FR2829027A1 - Association avec un antagoniste du recepteur cb1, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de parkinson - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne l'association de un ou plusieurs dérivés d'azétidine antagonistes CB 1 et de un ou plusieurs produits qui activent la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de Parkinson.
Description
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ASSOCIATION D'UN ANTAGONISTE DU RECEPTEUR CB1 ET D'UN
PRODUIT QUI ACTIVE LA NEUROTRANSMISSION DOPAMINERGIQUE
DANS LE CERVEAU, LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES
CONTENANT ET LEUR UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DE LA
MALADIE DE PARKINSON La présence invention concerne l'association de un ou plusieurs antagonistes du récepteur CB 1 et de un ou plusieurs produits qui activent la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de Parkinson.
PRODUIT QUI ACTIVE LA NEUROTRANSMISSION DOPAMINERGIQUE
DANS LE CERVEAU, LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES
CONTENANT ET LEUR UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DE LA
MALADIE DE PARKINSON La présence invention concerne l'association de un ou plusieurs antagonistes du récepteur CB 1 et de un ou plusieurs produits qui activent la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de Parkinson.
Des antagonistes du récepteur CB 1 sont développés pour le traitement de la schizophrénie (D. KENDALL, Curr. Opin. Cent. Peripher. Nerv. Syst. Invest. Drugs, 2 (1), 112-122,2000), pour leur action sur la prise alimentaire (G. COLOMBO et coll., Life Sciences, 63 (8), 113-117 (1998) ; J. SIAMAND et coll., Behavioural Pharmacol., 9,179-181 (1998)), pour le traitement de la maladie de Parkinson, épilepsie, migraine, stress (G. GERDEMAN, DM. LOVINGER, J. Neurophysiol, 85 (1), 468-471,2001 ; W00046209).
La maladie de Parkinson résulte d'un désordre neurologique chronique et progressif.
Elle repose sur un déficit en dopamine, un excès relatif en acétylcholine et est associée à une destruction des neurones dopaminergiques qui participent au contrôle des activités motrices (H. LULLMANN et coll., Atlas de poche de pharmacologie, 2 Ed, Médecine-Sciences, Flammarion, ISBN2-257-12119-8). Le traitement de la maladie de Parkinson est principalement pharmacologique et fait appel à différents médicaments destinés à accroître la quantité de dopamine présente dans le cerveau.
La dopamine ne traversant pas la barrière hémato-encéphalique, la lévodopa, précurseur de la dopamine convertie en dopamine par la dopa-décarboxylase, a été développée dans les années 60. La lévodopa reste aujourd'hui le premier traitement
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de choix de la maladie de Parkinson et donne initialement de bons résultats mais après plusieurs années, on observe chez la majorité des patients des fluctuations de réponse (effet'on-off'), une diminution de son efficacité au fur et à mesure que la maladie progresse (effet'wearing-off', détérioration de fin de dose), et surtout des dyskinésies (mouvements anormaux involontaires). Un état de psychose peut également être observé.
D'autres médicaments comme les agonistes dopaminergiques sont également préconisés seuls ou en association à la lévodopa et ont principalement pour objet de réduire au minimum les effets indésirables de celle-ci. Depuis quelques années, des inhibiteurs sélectifs de la monoamine oxydase MAO-B, enzyme de dégradation de la dopamine dans le cerveau, ainsi que des inhibiteurs de la catéchol-O méthyltransférase (COMT), enzyme qui empêche la lévodopa de franchir la barrière hémato-encéphalique, ont été developpés et prescrits en association avec la lévodopa.
Des effets secondaires importants ont également été observés avec ces thérapies.
Afin de remédier aux inconvénients susmentionnés, il a été trouvé que l'association de un ou plusieurs antagonistes du récepteur CB 1 et de un ou plusieurs produits qui activent la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau présente un effet de synergie dans le traitement de la maladie de Parkinson. En effet cette association permettrait de potentialiser les effets symptomatiques d'une monothérapie dopaminergique (lévodopa, agonistes dopaminergiques et inhibiteurs d'enzyme) et permettrait de réduire les effets secondaires, en particulier les dyskinésies.
Outre la lévodopa, précurseur de la dopamine, on peut citer parmi les agonistes dopaminergiques, les produits suivants : bromocriptine (Novartis), cabergoline (Pharmacia Corp. ) adrogolide (Abbott Laboratories), BAM-1110 (Maruko Seiyaku
Co Ltd), Duodopa (Neopharma), L-dopa, dopadose (Neopharma), CHF 1512 (Chiesi), NeuroCell-PD (Diacrin Inc), PNU-95666 (Pharmacia & Upjohn), ropinirole (GlaxoSmithKline Beecham), pramipexole (Boehringer Ingelheim) rotigotine (Discovery Therapeutics, Lohmann Therapie System), spheramine (Titan
Pharmaceuticals), TV1203 (Tevapharmaceutical), uridine (Polifarma)
Co Ltd), Duodopa (Neopharma), L-dopa, dopadose (Neopharma), CHF 1512 (Chiesi), NeuroCell-PD (Diacrin Inc), PNU-95666 (Pharmacia & Upjohn), ropinirole (GlaxoSmithKline Beecham), pramipexole (Boehringer Ingelheim) rotigotine (Discovery Therapeutics, Lohmann Therapie System), spheramine (Titan
Pharmaceuticals), TV1203 (Tevapharmaceutical), uridine (Polifarma)
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Parmi les inhibiteurs de MAOB, on peut citer : rasagiline (Teva Pharmaceutical Ind. ) selegiline (RPScherer Corp/Elan) SL340026 (Sanofi-Synthelabo).
Parmi les inhibiteurs de COMT, on peut citer : tolcapone (Roche) et entacapone (Orion Pharma).
