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FR2946535A1 - COMPOSITION COMPRISING A MOLECULE PROMOTING NEURONE-GLY INTERACTION, IN PARTICULAR FOR PREVENTING THE FORMATION OF THE GLIAL SCAR AND INDUCING NEURAL REGENERATION. - Google Patents

COMPOSITION COMPRISING A MOLECULE PROMOTING NEURONE-GLY INTERACTION, IN PARTICULAR FOR PREVENTING THE FORMATION OF THE GLIAL SCAR AND INDUCING NEURAL REGENERATION. Download PDF

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FR2946535A1
FR2946535A1 FR0953845A FR0953845A FR2946535A1 FR 2946535 A1 FR2946535 A1 FR 2946535A1 FR 0953845 A FR0953845 A FR 0953845A FR 0953845 A FR0953845 A FR 0953845A FR 2946535 A1 FR2946535 A1 FR 2946535A1
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FR
France
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radical
atom
arylcyclohexylamine
linear
different
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Gonzalez Marisa Teigell
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NEUREVA
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NEUREVA
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Abstract

L'invention concerne des compositions notamments pharmaceutiques comprenant au moins un dérivé d'arylcyclohexylamine, ou au moins un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé, en tant qu'agent actif modulant l'interaction neurone-glie, notamment pour induire une régénération neurale, en particulier dans le traitement chronique des traumatismes médullaires ou pour limiter ou prévenir la cicatrice gliale ou toute autre réaction astrocytaire qui pourrait constituer une entrave à la survie neuronale ou à la repousse axonale.The invention relates to especially pharmaceutical compositions comprising at least one arylcyclohexylamine derivative, or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active agent modulating the neuron-glia interaction, in particular for inducing neural regeneration, in particular particularly in the chronic treatment of spinal cord trauma or to limit or prevent glial scarring or other astrocytic reaction that may be an impediment to neuronal survival or axonal regrowth.

Description

La présente invention porte sur une nouvelle utilisation d'au s un dérivé d'arylcyclohexylamine, ou au moins un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé, en tant qu'agent actif modulant l'interaction neurone-glie, notamment pour limiter ou prévenir la cicatrice gliale ou toute autre réaction astrocytaire qui pourrait constituer une entrave à la survie neuronale ou à la repousse axonale. L'invention concerne aussi la régénération neurale, ainsi que les compositions pharmaceutiques associées. The present invention relates to a novel use of an arylcyclohexylamine derivative, or at least a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active agent modulating the neuron-glia interaction, in particular to limit or prevent the scar. glial or other astrocytic reaction that may be an impediment to neuronal survival or axonal regrowth. The invention also relates to neural regeneration, as well as associated pharmaceutical compositions.

10 ETAT DE LA TECHNIQUE 10 STATE OF THE ART

Les a rylcyclohexylamines dérivent structurellement essentiellement de deux composés bien connus que sont la phencyclidine (PCP), c'est-à-dire la (phényl-1 cyclohexyl)-N pipéridine de formule : 20 et la ((thiényl-2)-1 cyclohexyl)-N pipéridine (TCP) de formule : 30 La phencyclidine (PCP) dont l'activité pharmacologique a été étudiée vers 1958, a été introduite comme analgésique et anesthésique sous le nom de Sernyl et abandonnée ensuite en raison de ses effets secondaires de type psychodysleptiques. La TCP appartient à la série des arylcyclohexylamines comme la PCP 'S elle peut trouver des utilisations en anesthésie commf. ;additif ~u pour tr llltrr'.r'E'r' .e ïypr'rus itahiliä e JSun f on fi uir nie Rt +1é(r if ~i~i"I \/c't Hine'ur cw l 1 le 2 D'autres études portant sur la PCP ont montré que cette molécule pouvait agir comme antagoniste non compétitif du N-méthyl-D-aspartate (NMDA), ce qui est une propriété intéressante pour la protection cérébrale, notamment contre les dommages associés à la présence de glutamate. En effet, la toxicité d'acides aminés excitateurs tels que le glutamate, est à la base des principaux dommages du cerveau rencontrés lors d'une ischémie, d'anoxie, d'hypoglycémie ou d'épilepsie. De même, on suppose que la toxicité des aminoacides est impliquée dans certains désordres neurodégénératifs. Le brevet US 5,179,109 décrit notamment l'utilisation d'arylcyclohexylamines, agissant comme antagonistes du NMDA, en neuroprotection. On note que le traitement aigu en neuroprotection, se référant aux pathologies telles que traumatismes crâniens, traumatismes de la moelle épinière, accident vasculaire cérébral, ischémie ou anoxie, consiste à arrêter la cascade d'évènements chimiques provoquant la mort des neurones par excitotoxicité, dans un temps court (24h au maximum) après une lésion. D'autre part, le brevet FR 2 818 147 décrit l'utilisation de la 1-[2-methyl-l-(2-thienyl)dyclohexyl]piperidine, aussi appelée gacycline, dans le traitement de la douleur. Ainsi, des arylcyclohexylamines ont été principalement utilisées dans la protection cérébrale aiguë ou dans le traitement de la douleur. Certaines études (McKfnney et al, PNAS, 1999, 96, pages 11631-11636; /Vacher et McEwen, Hippoc-ampus, 2006, 16, pages 267-270) ont tenté de montrer le lien qui semble exister entre l'activation des récepteurs au glutamate (NMDA et non-NMDA) et 'induction des pousses neuritiques ainsi que l'établissement de connexions synaptiques appropriées pendant le développement, En effet, les antagonistes des récepteurs NMDA (ici MK-801) ont montré qu'ils pouvaient induire un bourgeonnement axonal sur des cultures de neurones CA3 et CA1 l'hippocampe et que, à la différence des cultures contrôles pendant la =30 synaptogenèse, ces effets persistaient au-delà de 15 jours de culture. Toutefois, un tel traitement aigu avec MK-801, qui est un antagoniste non nMnPtItIf fltM/n(IlIP mort ries nL)i1rnn, cor i- ec nSpL'f-101 Pr Il IntPrfe'tE avec :activité physinllogirlue de fa cellule. PR/0,r ri 3Itt'ments iuuuintiullpnniint h-IÇo( s de croissance, facteurs 2946535 Iulurnirlent (. The amyclohexylamines derive essentially structurally from two well-known compounds, phencyclidine (PCP), that is to say (1-phenylcyclohexyl) -N piperidine of formula: and ((thienyl-2) -1 Cyclohexyl) -N piperidine (TCP) of formula: Phencyclidine (PCP), whose pharmacological activity was studied around 1958, was introduced as an analgesic and anesthetic under the name of Sernyl and then abandoned because of its side effects. psychodysleptic type. TCP belongs to the arylcyclohexylamine series such as PCP 's and can find uses in anesthesia as well. additive ~ u for tr lllrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrr 1 on 2 Other studies on PCP have shown that this molecule can act as a noncompetitive antagonist of N-methyl-D-aspartate (NMDA), which is an interesting property for brain protection, especially against the associated damage to the presence of glutamate, because the toxicity of excitatory amino acids such as glutamate is at the root of the major brain damage encountered during ischemia, anoxia, hypoglycaemia or epilepsy. It is also believed that the toxicity of amino acids is implicated in certain neurodegenerative disorders, US Patent 5,179,109 describes in particular the use of arylcyclohexylamines, acting as antagonists of NMDA, in neuroprotection, and it is noted that acute treatment in neuroprotection, referring to pathologies such as cranial trauma, trauma of the spinal cord, stroke, ischemia or anoxia, consists of stopping the cascade of chemical events causing the death of neurons by excitotoxicity, in a short time (maximum 24 hours) after an injury. On the other hand, patent FR 2 818 147 describes the use of 1- [2-methyl-1- (2-thienyl) dicyclohexyl] piperidine, also called gacycline, in the treatment of pain. Thus, arylcyclohexylamines have been mainly used in acute cerebral protection or in the treatment of pain. Some studies (McKfnney et al., PNAS, 1999, 96, pages 11631-11636; / Vacher and McEwen, Hippocampus, 2006, 16, pages 267-270) have attempted to show the apparent link between activation of glutamate receptors (NMDA and non-NMDA) and 'induction of neuritic shoots as well as the establishment of appropriate synaptic connections during development, In fact, the NMDA receptor antagonists (here MK-801) have shown that they can induce axonal budding on cultures of CA3 and CA1 neurons in the hippocampus and that, unlike control cultures during synaptogenesis, these effects persisted beyond 15 days of culture. However, such acute treatment with MK-801, which is a nonspecific antagonist of the present invention, has been shown to be effective with the physical activity of the cell. PR / 0.

encore facteurs neurotrophiques, se sont avérés efficaces pour la repousse des axones (Deumens et al., Progress en neurob/o/ogy, 2005, 77 pages 57-89), sans évoquer toutefois leur récupération fonctionnelle. Ainsi, il est important de trouver des agents actifs, plus particulièrement des petites molécules chimiques, utilisables en traitement pharmacologique notamment chronique, pour moduler l'interaction neurone-glie, en particulier permettant de limiter ou prévenir toute réaction astrocytaire qui pourrait constituer une entrave à la survie neuronale ou à la repousse axonale, telle que la formation d'une cicatrice gliale, et ainsi promouvoir la régénération et le rétablissement des fonctions des voies nerveuses endommagées par une lésion. Moreover, neurotrophic factors have proved effective for the regrowth of axons (Deumens et al., Progress in Neurob / o / ogy, 2005, 77 pages 57-89), without however mentioning their functional recovery. Thus, it is important to find active agents, more particularly small chemical molecules, that can be used in pharmacological treatment, especially chronic, to modulate the neuron-glia interaction, in particular to limit or prevent any astrocytic reaction which could constitute an obstacle to neuronal survival or axonal regrowth, such as the formation of a glial scar, and thus promote the regeneration and recovery of nerve pathway functions damaged by an injury.

