FR2946342A1

FR2946342A1 - Nouveaux derives de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.

Info

Publication number: FR2946342A1
Application number: FR0953753A
Authority: FR
Inventors: Cedric Poinsard
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2009-06-05
Filing date: 2009-06-05
Publication date: 2010-12-10
Anticipated expiration: 2029-06-05
Also published as: US20120021016A1; EP2401260A1; FR2946342B1; US8420681B2; WO2010097465A1; JP2012518676A; CA2751328A1

Abstract

La présente invention a pour objet de nouveaux composés de formule générale (I): ainsi que les compositions cosmétiques et pharmaceutiques contenant un tel composé.

Description

Nouveaux dérivés de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme SOAT-1, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenan

L'invention concerne des nouveaux dérivés de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme SOAT-1 (de l'anglais Sterol-O-Acyl Transferase-1 également nommé ACAT-1 de l'anglais Acylcoenzyme A Cholesterol Acyl Transferase ). Elle concerne également leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques et, également, leur utilisation non thérapeutique.

Les composés ayant une activité de type inhibitrice de SOAT-1 sont largement décrits dans la littérature, comme ayant des activités dans la régulation des processus biologiques impliquant le cholestérol et ses dérivés. Ces propriétés confèrent à cette classe de composés un fort potentiel dans le traitement ou la prévention de nombreuses pathologies, et plus particulièrement en dermatologie et dans les maladies cardiovasculaires ou affections du système nerveux central. La plupart des effets biologiques des inhibiteurs de SOAT-1 sont médiés par la prévention de la synthèse d'esters de cholestérol par l'enzyme SOAT-1. Parmi les documents de l'art antérieur décrivant des molécules inhibitrices de SOAT-1, on peut, par exemple, citer W096/10559, EP0370740, EPO424194, US4623663, EP0557171, US5003106, EP0293880, EPO433662, US5106873 qui décrivent des composés permettant de soigner l'artériosclérose ou l'hypercholestérolémie. Le potentiel thérapeutique des inhibiteurs de SOAT-1, dans le traitement des maladies cardiovasculaires et, en particulier, de l'hypercholestérolémie et de l'artériosclérose, est également décrits par Kharbanda R. K. et al., dans Circulation. 2005, 11, 804. Le potentiel des inhibiteurs de SOAT-1 pour le traitement de la maladie d'Alzheimer a également été rapporté dans la littérature, par exemple, par Puglielli, L. et al., dans Nature Neurosciences 2003, 6 (4), 345. Les brevets US613326, US6271268, W02005034931 décrivent, quant à eux, des composés inhibiteurs de SOAT-1 permettant d'inhiber la production de sébum. Dans le domaine de la dermatologie en particulier, il est particulièrement avantageux de prévenir la production excessive de sébum et toutes les conditions associées. Le sébum est produit par la glande sébacée. La plus grande concentration de glandes sébacées se situe sur le visage, les épaules, le dos et le cuir chevelu. Le sébum est sécrété à la surface de la peau, où il joue un rôle physiologique majeur, lié à la maintenance de la barrière cutanée et d'un microenvironnement permettant la régulation de la flore bactérienne et fongique cutanée.

L'hyperproduction de sébum est, le plus souvent, associée à une peau ou un cuir chevelu d'apparence grasse, cause d'inconfort et d'une apparence dégradée. De plus, l'hyperproduction de sébum peut engendrer une dermite séborrhéique et est associée à une incidence ou une gravité accrues de l'acné. Les esters de cholestérol produits dans la glande sébacée par SOAT-1 sont une des composantes du sébum, parmi plusieurs classes de lipides dont les triglycérides, les esters de cires et les squalènes, comme décrit par Nikkari, T., dans J Invest Derm 1974, 62, 257. L'inhibition de cette enzyme ou d'autres acyltransférases peut donc permettre d'inhiber la production de sébum. Le brevet US6133326 décrit, notamment, l'inhibition du sébum par des inhibiteurs d'ACAT-1 (également nommée SOAT-1).

Néanmoins, à ce jour, aucun traitement mettant en oeuvre de tels inhibiteurs n'est disponible dans le commerce. Les seuls traitements permettant de remédier ou de soulager les désordres liés à l'hyperséborrhée sont des traitements hormonaux systémiques ou le traitement systémique par l'acide 13-cis rétinoïque, traitements dont les effets secondaires limitent considérablement leur champ d'application. Il existe donc un besoin médical et cosmétique clair pour le traitement des affections et pathologies liées à l'hyperproduction de sébum. Dans ce contexte, la présente invention se propose de fournir de nouveaux dérivés de dioxoimidazolidine, qui soient des puissants inhibiteurs de l'enzyme SOAT-1.

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de 20 l'enzyme SOAT-1, qui répondent à la formule générale (I) suivante : dans laquelle : - RI et R6 représentent des groupes identiques ou différents choisis parmi les groupes: - aryle ou naphtyle éventuellement substitué par un à trois groupes Ra 25 identiques ou différents, - hétéroaryle contenant soit a) de 1 à 4 atomes d'azote soit b) un atome d'oxygène ou de soufre et 1 ou 2 atomes d'azote. Ces hétéroaryles peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupes Ra identiques ou différents, - R2, R3, R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent : (I) - soit un atome d'hydrogène, - soit un groupe C 1.6 alkyle éventuellement substitués par un à trois groupe Ra, - soit un groupe C 3.7 cycloalkyle, C 1.6 fluoroalkyle, C 1.6 fluoroalkyloxy ou un groupe û(CH2)ri C 3.7 cycloalkyle, Eventuellement les groupes R2 et R3 peuvent former avec l'atome de carbone qui les porte un groupe C 3.7 cycloalkyle ou un hétérocycle tel que tetrahydropyrane-4, tetrahydrothiopyrane-4, tetrahydro-l-oxy-thiopyrane-4 ou tetrahydro-1,1 dioxy thiopyraneû4, piperidine éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupe C 1.6 alkyle, azepane éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupe C 1.6 alkyle, Eventuellement les groupes R4 et R5 peuvent former avec l'atome de carbone qui les porte un groupe C 3.7 cycloalkyle ou un hétérocycle tel que tetrahydropyrane-4, tetrahydrothiopyrane-4, tetrahydro-1-oxy-thiopyrane-4 ou tetrahydro -1, 1ûdio xy thiopyraneû4, piperidine éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupe C 1.6 alkyle, azepane éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupe C 1.6 alkyle, - Ra représente soit un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe C 1.6 alkyle, C 3.7 cycloalkyle, C 1.6 alkyloxy, C 1.6 alkylthio, C 1.6 fluoroalkyle, C 1.6 fluoroalkyloxy, un groupe û(CH2)ri C 3.7 cycloalkyle, OH, CH2OH, COORb ou CN, - Rb représente un groupe C 1.6 alkyle, C 3.7 cycloalkyle ou û(CH2)ri C 3.7 cycloalkyle, - n est un entier égal à 1, 2 ou 3,

ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates ou hydrates et leurs 25 conformères ou rotamères.

Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme de mélange d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges y compris 30 les mélanges racémiques font partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de base ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles, par exemple pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Ces acides peuvent être par exemple l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Pour une revue des sels physiologiquement acceptables voir Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection and Use de Stahl et Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

Les solvates ou hydrates pourront être obtenus directement à l'issue du procédé de synthèse, le composé (I) étant isolé sous la forme d'un hydrate, par exemple un mono ou hémi-hydrate ou d'un solvate du solvant de réaction ou de purification.

