FR2997698A1 - Synthesizing hexanitrohexaazaisowurtzitane, comprises hexa-N-deallylation of 2,4,6,8,10,12-hexaallyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo(5.5.0.0(5.9).0(3.11))dodecane/hexaallylisowurtzitane, and nitration of protected amino functions - Google Patents
Synthesizing hexanitrohexaazaisowurtzitane, comprises hexa-N-deallylation of 2,4,6,8,10,12-hexaallyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo(5.5.0.0(5.9).0(3.11))dodecane/hexaallylisowurtzitane, and nitration of protected amino functions Download PDFInfo
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Classifications
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet un procédé de synthèse de l'hexanitrohexaazaisowurtzitane (HNIW ou CL20), composé utile comme charge énergétique dans les poudres, propergols et explosifs. Ce procédé comprend une première étape de dé-allylation des groupements a mi no de l'hexaa I lyl hexaazaisowurtzita ne (HAllylIW) conduisant à un intermédiaire (l'hexaazaisowurtzitane (HAIW) avec des fonctions amino déallylées protégées) et une seconde étape de nitration dudit intermédiaire en hexanitrohexaazaisowurlzitane (HNIW). A toutes fins utiles, nous reproduisons ci-après les formules 10 développées : de l'hexanitrohexaazaisowurtzitane (HNIW ou CL20) (plan et cage) 02N\ NO i 2 °2 1515 < N 2 -2.- NO2 NO2 20 de l'hexaallylhexaazaisowurtzitane (HAllylIW) (plan et cage, avec numérotation des atomes d'azote) 2 4 25 de l'hexaazaisowurtzitane (HAIW) (plan et cage, avec numérotation des atomes d'azote) 2 H H \8 110 /El_ Nr\J 12 7< > 1 H l6 41 \H H Art antérieur La synthèse, à l'échelle industrielle, de l'hexanitrohexaazaisowurtzitane (HNIW ou CL20), par des voies utilisant le tétraacétylhexaazaisowurtzitane (TAIW) et le tétraacétyldiformylhexaazaisowurtzitane (TADFIW) comme intermédiaires, a été décrite, respectivement, dans la demande de brevet EP 0 865 417 et dans la demande de brevet EP 0 753 519. Les procédés décrits se déclinent en 4 étapes à partir du glyoxal et de la benzylamine (matières premières pour la synthèse du squelette hexaazaisowurtzitane). La Demanderesse a développé une voie de synthèse en 2 étapes (décrite dans la demande EP 1 479 683), voie utilisant des amines autres que la benzylamine (telles la furfurylamine, l'allylamine, ...) ; lesdites amines permettant d'accéder à une cage, qui peut être directement nitrée. Cependant, les rendements de nitration d'une telle cage sont faibles : rendement de nitration de l'hexafurfurylméthylisowurtzitane : 12% (voir l'exemple 10 de ladite demande EP), rendement de nitration de l'hexaallylhexaazaisowurtzitane (HAllylIW) : la présence de l'HNIW est seulement détectée dans le milieu par HPLC (voir l'exemple 11 de ladite demande EP). L'intérêt économique de cette voie de synthèse, en deux étapes seulement (première étape d'obtention de la cage et seconde étape de nitration de celle-ci), est donc fortement diminué par les faibles rendements de la seconde étape. Chapman et al. ont décrit, dans le brevet US 7,875,714, l'obtention, avec un rendement légèrement amélioré (par rapport à celui indiqué dans la demande EP 1 479 683), de l'hexaallylhexaazaisowurtzitane (HAllylIW) (i.e. de la cage avec groupements allyles). Pour la synthèse de l'hexanitrohexaazaisowurtzitane (HNIW), ils préconisent une isomérisation des fonctions allyles (de ladite cage) en fonctions 1-propènyle. Lesdites fonctions 1-propènyle sont ensuite oxydées. Elles peuvent alors être substituées par des groupements nitro. L'hexanitrohexaazaisowurtzitane (HNIW) ainsi obtenu est isolé. Invention A la connaissance des inventeurs, la dé-allylation (dé-protection) directe de la cage n'a jamais été décrite. Les inventeurs proposent présentement un procédé de synthèse de l'hexanitrohexaazaisowurtzitane (HNIW ou CL20) incluant une telle dé-allylation (dé-protection) directe de la cage (du HAllylIW). Ce procédé, tout-à-fait original, est particulièrement intéressant en ce qu'il est simple à mettre en oeuvre et avec des rendements de nitration économiquement intéressants. Il est parfaitement industrialisable. Selon son premier objet, la présente invention concerne donc un nouveau procédé de synthèse de l'hexanitrohexaazaisowurtzitane (HNIW ou CL20). Ledit nouveau procédé comprend les deux étapes ci-après, mises en oeuvre, successivement, avec respect de l'intégrité du squelette hexaazaisowurtzitane : - l'hexa-N-déallylation du 2,4,6,8,10,12-hexaallyle- 2,4,6,8,10,12-hexaazatétracyclo(5.5.0.0".03,11) dodécane ou hexaallylisowurtzitane (HAllylIW), dans un solvant organique, en présence, en un rapport molaire au moins stoechiométrique, d'au moins un réducteur, en présence d'au moins un catalyseur et en présence d'au moins un agent de protection des fonctions amino déallylées, ledit au moins un agent de protection protégeant, de 2 à 4 desdites fonctions amino déallylées choisies parmi celles en position 2, 6, 8 et 12, par un groupe protecteur susceptible d'être substitué par des groupements nitro pour la nitration desdites fonctions amino protégées ; et - la nitration d'au moins un composé déallylé protégé obtenu, choisi parmi les composés déallylés dont 2 à 4 des fonctions amino en position 2, 6, 8 5 et 12 sont protégées et leur mélanges. De façon caractéristique, dans le cadre du procédé de l'invention, l'hexaallylisowurtzitane (HAllylIW) est utilisé comme produit de départ. Les 6 groupements amino dudit HAllylIW sont directement déprotégés (dé-allylés) et, pour certains d'entre eux, re-protégés (en 10 fonction de la quantité d'agent(s) protecteur(s) présent(s) dans le milieu réactionnel, il est possible de re-protéger les quatre positions 2, 6, 8 et 12, seulement trois d'entre elles (les positions 2, 6 et 8), voire seulement deux d'entre elles (les positions 2 et 8 ou 2 et 6 (plus généralement les positions 2 et 8)) ; les produits tétra-, tri- et di-protégés étant souvent 15 obtenus en mélange)), le(s) composé(s) dé-allylé(s) re-protégé(s) obtenu(s) (HAIW protégé) est(sont) alors nitré(s) (plus précisément nitrolysé(s)). Il n'est pas exclu du cadre de la présente invention d'obtenir, à l'issue de la première étape de dé-allylation, plusieurs composé(s) déallylé(s) protégé(s) et de n'en nitrer que certains. En tout état de cause, 20 l'hexaazaisowurtzitane di-protégé ne se nitre que dans certaines conditions (voir ci-après). De façon tout-à-fait surprenante, les inventeurs ont montré qu'il est possible de mettre en oeuvre ces deux étapes (dé-allylation avec protection + nitration directe (avec effacement des groupes protecteurs)) 25 tout en respectant l'intégrité du squelette hexaazaisowurtzitane. Ils ont montré qu'il est en fait possible d'obtenir le composé dé-allylé protégé (HAIW protégé) et nitrable (sans décomposition dudit squelette). Le procédé de l'invention, que l'on peut schématiser comme suit : HAllylIW -> HAIW(s) protégé(s) -> HNIW, conduit donc en 30 deux étapes, à partir de l'HAllylIW, au HNIW ou CL20. On rappelle incidemment que, selon l'enseignement du brevet US 7 875 714, un minimum de 3 étapes est nécessaire. Selon une variante de mise en oeuvre largement préconisée, le procédé de l'invention comprend : - l'hexa-N-déallylation du 2,4,6,8,10,12-hexaallyI-2,4,6,8,10,12- hexaazatétracyclo(5.5.0.05'9.03,11) dodécane ou hexaallylisowurtzitane (HAllylIW), mise en oeuvre, dans le méthanol, en présence, en un rapport molaire au moins stoechiométrique, d'au moins un réducteur choisi parmi les agents réducteurs silaniques, le borohydrure de sodium (NaBH4) et le borohydrure de potassium (KBH4), en présence d'au moins un catalyseur choisi parmi Ni° stabilisé et Pd° stabilisé et en présence d'au moins un agent de protection des fonctions amino déallylées de type dicarbonate organique; ladite hexa-N-déallylation étant suivie de l'évaporation du méthanol et, soit de la récupération du brut réactionnel, débarrassé dudit méthanol, renfermant le au moins un hexaazaisowurtzitane protégé obtenu, soit de la récupération du au moins un hexaazaisowurtzitane protégé obtenu, ledit hexaazaisowurtzitane protégé obtenu étant récupéré isolé du brut réactionnel ou lesdits hexaazaisowurtzitanes protégés obtenus étant récupérés isolés du brut réactionnel, séparément ou en mélange ; et - la nitration d'au moins un hexaazaisowurtzitane protégé obtenu, présent dans le brut réactionnel débarrassé dudit méthanol, ou isolé du brut réactionnel ; l'hexaazaisowurtzitane di-protégé se nitrant en présence de tétraméthoxyborate de sodium (NaB(OCH3)4) et/ou de tétraméthoxyborate de potassium (KB(OCH3)4). On précise ci-après la première étape du procédé de l'invention, selon cette variante de mise en oeuvre largement préconisée. L'hexa-N-déallylation est mise en oeuvre dans un solvant adéquat, en présence d'un réducteur adéquat, d'un catalyseur adéquat et d'un agent de protection (de certaines fonctions amino déprotégées) adéquat. Lesdits solvant, réducteurs, catalyseurs et agents de protection sont adéquats en ce qu'ils conviennent, utilisés ensemble, pour la mise en oeuvre de ladite dé-allylation (avec respect du squelette HAIW), i.e. pour l'obtention du composé dé-allylé protégé et de surcroit nitrable. Les inventeurs ont sélectionnés de tels solvant (voir ci-après), réducteurs (voir ci-après), catalyseurs (voir ci-après) et agents de protection (voir ci-après) adéquats. Notons que le déterminant « un », utilisé en référence audit réducteur, audit catalyseur et audit agent de protection se lit, dans le présent contexte, « au moins un ». La réaction est généralement mis en oeuvre en présence d'un unique réducteur, d'un unique catalyseur et d'un unique agent de protection mais on comprend qu'il n'est pas exclu de la mettre en oeuvre en présence de plusieurs réducteurs et/ou de plusieurs catalyseurs (voire d'un même catalyseur intervenant sous plusieurs formes (voir ci-après) et/ou de plusieurs agents de protection. . L'hexa-N-déallylation est mise en oeuvre en présence d'au moins un réducteur choisi parmi les agents réducteurs silaniques (l'homme du métier connait de tels agents réducteurs silaniques. A titre d'exemple, on peut citer le mélange poly(méthylhydrosiloxane) (PMHS) avec du fluorure de potassium (KF) et du fluorure de tétrabutylammonium ((C41-19)4N+F)), le borohydrure de sodium (NaBH4) et le borohydrure de potassium (KBH4). Ces réducteurs ont été sélectionnés dans la mesure où ils ne réagissent pas violemment avec le solvant (méthanol) utilisé (voir ci-après) (le borohydrure de lithium et l'hydrure double de lithium et d'aluminium réagissent eux violemment avec ledit méthanol). Par ailleurs, le borohydrure de sodium (NaBH4) et le borohydrure de potassium (KBI-14) réagissent avec ledit solvant (méthanol) utilisé (voir ci-après) pour former respectivement le tétraméthoxyborate de sodium et le tétraméthoxyborate de potassium. La présence d'un tel tétraméthoxyborate s'est révélée indispensable à la nitration du produit di-protégé susceptible d'être obtenu. Il est du mérite des inventeurs d'avoir mis en évidence ce fait. L'hexa-N-déallylation est avantageusement mise en oeuvre en présence de borohydrure de sodium (Na131-14). L'hexaallylisowurbitane (HAllylIW) et le(s) réducteur(s) sont 25 présents en un rapport molaire au moins stoechiométrique, avantageusement en le rapport molaire stoechiométrique (1/6). Il convient de dé-allyler les 6 fonctions allyles de l'hexaallylisowurtzitane (HAllylIW). . L'hexa-N-déallylation est mise en oeuvre en présence d'au moins un catalyseur choisi parmi Ni° stabilisé et Pd° stabilisé (le(s)dit(s) 30 Ni° ou(et) Pd° étant présent(s) sous la forme d'un complexe métallique approprié). Elle est avantageusement mise en oeuvre en présence de Ni° ou Pd° stabilisé, elle est très avantageusement mise en oeuvre en présence de Pd°. Pour la stabilisation du métal de transition (Ni et/ou Pd) à la valence 0, c'est de préférence un ligand bidentate qui est utilisé. Ledit 35 ligand bidentate est avantageusement choisi parmi le 1,3-bis(diphénylphosphino)propane (dPPP) et le 1,2-bis(diphénylphosphino)éthane (dppe) ; il consiste très avantageusement en le 1,2-bis(diphénylphosphino)éthane (dppe). Pour la génération in situ du catalyseur Ni° ou Pd° stabilisé, on prépare préalablement un complexe précurseur, généralement du type halogénure de métal avec ligand, par exemple du type bromure de nickeldppe (ledit bromure libère des ions Ni2+ dans le milieu réactionnel, ceux-ci, réduits à basse température (une température de -20°C convient parfaitement), génèrent Ni° qui se complexe avec le ligand pour être stabilisé).The present invention relates to a process for the synthesis of hexanitrohexaazaisowurtzitane (HNIW or CL20), a compound useful as an energy filler in powders, propellants and explosives. This method comprises a first step of de-allylating the moieties in the middle of the hexaa lyl hexaazaisowurtzita ne (HAllylIW) leading to an intermediate (hexaazaisowurtzitane (HAIW) with protected amino-allyl functions) and a second nitration step. said intermediate to hexanitrohexaazaisowurlzitane (HNIW). For all practical purposes, we reproduce hereinafter the formulas developed: hexanitrohexaazaisowurtzitane (HNIW or CL20) (plane and cage) O2N \ NO i 2 ° 2 1515 <N 2 -2.