5 Stade D : 1-[2-(Benzyloxy)-3-quinolinyl]-3-butyn-1-ol Le magnésium (121 mg) est activé au décapeur thermique dans un bicol placé sous vide et après refroidissement et mise sous argon, le chlorure mercurique (13 mg)) et un minimum d'éther diéthylique fraîchement distillé sont ajoutés. Le bromure de propargyle (610 'al) est 10 alors ajouté lentement jusqu'à ce que la réaction démarre. L'addition est alors poursuivie goutte à goutte pour entretenir un léger reflux. Après la fin de l'addition, l'agitation est maintenue environ 30 minutes jusqu'à ce que tout le magnésium soit consommé. Le mélange réactionnel est alors porté à -78 C après que de l'éther diéthylique soit additionné (40 ml). Le composé obtenu au Stade C (1,11 g) en solution dans l'éther 15 diéthylique anhydre (5 ml) est alors ajouté goutte à goutte au magnésien. La température est remontée lentement (en 2 heures environ) jusqu'à 0 C puis le bain est retiré et l'agitation est maintenue 15 minutes à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors hydrolysé par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par de l'éther diéthylique. Les phases 20 organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation des solvants, le brut réactionnel est isolé et purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant AcOEt/pentane 20/80) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide beige. Stade E : 2-(Benzyloxy)-3-(1-{[tert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-3-butynyl)quinoline 25 Dans un bicol sous argon, le composé obtenu au Stade D (4 mmol) est mis en solution dans 12 ml de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est amené à 0 C et l'imidazole (682 mg) puis le chlorure detert-butyldiméthylsilyle (790 mg) sont ajoutés. L'agitation est maintenue 12 heures tout en laissant la température remonter lentement à température ambiante. L'hydrolyse du milieu réactionnel est réalisée par ajout d'une solution aqueuse 2909379 - 17 - saturée de chlorure de sodium et après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par de l'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, lavées par de l'eau distillée puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, le brut réactionnel est purifié par 5 chromatographie sur gel de silice éluant AcOEt/pentane 5/95, pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile incolore. Stade F : 8-[2-(Benzyloxy)-3-quinolinyl]-8-{[tert-butyl(diméthyl)silyl]oxy} -5-octynoate de méthyle Dans un bicol sous argon, le composé obtenu au Stade E (1,28 g) est placé en solution dans 8 ml de tétrahydrofurane fraîchement distillé et le milieu réactionnel est amené à -78 C. Une solution de n-butyllithium 1.6 M dans le tétrahydrofurane (2,25 ml) est alors lentement 10 ajoutée et l'agitation est maintenue 30 minutes après la fin de l'addition, temps durant lequel la température est amenée à environ -65 / -60 C. L'hexaméthylphosphoramide puis l'orthobutyrate de triméthyle (1,5 eq) sont alors ajoutés rapidement. La température est remontée à température ambiante extrêmement lentement et l'agitation est poursuivie 12 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé par ajout d'une solution aqueuse saturée de 15 chlorure d'ammonium et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite par de l'éther diéthylique et les phases organiques sont ensuite réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration sur célite et évaporation des solvants, le produit brut de la réaction est purifié par chromatographie sur gel de silice, éluant AcOEt/pentane 10/90, pour conduire au produit du 20 titre sous la forme d'une huile incolore. Stade G : 8-[2-(Benzyloxy)-3-quinolinyl]-8-hydroxy-5-octynoate de méthyle Dans un bicol sous argon, le composé obtenu dans le Stade F (1,47 mmol) est mis en solution dans 8 ml de tétrahydrofurane distillé. Le chlorure de tétrabutylammonium en solution 1 M dans le tétrahydrofurane (2,05 mmol) est alors ajouté et le mélange réactionnel est agité 2 heures à 45 C. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par de l'acétate 25 d'éthyle et est filtré sur célite. Après évaporation du filtrat et purification par 2909379 -18- chromatographie sur gel de silice (éluant AcOEt/pentane : 10/90 puis 40/61)), le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Microanalyse élémentaire : C% H% N% 5 Calculé : 74,42 6,25 3,47 Trouvé : 74,5 7 6, 05 3,44 EXEMPLE 2 : 8-Hydroxy-8-[2-(3-phénylpropoxy)-3-quinolinyl]-5-octynoate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 3-phénylpropanol. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Microanalyse élémentaire 10 C% H% N% Calculé : 75,15 6, 77 3,25 Trouvé : 74,88 6, 93 3,19 EXEMPLE 3 : 8-Hydroxy-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5-octynoate de méthyle 15 On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5-phénylpentan-lol. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile jaune pâle qui cristallise à froid. Microanalyse élémentaire : C% H% N% 20 Calculé: 75,79 7,24 3,05 Trouvé : 76, 03 7,24 3,28 EXEMPLE 4 : 8-Hydroxy-8-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl]pentyl}oxy)-3-quinolinyl] -5-octynoate de méthyle 2909379 - 19 - On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5-(4-triflorométhylphényl)pentan-l-ol. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une fine poudre blanche. Microanalyse élémentaire : 5 C% H% N% Calculé : 68,30 6,11 2,65 Trouvé : 68,55 6,33 2,86 EXEMPLE 5 : 8-Hydroxy-8-(2-{[5-(4-méthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)-5-octynoate de méthyle 10 On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5-(4-méthoxyphényl)pentan-1-ol. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide beige. Microanalyse élémentaire : C% H% N% 15 Calculé : 73,59 7,21 2,86 Trouvé : 73,45 7,30 3,07 EXEMPLE 6 : 8-(2-{[5-(3,5-Diméthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl) -8-hydroxy-5-octynoate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5-20 (3,5-diméthoxyphényl)pentan-1-ol. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Microanalyse élémentaire : C% H% N% Calculé : 71, 65 7,18 2, 70 25 Trouvé : 71,91 7,19 2, 80 EXEMPLE 7 : 8-Hydroxy-8-(2-{ [5-(3,4,5-triméthoxyphényl)pentyl] oxy}-3-quinolinyl)-5-octynoate de méthyle 2909379 - 20 - On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5-(3,4,5-triméthoxyphényl)pentan-1-ol. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile jaune pâle très visqueuse. Microanalyse élémentaire : 5 C% H% N% Calculé : 69,92 7,15 2, 55 Trouvé : 69,54 7,13 2,52 EXEMPLE 8 : Acide 8-[2-(benzyloxy)-3-quinolinyl]-8-hydroxy-5-octynoïque Le composé obtenu dans l'Exemple 1 (155 mg) est placé en solution dans un mélange 10 méthanol (7,3 ml) / eau distillée (0,8 ml). L'hydroxyde de lithium monohydraté (564 mg) est ajouté et l'agitation est maintenue 48 heures. L'acide oxalique (173 mg) est alors ajouté et l'agitation est maintenue 15 minutes. Les solvants sont évaporés et le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé avec un minimum d'eau distillée. Après séchage de la phase organique par le sulfate de magnésium et évaporation du solvant, le produit brut est purifié 15 par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide beige. EXEMPLE 8a : 8-[2-(Benzyloxy)-3-quinolinyll-8-hydroxy-5-octynoate de sodium Le composé obtenu dans l'Exemple 8 est placé dans le méthanol distillé et l'hydroxyde de sodium (12 mg) est ajouté. Après agitation jusqu'à dissolution complète de l'hydroxyde de 20 sodium, le solvant est évaporé et le produit est séché plusieurs jours sous vide. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide beige hygroscopique obtenu est alors manipulé uniquement en boîte à gants. EXEMPLE 9 : Acide 8-hydroxy-8-[2-(3-phénylpropoxy)-3-quinolinyl]-5-octynoïque On procède comme dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 2. Le 25 composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 2909379 -21-EXEMPLE 9a : 8-Hydroxy-8-[2-(3-phénylpropoxy)-3-quinolinyl]-5-octynoate de sodium On procède comme dans l'Exemple 8a à partir du composé obtenu dans l'Exemple 9. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc hygroscopique. 5 EXEMPLE 10 : Acide 8-hydroxy-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5-octynoïque On procède comme dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 3. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide beige. EXEMPLE 10a : 8-Hydroxy-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5-octynoate de 10 sodium On procède comme dans l'Exemple 8a à partir du composé obtenu dans l'Exemple 10. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc hygroscopique. EXEMPLE 11 : Acide 8-Hydroxy-8-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényilpentyl}oxy)-3-quinolinyl] -5-octynoïque 15 On procède comme dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 4. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore. EXEMPLE Ila : 8-Hydroxy-8-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl]pent;yl}oxy)-3-quinolinyl] -5-octynoate de sodium On procède comme dans l'Exemple 8a à partir du composé obtenu dans l'Exemple 11. Le 20 composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc hygroscopique. 2909379 - 22 - EXEMPLE 12 : Acide 8-hydroxy-8-(2-{[5-(4-méthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)-5octynoïque On procède comme dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 5. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 5 EXEMPLE 12a : 8-Hydroxy-8-(2-{[5-(4-méthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)-5-octynoate de sodium On procède comme dans l'Exemple 8a à partir du composé obtenu dans l'Exemple 12. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc potentiellement hygroscopique. EXEMPLE 13 : Acide 8-(2-{ [5-(3,5-diméthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)-8-10 hydroxy-5-octynoïque On procède comme dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 6. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaune clair. EXEMPLE 13a : 8-(2-{ [5-(3,5-Diméthoxyphényl)pentyl] oxy}-3-quinolinyl)-8-hydroxy-5-octynoate de sodium 15 On procède comme dans l'Exemple 8a à partir du composé obtenu dans l'Exemple 13. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc hygroscopique. EXEMPLE 14 : Acide 8-hydroxy-8-(2-{[5-(3,4,5-triméthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl) -5-octynoïque On procède comme dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 7. Le 20 composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore. EXEMPLE 14a : 8-Hydroxy-8-(2-{[5-(3,4,5-triméthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl) -5-octynoate de sodium 2909379 - 23 - On procède comme dans l'Exemple 8a à partir du composé obtenu dans l'Exemple 14. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc potentiellement hygroscopique. EXEMPLE 15 : 8-Hydroxy-2,2-diméthyl-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl} -5-octynoate de méthyle 5 Stade A : 8-{[Tert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy] -3-quinolinyl}-5-octynoate de méthyle On procède comme dans les Stades A à F de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5-phénylpentan-lol. Le composé du titre est obtenu sous :la forme d'une huile jaune pâle qui cristallise à froid. 10 Stade B : 8-{[Tert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-2,2-diméthyl-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy] -3-quinolinyl}-5-octynoate de méthyle Une solution de diisopropylamidure de lithium (LDA) 1 M dans le tétrahydrofurane (1,2 eq) à -90 C est lentement canulée à une solution du composé obtenu au Stade A (500 mg) dans le tétrahydrofurane distillé (0,5 ml) à -90 C. L'agitation est maintenue 30 minutes après la 15 fin de l'addition et l'iodure de méthyle (45 l) est alors additionné. La température est lentement remontée à température ambiante et l'agitation est maintenue 12 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé par ajout d'eau distillée et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont ensuite réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de 20 magnésium et évaporation des solvants, le produit de la réaction est engagé directement dans la deuxième méthylation, réaliséee dans les mêmes conditions. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant AcOEt/pentane 7/93) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune. Stade C : 8-Hydroxy-2,2-diméthyl-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinollinyl}-5-25 octynoate de méthyle 2909379 - 24 - Dans un bicol sous argon, le composé obtenu au Stade B (245 mg) est mis en solution dans le tétrahydrofurane distillé (2,5 ml). Le chlorure de tétrabutylammonium en solution 1 M dans le tétrahydrofurane (1.4 eq) est alors ajouté et le mélange réactionnel est agité 2 heures à 45 C. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et est 5 filtré sur célite. Le produit brut est alors obtenu après évaporation du filtrat et est purifié par une chromatographie sur gel de silice (éluant AcOEt/pentane 10/90 puis 50/50) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune claire. EXEMPLE 16 : 8-Hydroxy-2,2-diméthyl-8-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl]pentyl} oxy)-3-quinolinyll-5-octynoate de méthyle 10 On procède comme dans l'Exemple 15 en remplaçant dans le Stade A le 5-phénylpentan-1-ol par le 5-(4-trifluorométhylphényl)pentan-1-ol. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore. EXEMPLE 17 : Acide 8-Hydroxy-2,2-diméthyl-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl} -5-octynoïque 15 On procède comme dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 15. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile jaune orangé. EXEMPLE 17a : 8-Hydroxy-2,2-diméthyl-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl} -5-octynoate de sodium On procède comme dans l'Exemple 8a à partir du composé obtenu dans l'Exemple 17. Le 20 composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore très visqueuse. EXEMPLE 18 : Acide 8-hydroxy-2,2-diméthyl-8-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl] pentyl}oxy)-3-quinolinyl]-5-octynoïque 2909379 - 25 - On procède comme dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 16. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore. EXEMPLE 18a : 8-Hydroxy-2,2-diméthyl-8-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl]pentyl} oxy)-3-quinolinyl]-5-octynoate de sodium 5 On procède comme dans l'Exemple 8a à partir du composé obtenu dans l'Exemple 18. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore très visqueuse. EXEMPLE 19 : [(4-Fluorobenzyl)(5-hydroxy-5-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl} -2-pentynyl)amino]acétate de tert-butyle Stade A : 3-(1-{ [Tert-butyl(diméthyl)silyl] oxy}-3-butynyl)-2-[(5-phénylpentyl)oxy] 10 quinoline On procède comme dans les Stades A à E de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5-phénylpentan-1-ol. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore. Stade B : 5-{[Tert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-5-{2-[(5-phénylpentl)oxy]-3-quinolinyl} -15 2-pentyn-1-ol Dans un bicol sous argon, le composé obtenu au Stade A (877 mg) est mis en solution dans le tétrahydrofurane anhydre (4,5 ml) puis le milieu réactionnel est amené à -78 C. Le nbutyllithium en solution 1.6 M dans le tétrahydrofurane (1,85 ml) est alors additionné goutte à goutte et l'agitation est maintenue environ 15 minutes. Le paraformaldéhyde (111 mg) est 20 alors additionné en une fois et l'agitation est maintenue 12 heures tout en laissant le bain remonter lentement à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé par ajout d'eau distillée et les phases sont séparées. La phase

aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et 25 évaporation du solvant, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice 2909379 -26- (éluant AcOEt/pentane 10/90) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile incolore. Stade C : 3-(5-Bromo-1-{[tert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-3-pentynyl)-2-[ (5-phénylpentyl) oxy]quinoline 5 Dans un bicol sous argon, le composé obtenu au Stade B (482 mg) et la triphénylphosphine (427 mg) sont mis en solution dans le diméthylformamide anhydre (5 ml). Le tétrabromure de méthyle (540 mg) est additionné et l'agitation est poursuivie pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé par ajout d'eau distillée et après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, 10 lavées par de l'eau distillée puis par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation des solvants, le brut réactionnel est isolé et purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant AcOEt/pentane 2/98) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile incolore. Stade D : [(5-{[Tert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-5-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-15 quinolinyl}-2-pentynyl)(4-fluorobenzyl)amino]acétate de terre-butyle Dans un bicol sous argon muni d'un réfrigérant, le (4-fluoro-benzylamino)acétate de tertbutyle (236 mg) et le carbonate de potassium (158 mg) sont placés en suspension dans le diméthylformamide anhydre (3 ml) et le composé obtenu au Stade C (428 mg) en solution dans le diméthylformamide anhydre est additionnée. La suspension est agitée à 45 C 20 pendant 12 h et après refroidissement, le milieu réactionnel est hydrolysé par ajout d'eau distillée. Après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant AcOEt/pentane 10/90) pour 25 conduire au produit du titre sous la forme d'une huile incolore. Stade E : [(4-Fluorobenzyl)(5-hydroxy-5-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl} -2-pentynyl)amino]acétate de tert-butyle 2909379 - 27 - Dans un bicol sous argon, le composé obtenu au Stade D (82 mg) est mis en solution dans le tétrahydrofurane distillé (3 ml). Le chlorure de tétrabutylammonium en solution 1 M dans le tétrahydrofurane (1.4 eq) est alors ajouté et le mélange réactionnel est agité 2 heures à 45 C. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyl.e et est filtré sur 5 célite. Le produit brut est alors obtenu après évaporation du filtrat et est purifié par une chromatographie sur gel de silice (éluant AcOEt/pentane 20/80) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile incolore. EXEMPLE 20 : (Benzyl{5-hydroxy-5-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phenyl]pentyl} oxy)-3-quinolinyl]-2-pentynyl}amino)acétate de tert-butyle 10 Stade A : 3-(1-{[Tert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-3-butynyl)-2-({5-[4(trifluorométhyl) phényl]pentyl}oxy)quinoline On procède comme dans les Stades A à E de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5-(4-triflorométhylphényl)pentan-1-ol. Le composé du. titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore.

