FR2830450A1 - Ophthalmic composition including aqueous phase, for use e.g. as artificial lachrymal fluid or drug delivery vehicle, containing uncharged or positively or negatively charged dendrimer to ensure retention on the cornea - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet une composition ophtalmique comprenant au moins une phase aqueuse et un polymère de type dendrimère chargé positivement ou négativement. Elle vise également l'utilisation de dendrimères chargés positivement ou négativement pour assurer la rémanence d'une solution ophtalmique sur la cornée de l'oeil.The present invention relates to an ophthalmic composition comprising at least one aqueous phase and a polymer of dendrimer type positively or negatively charged. It also relates to the use of positively or negatively charged dendrimers to ensure the persistence of an ophthalmic solution on the cornea of the eye.
Description
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La présente invention a pour objet une composition ophtalmique comprenant au moins une phase aqueuse et un polymère de type dendrimère chargé positivement ou négativement. La présente invention concerne également l'utilisation de dendrimères chargés positivement ou négativement pour assurer la rémanence d'une solution ophtalmique sur la cornée de l'oeil. The subject of the present invention is an ophthalmic composition comprising at least one aqueous phase and a positively or negatively charged dendrimer-type polymer. The present invention also relates to the use of positively or negatively charged dendrimers to ensure the persistence of an ophthalmic solution on the cornea of the eye.
Les substances actives pharmacologiquement, encore appelées principes actifs, sont généralement formulées en utilisant des excipients qui sont des matériaux inertes ou inactifs pharmacologiquement. Bien qu'ils soient inertes, ces excipients peuvent avoir une influence importante sur la biodisponibilité des médicaments ou substances actives. Parmi ces excipients, les polymères sont couramment utilisés du fait de l'existence d'un grand nombre de polymères différents caractérisés chacun par des propriétés physico-chimiques différentes qui peuvent être reliées à leur structure chimique. Pharmacologically active substances, also called active ingredients, are generally formulated using excipients which are inert or pharmacologically inactive materials. Although inert, these excipients can have a significant influence on the bioavailability of drugs or active substances. Among these excipients, polymers are commonly used because of the existence of a large number of different polymers each characterized by different physico-chemical properties that can be related to their chemical structure.
Dans le domaine de la voie oculaire, un des principaux objectifs est d'augmenter l'efficacité et la biodisponibilité des médicaments instillés dans l'oeil et par conséquent d'augmenter le temps de contact des principes actifs ou des topiques, instillés et/ou appliqués sur l'oeil, avec la cornée et les épithéliums conjonctivaux et cornéens. En effet, les différentes formes pharmaceutiques déjà connues et commercialisées (solutions, suspensions, gels et pommades ophtalmiques) bien qu'actives sont encore trop rapidement éliminées par le liquide lacrymal. In the field of the ocular route, one of the main objectives is to increase the efficacy and bioavailability of the drugs instilled in the eye and consequently to increase the contact time of the active ingredients or topicals, instilled and / or applied to the eye, with the cornea and conjunctival and corneal epithelia. Indeed, the various pharmaceutical forms already known and marketed (solutions, suspensions, gels and ophthalmic ointments) although active are still too quickly eliminated by the tear fluid.
L'augmentation de la biodisponibilité peut être réalisée en réduisant les effets du drainage oculaire et/ou en diminuant le flux sur la cornée et en augmentant le temps de contact sur la cornée. Increasing bioavailability can be achieved by reducing the effects of ocular drainage and / or decreasing corneal flux and increasing contact time on the cornea.
Afin d'augmenter le temps de rémanence sur la cornée, des dérivés cellulosiques hydrosolubles sont utilisés depuis longtemps comme agents viscosifiants des collyres. Ces polymères sont relativement bien tolérés et certains d'entre eux possèdent des propriétés d'agents filmogènes et ont un faible pouvoir bioadhésif. Ces éthers cellulosiques comprennent de manière non exhaustive l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose. La préparation et le mode d'utilisation de ces dérivés In order to increase the retention time on the cornea, water-soluble cellulosic derivatives have long been used as viscosifiers for eye drops. These polymers are relatively well tolerated and some of them possess properties of film-forming agents and have a low bioadhesive power. These cellulose ethers include, but are not limited to, hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose. The preparation and the method of use of these derivatives
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cellulosiques sont décrits dans Van Ooteghem M., Les collyres, dans"Préparations ophtalmiques", chapitre 5, Editions Techniques et documentation, Lavoisier, Paris, 1995, pages 127-215. Cellulosics are described in Van Ooteghem M., Eye Drops, in "Ophthalmic Preparations", Chapter 5, Technical Publications and Documentation, Lavoisier, Paris, 1995, pages 127-215.
D'autres polymères non ioniques synthétiques ont également été décrits dans le même ouvrage et comprennent les dérivés vinyliques (alcool polyvinylique, polyvinylpyrrolidone) et le dextran. Other synthetic nonionic polymers have also been described in the same work and include vinyl derivatives (polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone) and dextran.
Greaves J. L. et Wilson C. G. (Treatment of diseases of the eye with mucoadhesive delivery systems, Advanced Drug Delivery Reviews, 1993, 11, 349- 383) ont décrit l'utilisation de solutions de glycoprotéines de mucus pour augmenter également le temps de résidence précornéenne. Greaves J.L. and Wilson C.G. (Advanced Drug Delivery Reviews, 1993, 11, 349-383) described the use of mucus glycoprotein solutions to also increase precornean residence time.
D'autres polymères d'origine naturelle comme les sels de chondroïtine et le hyaluronate de sodium ont été décrits (Van Ooteghem M., Les collyres, dans "Préparations ophtalmiques", chapitre 5, Edition Techniques et documentation, Lavoisier, Paris, 1995, pages 127-215) comme polymères permettant d'augmenter la viscosité des collyres et le pouvoir bioadhésif des solutions instillées dans l'oeil. Other polymers of natural origin such as chondroitin salts and sodium hyaluronate have been described (Van Ooteghem M., Eye drops, in "Ophthalmic preparations", Chapter 5, Technical and Documentation Edition, Lavoisier, Paris, 1995, pages 127-215) as polymers making it possible to increase the viscosity of the eye drops and the bioadhesive power of the solutions instilled in the eye.
