FR2906251A1 - Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Abstract

Composés répondant à la formule générale dans laquelle m et n représentent chacun le nombre 1 ou 2, Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle,naphthyle-1, naphtyle-2, pyridin-2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, furan-2-yle, furan-3 yle, thién-2-yle, thién-3-yle, thiazol-2-yle et oxazol-2-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substituéR représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy,(C1-C6)alkyles linéaires, (C3-C7) ramifiés ou cycliques, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyles (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkylthio, cyano, amino, phényle, acétyle, benzoyle, (C1-C6)alkylsulfonyle, carboxy, (C1-C6)alcoxycarbonyle et pentafluorosulfanyle.Application en thérapeutique.

Description

1 Dérivés de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur préparation et

leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) (CH2) N (I) dans laquelle, m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2, Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, naphthyle-1, naphtyle-2, pyridin-15 2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, furan-2-yle, furan-3 yle, thién-2-yle, thién-3-yle, thiazol-2-yle et oxazol-2-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C6)alkyles, (C3-C7)cycloalkyles, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyles (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(C 1-C6)alkyloxy, (C 1-C6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio, 20 (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkylthio, mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C 1-C6)alkyloxy, R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C 1-C6)alkyloxy, 25 (C1-C6)alkyles linéaires, (C3-C7) ramifiés ou cycliques, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyles (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkylthio, cyano, amino, phényle, acétyle, benzoyle, (C1-C6)alkylsulfonyle, carboxy, (C1-C6)alcoxycarbonyle et pentafluorosulfanyle. Les composés de formule générale (I) possèdent trois centres asymétriques ; ils peuvent 30 exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères thréo ou érythro avec une stéréochimie du substituant du bicycle cis ou trans, ou en mélange de tels isomères. Ils peuvent également exister à l'état de bases libres, de sels d'addition à des acides et/ou de solvats.

10 5 2906251 2 Les composés de l'invention présentent une activité particulière comme inhibiteurs des transporteurs de la glycine glytl. Les composés de formule générale (I), peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 1 qui suit. Schéma 1 ArùLi ~(CH2)n NCN (CH2) m (II) (CH2) m NH (CH2) m NH2 (IV) (V) (III) Y (VI) (I) 2 0 On fait réagir un nitrile de formule générale (II), dans laquelle m et n sont tels que définis ci-dessus, avec un dérivé lithié de formule générale (III), dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane, entre -90 C et -30 C ; on obtient une imine intermédiaire de formule générale (IV) que l'on réduit en amine primaire de formule générale (V) par un agent réducteur tel que le borohydrure de 2 5 sodium, dans un solvant protique tel que le méthanol, entre 0 ^ C et la température ambiante. On effectue ensuite un couplage amidique entre la diamine de formule générale (V) et un acide activé ou un chlorure d'acide de formule générale (VI), dans laquelle Y représente un groupe OH activé ou un atome de chlore et R est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'homme du métier, pour aboutir à l'amide de formule générale (I).

30 Les composés de formule générale (II) avec n=1 et m=2 possèdent une stéréochimie relative cis et trans et ils conduisent respectivement aux composés de formule générale (I) de stéréochimie cis-érythro et trans-thréo.