15 Stade B : (Benzyl{5-hydroxy-5-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phenyl]pentyll} oxy)-3-quinolinyl]-2-pentynyl}amino)acétate de tert-butyle On procède comme dans les Stades B à E de l'Exemple 19 à partir du composé obtenu au Stade A et en remplaçant au Stade D le (4-fluoro-benzylamino)acétate de tert-butyle par le benzylaminoacétate de tert-butyle. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile 20 incolore. EXEMPLE 21 : ((4-Fluorobenzyl){5-hydroxy-5-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl] pentyl}oxy)-3-quinolinyl]-2-pentynyl}amino)acétate de sert-butyle Stade A : 3-(1-{ [Tert-butyl(diméthyl)silyl] oxy}-3-butynyl)-2-({5-[4-(trifluorométhyl) phényl]pentyl}oxy)quinoline 2909379 - 28 - On procède comme dans les Stades A à E de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5-(4-triflorométhylphényl)pentan-1-ol. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore. Stade B : ((4-Fluorobenzyl){5-hydroxy-5-12-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl] pentylloxy)-3-quinolinyll-2-pentynyllamino)acétate de tee-butyle On procède comme dans les Stades B à E de l'Exemple 19 à partir du composé obtenu au 5 Stade A. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore. ETUDE PHARMACOLOGIQUE Exemple A : Etude de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 g). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et 10 quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DL50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention. Exemple B : Efficacité dans les modèles génétiques Des mutations chez des animaux de laboratoire ainsi que des sensibilités différentes à des régimes alimentaires ont permis le développement de modèles animaux présentant des 15 diabètes non insulino-dépendants et des hyperlipidémies associés à l'obésité et à la résistance à l'insuline. Des modèles génétiques souris (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) et rats Zucker (fa/fa) ont été développés par différents laboratoires pour comprendre la physiopathologie de ces maladies et tester l'efficacité de nouveaux composés antidiabétiques (Diabetes, 1983, 32, 830-838).