BUTS DE L'INVENTION La présente invention a pour but principal de fournir un nouvel agent actif, pour moduler l'interaction neurone-glie, et en particulier lorsque celle-ci est impliquée dans la physiopathologie de la maladie, aiguë ou chronique du système nerveux central conduisant à une absence de régénération spontanée. OBJECT OF THE INVENTION The main object of the present invention is to provide a new active agent for modulating the neuron-glia interaction, and in particular when it is involved in the pathophysiology of the disease, acute or chronic nervous system centrally leading to an absence of spontaneous regeneration.

La présente invention a aussi pour but principal de fournir un nouvel agent actif, pour moduler l'interaction neurone-glie, et en particulier limiter ou prévenir la formation d'une cicatrice gliale des tissus nerveux endommagés après une lésion traumatique. La présente invention a encore pour but principal de fournir un nouvel agent actif pour induire une régénération axonale des neurones, La présente invention a également pour but principal de fournir un nouvel agent actif. dans le traitement chronique des traumatismes médullaires, pour permettre la régénération du tissu neural. La présente invention a enfin pour but fournir des compositions pharmaceutiques contenant de tels agents. It is also a principal object of the present invention to provide a novel active agent for modulating neuron-glia interaction, and in particular to limit or prevent the formation of a glial scar of damaged nerve tissue after traumatic injury. The main object of the present invention is also to provide a new active agent for inducing axonal regeneration of neurons. The main object of the present invention is also to provide a new active agent. in the chronic treatment of spinal cord injuries, to allow the regeneration of neural tissue. The present invention finally aims to provide pharmaceutical compositions containing such agents.

nrc-,CIRIPTInM r1F 11rM\/FNI-T-inNI 35 uei Il u moelle is eriie.i eet i Ont)e(pienCeL, Oh`11tUel.1t Un. prOPIeMC 0e san publique dans nos sociétés. Les atteintes de la moelle épinière, et plus généralement du système nerveux central (SNC) induisent des modifications structurales et fonctionnelles des réseaux neuronaux aboutissant à des altérations sensorimotrices significatives. Ainsi, l'interruption des longues voies myélinisées et l'endommagement des circuits locaux non myélinisés conduisent à des déficits neurologiques spécifiques extrêmement handicapants. Une des principales stratégies thérapeutiques envisagées après une lésion médullaire consiste à favoriser la régénération axonale en modulant l'environnement glial pour y rétablir l'homéostasie. En effet, la formation d'une cicatrice gliale se produit rapidement après le traumatisme. Elle se compose principalement d'astrocytes qui deviennent hyperplasiques et hypertrophiques (appelés astrocytes réactifs ) et également d'un ensemble hétérogène des cellules comprenant la microglie, les oligodendrocytes, les fibroblastes et autres cellules à caractère inflammatoire. Ces changements environnementaux mènent (i) à la formation d'une barrière physique, les prolongements des astrocytes présentant alors une très forte adhérence entre eux, et (ii) à l'apparition d'une barrière biochimique à la fois par la régulation négative ('down- regulatiort) de facteurs de croissance ou la régulation positive ('lipregulation') de molécules inhibitrices de la croissance (Ridet et al, Trends Neuroscî., 1997, 20, pages 570-577, Fitch et Neurasci,,. 1999, 19, pages 8182-8198). Ainsi, la formation d'une cicatrice gliale dense est l'un des principaux obstacles à la réparation neurale. nrc-, CIRIPTInM r1F 11rM \ / FNI-T-inNI 35 uIe is an uterine and i (a) pienCeL, oh`11tUel.1t a public prOPIeTM in our societies. spinal cord, and more generally the central nervous system (CNS) induce structural and functional modifications of the neural networks leading to significant sensorimotor alterations, thus the interruption of the long myelinated pathways and the damage of the non-myelinated local circuits lead to deficits. specific neurological disorders One of the main therapeutic strategies considered after spinal cord injury is to promote axonal regeneration by modulating the glial environment to restore homeostasis, since the formation of a glial scar occurs rapidly after the trauma. It consists mainly of astrocytes that become hyperplastic and hypertrophic (called astrocytes). active) and also a heterogeneous set of cells including microglia, oligodendrocytes, fibroblasts and other inflammatory cells. These environmental changes lead to (i) the formation of a physical barrier, the prolongations of astrocytes then having a very strong adhesion between them, and (ii) the appearance of a biochemical barrier at the same time by the negative regulation ( 'down-regulatiort') of growth factors or the upregulation ('lipregulation') of growth-inhibiting molecules (Ridet et al, Trends Neurosc., 1997, 20, pp. 570-577, Fitch and Neurasci., 1999, 19, pp. 8182-8198). Thus, the formation of a dense glial scar is one of the main obstacles to neural repair.

L'astrocyte est l'un des composants essentiels de l'homéostasie du système nerveux central des vertébrés supérieurs caractérisé par une grande variété de rôles, en fonction de l'âge et des conditions physiologiques. Il contribue essentiellement à l'équilibre ionique et à la fourniture d'énergie, sous forme de glucose absorbé dans le courant sanguin par les pieds pénvasculaires, transformé en glycogène et restitué du neurone sous forme d'acide lactique FOC HP1)v rj),cter- +- l'u Y peitrephii, -insistent respectl\terllent `_r leur -)IIFeretinri ni - ) , , - i r, i i 1, )i Fibrillary Acidic Protein ou GFAP), la principale protéine structurale des filaments intermédiaires du cytosquelette des astrocytes. L'absence de GFAP est corrélée, dans un premier temps, à une plus grande permissivité des astrocytes à la survie neuronale et à la croissance neuritique, et en second lieu, avec des modifications significatives de l'expression et l'organisation des protéines de la matrice extracellulaire, et des molécules d'adhérence connues pour être en partie responsables des propriétés permissives de ces cellules gliales (ferret et al, PNAS, July 22, 2003, 100(15), pages 8999-9004). Du point de vue développemental, la Vimentine est la principale protéine des filaments intermédiaires du cytosquelette, exprimée par la plie radiaire et les astrocytes immatures du SNC embryonnaire. Celle-ci est fortement permissive. Lors de la différentiation astrocytaire, elle est progressivement remplacée par la GFAP, qui devient la protéine des filaments intermédiaires de l'astrocyte mature . Il existe à ce jour peu de données sur la présence de récepteurs NMDA sur les astrocytes, et sur leur rôle éventuel dans leur interaction avec les neurones. Certains sous-types d'astrocytes présentent des récepteurs NMDA et notamment expriment des sous-unités NR2B après une lésion par ischémie. Lalo et al (1. Neurosci., 2006, 26, pages 2673-2683) rapportent la présence de récepteurs NMDA fonctionnels sur des astrocytes corticaux et démontrent leur implication dans la transmission de signaux entre les astrocytes et les neurones. Ces signaux sont affectés par l'antagoniste non compétitif MK8O1. De plus, Kommers et al. (Deve/opn7enta/ Braira Res, 2002, 137, pages 159-148} démontrent que la phosphorylation de la GFAP, est sous la dépendance du NMDA, et r17 ~~~, .-cet ;effet t ç -once. rnit i i'ÿ pc=i r Or= h c astroCytaif e: surVer lai^It au cours du cleveloppemen nE'ürnne S et astrocytes, NMDA. Très, nréci cément, Kato et ai ( ngess >OOé, 59, n ettent teculttures eurone a u_.1 ,ut it o de ~i- A Il ciuit ; pd1 IC l.1iuta111d1.0 est sUpprlruée par N M Enfin, la signalisation en sens inverse, entre également sous le contrôle de récepteurs Lit que Cependant, outre ces études mécanistiques, il n'a pas été identifié de molécules induisant une régénération des axones, notamment suite à une lésion du système nerveux où l'environnement cellulaire est par définition mixte, c'est-à-dire comprenant entre autres des neurones et des astrocytes. Un premier objet de la présente invention porte ainsi sur l'utilisation d'une composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule : R2 R, yX N__I3 {I) The astrocyte is one of the essential components of central nervous system homeostasis of higher vertebrates characterized by a wide variety of roles, depending on age and physiological conditions. It contributes essentially to the ionic balance and to the supply of energy, in the form of glucose absorbed into the bloodstream by the penvular feet, transformed into glycogen and restored by the neuron in the form of lactic acid FOC HP1) v rj), (1) Fibrillary Acidic Protein (GFAP), the principal structural protein of the intermediate filaments of the cytoskeleton. astrocytes. The absence of GFAP is correlated, at first, with greater permissiveness of astrocytes to neuronal survival and neuritic growth, and second, with significant changes in the expression and organization of the extracellular matrix, and adhesion molecules known to be partly responsible for the permissive properties of these glial cells (Ferret et al, PNAS, July 22, 2003, 100 (15), pages 8999-9004). From a developmental point of view, Vimentin is the major protein of the cytoskeletal intermediate filaments, expressed by the radiatic fold and immature astrocytes of the embryonic CNS. This one is highly permissive. During astrocyte differentiation, it is progressively replaced by GFAP, which becomes the protein of the intermediate filaments of the mature astrocyte. To date, there is little data on the presence of NMDA receptors on astrocytes, and on their possible role in their interaction with neurons. Some astrocyte subtypes have NMDA receptors and in particular express NR2B subunits after ischemia injury. Lalo et al (1. Neurosci., 2006, 26, pages 2673-2683) report the presence of functional NMDA receptors on cortical astrocytes and demonstrate their involvement in the transmission of signals between astrocytes and neurons. These signals are affected by the noncompetitive antagonist MK8O1. In addition, Kommers et al. (Deve / opn7enta / Braira Res, 2002, 137, pages 159-148) demonstrate that phosphorylation of GFAP, is under the control of NMDA, and r17 ~~~, .This effect t ç -once. i'ÿ pc = ir Or = hc astroCytaif e: surVer lai ^ it during the course of nn'ne S and astrocytes, NMDA., very, ncécément, Kato and ai (ngess> OOé, 59, n ettent tecultures eurone a u_ .1, ut it o de ~ i-A It ciuit; pd1 IC l.1iuta111d1.0 is SUpplruée by NM Finally, the signaling in the opposite direction, between also under the control of receivers Read that However, besides these mechanistic studies, it has not been identified molecules inducing regeneration of axons, especially following an injury to the nervous system where the cellular environment is by definition mixed, that is to say including among others neurons and astrocytes. The subject of the present invention thus relates to the use of a composition comprising at least one arylcyclohexylamine or at least one ns a pharmaceutically acceptable acid addition salt of this arylcyclohexylamine, having the formula: R2 R, yX N__I3 (I)