2906251 3 Les composés de formule générale (II) avec n=2 et m=1 ou n et m=2 possèdent une stéréochimie relative trans et ils conduisent aux composés de formule générale (I) de stéréochimie trans-érythro et trans-thréo. Enfin le composé de formule générale (II) avec n et m=1 possède une stéréochimie relative 5 trans et cis et il conduit aux composés de formule générale (I) sous la forme de mélange d'isomères séparables par chromatographie liquide. Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) peuvent être obtenus par séparation des composés racémiques par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou par dédoublement de l'amine racémique de formule générale 10 (V) par utilisation d'un acide chiral, tel que l'acide tartrique, l'acide camphorsulfonique, l'acide dibenzoyltartrique, la N-acétylleucine, par la recristallisation fractionnée et préférentielle d'un sel diastéréoisomérique dans un solvant de type alcool, ou encore par synthèse énantiosélective en utilisant un nitrile chiral de formule générale (II). Les nitriles de formule générale (II) sont décrits dans Synlett, (1995), 519-522 lorsque n et m 15 représentent 1 avec une stéréochimie cis et trans, dans J.O.C., 55,(1990),4688-4693 et J. O. C.,56, (1991),4868-4874 lorsque n représente 2 et m représente 1 avec une stéréochimie trans, dans Org. Letters, 2, (2000), 2085-2088 lorsque n représente 1 et m représente 2 avec une stéréochimie trans et cis, et enfin ils peuvent être préparés selon des méthodes analogues à celles décrites précédemment lorsque n et m représentent 2 avec une 2 0 stéréochimie trans en série racémique ou chirale. Les dérives lithiés de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce ou ils peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier et analogues à celles décrites dans J. O. C., 62, (1997), 5484-5496 et Tetrahedron Letters, 35, (1994), 3673-3674. Certains acides et chlorures d'acides de formule générale (VI) sont disponibles dans le 2 5 commerce ou, lorsqu'ils sont nouveaux, ils peuvent être obtenus selon des méthodes analogues à celles décrites dans les brevets EP-0556672, US-3801636, et dans i Chem. Soc., (1927), 25, Chem. Pharm. Bull., (1992), 1789-1792, Aust. J. Chem., (1984), 1938-1950 et J. O. C., (1980), 527. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention.

3 0 Les microanalyses élémentaires, les spectres I.R. et R.M.N. et la CLHP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiométriques des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la l ère colonne du tableau donné plus loin.

2906251 4 Exemple 1 (Composés N 1 et 2). Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-N-[(octahydro-indolizin-5-yl)phénylméthyl] -3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans érythro 2-chloro-N-[(octahydro-indolizin-5-yl)phénylméthyl]-3- 5 trifluorométhylbenzamide 1:1. 1.1 trans thréo/érythro 1-(octahydroindolizin-5-yl)-1- phénylméthanamine. Dans un ballon de 50 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,62 g (4 mmoles) de bromobenzène en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane anhydre puis on refroidit le milieu à -75 C. On ajoute 1,6 ml (4 mmoles) d'une solution 10 2,5 M de butyllithium dans le tétrahydrofurane et on laisse sous agitation le mélange pendant 40 min. On ajoute à -75 C, 0,3 g (2 mmoles) de trans octahydroindolizine-5-carbonitrile en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane et on laisse revenir à température ambiante pendant 3 h. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate 15 de sodium, on filtre et on concentre l'imine sous pression réduite, on la reprend dans un ballon de 50 ml avec 10 ml de méthanol. On refroidit le mélange à -5 C et on ajoute lentement 0,38 g (10 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation en laissant la température du mélange revenir à température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On 2 0 sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0,5 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 1.2. Chlorhydrate de trans thréo de 2-chloro-N-J(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyll- 3-trifluorométhyl benzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans érythro 2-chloro-N- 2 5 [(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhyl benzamide 1:1. Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 10 ml de dichlorométhane, 0,5 g (2,17 mmoles) de 1-(octahydroindolizin-5-yl)-1-phénylméthanamine, 0,36 ml (2,6 mmoles) de triéthylamine , 0,63 g (2,6 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 h.

3 0 On traite le mélange avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude 1N, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec 2906251 5 un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient sous forme d'huile incolore 0,06 g et 0,130 g de produits correspondant aux isomères trans thréo et trans érythro. Ces produits sont ensuite transformés en chlorhydrates à partir d'une solution 0,1 N d'acide 5 chlorhydrique dans le propan-2-ol. On isole finalement 0,039 g correspondant à l'isomère trans thréo, Point de fusion : 132-134 C. RMN 1H (200MHz, CDC13): 0.75-2.00(m, 12H) ; 2.6-2.9(m,2H) ; 5.00(d, 1H) ; 7.1-7.5(m,7H) ; 7.8 (t, 2H). 10 et 0,017 g correspondant à l'isomère trans érythro, Point de fusion : 132-134 C. RMN 1H (200MHz, CDC13): 0.70-2.00(m, 11H) ; 2.1-2.45 (m, 2H) ; 3.15-3.35(m,1H) ; 5.20(s, 1H) ; 6.9 (s, 1H) ; 7.1-7.4(m,6H) ; 7.6-7.75 (m, 2H). Exemple 2 (Composé N 5).