Afin d'augmenter le temps de contact des collyres sur la cornée, différents auteurs (Gumy R., Ibrahim H., Buri P., The development and use of in situ formed gels triggered by pH, Biopharmaceutics of ocular drug delivery (P. Edman Ed.), 1993,81-90 ; Bourlais C. L., Acar L., Zia H., Sado P. A., Needham T., Leverge R., Ophtalmie drug delivery systems, recent advances, Prog. Retin. Eye Res., 1998,
17 (1), 33-58 ; Van Ooteghem M., Les collyres, dans"Préparations ophtalmiques", chapitre 5, Edition Techniques et documentation, Lavoisier, Paris, 1995, pages 127- 215) ont décrit des hydrogels formés in situ par activation. In order to increase the contact time of the eye drops on the cornea, various authors (Gumy R., Ibrahim H., Buri P., The development and use of in situ form gels triggered by pH, Biopharmaceutics of ocular drug delivery (P. Edman Ed.), 1993, 81-90, Bourlais CL, Acar L., Zia H., Sado PA, Needham T., Leverge R., Ophthalmia drug delivery systems, recent advances, Prog Retin Eye Res., 1998 ,
17 (1), 33-58; Van Ooteghem M., Eye Drops, in "Ophthalmic Preparations", Chapter 5, Techniques and Documentation Edition, Lavoisier, Paris, 1995, pages 127-215) described hydrogels formed in situ by activation.
Le concept général consiste à instiller une préparation liquide de la consistance d'un collyre conventionnel qui subira une transition de phase dès son contact avec le liquide lacrymal ou la surface de l'oeil et se gélifiera, permettant de réduire la fréquence des administrations à 1 à 2 fois par jour. Trois méthodes ont été décrites pour induire une modification de la transition de phase à la surface de l'oeil : une gélification par changement de la température, du pH ou de la composition en électrolytes. The general concept is to instil a liquid preparation of the consistency of a conventional eye drop that will undergo a phase transition from its contact with the tear fluid or the surface of the eye and will gel, reducing the frequency of administration to 1 to 2 times a day. Three methods have been described to induce a change in the phase transition at the surface of the eye: gelation by changing the temperature, pH or electrolyte composition.
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D'autres auteurs, comme Robinson et Coll. (Binding of acrylic polymers to mucin/epithelial surfaces : structure-property relationships, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1988, Vol. 5, Issue 1,21-67) ont décrit l'utilisation de polymères bioadhésifs comme moyen d'améliorer de façon importante la délivrance de principes actifs à partir de systèmes à libération contrôlée, en optimisant le contact avec la surface absorbante, de manière à prolonger le temps de résidence et à diminuer la fréquence des administrations. Other authors, such as Robinson et al. (Binding of acrylic polymers to mucin / epithelial surfaces: structure-property relationships, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1988, Vol 5, Issue 1.21-67) have described the use of bioadhesive polymers as a means of improving importantly the delivery of active ingredients from controlled release systems, optimizing contact with the absorbent surface, so as to extend the residence time and reduce the frequency of administrations.
Le terme"bioadhésion"fait référence aux phénomènes d'attachement d'un vecteur de principe actif à un tissu biologique. Il s'agit la plupart du temps d'un épithélium et des surfaces muqueuses de ce tissu, c'est pourquoi on parle aussi de "mucoadhésion". Au niveau de l'oeil, des polymères mucoadhésifs (acide polyacrylique, acide hyaluronique, chitosan,...) interagissent avec la mucine cornéenne ou conjonctivale, par des liaisons non-covalentes (liaisons hydrogène, interactions électrostatiques ou hydrophobes) et restent en contact avec les tissus précornéens jusqu'à ce que le renouvellement de la mucine provoque l'élimination du polymère. En d'autres termes, la liaison mucine-mucine est plus faible que la liaison mucine-polymère. Lorsque plusieurs polymères interagissent avec la mucine, à la fois par des liaisons covalentes et non-covalentes, l'efficacité des médicaments destinés à la voie oculaire est améliorée en terme de perméabilité locale et donc de biodisponibilité. Si le polymère est trop visqueux ou est insoluble dans le film lacrymal, le polymère offre dans ce cas une résistance aux mouvements et aux clignements de l'oeil et sera inconfortable pour le patient. The term "bioadhesion" refers to the attachment phenomena of a vector of active principle to a biological tissue. It is mostly an epithelium and mucosal surfaces of this tissue, so it is also called "mucoadhesion". At the level of the eye, mucoadhesive polymers (polyacrylic acid, hyaluronic acid, chitosan, ...) interact with corneal or conjunctival mucin, by non-covalent bonds (hydrogen bonds, electrostatic or hydrophobic interactions) and remain in contact with the precorneal tissues until the renewal of the mucin causes the elimination of the polymer. In other words, the mucin-mucin binding is weaker than the mucin-polymer binding. When several polymers interact with mucin, both by covalent and non-covalent bonds, the efficacy of drugs intended for the ocular route is improved in terms of local permeability and thus of bioavailability. If the polymer is too viscous or insoluble in the tear film, the polymer in this case offers resistance to movement and blinking of the eye and will be uncomfortable for the patient.