- NO2 NO2 20 of the hexaallylhexaazaisowurtzitane (HAllylIW) (plan and cage, with numbering of nitrogen atoms) 2 4 25 of hexaazaisowurtzitane (HAIW) (plane and cage, with numbering of nitrogen atoms) 2 HH \ 8 110 / El_ Nr \ J The industrial synthesis of hexanitrohexaazaisowurtzitane (HNIW or CL20) using tetraacetylhexaazaisowurtzitane (TAIW) and tetraacetyldiformylhexaazaisowurtzitane (TADFIW) as intermediates, has been described. has been described, respectively, in the patent application EP 0 865 417 and in the patent application EP 0 753 519. The methods described are declined in 4 steps from glyoxal and benzylamine (raw materials for the synthesis of the skeleton hexaazaisowurtzitane ). The Applicant has developed a synthetic route in 2 steps (described in application EP 1 479 683), using amines other than benzylamine (such as furfurylamine, allylamine, ...); said amines for accessing a cage, which can be directly nitrated. However, the nitration yields of such a cage are low: nitration yield of hexafurfurylmethylisowurtzitane: 12% (see Example 10 of said EP application), nitration yield of hexaallylhexaazaisowurtzitane (HAllylIW): the presence of HNIW is only detected in the medium by HPLC (see Example 11 of said EP application). The economic interest of this synthetic route, in only two steps (first stage of obtaining the cage and second stage of nitration thereof), is therefore greatly reduced by the low yields of the second stage. Chapman et al. described in US Pat. No. 7,875,714, obtaining, with a slightly improved yield (relative to that indicated in EP 1 479 683), hexaallylhexaazaisowurtzitane (HAllylIW) (i.e. from the cage with allyl groups). For the synthesis of hexanitrohexaazaisowurtzitane (HNIW), they recommend isomerization of the allyl functions (of said cage) to 1-propenyl functions. Said 1-propenyl functions are then oxidized. They can then be substituted with nitro groups. The hexanitrohexaazaisowurtzitane (HNIW) thus obtained is isolated. Invention To the inventors' knowledge, the direct de-allylation (de-protection) of the cage has never been described. The inventors presently propose a process for synthesizing hexanitrohexaazaisowurtzitane (HNIW or CL20) including such a direct de-allylation (de-protection) of the cage (HAllylIW). This process, quite original, is particularly interesting in that it is simple to implement and with economically interesting nitration yields. It is perfectly industrializable. According to its first object, the present invention therefore relates to a novel process for synthesizing hexanitrohexaazaisowurtzitane (HNIW or CL20). Said new process comprises the following two steps, implemented, successively, with respect for the integrity of the hexaazaisowurtzitane skeleton: - hexa-N-déallylation of 2,4,6,8,10,12-hexaallyl 2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo (5.5.0.0 ".03,11) dodecane or hexaallylisowurtzitane (HAllylIW), in an organic solvent, in the presence, in at least a stoichiometric molar ratio, of at least a reducing agent, in the presence of at least one catalyst and in the presence of at least one agent for protecting the amino functional groups, said at least one protecting agent protecting, from 2 to 4 of said selected aldehyde amino functional groups from those in position 2 , 6, 8 and 12, by a protective group capable of being substituted by nitro groups for the nitration of said protected amino functional groups, and the nitration of at least one protected deaminated compound obtained, chosen from the deasel compounds, of which 2 to 4 amino functions in position 2, 6, 8 5 and 12 are protected and their mixtures. Typically, in the process of the invention, hexaallylisowurtzitane (HAllylIW) is used as the starting material. The 6 amino groups of said HAllylIW are directly deprotected (de-allylated) and, for some of them, re-protected (depending on the amount of protective agent (s) present in the medium). reaction, it is possible to re-protect the four positions 2, 6, 8 and 12, only three of them (the positions 2, 6 and 8), or only two of them (the positions 2 and 8 or 2 and 6 (more generally positions 2 and 8)), the tetra-, tri- and di-protected products being often obtained in a mixture)), the de-allylated compound (s) protected (s) obtained (HAIW protected) is (are) then nitrated (more precisely nitrolysed (s)). It is not excluded from the scope of the present invention to obtain, at the end of the first de-allylation step, several protected deaminated compound (s) and to nitrate only certain . In any case, the di-protected hexaazaisowurtzitane is only available under certain conditions (see below). Surprisingly, the inventors have shown that it is possible to implement these two steps (de-allylation with protection + direct nitration (with erasure of the protecting groups)) while respecting the integrity of the skeleton hexaazaisowurtzitane. They have shown that it is in fact possible to obtain the protected de-allyl compound (HAIW protected) and nitrable (without decomposition of said skeleton). The method of the invention, which can be schematized as follows: HAllylIW -> HAIW (s) protected (s) -> HNIW, thus leads in two steps, from HAllylIW, to HNIW or CL20. Incidentally, it is recalled that, according to the teaching of US Pat. No. 7,875,714, a minimum of 3 steps is necessary. According to an implementation variant widely recommended, the method of the invention comprises: - hexa-N-déallylation of 2,4,6,8,10,12-hexaallyI-2,4,6,8,10 , 12-hexaazatetracyclo (5.5.0.05'9.03,11) dodecane or hexaallylisowurtzitane (HAllylIW), carried out in methanol, in the presence, in at least one stoichiometric molar ratio, of at least one reducing agent chosen from reducing agents silanic, sodium borohydride (NaBH4) and potassium borohydride (KBH4), in the presence of at least one catalyst selected from stabilized Ni ° and stabilized Pd ° and in the presence of at least one protective agent of the amino functions déallylées organic dicarbonate type; said hexa-N-déallylation being followed by the evaporation of the methanol and either the recovery of the crude reaction product, freed of said methanol, containing the at least one protected hexaazaisowurtzitane obtained, or the recovery of the at least one protected hexaazaisowurtzitane obtained, said protected hexaazaisowurtzitane obtained recovered recovered isolated from the reaction crude or said protected hexaazaisowurtzitanes obtained being recovered isolated from the crude reaction, separately or in mixture; and the nitration of at least one protected hexaazaisowurtzitane obtained, present in the crude reaction product freed from said methanol, or isolated from the crude reaction product; di-protected hexaazaisowurtzitane nitrating in the presence of sodium tetramethoxyborate (NaB (OCH3) 4) and / or potassium tetramethoxyborate (KB (OCH3) 4). The following is the first step of the method of the invention, according to this implementation variant widely recommended. The hexa-N-déallylation is carried out in a suitable solvent, in the presence of a suitable reducing agent, a suitable catalyst and a protection agent (of certain deprotected amino functions) suitable. Said solvents, reducing agents, catalysts and protective agents are suitable in that they are suitable, used together, for carrying out said de-allylation (with respect for the HAIW skeleton), ie for obtaining the de-allyl compound protected and in addition nitrable. The inventors have selected suitable solvents (see below), reducing agents (see below), catalysts (see below) and protective agents (see below). It should be noted that the "one" determinant, used with reference to said reducer, said catalyst and said protection agent, reads, in the present context, "at least one". The reaction is generally carried out in the presence of a single reducing agent, a single catalyst and a single protective agent but it is understood that it is not excluded to implement it in the presence of several reducing agents and / or of several catalysts (or even of the same catalyst intervening in several forms (see below) and / or of several protection agents.) The hexa-N-déallylation is carried out in the presence of at least one reducing agent chosen from silane reducing agents (the person skilled in the art knows such silane reducing agents By way of example, mention may be made of the mixture poly (methylhydrosiloxane) (PMHS) with potassium fluoride (KF) and fluoride of tetrabutylammonium ((C41-19) 4N + F)), sodium borohydride (NaBH4) and potassium borohydride (KBH4) These reducers have been selected in that they do not react violently with the solvent (methanol) used (see below) (bed borohydride hium and double hydride of lithium and aluminum react violently with said methanol). Furthermore, sodium borohydride (NaBH4) and potassium borohydride (KBI-14) react with said solvent (methanol) used (see below) to form sodium tetramethoxyborate and potassium tetramethoxyborate, respectively. The presence of such a tetramethoxyborate has proved indispensable for the nitration of the di-protected product that can be obtained. It is the merit of the inventors to have highlighted this fact. The hexa-N-déallylation is advantageously carried out in the presence of sodium borohydride (Na131-14). The hexaallylisowurbitane (HAllylIW) and the reductant (s) are present in at least a stoichiometric molar ratio, advantageously in the stoichiometric molar ratio (1/6). The 6 allyl functions of hexaallylisowurtzitane (HAllylIW) should be de-allylated. . The hexa-N-déallylation is carried out in the presence of at least one catalyst selected from stabilized Ni ° and stabilized Pd ° (the said Ni ° or (and) Pd ° being present (s). ) in the form of a suitable metal complex). It is advantageously used in the presence of stabilized Ni ° or Pd °, it is very advantageously carried out in the presence of Pd °. For the stabilization of the transition metal (Ni and / or Pd) at valence 0, it is preferably a bidentate ligand that is used. Said bidentate ligand is advantageously chosen from 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (dPPP) and 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane (dppe); it consists very advantageously of 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane (dppe). For the in situ generation of the stabilized Ni ° or Pd ° catalyst, a precursor complex is prepared beforehand, generally of the ligand-type metal halide type, for example of the nickeldppe bromide type (said bromide releases Ni 2 + ions in the reaction medium, those reduced to low temperature (a temperature of -20 ° C is perfectly suitable), generate Ni ° which complexes with the ligand to be stabilized).