15 Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl] -3-trifluorométhylbenzamide 1.1 2.1. trans-thréo 1 -(o ctahydroindo lizin-3 -yl)- 1 -phényl méthanamine. Dans un ballon de 100 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,61 g (4,12 mmoles) de trans octahydroindolizine-3-carbonitrile en solution dans 2 0 25 ml de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit le milieu à -75 C, on ajoute 6,22 ml (12,24 mmoles) d'une solution 2 M de phényllithium dans le dibutyléther et on laisse sous agitation revenir à température ambiante pendant 5 h. On ajoute 3 ml de méthanol puis on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre, on 2 5 concentre l'imine sous pression réduite, on la reprend dans un ballon de 50 ml avec 25 ml de méthanol. On refroidit le mélange à -5 C et on ajoute lentement 0,78 g (20,6 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation en laissant le mélange revenir à température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de 30 l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0,8 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 2906251 6 2.2. Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydro indolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhyl benzamide 1 :1 Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 15 ml de dichlorométhane, 0,4 g (1,77 mmole) de trans-thréo 1-(octahydroindolizin-3-yl)-1-phénylméthanamine, 0,3 ml (2,1 5 mmoles) de triéthylamine , 0,57 g (2,35 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque et on agite le mélange à température ambiante pendant 12 h. On le traite avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude 1 N, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on 10 purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient, sous forme d'huile incolore, 0,35 g de produit correspondant à l'isomère transthréo. On le transforme en chlorhydrate à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le 15 propan-2-ol. On isole finalement 0,28 g sous forme de solide blanc. Point de fusion : 138-139 C. RMN 1H (200MHz, CDC13):1.0-1.9(m, 10H) ; 2.9(t,1H) ; 3.05-3.25(m, 2H) ; 3.5-3.6(m, 1H) ; 5.20(d, 1H) ; 7.3-7.5(m,6H) ; 7.8(t, 2H).

2 0 Exemple 3 (Composé N 11). Chlorhydrate de cis-érythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl] -3-trifluorométhylbenzamide 1:1. 3.1. cis-érythro 1 -(octahydro indo lizin-3 -yl)- 1 -phényl méthanamine. Selon le protocole décrit à l'exemple 1.3, on obtient à partir de 0,61 g (4 mmoles) de cis 2 5 octahydroindolizine-3-carbonitrile, 0,9 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. RMN 'H (200MHz, CDC13): 1.00-2.00(m, 12H) ; 2.35-2.50(m, 1H) ; 3.00-3.15(m,1H) ; 4.15(d, 1H); 7.1-7.4(m,5H). 3.2. Chlorhydrate de cis-érythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- 3 0 trifluorométhyl benzamide 1:1.

2906251 7 Selon le protocole décrit à l'exemple 2.2 , on obtient, à partir 0,47 g (2 mmoles) de cisérythro 1-(octahydroindolizin-3-yl)-l-phénylméthanamine et 0,58 g (2,4 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque, 0,44 g sous forme d'huile incolore correspondant à l'isomère cis-érythro.