L'utilisation de polymères non-ioniques tels que des dérivés cellulosiques (hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyéthylcellulose), des dérivés vinyliques, le dextran, dans des solutions aqueuses destinées à être instillées dans l'oeil, a conduit à l'obtention de solutions plus visqueuses qu'une solution aqueuse ordinaire administrable au niveau oculaire. L'augmentation de la viscosité de la solution aqueuse instillée augmente très faiblement le temps de séjour sur la cornée. Cette faible augmentation du temps de résidence sur la cornée est due à la viscosité de la solution (la présence d'un corps The use of nonionic polymers such as cellulose derivatives (hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose), vinyl derivatives, dextran, in aqueous solutions intended to be instilled in the eye, has led to the production of more viscous solutions than an ordinary aqueous solution administered at the ocular level. The increase in the viscosity of the instilled aqueous solution very slightly increases the residence time on the cornea. This small increase in residence time on the cornea is due to the viscosity of the solution (the presence of a body
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étranger entraîne le drainage) et aux faibles voire à l'absence de propriétés bioadhésives de ce type de polymères. foreign causes drainage) and weak or lack of bioadhesive properties of this type of polymers.
L'utilisation de polymères mucoadhésifs tels que l'acide polyacrylique, la gélatine, le polyméthylméthacrylate, l'acide hyaluronique a conduit, après administration oculaire, à l'observation d'une rémanence sur la cornée mais à une sensation de gêne oculaire due à la viscosité de la solution qui les renferme et au trouble ou à l'absence de transparence qu'ils procurent en solution ou qu'ils génèrent après application sur l'ceil après le départ par évaporation ou par élimination d'une partie ou de l'ensemble de la phase aqueuse. Dans ce dernier cas, du fait de la nature solide des polymères qui les constituent, on observe un voile blanchâtre sur la surface de la cornée et une réduction de la vision. The use of mucoadhesive polymers such as polyacrylic acid, gelatin, polymethylmethacrylate, hyaluronic acid has led, after ocular administration, to the observation of a remanence on the cornea but to a sensation of ocular discomfort due to the viscosity of the solution containing them and the cloudiness or lack of transparency that they provide in solution or that they generate after application to the eye after departure by evaporation or by elimination of a part or whole of the aqueous phase. In the latter case, because of the solid nature of the polymers that constitute them, there is a whitish veil on the surface of the cornea and a reduction in vision.
Les formes pharmaceutiques colloïdales de nature lipidique, telles que les liposomes, mais également polymères, tels que nanoparticules, nanocapsules et microsphères, peuvent constituer des réservoirs de principes actifs et assurer ainsi une prolongation dans la durée de mise à disposition du principe actif sur la cornée et par là même une prolongation de l'activité pharmacologique. Ces formes pharmaceutiques peuvent avoir une capacité de bioadhésion sur l'épithélium conjonctival et permettre de ce fait d'accroître le temps de contact entre ces tissus et les principes actifs fixés ou encapsulés dans ces vecteurs de médicaments. Les particules colloïdales qui viennent au contact de la surface oculaire ont tendance à être emportées par le système de drainage lacrymal, ou si les particules sont trop grandes, à être éliminées de la surface oculaire par l'écoulement de larmes. La présence de particules dans l'oeil n'est pas très confortable pour le patient et induit un réflexe de larmoiement qui va à l'encontre de l'effet recherché. Colloidal pharmaceutical forms of lipidic nature, such as liposomes, but also polymers, such as nanoparticles, nanocapsules and microspheres, can constitute reservoirs of active principles and thus ensure an extension in the duration of provision of the active ingredient on the cornea and thereby an extension of the pharmacological activity. These pharmaceutical forms can have a bioadhesive capacity on the conjunctival epithelium and thus allow the contact time between these tissues to be increased and the active ingredients fixed or encapsulated in these drug vectors. Colloidal particles that come into contact with the ocular surface tend to be washed away by the tear drainage system, or if the particles are too large, to be removed from the ocular surface by the flow of tears. The presence of particles in the eye is not very comfortable for the patient and induces a tearing reflex that goes against the desired effect.
Un but de la présente invention est de fournir une nouvelle composition ophtalmique qui présente une faible viscosité et qui est facilement administrée sous forme de gouttes dans l'oeil. An object of the present invention is to provide a new ophthalmic composition which has a low viscosity and which is easily administered as drops in the eye.
La présente invention a aussi pour but de proposer des formes oculaires liquides de type collyre (s) destinées à être administrées dans l'oeil et qui possèdent, de Another object of the present invention is to propose liquid ocular forms of the type eye drops (s) intended to be administered in the eye and which possess,
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par leur composition, des propriétés satisfaisantes de rémanence oculaire, notamment en s'adsorbant sur la cornée. by their composition, satisfactory properties of ocular remanence, in particular by adsorbing on the cornea.
Elle a également pour but d'obvier aux inconvénients cités ci-dessus, tels qu'éviter la gène de l'oeil, maintenir la composition transparente vis-à-vis de l'oeil et/ou empêcher de favoriser le larmoiement. It also aims to obviate the disadvantages mentioned above, such as avoiding the gene of the eye, maintain the composition transparent to the eye and / or prevent the development of tearing.
Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui a pour objet une composition ophtalmique comprenant au moins une phase aqueuse et au moins un dendrimère chargé positivement ou négativement. These and other objects are achieved by the present invention which relates to an ophthalmic composition comprising at least one aqueous phase and at least one positively or negatively charged dendrimer.
Elle vise également l'utilisation de dendrimères chargés positivement ou négativement pour assurer la rémanence d'une composition ophtalmique sur la cornée de l'oeil. It also relates to the use of positively or negatively charged dendrimers to ensure the persistence of an ophthalmic composition on the cornea of the eye.
La composition ophtalmique est plus spécifiquement une composition pharmaceutique liquide destinée à être administrée dans l'oeil. The ophthalmic composition is more specifically a liquid pharmaceutical composition for administration to the eye.
Selon une variante de l'invention, la composition ophtalmique peut ne renfermer aucun principe actif pharmaceutique et est utilisée alors à titre de larmes artificielles, notamment pour traiter le syndrome de l'oeil sec. Selon une autre variante de l'invention, elle peut renfermer au moins un principe actif pharmaceutique à action pharmacologique locale ou générale (systémique), au moins une substance destinée à des examens oculaires ou leurs mélanges. According to a variant of the invention, the ophthalmic composition may contain no pharmaceutical active principle and is then used as artificial tears, in particular for treating dry eye syndrome. According to another variant of the invention, it may contain at least one active pharmaceutical ingredient with local or systemic pharmacological action (systemic), at least one substance intended for ocular examinations or their mixtures.