L'invention a donc pour objet l'association de un ou plusieurs produits activant la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau et de un ou plusieurs dérivés d'azétidine antagonistes CB1 de formule 1 : Parmi les antagonistes CB1, on peut notamment utiliser les dérivés d'azétidine décrits dans WO 00/15609 de formule :
dans laquelle R représente une chaîne
Rl représente un radical méthyle ou éthyle, R2 représente soit un aromatique choisi parmi phényle, naphtyle ou indényle, ces aromatiques étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs halogène, alkyle, alcoxy,-CO-alk, hydroxy,-COOR, fbrmyle, trifluorométhyle, trifluorométhylsulfanyle, trifluorométhoxy, nitro, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, -N (alk) COOR8, cyano,
dans laquelle R représente une chaîne
Rl représente un radical méthyle ou éthyle, R2 représente soit un aromatique choisi parmi phényle, naphtyle ou indényle, ces aromatiques étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs halogène, alkyle, alcoxy,-CO-alk, hydroxy,-COOR, fbrmyle, trifluorométhyle, trifluorométhylsulfanyle, trifluorométhoxy, nitro, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, -N (alk) COOR8, cyano,
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- CONHR9, -CO-NRI6R17, alkylsulfanyle, hydroxyalkyle, -O-alk-NR12R13 ou alkylthioalkyle soit un hétéroaromatique choisi parmi les cycles benzofuryle, benzothiazolyle, benzothiényle, benzoxazolyle, chromannyle, 2,3-dihydrobenzofuryle, 2,3-dihydrobenzothiényle, indolinyle, indolyle, isochromannyle, isoquinolyle, pyridyle, quinolyle, 1,2, 3,4-tétrahydroisoquinolyle, 1,2, 3,4-tétrahydroquinolyle, thiazolyle, thiényle, ces hétéroaromatiques pouvant être non substitués ou substitués par un halogène, alkyle, alcoxy,-COORs,
trifluorométhyle, trifluorométhylsulfanyle, trifluorométhoxy, nitro, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, cyano,-CONHR9, alkylsulfanyle, hydroxyalkyle ou alkylthioalkyle, R3 et R4, identiques ou différents, représentent soit un aromatique choisi parmi phényle, naphtyle ou indényle, ces aromatiques étant non substitués ou substitués par un
ou plusieurs halogène, alkyle, alcoxy, formyl, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy,-CO-alk, cyano,-COOR5,-CONRioRn,-CO-NH-NR6R7, alkyisulfànyle, hydroxyalkyle,-alk-NR6R7 ou alkylthioalkyle ; soit un hétéroaromatique choisi parmi les cycles benzofuryle, benzothiazolyle, benzothiényle, benzoxazolyle, chromannyle, 2,3-dihydrobenzofuryle, 2,3-dihydrobenzothiényle, furyle, isochromannyle, isoquinolyle, pyrrolyle, quinolyle, 1,2, 3,4-tétrahydroisoquinolyle, thiazolyle, thiényle, ces hétéroaromatiques pouvant être non substitués ou substitués par un halogène, alkyle, alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano,-COORs,
- CO-NH-NReR ?,-CONRioRn,-aïk-NRR ?, alkyisulfànyle, hydroxyalkyle ou alkylthioalkyle, Rs est un radical alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, R6 et R7, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,-COOalk, cycloalkyle, alkylcycloalkyle,-alk-0-alk, hydroxyalkyle ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ou insaturé ayant 3 à 10 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote et étant
trifluorométhyle, trifluorométhylsulfanyle, trifluorométhoxy, nitro, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, cyano,-CONHR9, alkylsulfanyle, hydroxyalkyle ou alkylthioalkyle, R3 et R4, identiques ou différents, représentent soit un aromatique choisi parmi phényle, naphtyle ou indényle, ces aromatiques étant non substitués ou substitués par un
ou plusieurs halogène, alkyle, alcoxy, formyl, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy,-CO-alk, cyano,-COOR5,-CONRioRn,-CO-NH-NR6R7, alkyisulfànyle, hydroxyalkyle,-alk-NR6R7 ou alkylthioalkyle ; soit un hétéroaromatique choisi parmi les cycles benzofuryle, benzothiazolyle, benzothiényle, benzoxazolyle, chromannyle, 2,3-dihydrobenzofuryle, 2,3-dihydrobenzothiényle, furyle, isochromannyle, isoquinolyle, pyrrolyle, quinolyle, 1,2, 3,4-tétrahydroisoquinolyle, thiazolyle, thiényle, ces hétéroaromatiques pouvant être non substitués ou substitués par un halogène, alkyle, alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano,-COORs,
- CO-NH-NReR ?,-CONRioRn,-aïk-NRR ?, alkyisulfànyle, hydroxyalkyle ou alkylthioalkyle, Rs est un radical alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, R6 et R7, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,-COOalk, cycloalkyle, alkylcycloalkyle,-alk-0-alk, hydroxyalkyle ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ou insaturé ayant 3 à 10 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote et étant
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éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle,-COalk,-COOalk, - CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NRI4Rls, oxo, hydroxyalkyle, -alk-O-alk, - CO-NH2, Rg représente un radical alkyle, R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkyle substitué par dialkylamino, phényle, cycloalkyle (éventuellement substitué par-COOalk) ou un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ou insaturé ayant 3 à 10 chaînons, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, RIO et Ru, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien RIO et RI l forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ayant 3 à 10 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote et étant éventuellement substitué par un radical alkyle, R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou bien Rl2 et Rl3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ayant 3 à 10 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote
et étant éventuellement substitué par un radical alkyle,-COalk,-COOalk, - CO-NHalk,-CS-NHalk,-CO-alk-NRRls ou un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ayant 3 à 10 chaînons et contenant un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote, Rl4 et R) s, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou-COOalk, RI 6 et Rl7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ayant 3 à 10 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote,
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R'représente un atome d'hydrogène ou un radical-CO-alk, alk représente un radical alkyle ou alkylène, étant entendu que les radicaux et portions alkyle et alkylène et les radicaux et portions alcoxy sont en chaîne droite ou ramifiée et contiennent 1 à 6 atomes de carbone, leurs isomères optiques (énantiomères et diastéréoisomères) et leurs sels pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les dérivés d'azétidine préférés objet de la présente invention on peut citer les dérivés suivants :