5 Ce produit est ensuite transformé en chlorhydrate à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On isole finalement 0,28 g sous forme de solide blanc. Point de fusion : 138-139 C. RMN 1H (200MHz, CDC13): 0.09-1.0(m, 1H) ; 1.1-1.35(m,5H) ; 1.4-1.55(m, 2H) ; 1.65- 10 1.9(m, 3H) ; 2.00-2.15(m, 1H) ; 2.7 -2.80(m, 1H) ; 3.20-3.30(m, 1H) ; 5.25(t, 1H) ; 7.3-7.6(m,6H) ; 7.8-7.9(m, 2H). Exemple 4 (Composés N 14 et 21). Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl] -3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et 15 Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl] -3-trifluorométhylbenzamide 1:1. 4.1. trans-thréo/erythro 1 -(octahydro-2H-quinolizin-4yl)-1-phénylméthanamine. Dans un ballon de 50 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,29 g (1,77 mmole) de trans octahydroquinolizine-4-carbonitrile en solution dans 2 0 10 ml de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit le milieu à -75 C et on ajoute 2 ml (4 mmoles) d'une solution 2 M de phényllithium dans le cyclohexane/éther éthylique (70/30) et on laisse sous agitation revenir à -50 C pendant 3 h. On ajoute 1 ml de méthanol puis, à 25 C, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on 2 5 filtre, on concentre l'imine sous pression réduite et on la reprend dans un ballon de 50 ml avec 10 ml de méthanol. On refroidit le mélange à -5 C et on ajoute lentement 0,33 g (8,85 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation en laissant le mélange revenir à température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sépare les phases et on extrait la phase 3 0 aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0,18 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 4.2. Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]- 2906251 8 3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N- f (octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhyl benzamide 1:1. Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 10 ml de dichlorométhane, 0,18 g (0,74 mmole) de trans-thréo/érythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1- 5 phénylméthanamine, 0,20 g (0,89 mmole) d'acide 2-chloro-3-triflurométhylbenzoïque, 0,17 g (0,9 mmole) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 0,045 g (0,37 mmole) de diméthylaminopyridine, et on agite le mélange à température ambiante pendant 12 h. On le traite avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Après lavage 10 des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude 1 N, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient, sous forme d'huile incolore, 0,13 g correspondant à l'isomère trans-thréo et 15 0,024 g de composé correspondant à l'isomère transùérythro. On les transforme en chlorhydrates à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On isole finalement 0,13 g sous forme de solide blanc d'isomère trans-thréo : Point de fusion : 161-163 C.

2 0 RMN 'H (200MHz, C5D5N): 1.2-2.0(m, 10H) ; 2.15-2.35(m, 2H) ; 3.2(t,1H) ; 3.65-3.8(m, 1H) ; 3.85-4.0(m, 2H) ; 6.30(d, 1H) ; 7.3-7.6(m,6H) ; 7.8(d, 2H). et 0,014 g sous forme de solide blanc d'isomère trans-érythro : Point de fusion : 245-247 C. RMN 'H (200MHz, C5D5N): 1.0-2.1(m, 12H); 2.3-2.6(m,2H) ; 3.00(d, 1H) ; 4.0(d, 1H) ; 25 6.30(d, 1H) ; 7.2-7.8(m,7H) ; 8.3(d, 1H). Exemple 5 (Composés N 26 et 27) Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(4-fluorophényl)-(octahydroquinolizin-4-yl)méthyl] -3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(4-fluorophényl)-(octahydroquinolizin-4- 3 0 yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1. 5.1. trans thréo/érythro 1 -(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)- 1 -(4- fluorophényl)méthanamine. Dans un ballon de 50 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère 2906251 9 d'argon, 1,33 g (7,61 mmoles) de 1-bromo-4-fluorobenzène en solution dans 10 ml d'éther éthylique anhydre, puis on refroidit le milieu à -75 C. On ajoute ensuite, 3,35 ml (8,37 mmoles) d'une solution 2,5 M de butyllithium dans l'hexane, et on laisse, sous agitation, le mélange revenir à -40 C pendant 90 min. On ajoute ensuite, à -75 C, 0,5 g (3 mmoles) de 5 trans octahydroquinolizine-4-carbonitrile en solution dans 10 ml d'éther éthylique et on maintient cette température pendant 90 min. On laisse revenir à O C et on ajoute 2 ml de méthanol puis, à 25 C, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre l'imine sous pression réduite que pour la reprendre dans 10 un ballon de 50 ml avec 20 ml de méthanol. On refroidit le mélange à -5 C et on ajoute lentement 0,57 g (15,2 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation en laissant le mélange revenir à température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases 15 organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0,97 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 5.2. Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(4-fluorophényl)(octahydroquinolizin-4-yl) méthyll-3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(4-fluorophényl)(octahydroquinolizin-4-yl)méthyl] -3-trifluorométhyl-benzamide 1:1.

2 0 Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 10 ml de dichlorométhane, 0,4 g (1,52 mmole) de trans thréo/érythro trans thréo/érythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-(4-fluorophényl)méthanamine, 0,23 ml (1,8 mmoles) de triéthylamine, 0,4 g (1,67 mmole) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque et on agite le mélange à température ambiante pendant 12 h.

25 On traite le mélange avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude 1 N, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol.

3 0 On obtient, sous forme d'huile incolore, 0,11 g de composé correspondant à l'isomère transthréo et 0,15 g de composé correspondant à l'isomère transûérythro. Ces produits sont ensuite transformés en chlorhydrates à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.