Par dendrimère, on entend selon l'invention un polymère dendritique fonctionnalisé présentant une structure polymère arborescente caractérisée par un agencement régulier de son arborescence, avec avantageusement l'existence d'une symétrie au sein de ladite structure. Ainsi, ces polymères sont des polymères présentant une portion centrale et des bras à base de polymères s'étendant radialement de ladite portion centrale. Plus spécifiquement, les dendrimères sont des assemblages unimoléculaires qui possèdent trois caractéristiques structurales distinctes, à savoir : (i) un coeur, (ii) des couches intérieures composées d'unités répétées (monomères) et radialement attachées au coeur et (iii) une surface extérieure Dendrimer means, according to the invention, a functionalized dendritic polymer having a tree-like polymeric structure characterized by a regular arrangement of its tree structure, with the advantage of the existence of a symmetry within said structure. Thus, these polymers are polymers having a central portion and polymer-based arms extending radially from said central portion. More specifically, the dendrimers are unimolecular assemblies that have three distinct structural features, namely: (i) a core, (ii) inner layers composed of repeating units (monomers) and radially attached to the core, and (iii) a surface outer
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présentant des groupes fonctionnels terminaux qui sont attachés à la dernière génération d'unités. La taille et la forme de ces dendrimères et les groupes fonctionnels présents dans ces dendrimères peuvent être contrôlés par le choix de la molécule du coeur initiant la synthèse des dendrimères, le nombre d'étapes, donc de générations, mises en oeuvre lors de leur synthèse et le choix de l'unité répétée, plus spécifiquement du monomère. Une telle structure polymère, parfois désignée par le terme de structure fractale , est généralement obtenue par une première étape de condensation de monomères possédant plus de deux fonctions réactives en polymérisation sur une molécule dite molécule de coeur présentant au moins deux fonctions susceptibles de réagir avec l'une des fonctions réactives portées par les monomères. A l'issue de cette étape, on obtient une molécule polymère dite dendrimère de première génération , porteuse de fonctionnalités de surface réactives en polymérisation, sur lesquelles on peut à nouveau greffer par condensation, des monomères possédant au moins deux fonctions réactives en polymérisation, ce par quoi on obtient un dendrimère dit de deuxième génération . having terminal functional groups that are attached to the last generation of units. The size and the shape of these dendrimers and the functional groups present in these dendrimers can be controlled by the choice of the molecule of the heart initiating the synthesis of the dendrimers, the number of stages, therefore of generations, implemented during their synthesis. and the choice of the repeating unit, more specifically the monomer. Such a polymeric structure, sometimes referred to as the fractal structure, is generally obtained by a first condensation step of monomers having more than two reactive functions in polymerization on a molecule called a core molecule having at least two functions capable of reacting with the polymer. one of the reactive functions carried by the monomers. At the end of this step, a first-generation dendrimer polymer molecule is obtained which carries polymerization-reactive surface functionalities on which monomers having at least two reactive polymerization functions can be grafted again by condensation. by which we obtain a so-called second-generation dendrimer.
Un dendrimère dit de n'e génération est obtenu au bout de n étapes de greffage de ce type, n étant un entier allant généralement de 1 à 10, de préférence de 1 à 8. A so-called generation dendrimer is obtained after n grafting steps of this type, n being an integer generally ranging from 1 to 10, preferably from 1 to 8.
De préférence, les dendrimères utilisés dans la présente invention différent des polymères en étoile conventionnels par une plus grande concentration de groupes fonctionnels terminaux par unité de volume moléculaire (par comparaison avec des polymères en étoile présentant un nombre équivalent de bras liés à la portion centrale et des bras liés à la portion centrale de même longueur). Ainsi, la densité des groupes terminaux par unité de volume dans le dendrimère est généralement 1,5 fois plus élevée que celle dans un polymère en étoile conventionnel, de préférence 5 fois plus, avantageusement de 15 à 50 fois plus. De préférence, le rapport de groupes terminaux par bras lié à la portion centrale est d'au moins 2, avantageusement d'au moins 3, et encore plus préférentiellement compris entre 4 et 1024. Preferably, the dendrimers used in the present invention differ from conventional star polymers by a higher concentration of terminal functional groups per unit molecular volume (as compared to star polymers having an equivalent number of arms attached to the central portion and arms tied to the central portion of the same length). Thus, the density of terminal groups per unit volume in the dendrimer is generally 1.5 times higher than that in a conventional star polymer, preferably 5 times more, preferably 15 to 50 times more. Preferably, the ratio of end groups per arm linked to the central portion is at least 2, advantageously at least 3, and even more preferably between 4 and 1024.
La chimie de surface des dendrimères peut être contrôlée d'une manière prédéterminée en choisissant un monomère qui contient la fonction chimique désirée The surface chemistry of the dendrimers can be controlled in a predetermined manner by selecting a monomer that contains the desired chemical function
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ou en modifiant chimiquement tout ou partie des fonctionnalités de surface pour créer de nouvelles fonctionnalités de surface. or chemically modifying all or part of the surface features to create new surface features.
Les dendrimères peuvent être notamment des polyamidoamines, des polyéthylènes ou des polyéthylèneimines. De préférence, ce sont des polyamidoamines. Ces dendrimères ont des poids moléculaires qui varient dans une large mesure. Pour donner un ordre de grandeur, ils varient de préférence de 500 à 80 000. The dendrimers may in particular be polyamidoamines, polyethylenes or polyethyleneimines. Preferably, they are polyamidoamines. These dendrimers have molecular weights that vary to a large extent. To give an order of magnitude, they preferably vary from 500 to 80,000.