Une sélection a été opérée au niveau de la nature du catalyseur. D'autres métaux, plus particulièrement ceux du groupes VIII, avaient été envisagés et plus particulièrement le ruthénium, l'osmium et le cobalt. L'osmium, considéré comme très toxique, n'a pas été testé. Des systèmes catalytiques, à base de cobalt (CoBr2dppe) ou de ruthénium (RuC12(PPh3)2), ont été testés (avec utilisation de NaBH4 comme réducteur, de Boc20 comme agent protecteur, dans CH3OH comme solvant). De manière surprenante, ces catalyseurs se sont montrés totalement inefficaces pour la N-déallylation. . L'hexa-N-déallylation est mise en oeuvre dans le méthanol (CH3OH). Ce solvant est adéquat en ce qu'il convient pour la mise en oeuvre de la dé-allylation (il assure a priori la protonation du catalyseur métallique présent (Ni° et/ou Pd°). Le mécanisme, proposé par les inventeurs, est schématisé et explicité ci-après (pour Ni avec NaBH4). Il permet d'expliquer la scission de la liaison N-C de l'amine allylique et la formation du propène. La réaction du réducteur, le borohydrure de sodium sur le schéma ci-après, avec le complexe NiBr2(dppe) forme l'espèce active, Ni° stabilisée par le ligand bidentate dppe. La coordination de l'alcène avec le nickel et la protonation du métal par le méthanol permet une hydro-nickelation de la double liaison contrôlée par la complexation du nickel avec l'atome d'azote. Une B-aza-élimination génère du propène ainsi qu'un complexe cationique de nickel qui est neutralisé par un atome d'hydrure. Une élimination réductrice libère l'amine et régénère alors le complexe actif.A selection was made at the nature of the catalyst. Other metals, more particularly those of group VIII, had been envisaged and more particularly ruthenium, osmium and cobalt. Osmium, considered very toxic, has not been tested. Catalytic systems based on cobalt (CoBr2dppe) or ruthenium (RuC12 (PPh3) 2) were tested (using NaBH4 as a reducing agent, Boc20 as a protective agent in CH3OH as a solvent). Surprisingly, these catalysts have proved totally ineffective for N-déallylation. . The hexa-N-déallylation is carried out in methanol (CH3OH). This solvent is suitable in that it is suitable for carrying out the de-allylation (it a priori ensures the protonation of the metal catalyst present (Ni ° and / or Pd °) .The mechanism, proposed by the inventors, is schematised and explained hereinafter (for Ni with NaBH4) It explains the cleavage of the NC bond of the allyl amine and the formation of propene The reaction of the reducing agent, sodium borohydride, is as follows: , with the NiBr2 complex (dppe) forms the active species, Ni ° stabilized by the bidentate dppe ligand.The coordination of the alkene with the nickel and the protonation of the metal by the methanol allows a hydro-nickelation of the controlled double bond by the complexation of nickel with the nitrogen atom B-aza-elimination generates propene and a cationic nickel complex which is neutralized by a hydride atom Reductive elimination releases the amine and then regenerates the active complex.
Ph2 = -,p Ph2 complexe à 14 électrons R(4) (D N-11\111 OMe NiBr2dppe + 2 NaBH4 - NaBr fl-.- -H2 +2BH3 NaBH4 Me0H iI R [Ni] 0 Me0 R ,NH 10 15 R. N Ct) Fit [Ni] La présence du méthanol est par ailleurs opportune pour former 25 le(s) tétraméthoxyborate(s) de sodium ou(et) de potassium, par réaction avec le borohydrure de sodium ou(et) le borohydrure de potassium s'il(s) est(sont) présent(s). On a vu ci-dessus que le(s)dit(s) tétraméthoxyborate(s) permet(tent) la nitration du produit di-protégé. Utilisés dans les mêmes conditions opératoires, l'éthanol et 30 l'isopropanol n'ont pas permis la dé-allylation, avec conservation du squelette hexaazaisowu rtzita ne. On rappelle que l'hexaallylisowurtzitane (HAllylIW) et le(s) réducteur(s) sont présents en un rapport molaire au moins stoechiométrique, avantageusement en le rapport molaire 35 stoechiométrique (1/6). Il convient de dé-allyler les 6 fonctions allyles du HAllylIW. On peut indiquer, de façon nullement limitative, pour ce qui concerne la quantité de catalyseur utilisée, que ledit au moins un catalyseur (Ni° et/ou Pd°, avantageuseusement Ni°) stabilisé utilisé est 40 généralement présent entre 6.10-3 à 1.10-1 mole pour une mole d'hexaallylisowurtzitane (HAllylIW). Avantageusement, la dé-allylation est mise en oeuvre avec 5.10-2 équivalent de NiBr2dppe par rapport à une mole d'HAllylIW. . L'hexa-N-déallylation (lère étape) est donc aussi mise en oeuvre en présence d'au moins un agent de protection des fonctions (groupements) amino dé-protégées (dé-allylées). Un tel agent convient s'il respecte l'intégrité du squelette hexaazaisowurtzitane lors de son intervention (1ère étape) et lors de son effacement pour la nitration (2ème étape) et s'il est compatible avec les conditions de catalyse (de ladite 10 lère étape). Les inventeurs ont montré que les agents de protection de type dicarbonate organique conviennent parfaitement. Ceux de type diacétyle ne peuvent convenir du fait de la présence du au moins un réducteur. Le au moins un agent de protection est avantageusement choisi parmi les di(C1-C6 alkyl, C1-C6 alkylène ou benzyDdicarbonate. Il est 15 très avantageusement choisi parmi le diméthyldicarbonate, le diéthyldicarbonate, le di(n-butyl)dicarbonate, le di(ter-butyl)dicarbonate, le diallyldicarbonate et le dibenzyldicarbonate. L'hexa-N-déallylation est de préférence mise en oeuvre en présence du di(ter-butyl)dicarbonate. Les fonctions amino dé-allylées, en position 2, 6, 8 et 12, sont alors 20 susceptibles d'être protégées par le groupe protecteur Boc. De la même façon, en utilisant le diméthyldicarbonate ou le diéthyldicarbonate, les fonctions amino dé-allylées, en position 2, 6, 8 et 12, sont susceptibles d'être protégées par les groupes protecteurs respectifs Moc ou Ethoc... Les composés obtenus à l'issue de la mise en oeuvre de la 25 première étape du procédé de l'invention - dé-allylation en présence d'au moins un agent de protection - sont donc des composés di-, tri- et tétraprotégés sur les positions 2, 6, 8 et 12. Les inventeurs n'ont pas obtenu de composés mono-, penta- ou hexa-protégés Les composés di-, tri- et tétra-protégés peuvent être obtenus en mélange. 30 De manière générale, on préconise lors de la mise en oeuvre de la réaction de dé-allylation, un rapport molaire du au moins un agent de protection et de l'hexaallylisowurtzitane (HAllylIW) entre 1 et 7 (valeurs extrêmes comprises). En utilisant un fort rapport molaire agent(s) de protection / 35 HAllylIW (?..4), les inventeurs n'ont obtenu quasiment que le composé tétra-protégé (en ses positions 2, 6, 8 et 12). Ledit composé tétra-protégé est alors avantageusement récupéré, isolé du milieu réactionnel, pour sa nitration. Il est tout-à-fait possible de nitrer le brut réactionnel renfermant ledit composé tétra-protégé mais cela n'est pas vraiment intéressant au vu de la consommation alors plus importante du milieu nitrant nécessaire (ledit milieu nitrant jouant le rôle de réactif et de solvant). En utilisant de plus faibles rapports molaires agent(s) de protection / HAllylIW (>2 et <4), les inventeurs ont obtenu des mélanges de composés tétra- et tri-protégés (respectivement en leurs positions 2, 6, 8 et 12, et 2, 6 et 8). Il n'est pas exclu du cadre de l'invention de nitrer le brut réactionnel renfermant ces (mélanges de) composés mais lesdits composés sont avantageusement récupérés en mélange, isolés du milieu réactionnel, pour leur nitration. Il peut être opportun, économiquement, d'obtenir de tels mélanges (pour les nitrer ultérieurement). Leur obtention requiert en effet une moindre quantité d'agent de protection (que celle du produit tétra-protégé). En utilisant des rapports molaires agent(s) de protection / HAllylIW encore plus faibles (2), les inventeurs ont obtenu majoritairement du composé di-protégé, en mélange avec du composé tri- protégé, voire quasi exclusivement du composé di-protégé. Ayant mis en évidence le fait que ledit produit di-protégé (en ses positions 2 et 8 ou 2 et 6 (plus généralement en ses positions 2 et 8)), isolé, ne se nitre pas et qu'il se nitre en présence de tétraméthoxyborate de sodium et/ou de potassium, les inventeurs préconisent de mettre en oeuvre la dé-allylation dans ce contexte (rapports molaires agent(s) de protection / HAllylIW très faibles) avec, comme réducteur, le borohydrure de sodium et/ou le borohydrure de potassium, et la nitration sur le brut réactionnel (renfermant donc le produit di-protégé en présence d'au moins un tétraméthoxyborate) débarrassé du méthanol (solvant). Notons qu'il n'est pas exclu du cadre de l'invention de mettre en oeuvre une nitration de composé di-protégé, en présence de tétraméthoxyborate de sodium et/ou de potassium, hors milieu réactionnel de dé-allylation (par exemple après isolation d'un mélange di- et tri-protégés et séparation du di-protégé dudit mélange).Ph2 = -, p Ph2 complex with 14 electrons R (4) (D N-11 \ 111 OMe NiBr2dppe + 2 NaBH4 - NaBr fl -.