2906251 10 On isole finalement 0,082 g d'isomère trans-thréo sous forme de solide blanc : Point de fusion : 176-178 C. RMN'H (200MHz, CDC13): 1.3-2.3(m, 12H) ; 2.6-2.85(m, 1H) ; 3.2(t,1H) ; 3.55-3.8(m, 2H) ; 5.65(t, 1H) ; 7.15(t,2H) ; 7.35 (t, 2H) ; 7.5 (t, 1H) ; 7.8(d, 1H) ; 8.05(d, 1H) ; 8.75(d, 5 1H, NH). et 0,095 g d'isomère trans-érythro sous forme de solide blanc : Point de fusion : 188-189 C. RMN 1H (200MHz, CDC13): 1.1-2.6(m, 12H) ; 2.7-3.2(m, 3H) ; 3.95(d, 1H) ; 5.80(t, 1H) ; 7.15(t,2H) ; 7.35 (t, 2H) ; 7.5 (t, 1H) ; 7.8(d, 1H) ; 7.95(d, 1H) ; 9.3(d, 1H, NH).

10 Exemple 6 (Composé N 20). Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)pyridin-3-ylméthyl]-3-tri fluorométhylbenzamide 1:1. 6.1. trans thréo 1 -(o ctahydro-2H-quino lizin-4-yl)- 1- pyridin-3-ylméthanamine. Selon le protocole décrit à l'exemple 5.1, on obtient, à partir de 0,8 g (5,32 mmoles) de 3bromopyridine et de 0,35 g (2,13 mmoles) de trans octahydroquinolizine-4-carbonitrile, 0,57 g de produit sous forme d'huile brune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 6.2. Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-N-[(octahydro quinolizin-4-yl)pyridin-3-_ylméthyl]-3-trifluorométhyl benzamide 1:1. Selon le protocole décrit à l'exemple 5.2, on obtient, à partir de 0,57 g (2,32 mmoles) de trans thréo 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-pyridin-3-ylméthanarnine et 0,62 g (2,55 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque, 0,21 g de composé correspondant à l'isomère trans-thréo. Ce produit est ensuite transformé en chlorhydrate à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.

2 5 On isole finalement 0,042 g d'isomère trans-thréo sous forme de solide blanc : Point de fusion : 236-238 C. RMN'H (200MHz, CDC13): 1.3-2.4(m, 12H) ; 2.6-2.9 (m, 1H) ; 3.2(t,1H) ; 3.65-3.90(m, 2H) ; 5.75(t, 1H) ; 7.3-7.55(m,2H) ; 7.8(t, 2H) ; 8.05(d, 1H) ; 8.65(d, 1H) ; 8.8(s, 1H) ; 9.1(d, 1H, NH).

30 Exemple 7 (Composés N 10 et 12). Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)thién-3-ylméthyl] -3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et 2906251 11 chlorhydrate de cis-érythro 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)thién-3-ylméthyl] -3-trifluorométhylbenzamide 1:1. 7.1. trans-thréo/cis-érythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-thién-3-ylméthanamine. Selon le protocole décrit à l'exemple 5.1 on obtient, à partir de 1,1 g (6,9 mmoles) de 3- 5 bromothiophène et de 0,41 g (2,76 mmoles) d'un mélange chiral trans/cis d'octahydroindolizine-5-carbonitrile, 0,51 g de produit sous forme d'huile brune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 7.2. Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)thién-3- ylméthyl]-3-trifluorométhyl benzamide 1:1 et chlorhydrate de cis-érythro 2-chloro-N[(octahydroindolizin-3-yl)thién-3-ylméthyl]-3-trifluorométhyl benzamide 1:1. Selon le protocole décrit à l'exemple 5.2 on obtient, à partir de 0,51 g (2,15 moles) de transthréo/cis-érythro trans-thréo/cis-érythro 1-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-1-thién-3-ylméthanamine et 0,57 g( 2,37 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque, 0,25 g de composé correspondant à l'isomère trans-thréo et 15 0,14 g de composé correspondant à l'isomère cis-érythro. Ces produits sont ensuite transformés en chlorhydrates à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On en isole finalement 0,22 g d'isomère trans-thréo sous forme de solide blanc(stéréochimie RSS) : 20 Point de fusion : 159-161 C. [a]D= -55,2 (C = 1,01 , MeOH) RMN 1H (200MHz, CDC13): 1.1-2.2(m, 10H) ; 2.85(t, 1H) ; 3.0-3.2(m, 2H) ; 3.55-3.70(m, 1H) ; 5.4(t, 1H) ; 7.1(d,1H) ; 7.2-7.35(m, 2H) ; 7.5(t, 1H) ; 7.8(t, 2H). et 0,16 g d'isomère cis-érythro sous forme de solide blanc (stéréochimie RRS) : 2 5 Point de fusion : 170-172 C. [a]D = +46,8 (C = 1,02 ; MeOH) RMN 1H (200MHz, CDC13): 1.1-1.9(m, 10H) ; 2.0-2.2(m, 2H) ; 2.75-2.9(m, 1H) ; 3.25(d, 1H) ; 5.4(t, 1H) ; 7.1(d,1H) ; 7.2(s, 1H) ; 7.35(d, 1H) ; 7.5(t, 1H) ; 7.8(t, 2H). La page suivante illustre la stéréochimie des composés.