R3 dans laquelle - RI représente 20 25 R4 dans lequel R4 et R4' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, R.> représente un atome d'hydrogène, le radical OH or, un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant entre ] et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH, le radical CH CH ou le radical OCH , R et R sont des groupements identiques ou différents et d'hydrogè` e n I`OtltF-,SPntPnfi inrier~enrlamm~nt ~~r, at-.,n, .. y.. y , radmCe alkyle linéaire o ; ramifie comportant entre LOrr"~r-~ rhonos. ~ a ~ t ~("il(~~I t,~nfi vPr7t~ iF I du ruoirlO i,irn, !uiiii(di(ral aryle ou ur radical UH, ou 7 R3 et R3' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical ou dans lequel R5 et R5' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH2R6, avec R6 représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, le radical OH ou un radical carboxylate linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3COO, et n est égal à 0, 1 ou 2, X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CH2-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour induire une régénération axonale des neurones, c'est-à-dire notamment la repousse des axones des neurones. Un second objet de la présente invention porte sur l'utilisation d'une composition comprenant au moins une arylcyclohexvlamine ou au 25 moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule (I) précédente, pour le traitement chronique des traumatismes médullaires. Les traitements chroniques selon l'invention concernent toute Dathotoc]IE dlI SVStlme nVY"VPIIX entr~I imnligi ant une alt cati c I Interaction neurofl(' asti orvte ou po(ivant clans les as tes plus sévères n(li ~IrP id f..) nlUt(C)n inE"' cicatrice dicte. Et VIS4'11t OSr 7c]rtl I_I~IF'~ f'Y fiais ~~ !c4iji ~ I m haustie ius pathologies telles que traumatismes Iraniens, 10 15 20 R3 wherein - R1 is R4 wherein R4 and R4 'are the same or different groups and independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, preferably a fluorine atom or an iodine atom, or a linear or branched alkyl radical containing between 1 and 6 carbon atoms, R.sup.1 represents a hydrogen atom, the OH or radical, a linear or branched alkyl, alkenyl or alkoxy radical containing between 1 and 6 carbon atoms, preferably, the radical CH, the radical CH CH or the radical OCH, R and R are identical or different groups and hydrogen in the form of a hydrogen atom, and .. y .. radmCe linear alkyl o; ramification comprising between LOrr "~ r ~ rhonos. ~ a ~ t ~ (it ~~ I t, ~ nfi vPr7t ~ iF I ruoirlO i, irn,! uiiii (di (aryl aryl or ur radical UH, or R3 and R3 'together with the nitrogen atom to which they are attached form a radical or in which R5 and R5' are identical or different groups and independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or an OH radical; or the radical CH2R6, with R6 representing a hydrogen atom, a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, the OH radical or a linear or branched carboxylate radical containing between 1 and 6 carbon atoms preferably, the radical CH3COO, and n is equal to 0, 1 or 2, X, Y and Z are identical or different atoms chosen independently from a methylene group -CH2-, an oxygen atom or a sulfur atom, and the XY and YZ bonds are the same or different and independently selected from a single bond or a double bond, with the exception X-Y-Z comprising two double bonds, for inducing axonal regeneration of neurons, that is to say in particular the regrowth of neuron axons. A second object of the present invention relates to the use of a composition comprising at least one arylcyclohexylamine or at least one addition salt with a pharmaceutically acceptable acid of this arylcyclohexylamine, corresponding to the formula (I) above, for the chronic treatment of spinal cord injuries. The chronic treatments according to the invention relate to any Dathotoc] IE dlI SVStlme nVY "VPIIX entr ~ I imnligi ant an alt cati c I Interaction neurofl ('asti orvte or po (ive in the more severe estates n (li ~ IrP id f ..) A (C) nn "" cicatrix dictates and VIS4'11t OSr 7c] rtl I_I ~ IF' ~ f'y f ~ y ~ c ~ i ~ c ~ i m ~ i m ius pathologies such as traumatismes Iraniens, 10 15 20

traumatismes de la moelle épinière, accident vasculaire cérébral, ischémie ou anoxie. On entend par traitement chronique un traitement étalé dans le temps, c'est-à-dire un traitement dont la durée est supérieure à quatre jours. Ce traitement chronique peut-être administrés par une dose quotidienne. Ce traitement chronique est administré par des doses répétées, identiques ou différentes, d'une composition pharmaceutique selon la présente invention. Ainsi la présente invention concerne l'administration étalée dans le temps, successive ou combinée à un autre traitement, d'au moins 2, 3, 4, ou 5 fois la composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I), y compris toutes ces variantes. Selon une variante de la présente invention, la composition pharmaceutique peut-être administrée en dose unique sous forme de libération contrôlée étalée sur une période généralement supérieure à trois jours. Typiquement une première dose peut être administrée à partir de la sixième heure après l'événement traumatique. On peut également avantageusement administrer une première dose entre 24 et 48 heures après l'événement traumatique. spinal cord trauma, stroke, ischemia or anoxia. By chronic treatment is meant treatment spread over time, that is to say a treatment whose duration is greater than four days. This chronic treatment may be administered by a daily dose. This chronic treatment is administered by repeated doses, identical or different, of a pharmaceutical composition according to the present invention. Thus, the present invention relates to the administration spread over time, in succession or in combination with another treatment, of at least 2, 3, 4, or 5 times the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), including all these variants. According to a variant of the present invention, the pharmaceutical composition can be administered as a single dose in the form of controlled release spread over a period generally greater than three days. Typically a first dose can be administered from the sixth hour after the traumatic event. It is also advantageous to administer a first dose between 24 and 48 hours after the traumatic event.

Il est avantageux d'administrer une dose identique quotidienne. La durée de traitement est avantageusement supérieure à six jours, et peut par exemple être d'au moins 15 jours. La durée de traitement est adaptée en fonction de la pathologie et de la morphologie du patient. Ce traitement chronique se distingue donc d'un traitement aigu. It is advantageous to administer an identical daily dose. The treatment period is advantageously greater than six days, and may for example be at least 15 days. The duration of treatment is adapted according to the pathology and the morphology of the patient. This chronic treatment is therefore distinct from acute treatment.