La présente invention inclus les composés pharmaceutiquement acceptables de formule (I) marqués isotopiquement dans lesquels un ou plusieurs atomes sont remplacés par des atomes ayant le même numéro atomique mais une masse atomique ou un nombre de masse différent de la masse atomique ou du nombre de masse qui prédomine naturellement. Des exemples d'isotopes pouvant être inclus dans les composés de l'invention rassemblent les isotopes de l'hydrogène tels que 2H et 3H, du carbone tels que "C 13C et 14C, du chlore tel que 36C1, du fluor tel que 18F, de l'iode tel que 1231 et 125I, de l'azote tel que 13N et 15N, de l'oxygène tel que 150, 17O et 180, du phosphore tel que 32P et du soufre tel que 35S. Des substitutions avec les isotopes émettant des positrons tels que "C 18F 150 et 13N peuvent être utiles dans les études de Tomographie à Emission de Positron pour étudier l'occupation des récepteurs.

Dans le cadre de l'invention on entend par : - aryle un groupe aromatique mono ou bicyclique comportant 6 à 10 atomes de carbone. A titre d'exemple de groupe aryle on peut citer les groupes phényle ou naphtyle, - C b_c où b et c peuvent prendre des valeurs de 1 à 6, une chaine hydrocarbonée de b à c atomes de carbone, par exemple C 1.6 une chaine hydrocarbonée pouvant avoir 1 à 6 atomes de carbone, - alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C 1.6 alkyle représente une chaine hydrocarbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyl, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle, hexyle, - cycloalkyle, une chaine hydrocarbonée saturée cyclique éventuellement ramifiée, comportant de 3 à 7 atomes de carbone, par exemple un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle, - hétérocycle, une chaine hydrocarbonée cyclique ou bicylique, saturée ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, - heteroaryle, un hétérocycle aromatique, par exemple ces groupes hétéroaryles peuvent être un groupe pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle, pyrazolyle, isooxazolyle, oxadiazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle. - alkyloxy, un groupe ûO-alkyle, - alkylthio, un groupe ûS-alkyle, - fluoroalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un atome de fluor, - fluoroalkyloxy, un groupe alkyloxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un atome de fluor.

Est préféré le groupe (A) des composés de formule (I) ci-dessus définis, dans lesquels : R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C 1-6 alkyle, C 3.7 cycloalkyle, C 1.6 fluoroalkyle, C 1.6 fluoroalkyloxy ou plus favorablement un atome d'hydrogène ou un groupe methyle, ethyle, isopropyle, propyle, cyclopropyle, CH2-cyclopropyle ou trifluoromethyle et R3 représente un methyle, ethyle, isopropyle, propyle, tertiobutyle, cyclopropyle, CH2-cyclopropyle ou trifluoromethyle ou plus favorablement R2 est un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe methyle, ethyle, isopropyle, propyle, tertiobutyle, cyclopropyle, CH2-cyclopropyle ou trifluoromethyle.

Le groupe (B) des composés de formule (I) dont les substituant R1, R2, R3 et R6 sont définis ci-dessus ou dans le groupe préféré (A) et tels que les groupes R4 et R5 individuellement représentent un groupe C 1.6 alkyle similaire ou différent ou peuvent former avec l'atome de carbone qui les porte un groupe C 3.7 cycloalkyle éventuellement substitué par soit un ou deux atomes de fluor soit un groupe OH ou tels que les groupes R4 et R5 peuvent former avec l'atome de carbone qui les porte un hétérocycle tel que tetrahydropyrane-4, tetrahydrothiopyrane-4 ou pipéridine-4 éventuellement substitué par un groupe C 1.6 alkyle, C3_7 cycloalkyle est un groupe de composés préférés, et plus particulièrement préférés lorsque R4 et R5 représentent soit un groupe méthyle, éthyle ou propyle ou peuvent former avec l'atome de carbone qui les porte un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou tetrahydropyrane-4.

Particulièrement, on préfère le groupe (C) des composés de formule (I) dont les substituant R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis ci-dessus ou dans les groupes préférés (A) ou (B) et tels que le groupe Rl représente un aryle ou naphtyle éventuellement substitué par un à trois groupes Ra identiques ou différents choisis préférentiellement parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, cyclopropyle, CH2-cyclopropyle, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, fluoro,chloro, bromo, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy et plus particulièrement tel que Rl représente un aryle dont un de ses substituants Ra définis ci-dessus est préférentiellement situé en position méta.

Le groupe (D) des composés de formule (I) dont les substituant R1, R2, R3, R4 et R5 sont définis ci-dessus ou dans les groupes préférés (A), (B) ou (C) et tels que R6 représente un groupe aryle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle, pyrazolyle, isooxazolyle, oxadiazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle substitué par un groupe Ra et tout particulièrement tels que R6 représente un groupe aryle tel que méta ou para tolyle, méta ou para-méthoxy-phenyle, méta ou para-fluoro-phényle, méta ou para-chloro-phényle ou 3-pyridinyle éventuellement substitué par un des groupes parmi méthyle, trifluorométhyle, fluoro, chloro, methoxy, CH2OH est un groupe de composés particulièrement préférés.