-H2 + 2BH3 NaBH4 MeOH R [Ni] 0 Me0 R, NH 10 R. N Ct) Fit [Ni] The presence of methanol is also appropriate to form sodium or (and) potassium tetramethoxyborate (s), by reaction with sodium borohydride or (and) borohydride Potassium if present (s). It has been seen above that the said tetramethoxyborate (s) allows the nitration of the di-protected product. Used under the same operating conditions, ethanol and isopropanol did not permit de-allylation, with preservation of the hexaazaisowu rtzita skeleton. It is recalled that the hexaallylisowurtzitane (HAllylIW) and the reductant (s) are present in a molar ratio at least stoichiometric, preferably in the stoichiometric molar ratio (1/6). It is necessary to de-allyl the 6 allyl functions of HAllylIW. It may be indicated, in no way limiting, as regards the amount of catalyst used, that said at least one catalyst (Ni ° and / or Pd °, advantageously Ni °) stabilized used is generally present between 6.10-3 to 1.10 -1 mole for one mole of hexaallylisowurtzitane (HAllylIW). Advantageously, the de-allylation is carried out with 5.10-2 equivalent of NiBr2dppe relative to one mole of HAllylIW. . The hexa-N-déallylation (1st step) is therefore also carried out in the presence of at least one protective agent of the de-protected amino functions (groups) (de-allylated). Such an agent is suitable if it respects the integrity of the hexaazaisowurtzitane skeleton during its intervention (1st step) and during its erasure for nitration (2nd step) and if it is compatible with the conditions of catalysis (of the said 10th step). step). The inventors have shown that organic dicarbonate type protective agents are perfectly suitable. Those of the diacetyl type can not be suitable because of the presence of at least one reducing agent. The at least one protective agent is advantageously chosen from di (C1-C6) alkyl, C1-C6 alkylene or benzyldicarbonate, and is very advantageously chosen from dimethyldicarbonate, diethyldicarbonate, di (n-butyl) dicarbonate, diethyl (tert-butyl) dicarbonate, diallyldicarbonate and dibenzyldicarbonate The hexa-N-déallylation is preferably carried out in the presence of di (tert-butyl) dicarbonate.The de-allylated amino functional groups at position 2, 6, 8 and 12, are then capable of being protected by the Boc protecting group Similarly, using dimethyldicarbonate or diethyldicarbonate, the de-allylated amino functional groups at the 2-, 6-, 8- and 12-positions are susceptible to be protected by the respective protecting groups Moc or Ethoc ... The compounds obtained after the implementation of the first step of the process of the invention - de-allylation in the presence of at least one agent protection - are therefore compounds di-, tri- and tetraprotected at the 2, 6, 8 and 12 positions. The inventors did not obtain mono-, penta- or hexa-protected compounds The di-, tri- and tetra-protected compounds can be obtained in mixture. In general, it is recommended when carrying out the de-allylation reaction, a molar ratio of at least one protective agent and hexaallylisowurtzitane (HAllylIW) between 1 and 7 (including extreme values). By using a high molar ratio of protection agent (s) HAllylIW (? .. 4), the inventors have obtained almost only the tetra-protected compound (in its positions 2, 6, 8 and 12). Said tetrametroved compound is then advantageously recovered, isolated from the reaction medium, for its nitration. It is quite possible to nitrate the crude reaction containing said tetra-protected compound but this is not really interesting in view of the then greater consumption of the necessary nitrating medium (said nitrating medium acting as reagent and solvent). Using lower molar ratios of protection agent (s) / HAllylIW (> 2 and <4), the inventors obtained mixtures of tetra- and tri-protected compounds (respectively in their positions 2, 6, 8 and 12, and 2, 6 and 8). It is not excluded from the scope of the invention to nitrate the crude reaction containing these (mixtures of) compounds but said compounds are advantageously recovered as a mixture, isolated from the reaction medium, for their nitration. It may be economically expedient to obtain such mixtures (to nitrate them later). Their production requires a lesser amount of protection agent (than that of the tetra-protected product). By using still lower molar ratios of protection agent (s) / HAllylIW (2), the inventors obtained mainly di-protected compound, mixed with tri-protected compound, or almost exclusively the di-protected compound. Having demonstrated the fact that said product di-protected (in its positions 2 and 8 or 2 and 6 (more generally in its positions 2 and 8)), isolated, does not nitre and nitre in the presence of Sodium tetramethoxyborate and / or potassium, the inventors recommend to carry out the de-allylation in this context (very low molar ratios protection agent / HAllylIW) with, as reducing agent, sodium borohydride and / or the potassium borohydride, and nitration on the reaction crude (thus containing the product di-protected in the presence of at least one tetramethoxyborate) free of methanol (solvent). Note that it is not excluded from the scope of the invention to implement a nitration of di-protected compound, in the presence of sodium tetramethoxyborate and / or potassium, outside the reaction medium of de-allylation (for example after isolating a di- and tri-protected mixture and separating the di-protected from said mixture).
A l'appui des affirmations ci-dessus, on propose le tableau 1 ci-après. Il indique le pourcentage en mole des HAIWs protégés obtenus (di-, tri- et tétra-protégés), en fonction du nombre d'équivalent en agent protecteur (Boc20) par rapport à HAllylIW, à l'issue de la mise en oeuvre 5 de 4 tests (dans les conditions expérimentales suivantes : NiBr2dppe (0,25 mmol/L), HAllylIW (0,5 mmol), NaBH4 (3 mmol), Me0H (20 mL), démarrage de la réaction à -20°C pour l'obtention de Ni° puis, après remontée de la température à la température ambiante, conduite de la réaction de dé-allylation à ladite température ambiante (voir les exemples 10 ci-après)). Tableau 1 Test 1 Test 2 Test 3 Test 4 Nombre d'équivalent de Boc20 par rapport à l'HAllyllW 6,6 3,3 2 1 TétraBocIW 94 % 15 % _ .. TriBocIW 74 % 10 % - DiBocIW 60 % 26 % MonoBocIW - Rendement global 94 % 89 % 70 °A. 26 % 15 Selon une variante avantageuse, l'hexa-N-déallylation est ainsi mise en oeuvre dans les conditions ci-après : Réducteur : NaBH4, utilisé en le rapport molaire stoechiométrique (NaBH4/HAllylIW = 6/1) Catalyseur : Ni° stabilisé (avantageusement par le ligand dppe), utilisé à 20 raison de 0,05 mole pour une mole de HAllylIW Agent de protection : Boc20 (di(ter-butyl)dicarbonate) Solvant : méthanol (CH3OH).In support of the above statements, Table 1 below is proposed. It indicates the mole percentage of the protected HAIWs obtained (di-, tri- and tetra-protected), as a function of the number of protective agent equivalent (Boc20) with respect to HAllylIW, at the end of the implementation. of 4 tests (under the following experimental conditions: NiBr2dppe (0.25 mmol / L), HAllylIW (0.5 mmol), NaBH4 (3 mmol), MeOH (20 mL), starting the reaction at -20 ° C. for obtaining Ni ° and then, after raising the temperature to room temperature, conducting the de-allylation reaction at said ambient temperature (see Examples 10 below)). Table 1 Test 1 Test 2 Test 3 Test 4 Number of Boc20 equivalents compared to HAllyllW 6.6 3.3 2 1 TétraBocIW 94% 15% _ .. TriBocIW 74% 10% - DiBocIW 60% 26% MonoBocIW - Overall yield 94% 89% 70 ° A. 26% According to an advantageous variant, the hexa-N-déallylation is thus carried out under the following conditions: Reducer: NaBH4, used in the stoichiometric molar ratio (NaBH4 / HAllylIW = 6/1) Catalyst: Ni ° stabilized (advantageously by the ligand dppe), used at a rate of 0.05 mole per one mole of HAllylIW Protective agent: Boc20 (di (tert-butyl) dicarbonate) Solvent: methanol (CH3OH).
Pour ce qui concerne la température, on a compris que l'hexaN-déallylation (mise en oeuvre en présence d'au moins un agent protecteur) est démarrée à basse température (pour l'obtention du catalyseur Ni° ou(et) Pd° stabilisé(s)). Après remontée de ladite basse température à la température ambiante, la réaction se poursuit à température ambiante. A l'issue de la mise en oeuvre de l'étape de dé-allylation, après élimination du solvant (par évaporation), on récupère donc : soit le brut réactionnel, débarrassé du méthanol, renfermant l'(les) hexaazaisowurtzitane(s) protégé(s) obtenu(s), soit l'(les) hexaazaisowurtzitane(s) protégé(s) obtenu(s), ledit hexaazaisowurtzitane protégé obtenu étant récupéré isolé du brut réactionnel (débarrassé du méthanol), lesdits hexaazaisowurtzitanes protégés obtenus étant récupérés isolés du brut réactionnel (débarrassé du méthanol), séparément ou en mélange. On note incidemment ici que l'(les) hexaazaisowurtzitane(s) protégé(s) obtenu(s) sont isolés du brut réactionnel (débarrassé du méthanol) par toute méthode conventionnelle, opportunément par lavage.Regarding the temperature, it was understood that the hexaN-déallylation (carried out in the presence of at least one protective agent) is started at low temperature (to obtain the catalyst Ni ° or (and) Pd ° stabilized (s)). After raising said low temperature to room temperature, the reaction is continued at room temperature. At the end of the implementation of the de-allylation step, after removal of the solvent (by evaporation), the following is thus recovered: either the reaction crude, free of methanol, containing the hexaazaisowurtzitane (s) protected (s) obtained, ie the protected hexaazaisowurtzitane (s) obtained, said protected hexaazaisowurtzitane obtained being recovered isolated from the reaction crude (free of methanol), said protected hexaazaisowurtzitanes obtained being recovered isolated from the reaction crude (freed of methanol), separately or in mixture. Incidentally, it is noted here that the protected hexaazaisowurtzitane (s) obtained are isolated from the crude reaction product (freed from methanol) by any conventional method, conveniently by washing.