Un traitement aigu concerne une administration généralement unique d'une dose efficace, ou à tout le moins sur une période réduite, généralement inférieure à deux jour Enfin, un troisième objet de la présente invention porte sur l'utilisation d'une composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquernent acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant fnrMIIIP nnl ,^ l,.-I Huu RJIu9lu oulant d'une lésion traumatique 1-OrrriatK)r1 cicatrice oliainstéra, non.cuy ntra Induisant Acute treatment concerns a generally single administration of an effective dose, or at least for a reduced period, generally less than two days. Finally, a third object of the present invention relates to the use of a composition comprising at least an arylcyclohexylamine or at least one addition salt with a pharmaceutically acceptable acid of this arylcyclohexylamine, responding to a traumatic lesion of a traumatic lesion.

En particulier selon l'invention, ladite pathologie est choisie parmi le groupe consistant en un traumatisme crânien, un traumatisme de la moelle épinière, un accident vasculaire cérébral, une ischémie ou une anoxie. In particular according to the invention, said pathology is selected from the group consisting of head trauma, spinal cord trauma, stroke, ischemia or anoxia.

Selon l'invention, ladite composition est utilisée plus particulièrement afin de limiter ou prévenir la formation d'une cicatrice gliale sur les tissus nerveux endommagés. Les différents modes de réalisation présentés ci-après concernent les trois objets de l'invention énoncés précédemment. According to the invention, said composition is used more particularly to limit or prevent the formation of a glial scar on damaged nerve tissue. The various embodiments presented below relate to the three objects of the invention set out above.

Selon un premier mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend au moins une arylcyclohexylamine qui répond à la formule : According to a first embodiment, the composition according to the invention comprises at least one arylcyclohexylamine which corresponds to the formula:

N R3 dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que 20 précédemment. Selon une variante, ladite arylcyclohexylamine répond à la formule : dans laquelle R2, 25 précédemment. Concernant le premier mode de réalisation l'invention ainsi que !'ensemble de ses variantes possibles, le groupement furane peut ètre iii aü groupe ment Lycluiieaalle pau un des atomes oe carbone situe en 31phc 'Ï-3tni-11L d .-) \yt nmfnt, epr(:' R,' ont les mêmes significations que u cyclohexane par un des atomes de carbone situé en bêta de l'atome d'oxygène, comme représenté sur la formule générale (Tic) ci-dessous : R2 R3' (Ilc) X R3 10 dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que précédemment. Selon un second mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend au moins une arylcyclohexylamine qui répond à la formule : R 2 Y R R4(Illa) X 4 R3 dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que précédemment. Selon une variante, ladite arylcyclohexylamine répond à la formule : 15 20 25 30 (Illb) dans laquelle précédemment .'-7("10n Un [7 Oont les mêmes siqniflcations que _ e )FY1rDOSI 10n -"10n InVentlOn rert)nten.(jl u molnn jrn1 RrylC HOhex)/IntnIrIE) rC')rinn 'i (IVa) R2 R3 dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que précédemment. Selon une première variante, ladite arylcyclohexylamine répond 10 à la formule : (Wb) dans laquelle R2, R4, R4', R5 et R5' ont les mêmes significations que précédemment. Selon une seconde variante, ladite arylcyclohexylamine répond 15 à la formule : 20 dans laquelle R, R4, R4', R5 et R5' ont les (liernes significations que j7r cm -cent Selon une troisième variante, ladite aryicyciohexyiamine répond 25 à la formule : dans iaquelle slèfliècatlen que i ecedemMeni Selon une quatrième variante préférée, ladite au moins une arylcyclohexylamine est la 1-[2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine, aussi appelée gacycline, sous forme racémique ou sous forme essentiellement pure de l'un de ses énantiomères ou diastéréoisomères, représentée par la formule : (IVe) Enfin, selon une cinquième variante particulièrement préférée, 10 ladite au moins une arylcyclohexylamine est la forme racémique du composé 1-[ais-2-methyl-1-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine ou l'un de ses énantiomères essentiellement purs, chacun des énantiomères de ce composé étant représenté par les formules (VI) et (VI`) suivantes : 15 Cette paire d'énantiomères de la gacycline où la pipéridine et le groupement méthyl du cyclohexane se situent en ais !'un par rapport à l'autre est aussi appelée GK 11. 20 Concernant le troisième mode de réalisation de l'invention ainsi que l'ensemble de ses variantes, le groupement thiophene peut être relié au groupement cyclohexane par un des atomes de carbone situé en alpha de l'atome de soufre, comme représenté sur les formules (IVa) à (IVf) ci-dessus, mais peut également être relié au groupement cyclohexane par un 7 des atomes de carbone situé en bêta de l'atome de soufre, comme :é sur la 1 nu jénérale !ug; 3 dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que précédemment. Selon l'ensemble des modes de réalisations ainsi que l'ensemble de leurs variantes, l'invention inclut également l'ensemble des isomères 10 possibles des molécules visées par les formules générales représentées, qui possèdent chacune au moins un centre de symétrie. Les arylcyclohexylamines de l'invention peuvent être préparées par des procédés classiques ou comme ceux décrits dans le brevet français N° 2 639 225 au nom de Neureva. 15 Enfin, selon l'ensemble des modes de réalisations énoncés précédemment, la composition selon l'invention agit en particulier à l'endroit où l'interaction neurone-plie est impliquée dans le mécanisme physiopathologique d'une maladie aiguë ou chronique du système nerveux central conduisant à une absence de régénération spontanée. 20 Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ainsi qu'un véhicule pharmaceutiquement acceptable. II est connu de l'homme de l'art diverses formes d'excipients adaptés au mode d'administration et dont certaines peuvent favoriser 25 l'efficacité de la molécule active, par exemple en favorisant un profil de libération rendant cette molécule active globalement plus efficace pour le traitement prévu. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont ainsi administrabies sous différentes formes, plus spécialement par exemple 30 sous forme injectable, pulvérisable ou ingérable, par exemple par voie intramusculaire, intraveineuse, sous cutanée, intradermique, orale, tnnI(u IP rPrta]P nrlhtInIlg1 e asa~P tmnsderminne o tenter 1 notamment les Comprimés, jes geii..uies, ]e poudres, l s granules et e` s()IIltlons ou sp i eonS orales, .les bmtil` einc_ les fermes 1'ad inistration IL ~;uhl 1gLiui -' ('t Ola((ale. IO5 ,_it'fOSOIS, et Ies Implant`;. Les Composltlons peuvent se présenter sous forme de poudres, lyophilisées ou non, à diluer au moment de l'emploi dans un véhicule pour injection, aqueux ou huileux ou sous forme de suspensions ou de solutions aqueuses ou huileuses injectables dans lesquelles le principe actif peut être associé aux adjuvants classiques. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on ajoute aux principes actifs de l'association, micronisés ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon et des adjuvants de formulation comme des liants (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc...), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants, des agents de mise en suspension, ou tensioactifs peuvent être ajoutés à la formulation. Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés (par du saccharose par exemple) ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Les comprimés peuvent avoir une libération instantanée, retardée ou prolongée. Les préparations peuvent être obtenues par mélange des principes actifs avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange ou granulation sèche, granulation humide, fusion à chaud), liquides ou semi-solides. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir les principes actifs conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise généralement des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on etit fJtIlfspr [In 1~ 1v/~Clt nmmp flac eYemple2 un alcool tel que l'éthanol eu Lin L]IVr rd etiou un tensioactif h`droohlle Peur préparer une soll_JtlOO 1uiletjse Yller tahle Dar vola lltrc3r~lusculair . fou iéi it sclil lr)III f= r iras. pi ll lcipes <a t ifs par 1)11 ! icjiyt éride;e OU r. Jr; octet de giycéroi Four Wherein R 2, R 3, R 3 ', R 4 and R 4' have the same meanings as above. According to one variant, said arylcyclohexylamine corresponds to the formula: in which R 2, previously. With regard to the first embodiment of the invention as well as all of its possible variants, the furan group may be grouped together by one of the carbon atoms located in the group. ## STR1 ## have the same meanings as cyclohexane by one of the beta atoms of the oxygen atom, as shown in the general formula (Tic) below: R 2 Wherein R 2, R 3, R 3 ', R 4 and R 4' have the same meanings as above According to a second embodiment, the composition according to the invention comprises at least one arylcyclohexylamine which corresponds to the formula: R Wherein R 2, R 3, R 3 ', R 4 and R 4' have the same meanings as above According to one variant, said arylcyclohexylamine corresponds to the formula: ## STR2 ## .'- 7 ("10n One [7 Oont the same requirements as e) FY1rDOSI 10n -" 10n InVentlOn R3) in which R1, R3, R3 ', R4 and R4' have the same meanings as above. According to a first variant, said arylcyclohexylamine corresponds to the formula: (Wb) in which R2, R4, R4 ', R5 and R5' have the same meanings as previously. According to a second variant, said arylcyclohexylamine corresponds to the formula: ## STR2 ## in which R, R 4, R 4 ', R 5 and R 5' have the same meaning as in accordance with a third variant, said arylcyclohexylamine corresponds to the formula: In a fourth preferred variant, said at least one arylcyclohexylamine is 1- [2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine, also known as gacycline, in racemic form or in substantially pure form. one of its enantiomers or diastereoisomers, represented by the formula: (IVe) Finally, according to a fifth particularly preferred variant, said at least one arylcyclohexylamine is the racemic form of the compound 1- [a-2-methyl-1- ( 2-thienyl) cyclohexyl] piperidine or one of its enantiomers essentially pure, each of the enantiomers of this compound being represented by the following formulas (VI) and (VI`): This pair of enantiomers gacycline in which the piperidine and methyl group of cyclohexane are located in relation to each other is also called GK 11. Concerning the third embodiment of the invention as well as all of its variants the thiophene group can be connected to the cyclohexane group by one of the carbon atoms located in alpha of the sulfur atom, as shown in formulas (IVa) to (IVf) above, but can also be connected to the cyclohexane group by a 7 of the carbon atoms located in beta of the sulfur atom, such as: on the 1 nd general! ug; Wherein R2, R3, R3 ', R4 and R4' have the same meanings as above. According to all of the embodiments and all of their variants, the invention also includes all the possible isomers of the molecules referred to by the general formulas shown, which each have at least one center of symmetry. The arylcyclohexylamines of the invention may be prepared by conventional methods or as those described in French Patent No. 2,639,225 to Neureva. Finally, according to all of the previously mentioned embodiments, the composition according to the invention acts in particular at the place where the neuron-plaice interaction is involved in the pathophysiological mechanism of an acute or chronic disease of the nervous system. centrally leading to an absence of spontaneous regeneration. The pharmaceutical compositions of the invention contain an effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above, as well as a pharmaceutically acceptable carrier. It is known to those skilled in the art various forms of excipients adapted to the mode of administration and some of which may promote the effectiveness of the active molecule, for example by promoting a release profile making this molecule active overall more effective for the intended treatment. The pharmaceutical compositions of the invention are thus administrable in various forms, more especially for example in injectable, sprayable or unmanageable form, for example intramuscularly, intravenously, subcutaneously, intradermally, orally, or in vivo. It is important to try, in particular, Tablets, gummies, powders, granules and oral agents, whether they are beneficial or not. The compounds may be in the form of powders, freeze-dried or not, to be diluted at the time of use in a vehicle. for injection, aqueous or oily or in the form of suspensions or aqueous or oily injectable solutions in which the active ingredient can be combined with conventional adjuvants.When a solid composition in the form of tablets is prepared, the active ingredients are added to the active ingredients. 'associat ion, micronized or not, a pharmaceutical vehicle which may be composed of diluents such as lactose, microcrystalline cellulose, starch and formulating adjuvants such as binders (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, etc ...), agents d flow such as silica, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate. Wetting agents, suspending agents, or surfactants may be added to the formulation. The tablets may be bare, sugar-coated (for example with sucrose) or coated with various polymers or other suitable materials. The tablets may have an instant, delayed or prolonged release. The preparations can be obtained by mixing the active ingredients with dry pharmaceutical vehicles (simple mixing or dry granulation, wet granulation, hot melting), liquid or semi-solid. A preparation in syrup or elixir form may contain the active ingredients together with a sweetener, an antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable colorant. For parenteral, intranasal or intraocular administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions containing dispersing agents and / or pharmacologically compatible solubilizing agents, for example propylene glycol or butylene glycol, are generally used. Thus, to prepare an injectable aqueous solution intravenously, an alcohol, such as ethanol or a hydrophilic surfactant, is prepared in an aqueous solution such as ethanol or a surfactant. tahle Dar flew away. mad I it slll lr) III f = r iras. Pi ll lcipes <a t ifs by 1) 11! icjiyt eride; e OR r. Jr; byte of giyceroi Four

