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FR2981073A1 - Composes piegeurs d'alpha-oxoaldehydes et d'aldehydes alpha, beta-insatures, compositions les contenant et leurs utilisations dans des traitements de maladies liees a l'accumulation des age et ale. - Google Patents

Composes piegeurs d'alpha-oxoaldehydes et d'aldehydes alpha, beta-insatures, compositions les contenant et leurs utilisations dans des traitements de maladies liees a l'accumulation des age et ale. Download PDF

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FR2981073A1
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Nobumichi Andre Sasaki
Nicolas Audic
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PHARMAMENS
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Abstract

La présente invention se rapporte à une série de molécules dérivées de l'acide 2,3-diaminopropionique (Dap), comportant ou non un motif 8-hydroxyquinoline (8-HQ) ainsi que leur utilisation pour piéger un alpha-oxoaldéhyde notamment issu de la dégradation du glucose ou pour piéger un aldéhyde alpha, béta-insaturé, notamment issu de la dégradation oxydative d'acides gras. Ces molécules peuvent en outre avoir une application dans les domaines cosmétiques, agroalimentaires et pharmaceutiques.

Description

Composés piégeurs d'alpha-oxoaldéhydes et d'aldéhydes alpha, béta-insaturés, compositions les contenant et leurs utilisations dans des traitements de maladies liées à l'accumulation des AGE et ALE.
Domaine technique La présente invention se rapporte à une série de molécules dérivées de l'acide 2,3-diaminopropionique (Dap), comportant ou non un motif 8- hydroxyquinoline (8-HQ) ainsi que leur utilisation pour piéger un alpha- oxoaldéhyde notamment issu de la dégradation du glucose et/ou pour piéger un aldéhyde alpha, béta-insaturé, notamment issu de la dégradation oxydative d'acides gras. Ces molécules peuvent, en outre, avoir une application dans les domaines cosmétiques, agroalimentaires et pharmaceutiques.
En effet, ces nouveaux composés possèdent la capacité de piéger efficacement les a-oxoaldéhydes issus de la dégradation du glucose (ex. glyoxal, methylglyoxal, 3-deoxyglucosone) et/ou les aldéhydes a,3- insaturés issus de la dégradation oxydative de certains acides gras (ex. acroléine, malondialdéhyde, 4-hydroxynonenal). Ces aldéhydes sont, en partie, à l'origine de modifications irréversibles sur les protéines connues sous les termes génériques d'AGE (Advanced Glycation Endproducts) et d'ALE (Advanced Lipid peroxidation Endproducts). L'accumulation de ces modifications est, entre autre, étroitement liée au développement des complications vasculaires chez le diabétique telle que l'athérosclérose, la rétinopathie, la néphropathie et de certaines pathologies neurodégénératives telle que la maladie d'Alzheimer. L'utilisation thérapeutique des nouvelles molécules décrites ci-après revêt donc un intérêt particulièrement intéressant pour prévenir l'apparition de ces pathologies voire ralentir ou traiter leur développement. Mais, leur utilisation dans le domaine cosmétique et alimentaire revêt également un intérêt, tout particulièrement dans le traitement ou la prévention du vieillissement de la peau. Etat de la technique La réaction de condensation non-enzymatique entre les sucres et les groupements aminés des protéines, c'est-à-dire une réaction de Maillard, conduit à la formation de produits dits de glycation avancée ou AGE, pour les abréviations de «Advanced Glycation Endproducts » sur les protéines. L'apparition in vivo de ces modifications irréversibles est un processus long et complexe dont il a été montré qu'il faisait intervenir non seulement les sucres, tel que le glucose, mais également certains de leurs produits de dégradation et métabolites, de type a-oxoaldéhydes, comme le methylglyoxal (abrégé MGO), le glyoxal (abrégé GO) ou le 3- deoxyglucosone (abrégé 3-DG).
L'accumulation des AGE a deux conséquences biologiques majeures. Premièrement, la réticulation protéique : ce phénomène est principalement observé sur les protéines à longue durée de vie (collagène, protéines du cristallin, fibronectine, albumine, hémoglobine, etc.) et joue un rôle prépondérant dans le vieillissement normal (perte de souplesse physique des tissus, pigmentation de la peau) et l'apparition de pathologies spécifiques de l'individu âgé (cataracte, troubles rhumatismaux). Deuxièmement, la génération de stress oxydant au niveau cellulaire conduit à l'apparition de réactions inflammatoires et thrombogènes via l'interaction entre AGE et certains récepteurs spécifiques (RAGE) Plusieurs cascades d'évènements intracellulaires, initiées par des interactions AGE/RAGE, ont pu ainsi être mises en évidence et directement reliées au développement d'athéroscléroses et de complications microvasculaires diverses (néphropathie, troubles cardiovasculaires, rétinopathie, neuropathie). Les états d'hyperglycémie persistante provoquent des augmentations importantes de la production d'a-oxoaldéhydes et de la formation d'AGE, c'est pourquoi les individus diabétiques sont particulièrement touchés par les états pathologiques mentionnés ci-dessus. L'accumulation d'AGE est également impliquée dans le développement de certaines maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer. L'inhibition de la formation des AGE et plus précisément le piégeage in vivo des a-oxoaldéhydes générés à partir du glucose constituent donc une approche thérapeutique de grand intérêt concernant la prévention et le traitement des maladies évoquées ci-dessus. Plusieurs composés ont été développés dans ce but depuis le milieu des années 1990. L'aminoguanidine est une des molécules les plus largement étudiées. Outre sa capacité à piéger efficacement le MGO et le GO, l'aminoguanidine est un bon inhibiteur des Nitric Oxyde Synthases (abrégé NOS) et s'est montrée capable de stopper le développement de la rétinopathie ainsi que de ralentir les complications néphropathiques chez le rat diabétique. Le développement de cette molécule a cependant été suspendu en raison d'effets secondaires hépatiques et gastro-intestinaux indésirables survenus lors d'un essai clinique portant sur la prévention de la progression de la néphropathie diabétique.
La pyridoxamine est également un excellent composé piégeur d'a- oxoaldéhydes qui s'est révélé capable de diminuer les complications pathologiques habituellement observées chez le rat diabétique. Les états de stress oxydant, résultant d'un déséquilibre entre production d'espèces oxygénées réactives (radicaux libres) et défenses cellulaires antioxydantes, sont une des conséquences majeures du diabète et sont, entre autres, à l'origine du phénomène de peroxydation des lipides. Ce processus oxydant conduit à la fragmentation des acides gras polyinsaturés et à la formation d'aldéhydes alpha, béta-insaturés tels que l'acroléine (abrégé ACR), le malondialdéhyde (abrégé MDA) ou le 4- hydroxy-2-nonenal (abrégé 4-HNE) ainsi que d' a-oxoaldéhydes évoqués précédemment (abrégé MGO, GO). Les aldéhydes alpha, béta-insaturés sont des composés très toxiques capables de réagir avec les protéines pour conduire à la formation d'adduits connus sous le terme générique d'ALE (Advanced Lipid peroxidation Endproducts). Tout comme les AGE, les ALE induisent des dysfonctions cellulaires et des phénomènes de réticulation protéiques. Parmi les aldéhydes alpha, béta-insaturés, l'acroléine est le composé présentant la plus grande réactivité envers les résidus cystéine, histidine et lysine des protéines. L'accumulation de l'ALE N-(3-formy1-3,4- dehydropiperidino)lysine (abrégé FDP), dérivé de l'acroléine, est ainsi fortement suspectée de contribuer à la formation des anomalies sur les cellules gliales de Müller rencontrées dans les cas de rétinopathie diabétique. Des taux élevés d'adduits d'acroléine ont également été mis en évidence au niveau de certaines protéines neuronales chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. De même, le 4-HNE présente tout une gamme d'effets biologiques néfastes allant de l'altération de l'expression génétique jusqu'à l'apoptose cellulaire. L'exposition au 4-HNE est impliquée dans l'étiologie de nombreuses maladies associées au stress oxydant comme l'athérosclérose, les lésions hépatiques d'ischémie- reperfusion, les maladies d'Alzheimer et de Parkinson. Enfin, le malondialdéhyde est connu pour réagir avec les résidus lysine des protéines pour former des dérivés dihydropyridines (DHP) dont la présence conduit à des phénomènes de sensibilisation de la peau aux UV qui contribuent au vieillissement accéléré, voire à des cancers, de la peau. Les taux de MDA sont notablement plus élevés chez les patients diabétiques et provoquent, par réticulation, des rigidifications délétères du collagène au niveau du système cardiovasculaire. On peut également noter le caractère mutagène du MDA du fait de sa réactivité envers l'ADN. Une des stratégies thérapeutiques les plus utilisées pour contrer les effets néfastes des aldéhydes alpha, béta-insaturés consiste à opposer à ces derniers des molécules nucléophiles capables de les détourner de leurs cibles biologiques que sont les protéines ou l'ADN. Il est donc d'un grand intérêt de disposer de nouvelles molécules, dépourvues d'effets secondaires, permettant d'agir au niveau des modifications des ALE et AGE en évitant leur accumulation responsable de nombreuses pathologies. Description de l'invention Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - « groupe alkyle », un groupe aliphatique saturé linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un groupe alkyle saturé linéaire, ramifié ou cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, cyclopropyle, cyclobutyl, cyclopentyle, cyclohexyle, méthylcyclopropyl, cyclopropylméthyl. - « groupe aryle », un groupe aromatique mono ou bicyclique comportant de 6 à 10 atomes. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer le phényle, pyridyle, pyrimidyle. - « groupe aralkyle», un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié, substitué par au moins un groupe un groupe aromatique mono ou bicyclique comportant de 6 à 10 atomes. A titre d'exemple de groupes aralkyle, on peut citer le benzyle. La présente invention a pour objet un composé de formule (I) suivante, sous forme libre ou sous forme de sels d'au moins un acide, inorganique ou organique, R" 3 H N R3I /Ri 2 re , R2 X-Ri H2NININ()(\ri 0, R3 1 1 F.'2 0 dans laquelle > R2, R2' et R2" sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aralkyle et un groupe aryle ; > R3, R3' et R3" sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aralkyle et un groupe aryle ; > n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ; > X est un atome choisi parmi les atomes O, S, C et N ; - Sachant que lorsque X est un atome de O ou de S, alors R1 et R1' sont inexistants ; et - Sachant que lorsque X est un atome de C, alors (i) R1 et R1', indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle, ou (ii) R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle, et R1' est relié à R2, R2', R2", R3, R3' ou R3" par une liaison méthylène (-CH2_), oxo (-O-), thio (-S-) ou imino (-NH-) de façon à former un cycle, ou (iii) R1 et R1', indépendamment l'un de l'autre sont reliés à R2, R2', R2", R3, R3' ou R3" par une liaison méthylène (-CH2_), oxo (-O-), thio (-S-) ou imino (-NH-) de façon à former un cycle, ou - Sachant que lorsque X est un atome de N, alors (i) R1' est inexistant et (ii) R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe hydroxyalkyle, un groupe aralkyle, un groupe aryle, (I) un groupe et un groupe N H2 \N H2 avec m un nombre entier choisi parmi 0 et 1, ou R1 est relié à R2, R2', R2", R3, R3' ou R3" par une liaison méthylène (-CH2_), oxo (O-), thio (-S-) ou imino (-NH-) de façon à former un cycle, et dans laquelle - « * » signifie que l'atome de carbone asymétrique correspondant est de stéréochimie R ou S ; à l'exclusion des composés suivants où : - n est égal à 0, X est un atome de C et R1, R1', R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogène ; - n est égal à 1 et X est un atome d'O ou de S ; - n est égal à 1, X est un atome de C et R1 et R1' sont des atomes d'hydrogène ; - n est égal à 1, X est un atome d'N et R1 est un atome d'hydrogène ; - n est égal à 1, X est un atome de C, R1, R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogènes et R1' est un groupement méthyle (- CH3) ou un groupement phényle (-C6H5) ; - n est égal à 1, X est un atome d'N, R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogènes et R1 est un groupement phényle (C6H5) ou un groupement benzyle (CH2C6H5). Les composés de formule (I) comportant au moins un atome de carbone asymétrique, peuvent exister sous forme de deux énantiomères. Ces énantiomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides, utiles par exemple pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), fond également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention. Selon un mode de réalisation, le composé (I) selon l'invention peut être de formule (la) suivante : (la) I-1,,,, N ,H\ 2N n RR32 o ou de formule (lb) suivante : (lb) Fl2ie. N,(\ R3 'n R2 15 0 Selon un mode de réalisation, le composé (I) selon l'invention de formule (la) suivante : 10 (la) 0 (22.2..,,\ N H2 ,,,, N R3 H2N n R2 0 a un groupement R1 qui peut être choisi parmi : 0 N H2 le groupe NH2 et le groupe N H 2 Selon un mode de réalisation, ledit composé de formule (lb) suivante : R2II R3II R1 H2N RR R 3 2,I X -R1' / ',.- N ,(,)\ R3 0 a un groupement R1 qui peut être choisi parmi : 0 0 N H2 (22.2..,,\ N H 2 le groupe NH2 et le groupe NH2 - (lb) H2N 'n R2 Selon un mode de réalisation, le composé selon l'invention a un nombre n qui est égal à 0 et un atome X qui est un atome d'azote.