Les dendrimères utilisés dans la présente invention présentent à la surface extérieure des groupes fonctionnels terminaux de charges positives ou négatives. Ces dendrimères présentent des propriétés bioadhésives remarquables qui s'avèrent particulièrement adaptées à leur utilisation dans des compositions ophtalmiques. The dendrimers used in the present invention have at the outer surface terminal functional groups of positive or negative charges. These dendrimers have remarkable bioadhesive properties which are particularly suitable for use in ophthalmic compositions.
Ces polymères, de par leurs propriétés physiques, sont liquides et transparents à température ambiante et à la température de la cornée (oe 32 C). Ces polymères présentent l'avantage donc, après application, de garder une bonne acuité visuelle. These polymers, by their physical properties, are liquid and transparent at room temperature and at the temperature of the cornea (32 C). These polymers have the advantage therefore, after application, to maintain good visual acuity.
En général, les dendrimères se solubilisent aisément dans la phase aqueuse d'une solution de collyre, dans la phase aqueuse externe d'une émulsion H/E (Huile dans Eau), d'une micro-ou nano-émulsion H/E (Huile dans Eau), d'une suspension. In general, the dendrimers are easily solubilized in the aqueous phase of a solution of eye drops, in the external aqueous phase of an O / W emulsion (oil in water), a micro-or nano-emulsion O / W ( Oil in Water), a suspension.
Ainsi, la composition pharmaceutique de l'invention peut comprendre le dendrimère dissous dans la phase aqueuse d'une émulsion lipophile/hydrophile, d'une microémulsion lipophile/hydrophile, ou dans une phase aqueuse maintenant en émulsion une substance active, ou bien des colloïdes (nanoparticules, liposomes). Thus, the pharmaceutical composition of the invention may comprise the dendrimer dissolved in the aqueous phase of a lipophilic / hydrophilic emulsion, a lipophilic / hydrophilic microemulsion, or in an aqueous phase now emulsifying an active substance, or else colloids (nanoparticles, liposomes).
La présente invention utilise des dendrimères chargés positivement ou négativement, car ils présentent à la surface extérieure des groupes fonctionnels terminaux de charges positives ou négatives. Ces charges peuvent notamment correspondre à des fonctions choisies parmi :-OH,-OP03H2,-P03H2,-P03H,-P03,-S02H,-S03H, alkylperfluorée, aminée et carboxylique. Préférentiellement, la charge positive correspond à une fonction aminée ou la charge négative correspond à une fonction carboxylique. The present invention utilizes positively or negatively charged dendrimers because they have positive or negative charge end functional groups on the outer surface. These fillers may especially correspond to functional groups chosen from: -OH, -OPO 3 H 2, -PO 3 H 2, -PO 3 H, -PO 3, -SO 2 H, -SO 3 H, perfluorinated alkyl, amine and carboxylic acid. Preferably, the positive charge corresponds to an amine function or the negative charge corresponds to a carboxylic function.
De préférence, le dendrimère chargé positivement ou négativement est une polyamidoamine dont les branches sont terminées par des fonctions carboxyliques ou aminées libres. Les dendrimères ont notamment été décrits dans la demande de brevet EP 0 271 180 et les brevets US 4 568 737 et 4 587 329. Preferably, the positively or negatively charged dendrimer is a polyamidoamine whose branches are terminated by free carboxylic or amino functions. The dendrimers have in particular been described in the patent application EP 0 271 180 and the patents US 4,568,737 and 4,587,329.
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Du fait de la grande quantité de charges, une quantité faible de dendrimères peut être mise en oeuvre pour obtenir un effet similaire à celui obtenu avec des polymères linéaires utilisés en plus grande quantité. Due to the large amount of fillers, a small amount of dendrimers can be used to obtain an effect similar to that obtained with linear polymers used in greater quantity.
Le dendrimère peut être à une concentration allant de 0, 01% à 20% en poids par rapport au poids total de la phase aqueuse de la composition selon l'invention, de préférence de 0, 1 % à 10%, et avantageusement de 0, 5% à 2%. The dendrimer may be at a concentration ranging from 0.01% to 20% by weight relative to the total weight of the aqueous phase of the composition according to the invention, preferably from 0.1% to 10%, and advantageously from 0% to 10% by weight. , 5% to 2%.
Le dendrimère chargé positivement ou négativement est avantageusement de génération 0,5 ; 1 ; 1, 5 ; 2 ; 2,5 ; 3 ; 3,5 ; 4 ; 4,5 ; 5 ; 5,5 ; 6 ; 6,5 ; 7 ; 7,5 ; 8 ou 8,5, de préférence, de génération choisie parmi les générations de 1 à 6. (Les générations intitulées , 5 correspondent à des dendrimères pour lesquels une modification chimique en tout ou partie des fonctionnalités de surface a été réalisée). The positively or negatively charged dendrimer is preferably of 0.5 generation; 1; 1, 5; 2; 2.5; 3; 3.5; 4; 4.5; 5; 5.5; 6; 6.5; 7; 7.5; 8 or 8.5, preferably of generation selected from the generations of 1 to 6. (Generations entitled, 5 correspond to dendrimers for which a chemical modification in all or part of the surface functionalities has been achieved).
La composition ophtalmique peut notamment être une solution, une émulsion HIE (Huile dans Eau), une microémulsion ou nanoémulsion H/E (Huile dans Eau) ou encore une suspension. The ophthalmic composition may especially be a solution, an HIE (oil in water) emulsion, a microemulsion or nanoemulsion O / W (oil in water) or a suspension.
Plus particulièrement, les compositions ophtalmiques appliquées localement selon l'invention correspondent à des collyres, des gels ou des crèmes. On préfère les collyres. More particularly, the ophthalmic compositions applied locally according to the invention correspond to eye drops, gels or creams. The eye drops are preferred.