Les composés ci-dessous, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates et leurs conformères ou rotamères sont particulièrement préférés : N-Benzyl-2-(2,4-dioxo-1 -p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-acetamide ; 2-(2,4-Dioxo-1 -p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-N-naphthalen-1 -ylmethyl-acetamide ; 2-(2,4-Dioxo- l -p-tolyl- l ,3-diaza-spiro [4.5 ] dec-3-yl)-N-(3 -trifluoromethyl-benzyl)-acetamide ; 2-(2,4-Dioxo-1 -p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-N-(1-phenyl-propyl)-acetamide ; 2-(2,4-Dioxo-1 -p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-N-((R)-1-phenyl-propyl)-acetamide ; 2-(2,4-Dioxo-1 -p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-N-((S)-1-phenyl-propyl)-acetamide ; 2-(2,4-Dioxo-1 -p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-N-(1-o-tolyl-propyl)-acetamide ; 2-(2,4-Dioxo-1 -p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-N-(1-o-tolyl-butyl)-acetamide ; 2-(2,4-Dioxo- 1 -p-to lyl-1,3 -diaza-spiro [4.5 ]dec-3-yl)-N-(2-methyl- 1 -o -to lyl-propyl)- acetamide ; 2-(2,4-Dioxo - 1 -p-to lyl-1,3 -diaza-spiro [4.5 ]dec-3-yl)-N-[ 1 -(2-methoxy-phenyl)-butyl]- acetamide ; 2-(2,4-Dioxo- 1 -p-to lyl-1,3-diaza-spiro [4 .5 ]dec-3-yl)-N- [ 1 -(2-fluoro-phenyl)-propyl]- acetamide ; N-[ 1 -(2,4-Dimethyl-phenyl)-propyl]-2-(2,4-dioxo - 1 -p-to lyl-1,3 -diaza-spiro [4.5 ]dec-3-yl)- acetamide ; 2-(2,4-Dioxo - 1 -p-to lyl-1,3 -diaza-spiro [4 .5 ]dec-3-yl)-N-( 1 -p-to lyl-propyl)-ac etamide ; N- [ 1 -(4-Chloro -phenyl)-propyl]-2-(2,4-dioxo - 1 -p-tolyl-1,3 -diaza-spiro [4 .5 ]dec-3 -yl)- acetamide ; 2-(2,4-Dioxo- 1 -p-to lyl-1,3 -diaza-spiro [4.5 ]dec-3-yl)-N-[ 1 -(4-methoxy-phenyl)-propyl]- acetamide ; 2-(2,4-Dioxo- 1 -p-to lyl-1,3-diaza-spiro [4.5 ]dec-3-yl)-N-[ 1 -(2-trifluoromethyl-phenyl)- propyl]-acetamide ; 2-(2,4-Dioxo- 1 -p-to lyl-1,3-diaza-spiro [4.5 ]dec-3-yl)-N-[ 1 -(3-trifluoromethyl-phenyl)-propyl]-acetamide ; 2-(2,4-Dioxo - 1 -p-to lyl-1,3 -diaza-spiro [4 .5 ]dec-3-yl)-N-( 1 -phenyl-butyl)-ac etamide ; 2-(2,4-Dioxo - 1 -p-to lyl-1,3 -diaza-spiro [4.5 ]dec-3-yl)-N-(2-methyl- 1 -phenyl-propyl)- acetamide ; N-[ 1 -(3-Chloro -phenyl)-propyl]-2-(2,4-dioxo - 1 -p-tolyl-1,3 -diaza-spiro [4.5 ]dec-3-yl)- acetamide ; 2-(2,4-Dioxo- 1 -p-to lyl-1,3-diaza-spiro [4.5 ]dec-3-yl)-N-[ 1 -(2-ethoxy-phenyl)-propyl]- acetamide ; 2-(2,4-Dioxo - 1 -p-to lyl-1,3 -diaza-spiro [4 .5 ]dec-3-yl)-N- [ 1 -(2-isopropoxy-phenyl)-propyl]- acetamide ; 2-(2,4-Dioxo - 1 -p-to lyl-1,3 -diaza-spiro [4.5 ]dec-3-yl)-N-[ 1 -(3 -methoxy-phenyl)-propyl]- acetamide ; N-[ 1 -(3-M ethoxy-phenyl)-propyl]-2- [ 1 -(6-methyl-pyridin-3 -yl)-2,4-dioxo -1,3 -diaza- 3 0 spiro[4.5]dec-3-yl]-acetamide ; N-[ 1 -(3-M ethoxy-phenyl)-butyl]-2- [ 1 -(6-methyl-pyridin-3-yl)-2,4-dioxo -1,3-diaza- spiro [4 .5 ]dec-3-yl]-acetamide ; 2- [4 ,4-Diethyl-3 -(6-methyl-pyridin-3 -yl) -2 ,5 - dioxo -imidazo lidin- 1 -yl] -N- [ 1 -(3 -methoxy- phenyl) -butyl]- acetamide ; 2-(4,4-Diethyl-2 ,5-dioxo-3-p-tolyl-imidazolidin-1-yl)-N-[ 1 -(3 -methoxy-phenyl)-butyl]-acetamide ; 2- [4 ,4-Diethyl-3 -(4-hydroxymethyl-phenyl) -2 ,5 - dioxo -imidazo lidin- 1 -yl] -N- [ 1 -(3 -methoxyphenyl)-butyl]-acetamide ; N- [ 1 -(3-Chloro -phenyl)-butyl] -2- [4 ,4- diethyl-3 -(4-hydroxymethyl-phenyl)-2,5-dioxo - imidazo lidin- 1 -yl]-acetamide ; N- [ 1 -(3-Chloro -phenyl)-butyl] -2- [ 1 -(4-hydroxymethyl-phenyl)-2,4-dioxo -1,3 -diazaspiro[4.5]dec-3-yl]-acetamide ; 2-(2,4-Dioxo - 1 -p-to lyl-1,3 -diaza-spiro [4.5 ]dec-3-yl)-N-[ 1 -(3 -methoxy-phenyl)-butyl]- acetamide.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale (I). Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule (I) selon le procédé générale décrit dans le schéma 1 ci après. Schéma 1 O R3 R2 N N R1 H (I) Les composés de formule (I) dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés par réaction entre des amines de formule (II) et des acides carboxyliques de formule (III) activés par une des méthodes bien connues de l'homme du métier selon le Schéma 1, par exemple en utilisant le réactif de couplage TBTU (241H- benzo azol-l-yl)-1,1,3,3-tetrameth rluronium tetrafluoroborate) tel que décrit dans Boomgaarden_, Monil-a et al. Pharmazie 1992, (710). Les amines de formule générale (II) dans laquelle RI, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) sont des composés commerciaux ou préparés selon des techniques bien connues de l'homme du métier telles que Pohland A. et al., J Am Chem Soc 1953, 5898-5899.

Synthèses des intermédiaires (III) Les acides carboxyliques de formule générale (III) dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que 5 définis ci-dessus pour les composés de formule (I), peuvent être préparés selon le Schéma 2 ci-dessous : Schéma 2 O TMSCN NCHNùR6 NaOCN O R4R5 R4R5 + H2N, R6 R4 ~R5 HN~ iN----R6 9 hydrolyse HO O O 10 (III) (VIII) Les composés nitriles de formule (VI) sont obtenus à partir des cétones de formule (IV) mises en réaction avec les amines de formule (V) en présence de cyanure de 15 triméthylsilane, conformément, par exemple, aux conditions décrites dans Matsumoto K. et al., Helv Chim Acta 2005, 88 (7), 1734-1753 ou Nieto M. J. et al., J Comb Chem 2005, 7 (2), 258-263.

Les intermédiaires dioxo-imidazolidine de formule (VII) peuvent être préparés par réaction des dérivés nitriles (VI) avec 1' isocyanate de sodium suivi d'un traitement en milieu acide selon par exemple les conditions décrites dans le brevet DE 1032258.

Les esters de formule (VIII) sont obtenus pas alkylation des intermédiaires dioxoimidazolidine de formule (VII) au moyen de bromo acétate d'éthyle selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art.

Les acides carboxyliques de formule (III) peuvent être préparés par hydrolyse en 10 milieu basique des esters de formule (VIII) selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art.

Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans les intermédiaires réactionnels utilisés dans le procédé peuvent être protégés, soit de façon permanente, soit de façon 15 temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des amines, des alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Chemistry , ed McOmie J. W. F., Plenum Press, 1973, dans Protective 20 Groups in Organic Synthesis , 2nae édition, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 1991 et dans Protecting Groups , Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.

Les composés (I) selon l'invention, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et/ou hydrates, présentent des propriétés inhibitrices de l'enzyme SOAT- 25 1. Cette activité inhibitrice sur l'enzyme SOAT-1 est mesurée selon un test enzymatique primaire HepG2, comme décrit à l'exemple 23. Les composés préférés de la présente invention présentent une concentration permettant d'inhiber 50% de la réponse de l'enzyme (IC50) inférieure ou égale à 1000 nM, préférentiellement inférieure ou égale à 300 nM et, avantageusement inférieure ou égale à 50 nM. 30 La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) tels que décrits ciûdessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates.

La présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I), ses sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, pour la fabrication d'un médicament pour prévenir et/ou traiter les désordres de la glande sébacée tels que l'hyperséborrhée, l'acné, la dermite séborrhéique, ou bien la dermatite utopique, les pathologies oculaires comme la blépharite ou la meibomite (désordres de la glande de Meibomius) ou encore de pathologies telles que l'hypercholestérolémie, l'artériosclérose (ou athérosclérose) ou la maladie d'Alzheimer. Les composés selon l'invention sont particulièrement adaptés à la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de l'acné. Les composés selon l'invention conviennent ainsi pour une utilisation dans les pathologies listées ci-dessus. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates. Les compositions selon l'invention comprennent donc un support physiologiquement acceptable ou au moins un excipient physiologiquement ou pharmaceutiquement acceptable, choisi selon la forme cosmétique ou pharmaceutique souhaitée et le mode d'administration choisi. Par support ou milieu physiologiquement acceptable, on entend un support compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.

L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, rectale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.

Les compositions selon l'invention contiennent un composé selon l'invention, en quantité suffisante pour obtenir l'effet thérapeutique, prophylactique ou cosmétique souhaité. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 5% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention, ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour lutter contre ou prévenir les peaux grasses ou cheveux gras ou cuir chevelu gras. L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I), éventuellement sous forme d'un sel, solvate pharmaceutiquement acceptable et/ou hydrate, pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, d'un onguent, d'une pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes.

Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des caroténoïdes et, notamment, le (3-carotène ; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des (3-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters.

Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas, ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Par ailleurs, d'une façon générale, les mêmes préférences que celles précédemment indiquées pour les composés de formule (I) s'appliquent mutatis mutandis aux médicaments, compositions cosmétiques, pharmaceutiques et utilisation mettant en oeuvre les composés de l'invention. A titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, la préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention, est donnés ci-après, ainsi que des résultats d'activité 30 biologique de tels composés.