Selon un mode de réalisation, le composé selon l'invention a un ou des groupement(s) : - R2', R2", R3' et R3" qui sont différents d'un atome d'hydrogène ; ou - R2" qui est un atome d'hydrogène et R2', R3' et R3" qui sont différents d'un atome d'hydrogène ; ou - R2' qui est un atome d'hydrogène et R2", R3" et R3' qui sont différents d'un atome d'hydrogène ; ou - R2' et R3' qui sont des atomes d'hydrogène et R2" et R3" qui sont différents d'un atome d'hydrogène ; ou - R2" et R3" qui sont des atomes d'hydrogène et R2' et R3' qui sont différents d'un atome d'hydrogène ; ou - R2' et R2" qui sont des atomes d'hydrogène et R3' et R3" qui sont différents d'un atome d'hydrogène ; ou - R2', R2", R3' et R3" qui sont des atomes d'hydrogène. Selon un mode de réalisation, l'acide organique ou inorganique est choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, lactique, acétique, adipique, alginique, aspartique, benzoïque, benzenesulfonique, bisulfique, butyrique, citrique, camphorique, camphorsulfonique, gluconique, dodecylsulfonique, ethanesulfonique, fumarique, glucoheptanoïque, heptanoïque, hexanoïque, 2-hydroxyethanesulfonique, maléique, méthanesulfonique, 2- naphthalènesulfonique, nicotinique, oxalique, palmoïque, palmitique, pectinique, 3-phenylpropionique, picrique, pivalique, propionique, succinique et undécanoique. Selon un mode de réalisation, le composé selon l'invention est choisi parmi : - 4d : (2R)-2,3-diamino-1-(azepan-1-yl)propan-1-one ; - 4g : (2R)-2,3-diamino-1-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one ; - 4h : (2R)-2,3-diamino-1-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)propan-1-one ; - 4j : (2R)-2,3-diamino-1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propan-1- one ; - 4k : (2R)-2,3-diamino-144-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]propan-1- one ; - 4m : (2R)-2,3-diamino-1-(4-butylpiperazin-1-yl)propan-1-one ; - 6a : (2R,21R)-1,11-(piperazine-1,4-diy1)bis(2,3-diaminopropan-1-one) - 6b : (2R,21R)-1 1'41 ,4-d iazepane-1 ,4-diy1)bis(2,3-diaminopropan-1 - one) ; - 11 : (2R)-2,3-diamino-1-{4-[(8-hydroxyquinolin-5-yl)methyl] piperazin1-yllpropan-1-one ; et - 13 : (2R)-2,3-diamino-1-{442-(8-hydroxyquinolin-5-yl)acetyl]piperazin1 -yllpropan-1 -one.
L'invention concerne aussi l'utilisation d'un composé selon l'invention pour piéger un alpha-oxoaldéhyde ou un aldéhyde alpha, béta-insaturé ou un composé selon l'invention pour son utilisation comme agent de piégeage ou comme piégeur d'un alpha-oxoaldéhyde ou d'un aldéhyde alpha, béta- insaturé. L'alpha-oxoaldéhyde peut être issu de la dégradation du glucose. L'alphaoxoaldéhyde issu de la dégradation du glucose peut être choisi parmi le glyoxal, le méthylglyoxal et le 3-deoxyglucosone.
L'aldéhyde alpha, béta-insaturé peut être issu de la dégradation oxydative d'acide gras. L'aldéhyde alpha, béta-insaturé issu de la dégradation oxydative d'acide gras peut être choisi parmi l'acroléine, le malondialdéhyde et le 4-hydroxynonenal.30 L'invention est également relative à un composé selon l'invention pour son utilisation comme médicament. Selon un premier aspect d'utilisation thérapeutique, l'invention a pour objet un composé selon l'invention ou un composé de formule (I) El2N R2' R3 Ri (I) R2" R" 1 3 / X-R1' H2N>NH\ n R3 R2 0 dans laquelle : - n est égal à 0, X est un atome de C et R1, R1', R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogène ; - n est égal à 1, X est un atome d'O ou de S, R1 et R1' sont inexistants et R2, R3, R2', R3', R3" et R"2 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle ; - n est égal à 1, X est un atome de C, R1 et RI sont des atomes d'hydrogène et R2, R3, R2', R3', R3" et R"2 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle ; - n est égal à 1, X est un atome d'N, R1 est un atome d'hydrogène et R2, R3, R2', R3', R3" et R2" sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle ; - n est égal à 1, X est un atome de C, R1, R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogènes et RI est un groupement méthyle (- CH3) ou un groupement phényle (C6H5) ; - n est égal à 1, X est un atome d'N, R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogènes et R1 est un groupement phényle (-C6H5) ou un groupement benzyle (-CH2C6H5). pour traiter ou prévenir une pathologie neurodégénérative. Ladite pathologie neurodégénérative peut être choisie parmi la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson.
Selon un second aspect d'utilisation thérapeutique, l'invention a pour objet un composé selon l'invention ou un composé de formule (I) El2N R2' R3 R1 (I) R2" R3" 1 / X-R1' H2N>NH\ n R3 R2 0 dans laquelle : - n est égal à 0, X est un atome de C et R1, R1', R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogène ; - n est égal à 1, X est un atome de C, R1, R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogènes et R1' est un groupement méthyle (CH3) ou un groupement phényle (C6H5) ; - n est égal à 1, X est un atome d'N, R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogènes, R1' est inexistant et R1 est un groupement phényle (C6H5) ou un groupement benzyle (CH2C6H5) pour traiter ou prévenir des affections liées au diabète. Lesdites affections liées au diabète peuvent être choisies parmi l'athérosclérose, la 20 rétinopathie, la néphropathie, la neuropathie, les micro- et macroangiopathies, la cataracte, l'amyloïdose, les troubles rhumatismaux et les ulcères variqueux et artériels. Selon un troisième aspect d'utilisation thérapeutique, l'invention a pour 25 objet un composé selon l'invention ou un composé de formule (I) H2N R2' R3 Ri (I) R2" R11 1 3 / X-R1' H2N>NH\ n R3 R2 0 dans laquelle : - n est égal à 0, X est un atome de C et R1, R1', R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogène ; - n est égal à 1, X est un atome d'O ou de S, R1 et R1' sont inexistants et R2, R3, R2', R3', R3" et R"2 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle ; - n est égal à 1, X est un atome de C, R1 et RI sont des atomes d'hydrogène et R2, R3, R2', R3', R3" et R"2 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle ; - n est égal à 1, X est un atome d'N, R1 est un atome d'hydrogène et R2, R3, R2', R3', R3" et R2" sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle ; - n est égal à 1, X est un atome de C, R1, R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogènes et RI est un groupement méthyle (CH3) ou un groupement phényle (C6H5) ; - n est égal à 1, X est un atome d'N, R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogènes et R1 est un groupement phényle (C6H5) ou un groupement benzyle (CH2C6H5) ; pour traiter ou prévenir un cancer. Ledit cancer peut être choisi parmi le cancer de la peau, le cancer colorectal, le cancer du poumon et le cancer du sein.
L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I) selon l'invention, ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvate dudit composé (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment pour la prévention et/ou le traitement des maladies impliquant une accumulation d'AGE ou d'ALE telles que les complications pathologiques liées au diabète (micro et macroangiopathies dont l'athérosclérose coronaire et cérébrovasculaire, la rétinopathie et la néphropathie, problèmes de cicatrisation), les maladies neurodégénératives (maladies d'Alzheimer et de Parkinson), la cataracte, l'ostéoporose, l'amyloïdose ou le vieillissement de la peau.