Plus particulièrement, les compositions ophtalmiques appliquées localement sont des collyres constitués d'une phase aqueuse ; dans le cas de principes actifs lipophiles, des émulsions ou des microémulsions ou nanoémulsions H/E sont plus appropriées. More particularly, the ophthalmic compositions applied locally are eye drops consisting of an aqueous phase; in the case of lipophilic active principles, O / W emulsions or microemulsions or nanoemulsions are more appropriate.
Ainsi, les collyres sont des compositions liquides. Ils comprennent, comme excipients pharmaceutiquement acceptables, de préférence de l'eau, en particulier de l'eau distillée stérile, ou un composé huileux. Thus, the eye drops are liquid compositions. They comprise, as pharmaceutically acceptable excipients, preferably water, in particular sterile distilled water, or an oily compound.
Ces collyres sont délivrés stériles et sont généralement conditionnés dans des récipients spéciaux, tels que flacons compte-gouttes ou ampoules-collyres, en verre ou en matière plastique. These eyedrops are delivered sterile and are usually packaged in special containers, such as dropper bottles or ampoules-eye drops, glass or plastic.
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Avantageusement, la composition ophtalmique appliquée localement est isotonique aux larmes. Ainsi, dans le cas d'une solution aqueuse, la composition comprend plus particulièrement de 0,8 à 1 0, 1 % en poids de chlorure de sodium, avantageusement 0,9 0, 1 % en poids de chlorure de sodium. Advantageously, the ophthalmic composition applied locally is isotonic to tears. Thus, in the case of an aqueous solution, the composition more particularly comprises from 0.8 to 1.0% by weight of sodium chloride, advantageously 0.9%, 1% by weight of sodium chloride.
Il est possible de remplacer le chlorure de sodium par un autre agent isotonisant, tel que du sulfate disodique, du nitrate de sodium, du chlorure de potassium ou du nitrate de potassium. It is possible to replace the sodium chloride with another isotonizing agent, such as disodium sulphate, sodium nitrate, potassium chloride or potassium nitrate.
Le pH de la composition ophtalmique appliquée localement est avantageusement compris entre 6,0 et 8,0 et de préférence entre 6,2 et 7,8. The pH of the ophthalmic composition applied locally is advantageously between 6.0 and 8.0 and preferably between 6.2 and 7.8.
Ainsi, le pH de la composition peut être ajusté par des solutions tampons, telles que notamment des tampons à base d'acétate, de citrate, de phosphate, d'acides aminés ou de borate. Des acides ou des bases peuvent être utilisés pour ajuster le pH de la composition. Thus, the pH of the composition may be adjusted by buffer solutions, such as, in particular, buffers based on acetate, citrate, phosphate, amino acids or borate. Acids or bases can be used to adjust the pH of the composition.
La composition ophtalmique appliquée localement peut également comprendre des antioxydants. On peut notamment citer le métabisulfite de sodium, le thiosulfate de sodium, l'acétyl cysteine, l'hydroxyanisole ou l'hydroxytoluène butylique (BHA ou BHT). The ophthalmic composition applied locally may also include antioxidants. Sodium metabisulfite, sodium thiosulfate, acetyl cysteine, hydroxyanisole or butylated hydroxytoluene (BHA or BHT) may be mentioned in particular.
D'autres composés peuvent être ajoutés à la composition. On peut notamment citer les agents chélatants, tels que notamment l'acide éthylène-diamino-tétraacétique (EDTA). Other compounds may be added to the composition. Mention may in particular be made of chelating agents, such as especially ethylene-diamino-tetraacetic acid (EDTA).
Pour faciliter la conservation de la composition ophtalmique appliquée localement, il peut lui être ajouté au moins un conservateur présentant une innocuité pour l'oeil. On peut notamment citer, à titre de conservateur, le borate de phénylmercure, le chlorbutol, le chlorure de benzalkonium, le thiomersal, l'acide ascorbique, l'acide isoascorbique, le palmitat ou l'oléate d'ascorbyle, l'acide sorbique, le tocophérol, et le chlorobutanol. To facilitate the preservation of the ophthalmic composition applied locally, it may be added to it at least one preservative presenting an innocuity for the eye. Phenylmercury borate, chlorbutol, benzalkonium chloride, thiomersal, ascorbic acid, isoascorbic acid, palmitate or ascorbyl oleate, sorbic acid may be mentioned in particular as a preservative. , tocopherol, and chlorobutanol.
La composition ophtalmique appliquée localement peut comprendre en outre d'autres polymères organiques que les dendrimères. Plus particulièrement, ces polymères organiques sont choisis parmi le polyvinyl alcool, le povidone, The ophthalmic composition applied locally may further comprise other organic polymers than the dendrimers. More particularly, these organic polymers are chosen from polyvinyl alcohol, povidone,
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l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, des poloxamères, l'acide alginique, le carboxyméthylcellulose et leurs mélanges. hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, poloxamers, alginic acid, carboxymethylcellulose and mixtures thereof.
La composition ophtalmique selon l'invention peut donc être stérilisée. Ainsi, les méthodes connues de stérilisation sont mises en oeuvre, telle que l'autoclavage. Si ces méthodes donnent lieu à une instabilité de la composition ophtalmique et plus particulièrement de l'actif pharmaceutique, la composition ophtalmique peut être préparée stérilement lors de son procédé de fabrication. The ophthalmic composition according to the invention can therefore be sterilized. Thus, the known methods of sterilization are implemented, such as autoclaving. If these methods give rise to instability of the ophthalmic composition and more particularly of the pharmaceutical active ingredient, the ophthalmic composition may be prepared sterile during its manufacturing process.
Les exemples ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. The following examples are presented for illustrative and not limiting of the present invention.
Dans ce qui suit ou qui précède, H signifie hydrophile, L lipophile. In what follows or which precedes, H means hydrophilic, L lipophilic.