MODES OPERATOIRES Exemple 1 : 2-(2,4-Dioxo-l-p-tolyl-1,3-diaza-spiro [4.51 dec-3-yl)-N-(1-phenvl-butvl)-acetamide

Etape 1.1 1-p-Tolylamino-cyclohexanecarbonitrile Dans un tricol de 500 ml à température ambiante et sous azote, 10 g de cyclohexanone (101.9 mmol, 1 eq) (produit de départ 1) sont dissouts dans 150 ml d'acide acétique (15 vol), on refroidit le milieu avec un bain de glace (10°C), on ajoute ensuite 13.1 g de para toluidine (produit de départ 2) par fraction (122.3 mmol, 1.2 eq) puis on laisse sous agitation pendant 15 minutes à 10°C. On introduit ensuite 15 ml (112.1 mmol, 1.1 eq) de cyanure trimethylsilyl. Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante. Il est alors versé doucement dans une solution d'hydroxyde d'ammonium à 20% (300 ml) glacée, jusqu'à ce que le pH soit basique, et extrait avec 300 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est à nouveau extraite avec 200 ml de dichloromethane. Les phases organiques sont rassemblées et lavées avec 400 ml d'eau puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le résidu est trituré dans de l'heptane, on isole le produit 1-p-Tolylamino-cyclohexanecarbonitrile sous forme d'un solide blanc.

Etape 1.2 1-p-Tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]decane-2,4-dione Dans un tricol de 250 ml à température ambiante et sous azote, 18 g de 1-p-Tolylaminocyclohexanecarbonitrile sont dissous dans 90 ml d'acide acétique, on chauffe à 35°C puis on ajoute par petite portion 8.74 g de NaOCN, on continue à chauffer jusqu'à 60°C, on laisse sous agitation pendant 2 heures. On introduit dans le milieu réactionnel 29 ml d'HC1 12N puis 19 ml d'eau puis on chauffe pendant 30 min de 50 à 90°C. Le milieu réactionnel est transvasé dans environ 11 d'eau, il se forme un précipité blanc que l'on récupère par filtration puis qui est séché. On obtient le produit 1-p-Tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]decane-2,4-dione d'un solide blanc.

Etape 1.3 (2,4-Dioxo-l-p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-acetic acid ethyl ester

17.9 g (0.130 mol; 1.1 éq) de carbonate de potassium sont ajoutés à une solution de 30.4g (0.117 mol; 1 éq) de 1-p-Tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]decane-2,4-dione dans 150m1 de DMF puis 16 ml (0.141 mol; 1.2 éq) bromoacétate d'éthyle sont ajoutés goutte à goutte sur le milieu réactionnel. Le milieu réactionnel en suspension crème est agité à température ambiante pendant 18h. Le milieu réactionnel est versé sur 300m1 d'eau, le précipite blanc est filtré et rince à l'eau puis séché à l'étuve sous vide 40°C pendant 48h. On obtient le produit (2,4-Dioxo-l-p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-acetic acid ethyl ester sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion = 132°C.

Etape 1.4 (2,4-Dioxo-l-p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-acetic acid 172 ml ( 0.172mo1; 1.5 éq) de soude 1N sont ajoutés à une solution de 39.5g (0.114 mol; 1 éq) de (2,4-Dioxo-l-p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-acetic acid ethyl ester dans 400 ml de THF. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant environ 72h. Le milieu réactionnel est concentré, 250m1 d' acétate d'éthyle sont ajouté suivi de 400m1 d'eau. 100ml de NaOH 1N sont ajoutés et la solution aqueuse est lavée par 250m1 d' acétate d'éthyle. La phase aqueuse est concentrée puis acidifiée à pH=4 par environ 170m1 d'acide acétique 1N Le précipité blanc est filtré puis rincé à l'eau jusqu'à ce que le pH des filtrats soit environ égale à 7 et séché à l'étuve sous vide à 40°C. On obtient le produit (2,4-Dioxo-1-p-tolyl-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-yl)-acetic acid sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion= 206°C.

Etape 1.5 2-(2,4-Dioxo-1-p-tolyl-1,3-diaza-spiro [4.5] dec-3-yl)-N-(1-phenyl-butyl)-acetamide

170 id (0.098 mmol, 0.1 eq) de N, N diisopropylethylamine et 204 mg (0.63 mmol, 2 eq) de TBTU sont ajoutés à une solution de 100 mg de (2,4-dioxo-1-p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-acetic acid dans 30 ml de NMP. La solution est agitée 20 min et 70 mg (0.47 mmol, 1.5 eq) de 1-phenyl-butylamine (produit de départ 3) sont rajoutés. Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante. Il est, alors, versé dans une solution d'acide chlorhydrique 1 N et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée à l'eau puis avec une solution de soude 1N puis à l'eau à nouveau. Elle est séchée sur sulfate de sodium. Le résidu est précipité dans du dichlorométhane et de l'heptane. 2-(2,4-dioxo-l-ptolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-N-(1-phenyl-butyl) -acetamide est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion= 208-210°C. (DMSO) 0,84- 0,88 (t, 3H); 0,90- 0,96 (m, 1H); 1,16- 1,31 (m, 2H); 1,33- 1,44 (m, 2); 1,53 (m, 3H); 1,59- 1,70 (m, 2H); 1,82- 1,93 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 4,04- 4,14 (m, 2H); 4,73- 4,78 (m, 1H); 7,09- 7,11 (d, 2H, J= 8,16 Hz); 7,21- 7,34 (m, 7H); 8,56- 8,58 (d, 1H, J= 8,24 Hz).

Exemple 2 à 22 Les exemples 2 à 22 sont décrits dans le tableau 1 ci-dessous. Les composés sont synthétisés suivant les modes opératoires ci dessus, en remplaçant les produits de départs 1, 2 et 3 évoqués dans les exemples 1, 2 et 4 par les produits mentionnés dans le tableau 1.