Selon un autre de ses aspects, l'invention a aussi pour objet une composition comprenant au moins un composé selon l'invention. Il peut s'agir de compositions pharmaceutiques, cosmétiques ou agroalimentaires, renfermant en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, d'un des hydrates ou d'un des solvates dudit composé, et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement, cosmétiquement ou agroalimentairement 2 0 acceptables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique, cosmétique ou agroalimentaire et le mode d'administration souhaités, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. 25 Dans les compositions selon la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, topique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, son sel, son solvate ou son hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange par exemple avec des 30 excipients pharmaceutiques, cosmétiques ou agroalimentaires classiques, aux animaux et aux êtres humains.
L'invention a également trait à l'utilisation d'une composition telle que définie précédemment dans le domaine cosmétique ou agroalimentaire. Selon un mode de réalisation, il s'agit d'une utilisation cosmétique pour traiter ou prévenir le vieillissement de la peau. Le principe actif de formule (I) ci-dessus, son sel, son solvate ou son hydrate éventuel, dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, topique ou rectale, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange par exemple avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies mentionnées ci-dessus.
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention, d'un sel pharmaceutiquement acceptable ou d'un hydrate dudit composé.
Brève description des figures - Les figures 1 et 2 représentent des courbes de concentrations de glyoxal (GO) pour la figure 1 et de métylglyoxal (MGO) pour la figure 2, et ce au cours du temps après ajout d'un composé piégeur selon l'invention (composés 4c, 4e, 4h, 4k, 41, 6, 11 et 13) ou après ajout d'un composé de référence (aminoguanidine, D-Dap, D-Dap-L-Leu, 8- hydroxyquinoline). - La figure 3 représente la mesure de la fluorescence spécifique permettant de mettre en évidence la présence de produits de glycation avancée générés par la réaction du glucose et de certains de ses produits de dégradation avec les protéines.
D'autres avantages pourront encore apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, illustrés par les figures annexées, donnés à titre illustratif.
EXEMPLES 1/ Synthèse de composés selon l'invention 1.1. Synthèse du composé 1 Une suspension d'acide (2R)-2,3-diaminopropanoïque sous forme monochlorhydrate (20,0 g ; 142 mmol) dans un mélange de dioxane (142 mL) et d'eau (142 mL) est placée sous agitation entre 0 et 5°C. De la triéthylamine (59,0 mL ; 426 mmol ; 3 éq.) est alors additionnée au milieu qui s'homogénéise au bout de quelques minutes. Du di-tert-butyl dicarbonate (62,0 g ; 284 mmol ; 2 éq.) est ensuite ajouté, en 4 portions, sur 30 min, en veillant à maintenir la température inférieure à 10°C. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 16 h à 20°C. Le milieu est ensuite concentré au demi, sous pression réduite, avant d'être repris avec de l'éther diéthylique (300 mL) et de l'acide chlorhydrique 1M (300 mL). Après décantation, les phases sont séparées et une extraction à l'éther diéthylique (2 x 300 mL) est réalisée sur la phase aqueuse. Les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure (300 mL), séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est séché plusieurs heures sous vide poussé, trituré, pour donner le composé attendu 1 sous forme de solide blanc (42,4 g ; 139 mmol ; 98%). BocHN BocHNOH O 1 RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) Ô (ppm) : 9,40 (s, 1H) ; 6,29/5,80 (2s, 1H) ; 5,50/5,21 (2s, 1H) ; 4,33 (m, 1H) ; 3,54 (m, 2H), 1,44 (s, 18H). RMN 130 (CDCI3, 75 MHz) Ô (ppm) : 173,4 ; 156,9 ; 156,3 ; 80,7 ; 80,4 ; 54,7 ; 42,2 ; 28,3. 1.2. Synthèse des composés 3a-k Méthode générale A - Réaction de couplage A une solution du composé 1 (1 éq.) dans du dichlorométhane (10 mL/mmol), placée sous agitation entre 0 et 5°C, sont additionnés 10 successivement du chlorhydrate de 1-éthy1-3-(3- d iméthylaminopropyl)carbod iim ide (1,2 éq.) puis de l'1- hydroxybenzotriazole monohydrate (1,1 éq.). Après 30 min d'agitation à la même température, le dérivé aminé 2 (1,0 éq.), choisi en fonction du composé 3a, b, c, d, e, f, g, h, i, j ou k visé, est additionné puis la solution 15 est maintenue sous agitation pendant 15 h en laissant la température remonter à 20°C. Le mélange réactionnel est alors chargé avec de la silice (1,5 g/mmol) avant d'être concentré sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'une fine poudre sèche. Une purification par chromatographie sur gel de silice est ensuite réalisée en déposant directement la poudre 20 obtenue en tête de colonne (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle, 70/30 à 40/60 ou dichlorométhane/méthanol, 98/2 à 95/5). Le composé attendu 3a, b, c, d, e, f, g, h, i, j ou k est obtenu sous forme de solide (76-98%). 1.2.1. Composé 3a 25 Le dérivé aminé 2 utilisé pour obtenir le composé 3a est : H" BocHN BocHN 1\rj." RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) Ô (ppm) : 5,57 (s, 1H) ; 5,15 (s, 1H) ; 4,54 (s, 1H) ; 3,75-3,28 (m, 5H) ; 3,24 (m, 1H) ; 2,02-1,78 (m, 4H) ; 1,41 (s, 18H). RMN 130 (CDCI3, 75 MHz) Ô (ppm) : 168,5 ; 156,0 ; 155,5 ; 79,8 ; 79,4 ; 52,0 ; 46,4 ; 46,0 ; 42,6 ; 28,3 ; 26,0 ; 24,0. 1.2.2. Composé 3b Le dérivé aminé 2 utilisé pour obtenir le composé 3b est : FIN BocHN ,',,,\, BocHN N o 3b RMN 1H (CD013, 300 MHz) Ô (ppm) : 5,60 (s, 1H) ; 5,05 (s, 1H) ; 4,72 (s, 1H) ; 3,70-3,32 (m, 5H) ; 3,22 (m, 1H) ; 1,68-1,49 (m, 6H) ; 1,42 (s, 18H). RMN 130 (CD013, 75 MHz) Ô (ppm) : 168,0 ; 156,1 ; 155,4 ; 79,8 ; 79,4 ; 50,2 ; 46,6 ; 43,2 ; 28,3 ; 26,3 ; 25,4 ; 24,4. 1.2.3. Composé 3c /\/ Le dérivé aminé 2 utilisé pour obtenir le composé 3c est : H BocHN /\./ = BocHN N o 3c RMN 1H (CD013, 300 MHz) Ô (ppm) : 5,63 (s, 1H) ; 5,04 (s, 1H) ; 4,72 (m, 1H) ; 4,48 (d, J=13,4 Hz, 1H) ; 3,93 (d, J=13,4 Hz, 1H) ; 3,37 (m, 1H) ; 3,20 (m, 1H) ; 3,04 (m, 1H) ; 2,58 (m, 1H) ; 1,64 (m, 3H) ; 1,42 (s, 18H) ; 1,30- 0,97 (m, 2H) ; 0,93 (dd, 3J=6,2 Hz, 3J=6,2 Hz, 3H).
RMN 130 (CDCI3, 75 MHz) Ô (ppm) : 167,9 ; 155,9 ; 154,9 ; 79,7 ; 79,3 ; 53,3 ; 53,1 ; 45,9 ; 45,7 ; 43,5 ; 43,0 ; 42,7 ; 42,5 ; 34,5 ; 34,4 ; 33,6 ; 33,5 ; 31,0 ; 30,9 ; 38,3 ; 21,6 ; 21,5. 1.2.4. Composé 3d Le dérivé aminé 2 utilisé pour obtenir le composé 3d est : H 0 BocHN ......".............., 0 BocHN 3d RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) Ô (ppm) : 5,55 (s, 1H) ; 5,14 (s, 1H) ; 4,72 (s, 1H) ; 3,94-3,05 (m, 6H) ; 2,01-1,27 (m, 26 H). RMN 130 (CDCI3, 75 MHz) Ô (ppm) : 169,9 ; 155,9 ; 155,3 ; 79,7 ; 79,3 ; 60,1 ; 47,7 ; 46,3 ; 43,2 ; 29,0 ; 28,3 ; 27,2 ; 27,1 ; 26,5. 1.2.5. Composé 3e 0 Le dérivé aminé 2 utilisé pour obtenir le composé 3e est : H N ..,.....,___ BocH N 0 BocH N N 0 3e RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) Ô (ppm) : 5,62 (d, 3J=7,9 Hz, 1H) ; 5,19 (s, 1H) ; 4,69 (m, 1H) ; 3,79-3,46 (m, 8H) ; 3,33 (m, 1H) ; 3,20 (m, 1H) ; 1,38 (s, 18H).
RMN 130 (CDCI3, 75 MHz) Ô (ppm) : 168,7 ; 155,9 ; 155,3 ; 79,8 ; 79,4 ; 66,5 ; 50,0 ; 45,9 ; 42,9 ; 42,4 ; 28,2. 1.2.6. Composé 3f s Le dérivé aminé 2 utilisé pour obtenir le composé 3f est : FIN BocHN S BocHN N 0 3f RMN 1 H (CDCI3, 300 MHz) Ô (ppm) : 5,58 (d, 3J=7,7 Hz, 1H) ; 5,08 (s, 1H) ; 4,71 (m, 1H) ; 3,91 (m, 2H) ; 3,77 (m, 2H) ; 3,33 (m, 1H) ; 3,21 (m, 1H) ; 2,62 (m, 4H) ; 1,40 (s, 18H). RMN 130 (CDCI3, 75 MHz) Ô (ppm) : 168,8 ; 155,9 ; 155,3 ; 79,9 ; 79,5 ; 50,1 ; 48,2 ; 44,8 ; 43,0 ; 28,2 ; 27,8 ; 27,2. 1.2.7. Composé 3q Le dérivé aminé 2 utilisé pour obtenir le composé 3g est : BocHN V BocHN N RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) Ô (ppm) : 5,59 (d, 3J=6,8 Hz, 1H) ; 5,13 (s, 1H) ; 4,70 (m, 1H) ; 3,57 (m, 4H) ; 3,34 (m, 1H) ; 3,13 (m, 1H) ; 2,38 (m, 4H) ; 2,25 (s, 3H) ; 1,38 (s, 18H). RMN 130 (CDCI3, 75 MHz) Ô (ppm) : 168,4 ; 155,9 ; 155,3 ; 79,8 ; 79,4 ; 54,9 ; 54,4 ; 50,0 ; 45,8 ; 45,3 ; 43,1 ; 42,0 ; 28,3. 1.2.8. Composé 3h N Le dérivé aminé 2 utilisé pour obtenir le composé 3h est : H''' N HN BocHN N BocHN N o 3h RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) Ô (ppm) : 5,58 (d, 3J=7,9 Hz, 1H) ; 5,07 (s, 1H) ; 4,72 (m, 1H) ; 3,66 (m, 4H) ; 3,37 (m, 1H) ; 3,15 (m, 1H) ; 2,51 (m, 4H) ; 2,24 (m, 1H) ; 1,77 (m, 4H) ; 1,58 (m, 2H) ; 1,39 (s, 18H) ; 1,17 (m, 4H).