3 0 Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Dans la colonne "Ar", C6H5 désigne un groupe phényle, z-X-C6H4 désigne un groupe phényle substitué par X en position z, C5H4N-3 désigne un groupe pyridin-3-yle, C4H3S-3 2906251 12 désigne un groupe thién-3-yle. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base et "HCl" désigne un chlorhydrate. Dans la colonne "F ( C)", (d) désigne une température de fusion avec décomposition.

5 Dans la colonne "St.", t-t désigne une configuration trans-thréo, t-é désigne une configuration trans-érythro, et c-é désigne une configuration cis-érythro, rac. désigne un racémate. 2906251 13 trans thréo cis érythro trans thréo trans érythro trans thréo trans érythro C6H4R n=2 m=2 n=2 m=1 HN HN 2906251 Tableau (I) N m n Ar R Sel F ( C) St 1 1 2 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HC1 132-134 t-t (rac.) 2 1 2 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HC1 132-134 t-é (rac.) 3 1 2 C6H5 2,6-(Cl)2, 3-CF3 HC1 206-208 t-t (rac.) 4 1 2 C6H5 2,6-(Cl)2, 3-CF3 HCl 254-256 t-é (rac.) 5 2 1 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HC1 138-139 t-t (rac.) 6 2 1 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HC1 240 (d) t-t (RSS) 7 2 1 C6H5 2-CH3, 3-CF3 HC1 140-141 t-t (rac.) 1 8 2 1 C6H5 2-CH3, 3-CF3 HC1 247-248 c-é (rac.) 9 2 1 C5H4N-3 2-Cl, 3-CF3 HC1 145-147 t-t (RSS) 10 2 1 C4H3S-3 2-Cl, 3-CF3 HC1 159-161 t-t (RSS) 11 2 1 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HC1 138-139 c-é (rac.) 12 2 1 C4H3S-3 2-Cl, 3-CF3 HC1 170-172 c-é (RRS) 13 2 1 C5H4N-3 2-Cl, 3-CF3 HC1 131-133 c-é (RRS) 14 2 2 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HC1 161-163 t-t (rac.) 15 2 2 C6H5 2-Cl, 5-CF3 HC1 142-144 t-é (rac.) 16 2 2 C6H5 2,6-(Cl)2, 3-CF3 HC1 286-288 t-t (rac.) 17 2 2 C6H5 2,6-(Cl)2, 3-CF3 HC1 205(d) t-é (rac.) 18 2 2 C6H5 2-CH3, 3-CF3 HC1 166-167 t-é (rac.) 19 2 2 4-F-C6H4 2,6-(Cl)2, 3-CF3 HCl 289-291 t-t (rac.) 20 2 2 C5H4N-3 2-Cl, 3-CF3 HC1 236-238 t-t (rac.) 21 2 2 C6H5 2-Cl, 3-CF3 HC1 245-247 t-é (rac.) (CHZ) N 14 2906251 15 22 2 2 C6H5 2-Cl, 5-CF3 HC1 255-257 t-t (rac.) 23 2 2 C6H5 2-CH3, 3-CF3 HC1 141-143 t-t (rac.) 24 2 2 C4H3S-3 2-Cl, 3-CF3 HC1 157-159 t-é (rac.) N m n Ar R Sel F ( C) St 2 2 C6H5 2-Cl, 3-CH3 HC1 171-173 t-t (rac.) 26 2 2 4-F-C6H4 2-Cl, 3-CF3 HC1 176178 t-t (rac.) 27 2 2 4-F-C6H4 2-Cl, 3-CF3 HCl 188-189 t-é (rac.) 28 2 2 C6H5 2-CH3, 3-OCH3 HC1 224-226 t-t (rac.) 29 2 2 C6H5 3-OCF3 HC1 258-260 t-t (rac.) 2 2 C6H5 3-SF5 HC1 248-250 t-t (rac.) 31 1 1 C6H5 2-Cl, 3-CF3 -MH+=423 - 2906251 16 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transporteur humain glytl natif.