l-benzhydryl-3- [ (méthylsulfbnyl) (phényl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-méthylphényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-chlorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3, 5-dichlorophényl) (méthylsulibnyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (2, 5-dichlorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (2, 3-dichlorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-fluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-bromophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-iodophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, 1-benzhydry1-3-[(méthylsulfonyl) (3-trifluorométhoxyphényl) méthylène] azétidine, 1-benzhydry1-3-[(méthylsulfonyl)(3-trifluorométhylphényl)méthylène]azétidine,
l-benzhydryl-3- [ (méthylsulfbnyl) (phényl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-méthylphényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-chlorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3, 5-dichlorophényl) (méthylsulibnyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (2, 5-dichlorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (2, 3-dichlorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-fluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-bromophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-iodophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, 1-benzhydry1-3-[(méthylsulfonyl) (3-trifluorométhoxyphényl) méthylène] azétidine, 1-benzhydry1-3-[(méthylsulfonyl)(3-trifluorométhylphényl)méthylène]azétidine,
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1-benzhydryl-3- { [3, 5-bis (trifluorométhyl) phényl] (méthylsulfonyl)méthylène} azétidine,
1-benzhydryl- 3 - [ (3, 5-dibromophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-méthoxycarbonylphényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, 1-benzhydryl- [ (3-cyanophényt) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-carbamoylphényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, 1-benzhydryl-3- [ (méthylsulfonyl) (napht-1-yl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l- [bis (4-méthoxyphényl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthy- lène] azétidine, 1-[bis (4-méthylphényl) méthyl]-3- [ (3, 5-diiluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, (RS)-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène]-1-[(4-méthoxyphényl) (phényl) méthyl)] azétidine, (R)-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]-1-[(4-méthoxyphényl) (phényl) méthyl] azétidine, (S)-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]-1-[(4-méthoxyphényl) (phényl) méthyl] azétidine, 1-[bis(4-trifluorométhoxyphényl)méthyl]-3-[(3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1-[bis(4-trifluorométhylphényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,
1-benzhydryl- 3 - [ (3, 5-dibromophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-méthoxycarbonylphényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, 1-benzhydryl- [ (3-cyanophényt) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-carbamoylphényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, 1-benzhydryl-3- [ (méthylsulfonyl) (napht-1-yl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l- [bis (4-méthoxyphényl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthy- lène] azétidine, 1-[bis (4-méthylphényl) méthyl]-3- [ (3, 5-diiluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, (RS)-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène]-1-[(4-méthoxyphényl) (phényl) méthyl)] azétidine, (R)-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]-1-[(4-méthoxyphényl) (phényl) méthyl] azétidine, (S)-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]-1-[(4-méthoxyphényl) (phényl) méthyl] azétidine, 1-[bis(4-trifluorométhoxyphényl)méthyl]-3-[(3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1-[bis(4-trifluorométhylphényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,
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1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]3- {[3, 5-bis (trifluorométhyl) phényl] méthylsulfonyl méthylène} azétidine, (RS) -1-[ (4-chlorophény 1) (2, 4-dichlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5-diftuorophényI) (méthylsulfonyl) méthylènelazétidine, (R) -1-[ (4-chlorophényl) (2, 4-dichlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (S) -l-[ (4-chlorophényl) (2, 4-dichlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (RS)-1- { (4-chlorophényl) [4- (hydroxyméthyl) phényl] méthyll-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (R)-1- { (4-chlorophényl) [4- (hydroxyméthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (S)-1- { (4-chlorophényl) [4- (hydroxyméthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (RS)-1-f (4-chlorophényl) [4- (pyrrolidylméthyl) phényl] méthyl 1-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (R)-1-f (4-chlorophényl) [4- (pyrrolidylméthyl) phényl] méthyl-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (S)-1- { (4-chlorophényl) [4- (pyrrolidylméthyl) phényl] méthyl-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (RS)- (4-ehlorophényl) [4- (3, 3-diméthyl-pipéridin-1-yl-méthyl) phényl] méthyll- 3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (R)- (4-chlorophényl) [4- (3, 3-diméthyl-pipéridin-1-yl-méthyl) phényl] méthyl-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,
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l- { (S)- (4-chlorophényl) [4- (3, 3-diméthyl-pipéridm-l-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, 1- { (RS)- (4-chlorophényl) [4- (thiomorpholin-4-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (R)- (4-ehlorophényl) [4- (thiomorpholin-4-yl-méthyl) phényl] méthyl-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (S)- (4-chlorophényl) [4- (thiomorpholin-4-yl-mthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (RS)- (4-chlorophényl) [ 4- (N-éthyl-N-cyclohexyl-aminométhyl) phényl] méthyl}- 3- [ (3, 5-diftuorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, 1- { (R)- (4-chlorophényl) [ 4- (N-éthyl-N-cyclohexyl-aminométhyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, 1- { (S)- (4-chlorophényl) [ 4- (N-éthyl-N-cyclohexyl-aminométhyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthy ! sulfbnyl) méthylène] azétidine, 1- { { (RS)- (4-chlorophényl) {4- [ (4-éthoxycarbonylpipérazinyl) méthyl] phényl} méthyl}}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, 1- { { (R)- (4-chlorophényl) {4- [ (4-éthoxycarbonylpipérazinyl) méthyI] phényI} méthyl}}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, l- { { (S)- (4-chtorophényl) {4- [ (4-éthoxycarbonylpipérazinyl) méthyl] phényl} méthyl}}-3- [ (3, 5-diftuorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidme, l- { (RS)- (4-chlorophényl) [4- (N-cyclopropyl-N-propyl-aminométhyl) phényI] méthyl} - 3- [ (3, 5-difluorophényï) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, l- { (R)- (4-chîorophényl) [4- (N-cyclopropyl-N-propyl-aminométhyl) phényl] méthyl}- 3- [ (3, 5-diftuorophényl) (méthytsulfbnyl) méthylène] azétidine,