RMN 130 (CDCI3, 75 MHz) Ô (ppm) : 168,1 ; 155,9 ; 155,3 ; 79,7 ; 79,3 ; 63,4 ; 50,0 ; 49,0 ; 48,5 ; 46,0 ; 43,2 ; 42,6 ; 28,8 ; 28,3 ; 26,1 ; 25,7. 1.2.9. Composé 3i N Le dérivé aminé 2 utilisé pour obtenir le composé 3i est : FIN BocH N \ N BocHN N\/ o 1 0 3i RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) Ô (ppm) : 7,27 (m, 2H) ; 6,91 (m, 3H) ; 5,63 (d, 3J=7,4 Hz, 1H) ; 5,12 (s, 1H) ; 4,81 (m, 1H) ; 3,74 (m, 4H) ; 3,43 (m, 1H) ; 3,22 (m, 5H) ; 1,43 (s, 18H). RMN 130 (CDCI3, 75 MHz) Ô (ppm) : 168,2 ; 155,6 ; 155,0 ; 150,3 ; 128,8 ; 15 120,1 ; 116,2 ; 79,5 ; 79,1 ; 49,8 ; 49,2 ; 48,8 ; 45,0 ; 42,7 ; 41,7 ; 27,9. 1.2.10. Composé 3i NC)H Le dérivé aminé 2 utilisé pour obtenir le composé 3j est : HN 2 9810 73 23 BocHNN OH N BocHN o à RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) Ô (ppm) : 5,70 (d, 3J=8,1 Hz, 1H) ; 5,24 (s, 1H) ; 4,66 (m, 1H) ; 3,66-3,40 (m, 6H) ; 3,26 (m, 1H) ; 3,14 (m, 1H) ; 2,96 (s, 1H) ; 2,58-2,28 (m, 6H) ; 1,33 (s, 18H). 5 RMN 130 (CDCI3, 75 MHz) Ô (ppm) : 168,4 ; 155,9 ; 155,2 ; 79,6 ; 79,2 ; 59,3 ; 57,8 ; 52,8 ; 52,3 ; 49,9 ; 45,2 ; 42,7 ; 41,9 ; 28,1. 1.2.11. Composé 3k N OH Le dérivé aminé 2 utilisé pour obtenir le composé 3k est : FIN BocHN N 0 H BocH N N o 3 k RMN 1H (CD013, 300 MHz) Ô (ppm) : 5,62 (d, 3J=8,1 Hz, 1H) ; 5,05 (s, 1H) ; 4,71 (m, 1H) ; 3,76 (t, 3J=5,7 Hz, 2H) ; 3,69 (m, 4H) ; 3,36 (m, 1H) ; 3,23 (m, 1H) ; 2,75 (t, 3J=5,7 Hz, 2H) ; 2,65 (m, 5H) ; 1,79 (quint, 3J=5,7 Hz, 2H) ; 1,41 (s, 18H).
RMN 130 (CD013, 75 MHz) Ô (ppm) : 168,3 ; 156,1 ; 155,4 ; 80,0 ; 79,6 ; 62,9 ; 57,5 ; 52,8 ; 52,4 ; 50,3 ; 44,7 ; 43,0 ; 41,4 ; 28,3 ; 27,1. 1.3. Synthèse du composé 31 A une suspension du composé 1 (1,82 g ; 6 mmol) et d'1- hydroxybenzotriazole monohydrate (1,01 g ; 6,6 mmol ; 1,1 éq.) dans de l'acétonitrile (60 mL), placée sous agitation à 0°C, est additionné du chlorhydrate de 1-éthy1-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide (1,27 g ; 6,6 mmol ; 1,1 éq.). Après 15 min d'agitation à 0°C, cette solution est transférée dans une ampoule de coulée puis est additionnée (débit = 1mL/min) à une solution de pipérazine (5,17 g ; 60 mmol ; 10 éq.) dans de l'acétonitrile (540 mL), à 0°C, sous forte agitation. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 15 h en laissant la température remonter à 20°C. Le mélange est ensuite filtré sur verre fritté avant d'être concentré sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est alors purifié, en 3 lots, par chromatographie en phase inverse (colonne Chromabond Flash RS40 C18ec) selon les conditions suivantes : gradient d'élution = 10% B de 0 à 5 min puis 10 à 80% B de 5 à 35 min (avec A = eau et B = acétonitrile), débit = 40 mL/min, détection = UV à 200 nm. Les fractions collectées à environ 15 min sont rassemblées et lyophilisées pour donner le composé attendu 31 sous forme d'un solide blanc (1,68 g ; 4,5 mmol ; 75%). BocHN r"NH BocHNN o 31 RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) Ô (ppm) : 5,66 (s, 1H) ; 5,15 (s, 1H) ; 4,70 (s, 1H) ; 3,60-3,44 (m, 4H) ; 3,34 (m, 1H) ; 3,18 (m, 1H) ; 2,90-2,76 (m, 4H) ; 1,88 (s, 1H); 1,40 (s, 18H). RMN 130 (CDCI3, 75 MHz) Ô (ppm) : 168,4 ; 155,9 ; 155,4 ; 79,8 ; 79,4 ; 50,0 ; 46,7 ; 46,1 ; 45,6 ; 43,2 ; 43,1 ; 28,2. MS (ESI+) : m/z = 373 [M-FH] ; 395 [M+Na]. 1.4. Synthèse du composé 3m A une solution du composé 31 (558 mg ; 1,5 mmol) dans de l'acétonitrile (30 mL) sont additionnés successivement du carbonate de potassium (207 mg ; 1,5 mmol ; 1 éq.) puis du 1-bromobutane (165 pL ; 1,5 mmol ; 1 éq.). Le milieu réactionnel est ensuite maintenu sous agitation, à reflux, pendant 24 h avant d'être filtré sur coton et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol, 95/5) pour donner le composé attendu 3m sous forme de solide blanc (74%). 2 9810 73 25 BocH N N BocH N N 0 3m RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) Ô (ppm) : 5,57 (d, 3J=7,2 Hz, 1H) ; 5,06 (s, 1H) ; 5 4,71 (m, 1H) ; 3,58 (m, 4H) ; 3,37 (m, 1H) ; 3,16 (m, 1H) ; 2,42 (m, 4H) ; 2,31 (m, 2H) ; 1,41 (s, 18H) ; 1,31 (m, 4H) ; 0,89 (t, 3J=7,2 Hz, 3H). RMN 130 (CDCI3, 75 MHz) Ô (ppm) : 168,3 ; 155,9 ; 155,3 ; 79,8 ; 79,4 ; 58,1 ; 53,2 ; 52,7 ; 50,1 ; 45,5 ; 43,2 ; 42,1 ; 28,8 ; 28,3 ; 20,5 ; 13,9. MS (ESI+) : m/z = 429 [M-FH] ; 451 [M+Na] ; 492 [M+MeCN-FNa]. 10 1.5. Synthèse des composés 5a-b 1.5.1. Synthèse du composé 5a La méthode générale A définie ci-dessus a été appliquée sur le 15 composé 1, en utilisant de la pipérazine (0,5 éq.), en tant que dérivé aminé 2. Le composé 5a est obtenu sous forme d'un solide blanc (90%). 0 BocH NN H Boc 1\1" BocH N N v NHBoc 0 5a RMN 1H (CD013, 300 MHz) Ô (ppm) : 5,58 (m, 2H) ; 5,04 (s, 2H) ; 4,71 (m, 2H) ; 3,86-3,47 (m, 8H) ; 3,35 (m, 4H) ; 1,42 (s, 36H). 20 RMN 130 (CD013, 75 MHz) Ô (ppm) : 168,8 ; 156,0 ; 155,3 ; 80,0 ; 79,7 ; 50,6 ; 50,3 ; 45,3 ; 45,0 ; 43,0 ; 42,1 ; 41,6 ; 28,3. MS (ESI+) : m/z = 659 [M+H] ; 681 [M-FNa]. 1.5.2. Synthèse du composé 5b La méthode générale A a été appliquée sur le composé 1 en utilisant de l'homo pipérazine (0,5 éq.) en tant que dérivé aminé 2. Le composé 5b est obtenu sous forme d'un solide blanc (84%). 0 NHBoc BocHN BocHNN - -NHBoc 0 5b RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) Ô (ppm) : 5,56 (m, 2H) ; 5,14 (s, 2H) ; 4,65 (m, 2H) ; 3,94-3,26 (m, 12H) ; 2,21-1,72 (m, 2H) ; 1,40 (s, 36H). RMN 130 (CDCI3, 75 MHz) Ô (ppm) : 170,7 ; 170,5 ; 156,0 ; 155,4 ; 80,0 ; 79,6 ; 50,8 ; 50,5 ; 45,8 ; 48,1 ; 47,5 ; 47,3 ; 46,9 ; 46,4 ; 45,8 ; 44,9 ; 42,9 ; 42,7 ; 42,5 ; 28,3 ; 26,7. MS (ESI+) : m/z = 673 [M-FH] ; 695 [M+Na]. 1.6. Synthèse des composés 4a-m et 6a-b Méthode générale B - Réaction de déprotection A une solution du composé 3a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, I, m, 5a ou 5b (1 éq.) dans de l'éther diéthylique (1,25 mL/mmol) est additionnée une solution d'acide chlorhydrique 4M dans le dioxane (2,5 mL/mmol ; 10 éq.). Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant 12 h, au cours desquelles apparait progressivement un précipité. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite puis le résidu solide obtenu est dissout dans de l'eau distillée (5 mL/mmol). Cette solution aqueuse est lavée avec de l'éther diéthylique (3 x 2,5 mL/mmol), filtrée sur membrane 0,45 pm et lyophilisée pour donner le composé attendu correspondant, à savoir 4a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, I, m, 6a ou 6b sous forme de chlorhydrate (85-98%). 2 9810 73 27 1.6.1. Synthèse du composé 4a NrID 0 4a RMN 1H (D20, 300 MHz) Ô (ppm) : 4,72 (m, 1H) ; 3,77-3,42 (m, 6H) ; 1,99 5 (m, 4H). RMN 130 (D20, 75 MHz) Ô (ppm) : 163,3 ; 49,0 ; 46,7 ; 46,5 ; 38,0 ; 24,9 ; 23,1. MS (ESI+) : m/z = m/z = 158 [M-FH] ; 180 [M+Na] ; 199 [M+MeCN-FH] ; 221 [M+MeCN-FNa] ; 337 [2M-FNa]. 10 1.6.2. Synthèse du composé 4b H2N N H2N 0 4b RMN 1H (D20, 300 MHz) Ô (ppm) : 4,93 (m, 1H) ; 3,84-3,34 (m, 6H) ; 1,68 (s, 6H). 15 RMN 130 (D20, 75 MHz) Ô (ppm) : 163,5 ; 48,2 ; 47,2 ; 44,4 ; 39,2 ; 25,9 ; 24,9 ; 23,4. MS (ESI+) : m/z = 172 [M-FH] ; 194 [M-FNa] ; 213 [M-FMeCN-FH] ; 235 [M-FMeCN-FNa]. 20 1.6.3. Synthèse du composé 4c H2N /\/ = N H2N H2N H2N 0 4c RMN 1H (D20, 300 MHz) 6 (ppm) : 4,95 (m, 1H) ; 4,32 (m, 1H) ; 3,87 (m, 1H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,29 (m, 1H) ; 2,85 (m, 1H) ; 1,79 (m, 3H) ; 1,19 (m, 2H) ; 0,96 (m, 3H). RMN 130 (D20, 75 MHz) 6 (ppm) : 163,1 ; 162,9 ; 47,7 ; 46,1 ; 45,7 ; 43,4 ; 42,9 ; 38,8 ; 38,5 ; 33,4 ; 33,1 ; 32,5 ; 32,1 ; 29,6 ; 29,2 ; 20,3 ; 19,9. MS (ESI+) : m/z = 186 [M-FH] ; 208 [M+Na] ; 393 [2M-FNa]. 1.6.4. Synthèse du composé 4d H2N 4d RMN 1H (D20, 300 MHz) 6 (ppm) : 4,88 (m, 1H) ; 3,83 (m, 1H) ; 3,69 (m, 1H) ; 3,59 (m, 2H) ; 3,50 (m, 1H) ; 3,30 (m, 1H) ; 1,89-1,68 (m, 4H) ; 1,61 (m, 4H). RMN 130 (D20, 75 MHz) 6 (ppm) : 164,5 ; 47,9 ; 47,6 ; 46,7 ; 38,7 ; 27,7 ; 26,1 ; 25,9 ; 25,3.