20 Effet antidiabétique et hypolipémiant chez la souris ob/ob La souris mâle ob/ob (Harlan) âgée de 10 semaines est utilisée pour les tests in vivo. Ces animaux sont maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures à 25 C. Cette souris 2909379 -29- a une hyperglycémie basale située à 2 g/1. Les animaux sont randomisés par rapport à leur glycémie pour former des groupes de huit. Les composés testés par voie orale sont dissous dans un mélange de d'hydroxyethyl cellulose (HEC 1%) pour être administrés à 3 mg/kg sous un volume de 10 ml/kg, une fois par jour pendant quatre jours. Le groupe contrôle 5 reçoit les solvants dans les mêmes conditions que les groupes traités. L'activité des produits est évaluée par une mesure de la glycémie 24 heures après la dernière administration et par la mesure quotidienne du poids corporel. Les composés de l'invention montrent une très bonne capacité à réduire la glycémie comparable aux effets obtenus avec la Rosiglitazone, substance de référence.

10 Par ailleurs, aucun effet secondaire n'a été observé durant les test in vivo. Exemple C : Composition pharmaceutique 1000 comprimés dosés à 5 mg de 8-hydroxy-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5- octynoate de méthyle 5 g (Exemple 3) 15 Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g 20 Hydroxypropylcellulose 2 g Exemple D : Variation du poids corporel Des souris mâles C57 Black 6 ob/ob de 8 à 12 semaines ont été utilisées. Après mise en quarantaine d'une semaine, elles ont été pesées puis randomisées en fonction de leur poids, et 6 groupes homogènes (poids de départ non significativement différent) ont été formés.