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1- { (S)- (4-chlorophényl) [4- (N-cyclopropyl-N-propyl-aminométhyl) phényl] méthyl}- 3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, l- { (RS)- (4-chlorophényl) [4- (diisopropylaminométhyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5- difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- {(R)-(4-chlorophényl)[4-(diisopropylaminométhyl)phényl]méthyl}-3-[(3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl)méthylène]azétidine, 1-{(S)-(4)-chlorophényl)[4-(diisopropylaminométhyl)phényl]méthyl}-3-[(3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,
1- { { (RS)- (4-chlorophényl) {4- [bis- (2-méthoxyéthyl) aminométhyl] phényl} méthyl}}- 3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulibnyl) méthylène] azétidine, 1- { { (R)- (4-chlorophényl) {4- [bis- (2-méthoxyéthyl) aminométhyl] phényl} méthyl}}- 3- [ (3, 5-diftuorophényl) (méthylsulibnyl) méthylène] azétidine, 1- { { (S)- (4-chlorophényl) {4- [bis- (2-méthoxyéthyl) aminométhyl] phényl} méthyl}}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, l- { (RS)- (4-chlorophényl) [4- (di-n-propylaminométhyI) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l- { (R)- (4-chlorophényl) [4- (di-n-propylaminométhyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l- { (S)- (4-chlorophényl) [4- (di-n-propylaminométhyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1-f (RS)- (4-ehlorophényl) [4- (pipéridin-1-yl-méthyl) phényl] méthyll-3- [ (3, 5-difluo- rophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- {(R)-(4-chlorophényl)[4-(pipéridin-1-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,
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1- { (S)- (4-chlorophényl) [4- (pipéridin-1-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (RS)- (4-chlorophényl) [4- (4-méthyl-pipérazin-1-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l- { (R)- (4-chlorophényl) [4- (4-méthyl-pipérazm-l-yl-méthyl) phényI] méthyl}-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (S)- (4-chlorophényl) [4- (4-méthyl-pipérazin-l-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (RS)- (4-chlorophényl) [4- (morpholin-4-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (R)- (4-chlorophényl) [4- (morpholin-4-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (S)- (4-chlorophényl) [4- (morpholin-4-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylènelazétidine, 1- { (RS)- (4-chlorophényl) [4- (diéthylaminométhyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (R)- (4-chlorophényl) [4- (diéthylammométhyl) phényl] méthyI}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (S)- (4-chlorophényl) [4- (diéthylaminométhyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (RS)- (4-chlorophényl) [4- (pipérazin-2-one-4-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (R)- (4-chlorophényl) [4- (pipérazin-2-one-4-yl-méthyl) phényl] méthyll-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,
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1- { (S)- (4-chlorophényl) [4- (pipérazin-2-one-4-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (RS)- (4-chlorophényl) [4- (imidazol-l-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- (R)- (4-chlorophényl) [4- (imidazol- 1-yl-méthyl) phényl] méthyll-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (S)- (4-chlorophényl) [4- (imidazol-1-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (RS) -l- { (4-chlorophényl) [ 4- (N, N-diméthylcarbamoyl) phényl]méthyl} -3-[ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (R) -I- { (4-chlorophényl) [ 4- (N, N-diméthylcarbamoyl) phényl]méthyl} -3-[ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (S)-1- { (4-chlorophényl) [4- (N, N-diméthylcarbamoyl) phényl] méthyll-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (RS)-l- { (4-chlorophényl) [4- (N-éthylcarbamoyl) phényl] méthyl)}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (R)-1- { (4-chlorophényl) [4- (N-éthylcarbamoyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (S)-l- { (4-chlorophényl) [4- (N-éthylcarbamoyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (RS)-l- [ (4-carbamoylphényl) (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (R)-l- [ (4-carbamoylphényl) (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5-diSuorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,
<Desc/Clms Page number 13>
(S)-l- [ (4-carbamoylphényl) (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5-dichlorophényl) (méthylsulibnyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-méthylsul'fanylphényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-méthylsulfanylméthyl) phényl)] (méthylsulfbnyl) méthylène] azéti- dine, 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-[(3-cyanophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azétidine, 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3-earbamoylphényl)(méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,
l- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3-méthoxyphényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- [bis (4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3-hydroxyphényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azétidine, 1- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-[(méthylsulfonyl)(3-pyrrolidinylphényl)méthylène] azétidine, 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-[(3-hydroxyméthylphényl)(méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]3-{(méthylsulfonyl)[3-(N-pipéridylcarbamoyl)phényl] méthylène} azétidine, 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-[(méthylsulfonyl)(3-trifluorométhylsulfanylphé- nyl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,