EXEMPLE 1 : Solutions aqueuses de dendrimères à 2% contenant 2% de fluorescéine. EXAMPLE 1 Aqueous Solutions of 2% Dendrimers Containing 2% Fluorescein
Formule a : fluorescéine 200 mg
Dendrimère polyamidoamine (PAMAM, Starburste) Génération 2 : 200 mg
Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q. s ad 10 ml
Formule b : fluorescéine 200 mg
Dendrimère polyamidoamine (PAMAM, Starburst (R)) Génération 2,5 : 200 mg
Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q. s ad 10 ml
Formule c : fluorescéine 200 mg
Dendrimère polyamidoamine (PAMAM, Starburst@) Génération 4 : 200 mg
Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q. s ad 10 ml
Formule d : fluorescéine 200 mg Formula a: fluorescein 200 mg
Polyamidoamine Dendrimer (PAMAM, Starburste) Generation 2: 200 mg
Isoosmotic phosphate buffer pH 7.2 q. s ad 10 ml
Formula B: Fluorescein 200 mg
Polyamidoamine Dendrimer (PAMAM, Starburst (R)) Generation 2.5: 200 mg
Isoosmotic phosphate buffer pH 7.2 q. s ad 10 ml
Formula C: Fluorescein 200 mg
Polyamidoamine Dendrimer (PAMAM, Starburst®) Generation 4: 200 mg
Isoosmotic phosphate buffer pH 7.2 q. s ad 10 ml
Formula d: Fluorescein 200 mg
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Dendrimère polyamidoamine (PAMAM, Starburst < B)) Génération 4,5 : 200 mg
Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q. s ad 10 ml
Détermination de la rémanence oculaire
Les formules a, b, c et d sont testées sur des lapins albinos néo-zélandais et sont comparées en terme de rémanence à des solutions de tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 contenant de la fluorescéine (2%). Polyamidoamine Dendrimer (PAMAM, Starburst <B)) Generation 4.5: 200 mg
Isoosmotic phosphate buffer pH 7.2 q. s ad 10 ml
Determination of ocular remanence
The formulas a, b, c and d are tested on New Zealand albino rabbits and are compared in terms of remanence with solutions of isoosmotic phosphate buffer pH 7.2 containing fluorescein (2%).
Administration des solutions à tester
0,1 ml de chaque préparation additionnée de fluorescéine (2%) a été déposé à l'aide d'une seringue (sans aiguille) au centre de la cornée de l'oeil droit de trois lapins différents. Parallèlement, il a été instillé dans les mêmes conditions dans l'oeil gauche de chaque lapin, 0,1 ml de la solution de référence à 2% de fluorescéine. Administration of the solutions to be tested
0.1 ml of each fluorescein-added preparation (2%) was placed in the center of the cornea of the right eye of three different rabbits using a syringe (without needle). At the same time, the same conditions were instilled in the left eye of each rabbit, 0.1 ml of the 2% fluorescein reference solution.
Après instillation des produits, les paupières ont été maintenues légèrement collées ensemble pendant environ 10 secondes pour éviter la perte de produit. After instillation of the products, the eyelids were held slightly glued together for about 10 seconds to prevent product loss.
Observations
La présence de fluorescéine a été mesurée au niveau de chaque oeil traité en utilisant une lampe à lumières blanche et de Wood intégrées. observations
The presence of fluorescein was measured at each treated eye using an integrated white light and Wood lamp.
L'importance de la rémanence de fluorescéine au niveau de chaque oeil a été évaluée à différents temps (5 min., 10 min., 15 min., 30 min., lh, 2h, 3h, 4h, 5h et 24h) après l'instillation selon l'échelle numérique suivante :
<tb>
<tb> Degré <SEP> de <SEP> rémanence <SEP> :
<tb> - <SEP> absence <SEP> de <SEP> fluorescéine <SEP> 0
<tb> - <SEP> présence <SEP> de <SEP> fluorescéine <SEP> 1
<tb> - <SEP> présence <SEP> de <SEP> fluorescéine <SEP> nettement <SEP> marquée,
<tb> détails <SEP> de <SEP> l'iris <SEP> légèrement <SEP> masqués <SEP> 2
<tb> * <SEP> Surface <SEP> d'oeil <SEP> colorée <SEP> par <SEP> la <SEP> fluorescéine <SEP> :
<tb> - <SEP> un <SEP> quart <SEP> (au <SEP> moins, <SEP> mais <SEP> non <SEP> nulle) <SEP> 1
<tb> - <SEP> entre <SEP> le <SEP> quart <SEP> et <SEP> la <SEP> moitié <SEP> 2
<tb> - <SEP> entre <SEP> la <SEP> moitié <SEP> et <SEP> les <SEP> trois <SEP> quarts <SEP> 3
<tb> - <SEP> des <SEP> trois <SEP> quarts <SEP> à <SEP> toute <SEP> la <SEP> surface <SEP> 4
<tb> <Tb>
<tb><SEP><SEP> Remanence <SEP> Degree:
<tb> - <SEP> absence <SEP> of <SEP> fluorescein <SEP> 0
<tb> - <SEP> presence <SEP> of <SEP> fluorescein <SEP> 1
<tb> - <SEP><SEP> presence of <SEP> fluorescein <SEP> markedly <SEP> labeled,
<tb> details <SEP> of <SEP> the iris <SEP> slightly <SEP> hidden <SEP> 2
<tb> * <SEP> Surface <SEP> of eye <SEP> stained <SEP> by <SEP><SEP> fluorescein <SEP>:
<tb> - <SEP> a <SEP> quarter <SEP> (at <SEP> minus, <SEP> but <SEP> no <SEP> null) <SEP> 1
<tb> - <SEP> between <SEP><SEP> quarter <SEP> and <SEP><SEP> half <SEP> 2
<tb> - <SEP> between <SEP><SEP> half <SEP> and <SEP><SEP> three <SEP> quarters <SEP> 3
<tb> - <SEP> of <SEP> three <SEP> quarters <SEP> to <SEP> any <SEP><SEP> surface <SEP> 4
<Tb>
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Résultats
Le temps moyen de présence de fluorescéine en minutes par solution testée est résumé dans le tableau ci-dessous.