5 La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuroépithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glytl natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la fibronectine à 0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par 10 un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine-1-éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37 C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé à tester a différentes concentrations ou de 10 mM de glycine(détermination de la capture non spécifique), 10 M de [14C]glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37 C, et la réaction est arrêtée 15 par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors estimée après ajout de 100 l de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-luxTM. L'efficacité du composé est déterminée par la CI50, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui 2 0 a reçu la glycine à 10 mM. Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,001 à 0,20 11M. Composé 1 CI50=0.08 M Composé 2 CI50=0.023 M Composé 5 CI50=0.003 M Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le 2 5 traitement des troubles comportementaux associés à la démence, des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression 3 0 psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles 2906251 17 du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, pour le traitement de la migraine et pour le traitement des épilepsies généralisées primaires et secondaires, partielles à symptomatologie simple ou complexe, des formes mixtes et autres syndromes épileptiques, en complément d'un autre traitement antiépileptique ou en monothérapie.

5 C'est pourquoi la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel ou de solvant pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration 10 souhaité. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire. Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, 15 des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres. Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.

2 0 Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de 2 5 glycerol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés. Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud. Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec 3 0 divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage. Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques 2906251 18 secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semisolides. Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique).

5 Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant. Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en 10 mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût. Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.

15 Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement 2 0 avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée). Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu cornpatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect 2 5 d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés. Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir, à côté d'un composé de formule générale (I), d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le 3 0 traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.

Claims (3)

Revendications

1. Composé, sous forme d'énantiomère pur ou de diastéréoisomère érythro ou thréo ou de mélange de tels isomères, répondant à la formule générale (I) (I) dans laquelle, m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2, Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle,naphthyle-1, naphtyle-2, pyridin-

2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, furan-2-yle, furan-3 yle, thién-2-yle, thién-3-yle, thiazol-2-yle et oxazol-2-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C6)alkyles, (C3-C7)cycloalkyles, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyles (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio, 20 (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkylthio, mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C 1-C6)alkyloxy, R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C 1-C6)alkyloxy, 25 (Ci-C6)alkyles linéaires, (C3-C7) ramifiés ou cycliques, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyles (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkylthio, cyano, amino, phényle, acétyle, benzoyle, (C1-C6)alkylsulfonyle, carboxy., (C1-C6) alcoxycarbonyle et pentafluorosulfanyle. à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat. 3 0 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un nitrile de formule générale (II) (CHz) N 10 15 20 25 2906251 20 (CH2)n ` N/\CN (CH2) m dans laquelle m et n sont tels que définis dans la revendication 1, avec un dérivé lithié de 5 formule générale Ar-Li, dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré, entre -90 ^ C et -30 C , pour obtenir une imine intermédiaire de formule générale (W) que l'on réduit en amine primaire de formule générale (V) (CH2) n (V) 1 N (CH2) m NH2 par un agent réducteur, dans un solvant protique, entre 0 ^ C et la température ambiante, puis on effectue un couplage amidique entre la diamine de formule générale (V) et un acide activé ou un chlorure d'acide de formule générale (VI) dans laquelle Y représente un groupe OH activé ou un atome de chlore et R est tel que défini dans la revendication 1.

3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient. (CHz) n N (W) (CH2) m NH