<Desc/Clms Page number 14>
1-[bis(4-fluorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azétidine, 1-[bis (2- fluorophény l) méthyl]- 3-[ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1-[bis(3-fluorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azétidine,
(RS) -l-[ (4-chlorophényl) (thiazol-2-yl) méthyl]-3-[ (méthylsulfonyl) (phényl) méthy- lène] azétidine, (R) -1-[ (4-chlorophényl) (thiazol-2-yl) méthyl]-3-[(méthylsulfonyl)(phényl)méthylène] azétidine, (S) -l-[ ( 4-chlorophényl) (thiazol-2-yl) méthyl]-3-[(méthylsulfonyl) (phényl) méthylène] azétidine, (RS)-1-[(4-chlorophényl)(thién-2-yl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,
(R) -l-[ (4-chlorophényl) (thién-2-yl) méthyl]-3-[ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (S)-1-[(4-chlorophényl)(thién-2-yl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1-benzhydry1-3-[(éthylsulfonyl) (phényl) méthylène] azétidine, l- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- { {3-[N- (4-méthylpipérazinyl) carbamoyl]phényl} (méthylsulfonyl) méthylène} azétidine, l- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- {[3- (2, 2-diméthylcarbohydrazido) phényl] (méthylsulfonyl) méthylène} azétidine,
(RS) -l-[ (4-chlorophényl) (thiazol-2-yl) méthyl]-3-[ (méthylsulfonyl) (phényl) méthy- lène] azétidine, (R) -1-[ (4-chlorophényl) (thiazol-2-yl) méthyl]-3-[(méthylsulfonyl)(phényl)méthylène] azétidine, (S) -l-[ ( 4-chlorophényl) (thiazol-2-yl) méthyl]-3-[(méthylsulfonyl) (phényl) méthylène] azétidine, (RS)-1-[(4-chlorophényl)(thién-2-yl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,
(R) -l-[ (4-chlorophényl) (thién-2-yl) méthyl]-3-[ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (S)-1-[(4-chlorophényl)(thién-2-yl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1-benzhydry1-3-[(éthylsulfonyl) (phényl) méthylène] azétidine, l- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- { {3-[N- (4-méthylpipérazinyl) carbamoyl]phényl} (méthylsulfonyl) méthylène} azétidine, l- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- {[3- (2, 2-diméthylcarbohydrazido) phényl] (méthylsulfonyl) méthylène} azétidine,
<Desc/Clms Page number 15>
1-[bis(thién-2-yl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azétidine, 1-[bis(p-tolyl)méthyl]-3-[(méthylsulfonyl) (phényl) méthylène] azétidine,
1-[ (4-chlorophényl) ( 4-hydroxyméthylphényl) méthyl]-3-[ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3-méthylaminophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (RS) -I-[ (4-chlorophényl) (thiazol-2-yl) méthyl]-3-[ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (R) -I-[ (4-chlorophényl) (thiazol-2-yl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, (S)-l- [ (4-chlorophényl) (thiazol-2-yl) méthy !]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène azétidine, 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (méthylsulfbnyl) (2-méthoxycarbony ! thién-5- yl) méthylène] azétidine, 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-hydroxy-3- [ (méthylsulfbnyl) (2-méthoxycarbonyl- thién-5-yl) méthyl] azétidine- (RS), 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-[(2-isobutylaminocarbonylthién-5-yl)(méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-[(3-méthoxycarbonylphényl)(méthylsulfonyl) méthyl-(RS)]azétidin-3-ol, 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-[(méthylsulfonyl)(pyridin-4-yl)méthyl-(RS)] azétidin-3-ol,
1-[ (4-chlorophényl) ( 4-hydroxyméthylphényl) méthyl]-3-[ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3-méthylaminophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (RS) -I-[ (4-chlorophényl) (thiazol-2-yl) méthyl]-3-[ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (R) -I-[ (4-chlorophényl) (thiazol-2-yl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, (S)-l- [ (4-chlorophényl) (thiazol-2-yl) méthy !]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène azétidine, 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (méthylsulfbnyl) (2-méthoxycarbony ! thién-5- yl) méthylène] azétidine, 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-hydroxy-3- [ (méthylsulfbnyl) (2-méthoxycarbonyl- thién-5-yl) méthyl] azétidine- (RS), 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-[(2-isobutylaminocarbonylthién-5-yl)(méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-[(3-méthoxycarbonylphényl)(méthylsulfonyl) méthyl-(RS)]azétidin-3-ol, 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-[(méthylsulfonyl)(pyridin-4-yl)méthyl-(RS)] azétidin-3-ol,
<Desc/Clms Page number 16>
l- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (méthylsulfbnyl) (pyndin-3-yl) méthyl- (RS)] azétidin-3-ol,
3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyt] azétidin-3-ylidène}-méthanesuIfbnyl-méthyl) N- (3-morpholin-4-yl-propyl) benzamide, 3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (3-diméthylamino-propyl) benzamide, 3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesulfbnyl-méthyl) N- (2-pyrrolidin-1-yl-éthyl) benzamide, 3- ( {l-[bis- (4-chlorophényl) méthyl]azétidin-3-ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl) N- (2-diméthylamino-1-méthyl-éthyl) benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- pipéridin-1-yl-benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) Nisobutyl-benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (3-imidazol-1-yl-propyl) benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (2-diméthylamino-éthyl) benzamide, N'-méthyl-hydrazide de l'acide 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yli-
dène}-méthanesulfbnyl-méthyl) benzoïque, 3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesuIfbnyl-méthy !) N- (2-morpholin-4-yl-éthyl) benzamide, 3- ( {1-[bis- (4-chlorophényl) méthyl]azétidin-3-ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl) N- (l-éthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl) benzamide,
3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyt] azétidin-3-ylidène}-méthanesuIfbnyl-méthyl) N- (3-morpholin-4-yl-propyl) benzamide, 3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (3-diméthylamino-propyl) benzamide, 3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesulfbnyl-méthyl) N- (2-pyrrolidin-1-yl-éthyl) benzamide, 3- ( {l-[bis- (4-chlorophényl) méthyl]azétidin-3-ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl) N- (2-diméthylamino-1-méthyl-éthyl) benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- pipéridin-1-yl-benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) Nisobutyl-benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (3-imidazol-1-yl-propyl) benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (2-diméthylamino-éthyl) benzamide, N'-méthyl-hydrazide de l'acide 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yli-