MS (ESI+) : m/z = 186 [M-FH] ; 208 [M-FNa] ; 393 [2M-FNa]. 1.6.5. Synthèse du composé 4e H2N,... o H2N N o 4e RMN 1H (D20, 300 MHz) 6 (ppm) : 4,95 (m, 1H) ; 3,92-3,46 (m, 10H).
RMN 130 (D20, 75 MHz) 6 (ppm) : 164,3 ; 66,0 ; 65,9 ; 48,0 ; 46,0 ; 43,0 ; 39,0. MS (ESI-F) : m/z = 174 [M+H] ; 196 [M+Na] ; 215 [M-FMeCN-FH] ; 237 [M-FMeCN-FNa].25 1.6.6. Synthèse du composé 4f H2N s H2N N 0 4f RMN 1H (D20, 300 MHz) 6 (ppm) : 4,96 (dd, 3J=4,1 Hz, 3J=6,1 Hz, 1H) ; 4,21-4,09 (m, 1H) ; 4,05-3,94 (m, 1H) ; 3,89-3,80 (m, 1H) ; 3,72-3,61 (m, 1H) ; 3,57 (m, 2H) ; 2,96-2,66 (m, 4H). RMN 130 (D20, 75 MHz) 6 (ppm) : 163,7 ; 48,1 ; 47,7 ; 45,2 ; 38,5 ; 26,6 ; 25,9. MS (ESI+) : m/z = 190 [M-FH] ; 212 [M+Na] ; 401 [2M-FNa]. 1.6.7. Synthèse du composé 4q H2N N N H2N 0 4g RMN 1H (D20, 300 MHz) 6 (ppm) : 5,01 (m, 1H) ; 4,62 (m, 1H) ; 4,27 (m, 1H) ; 3,85-3,53 (m, 5H) ; 3,41-3,14 (m, 3H) ; 3,00 (m, 3H). RMN 130 (D20, 75 MHz) 6 (ppm) : 164,0 ; 52,0 ; 51,9 ; 51,7 ; 47,7 ; 47,5 ; 42,6 ; 42,4 ; 42,3 ; 42,2 ; 39,4 ; 39,2 ; 38,7 ; 38,2. MS (ESI+) : m/z = 187 [M-FH] ; 209 [M-FNa] ; 395 [2M-FNa]. 1.6.8. Synthèse du composé 4h H2N N H2N ...,---..........i N.............'--- 0 4h RMN 1H (D20, 300 MHz) 6 (ppm) : 4,97 (m, 1H) ; 4,68 (m, 1H) ; 4,28 (m, 1H) ; 3,86-3,51 (m, 5H) ; 3,46-3,16 (m, 4H) ; 2,11 (m, 2H) ; 1,92 (m, 2H) ; 1,68 (m, 1H) ; 1,58-1,08 (m, 5H). RMN 130 (D20, 75 MHz) 6 (ppm) : 163,9 ; 65,9 ; 65,7 ; 47,6 ; 47,2 ; 46,8 ; 42,4 ; 39,5 ; 38,7 ; 38,3 ; 26,1 ; 24,0. MS (ESI+) : m/z = 255 [M-FH] ; 277 [M+Na] ; 531 [2M-FNa]. 1.6.9. Synthèse du composé 4i H2N /N H2N N o 4i RMN 1H (D20, 300 MHz) 6 (ppm) : 7,60 (m, 5H) ; 5,07 (dd, 3J=3,8 Hz, 3J=6,2 Hz, 1H) ; 4,32-4,22 (m, 1H) ; 4,20-4,07 (m, 2H) ; 4,04-3,93 (m, 1H) ; 3,91-3,78 (m, 4H) ; 3,73-3,57 (m, 2H). RMN 130 (D20, 75 MHz) 6 (ppm) : 164,1 ; 140,7 ; 130,1 , 129,5 ; 120,0 ; 53,3 ; 53,2 ; 47,6 ; 42,9 ; 40,0 ; 38,5.
MS (ESI+) : m/z = 249 [M-FH] ; 271 [M-FNa] ; 519 [2M-FNa]. 1.6.10. Synthèse du composé 4i H2N N 0 H N H2N o 41 RMN 1H (D20, 300 MHz) 6 (ppm) : 5,01 (m, 1H) ; 4,24 (m, 1H) ; 3,98 (m, 2H) ; 3,90-3,72 (m, 3H) ; 3,69-3,52 (m, 4H) ; 3,51-3,18 (m, 4H). RMN 130 (D20, 75 MHz) 6 (ppm) : 164,0 ; 57,7 ; 54,3 ; 50,5 ; 47,6 ; 42,0 ; 39,0 ; 38,4. MS (ESI-F) : m/z = 217 [M+H] ; 239 [M+Na] ; 280 [M+MeCN-FNa]. 2 9810 73 31 1.6.11. Synthèse du composé 4k H2N N/\OH N H2N 0 4k RMN 1H (D20, 300 MHz) 6 (ppm) : 5,00 (m, 1H) ; 4,26 (m, 1H) ; 3,87-3,68 (m, 5H) ; 3,67-3,51 (m, 4H) ; 3,46-3,12 (m, 4H) ; 2,02 (m, 2H). 5 RMN 130 (D20, 75 MHz) 6 (ppm) : 164,0 ; 58,0 ; 54,2 ; 50,5 ; 47,6 ; 42,1 ; 39,2 ; 38,4 ; 25,5. MS (ESI+) : m/z = 231 [M-FH] ; 253 [M+Na] ; 294 [M+MeCN-FNa]. 1.6.12. Synthèse du composé 41 H2N NH H2N N o 10 41 RMN 1H (D20, 300 MHz) 6 (ppm) : 5,00 (dd, 3J=3,9 Hz, 3J=6,3 Hz, 1H) ; 4,17-3,28 (m, 10H). RMN 130 (D20, 75 MHz) 6 (ppm) : 164,7 ; 48,1 ; 42,8 ; 42,6 ; 42,5 ; 39,5 ; 39,0. 15 MS (ESI+) : m/z = 173 [M-FH] ; 195 [M-FNa] ; 214 [M-FMeCN-FH] ; 236 [M-FMeCN-FNa] ; 367 [2M-FNa]. 1.6.13. Synthèse du composé 4m H2N N /\/\ H2N N 0 4m 20 RMN 1H (D20, 300 MHz) Ô (ppm) : 5,00 (m, 1H) ; 4,61 (m, 1H) ; 4,27 (m, 1H) ; 3,86-3,51 (m, 5H) ; 3,40-3,11 (m, 5H) ; 1,76 (m, 2H) ; 1,41 (sext, 3J=7,3 Hz, 2H) ; 0,95 (t, 3J=7,3 Hz, 3H). RMN 130 (D20, 75 MHz) Ô (ppm) : 164,4 ; 164,0 ; 56,6 ; 56,2 ; 50,4 ; 50,0 ; 47,7 ; 47,5 ; 42,2 ; 42,1 ; 39,4 ; 39,1 ; 38,7 ; 38,3 ; 24,8 ; 18,7 ; 12,3. MS (ESI+) : m/z = 229 [M-FH] ; 251 [M+Na] 1.6.14. Synthèse du composé 6a 0 H2N ..'.'.^.,\'.".',._,,.,NH2 H2N N \ NH2 0 6a RMN 1H (D20, 300 MHz) Ô (ppm) : 4,99 (m, 2H) ; 3,98 (m, 2H) ; 3,88-3,44 (m, 10H). RMN 130 (D20, 75 MHz) Ô (ppm) : 164,2 ; 164,0 ; 47,7 ; 47,6 ; 44,5 ; 43,9 ; 41,9 ; 41,4 ; 38,5 ; 38,4. 1.6.15. Synthèse du composé 6b H2N N ,,,,/ NH2 H2N 0 \ NH2 6b RMN 1H (D20, 300 MHz) Ô (ppm) : 4,91 (m, 2H) ; 4,16 (m, 2H) ; 3,91 (m, 2H) ; 3,68-3,45 (m, 6H) ; 3,42-3,09 (m, 2H) ; 2,18-1,82 (m, 2H). RMN 130 (D20, 75 MHz) Ô (ppm) : 165,0 ; 164,9 ; 48,3 ; 48,2 ; 48,1 ; 48,0 ; 47,8 ; 46,3 ; 45,9 ; 45,8 ; 45,2 ; 44,1 ; 38,7 ; 38,6 ; 38,4 ; 27,6 ; 27,0. 1.7. Synthèse du composé 7 A une suspension de 8-hydroxyquinoline (2,9 g ; 20 mmol) dans du formaldéhyde (4 mL) est additionné, goutte à goutte, sous forte agitation, de l'acide chlorhydrique à 37% (10 mL). Le milieu devient homogène et jaune vif et un fort dégagement de chaleur se produit au cours de l'addition. De l'acide chlorhydrique gaz est mis à buller dans le milieu pendant 1 h puis l'agitation est poursuivie pendant 5 h. La température diminue progressivement à environ 25°C et un précipité fin jaune apparait. Le milieu est ensuite filtré et le solide jaune résiduel est lavé à l'acide chlorhydrique à 37% (4 x 5 mL), puis séché sous vide poussé. Le composé 7 est obtenu sous forme d'un solide hygroscopique jaune vif (3,15 g ; 13,7 mmol ; 68%), immédiatement stocké sous argon à 4°C. HCI OH 7 RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) Ô (ppm) : 9,24 (dd, 4J=1,2 Hz, 3J=8,7 Hz, 1H) ; 9,13 (dd, 4J=1,2 Hz, 3J=5,2 Hz, 1H) ; 8,13 (dd, 3J=5,2 Hz, 3J=8,7 Hz, 1H) ; 7,87 (d, 3J=8,1 Hz, 1H) ; 7,54 (d, 3J=8,1 Hz, 1H) ; 5,32 (s, 2H). RMN 13C (DMSO-d6, 75 MHz) Ô (ppm) : 149,5 ; 144,4 ; 142,9 ; 132,3 ; 129,6 ; 127,8 ; 124,6 ; 122,8 ; 115,2 ; 43,1. 