Pour la séparation de composés protégés isolés en mélange, on procéde avantageusement par chromatographie. A la considération des propos ci-dessus, on a d'ores et déjà compris le grand mérite des inventeurs à avoir trouvé des conditions opératoires adéquates (plus précisément des combinaisons sélectives de solvant, réducteurs, catalyseurs et agent protecteurs adéquates) pour mettre en oeuvre la dé-allylation et obtenir au moins un composé dé-allylé (HAIW(s) protégé(s)) stable et nitrable. Pour l'obtention du produit final le plus pur possible, on prévoit avantageusement une filtration du brut réactionnel, avant l'évaporation du solvant. Ceci permet d'éliminer les solides que ledit brut réactionnel renferme (espèces formées entre le(s) catalyseur(s) présent(s) et les groupes allyles éliminés, espèces de type sels de métal (Ni et/ou Pd)). Ainsi, le brut réactionnel est, avantageusement, préalablement à l'évaporation du solvant, filtré. 2 99 769 8 13 On en vient maintenant à la seconde étape du procédé de l'invention : la nitration du au moins un composé dé-allylé protégé obtenu. Il s'agit d'une nitration conventionnelle, mise en oeuvre en milieu sulfonitrique. 5 Ladite nitration peut être conduite sur le brut réactionnel de l'hexa-N-déallylation, débarrassé du méthanol et renfermant le au moins un composé dé-allylé protégé obtenu, ou sur au moins un composé déallylé protégé obtenu isolé (avantageusement sur le composé dé-allylé obtenu isolé ou sur tous les composés dé-allylés obtenus isolés en 10 mélange). Ladite nitration est conduite sans solvant. Ladite nitration est avantageusement conduite dans des conditions où tous les composés dé-allylés présents sont nitrables. Ainsi, en présence de composé(s) di-protégé(s), a fortiori en présence d'une forte teneur en composé(s) di-protégé(s), préconise-t-on la mise en 15 oeuvre de ladite nitration en présence de tétraméthoxyborate de sodium et/ou de tétraméthoxyborate de potassium, en une quantité au moins stoechiométrique (idéalement, le tétraméthoxyborate de sodium et/ou le tétraméthoxyborate de potassium est(sont) donc présent(s) à raison d'au moins 4 moles pour une mole de HAllylIW (en référence aux 4 fonctions 20 amino dé-allylées non protégées). Cette condition est assurément réalisée lorsque la nitration est mise en oeuvre dans le brut réactionnel, dans la mesure où le au moins un réducteur est intervenu en un rapport molaire au moins stoechiométrique (elle est avantageusement réalisée lorsque la nitration est mise en oeuvre hors milieu réactionnel). Il n'est toutefois pas 25 obligatoire de conduire la nitration dans des conditions où tous les composés dé-allylés présents sont nitrables. Ainsi, par exemple, la nitration d'un mélange de composés tri- et di-protégés, renfermant majoritairement du composé tri-protégé, peut tout-à-fait être mise en oeuvre dans des conditions où seul le composé tri-protégé est nitrable (et 30 nitré). Dans tous les cas de figure, la nitration peut être mise en oeuvre sur le brut réactionnel débarrassé du solvant. Toutefois, une telle mise en oeuvre est consommatrice du milieu nitrant. Elle est a priori réservée aux contextes où le brut réactionnel renferme du tétraméthoxyborate de sodium et/ou du tétraméthoxyborate de potassium et où ce sont des composés di-protégés (majoritairement présents) qu'il convient de nitrer (lesdits composés di-protégés se nitrant en présence du tétraméthoxyborate de sodium et/ou du tétraméthoxyborate de potassium). On a vu qu'il s'agit des contextes où de très faibles quantités d'agent de protection interviennent. On préconise l'intervention de quantités plus élevées d'agent de protection pour obtenir, en mélange, des composés tri- et tétra-protégés, voire essentiellement des composés tétra-protégés, puis la récupération desdits composés isolés du brut réactionnel, en mélange (composés tri- et tétra-protégés) ou séparément (composés tétra-protégés) et enfin la nitration desdits composés isolés (du brut réactionnel débarrassé du solvant). On a vu que la solution intermédiaire conduisant à des mélanges de composés tri- et tétra-protégés est intéressante économiquement, au vu de la quantité optimisée d'agent de protection à utiliser.For the separation of isolated protected compounds in admixture, advantageously chromatography is carried out. In consideration of the above remarks, it has already been understood the great merit of the inventors to have found adequate operating conditions (specifically selective combinations of solvent, reducing agents, catalysts and protective agent adequate) to implement de-allylation and obtain at least one de-allyl compound (HAIW (s) protected (s)) stable and nitrable. In order to obtain the purest possible final product, a filtration of the crude reaction product is advantageously provided before the evaporation of the solvent. This makes it possible to eliminate the solids that said reaction crude contains (species formed between the catalyst (s) present (s) and the eliminated allyl groups, metal salt type species (Ni and / or Pd)). Thus, the reaction crude is advantageously before the evaporation of the solvent, filtered. The second step of the process of the invention is now followed: the nitration of the at least one protected de-allylated compound obtained. This is a conventional nitration, implemented in a sulphonitric medium. Said nitration can be carried out on the crude reaction product of hexa-N-déallylation, freed of methanol and containing at least one protected de-allyl compound obtained obtained, or on at least one isolated protected deprotected compound isolated (advantageously on the compound de-allyl obtained isolated or on all the de-allyl compounds obtained isolated in mixture). Said nitration is conducted without a solvent. Said nitration is advantageously carried out under conditions in which all the de-allyl compounds present are nitrable. Thus, in the presence of di-protected compound (s), especially in the presence of a high content of di-protected compound (s), is it recommended to carry out said nitration in the presence of sodium tetramethoxyborate and / or potassium tetramethoxyborate, in an amount at least stoichiometric (ideally, sodium tetramethoxyborate and / or potassium tetramethoxyborate is (are) present (s) at least 4 moles for one mole of HAllylIW (in reference to the 4 non-protected amino-allylated amino functions) This condition is certainly achieved when the nitration is carried out in the crude reaction product, insofar as the at least one reducing agent has been used in the reaction mixture. at least a stoichiometric molar ratio (it is advantageously carried out when the nitration is carried out outside the reaction medium) It is however not necessary to carry out the nitration under conditions in which all the compounds are de-alloyed. For example, the nitration of a mixture of tri- and di-protected compounds, predominantly containing tri-protected compound, can be carried out under conditions in which only the compound is nitrated. tri-protected is nitrable (and nitrated). In all cases, the nitration can be carried out on the reaction crude free of the solvent. However, such an implementation consumes the nitrating medium. It is a priori reserved for contexts where the reaction crude contains sodium tetramethoxyborate and / or potassium tetramethoxyborate and where it is di-protected compounds (predominantly present) that must be nitrated (said di-protected compounds nitrating in the presence of sodium tetramethoxyborate and / or potassium tetramethoxyborate). We have seen that these are contexts in which very small amounts of protective agent intervene. It is recommended to use higher amounts of protective agent to obtain, as a mixture, tri- and tetra-protected compounds, or even essentially tetra-protected compounds, then the recovery of said compounds isolated from the crude reaction mixture, as a mixture ( tri- and tetra-protected compounds) or separately (tetra-protected compounds) and finally the nitration of said isolated compounds (of the crude reaction product freed of the solvent). It has been seen that the intermediate solution leading to mixtures of tri- and tetra-protected compounds is economically attractive, in view of the optimized amount of protection agent to be used.
Pour ce qui concerne le produit de départ, l'hexaallylhexaazaisowurtzitane (HAllylIW), il s'agit donc d'un produit connu. De nombreux auteurs, dont Chapman et al (voir ci-dessus la référence au brevet US 7,875,714) ont proposé des améliorations à sa synthèse.With regard to the starting material, hexaallylhexaazaisowurtzitane (HAllylIW), it is therefore a known product. Many authors, including Chapman et al (see above reference to US Pat. No. 7,875,714) have proposed improvements to its synthesis.
Pour son obtention, les inventeurs préconisent de faire réagir du glyoxal en solution aqueuse avec une solution d'allylamine, à une température entre 12 et 18°C, avantageusement de 15°C, dans un mélange d'acétonitrile et d'eau. Ces conditions (industrialisables, non excessivement contraignantes, notamment en ce qui concerne la température) permettent d'obtenir un rendement en HAllylIW de l'ordre de 65 % (à l'appui de cette affirmation, on peut considérer l'étape préliminaire A des exemples ci-après). Le produit récupéré, purifié, est stable plusieurs mois, conservé à 4°C.To obtain it, the inventors recommend reacting glyoxal in aqueous solution with an allylamine solution, at a temperature between 12 and 18 ° C., advantageously 15 ° C., in a mixture of acetonitrile and water. These conditions (industrializable, not excessively restrictive, especially with regard to temperature) make it possible to obtain a yield of HAllylIW of the order of 65% (in support of this assertion, we can consider the preliminary step A of examples below). The product recovered, purified, is stable for several months, stored at 4 ° C.
Selon son deuxième objet, la présente invention concerne des intermédiaires de synthèse, utiles à l'obtention de l'hexanitrohexaazaisowurtzitane (HNIW) selon le nouveau procédé de synthèse de l'invention : des hexaazaisowurtzitanes protégés (HAIWs protégés par des groupements issus d'agent de protection de type dicarbonate organique). Lesdits intermédiaire de synthèse sont notamment choisis parmi les 2,6,8,12-tétra(Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkylène ou benzyl)carbamates d'hexaazaisowurtzitane, les 2,6,8-tri(Ci-C6 allwl, C1-C6 alkylène ou benzyl)carbamates d'hexaazaisowurtzitane et les 2,8-di(C1-C6 allwl, C1-C6 alkylène ou benzyl)carbamates d'hexaazaisowurtzitane.According to its second subject, the present invention relates to synthetic intermediates, useful for obtaining hexanitrohexaazaisowurtzitane (HNIW) according to the new synthesis method of the invention: protected hexaazaisowurtzitanes (HAIWs protected by groups derived from protection type organic dicarbonate). Said synthesis intermediate is chosen in particular from 2,6,8,12-tetra (C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylene or benzyl) carbamates of hexaazaisowurtzitane, 2,6,8-tri (C 1 -C 6) alkyl, C1-C6 alkylene or benzyl) carbamates of hexaazaisowurtzitane and 2,8-di (C1-C6 allw1, C1-C6 alkylene or benzyl) carbamates of hexaazaisowurtzitane.
Lesdits intermédiaires de synthèse consistent notamment en : le 2,6,8,12-tétraBochexaazaisowurtzitane, le 2,6,8-triBochexaazaisowurtzitane, le 2,8-diBochexaazaisowurtzitane, le 2,6,8,12-tétraMochexahexaazaisowurzitane, le 2,6,8-triMochexaazaisowurtzitane, le 2,8-diMochexaazaisowurtzitane, le 2,6,8,12-tétraEtochexaazaisowurtzitane, le 2,6,8-triEtochexaazaisowurtzitane, ou le 2,8-diEtochexaazaisowurtzitane.Said synthesis intermediates consist in particular of: 2,6,8,12-tetraBochexaazaisowurtzitane, 2,6,8-tribochexaazaisowurtzitane, 2,8-diBochexaazaisowurtzitane, 2,6,8,12-tetraMochexahexaazaisowurzitane, 2,6 , 8-triMochexaazaisowurtzitane, 2,8-diMochexaazaisowurtzitane, 2,6,8,12-tetraetochexaazaisowurtzitane, 2,6,8-trietochexaazaisowurtzitane, or 2,8-dietochexaazaisowurtzitane.
On donne ci-après les déplacements des spectres RMN 'H et "3C (dans CDCI3) des premiers composés de la liste ci-dessus : - le 2,6,8,12-tétraBochexaazaisowurtzitane : RMN 'H (CDCI3, 200 MHz) 5 6,03 ppm (m, 2H, CH), 5,38 ppm (m, 4H, 20 CH), 3,08 ppm (s, 2H, NH), 1,46 ppm (s, 36H, t-Bu). RMN 13C (CDCI3, 50 MHz) 5 152,1 ppm (s), 81,4 (s), 71,2 ppm (s), 67,0 ppm (s), 28,4 ppm (s). - le 2,6,8-triBochexaazaisowurtzitane : 25 RMN 'H (CDCI3, 200 MHz) 5 6,03 ppm (m, 2H, CH) 5,9 ppm (m, 2H, CH), 5,3 ppm (m, 2H, CH), 3,15 ppm (s, 3H, NH), 1,46 ppm (s, 27H, t-Bu). RMN "3C (CDCI3, 50 MHz) 5 153,9 ppm (s), 80,2 ppm (s), 71,2 ppm (s), 68,4 ppm (s), 28,4 ppm (s). 30 - le 2,8-diBochexaazaisowurtzitane : RMN "H (CDCI3, 200 MHz) 5 5,14 ppm (m, 2H, CH), 5,03 ppm (m, 2H, CH), 4,66 ppm (m, 2H, CH), 2,66 ppm (m, 4H, NH) 1,46 ppm (s, 18H, t35 Bu).The shifts of the 1 H and 3 C NMR spectra (in CDCl 3) of the first compounds of the above list are given below: 2,6,8,12-tetraBochexaazaisowurtzitane: 1 H NMR (CDCl 3, 200 MHz) 6.03 ppm (m, 2H, CH), 5.38 ppm (m, 4H, 20 CH), 3.08 ppm (s, 2H, NH), 1.46 ppm (s, 36H, t-Bu) 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) 152.1 ppm (s), 81.4 (s), 71.2 ppm (s), 67.0 ppm (s), 28.4 ppm (s). 2,6,8-Tribochexaazaisowurtzitane: 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) 6.03 ppm (m, 2H, CH) 5.9 ppm (m, 2H, CH), 5.3 ppm (m) , 2H, CH), 3.15 ppm (s, 3H, NH), 1.46 ppm (s, 27H, t-Bu) .1H NMR (CDCl3, 50 MHz) 153.9 ppm (s), 80.2ppm (s), 71.2ppm (s), 68.4ppm (s), 28.4ppm (s). 2,8-diBochexaazaisowurtzitane: 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) 5.14 ppm (m, 2H, CH), 5.03 ppm (m, 2H, CH), 4.66 ppm (m, 2H, CH), 2.66 ppm (m, 4H, NH) 1.46 ppm (s, 18H, t3 Bu).