dène}-méthanesulfbnyl-méthyl) benzoïque, 3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesuIfbnyl-méthy !) N- (2-morpholin-4-yl-éthyl) benzamide, 3- ( {1-[bis- (4-chlorophényl) méthyl]azétidin-3-ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl) N- (l-éthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl) benzamide,
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3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (2,2-diméthyl-propyl) benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) Ncyclohexylméthyl-benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) Ncyclopropylméthyl-benzamide, 3-({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (2-méthyl-butyl) benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (2-phényl-propyl) benzamide,
3- ( {l- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (tetrahydro-furan-2-ylméthyl) benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (2,2-diphényl-éthyl) benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (2-éthyl-butyl) benzamide,
ester méthylique de l'acide 4- { [3- ( {l- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène-méthanesulfonyl-méthyl) benzoylamino] méthyll-cyclohexanecarboxylique, 2-amino-1- {4- [3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) phényl] pipérazin-1-yl}-éthanone, ester tert-butylique de l'acide (2- {4-[3- ( {1-[bis- (4-chlorophényl) méthyl]azétidin-3ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl) phényl]pipérazin-1-yl} -2-oxo-éthyl) carbamique, 1- {4- [3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonylméthyl) phényl] pipérazin-1-yl}-2-méthylamino-éthanone,
3- ( {l- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (tetrahydro-furan-2-ylméthyl) benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (2,2-diphényl-éthyl) benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (2-éthyl-butyl) benzamide,
ester méthylique de l'acide 4- { [3- ( {l- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène-méthanesulfonyl-méthyl) benzoylamino] méthyll-cyclohexanecarboxylique, 2-amino-1- {4- [3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) phényl] pipérazin-1-yl}-éthanone, ester tert-butylique de l'acide (2- {4-[3- ( {1-[bis- (4-chlorophényl) méthyl]azétidin-3ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl) phényl]pipérazin-1-yl} -2-oxo-éthyl) carbamique, 1- {4- [3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonylméthyl) phényl] pipérazin-1-yl}-2-méthylamino-éthanone,
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ester tert-butylique de l'acide (2- {4-[3- ( {1-[bis- (4-chlorophényl) méthyl]azétidin-3ylidène}-méthanesulfbnyl-méthyl) phényl] pipérazin-l-yl}-2-oxo-éthyl) N-méthylcarbamique, N-méthylamide de l'acide 4- [3- ( {l- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}méthanesulfonyl-méthyl) phényl] pipérazine-1-carbothioic, N-méthylamide de l'acide 4- [3- ( {l- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}méthanesulfonyl-méthyl) phényl] pipérazine-1-carboxylique, ester de méthyl de l'acide 4- [3- ( {l- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}méthanesulfonyl-méthyl) phényl] pipérazine-1-carboxylique, l- [3- ( {l- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) phényl]-4-isobutyl-pipérazine, 1- [3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azctidm-3-ylidène}-méthanesulfbnyl-méthyl) phényl]-4-éthyl-pipérazine, 4-acétyl 1-[3- ( {1-[bis- (4-chlorophényl) méthyl]azétidin-3-ylidène} -méthanesulfony1méthyl) phényl] pipérazine, l- {4- [3- ( {l- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidm-3-ylidène}-méthanesulfonylméthyl) phényl] pipérazm-1-yl}-2-diméthylammo-éthanone, 1- [3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesulfbnyl-méthyl) phényl] pipérazine, ester tert-butylique de l'acide 4- [3- ( {l- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesulfbnyl-méthyl) phényl] pipérazine-1-carboxylique, 1-[bis (4-méthoxycarbonylphényl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, 3-acétoxy-l- [bis (4-méthoxycarbonylphényl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthyl- (RS)] azétidine,
<Desc/Clms Page number 19>
(RS) -4-[ 4- ( (4-chlorophényl) {3-[ (3, 5-difluorophényl) méthanesulfonyl-méthylene] azétidin-1-yl}-méthyl) benzyl] morpholine, 4- (4- {3-[ (l-benzhydryl-azétidin-3-ylidene) méthanesulfonyl-méthyl]phénoxy} bu- tyl) morpholine, 4- (4- {3-[ (1-benzhydryl-azétidin-3-ylidene) méthanesulfonyl-méthyl]phénoxy} -pro- pyl) morpholine, leurs isomères optiques et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Et encore plus particulièrement préférés sont les dérivés d'azétidine suivants : l- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5-diiluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables des dérivés d'azétidine, peuvent être cités les sels suivants : benzènesulfonate, bromhydrate, chlorhydrate, citrate, éthanesulfonate, fumarate, gluconate, iodate, iséthionate, maléate, méthanesulfonate, méthylène-bis-ss-oxynaphtoate, nitrate, oxalate, pamoate, phosphate, salicylate, succinate, sulfate, tartrate, théophyllinacétate et p-toluènesulfonate.
L'effet de synergie de l'association de un ou plusieurs produits qui activent la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau et de un ou plusieurs antagonistes CB 1 dans le traitement de la maladie de Parkinson a été déterminé dans un modèle d'akinésie induite par la réserpine chez le rat selon le protocole suivant : Des rats mâles Sprague-Dawley ont été traités avec la réserpine administrée par voie sous-cutanée à la dose de 3 mg/kg (Iml/kg) afin d'induire une akinésie chez l'animal. 18 heures après ce traitement, l'activité locomotrice de ces animaux a été mesurée et enregistrée à l'aide d'un système automatisé (Videotrack, France). La locomotion, exprimée en centimètres, est estimée par une distance moyenne globale
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parcourue pendant cette période (n= 11-38 rats par groupe). L'analyse statistique est réalisée par une analyse de variance et une comparaison post-hoc (si approprié) à l'aide d'un test de Mann et Whitney. Un effet significatif est noté pour p < 0.05.