l'administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades, des gels, des collyres. Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant un gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant les principes actifs seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre. Les principes actifs peuvent être formulés également sous forme de microcapsules ou miemsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de 10 traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de miemsphères dans un milieu isotonique. La présente invention couvre notamment l'utilisation d'un composé selon la présente invention, pour la fabrication d'une 15 composition, en particulier une composition pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques de l'invention renfermant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, peuvent également contenir d'autres substances pharmacologiquement actives. 20 L'invention couvre encore une méthode de traitement thérapeutique d'un animal ou d'un être humain en ayant besoin, caractérisée en ce qu'elle comprend l'administration à celui-ci d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'invention de formule (1) précitée. 25 Dans chaque unité de dosage d'agent actif selon l'invention est présent dans une quantité adaptée aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes, de façon à 30 ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,01 à 1000 mg d'agent actif selon l'invention, de préférence de 0,5 à 500 mg Souvent l'unité Insane (Ht admnist-ro ine à quatre fois soient des xer7~plt's de situations moyennes, peut deS edrt1el111en7:; el.1 des dOSaUeS élevés (-Hi plu, Tronr ileIS geSdgeS ilppdrtIelleerlt égaiement IjnVentIOM. deiun la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse du patient. Dans les exemples qui suivent, toute caractéristique qui apparaîtrait nouvelle par rapport â l'état de la technique quelconque fait partie intégrante de la présente invention et la protection est recherchée dans sa fonction et sa généralité. Dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids (sauf indication contraire), la température est en degrés Celsius, la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire. Les produits chimiques utilisés sont commerciaux sauf indication contraire. the local administration can be used creams, ointments, gels, eye drops. For transdermal administration, patches may be used. For administration by inhalation, an aerosol containing a biologically compatible propellant gas is used; it is also possible to use a system containing the active ingredients alone or in combination with an excipient, in the form of a powder. The active ingredients can also be formulated in the form of microcapsules or miemspheres, optionally with one or more supports or additives. Among the sustained-release forms useful in the case of chronic treatments, the implants can be used. These can be prepared as an oily suspension or as a suspension of miemspheres in an isotonic medium. The present invention covers in particular the use of a compound according to the present invention, for the manufacture of a composition, in particular a pharmaceutical composition. The pharmaceutical compositions of the invention containing an effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above, may also contain other pharmacologically active substances. The invention also covers a method of therapeutic treatment of an animal or a human being in need thereof, characterized in that it comprises administering thereto a therapeutically effective amount of a compound according to the invention of formula (1) above. In each active agent dosage unit according to the invention is present in an amount adapted to the daily doses envisaged. In general, each dosage unit is suitably adjusted according to the dosage and type of administration intended, for example tablets, capsules and the like, sachets, ampoules, syrups and the like, drops, so that such a dosage unit contains from 0.01 to 1000 mg of active agent according to the invention, preferably from 0.5 to 500 mg often the unit Insane (Ht admnist-ro ine to four times are xer7 ~ plt's of average situations, can In addition, in the usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the age, the patient's age, the age of the patient, the age of the patient, the age of the patient, and the age of the patient. In the examples which follow, any characteristic which would appear novel in relation to any state of the art is an integral part of the present invention and protection is sought in its function and function. néralité. In the examples, all percentages are by weight (unless otherwise indicated), the temperature is in degrees Celsius, pressure is atmospheric pressure unless otherwise specified. The chemicals used are commercial unless otherwise indicated.

DESCRIPTION DES FIGURES La figure 1 est donnée en référence aux exemples 1 et 2, et présente les résultats du double marquage GFAP/Map2 sur les cultures embryonnaires témoins (haut) et traitées (bas). La figure 2 est donnée en référence aux exemples 1 et 2, et présente les résultats du marquage Map2 sur une culture témoin (gauche) 20 et traitée (droite). DESCRIPTION OF THE FIGURES FIG. 1 is given with reference to Examples 1 and 2, and presents the results of GFAP / Map2 double labeling on control (high) and treated (low) embryonic cultures. Figure 2 is given with reference to Examples 1 and 2, and shows the results of Map2 labeling on a control (left) and treated (right) culture.