RMN 1-3C (CDCI3, 50 MHz) ô 207,1 ppm (s), 156,3 ppm (s),154,7 ppm (s), 80,0 ppm (s), 79,5 ppm (s), 28,4 ppm (s). - le 2,6,8,12-tétraMochexahexaazaisowurtzitane : RMN 1-H (CDCI3, 200 MHz) ô 6,13 ppm (m, 2H, NH), 5,38 ppm (s, 4H, CH), 5,30 ppm (s, 2H, CH), 3,71 ppm (s, 12H, Me). RMN 13C (CDCI3, 50 MHz) ô 152,8 ppm (s), 71,6 ppm (s), 66,7 ppm (s), 29,6 ppm (s).1H NMR (CDCl3, 50MHz) δ 207.1ppm (s), 156.3ppm (s), 154.7ppm (s), 80.0ppm (s), 79.5ppm (s) , 28.4 ppm (s). 2,6,8,12-tetraMochexahexaazaisowurtzitane: 1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 6.13 ppm (m, 2H, NH), 5.38 ppm (s, 4H, CH), 5.30 ppm (s, 2H, CH), 3.71 ppm (s, 12H, Me). 13 C NMR (CDCl 3, 50 MHz) δ 152.8 ppm (s), 71.6 ppm (s), 66.7 ppm (s), 29.6 ppm (s).
L'invention est maintenant illustrée, de façon nullement limitative, par les exemples ci-après. Etape préliminaire A: Synthèse de l'HAllylIW A 4 I d'acétonitrile et 4,98 I d'eau sont additionnés, 1622,7 g (28,42 moles) d'allylamine. Le mélange est amené à 15°C. A cette température, 59,22 g (1,28 mole) d'acide formique sont ajoutés goutte à goutte. 1031,31g (7,10 mole) de glyoxal à 40% dans l'eau, sont ajoutés ensuite à un débit contrôlé de 1 11h. En fin de coulée du glyoxal, le milieu est laissé 15 min sous agitation puis 800 g d'eau sont additionnés. Le milieu est refroidi à -10°C. L'hexaallylhexaazaisowurzitane (HAllylIW) précipite. Le solide récupéré est filtré sur fritté et lavé par 3 X 300 ml d'acétonitrile à 0°C. Le solide récupéré est séché en étuve sous vide à 20°C durant 12h. L'hexaallylhexaazaisowurzitane (HAllylIW) est conservé à 4°C au réfrigérateur. La masse d'hexaallylhexaazaisowurzitane (HAllylIW) récupérée est de 600 g pour une masse théorique de 966 g, soit un rendement de 63 °h. Ledit hexaallylhexaazaisowurzitane obtenu a été parfaitement 30 identifié. RMN 1F1 (CD30D, 400 MHz) ô 5,81-5,98 ppm (m, 6H CH2CH=CH2), 5,065,26 ppm (m, 12H, CH2=CH), 4,16 ppm (s, 4H, CH), 3,91 ppm (s, 2H, CH), 3,50-3,61 ppm (m, 12H; NCH2CH).The invention is now illustrated, in no way limiting, by the examples below. Preliminary Step A: Synthesis of HAllylIW A 4 I of acetonitrile and 4.98 I of water are added, 1622.7 g (28.42 moles) of allylamine. The mixture is brought to 15 ° C. At this temperature, 59.22 g (1.28 mol) of formic acid are added dropwise. 1031.31g (7.10 moles) of 40% glyoxal in water are then added at a controlled rate of 11h. At the end of glyoxal casting, the medium is left stirring for 15 minutes and then 800 g of water are added. The medium is cooled to -10 ° C. Hexaallylhexaazaisowurzitane (HAllylIW) precipitates. The recovered solid is filtered on sintered and washed with 3 X 300 ml of acetonitrile at 0 ° C. The recovered solid is dried in an oven under vacuum at 20 ° C for 12h. Hexaallylhexaazaisowurzitane (HAllylIW) is stored at 4 ° C in the refrigerator. The mass of hexaallylhexaazaisowurzitane (HAllylIW) recovered is 600 g for a theoretical mass of 966 g, a yield of 63 ° h. Said hexaallylhexaazaisowurzitane obtained has been fully identified. 1 H NMR (CD 30 D, 400 MHz) δ 5.81-5.98 ppm (m, 6H CH 2 CH = CH 2), 5.065.26 ppm (m, 12H, CH 2 = CH), 4.16 ppm (s, 4H, CH) ), 3.91 ppm (s, 2H, CH), 3.50-3.61 ppm (m, 12H, NCH 2 CH).
RMN 13C (CD30D, 100 MHz) b 137 ppm (s), 136 ppm (s), 116.57 ppm (s), 115,47 ppm (s), 80,75 ppm (s), 77,18 ppm (s), 56,05 ppm (s), 55,59 ppm (s). Point de fusion: 49,7°C.13C-NMR (CD30D, 100MHz) b 137ppm, 136ppm, 116.57ppm, 115.47ppm, 80.75ppm, 77.18ppm (s) , 56.05 ppm (s), 55.59 ppm (s). Melting point: 49.7 ° C.
Etape préliminaire B: Préparation du complexe précurseur de catalyseur Sous un balayage d'argon, 12 g (0,055 mole) de bromure de nickel sont introduits sur 1200 ml de n-butanol : le milieu devient rouge. 21,78 g (0,055 mole) de 1,2-(diphénylphosphino)éthane sont alors additionnés. Après 12 h d'agitation à 90°C, la suspension est filtrée à chaud. Le solide récupéré sur le filtre est alors lavé par 2 X 400 ml de cyclohexane. Le bromure de nickeldppe, solide rouge brique, est alors séché durant 12 h en étuve à 60°C sous vide. La masse de bromure de nickeldppe récupérée est de 33,7 g soit un rendement de 100 °h. Ledit bromure de nickeldppe a été parfaitement identifié. RMN 1H (CDCI3, 200 MHz) : 7,97 ppm (s, 8H), 7,52 ppm (m, 12H), 2,09 ppm (m, 4H). RMN 31P (CDCI3, 80 MHz) : 6 116,42 ppm.Preliminary Step B: Preparation of the Catalyst Precursor Complex Under a purge of argon, 12 g (0.055 mole) of nickel bromide are introduced into 1200 ml of n-butanol: the medium becomes red. 21.78 g (0.055 mol) of 1,2- (diphenylphosphino) ethane are then added. After stirring for 12 h at 90 ° C., the suspension is filtered while hot. The solid recovered on the filter is then washed with 2 × 400 ml of cyclohexane. The nickeldppe bromide, a brick red solid, is then dried for 12 hours in an oven at 60 ° C. under vacuum. The mass of nickeldppe bromide recovered is 33.7 g, a yield of 100 ° h. Said nickeldppe bromide has been perfectly identified. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): 7.97 ppm (s, 8H), 7.52 ppm (m, 12H), 2.09 ppm (m, 4H). 31 P NMR (CDCl3, 80 MHz): 116.42 ppm.
Exemple 1 a) Synthèse de l'HAllylIW : voir l'étape préliminaire A ci-dessus. b) Obtention du 2,6,8,12-tétraBochexaazaisowurtzitane : L'hexaallylhexaazaisowurzitane (HAllylIW) (6,12 g, 15 mmol) est introduit sur 400 mL de méthanol refroidi à -20°C : le milieu est homogène. Le di-ter-butyl-dicarbonate (21,6 g, 99 mmol) est ajouté, puis, le complexe précurseur du catalyseur au nickel préparé à l'étape préliminaire B (0,46 g, 0,75 mmol). Du borohydrure de sodium (3,42 g, 0,09 mol) est alors additionné par portion. A la fin de l'addition, la température est amenée jusqu'à l'ambiante, la coloration du milieu change, passant du rouge au vert foncé puis au jaune clair. Le milieu est laissé 12 h sous agitation à température ambiante puis filtré sur célite pour éliminer les sels de nickel. Le filtrat récupéré est évaporé à 25°C sous vide, un solide blanc est récupéré. Celui-ci est repris par un mélange de 200 ml d'éther éthylique et 200 ml d'éther de pétrole, il y a solubilisation complète du solide, cette phase organique est alors lavée par 200 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par 200 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. Après ces lavages, la solution organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée. La masse en TétraBocIW récupérée est de 8,02 g, soit un rendement de 94 %.Example 1 a) Synthesis of HAllylIW: see preliminary step A above. b) Preparation of 2,6,8,12-tetraBroxaazaisowurtzitane: Hexaallylhexaazaisowurzitane (HAllylIW) (6.12 g, 15 mmol) is introduced into 400 ml of methanol cooled to -20 ° C.: the medium is homogeneous. Di-tert-butyl dicarbonate (21.6 g, 99 mmol) is added, followed by the precursor complex of the nickel catalyst prepared in preliminary step B (0.46 g, 0.75 mmol). Sodium borohydride (3.42 g, 0.09 mol) is then added portionwise. At the end of the addition, the temperature is brought to ambient temperature, the coloring of the medium changes from red to dark green then to light yellow. The medium is stirred for 12 hours at room temperature and then filtered through Celite to remove the nickel salts. The filtrate recovered is evaporated at 25 ° C. under vacuum, a white solid is recovered. This is taken up in a mixture of 200 ml of ethyl ether and 200 ml of petroleum ether, there is complete solubilization of the solid, this organic phase is then washed with 200 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate. sodium then with 200 ml of a saturated solution of sodium chloride. After these washes, the organic solution is dried over magnesium sulfate and then evaporated. The recovered TétraBocIW mass is 8.02 g, a yield of 94%.