Tableau 1 Produit Point RMN 1H - 400Mhz (s= singulet, d= doublet, Produit de Produit de de Exemple # Nom IUPAC de t=triplet, m=multiplet, q=quadruplet, J= départ 1 départ 3 fusion départ 2 constante de couplage en Hz) °C N-Benzyl-2-(2,4- (DMSO) 0,92- 0,94 (m, 1H); 1,39- 1,46 (m, dioxo-1-p-tolyl- 204 2H); 1,55 (m, 3H); 1,84- 1,96 (m, 4H); 2,35 (s, 1,3-diaza- cyclohexanone para Benzylamine 3H); 4,11 (s, 2H); 4,30- 4,31 (d, 2H); 7,11- toluidine 206 spiro[4.5]dec-3- 7,13 (d, 2H, J= 8,08 Hz); 7,22- 7,34 (m, 7H); yl)-acetamide 8,64- 8,67 (m, 1H) (DMSO) 0,85- 0,98 (m, 1H); 1,40- 1,47 (m, 2-(2,4-Dioxo-1-p- 2H); 1,56 (m, 3H); 1,84- 1,97 (m, 4H); 2,35 (s, tolyl-1,3-diaza- C- 3H); 4,12 (s, 2H); 4,76- 4,78 (d, 2H); 7,12- spiro[4.5]dec-3- para Naphthalen-1- 211- 2 cyclohexanone 7,14 (d, 2H, J= 8,16 Hz); 7,28- 7,30 (d, 2H, J= yl)-N-naphthalen- toluidine yl- 213 8,12 Hz); 7,44- 7,48 (m, 2H); 7,49- 7,58 (m, 1-ylmethyl- methylamine 2H); 7,85- 7,87 (m, 1H); 7,93- 7,97 (m, 1H); acetamide 8,04- 8,06 (m, 1H); 8,70- 8,73 (m, 1H) 2-(2,4-Dioxo-1-p- (DMSO) 0,83- 0,97 (m, 1H); 1,39- 1,46 (m, tolyl-1,3-diaza- 3- 2H); 1,52- 1,55 (m, 3H); 1,83- 1,96 (m, 4H); spiro[4.5]dec-3- para Trifluorometh 196- 2,32 (s, 3H); 4,13 (s, 2H); 4,40- 4,42 (d, 2H); 3 cyclohexanone yl)-N-(3- toluidine yl- 198 7,11- 7,13 (d, 2H, J= 8,24 Hz); 7,27- 7,29 (d, trifluoromethyl- benzylamine 2H, J= 7,96 Hz); 7,54- 7,56 (m, 2H); 7,57- 7,63 benzyl)-acetamide (m, 2H); 8,76- 8,79 (m, 1H) (DMSO) 0,81- 0,85 (t, 3H); 0,90- 0,96 (m, 1H); 2-(2,4-Dioxo-1-p- 0,38- 1,44 (m, 2H); 1,53 (m, 3H); 0,65- 1,72 tolyl-1,3-diaza- para 1-Phenyl- 196- (m, 2H); 1,82- 1,93 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 4,05- 4 spiro[4.5]dec-3- cyclohexanone toluidine propylamine 198 4,15 (m, 2H); 4,64- 4,70 (m, 1H); 7,09- 7,11 yl)-N-(1-phenyl- (d, 2H, J= 8,2 Hz); 7,20- 7,37 (m, 7H); 8,55- propyl)-acetamide 8,57 (d, 1H, J= 8,28 Hz) 2-(2,4-Dioxo-1-p- (DMSO) 0.81-0.85 (t, 3H); 0.88- 0,96 (m, 1H); tolyl-1,3-diaza- (S)-(-)-1- 1.38- 1,44 (m, 2H); 1,53 (m, 3H); 1.65- 1,72 5 spiro[4.5]dec-3- cyclohexanone para phenylpropyla 210 (2H); 1.82- 1,99 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 4.05- toluidine 212 yl)-N-((R)-1- mine 4,15 (m, 2H); 4.64- 4,70 (m, 1H); 7.09- 7,11 phenyl-propyl)- (d, 2H, J= 8,12 Hz); 7.21- 7,36 (m, 7H); 8.56- acetamide 8.58 (d, 1H, J= 8.24 Hz) 2-(2,4-Dioxo-1-p- (DMSO) 0.81- 0.85 (t, 3H); 0.90- 0.96 (m, 1H); tolyl-1,3-diaza- 1.38- 1.44 (m, 2H); 1.53 (m, 3H); 1.65- 1.72 (R)-(+)-1- spiro[4.5]dec-3- para 210- (m, 2H); 1.82- 1.99 (m, 4H); 2.34 (s, 3H); 4.04- 6 cyclohexanone phenylpropyla yl)-N-((S)-1- toluidine mine 212 4.15 (m, 2H); 4.64- 4.70 (m, 1H); 7.09- 7.11 phenyl-propyl)- (d, 2H, J= 8.16 Hz); 7.21- 7.34 (m, 7H); 8.55- acetamide 8.57 (d, 1H, J= 8.28 Hz) 2-(2,4-Dioxo-1-p- (CDC13) 0.8 (t, 3H); 0.9 (m, 1H); 1.44-1.56 (m, tolyl-1,3-diaza- para 1-o-Tolyl- 7H); 1.69-2.0 (m, 4H); 2.31 (s, 3H); 2.32(s, 7 spiro[4.5]dec-3- cyclohexanone toluidine propylamine - 3H); 4.07-4.17 (dd, 2H); 5.05 (q, 1H); 6.05 (d, yl)-N-(1-o-tolyl- 1H); 6.98 (d, 2H); 7.1 (dd, 4H); 7.16-7.19 (m, propyl)-acetamide 2H) 2-(2,4-Dioxo-1-p- tolyl-1,3-diaza- (CDC13) 0.8 (t, 3H); 0.9 (m, 1H); 1.34-1.43 (m, para 1-o-Tolyl- 2H); 1.52-2.1 (m, 11H); 2.39 (s, 3H); 2.4(s, 8 spiro[4.5]dec-3- cyclohexanone yl)-N-(1-o-tolyl- toluidine butylamine 3H); 4.16-4.24 (dd, 2H); 5.22 (q, 1H); 6.14 (d, butyl)-acetamide 1H); 7.06 (d, 2H); 7.16-7.28 (m, 6H) 2-(2,4-Dioxo-1-p- tolyl-1,3-diaza- (CDC13) 0.6(d, 3H); 0.65(t, 1H); 0.86 (d, 3H); 2-Methyl-1-o- 1.13-1.25(m, 1H); 1.43-1.62(m, 5H); 1.8-2.0 spiro[4.5]dec-3- para 9 cyclohexanone tolyl- - (m, 4H); 3.06-4.2 (dd, 2H); 4.94 (t, 1H); 6.31 yl)-N-(2-methyl- toluidine 1-o-tolyl-propyl)- propylamine (d, 1H); 6.97 (d, 2H); 7.03-7.12 (m, 2H); 7.17- acetamide 7.19 (m, 4H) 2-(2,4-Dioxo-1-p- (CDC13) 0.87(t, 3H); 0.92-1.13(m, 1H); 1.13- tolyl-1,3-diaza- 1-(2- 1.35(m, 2H); 1.52-1.8(m, 7H); 1.94-2.09(m, spiro[4.5]dec-3- para Methoxy- 10 cyclohexanone 4H); 2.38(s, 3H); 3.86(s, 3H)4.13-4.23(dd, yl)-N-[1-(2- toluidine phenyl)- 2H); 5.1(q, 1H); 6.74(d, 1H); 6.89(t, 2H); methoxy-phenyl)- butylamine butyl]-acetamide 7.06(d, 2H); 7.14(d, 1H); 7.21-7.26(m, 3H) 2-(2,4-Dioxo-1-p- (DMSO) 0.83- 0.87 (t, 3H); 0.90- 0.93 (m, 1H); tolyl-1,3-diaza- 1.38- 1.44 (m, 2H); 1.53 (m, 3H); 1.65- 1.73 1-(2-fluoro- (m, 2H); 1.81- 1.92 (m, 4H); 2.34 (s, 3H); 4.06- spiro [4.5] dec-3 - para 201- 11 cyclohexanone phenyl)- 4.17 (m, 2H); 4.92- 4.98 (m, 1H); 7.08- 7.11 yl)-N-[1-(2- toluidine 203 fluoro-phenyl)- propylamine (d, 2H, J= 8.16 Hz); 7.13- 7.20 (m, 2H); 7.26- propyl]-acetamide 7.30 (m, 3H); 7.36- 7.40 (m, 1H); 8.65- 8.67 (d, 1H, J= 8.04 hz) (DMSO) 0.82- 0.86 (t, 3H); 0.90- 0.93 (m, 1H); N-[1-(2,4- Dimethyl-phenyl)- 1.38- 1.44 (m, 2H); 1.53 (m, 3H); 1.59- 1.66 propyl]-2-(2,4- 1-(2,4- (m, 2H); 1.81- 1.92 (m, 4H); 2.22 (s, 3H); 2.26 para dimethyl- 179- (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 4.01- 4.12 (m, 2H); 4.80- 12 dioxo-1-p-tolyl- cyclohexanone 1,3-diaza- toluidine phenyl)- 181 4.85 (m, 1H); 6.94 (s, 1H); 6.97- 6.99 (d, 1H, spiro[4.5]dec-3- propylamine J= 7.84 Hz); 7.08- 7.11 (d, 2H, J= 8.16 Hz); yl)-acetamide 7.15- 7.17 (d, 1H, J= 7.84 Hz); 7.26- 7.28 (d, 2H, J= 8.12 Hz); 8.49- 8.52 (d, 1H, J= 8.08 hz) (DMSO) 