EXEMPLES, EXEMPLE 1 EXAMPLES, EXAMPLE 1

25 a) Preparation des cultures Des cultures mixtes neurones-astrocytes obtenues è partir dn cortex cérébral de foetus de rat de 18 jours (appelées E18) ont été cultivées pendant quinze jours sur des lamelles de verre contenues dans des 30 plaques multi-puits de 12 puits. PrESnnrRtlnrl 1~ ~nll ~1 innc th ienvi )cyclohexyl )pipendine ;oL Lions 1t' _ s 2-niethv~rnntena la o wc_"~ n 1 1 thlenvl ))r V~ll if 11 : nri nc, ti)l1COi t{dtIC)Ils i_Imnl; et j0 hWOl%I sont obtenues par dilutions successives à partir d'une solution mère à a concentration de 1.10-2 m/l. Le milieu de culture dans lequel les solutions sont préparées est composé de MEM (minimum essential medium) supplémenté en glucose (6g/l) et en sérum de cheval à 10%. Aucun antibiotique n'est ajouté au milieu de culture pour éviter des interactions possibles. c) Traitement des cultures - Témoin : la culture est soumise à une griffure (scratch) au moyen d'une pointe effilée en plastique parcourant le diamètre de la lamelle de verre du 10 haut en bas, puis immédiatement après, le milieu de culture est remplacé par du milieu de culture fraîchement préparé et dont la composition est décrite en b). - Cultures traitées : ces cultures sont soumises également à une griffure et, immédiatement après, le milieu de culture est remplacé par du milieu 15 de culture fraîchement préparé contenant la 1-Vi9-2-methyl-1-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine à la concentration de 20 ou 50 pmol. Ce traitement est poursuivi pendant 4 semaines avec changement hebdomadaire du milieu de culture contenant la molécule. - Les cultures sont ensuite fixées et traitées pour la détection 20 immunocytochimique de la GFAP d'une part, et de la Map2, d'autre part, protéines spécifiques respectivement du cytosquelette astrocytaire et axonal. Pour cela, le milieu de culture est remplacé par du fixateur (paraformaldéhyde 4%) pendant 45 min puis après rinçages au tampon phosphate les cultures sont traitées en immunocytochimie. La révélation 25 des deux marqueurs se fait grâce à un anticorps secondaire adéquat couplé à un fluorochrome (rouge pour la GFAP et vert pour la Map2). Après montage des lamelles sur lame, les cultures sont observées ide d'un microscope à fluorescence. 30 d) Résultats Dans les cultures témoins (Figure haut) a zone griffée (flèches) est clipÇ nrnInnn e, nrAn ai , i. comporte que quelques corps :.-aluleires neuronaux un `ordure ria 1 c.-, ;lin Dans les cultures traitées (Figure 1, bas), les astrocytes GFAP ont envahi la zone griffée, qui est traversée par de nombreux axones (flèches et Figure 2). On note par ailleurs l'accumulation de nombreux corps cellulaires neuronaux (Figure 2, tètes de flèches) sur la bordure de la région griffée. Ceci montre que les composés de l'invention induisent une régénération axonale des neurones, notamment dans le cas de traumatismes médullaires ou d'une pathologie impliquant la formation d'une cicatrice gliale. EXEMPLE 2 A) Preparation of cultures Mixed neuron-astrocyte cultures obtained from an 18-day rat fetal brain cortex (termed E18) were cultured for 15 days on glass coverslips contained in 12-well multiwell plates. well. 1 ~ ~ nll ~ 1 innc th ienvi) cyclohexyl) pipendine; Lions 1 ~ 's 2-niethv ~ rnntena the o wc_ "~ 1 1 thenvl)) r V ~ ll if 11: nri nc, ti) l1COi They are obtained by serial dilutions from a stock solution at a concentration of 1 × 10 -2 m / L. The culture medium in which the solutions are prepared is composed of MEM (FIG. minimum essential medium) supplemented with glucose (6g / l) and horse serum 10% No antibiotics are added to the culture medium to avoid possible interactions c) Treatment of cultures - Control: the crop is subject to a scratch by means of a tapered plastic tip traversing the diameter of the glass slide from top to bottom, then immediately afterwards, the culture medium is replaced by freshly prepared culture medium and whose composition is described in b) - Cultures treated: these cultures are also subjected to a scratch and, immé Afterwards, the culture medium is replaced by freshly prepared culture medium containing 1-Vi 9-2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine at a concentration of 20 or 50 pmol. This treatment is continued for 4 weeks with weekly change of the culture medium containing the molecule. The cultures are then fixed and processed for the immunocytochemical detection of GFAP on the one hand, and of Map2, on the other hand, proteins specific for the astrocytic and axonal cytoskeleton respectively. For this, the culture medium is replaced by fixative (paraformaldehyde 4%) for 45 min and then after rinsing with phosphate buffer the cultures are treated with immunocytochemistry. The two markers are revealed by means of a suitable secondary antibody coupled to a fluorochrome (red for GFAP and green for Map2). After mounting slides on slide, cultures are observed from a fluorescence microscope. D) Results In the control cultures (Figure high) a scratched zone (arrows) is clipC nrnInnn e, nrAn ai, i. In the treated cultures (Figure 1, bottom), the GFAP astrocytes have invaded the scratched zone, which is crossed by numerous axons (arrows and spines). Figure 2). There is also accumulation of many neuronal cell bodies (Figure 2, arrowheads) on the edge of the scratched region. This shows that the compounds of the invention induce axonal regeneration of neurons, especially in the case of spinal cord injuries or a pathology involving the formation of a glial scar. EXAMPLE 2

a) Préparation des cultures Des cultures mixtes neurones-astrocytes obtenues à partir de cortex 15 cérébral de foetus de rat de 18 jours ont été cultivées pendant quinze jours sur des lamelles de verre contenues dans des plaques multi-puits de 12 puits. a) Preparation of cultures Mixed neuron-astrocyte cultures obtained from 18-day-old rat fetal brain cortex were cultured for 15 days on glass coverslips contained in 12-well multiwell plates.

b) Préparation de solutions contenant le 1-[cis-2-methyl-l-(2-20 thienyl)cyclohexyl]piperidine Les solutions de 1-[ci-2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine aux concentrations de 20 pmol/l et 50 pmol/l sont préparées comme décrit à l'exemple 1. b) Preparation of solutions containing 1- [cis-2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine The solutions of 1- [α-2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine with concentrations of 20 pmol / l and 50 pmol / l are prepared as described in Example 1.

25 c) Traitement des cultures - Témoin : la culture est soumise à une griffure, puis le milieu de culture est remplacé 24h après par du milieu de culture fraîchement préparé et dont la composition est décrite à l'exemple 1(b). - Cultures traitées : ces cultures sont soumises également à une griffure et 30 le milieu de culture est remplacé 24h après par du milieu de culture fraîchement préparé contenant eis-2-methyl-l-(2-'i hiPflvncupInhpkv/llHnr-iH traitement st poursui pendant serf ialne /OC ,henuement hebdomadaire u smm11lO'II Illture cnn nnan1 )., Hii tlslall traitées lnalysees )ur le détection 10 immunocytochimique de la GFAP d'une part, et de la Map2 comme décrit à l'exemple 1. C) Treatment of cultures - Control: the culture is subjected to a scratch, then the culture medium is replaced 24 hours later by freshly prepared culture medium and whose composition is described in Example 1 (b). Treated cultures: these cultures are also subjected to a scratch and the culture medium is replaced 24 hours later by freshly prepared culture medium containing eis-2-methyl-1- (2-hr) -Physin-1H-1H-1H-1H-1H- continued during serial / OC, Weekly Weekend (III) (English), analyzed for the immunocytochemical detection of GFAP on the one hand, and of Map2 as described in Example 1.

d) Résultats Le résultat est qualitativement similaire à celui obtenu après un traitement immédiat. d) Results The result is qualitatively similar to that obtained after immediate treatment.

EXEMPLE 3 EXAMPLE 3

10 a) Préparation des cultures Des cultures d'astrocytes postnataux sont obtenues à partir de cortex de rats nouveau-nés (2, 7 ou 10 jours). Dans ce cas, le milieu de culture utilisé est du DMEM/F12 supplémenté en glucose (6g/l) et en sérum de veau foetal (10%). La préparation des solutions est faite comme décrite 15 dans l'exemple 1 excepté le milieu de culture qui a changé. A) Preparation of cultures Postnatal astrocyte cultures are obtained from neonatal rat cortex (2, 7 or 10 days). In this case, the culture medium used is DMEM / F12 supplemented with glucose (6 g / l) and fetal calf serum (10%). The preparation of the solutions is as described in Example 1 except for the changed culture medium.

b) Traitement des cultures Deux types de protocoles sont utilisés i- D'une part, certaines cultures sont soumises à un traitement pendant 15 20 jours par une solution de 1-[cis-2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine telle que décrite à l'exemple 1. b) Treatment of cultures Two types of protocols are used i- On the one hand, certain cultures are subjected to a treatment for 15 days by a solution of 1- [cis-2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl) ] piperidine as described in Example 1.

ii- D'autre part, certaines cultures sont soumises à une griffure et traitées 24h plus tard par une solution de 1-[ci -2-methyl-l-(2- 25 thienyi)cyclohexyfjpiperidine telle que décrite à l'exemple 1. Le traitement est renouvelé 1 fois par semaine pendant 15 jours. On the other hand, some cultures are scratched and treated 24h later with a solution of 1- [α 2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] pipiperidine as described in Example 1. The treatment is renewed once a week for 15 days.