1.8. Synthèse du composé 8 A une solution, sous atmosphère d'argon, de cyanure de potassium (1,98 g ; 30 mmol ; 5 éq.) dans de la diméthylformamide anhydre (30 mL) 2 0 sont ajoutés successivement du tamis moléculaire 4A (6 g ; préalablement activé 3h à 300°C) puis le composé chloré 7 (1,38 g ; 6 mmol ; 1éq.). L'agitation est maintenue à 20°C pendant 19 h au cours desquelles le mélange réactionnel prend une couleur vert-jaunâtre. Le milieu est ensuite filtré sur coton avant d'être concentré sous pression 25 réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'eau (20 mL) et ce mélange est neutralisé, avec précaution, par ajout d'acide chlorhydrique 1M. Une extraction au dichlorométhane (4 x 60 mL) est alors réalisée puis les phases organiques réunies sont lavées à la saumure (20 mL), séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le solide pâteux noir obtenu est lavé à l'éther, trituré puis séché sous vide pour permettre l'obtention du composé attendu 8 sous forme d'un solide marron clair (974 mg ; 5,3 mmol ; 88 %). NC OH 8 RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) Ô (ppm) : 9,97 (s, 1H) ; 8,92 (dd, 4J=1,5 Hz, 3J=4,1 Hz, 1H) ; 8,45 (dd, 4J=1,5 Hz, 3J=8,6 Hz, 1H) ; 7,67 (dd, 3J=4,1 Hz, 3J=8,6 Hz, 1H) ; 7,51 (d, 3J=7,9 Hz, 1H) ; 7,09 (d, 3J=7,9 Hz, 1H) ; 4,37 (s, 2H). RMN 130 (DMSO-d6, 75 MHz) Ô (ppm) : 153,4 ; 148,2 ; 138,7 ; 132,2 ; 127,9 ; 126,4 ; 122,1 ; 119,1 ; 117,0 ; 110,6 ; 19,3. MS (ESI+) : m/z = 185 [M-FH]. 1.9. Synthèse du composé 9 Une suspension du composé 8 (184 mg ; 1 mmol) dans de l'acide chlorhydrique à 37% (5 mL) est portée à reflux pendant 3 h. Le milieu est ensuite concentré sous vide poussé afin de fournir le composé attendu 9 sous forme d'un solide jaune pâle (240 mg ; 1 mmol ; 100%). HO2C HCI OH 9 RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) Ô (ppm) : 9,11 (m, 2H) ; 8,07 (dd, 4J=5,2 Hz, 3J=8,6 Hz, 1H) ; 7,66 (s, 1H) ; 7,65 (d, 3J=7,9 Hz, 1H) ; 7,56 (d, 3J=7,9 Hz, 1H) ; 7,49 (s, 1H) ; 7,32 (s, 1H) ; 4,12 (s, 2H). RMN 130 (DMSO-d6, 75 MHz) Ô (ppm) : 172,2 ; 147,9 ; 144,0 ; 143,3 ; 131,6 ; 129,6 ; 128,7 ; 123,0 ; 122,0 ; 115,3 ; 36,8. MS (ESI+) : m/z = 204 [M-FH]. 1.10. Synthèse du composé 10 A une suspension du composé 7 (230 mg ; 1 mmol) dans l'acétonitrile (10 mL) sont ajoutés successivement du carbonate de potassium (276 mg ; 2 mmol ; 2 éq.) puis le composé 31 (373 mg ; 1 mmol ; 1 éq.). Le milieu réactionnel est maintenu sous forte agitation à 25°C pendant 24 h avant d'être filtré sur coton et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie en phase inverse (colonne Chromabond Flash RS15 C18ec) selon les conditions suivantes : gradient d'élution = 10 à 25% B de 0 à 40 min, 25 à 80% B de 40 à 45 min puis 80% B de 45 à 50 min (avec A = eau et B = acétonitrile), débit = 15 mL/min, détection = UV à 200 nm. Les fractions collectées à environ 41 min sont rassemblées et lyophilisées pour donner le composé attendu 10 sous forme d'un solide verdâtre (390 mg ; 0,74 mmol ; 74%). BocHN N \ /N BocHN N OH O 10 RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) Ô (ppm) : 8,79 (dd, 4J=1,5 Hz, 3J=4,2 Hz, 1H) ; 8,63 (dd, 4J=1,5 Hz, 3J=8,6 Hz, 1H) ; 7,46 (dd, 4J=4,2 Hz, 3J=8,6 Hz, 1H) ; 7,31 (d, 3J=7,8 Hz, 1H) ; 7,07 (d, 3J=7,8 Hz, 1H) ; 5,56 (d, 3J=7,7 Hz, 1H) ; 5,01 (m, 1H) ; 4,72 (m, 1H) ; 3,81 (s, 2H) ; 3,68-3,46 (m, 4H) ; 3,41 (m, 1H) ; 3,18 (m, 1H) ; 2,60-2,34 (m, 4H) ; 1,42 (s, 18H).
RMN 130 (CDCI3, 75 MHz) Ô (ppm) : 169,6 ; 156,0 ; 155,5 ; 152,0 ; 147,6 ; 138,8 ; 133,9 ; 129,1 ; 126,0 ; 123,7 ; 121,5 ; 108,6 ; 80,0 ; 79,2 ; 60,5 ; 52,9 ; 52,4 ; 50,3 ; 45,6 ; 43,3 ; 42,2 ; 28,3. MS (ESI+) : m/z = 530 [M-FH] ; 552 [M+Na]. 1.11. Synthèse du composé 11 La méthode générale B a été appliquée au composé 10 (390 mg ; 0,74 mmol) précédemment synthétisé, en tant que composé 3 dans ladite méthode définie plus haut, pour fournir le composé 11 correspondant au composé 10 déprotégé sous forme d'un solide jaune (270 mg ; 0,57 mmol ; 77%). H2N., N 4 HCI = ..'..-............', N.'........'..-- 1-12N o 11 RMN 1H (D20, 300 MHz) Ô (ppm) : 9,39 (d, 3J=8,8 Hz, 1H) ; 9,13 (d, 3J=5,3 Hz, 1H) ; 8,22 (dd, 3J=8,8 Hz, 3J=5,3 Hz, 1H) ; 8,04 (d, 3J=8,1 Hz, 1H) ; 7,56 (d, 3J=8,1 Hz, 1H) ; 4,99 (m, 3H) ; 4,18-3,78 (m, 10H). RMN 130 (D20, 75 MHz) Ô (ppm) : 164,7 ; 149,9 ; 143,4 ; 142,8 ; 142,7 ; 136,6 ; 129,4 ; 123,0 ; 115,8 ; 115,6 ; 55,7 ; 50,9 ; 50,7 ; 48,1 ; 42,6 ; 39,7 ; 38,9.
MS (ESI+) : m/z = 330 [M-FH] ; 352 [M-FNa] ; 371 [M-FMeCN-FH]. 1.12. Synthèse du composé 12 A une suspension du composé 9 (240 mg ; 1 mmol) dans l'acétonitrile (20 mL) sont additionnés successivement de la triéthylamine (404pL ; 3,6 mmol ; 3,6 éq.), le composé 31 (372 mg ; 1 mmol ; 1 éq.), du chlorhydrate de 1-éthy1-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide (230 mg ; 1,2 mmol ; 1,2 éq.) puis de l'1-hydroxybenzotriazole monohydrate (184 mg ; 1,2 mmol ; 1,2 éq.). Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à 20°C pendant 24 h avant d'être filtré sur coton, puis concentré sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie en phase inverse (colonne Chromabond Flash RS40 C18ec) selon les conditions suivantes : gradient d'élution = 10% B de 0 à 5 min puis 10 à 50% B de 5 à 35 min (avec A = eau et B = acétonitrile), débit = 40 mL/min, détection = UV à 200 nm. Les fractions collectées à environ 30 min sont rassemblées et lyophilisées pour donner le composé attendu 12 sous forme d'un solide beige (315 mg ; 0,56 mmol ; 56%). BocHN N BocH N N 0 12 RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) Ô (ppm) : 8,79 (d, 3J =4,1 Hz, 1H) ; 8,38 (d, 3J =8,5 Hz, 1H) ; 7,48 (dd, 3J=4,1 Hz, 3J=8,5 Hz, 1H) ; 7,27 (d, 3J =7,8 Hz, 1H) ; 7,09 (d, 3J=7,8 Hz, 1H) ; 5,57 (d, 3J=7,3 Hz, 1H) ; 5,04 (m, 1H) ; 4,69 (m, 1H) ; 4,04 (m, 2H) ; 3,56 (m, 8H) ; 3,32 (m, 2H) ; 1,39 (m, 18H).