25 Après avoir été pesées, les différentes associations selon l'invention entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant à tester sont injectées par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant 7 jours. Les molécules sont injectées dans une solution DMSO 5 % / 2909379 - 30 - Solutol 15 % / Qsp H20 chauffée à 65 C pour assurer une bonne dissolution. La solution est de plus préchauffée avant injection. Les souris sont pesées tous les jours et le poids obtenu après 7 jours de traitement est relevé. Les résultats obtenus montrent clairement : 5 - que l'association selon l'invention entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant permet de réduire significativement le poids des souris obèses, - qu'il existe une synergie entre les 2 composants de l'association, la perte (le poids constatée étant bien supérieure avec l'association qu'avec chaque composant administré seul. Exemple E : Composition pharmaceutique 10 100 comprimés dosés à 30 mg de 8-hydroxy-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-.quinolinyl}-5-octynoate de méthyle (Exemple 3) et 10 mg de coenzyme Qlo 8-Hydroxy-8{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl} -5-octynoate de méthyle (Exemple 3) 3 g Coenzyme Qio 1 g 15 Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g 20 Hydroxypropylcellulose 2 g 2909379 dans laquelle : 5 - R1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs groupements COOR3 ou NR4R5, dans lesquels : - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R4 représente un groupement COOR'3 ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement COOR'3 où R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R5 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement phényle non substitué ou substitué par 1 à 3 groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhaloalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou atomes d'halogène, - R2 représente un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhaloalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou atomes d'halogène, 20 nvaut0, 1, 2, 3, 4, 5, 6,7ou8, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

Claims (20)

REVENDICATIONS

1. Composés de formule (I) : 2 (I) 10 15 2909379 - 32 -

2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels RI représente un groupement -(CH2)3-COOR3, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Rl représente le groupement -(CH2)2-C(Me)2-COOR3, leurs isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels RI représente un groupement -CH2-NR4R5, leurs énantiomères et diastéréo isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 8-hydroxy-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5-octynoate de méthyle, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

6. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : CHO Cl que l'on transforme en composé de formule (III) : OMe OMe 2909379 - 33 - sur lequel on condense en présence d'hydrure de sodium le composé de formule (IV) : R~OH 2 (IV) dans laquelle R2 et n sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle R2 et n sont tels que définis précédemment, que l'on place en milieu acide pour conduire au composé de formule (VI) : dans laquelle R2 et n sont tels que définis précédemment, 10 sur lequel on condense le bromure de propargyle magnésium, pour conduire au composé de formule (VII) : OH OMe OMe (V) n R2 5 (VII) dans laquelle R2 et n sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à l'action du chlorure de tert-butyldiméthylsilyle pour conduire au composé 15 de formule (VIII) : 2909379 - 34 - (VIII) dans laquelle R2 et n sont tels que définis précédemment, - sur lequel on condense le composé de formule (IX) : OMe OMe (IX) OMe 5 dans laquelle A représente une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, pour obtenir le composé de formule (X) : Aù000R a (X) dans laquelle n, R2 et A sont tels que définis précédemment et Ra représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, 10 que l'on place en présence de chlorure de tétrabutylammonium, pour conduire au composé de formule (Fa), cas particulier des composés de formule (I) : OH dans laquelle n, Ra, R2 et A sont tels que définis précédemment, 2909379 - 35 - que l'on saponifie pour conduire au composé de formule (Pb), cas particulier des composés de formule (I) : OH AùCOOH (Yb) dans laquelle n, R2 et A sont tels que définis précédemment, 5 - ou composé de formule (VIII) sur lequel on condense en milieu basique le composé de formule (XI) : A Bru OH dans laquelle A est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (XII) : Aù OH (XII) 10 dans laquelle n, R2 et A sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à l'action du tétrabromure de méthyle pour conduire au composé de formule (XIII) : AùBr (XIII) 15 dans laquelle n, R2 et A sont tels que définis précédemment, 2909379 -36- sur lequel on condense le composé de formule HNR'4R5 dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule (I), et R'4 représente un groupement R4 tel que défini dans la formule (I) dans lequel R'3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifi é, pour conduire au composé de formule (XIV) : AùNR'4R5 (XIV) 5 dans laquelle n, R2 , R'4 , R5 et A sont tels que définis précédemment, que l'on place en présence de chlorure de tétrabutylammonium, pour conduire au composé de formule (Uc), cas particulier des composés de formule (I) : OH AùNR'4R5 O in R2 10 dans laquelle n, R2 , R'4, R5 et A sont tels que définis précédemment, que l'on saponifie pour conduire au composé de formule (Ud), cas particulier des composés de formule (I) : OH AùNR"4R5 dans laquelle n, R2, R5 et A sont tels que définis précédemment et R"4 représente un 15 groupement R4 tel que défini dans la formule (I) dans lequel R'3 représente un atome d'hydrogène, les composés (Ua) à (Ud) constituent l'ensemble des composés de formule (I), qui peuvent être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le 2909379 -37- souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base phannaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.

7. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un de ses sels d'addition 5 à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

8. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des 10 dyslipidémies, et plus particulièrement dans le traitement des diabèi:es non insulinodépendants de type II, de la résistance à l'insuline, de l'intolérance au glucose, des désordres reliés au syndrome X, des maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires, des maladies rénales, des rétinopathies, des désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, du psoriasis, du syndrome polycystique ovarien, 15 de la démence, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires intestinales, des dystrophies myotoniques, des pancréatites, de l'artériosclérose, du xanthome, mais également dans le traitement ou la prévention du diabète de type I, de l'obésité, de la régulation de l'appétit, de l'anorexie, de la boulimie, de l'anorexie nerveuse, ainsi que des pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels que le cancer du sein et le cancer du colon, et en tant qu'inhibiteurs d'angiogérèse.

9. Association contenant un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5, et un agent antioxydant.

10. Association selon la revendication 9 dans laquelle le composé de formule (I) est le 8hydroxy-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5-octynoate de méthyle, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

11. Association selon la revendication 9 dans laquelle l'agent antioxydant est le coenzyme Qlo. 2909379 - 38 -

12. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif une association selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 seule ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 utiles pour la fabrication d'un 5 médicament pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité.

14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.

15. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 pour 10 l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité.

16. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement thérapeutique. 15

17. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement du diabète de type I ou. II.

18. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traiteraient et/ou à la 20 prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.

19. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traiteraient et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel 25 supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique. 2909379 - 39 -

20. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement du diabète de type I ou II.