c) Résultats i Dans les cultures d'astrocytes non griffées et traitées, aucun effet du 30 traitement n'a été constaté sur la morphologie cellulaire. Ils sont comparables aux astrocytes témoins non traités. c) Results In non-scratched and treated astrocyte cultures, no effect of treatment was found on cell morphology. They are comparable to untreated control astrocytes.

i) af1s ies cultures t1 astrocytes griffée itees a Jne griffée :nst ~, r~Oi(jf'r~`lE.r,t ri'Jahle in-lr" des :)titrYl( VtF'ti - -);,'fl(~~3flt ~, v c~r~r~Pna egalemer nbselve dans les cultures griffées non traltees (témoins d) Conclusion Le traitement par la 1-[ci -2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine n'a pas d'effet direct sur une culture primaire d'astrocytes de cortex. Ceci montre donc en comparaison avec les autres exemples une restauration de l'interaction neurone-plie induite par les composés de l'invention. (i) with labeled astrocyte cultures at a point where: ## EQU1 ##, ## STR1 ## in which: ## STR1 ## The treatment with 1- [α -2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] is also indicated in non-truncated cultures (controls d). Piperidine has no direct effect on a primary culture of cortex astrocytes, which therefore shows, in comparison with the other examples, a restoration of the neurone-fold interaction induced by the compounds of the invention.

EXEMPLE 4 a) Préparation des cultures Les cultures d'astrocytes post-nataux sont préparées comme décrit à l'exemple 3. Dans ce cas, ces cultures sont griffées et ensemencées avec des neurones embryonnaires (E18) préparés comme décrits à l'exemple 1. 15 b) Traitement des cultures Ces cultures sont soumises à un traitement pendant 15 jours après la griffure par une solution de 1-[ci -2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyljpiperidine telle que décrite à l'exemple 1. 20 c) Résultats Les marquages montrent que, quelle que soit la culture, les neurones ont du mal à adhérer sur le tapis astrocytaire et forment des amas reliés entre eux par des prolongements axonaux. L'effet du traitement se traduit 25 seulement par une augmentation à la fois du nombre et de la taille de ces amas neuronaux. Aucune différence évidente de la capacité à traverser la zone griffée n'est observée entre les cultures témoins et traitées, EXAMPLE 4 a) Preparation of the cultures The post-natal astrocyte cultures are prepared as described in Example 3. In this case, these cultures are scratched and seeded with embryonic neurons (E18) prepared as described in Example 1 B) Treatment of cultures These cultures are subjected to a treatment for 15 days after the scratching by a solution of 1- [α -2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine as described in Example 1. C) Results The markings show that, irrespective of the culture, the neurons have difficulty adhering to the astrocyte mat and form clusters interconnected by axonal prolongations. The effect of the treatment results only in an increase in both the number and the size of these neuronal clusters. No obvious difference in the ability to cross the scratched area is observed between control and treated cultures,

d) Conclusion 30 Le traitement par la [c.is-2-methyl-1-(2-thienyl)cyclohexylipïperidine na pas d'effet direct sur une co-culture d'astrocytes post-nataux/neurones Pn1hrv ln lirPC ~Pttr' ,hsnnre d'effet peut tii 'nnt Ers neurone embryonnaires surs 10 se s int,egref tapis d a:trorvte> nciusion générale d) Conclusion Treatment with [cis-2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexylipiperidine has no direct effect on co-culture of post-natal astrocytes / pneumonucleotides. However, there may be some embryonic neuron neurons that are secreted in the general interest.

Considérant que la lésion à type de griffure représente une bonne phénocopie in vitro d'une lésion traumatique in vivo, nous pouvons en conclure qu'un traitement chronique d'une culture mixte neuronesastrocytes soumises à une griffure, par un dérivé d'aryicyclohexylamine de formule (I), et notamment de la 1-[cis 2-methyl-1-(2-thienyl)cyclohexyljpiperidine, a un effet modulateur de la cicatrice gliale et permet une repousse axonale au travers de la zone griffée. L'effet positif n'est obtenu que lorsque les neurones et les astrocytes ont été cultivés d'emblée ce qui constitue une phénocopie du développement normal du système nerveux d'un mammifère. Le complexe astrocyte-neurone semble être la cible de l'arylcyclohexylamine utilisée en traitement, car aucun effet n'est obtenu 15 sur les cultures d'astrocytes. Enfin, le traitement chronique, qui vise à réparer les dégâts causés par une lésion, en permettant aux mécanismes pro-régénératifs de prendre le dessus sur les mécanismes dégénératifs, semble moduler l'environnement des neurones lésés suffisamment longtemps pour que les 20 nouvelles connexions neurales puissent être stables et fonctionnelles in vivo. L'homéostasie dans le milieu neurones-astrocytes est rétablie de manière suffisante pour permettre la régénération des axones. L'inventeur a ainsi démontré par la présente invention qu'un traitement chronique, c'est-à-dire. jusqu'à 28 jours après une lésion, avec 25 des dérivés de la famille des arylcyclohexylamines, notamment des antagonistes non compétitifs des récepteurs NMDA, cible l'interaction 21 neurone-astrocyte, HCili('ûr i' ireie neuronale L, regeneration axonale ~à l'endroit de la lésion représentée par la griffure. La permisssivitt accrue des astrocytes réactifs permettrait aux axones lests de 30 régénérer ~t d'établir de nouvelles connexions stables et fonctionnelles c etr; ar ia th ceci serait c n nantie pliqué pas de ive de U ic...51e ÜC5 in yï~ySoi lexytdI5111 inc !. biiséc NrID ainsi ne intrinsèque, à la différence d'autres antagonistes non sélectifs des récepteurs NMDA, tels que MK-801. Considering that the scratch-type lesion represents a good in vitro phenocopy of a traumatic lesion in vivo, we can conclude that a chronic treatment of a mixed culture neuronsastrocytes subjected to a scratch, by an aryicyclohexylamine derivative of formula (I), and in particular 1- [cis 2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine, has a modulatory effect of the glial scar and allows axonal regrowth through the scratched area. The positive effect is obtained only when the neurons and astrocytes have been cultured from the start, which is a phenocopy of the normal development of the nervous system of a mammal. The astrocyte-neuron complex seems to be the target of the arylcyclohexylamine used in treatment, since no effect is obtained on the astrocyte cultures. Finally, chronic treatment, which aims to repair the damage caused by an injury, by allowing pro-regenerative mechanisms to take over the degenerative mechanisms, seems to modulate the environment of the injured neurons long enough for the new neural connections. can be stable and functional in vivo. Homeostasis in the neuron-astrocyte medium is restored sufficiently to allow regeneration of the axons. The inventor has thus demonstrated by the present invention that a chronic treatment, that is to say. up to 28 days after injury, with derivatives of the arylcyclohexylamine family, particularly noncompetitive NMDA receptor antagonists, target the neuron-astrocyte interaction, neuronal arousal L, axonal regeneration At the location of the lesion represented by the scratch, the increased permissibility of the reactive astrocytes would allow the axons to regenerate and establish new stable and functional connections, and this would not be necessary. Thus, the present invention is not intrinsic, unlike other nonselective NMDA receptor antagonists, such as MK-801.

Claims (4)