RMN 130 (DMSO-d6, 75 MHz) Ô (ppm) : 169,5 ; 168,6 ; 155,9 ; 155,3 ; 151,7 ; 147,7 ; 138,6 ; 132,9 ; 128,2 ; 127,4 ; 121,9 ; 121,1 ; 109,2 ; 79,9 ; 79,5 ; 50,4 ; 45,9 ; 45,3 ; 42,9 ; 42,0 ; 41,3 ; 37,5 ; 28,3. MS (ESI+) : m/z = 558 [M-FH] ; 580 [M+Na]. 1.13. Synthèse du composé 13 La méthode générale B a été appliquée au composé 12 (315 mg ; 0,56 mmol) précédemment synthétisé, en tant que composé 3 dans ladite méthode définie plus haut, pour fournir le composé 13, correspondant au composé 10 déprotégé, sous forme d'un solide jaunâtre (240 mg ; 0,51 mmol ; 92%). 3 HCI o 13 RMN 1H (D20, 300 MHz) b (ppm) : 8,98 (m, 2H) ; 8,04 (dd, 3J=5,9 Hz, 3J=8,1 Hz, 1H) ; 7,55 (d, 3J=7,5 Hz, 1H) ; 7,35 (d, 3J=7,5 Hz, 1H) ; 5,01 (m, 1H) ; 4,36 (s, 2H) ; 4,10-3,50 (m, 10H).
RMN 130 (D20, 75 MHz) b (ppm) : 171,1 ; 164,1 ; 145,9 ; 143,4 ; 141,9 ; 131,6 ; 128,8 ; 128,7 ; 123,1 ; 121,3 ; 115,5 ; 47,7 ; 44,7 ; 44,6 ; 44,4 ; 44,1 ; 42,1 ; 41,9 ; 41,2 ; 40,7 ; 38,5 ; 35,1. MS (ESI+) : m/z = 358 [M-FH] ; 380 [M+Na].
II/ Mise en évidence de l'activité de composés selon l'invention en tant que piégeurs d'a-oxoaldéhvdes 11.1. Principe Une solution aqueuse de glucose (50mM dans du tampon phosphate à 100 mM, pH=7,4) est incubée à 37°C pendant 14 jours afin de générer « naturellement » du glyoxal (GO) et du methylglyoxal (MGO). Le composé testé est introduit au 7è" jour (concentration finale = 100 pM). Les concentrations du milieu en GO et en MGO sont mesurées à intervalles réguliers par dosage en LC-MS, après dérivatisation au 2,3- diaminonaphtalène, afin de déterminer l'effet du composé testé. H2N H2N OH a-D-glucose 37°C CO glyoxal (GO) 0 2,3-diaminonaphtalène (DAN) methylglyoxal (MGO) GO-DAN MGO-DAN Les résultats des dosages sont comparés avec ceux obtenus sans ajout de composé piégeur (témoin) et avec ceux obtenus lors de l'ajout d'un composé référence (Aminoguanidine, D-Dap, D-Dap-L-Leu, 8- hydroxyquinoline). 11.2. Protocole expérimental Une solution So de glucose (50 mM) dans du tampon phosphate (100 mM, pH=7,4) est préparée puis filtrée sur membrane stérile 0,2 pm dans un tube Falcon stérile, sous hotte filtrante à flux laminaire vertical. Plusieurs tubes Eppendorf (1,5 mL) stériles à capuchon sont alors chargés avec 1000 pL de solution So puis bouchés et placés à 37°C, dans l'obscurité, pendant 14 jours (série « témoin »). Le reste de solution So est incubé de la même façon, en tube Falcon. Les tubes Eppendorf sont ensuite retirés, un par un, à intervalles réguliers (environ 24 h) et sont immédiatement placés à -20°C en attente d'analyse. A J=7, une solution aqueuse Si du composé testé (5 mM) est préparée puis filtrée sur membrane stérile 0,2 pm dans un tube Falcon stérile, sous hotte filtrante à flux laminaire vertical. Un mélange de la solution Si (140 pL) et de la solution So restante, incubée 7 jours à 37°C, (6860 pL) est alors réalisé avant d'être réparti entre 6 tubes Eppendorf stériles (6 x 1000 pL) qui sont ensuite bouchés et placés à 37°C, dans l'obscurité, pendant 7 jours (série « test »). Ces tubes sont retirés, un par un, à intervalles réguliers (environ 24 h) et sont immédiatement placés à -20°C en attente d'analyse. A J=14, les tubes des séries « témoin » et « test » sont décongelés et traités chacun avec 100 pL d'une solution de 2,3-diaminonaphtalène (10 mM) afin de dérivatiser le GO et le MGO, respectivement sous forme de GO-DAN et de MGO-DAN. Après homogénéisation (vortex pendant 10 sec), les tubes sont laissés 24 h au repos, à 20°C, dans l'obscurité. Le GO-DAN et le MGO-DAN sont ensuite dosés dans chaque échantillon par LC-MS (Shimadzu LCMS-2020), par calibration externe réalisée avec des solutions étalons de GO-DAN et de MGO-DAN, selon les conditions suivantes. Colonne : Shim-pack XR-ODS II (75 x 2 mm, 80A), température : 40°C, éluant : eau/méthanol (50/50) + 0,1% d'acide formique, débit : 300 pL/min, durée d'analyse : 10 min, volume d'injection : 1 pL, détection : ESI+ en mode SIM (m/z = 181,1 et 195,1) avec les paramètres suivants : interface voltage=4,5 kV, DL voltage=10 V, Q-array DC=0 V, Q-array RF=40 V (pour m/z = 181,1) ou 10V (pour m/z =195,1). Les composés GO-DAN et MGO-DAN sont respectivement détectés au temps de rétention de 3,9 min et 5,4 min. 11.3. Résultats Le glucose (50 mM), incubé à 37°C, se dégrade lentement et forme du glyoxal (GO) et du méthylglyoxal (MGO). Les concentrations de GO (Figure 1) et de MGO (Figure 2) augmentent de façon linéaire au cours du temps pour atteindre respectivement les valeurs de 106 pM et 1,2 pM au bout de 14 jours.
L'ajout de composés 4a-1 ou 6a permet de diminuer significativement les concentrations en GO et MGO en moins de 24 h. Ces composés se montrent plus réactifs vis-à-vis du MGO que du GO et sont dans l'ensemble de meilleurs piégeurs que le D-Dap ou le D-Dap-L-Leu précédemment décrits. En particulier, les composés 4c, 4h et 6a montrent une activité proche voire supérieure à celle du composé référence, l'aminoguanidine. L'utilisation des composés 11 et 13 dans ce test conduit également à l'obtention de très bons résultats. En effet, outre une bonne capacité de piégeage du GO et du MGO, ces deux composés possèdent, grâce à la présence du motif 8-hydroxyquinoline dans leur structure, la faculté d'inhiber la production de GO et de MGO à partir du glucose. Des taux extrêmement faibles de GO et de MGO sont ainsi observés au bout de 14 jours : 3,0 pM (11) et 2,6 pM (13) de GO (contre 68,4 pM pour l'aminoguanidine) et 0,19 pM (11) et 0,12 pM (13) de MGO (contre 1,20 pM pour l'aminoguanidine).
III/ Mise en évidence de l'activité des composés selon l'invention en tant qu'inhibiteurs de formation d'AGE 111.1. Principe La réaction du glucose et de certains de ses produits de dégradation avec les protéines génère des produits de glycation avancée (ou AGE : Advanced Glycation Endproducts) parmi lesquels certaines espèces présentent une fluorescence spécifique pouvant servir à mettre en évidence leur présence.
De l'albumine humaine à concentration physiologique (50 g/L) est incubée avec du glucose (500 mM dans du tampon phosphate à 100 mM, pH=7,4) à 37°C pendant 20 jours en présence ou non des composés testés (50 mM). Une mesure de la fluorescence (lecture à 440nm après excitation à 370nm) est ensuite réalisée sur chaque échantillon. Les résultats sont exprimés sous forme de rapport fluorescence lue (échantillon) / fluorescence maximum observée (témoin sans composé piégeur, J=20). 111.2. Protocole expérimental Une solution d'albumine humaine (50 g/L) et de glucose (500 mM) dans du tampon phosphate (100 mM, pH=7,4) est préparée. Des tubes, contenant chacun un des composés testés (50 pmol), sont alors immédiatement chargés avec 1000 pL de la solution précédente. Les solutions résultantes sont homogénéisées (vortex pendant 10 sec) puis aussitôt filtrées sur membrane stérile 0,2 pm dans des tubes Eppendorf (1,5 mL) stériles à capuchon, sous hotte filtrante à flux laminaire vertical. Les tubes sont ensuite bouchés et placés à 37°C, dans l'obscurité, pendant 20 jours. Après retour à température ambiante (22°C), une mesure de la fluorescence (Àex =370nm, Àen,=440nm) est réalisée sur 200 pL de chaque échantillon.30 111.3. Résultats L'échantillon témoin d'albumine incubée seule dans la solution de glucose voit sa fluorescence (et donc la quantité d'AGE présents) multipliée d'un facteur d'environ 7 au bout de 20 jours (fluorescence relative : 14% à J=0 et 100% à J=20) (Figure 3). La présence dans le milieu de composés connus inhibant la formation d'AGE conduit à une diminution attendue de la fluorescence. Parmi ces composés références, l'aminoguanidine se montre la plus efficace (fluo. relative : 3%), loin devant la carnosine (60%) et le D-Dap-L-Leu (43%).
L'ajout des composés 4a-1 et 6a, permet également de maintenir des niveaux d'AGE faibles (fluo. relative : 11-23%), proches du niveau initial du témoin (14% à J=0). On peut noter le très grand écart d'activité entre le composé 4e (fluo. relative : 19%) et le D-Ala-Morpholine (78%), dérivé de structure analogue ne possédant qu'une seule fonction amine, preuve de l'implication du motif 1,2-diamine dans l'activité anti-AGE des composés décrits ici. Les composés 11 et 13, dérivés de la 8-hydroxyquinoline, se montrent les plus efficaces de la série de molécules testées puisqu'ils conduisent aux valeurs de fluorescence relative les plus basses observées (respectivement 3% et 2%), bien en deçà de celle obtenue pour la 8- hydroxyquinoline (40%) et du même ordre de grandeur de celle observée pour l'aminoguanidine (3%).