Ledit 2,6,8,12-tétraBochexaazaisowurtzitane a été parfaitement identifié. RMN 1-H (CDCI3, 400 MHz) b 6,03 ppm (m, 2H, CH), 5,38 ppm (m, 4H, CH), 3,08 ppm (s, 2H, NH), 1,46 ppm (s, 36H, t-Bu). RMN 1-3C (CDCI3, 100 MHz) b 152,1ppm (s), 81,4 ppm (s), 71,2 ppm (s), 15 67,0 ppm (s), 28,4 ppm (q). Spectrométrie de Masse (El) m/z 569,3 [H+], 591,4 [Na+]. c) Nitration du 2,6,8,12-tétraBochexaazaisowurtzitane (isolé du brut réactionnel) : 20 Le tétraBochexaazaisowurzitane (3,86 g, 6,8 mmol) est introduit à la spatule sur un mélange d'acide nitrique à 99 (Y0( 10,3 g, 0,163 mol) et d'acide sulfurique à 95 °h (6,87 g, 0,07 mol) à 20°C en évitant de dépasser 30°C. 25 Après l'introduction, le milieu est laissé sous agitation jusqu'à stabilisation de la température puis celui-ci est chauffé jusqu'à 80°C pour terminer la réaction. Il est alors laissé 1h à 80°C puis refroidi et hydrolysé dans un mélange de 100g de glace et d'eau. Le milieu est ensuite laissé 12h au repos pour permettre la 30 précipitation du CL20. Celui-ci est alors récupéré par filtration et lavé par 50 ml d'eau. Le CL20 est ensuite séché. Une masse de 2,56 g de CL20 est ainsi récupérée, soit un rendement de 86 %.Said 2,6,8,12-tetraBochexaazaisowurtzitane has been fully identified. 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) b 6.03 ppm (m, 2H, CH), 5.38 ppm (m, 4H, CH), 3.08 ppm (s, 2H, NH), 1.46 ppm (s, 36H, t-Bu). 1 H NMR (CDCl 3, 100 MHz) b 152.1 ppm, 81.4 ppm, 71.2 ppm, 67.0 ppm, 28.4 ppm (q) . Mass Spectrometry (EI) m / z 569.3 [H +], 591.4 [Na +]. c) Nitration of 2,6,8,12-tetraBochexaazaisowurtzitane (isolated from the reaction crude): The tetraBochexaazaisowurzitane (3.86 g, 6.8 mmol) is introduced by spatula on a mixture of nitric acid at 99 (Y0 (10.3 g, 0.163 mol) and sulfuric acid at 95 ° h (6.87 g, 0.07 mol) at 20 ° C., avoiding exceeding 30 ° C. After the introduction, the medium is The mixture is left stirring until the temperature is stabilized, then it is heated to 80 ° C. in order to terminate the reaction, it is then left for 1 hour at 80 ° C. and then cooled and hydrolysed in a mixture of 100 g of ice and water. The medium is then allowed to stand for 12 hours to allow the precipitation of CL 2 0. This is then recovered by filtration and washed with 50 ml of water The CL 2 0 is then dried A mass of 2.56 g of CL 2 O is thus recovered, a yield of 86%.
L'identité du produit a été vérifiée par RMN. Les déplacements des spectres RMN 1H et RMN 13C (dans l'acétone D6) sont indiqués ci-après. RMN 1H (acétone D6, 400 MHz) 8,38 ppm (s, 4H, CH), 8,22 ppm (s, 2H, 5 CH). RMN 13C (acétone D6, 100 MHz) Ei 75,4 ppm (s), 72,5 ppm (s). Exemple 2 10 a) Synthèse de l'HAllylIW : voir l'étape préliminaire A ci-dessus. b) Obtention du 2,6,8-triBochexaazaisowurtzitane : L'hexaallylhexaazaisowurzitane (HAllylIW) (6,12 g, 15 mmol) est 15 introduit sur 400 mL de méthanol refroidi à -20°C : le milieu est homogène. Le di-ter-butyl-dicarbonate (10,8 g, 49,5 mmol) est ajouté, puis, le complexe précurseur du catalyseur au nickel préparé à l'étape préliminaire B (0,46 g, 0,75 mmol). Du borohydrure de sodium (3,42 g, 0,09 mol) est alors additionné par portion. A la fin de l'addition, la 20 température est amenée jusqu'à l'ambiante, la coloration du milieu change, passant du rouge au vert foncé puis au jaune clair. Le milieu est laissé 12 h sous agitation à température ambiante puis filtré sur célite pour éliminer les sels de nickel. Le filtrat récupéré est évaporé à 25°C sous vide. Un solide blanc est finalement récupéré. 25 Ce solide blanc, mélange de 2,6,8,12- tétraBochexaazaisowurtzitane et de 2,6,8-triBochexaazaisowurtzitane, est solubilisé dans 200 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extrait avec trois fois 100 ml de dichlorométhane. La phase organique récupérée est lavée par 200 ml d'une solution saturée en 30 chlorure de sodium. Après ce lavage, la solution organique est séchée sur du sulfate de magnésium puis évaporée. La séparation du 2,6,8,12-tétraBochexaazaisowurtzitane et du 2,6,8-triBochexaazaisowurtzitane est réalisée par chromatographie préparative sur gel de silice avec, comme éluant un mélange d'acétate 35 d'éthyle à 25 % en volume dans de l'éther de pétrole, puis un mélange de dichlorométhane à 20 % en volume dans de l'acétate d'éthyle et permet de récupérer le 2,6,8-triBochexaazaisowurtzitane pur. Une masse de 5,2 g est récupérée, soit un rendement de 74 %. L'identité du produit a été vérifiée par RMN. Les déplacements des spectres RMN 1H et RMN 13C (dans CDCI3) sont indiqués ci-après. RMN 1H (CDCI3, 200 MHz) 5 6,03 ppm (m, 2H, CH) 5,9 ppm (m, 2H, CH), 5,3 ppm (m,2H, CH), 3,15 ppm (s, 3H, NH), 1,46 ppm (s, 27H, t-Bu). RMN 13C (CDCI3, 50 MHz) 5 153,9 ppm (s), 80,2 ppm (s), 71,2 ppm (s), 68,4 ppm (s), 28,4 ppm (s).The identity of the product was verified by NMR. Displacements of the 1 H NMR and 13 C NMR spectra (in acetone D6) are shown below. 1 H NMR (acetone D6, 400 MHz) 8.38 ppm (s, 4H, CH), 8.22 ppm (s, 2H, 5 CH). 13 C NMR (acetone D6, 100 MHz) Ei 75.4 ppm (s), 72.5 ppm (s). Example 2 a) Synthesis of HAllylIW: see preliminary step A above. b) Preparation of 2,6,8-Tribochexaazaisowurtzitane: Hexaallylhexaazaisowurzitane (HAllylIW) (6.12 g, 15 mmol) is introduced into 400 ml of methanol cooled to -20 ° C.: the medium is homogeneous. Di-tert-butyl dicarbonate (10.8 g, 49.5 mmol) is added, followed by the precursor complex of the nickel catalyst prepared in preliminary step B (0.46 g, 0.75 mmol). Sodium borohydride (3.42 g, 0.09 mol) is then added portionwise. At the end of the addition, the temperature is brought to room temperature, the coloring of the medium changes from red to dark green then to light yellow. The medium is stirred for 12 hours at room temperature and then filtered through Celite to remove the nickel salts. The filtrate recovered is evaporated at 25 ° C. under vacuum. A white solid is finally recovered. This white solid, a mixture of 2,6,8,12-tetrabrochexaazaisowurtzitane and 2,6,8-tribochexaazaisowurtzitane, is solubilized in 200 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and then extracted with three times 100 ml of dichloromethane. . The organic phase recovered is washed with 200 ml of a saturated solution of sodium chloride. After this washing, the organic solution is dried over magnesium sulfate and then evaporated. The separation of 2,6,8,12-tetrabrochexaazaisowurtzitane and 2,6,8-tribochexaazaisowurtzitane is carried out by preparative silica gel chromatography using a 25% by volume ethyl acetate mixture as eluent. the petroleum ether, then a mixture of dichloromethane at 20% by volume in ethyl acetate and used to recover the pure 2,6,8-tribochexaazaisowurtzitane. A mass of 5.2 g is recovered, a yield of 74%. The identity of the product was verified by NMR. Displacements of the 1H NMR and 13C NMR (in CDCl3) spectra are shown below. 1 H NMR (CDCl 3, 200 MHz) 6.03 ppm (m, 2H, CH) 5.9 ppm (m, 2H, CH), 5.3 ppm (m, 2H, CH), 3.15 ppm (s) , 3H, NH), 1.46 ppm (s, 27H, t-Bu). 13 C NMR (CDCl3, 50 MHz) 153.9 ppm (s), 80.2 ppm (s), 71.2 ppm (s), 68.4 ppm (s), 28.4 ppm (s).
C) Nitration du 2,6,8-triBochexaazaisowurtzitane (isolé du milieu réactionnel) : Le 2,6,8-triBochexaazaisowurtzitane (5,2 g, soit 11,1 mmol) est introduit à la spatule sur un mélange d'acide nitrique à 99 % (16,76 g, 0,266 mol) et d'acide sulfurique à 95 % (11,17 g, 0,114 mol) à 20°C en évitant de dépasser 30°C. Après l'introduction, le milieu est laissé sous agitation jusqu'à stabilisation de la température puis celui-ci est chauffé jusqu'à 80°C pour terminer la réaction. Il est alors laissé 1h à 80°C puis refroidi et hydrolysé dans un mélange de 100 g de glace et d'eau. Le milieu est laissé 12h au repos pour permettre la précipitation du CL20. Celui-ci est alors récupéré par filtration et lavé par 100 ml d'eau.C) Nitration of 2,6,8-Tribochexaazaisowurtzitane (isolated from the reaction medium): 2,6,8-Tribochexaazaisowurtzitane (5.2 g, ie 11.1 mmol) is introduced by spatula onto a nitric acid mixture 99% (16.76 g, 0.266 mol) and 95% sulfuric acid (11.17 g, 0.114 mol) at 20 ° C, avoiding exceeding 30 ° C. After the introduction, the medium is left stirring until the temperature is stabilized and then it is heated to 80 ° C. to terminate the reaction. It is then left for 1 hour at 80 ° C. and then cooled and hydrolysed in a mixture of 100 g of ice and water. The medium is left for 12 hours at rest to allow the precipitation of CL20. This is then recovered by filtration and washed with 100 ml of water.