0.79- 0,83 (t, 3H); 0.86- 0,93 (m, 1H); 2-(2,4-Dioxo-1-p- 1.38- 1,44 (m, 2H); 1,53 (m, 3H); 1.62- 1,70 tolyl-1,3-diaza- para 1-p-tolyl- 166- (m, 2H); 1.82- 1,93 (m, 4H); 2,27 (s, 3H); 2,34 13 spiro[4.5]dec-3- cyclohexanone toluidine propylamine 168 (s, 3H); 4.03- 4,13 (m, 2H); 4.59- 4,65 (m, 1H); yl)-N-(1-p-tolyl- 7.09- 7,18 (m, 6H); 7.26- 7,28 (d, 2H, J= 8,04 propyl)-acetamide hz); 8.50- 8,52 (d, 1H, J= 8,28 Hz) (DMSO) 0.81- 0,85 (t, 3H); 0.90- 0,96 (m, 1H); N-[1-(4-Chloro- 1.38- 1,44 (m, 2H); 1,54 (m, 3H); 1.63- 1,70 phenyl)-propyl]-2- 1-(4-chloro- (m, 2H); 1.82- 1,92 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 4.05- (2,4-dioxo-1-p- para 175- 14 cyclohexanone phenyl)- 4,15 (m, 2H); 4.63- 4,69 (m, 1H); 7.09- 7,11 tolyl-1,3-diaza- toluidine 177 propylamine (d, 2H, J= 8,12 Hz); 7.26- 7,32 (m, 4H); 7.37- spiro[4.5]dec-3- 7.39 (d, 2H, J= 8,4 Hz) 8.59- 8,61 (d, 1H, J= yl)-acetamide 8,04 Hz) (DMSO) 0,79- 0,82 -t, 3H); 0,84- 0,96 (m, 1H); 2-(2,4-Dioxo-1-p- 1,39- 1,45 (m, 2H); 1,54 (m, 3H); 1,62- 1,69 tolyl-1,3-diaza- (m, 2H); 1,82- 1,93 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 3,72 spiro[4.5]dec-3- para 1-(4-methoxy- 176- (s, 3H); 4,02- 4,13 (m, 2H); 4,58- 4,64 (m, 1H); 15 cyclohexanone phenyl)- yl)-N-[1-(4- toluidine 178 6,87- 6,89 (d, 2H, J= 8,64 Hz); 7,09- 7,11 (d, methoxy-phenyl)- propylamine 2H, J= 8,12 Hz); 7,19- 7,21 (d, 2H, J= 8,6 Hz); propyl]-acetamide 7,26- 7,28 (d, 2H, J= 8,04 Hz); 8,48- 8,50 (d, 1H, J= 8,2 Hz) 2-(2,4-Dioxo-1-p- (DMSO) 0,88- 0,92 (t, 3H); 1,37- 1,42 (m, 2H); tolyl-1,3-diaza- 1-[2- 1,44- 1,53 (m, 3H); 1,60- 1,67 (m, 2H); 1,81- spiro[4.5]dec-3- (trifluorometh 1,92 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 4,06-4,16 (m, 2H); para 180- 16 yl)-N-[1-(2- cyclohexanone yl)- 5,01- 5,06 (m, 1H); 7,09- 7,11 (d, 2H, J= 8,2 toluidine 182 trifluoromethyl- phenylpropyla Hz); 7,26- 7,28 (d, 2H, J= 8 Hz); 7,44- 7,48 (m, phenyl)-propyl]- mine 1H); 7,65- 7,72 (m, 3H); 8,72- 8,74 (d, 1H, J= acetamide 7,88 Hz) 2-(2,4-Dioxo-1-p- (DMSO) 0,83- 0,87 (t, 3H); 0,90- 0,93 (m, 1H); tolyl-1,3-diaza- 1-[3- 1,38- 1,41 (m, 2H); 1,44- 1,53 (m, 3H); 1,67- spiro[4.5]dec-3- (trifluorometh 1,74 (m, 2H); 1,81- 1,92 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); para 197- 17 yl)-N-[1-(3- cyclohexanone yl)- 4,08- 4,18 (m, 2H); 4,75- 4,81 (m, 1H); 7,08- toluidine 199 trifluoromethyl- phenylpropyla 7,10 (d, 2H, J= 8,16 Hz); 7,26- 7,28 (d, 2H, J= phenyl)-propyl]- mine 8,08 Hz); 7,55- 7,65 (m, 4H); 8,69- 8,71 (d, acetamide 1H, J= 8,08 Hz) (DMSO) 0,84- 0,88 (t, 3H); 0,90- 0,96 (m, 1H); 2-(2,4-Dioxo-1-p- 1,16- 1,31 (m, 2H); 1,33- 1,44 (m, 2); 1,53 (m, tolyl-1,3-diaza- para 1-phenyl- 208- 3H); 1,59- 1,70 (m, 2H); 1,82- 1,93 (m, 4H); 18 spiro[4.5]dec-3- cyclohexanone toluidine butylamine 210 2,34 (s, 3H); 4,04- 4,14 (m, 2H); 4,73- 4,78 (m, yl)-N-(1-phenyl- 1H); 7,09- 7,11 (d, 2H, J= 8,16 Hz); 7,21- 7,34 butyl)-acetamide (m, 7H); 8,56- 8,58 (d, 1H, J= 8,24 Hz) 2-(2,4-Dioxo-1-p- (DMSO) 0,71- 0,73 (d, 3H); 0,88- 0,89 (d, 3H); tolyl-1,3-diaza- 0,92- 0,96 (m, 1H); 1,38- 1,44 (m, 2H); 1,53 spiro[4.5]dec-3- para 2-methyl-1 - 198- (m, 3H); 1,81- 1,98 (m, 5H); 2,34 (s, 3H); 4,06- 19 cyclohexanone phenyl- yl)-N-(2-methyl- toluidine 200 4,17 (m, 2H); 4,53- 4,57 (m, 1H); 7,08- 7,10 1-phenyl-propyl)- propylamine (d, 3H); 7,21- 7,34 (m, 6H); 8,52- 8,55 (d, 1H, acetamide J= 8,92 Hz) N-[1-(3-Chloro- (DMSO) 0,81- 0,85 (t, 3H); 0,90- 0,93 (m, 1H); phenyl)-propyl]-2- 1-(3-chloro- 1,38- 1,44 (m, 2H); 1,53 (m, 3H); 1,64- 1,71 (2,4-dioxo-1-p- para 191- (m, 2H); 1,82- 1,93 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 4,07- 20 cyclohexanone phenyl)- tolyl-1,3-diaza- toluidine propylamine 193 4,12 (m, 2H); 4,65- 4,71 (m, 1H); 7,09- 7,11 spiro[4.5]dec-3- (d, 2H, J= 8,16 Hz); 7,25- 7,30 (m, 4H); 7,34- yl)-acetamide 7,38 (m, 2H); 8,60- 8,62 (d, 1H, J= 8,04 Hz), 2-(2,4-Dioxo-1-p- (DMSO) 0,82- 0,86 (t, 3H); 0,90- 0,96 (m, 1H); tolyl-1,3-diaza- 1,29- 1,34 (t, 3H); 1,36- 1,45 (m, 2H); 1,53- 1-(2-ethoxy- 1,59 (m, 4H); 1,53- 1,72 (m, 1H); 1,82- 1,93 - spiro[4.5]dec-3- para 187- 21 cyclohexanone phenyl)- m, 4H); 2,34 (s, 3H); 4,01- 4,17 (m, 4H); 5,04- yl)-N-[1-(2- toluidine 189 ethoxy-phenyl)- propylamine 5,10 (m, 1H); 6,88- 6,95 (m, 2H); 7,08- 7,10 propyl]-acetamide (d, 2H, J= 8,2 Hz); 7,16- 7,28 (m, 4H); 8,42- 8,44 (d, 1H, J= 8,52 Hz), 2-(2,4-Dioxo-1-p- (DMSO) 0,82- 0,86 (t, 3H); 0,90-0,96 (m, 1H); tolyl-1,3-diaza- 1,27- 1,31 (d, 6H); 1,38- 1,42 (m, 2H); 1,45- spiro[4.5]dec-3- 1-(2- 1,57 (m, 4H); 1,63- 1,70 (m, 1H); 1,82- 1,93 para isopropoxy- 152- (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 4,07- 4,17 (m, 2H); 4,59- 22 yl)-N-[1-(2- cyclohexanone isopropoxy- toluidine phenyl)- 154 4,63 (m, 1H); 5,01- 5,07 (m, 1H); 6,86- 6,89 (t, phenyl)-propyl]- propylamine 1H); 6,95- 6,97 (d, 1H, J= 8,12 Hz); 7,09- 7,11 acetamide (d, 2H, J= 8,16 Hz); 7,15- 7,17 (t, 1H); 7,19- 7,28 (m, 3H); 8,38- 8,40 (d, 1H, J= 8,52 Hz), Tous les spectres de RMN (résonance magnétique nucléaire) sont en accord avec les structures proposées. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million. La référence interne est le tetraméthylsilane. Les abréviations suivantes sont utilisées : CDC13 = chloroforme deutérié, DMSO= diméthylsulphoxide deutérié.