Claims (22)

  1. REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) suivante, sous forme libre ou sous forme de sels d'au moins un acide, inorganique ou organique, R2" R3" R1 H2N RR2,3 R X-Ril / ..'/"...'.'.', N.,',(........n R3 H2N * n R2 0 dans laquelle > R2, R2' et R2" sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aralkyle et un groupe aryle ; > R3, R3' et R3" sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aralkyle et un groupe aryle ; > n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ; > X est un atome choisi parmi les atomes O, S, C et N ; - Sachant que lorsque X est un atome de O ou de S, alors R1 et R1' sont inexistants ; et - Sachant que lorsque X est un atome de C, alors (iv) R1 et R1', indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle, ou (y) R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle, et R1' est relié à R2, R2', R2", R3, R3' ou R3" par une liaison méthylène (-CH2_), oxo (-O-), thio (-S-) ou imino (-NH-) de façon à former un cycle, ou (vi) R1 et R1', indépendamment l'un de l'autre sont reliés à R2, R2', R2", R3, R3' ou R3" par une liaison méthylène (-CH2_), oxo (-O-), thio (-S-) ou imino (-NH-) de façon à former un cycle, ou (I)- Sachant que lorsque X est un atome de N, alors (i) R1' est inexistant et (ii) R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe hydroxyalkyle, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe et un groupe (1. N H2 \N H2 avec m un nombre entier choisi parmi 0 et 1, ou R1 est relié à R2, R2', R2", R3, R3' ou R3" par une liaison méthylène (-CH2_), oxo (O-), thio (-S-) ou imino (-NH-) de façon à former un cycle, et dans laquelle - « * » signifie que l'atome de carbone asymétrique correspondant est de stéréochimie R ou S ; à l'exclusion des composés suivants où : - n est égal à 0, X est un atome de C et R1, R1', R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogène ; - n est égal à 1 et X est un atome d'O ou de S ; - n est égal à 1, X est un atome de C et R1 et R1' sont des atomes d'hydrogène ; - n est égal à 1, X est un atome d'N et R1 est un atome d'hydrogène ; - n est égal à 1, X est un atome de C, R1, R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogènes et R1' est un groupement méthyle (- CH3) ou un groupement phényle (-C6H5) ; - n est égal à 1, X est un atome d'N, R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogènes et R1 est un groupement phényle (C6H5) ou un groupement benzyle (CH2C6H5).
  2. 2. Composé selon la revendication précédente, de formule (la) suivante : (la) ,, N H2N n RR32 0 ou de formule (lb) suivante : (lb) F12 ie. N 1\ R3 'n R2 o
  3. 3. Composé selon la revendication 2, de formule (la) suivante : ,, N H2N n RR32 0 dans laquelle R1 est choisi parmi : 0 ,zi..t.N H2 (la) 0 (.222(^.,\\ N H2 le groupe NH2 et le groupe NH2
  4. 4. Composé selon la revendication 2, de formule (lb) suivante :10 (I b) F12 ie. N 1\ R3 'n R2 0 dans laquelle R1 est choisi parmi : 0 ,zi..t.N H2 le groupe NH2 et le groupe NH2
  5. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel n est égal à 0 et X est un atome d'azote.
  6. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, où : - R2', R2", R3' et R3" sont différents d'un atome d'hydrogène ; ou - R2" est un atome d'hydrogène et R2', R3' et R3" sont différents d'un atome d'hydrogène ; ou - R2' est un atome d'hydrogène et R2", R3" et R3' sont différents d'un atome d'hydrogène ; ou - R2' et R3' sont des atomes d'hydrogène et R2" et R3" sont différents d'un atome d'hydrogène ; ou - R2" et R3" sont des atomes d'hydrogène et R2' et R3' sont différents d'un atome d'hydrogène ; ou - R2' et R2" sont des atomes d'hydrogène et R3' et R3" sont différents d'un atome d'hydrogène ; ou - R2', R2", R3' et R3" sont des atomes d'hydrogène.
  7. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, où l'acide organique ou inorganique est choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, lactique, acétique, adipique, alginique, aspartique, benzoïque, benzenesulfonique, bisulfique, butyrique, citrique, camphorique, camphorsulfonique, gluconique, dodecylsulfonique, ethanesulfonique, fumarique, glucoheptanoïque, heptanoïque, hexanoïque, 2- hydroxyethanesulfonique, maléique, méthanesulfonique, 2- naphthalènesulfonique, nicotinique, oxalique, palmoïque, palmitique, 10 pectinique, 3-phenylpropionique, picrique, pivalique, propionique, succinique et undécanoique.
  8. 8. composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, choisi parmi 15 - 4d : (2R)-2,3-diamino-1-(azepan-1-yl)propan-1-one ; - 4g : (2R)-2,3-diamino-1-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one ; - 4h : (2R)-2,3-diamino-1-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)propan-1-one ; - 4j : (2R)-2,3-diamino-1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propan-1- one ; 20 - 4k : (2R)-2,3-diamino-144-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]propan-1- one ; - 4m : (2R)-2,3-diamino-1-(4-butylpiperazin-1-yl)propan-1-one ; - 6a : (2R,21R)-1,11-(piperazine-1,4-diy1)bis(2,3-diaminopropan-1-one) 25 - 6b : (2R,21R)-1,1'-(1,4-d iazepane-1,4-d iy1)bis(2,3-d iaminopropan-1- one) ; - 11 : (2R)-2,3-diamino-1-{4-[(8-hydroxyquinolin-5-yl)methyl] piperazin1-yllpropan-1-one ; et - 13 : (2R)-2,3-diamino-1-{442-(8-hydroxyquinolin-5-yl)acetyl]piperazin-1- 30 yl}propan-1-one.
  9. 9. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour piéger un alpha-oxoaldéhyde ou un aldéhyde alpha, béta-insaturé.
  10. 10. Utilisation selon la revendication 9 dans laquelle l'alpha-oxoaldéhyde est issu de la dégradation du glucose ou dans laquelle l'aldéhyde alpha, béta-insaturé est issu de la dégradation oxydative d'acide gras.
  11. 11. utilisation selon la revendication 10, dans laquelle l'alpha-oxoaldéhyde issu de la dégradation du glucose est choisi parmi le glyoxal, le méthylglyoxal et le 3-deoxyglucosone ou dans laquelle l'aldéhyde alpha, béta-insaturé issu de la dégradation oxydative d'acide gras est choisi parmi l'acroléine, le malondialdéhyde et le 4-hydroxynonenal.
  12. 12. Composé selon l'une quelconque des revendicaitons 1 à 8 pour son utilisation comme piégeur d'alpha-oxoaldéhyde ou un aldéhyde alpha, béta-insaturé.
  13. 13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour son utilisation comme médicament.
  14. 14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou composé de formule (I) ( I ) ..',....',..'.'., N ,,,(%,....y.- \ H2N * R3 n R2 0 dans laquelle :- n est égal à 0, X est un atome de C et R1, R1', R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogène ; - n est égal à 1, X est un atome d'O ou de S, R1 et R1' sont inexistants et R2, R3, R2', R3', R3" et R"2 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle ; - n est égal à 1, X est un atome de C, R1 et RI sont des atomes d'hydrogène et R2, R3, R2', R3', R3" et R"2 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle ; - n est égal à 1, X est un atome d'N, R1 est un atome d'hydrogène et R2, R3, R2', R3', R3" et R2" sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle ; - n est égal à 1, X est un atome de C, R1, R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogènes et RI est un groupement méthyle (CH3) ou un groupement phényle (C6H5) ; - n est égal à 1, X est un atome d'N, R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogènes et R1 est un groupement phényle (C6H5) ou un groupement benzyle (CH2C6H5). pour traiter ou prévenir une pathologie neurodégénérative.
  15. 15. Composé selon la revendication 14 où la pathologie neurodégénérative est choisie parmi la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson.
  16. 16. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou composé de formule (I) R" 3 H N R3I /Ri 2 re , R2 X-Ri H2NININ()(\ri 0, R3 1 1 F.'2 (I) 0dans laquelle : - n est égal à 0, X est un atome de C et R1, R1', R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogène ; - n est égal à 1, X est un atome de C, R1, R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogènes et R1' est un groupement méthyle (CH3) ou un groupement phényle (C6H5) ; - n est égal à 1, X est un atome d'N, R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogènes, R1' est inexistant et R1 est un groupement phényle (C6H5) ou un groupement benzyle (CH2C6H5) pour traiter ou prévenir des affections liées au diabète.
  17. 17. Composé selon la revendication 16 où les affections liées au diabète sont choisies parmi l'athérosclérose, la rétinopathie, la néphropathie, la neuropathie, les micro et macroangiopathies, la cataracte, l'amyloïdose, les troubles rhumatismaux et les ulcères variqueux et artériels.
  18. 18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou composé de formule (I) R" 3 H N R3I /Ri 2 re R21 X-Ri H2NININ()(\ri 0, R3 1 1 F.'2 0 dans laquelle : - n est égal à 0, X est un atome de C et R1, R1', R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogène ; - n est égal à 1, X est un atome d'O ou de S, R1 et R1' sont inexistants et R2, R3, R2', R3', R3" et R"2 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle ; (I)- n est égal à 1, X est un atome de C, R1 et RI sont des atomes d'hydrogène et R2, R3, R2', R3', R3" et R"2 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle ; - n est égal à 1, X est un atome d'N, R1 est un atome d'hydrogène et R2, R3, R2', R3', R3" et R2" sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle ; - n est égal à 1, X est un atome de C, R1, R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogènes et RI est un groupement méthyle (CH3) ou un groupement phényle (C6H5) ; - n est égal à 1, X est un atome d'N, R2, R2', R2", R3, R3' et R3" sont des atomes d'hydrogènes et R1 est un groupement phényle (C6H5) ou un groupement benzyle (CH2C6H5) pour traiter ou prévenir un cancer.
  19. 19. Composé selon la revendication 18 où le cancer est choisi parmi le cancer de la peau, le cancer colorectal, le cancer du poumon et le cancer du sein.
  20. 20. Composition comprenant au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 8.
  21. 21. Utilisation d'une composition selon la revendication 20 dans le domaine cosmétique ou agroalimentaire.
  22. 22. Utilisation cosmétique selon la revendication précédente pour traiter ou prévenir le vieillissement de la peau.30
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