REVENDICATIONS1. Composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule : (I) dans laquelle 10 - RI représente 4 4 R4 dans lequel R4 et R4' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome 15 de fluor ou un atome d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, R2 représente un atome d'hydrogène, le radical OH ou un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence 20 le radical CH, le radical CHCH, ou le radical OCHi, Ri R ' sont des groupements identiques différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et atomes de carbones, ledit radical étant éventuellement substitué par au moins un radical aryle ou un radical OH, ou P P fr-^r-r-ri,) ._ , rt 1 ,^ ,,f ^ [r 1 1 ^ ^ ^ ^,tou dans lequel R5 et R5' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH2R6, avec Rs représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, le radical OH ou un radical carboxylate linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3COO, et n est égal à 0, 1 ou 2, - X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CH2-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et 15 choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour induire une régénération axonale des neurones. 20 REVENDICATIONS1. A composition comprising at least one arylcyclohexylamine or at least one pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, having the formula: (I) wherein R 1 is R 4 in which R 4 and R 4 are identical groups or different and independently representing a hydrogen atom, a halogen atom, preferably a fluorine atom or an iodine atom, or a linear or branched alkyl radical having between 1 and 6 carbon atoms, R2 represents a hydrogen atom, the OH radical or a linear or branched alkyl, alkenyl or alkoxy radical containing between 1 and 6 carbon atoms, preferably the radical CH, the radical CHCH, or the radical OCHi, Ri R 'are groups different identical represent independently a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical having between 1 and carbon atoms, said radical being optionally substituted by at least one aryl radical or an OH radical, or PP in which R5 and R5 'are identical or different groups, wherein R5 and R5' are identical or different groups and independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an OH radical or the radical CH2R6, with Rs representing a hydrogen atom, a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, the OH radical or a linear or branched carboxylate radical containing between 1 and 6 carbon atoms, preferably the radical CH3COO, and n is equal to 0, 1 or 2, - X, Y and Z are identical or different atoms chosen independently from a methylene group -CH 2 -, an oxygen atom or a sulfur atom, and the XY and YZ bonds are the same or different and independently selected from a single bond or a double bond, with the exception of XYZ comprising two double bonds, to induce axonal regeneration of neurons. 20 2. Composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide ph armaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule : dans laquelle 25 LLesen10 15 20 25 R4 dans lequel R., et R4' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, R2 représente un atome d'hydrogène, le radical OH ou un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3, le radical CH2CH3 ou le radical OCH3, R3 et R3' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, ledit radical étant éventuellement substitué par au moins un radical aryle ou un radical OH, ou R3 et R3' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical (CH )n R55 ou 1 1 dans lequel R5 et R5' sont des groupements identiques ou dans lequel Rf, et R;' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH:R6, avec R6 représentant un atonie d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, e radical OH ou un radical carboxylate ihe l.oi ï îpoi LUI i t e s t i e ï Ci Ô atomes de drbones, de Or Ire, le rad ica (H .("(1(3X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CH2-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour le traitement chronique des traumatismes médullaires. 10 2. A composition comprising at least one arylcyclohexylamine or at least one aracocyclohexylamine ph acid addition salt, having the formula: wherein identical or different and independently representing a hydrogen atom, a halogen atom, preferably a fluorine atom or an iodine atom, or a linear or branched alkyl radical having between 1 and 6 carbon atoms, R2 represents a hydrogen atom, the OH radical or a linear or branched alkyl, alkenyl or alkoxy radical containing between 1 and 6 carbon atoms, preferably the radical CH3, the radical CH2CH3 or the radical OCH3, R3 and R3 'are identical groups or different and independently represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical having between 1 and 6 carbon atoms, said radical being optionally substituted by at least an aryl radical or an OH radical, or R3 and R3 'form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a radical (CH) n R55 or 1 1 in which R5 and R5' are identical groups or in which Rf , and R; ' are identical or different groups and independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an OH radical or the radical CH: R6, with R6 representing a hydrogen atony, a halogen atom, preferably an atom of chlorine or a bromine atom, the OH radical or a carboxylic acid radical, wherein the radicals of gold, the radicl (II) (1 (3X, Y and Z) are identical or different atoms chosen independently from a methylene group -CH 2 -, an oxygen atom or a sulfur atom, and the XY and YZ bonds are identical or different and independently selected from a single bond or a double bond, to the exception of XYZ comprising two double bonds, for the chronic treatment of spinal cord injuries. 3. Composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule : dans laquelle - RI représente R2 Y 15 (I) 20 R4 dans lequel R4 et Rii' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atonie d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, R représente un atome d'hydrogène, le radical OH ou un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié r-nn-Innrt.74nt- ,_Jnt-rn 1 il; fn,, , rbOr L'fdi'enCC radical (-H 1 adical CH iCH ou le radical OCH 5C)r1t (jtnUpemen v-e.nt!rni, nt• ùnet_ représentent indépendamment un atome /drogène iin 10 15 20 25radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, ledit radical étant éventuellement substitué par au moins un radical aryle ou un radical OH, ou R3 et R3' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical CHI}n E _en 1 dans lequel R5 et R5' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH2R6, avec R6 représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, le radical OH ou un radical carboxylate linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3COO, et n est égal à 0, 1 ou 2, X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CFI2-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour prévenir ou traiter une pathologie impliquant une lésion traumatique du système nerveux central induisant la formation d'une cicatrice Gliale 3. A composition comprising at least one arylcyclohexylamine or at least one pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, having the formula: wherein - R1 is R2 Y (I) R4 wherein R4 and R11 'are identical or different groups independently representing a hydrogen atom, a halogen atom, preferably a fluorine atom or an iodine atony, or a linear or branched alkyl radical having between 1 and 6 carbon atoms, R represents a hydrogen atom, the OH radical or an alkyl, alkenyl or linear or branched alkoxy radical; wherein the radical radical (-H 1 adical CH 1 CH or OCH 5C radical) is independently linear or linear alkyl radical, or branched radical comprising between 1 and 6 carbon atoms, said radical being optionally substituted by at least one aryl radical or an OH radical, or R3 and R3 'form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a radical CHI} n E _en In which R5 and R5 'are identical or different groups and independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an OH radical or the radical CH2R6, with R6 representing a hydrogen atom, a halogen atom; , preferably a chlorine atom or a bromine atom, the OH radical or a linear or branched carboxylate radical containing between 1 and 6 carbon atoms, preferably the radical CH3COO, and n is equal to 0, 1 or 2, X Y and Z are identical or different atoms independently selected from a methylene group -CF1-, an oxygen atom or a sulfur atom, and the XY and YZ bonds are the same or different and independently selected from a single bond or a double bond, with the exception of XYZ comprising two double bonds , to prevent or treat a pathology involving traumatic injury to the central nervous system inducing the formation of a Glial scar 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que ladite pathologie est choisie parmi le groupe consistant en un traumatisme crânien, un traumatisme de la moelle épinière, un accident 1/~~(~I I~ ir rPrPHt I in içrhe mie ni i ino (1 V 1!1 .Omr)Os tl(lf ni aon H f\/E~rld u ion que ladite au moins une arylcyclohexylamine ou ledit du ou di cl( lé Ist'F t'I? 20moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine limite ou prévient la formation d'une cicatrice gliale sur les tissus nerveux endommagés. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyclohexylamine ou ledit au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine agisse à l'endroit où l'interaction neurone-glie est impliquée dans le mécanisme physiopathologique d'une maladie aiguë ou chronique du système nerveux central conduisant à une absence de régénération spontanée. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyclohexylamine répond à la formule : R5' ,R5 dans laquelle R2, R4, R4', R5 et R5' ont les mêmes significations que précédemment. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en que ladite au moins une arylcyclohexylamine répond à formule i ()VO) pmc c7 UF'IiC K, r-< Jrl le'.:, r mes ~icnirl(.a~.ic ne eu demments9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyclohexylamine répond à la formule (IVd) dans laquelle R2 a la même signification que précédemment. 10. Composition selon la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce que [adite au moins une arylcyclohexylamine est la 1-[2-methyl-1-(2- 10 thienyl)cyclohexyl]piperidine, sous forme racémique ou sous forme essentiellement pure de l'un de ses énantiomères ou diastéréoisomères, représentée par la formule (IVe) mposition selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyclohexylamine est la forme racémique du composé 1-[cis-2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine ou l'un de ses énantiomères essentiellement 20 purs, chacun des énantiomères de ce composé étant représenté par les formules (VI) et (VI') suivantes : 4. Composition according to claim 3, characterized in that said pathology is selected from the group consisting of a cranial trauma, a traumatism of the spinal cord, an accident 1 / ~~ (~ II ~ ir rPrPHt I inrrh mie ni ni wherein said at least one arylcyclohexylamine or said at least one of said at least one salt of said at least one of said at least one arylcyclohexylamine, said at least one of said at least one addition to a pharmaceutically acceptable acid of this arylcyclohexylamine limits or prevents the formation of a glial scar on damaged nerve tissue 6. Composition according to one of claims 1 to 5, characterized in that said at least one arylcyclohexylamine or said at least one pharmaceutically acceptable acid addition salt of said arylcyclohexylamine acts at the place where the neuron-glia interaction is involved in the physiopathological mechanism of an acute or chronic disease of the central nervous system leading to an absence of regeneration 7. Composition according to one of claims 1 to 6, characterized in that said at least one arylcyclohexylamine corresponds to the formula: R5 ', R5 in which R2, R4, R4', R5 and R5 'have the same meanings as before. Composition according to one of Claims 1 to 6, characterized in that the said at least one arylcyclohexylamine corresponds to the formula ## STR1 ## wherein Composition according to Claim 8, characterized in that the said at least one arylcyclohexylamine corresponds to the formula (IVd) in which R2 has the same meaning as before 10. Composition according to Claim 8 or 9, characterized in that [at least one arylcyclohexylamine is 1- [2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine, in racemic form or substantially pure form of one of its enantiomers or diastereoisomers, represented by the formula (IVe) according to one of claims 8 to 10, characterized in that said at least one arylcyclohexylamine is the racemic form of the compound 1- [cis-2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine or one of its essentially pure enantiomers, each of the enantiomers res of this compound being represented by the following formulas (VI) and (VI '):
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