Le CL20 est ensuite séché, une masse de 3,16 g de CL20 est récupérée, soit un rendement de 65 %. L'identité du produit a été vérifiée par RMN. Les déplacements des spectres RMN 1H et RMN 13C sont les mêmes que ceux indiqués à l'exemple 1.30 Exemple 3 a) Synthèse de l'HAlIylIW : voir l'étape préliminaire A ci-dessus. b) Obtention d'un mélange 2,8-diBochexaazaisowurtzitane et de 2,6,8triBochexaazaisowurtzitane dans le brut réactionnel : L'hexaallylhexaazaisowurzitane (HAllylIW) (6,12 g, 15 mmol) est 10 introduit sur 400 mL de méthanol refroidi à -20°C : le milieu est homogène. Le di-ter-butyl-dicarbonate (6,5 g, 30 mmol) est ajouté, puis, le complexe précurseur du catalyseur au nickel préparé à l'étape préliminaire B (0,46 g, 0,75 mmol). Du borohydrure de sodium (3,42 g, 0,09 mol) est alors additionné par portion. A la fin de l'addition, la 15 température est amenée jusqu'à l'ambiante, la coloration du milieu change, passant du rouge au vert foncé puis au jaune clair. Le milieu est laissé 12 h sous agitation à température ambiante puis filtré sur célite pour éliminer les sels de nickel. Le filtrat récupéré est évaporé à 25°C sous vide, un solide blanc est récupéré. 20 L'analyse montre un rendement de 52 % en 2,8- diBochexaazaisowurtzitane, soit une masse de 2,87 g, pour une masse globale récupérée de 18,89 g. Cette masse de 18,89 g correspond à la masse de 2,8diBochexaazaisowurtzitane formé, avec en sus 10% de 2,6,825 triBochexaazaisowurtzitane, contenue dans 85 % de tétraméthoxyborate de sodium. Pour le diBochexaazaisowurtzitane présent dans le mélange, seuls les déplacements du spectre RMN 11-I (dans CD30D) sont indiqués ci-après. 30 RMN 11-1 (CD30D, 400 MHz) 7,7 ppm (m, 2H, CH), 7,5 ppm (m, 4H, CH), 4,66 ppm (s, 4H, NH), 3,35 ppm (s, méthoxy) 1,22 ppm (s, 18H, t-Bu). RMN 11B (CD30D, 128 MHz) b 2,96 ppm. c) Nitration conduite sur le brut réactionnel : Le 2,8 diBochexaazaisowurtzitane (2,87 g, 7,8 mmol), contenu le tétraméthoxyborate de sodium (avec le 2,6,8- triBochexaazaisowurtzitane ), est introduit à la spatule sur un mélange d'acide nitrique à 99 % (24 g, 0,38 mol) et d'acide sulfurique à 95 % (16 g, 0,16 mol) à 20°C en évitant de dépasser 30°C. Après l'introduction, le milieu est laissé sous agitation jusqu'à stabilisation de la température puis celui-ci est chauffé jusqu'à 80°C pour terminer la réaction. Il est alors laissé 1h à 80°C puis refroidi et hydrolysé dans un mélange de 100 g de glace et d'eau. Le milieu est laissé 12h au repos pour permettre la précipitation du CL20.The CL20 is then dried, a mass of 3.16 g of CL20 is recovered, a yield of 65%. The identity of the product was verified by NMR. Displacements of the 1H NMR and 13C NMR spectra are the same as those shown in Example 1. Example 3 a) Synthesis of HAllylIW: see preliminary step A above. b) Obtaining a mixture of 2,8-diBochexaazaisowurtzitane and 2,6,8triBochexaazaisowurtzitane in the crude reaction product: hexaallylhexaazaisowurzitane (HAllylIW) (6.12 g, 15 mmol) is introduced into 400 mL of methanol cooled to 20 ° C: the medium is homogeneous. Di-tert-butyl dicarbonate (6.5 g, 30 mmol) is added, followed by the precursor complex of the nickel catalyst prepared in preliminary step B (0.46 g, 0.75 mmol). Sodium borohydride (3.42 g, 0.09 mol) is then added portionwise. At the end of the addition, the temperature is brought to room temperature, the coloring of the medium changes from red to dark green then to pale yellow. The medium is stirred for 12 hours at room temperature and then filtered through Celite to remove the nickel salts. The filtrate recovered is evaporated at 25 ° C. under vacuum, a white solid is recovered. The analysis shows a 52% yield of 2,8-diBochexaazaisowurtzitane, a mass of 2.87 g, for an overall recovered mass of 18.89 g. This mass of 18.89 g corresponds to the mass of 2,8diBochexaazaisowurtzitane formed, with in addition 10% of 2,6,825 tribochexaazaisowurtzitane, contained in 85% of sodium tetramethoxyborate. For the diBochexaazaisowurtzitane present in the mixture, only the shifts of the 11-I NMR spectrum (in CD30D) are shown below. NMR 11-1 (CD30D, 400 MHz) 7.7 ppm (m, 2H, CH), 7.5 ppm (m, 4H, CH), 4.66 ppm (s, 4H, NH), 3.35 ppm (s, methoxy) 1.22 ppm (s, 18H, t-Bu). NMR 11B (CD30D, 128 MHz) b 2.96 ppm. c) Nitration carried out on the reaction crude: The 2,8 diBochexaazaisowurtzitane (2.87 g, 7.8 mmol), contained sodium tetramethoxyborate (with 2,6,8-tribochexaazaisowurtzitane), is introduced with a spatula on a mixture of 99% nitric acid (24 g, 0.38 mol) and 95% sulfuric acid (16 g, 0.16 mol) at 20 ° C, avoiding exceeding 30 ° C. After the introduction, the medium is left stirring until the temperature is stabilized and then it is heated to 80 ° C. to terminate the reaction. It is then left for 1 hour at 80 ° C. and then cooled and hydrolysed in a mixture of 100 g of ice and water. The medium is left for 12 hours at rest to allow the precipitation of CL20.
Celui-ci est alors récupéré par filtration et lavé par 50 ml d'eau. Le CL20 est ensuite séché. Une masse de 2,04 g de CL20 est récupérée, soit un rendement de 60 %. L'identité du produit a été vérifiée par RMN. Les déplacements des spectres RMN 1H et RMN 13C sont les mêmes que ceux indiqués à l'exemple 1. Exemple A a) Synthèse de l'HAllylIW : voir l'étape préliminaire A ci-dessus. b) Obtention d'un mélange de 2,8-diBochexaazaisowurtzitane et de 2,6,8-triBochexaazaisowurtzitane et isolation du 2,8- diBochexaazaisowurtzitane : L'hexaallylhexaazaisowurzitane (HAllylIW) (6,12 g, 15 mmol) est introduit sur 400 mL de méthanol refroidi à -20°C : le milieu est homogène. Le di-ter-butyl-dicarbonate (3,25 g, 15 mmol) est ajouté, puis, le complexe précurseur du catalyseur au nickel préparé à l'étape préliminaire B (0,46 g, 0,75 mmol). Du borohydrure de sodium (3,42 g, 0,09 mol) est alors additionné par portion. A la fin de l'addition, la température est amenée jusqu'à l'ambiante, la coloration du milieu change, passant du rouge au vert foncé puis au jaune clair. Le milieu est laissé 12 h sous agitation à température ambiante puis filtré sur célite pour éliminer les sels de nickel. Le filtrat récupéré est évaporé à 25°C sous vide, un solide blanc est récupéré. Celui-ci est repris par un mélange de 200 mL d'éther éthylique et 200 mL d'éther de pétrole : il y a solubilisation complète du solide. La phase organique est alors lavée par 200 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par 200 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium. Après ces lavages, la solution organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée. Le solide récupéré est un mélange de TriBocIW et DiBocIW (10/60). Ce mélange est alors séparé par traitement en chromatographie préparative sur gel de silice avec comme éluant, un mélange de 40 % en volume d'acétate d'éthyle et de 60 % en volume de dichlorométhane. Après évaporation de la phase organique, une masse de 1,4 g de 2,8 diBochexaazaisowurtzitane est récupérée, soit un rendement de 26 %. L'identité du produit est vérifiée par RMN. Les déplacements des spectres RMN 1H et RMN 13C (dans CDCI3) sont indiqués ci-après.This is then recovered by filtration and washed with 50 ml of water. The CL20 is then dried. A mass of 2.04 g of CL20 is recovered, a yield of 60%. The identity of the product was verified by NMR. Displacements of the 1H NMR and 13C NMR spectra are the same as those shown in Example 1. Example A a) Synthesis of HAllylIW: see preliminary step A above. b) Obtaining a mixture of 2,8-diBochexaazaisowurtzitane and 2,6,8-triBochexaazaisowurtzitane and isolating 2,8-diBochexaazaisowurtzitane: hexaallylhexaazaisowurzitane (HAllylIW) (6.12 g, 15 mmol) is introduced over 400 mL of methanol cooled to -20 ° C: the medium is homogeneous. Di-tert-butyl dicarbonate (3.25 g, 15 mmol) is added, followed by the precursor complex of the nickel catalyst prepared in preliminary step B (0.46 g, 0.75 mmol). Sodium borohydride (3.42 g, 0.09 mol) is then added portionwise. At the end of the addition, the temperature is brought to ambient temperature, the coloring of the medium changes from red to dark green then to light yellow. The medium is stirred for 12 hours at room temperature and then filtered through Celite to remove the nickel salts. The filtrate recovered is evaporated at 25 ° C. under vacuum, a white solid is recovered. This is taken up in a mixture of 200 ml of ethyl ether and 200 ml of petroleum ether: there is complete solubilization of the solid. The organic phase is then washed with 200 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and then with 200 ml of a saturated solution of sodium chloride. After these washes, the organic solution is dried over magnesium sulfate and then evaporated. The recovered solid is a mixture of TriBocIW and DiBocIW (10/60). This mixture is then separated by treatment in preparative silica gel chromatography using a mixture of 40% by volume of ethyl acetate and 60% by volume of dichloromethane as eluent. After evaporation of the organic phase, a mass of 1.4 g of 2.8 diBochexaazaisowurtzitane is recovered, a yield of 26%. The identity of the product is verified by NMR. Displacements of the 1H NMR and 13C NMR (in CDCl3) spectra are shown below.
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 6 5,14 ppm (s, 2H, CH), 5,03 ppm (m, 2H, CH), 4,66 ppm (m, 2H, CH), 2,66 ppm (m, 4H, NH) 1,46 ppm (s, 18H, t-Bu). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) 6 207,1 ppm (s), 156,3 ppm (s),154,7 ppm (s), 80,0 ppm (s), 79,5 ppm (s), 28,4 ppm (s). c) Nitration du 2,8-diBochexaazaisowurtzitane (isolé) : Le 2,8-diBochexaazaisowurtzitane, (1 g, 2,72 mmol) est introduit à la spatule sur un mélange d'acide nitrique à 99 °/0( 4,11g, 0,065 mol) et d'acide sulfurique à 95 °h (2,74 g, 0,028 mol) à 20°C en 30 évitant de dépasser 30°C. Après l'introduction, le milieu est laissé sous agitation jusqu'à stabilisation de la température puis celui-ci est chauffé jusqu'à 80°C pour terminer la réaction. Il est alors laissé 1h à 80°C puis refroidi et hydrolysé dans un mélange de 100 g de glace et d'eau.1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 5.14 ppm (s, 2H, CH), 5.03 ppm (m, 2H, CH), 4.66 ppm (m, 2H, CH), 2.66 ppm ( m, 4H, NH) 1.46 ppm (s, 18H, t-Bu). 13 C NMR (CDCl3, 100 MHz)? 207.1 ppm (s), 156.3 ppm (s), 154.7 ppm (s), 80.0 ppm (s), 79.5 ppm (s), 28 , 4 ppm (s). c) Nitration of 2,8-diBochexaazaisowurtzitane (isolated): The 2,8-diBochexaazaisowurtzitane, (1 g, 2.72 mmol) is introduced by spatula on a mixture of 99 ° / 0 nitric acid (4.11 g , 0.065 mol) and sulfuric acid at 95 ° h (2.74 g, 0.028 mol) at 20 ° C, avoiding exceeding 30 ° C. After the introduction, the medium is left stirring until the temperature is stabilized and then it is heated to 80 ° C. to terminate the reaction. It is then left for 1 hour at 80 ° C. and then cooled and hydrolysed in a mixture of 100 g of ice and water.
Le milieu est laissé 12h au repos pour permettre la précipitation du CL20. On ne récupère pas de CL20, mais une sorte de polymère orangé qui, par analyse RMN, ne montre pas de CL20.The medium is left for 12 hours at rest to allow the precipitation of CL20. CL20 is not recovered, but a kind of orange polymer which, by NMR analysis, does not show CL20.
Il est ainsi confirmé que le 2,8-diBochexaazaisowurtzitane (en l'absence de tétraméthoxyborate) ne se nitre pas. En présence de tétraméthoxyborate, il se nitre (voir l'exemple 3 ci-dessus).10It is thus confirmed that 2,8-diBochexaazaisowurtzitane (in the absence of tetramethoxyborate) is not nitre. In the presence of tetramethoxyborate, it is nitre (see example 3 above).
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| FR2997698B1 (en) | 2016-06-10 |
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