The average time of presence of fluorescein in minutes per test solution is summarized in the table below.
<tb>
<tb> <Tb>
<Tb>
Produits <SEP> Moyenne <SEP> en <SEP> minutes <SEP> de <SEP> la <SEP> rémanence
<tb> A <SEP> : <SEP> solution <SEP> de <SEP> dendrimères <SEP> 100
<tb> à <SEP> 2%-génération <SEP> 2
<tb> B <SEP> : <SEP> solution <SEP> de <SEP> dendrimères <SEP> 260
<tb> à <SEP> 2%-génération <SEP> 2, <SEP> 5
<tb> C <SEP> : <SEP> solution <SEP> de <SEP> dendrimères <SEP> 203
<tb> à <SEP> 2%-génération <SEP> 4
<tb> D <SEP> : <SEP> solution <SEP> de <SEP> dendrimères <SEP> 220
<tb> à <SEP> 2%-génération <SEP> 4
<tb> Solution <SEP> tampon <SEP> 21
<tb> Products <SEP> Average <SEP> in <SEP> minutes <SEP> of <SEP> the <SEP> remanence
<tb> A <SEP>: <SEP> solution <SEP> of <SEP> dendrimers <SEP> 100
<tb> to <SEP> 2% -generation <SEP> 2
<tb> B <SEP>: <SEP> solution <SEP> of <SEP> dendrimers <SEP> 260
<tb> to <SEP> 2% -generation <SEP> 2, <SEP> 5
<tb> C <SEP>: <SEP> solution <SEP> of <SEP> dendrimers <SEP> 203
<tb> to <SEP> 2% -generation <SEP> 4
<tb> D <SEP>: <SEP> solution <SEP> of <SEP> dendrimers <SEP> 220
<tb> to <SEP> 2% -generation <SEP> 4
<tb> Solution <SEP> Buffer <SEP> 21
<Tb>
A titre de comparaison, une solution d'hydroxypropylcellulose à 0,2% donne un résultat équivalent à celui de la solution tampon. En revanche, la solution de Carbopol à 0,2% tend à se fixer au niveau de la cornée pendant un temps beaucoup plus long (4 à 5 heures). Dans les mêmes conditions expérimentales, le temps de présence moyen au niveau de l'oeil des solutions de Dendrimères B (Génération 2,5), C (Génération 4) et D (Génération 4,5) a été comparable à celui de la solution de Carbopol à 0,2% (4 à 5 heures en moyenne). By way of comparison, a solution of 0.2% hydroxypropylcellulose gives a result equivalent to that of the buffer solution. In contrast, the 0.2% Carbopol solution tends to attach to the cornea for a much longer time (4 to 5 hours). Under the same experimental conditions, the average residence time at the eye of the Dendrimer B (Generation 2.5), C (Generation 4) and D (Generation 4.5) solutions was comparable to that of the solution. Carbopol at 0.2% (4 to 5 hours on average).
EXEMPLE 2 : Solution aqueuse de chlorhydrate de pilocarpine. EXAMPLE 2: An aqueous solution of pilocarpine hydrochloride
Pilocarpine HCI : 100 mg
Dendrimère polyamidoamine (3ème génération) : 100 mg
Chlorure de benzalkonium : 0,2 ml d'une solution stock à 0, 5% dans l'eau
Tampon boraté pH 6,8 (pour 100 ml : 1,805 g H3B03 + 0,132 g borax) q. s. ad 10ml Pilocarpine HCl: 100 mg
Polyamidoamine dendrimer (3rd generation): 100 mg
Benzalkonium chloride: 0.2 ml of a stock solution at 0, 5% in water
Borated buffer pH 6.8 (for 100 ml: 1.805 g H3B03 + 0.132 g borax) qs ad 10ml
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EXEMPLE 4 : Suspension aqueuse d'hydrocortisone. EXAMPLE 4 Hydrocortisone aqueous suspension
Hydrocortisone micronisée : 100 mg Polyamidoamine (génération 4,5) : 100 mg Chlorure de benzalkonium : 0,2 ml d'une solution stock à 0,5% dans l'eau Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q. s. ad 10 ml EXEMPLE 5 : Emulsion H/L d'acide rétinoïque. Micronized Hydrocortisone: 100 mg Polyamidoamine (Generation 4.5): 100 mg Benzalkonium Chloride: 0.2 ml of a 0.5% stock solution in water Isoosmotic Phosphate Buffer pH 7.2 q. s. ad 10 ml EXAMPLE 5: H / L emulsion of retinoic acid.
Acide all-trans rétinoïque : 10 mg a-tocophérol (vitamine E) : 50 mg Huile d'arachide : 1 ml Tween 800 : 10 mg Dendrimère polyamidoamine (génération 2,5) : 200 mg Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q. s. ad 10 ml EXEMPLE 6 : Microémulsion L/H de pilocarpine. All-trans retinoic acid: 10 mg α-tocopherol (vitamin E): 50 mg peanut oil: 1 ml Tween 800: 10 mg Polyamidoamine dendrimer (2.5 generation): 200 mg isoosmotic phosphate buffer pH 7.2 q. s. ad 10 ml EXAMPLE 6: Microemulsion L / H of pilocarpine.
Pilocarpine : 100 mg Macrogol 1500-glycéroltriricinoléate : 2 g Polyéthylène glycol : 0,5 g Isopropylmyristate : 0,5 g
Chlorure de benzalkonium (0,2 ml d'une solution stock à 0,5% dans l'eau) Dendrimère (polyamidoamine génération 4,5) 200 mg Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q. s. ad 10 ml.Pilocarpine: 100 mg Macrogol 1500-glyceroltriricinoleate: 2 g Polyethylene glycol: 0.5 g Isopropylmyristate: 0.5 g
Benzalkonium chloride (0.2 ml of a 0.5% stock solution in water) Dendrimer (polyamidoamine generation 4.5) 200 mg Isoosmotic phosphate buffer pH 7.2 qs ad 10 ml.
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