Exemple 23 : Tests biologiques Les composés de formule (I) selon l'invention ont été soumis à un test permettant d'évaluer leur activité inhibitrice vis-à-vis de l'enzyme ACAT-1 inspiré de la publication suivante : Identification of ACAT1- and ACAT2-specific inhibitors using a novel, cell based fluorescence assay : individual ACAT uniqueness , J.lipid.Res (2004) vol 45, pages 378-386. Le principe de ce test est basé sur l'emploi du NBD-Cholestérol, un analogue du cholestérol dont la fluorescence dépend de son environnement. Quant celui-ci se trouve dans un environnement polaire, il est faiblement fluorescent alors que dans un environnement non polaire, il est fortement fluorescent. Le NBD-Cholestérol libre se localise dans les membranes cellulaires et est faiblement fluorescent dans cet environnement polaire. Quand le NBD- Cholestérol est estérifié par ACAT, l'ester de NBD-Cholestérol se localise dans les gouttelettes lipidiques non polaires et est alors fortement fluorescent. La méthode ci-après est appliquée : Les cellules HepG2 sont incubées en présence de NBD-cholestérol (1 g/ml) et du composé de formule (I) à tester dans des plaques 96 puits noires à fond transparent à raison de 30000 cellules par puits. Après incubation 6h à 37°C, sous 5% CO2, le milieu est éliminé par retournement et les cellules sont lavées par 2 fois 100 l de PBS. Après addition de 50 l de tampon de lyse (NaPO4 10 mM, Igepal 1 %) les plaques sont agitées 5 min et lues en fluorescence (excitation 490 nm, émission 540nm) sur un appareil FUSION (Perkin Elmer). A titre illustratif, une IC50 de 1187nM est obtenue pour le composé (1), une IC50 de 50nM est obtenue pour le composé (4), une IC50 de 36nM est obtenue pour le composé (6),une IC50 de 31nM est obtenue pour le composé (8), une IC50 de 100nM est obtenue pour le composé (9), une IC50 de 60nM est obtenue pour le composé (13), une IC50 de 9nM est obtenue pour le composé (17), une IC50 de 23nM est obtenue pour le composé (19).

A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g 0,01 g - Composé 12 - Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml 0,001 g - Composé 1 - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g Exemple 24 : Formulations Diverses formulations contenant les composés selon l'invention sont données ci-après. 20 25 30 - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 5 ml B- VOIE TOPIQUE

(a) Onguent 10 - Composé 5 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g

(d) Lotion - Composé 9 0,100 g 15 - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Éthanol à 95% 30,000 g

(e) Onguent hydrophobe - Composé 11 0,300 g 20 - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300") 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst") qsp 100 g

25 (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé 3 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérol 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g 30 - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g5

Claims

Revendications1. Composés de formule (I) : O R3 R1 R2 dans laquelle : - R1 et R6 représentent des groupes identiques ou différents choisis parmi les groupes: - aryle ou naphtyle éventuellement substitué par un à trois groupes Ra identiques ou différents, - heteroaryle contenant soit a) de 1 à 4 atomes d'azote soit b) un atome d'oxygène ou de soufre et 1 ou 2 atomes d'azote, éventuellement substitués par un à trois groupes Ra identiques ou différents, - R2, R3, R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent : - soit un atome d'hydrogène, - soit un groupe C1_6 alkyle éventuellement substitués par un à trois groupe Ra, -soit un groupe C 3_7 cycloalkyle, C1_6 fluoroalkyle, C 1.6 fluoroalkyloxy ou un groupe û(CH2)6- C 3.7 cycloalkyle, Eventuellement les groupes R2 et R3 peuvent former avec l'atome de carbone qui les porte un groupe C3_7 cycloalkyle ou un hétérocycle tel que tetrahydropyrane-4, tetrahydrothiopyrane-4, tetrahydro- 1 -oxy-thiopyrane-4 ou tetrahydro-1, 1 -dioxy thiopyrane-4, piperidine éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupe C 1-6 alkyle, azepane éventuellement• substitué sur l'atome d'azote par un groupe C 1_6 alkyle, Eventuellement les groupes R4 et R5 peuvent former avec l'atome de carbone qui les porte un groupe C 3.7 cycloalkyle ou un hétérocycle tel que tetrahydropyrane-4, tetrahydrothiopyrane-4, tetrahydro- 1 -oxy-thiopyrane-4 oy tetrahydro-1,1 dioxy thiopyraneû4, piperidine éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupe C 1.6 alkyle, azepane éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupe C 1.6 alkyle,- Ra représente soit un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe C 1-6 alkyle, C 3.7 cycloalkyle, C 1.6 alkyloxy, C 1.6 alkylthio, C 1.6 fluoroalkyle, C 1.6 fluoroalkyloxy, un groupe û(CH2)n- C 3.7 cycloalkyle, OH, CH2OH, COORb ou CN, - Rb représente un groupe C 1.6 alkyle, C 3.7 cycloalkyle ou û(CH2)n C 3_7 cycloalkyle, -n est un entier égal à 1,2ou3, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates ou hydrates et leurs conformères ou rotamères. 10
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que : R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C 1-6 alkyle, C 3_7 cycloalkyle, C 1-6 fluoroalkyle, C 1.6 fluoroalkyloxy ou plus favorablement un atome d'hydrogène ou un groupe methyle, ethyle, isopropyle, propyle, cyclopropyle, CH2-cyclopropyle ou 15 trifluoromethyle et R3 représente un methyle, ethyle, isopropyle, propyle, tertiobutyle, cyclopropyle, CH2-cyclopropyle ou trifluoromethyle ou plus favorablement R2 est un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, propyle, tertiobutyle, cyclopropyle, CH2-cyclopropyle ou trifluoromethyle. 20
3. Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que : les groupes R4 et R5 forment avec l'atome de carbone qui les porte un groupe C3_7 cycloalkyle ou un hétérocycle.
4. Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que : 25 les groupes R4 et R5 individuellement représentent un groupe C 1.6 alkyle similaire ou différent ou peuvent former avec l'atome de carbone qui les porte un groupe C 3.7 cycloalkyle éventuellement substitué par soit un ou deux atomes de fluor soit un groupe OH ou tels que . les groupes R4 et R5 peuvent former avec l'atome de carbone qui les porte un hétérocycle tel que tetrahydropyrane-4, tetrahydrothiopyrane-4 ou pipéridine-4 éventuellement substitué par 30 un groupe C 1_6 alkyle, C 3_7 cycloalkyle.
5. Composés selon la revendication 4 caractérisés en ce que : R4 et R5 représentent soit un groupe méthyle, éthyle ou propyle ou peuvent former avec l'atome de carbone qui les porte un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou tetrahydropyrane-4.
6. Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que : le groupe R1 représente un aryle ou naphtyle éventuellement substitué par un à trois groupes Ra identiques ou différents choisis préférentiellement parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, cyclopropyle, CH2-cyclopropyle, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, fluoro,chloro, bromo, cyano, trifluoromethyle, trifluoromethyloxy.
7. Composés selon là revendication 6 caractérisés en ce que R1 représente un aryle. 10
8. Composés selon la revendication 7 caractérisés en ce que un des substituants Ra est situé en position méta.
9. Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que R6 représente un groupe aryle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle, pyrazolyle, 15 isooxazolyle, oxadiazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle substitué par un groupe Ra.
10. Composés selon la revendication 9 caractérisés en ce que R6 représente un groupe aryle tel que méta ou para tolyle, méta ou para-méthoxy-phenyle, méta ou para-fluoro-phényle, méta ou para-chloro-phényle ou 3-pyridinyle éventuellement substitué par un des groupes 20 parmi methyle, trifluorométhyle, fluoro, chloro, methoxy, CH2-OH.
11. Composés selon la revendication 1 choisis parmi les composés ci-dessous, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates, hydrates, conformères et rotamères : N-Benzyl-2-(2,4-dioxo-1 -p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-acetamide ; 25 2-(2,4-Dioxo- 1 -p-tolyl-1,3-diaza-spiro [4 .5]dec-3 -yl)-N-naphthal en- 1 -ylmethyl-acetamide ; 2-(2,4-Dioxo- 1 -p-tolyl- l ,3-diaza-spiro[4.5] dec-3-yl)-N-(3 -trifluoromethyl-benzyl)-acetamide ; 2-(2,4-Dioxo- 1 -p-tolyl-1,3-di aza-spiro [4.5]dec-3 -yl)-N-( 1 -phenyl-propyl)-acetamide ; 2-(2,4-Dioxo-1 -p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-N-((R)-1-phenyl-propyl)-acetamide ; 30 2-(2,4-Dioxo-1-p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-N-((S) -1-phenyl-propyl)-acetamide ; 2-(2,4-Dioxo- 1 -p-tolyl- 1 ,3-diaza-spiro [4.5]dec-3-yl)-N-( 1 -o-tolyl-propyl)-acetamide ; 2-(2,4-Di oxo- 1 -p-tolyl-1,3-di aza-spiro [4 .5]dec-3-yl)-N-( 1 -o-tolyl -butyl)-acetami de ; 2-(2,4-Dioxo- 1 -p-tolyl-1,3-diaza-spiro [4.5 ]dec-3 -yl)-N-(2-methyl- 1 -o-tol yl-propyl)-acetamide ;2-(2,4-Dioxo- 1 -p-tolyl-1,3-diaza-spiro [4 .5]dec-3 -yl)-N-[ 1 -(2-methoxy-phenyl)-butyl]- acetamide ; 2-(2,4-Dioxo- 1 -p-tolyl-1,3-di aza-spiro [4.5]dec-3-yl)-N-[ 1-(2=fluoro-phenyl)-propyl]- acetamide ; N- [ 1 -(2,4-Dimethyl-phenyl)-propyl] -2-(2,4-dioxo- 1 -p-tolyl-1,3-diaza-spiro [4 .5]dec-3 -yl)- acetamide ; 2-(2,4-Dioxo- 1 -p-tolyl-1,3-diaza-spiro [4 .5]dec-3-yl)-N-( 1 -p-tolyl-propyl)-acetamide ; N-[ 1 -(4-Chl oro-phenyl)-propyl]-2-(2 ;4-dioxo - 1 -p-tolyl-1,3-diaza-spiro [4.5]dec-3-yl)- acetamide ; 2-(2,4-Dioxo-1-p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-N-[1- (4-methoxy-phenyl)-propyl]- acetamide ; 2-(2,4-Dioxo- 1 -p-tolyl-1,3-diaz a-spiro [4.5] dec-3-yl)-N-[ 1 -(2-trifluoromethyl-phenyl)- propyl]-acetamide ; 2-(2,4-Dioxo-1-p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-N-[ 1-(3-tri fluoromethyl-phenyl)- propyl]-acetamide ; 2-(2,4-Dioxo- 1 -p-tolyl-1 ,3-di aza-spiro [4.5]dec-3-yl)-N-( 1 -phenyl-butyl)-acetamide ; 2-(2,4-Dioxo- 1 -p-tolyl-1,3-diaza- spiro [4.5] dec-3-yl)-N-(2-methyl- l -phenyl-propyl)- acétamide ; N-[ 1-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-2-(2,4-dioxo-1-p-tolyl-1,3-diaza-spiro [4.5]dec-3-yl)- acetamide ; 2-(2,4-Dioxo- 1 -p-to lyl-1,3-diaza-spiro [4 .5]dec-3-yl )-N- [ 1 -(2-ethoxy-phenyl)-propyl]- acetamide ; 2-(2,4-Dioxo-1-p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-N-[ 1-(2-isopropoxy-phenyl)-propyl]- acetamide ; 2-(2,4-Dioxo-1 -p-tolyl-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-N-[1-(3-methoxy-phenyl)-propyl]- acetamide N-[ 1 -(3 -Methoxy-phenyl)-propyl] -2- [ 1-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-yl]-acetamide ; N-[ 1-(3-Methoxy-phenyl-)-butyl]-2-[ 1 -(6-methyl-pyri din-3-yl)-2 ,4-di oxo-1,3 -diaza- 3 0 spiro[4.5]dec-3-yl]-acetamide ; 2-[4,4-Diethyl-3-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -yl]-N-[ 1 -(3-methoxyphenyl)-butyl]-acetamide ; 2-(4,4-Di ethyl-2,5-dioxo-3-p-tol yl-imidazolidin- 1 -yl)-N- [ 1 -(3 -methoxy-phenyl)-butyl]- acetamide ;2-[4,4-Diethyl-3-(4-hydroxymethyl-phenyl) 2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl]-N-[ 1 -(3-m ethoxyphenyl)-butyl]-acetamide ; N-[ 1-(3-Chloro-phenyl)-butyl]-2-[4,4-diethyl-3-(4-hydroxymethyl-phenyl)-2, 5-dioxoimidazolidin-1-yl]-acetamide ; N-[ 1 -(3-Chloro-phenyl)-butyl]-2-[1-( 4-hydroxymethyl-phenyl)-2,4-dioxo-1,3 -diazaspiro[4.5]dec-3-yl]-acetamide ; 2-(2,4-Dioxo- 1 -p-tolyl-1,3-diaza-spiro [4 .5} dec- 3-yl )-N - [1 -(3-methoxy-phenyl)-butyl]-acetamide. 10
12. Composés selon l'une des revendications précédentes, en tant que médicaments.
13. Composition pharmaceutique comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 11. 15
14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 est comprise entre 0,001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
15. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que la concentration en 20 composé(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 est comprise entre 0, 01 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
16. Composition cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des 25 revendications 1 à 11.
17. Composition selon l'une des revendications 13 à 16 caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée pour une application topique. 30
18. Composition selon la revendication 17 caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, d'un onguent, d'une pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. 10
19. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à la revendication 16 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
20. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour la fabrication d'un médicament pour prévenir et/ou traiter les désordres de la glande sébacée tels que l'hyperséborrhée, l'acné, la dermite séborrhéique, la dermatite atopique, les pathologies oculaires comme la blépharite ou la meibomite, l'hypercholestérolémie, l'artériosclérose et la maladie d'Alzheimer.
21. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un médicament pour traiter l'acné.