Les résultats sont exprimés dans le tableau ci dessous en pourcentage d'augmentation par rapport à l'activité du quinpirole et en pourcentage de diminution par rapport à l'activité d'une très forte dose de lévodopa.
L'association d'un antagoniste du récepteur CB1 et d'un agoniste dopaminergique D2 (quinpirole) est réalisée de la manière suivante : Le produit antagoniste CB 1 (1.5 mg/kg i. p., 2 ml/kg) et le quinpirole (62.5 ug/kg i. p., 1 ml/kg) sont co-administrés 18 heures après l'injection de réserpine.
L'enregistrement de l'activité motrice débute 5 minutes après la co-administration des produits et dure 1 heure.
L'association d'un antagoniste du récepteur CB1 et d'une forte dose de lévodopa (modèle de dyskinésie) est réalisée de la manière suivante : Le produit antagoniste CB1 (3 mg/kg i. p., 2 ml/kg) et la lévodopa (120 mg/kg + bensérazide 50 mg/kg i. p., 5 ml/kg) sont co-administrés. Le bensérazide est un inhibiteur de la dopa-décarboxylase périphérique, ce qui permet à la lévodopa de franchir la barrière hémato-encéphalique avant sa transformation en dopamine.
L'enregistrement de l'activité motrice débute 5 minutes après la co-administration et dure 2.5 heures.
<tb>
<tb>
<tb>
Rats <SEP> réserpinés <SEP> Association <SEP> au <SEP> quinpirole <SEP> Association <SEP> à <SEP> la <SEP> lévodopa
<tb> (62. <SEP> 5 <SEP> f. <SEP> lg/kg <SEP> ip) <SEP> (120 <SEP> mg/kg <SEP> ip)
<tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> +125% <SEP> ***-42% <SEP> *
<tb> (1. <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> ) <SEP> (3 <SEP> mglkg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> )
<tb> SR141716A <SEP> +116% <SEP> ***-61% <SEP> *
<tb> 1 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p.
<tb>
Exemple 1 : l-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-[ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) - méthylène] azétidine) SR 141716A : N- (piperidin-1-yl-5 (4-chlorophenyl)-1- (2, 4-dichlorophenyl)-4-methyl- 1 H -pyrazo le- 3-carboxamidehydrochloride
<tb> (62. <SEP> 5 <SEP> f. <SEP> lg/kg <SEP> ip) <SEP> (120 <SEP> mg/kg <SEP> ip)
<tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> +125% <SEP> ***-42% <SEP> *
<tb> (1. <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> ) <SEP> (3 <SEP> mglkg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> )
<tb> SR141716A <SEP> +116% <SEP> ***-61% <SEP> *
<tb> 1 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p.
<tb>
Exemple 1 : l-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-[ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) - méthylène] azétidine) SR 141716A : N- (piperidin-1-yl-5 (4-chlorophenyl)-1- (2, 4-dichlorophenyl)-4-methyl- 1 H -pyrazo le- 3-carboxamidehydrochloride
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ANOVA +Mann-Whitney : *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001.
Ces résultats selon l'invention démontrent que les antagonistes du récepteur CB1 : - potentialisent significativement les effets d'un agoniste dopaminergique D2 (réduction des symptômes parkinsoniens) et réduisent l'hyperactivité induite par une très forte dose de lévodopa (activité anti-dyskinétique) Les composés de l'association peuvent être employés par voie orale, parentérale, transdermale ou rectale soit simultanément soit séparément soit de façon étalée dans le temps.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association de un ou plusieurs produits qui activent la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau et de un ou plusieurs antagonistes du récepteur CB 1 tels que définis précédemment avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés.
Dans ces compositions, les principes actifs sont mélangés à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
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Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pharmaceutiques renfermant l'association telle féfinie précédemment contiennent généralement 0.1 à 500 mg de l'antagoniste CB 1. La présente invention concerne également la méthode de traitement de la maladie de Parkinson qui consiste à administrer au patient une association ou une composition pharmaceutique renfermant l'association telle que définie précédemment soit simultanément soit séparément soit de manière étalée dans le temps.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement de 0,1 à 500 mg par jour par voie orale pour un adulte de l'antagoniste CB 1.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Claims (18)
- 2. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé de formule 1 telle que définie dans la revendication 1 est choisi parmi les composés suivants :l-benzhydryl-3- [ (méthylsulfonyl) (phényl) méthylène] azétidine, 1-benzhydryl-3- [ (3-méthylphényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, 1-benzhydryl-3- [ (3-chlorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, I-benzhydryl- 3 - [ (3, 5-dichlorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, I-benzhydryl- 3-[ (2, 5-dichlorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, I-benzhydry 1- 3- [ (2, 3-dichlorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-fluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, I-benzhydryl- 3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-bromophényl) (m-éthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-iodophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (méthylsulfbnyl) (3-trifluorométhoxyphényl) méthylène] azétidine, 1-benzhydryl-3- [ (méthylsulfbnyl) (3-trifluorométhylphényl) méthylène] azétidine, 1-benzhydryl-3- { [3, 5-bis (trifluorométhyl) phényl] (méthylsulfonyl) méthylène} azéti- dine, l-benzhydryl- 3 -[ (3, 5-dibromophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,<Desc/Clms Page number 27>1-benzhydryl-3- [ (3-méthoxycarbonylphényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1-benzhydryl-3- [ (3-cyanophényl) (méthylsulfonyl) méthylènelazétidine, l-benzhydryl-3- [ (3-carbamoylphényl) (méthylsulibnyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (méthylsulfbnyl) (napht-l-yl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, 1- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulibnyl) méthylène] azétidine, l- [bis (4-méthoxyphényl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthy- lène]azétidine, l- [bis (4-méthylphényl) méthyl]-3- [ (3, 5-diftuorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, (RS)-3-[(3,5-difluorophényl)méthylsulfonyl)méthylène]-1-[(4-méthoxyphényl) (phényl) méthyl)]azétidine, (R)-3-[(3,5-difluorophényl](méthylsulfonyl)méthylène]-1-[(4-méthoxyphényl) (phényl) méthyl] azétidine,(S)-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène]-1- [ (4-méthoxyphényl) (phényl) méthyl] azétidine, 1- [bis (4-thfluorométhoxyphényl) méthyl]-3- [ (3, 5-dif ! uorophényl) (méthylsulibnyl) méthylène] azétidine, 1-[bis(4-trifluorométhylphényl)méthyl]-3-[(3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) mé- thylène]azétidine, 1- [bis (4-chlorophényl) méthyl] 3-{[3, 5-bis (trifluorométhyl) phényl]méthylsulfonyl méthylène} azétidine,<Desc/Clms Page number 28>(RS) -I- [ (4-chlorophényl) (2, 4-dichlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5-diBuorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (R) -I-[ (4-chlorophényl) (2, 4-dichlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (S)-1- [ (4-chlorophényl) (2, 4-dichlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (RS)-l- { (4-chlorophényl) [ 4- (hydroxyméthyl) phényl]méthyl} -3-[ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène azétidine, (R)-1- { (4-chlorophényl) [4- (hydroxyméthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (S)-1- { (4-ehlorophényl) [4- (hydroxyméthyl) phényl] méthyll-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (RS)-1- { (4-chlorophényl) [4- (pyrrolidylméthyl) phényl] méthyl} -3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (R)-l- { (4-chlorophényl) [4- (pyrrolidylméthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (S)-1- { (4-chlorophényl) [4- (pyrrolidylméthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (RS)- (4-chlorophényl) [4- (3, 3-diméthyl-pipéridin-l-yl-méthyl) phényl] méthyl}- 3- [ (3, 5-difluorophényl) ( méthylsulfonyl) méthylène ] azétidine, 1-f (R)- (4-chlorophényl) [4- (3, 3-diméthyl-pipéridin-1-yl-méthyl) phényl] méthyll-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, 1- { (S)- (4-chlorophényl) [4- (3, 3-diméthyl-pipéridin-l-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,<Desc/Clms Page number 29>1- { (RS)- (4-chlorophényl) [4- (thiomorpholin-4-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l- { (R)- (4-chlorophényl) [4- (thiomorpholin-4-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (S)- (4-chlorophényl) [4- (thiomorpholin-4-yl-mthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (RS)- (4-chlorophényl) [ 4- (N-éthyl-N-cyclohexyl-aminométhyl) phényl] méthyl}- 3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (R)- (4-chlorophényl) [ 4- (N-éthyl-N-cyclohexyl-aminométhyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, 1- { (S)- (4-chlorophényl) [ 4- (N-éthyl-N-cyclohexyl-aminométhyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { { (RS)- (4-chlorophényl) {4- [ (4-éthoxycarbonylpipérazinyl) méthyl] phényl} méthyl}} - 3-[ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { { (R)- (4-chlorophényl) {4- [ (4-éthoxycarbonylpipérazinyl) méthyl] phényl} méthy1}} -3-[ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l- { { (S)- (4-chlorophényl) {4- [ (4-éthoxycarbonylpipérazmyl) méthyl] phényl} méthyl}}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l- { (RS)- (4-chlorophényl) [4- (N-cyclopropyl-N-propyl-ammométhyl) phényl] méthyl} - 3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (R)- (4-chlorophényl) [4- (N-cyclopropyl-N-propyl-ammométhyl) phényl] méthyl}- 3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1-t (S)- (4-chlorophényl) [4- (N-cyclopropyl-N-propyl-aminométhyl) phényl] méthyll- 3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,<Desc/Clms Page number 30>1-f (RS)- (4-chlorophényl) [4- (diisopropylaminométhyl) phényl] méthyll-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (R)- (4-chlorophényl) [4- (diisopropylaminométhyl) phényl] méthyll-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (S)- (4-chlorophényl) [4- (diisopropylaminométhyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsu1fonyl) méthylène] azétidine, 1- { { (RS)- (4-chlorophényl) {4- [bis- (2-méthoxyéthyl) ammométhyl] phényl} méthyl}}- 3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { { (R)- (4-chlorophényl) {4- [bis- (2-méthoxyéthyl) aminométhyl] phényl} méthyl}}- 3- [ (3, 5-diiluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidme, 1-tf (S)- (4-chlorophényl) 4- [bis- (2-méthoxyéthyl) aminométhyl] phényllméthylll-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (RS)- (4-chlorophényl) [4- (di-n-propylaminométhyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (R)- (4-chlorophényl) [4- (di-n-propylaminométhyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (S)- (4-chlorophényl) [4- (di-n-propylaminométhyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (RS)- (4-chlorophényl) [4- (pipéridin-1-yl-méthyl) phényl] méthyll-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (R)- (4-chlorophényl) [4- (pipéridin-1-yl-méthyl) phényllméthyll-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1-f (S)- (4-chlorophényl) [4- (pipéridin-1-yl-méthyl) phényl] méthyll-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,<Desc/Clms Page number 31>l- { (RS)- (4-chlorophényl) [4- (4-méthyl-pipérazm-l-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-diiluorophényl) (méthylsulibnyl) méthylène] azétidme, 1- {(R)-(4-chlorophényl)[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3, 5- difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1-{(S)-(4-chlorophényl)[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,1- { (RS)- (4-chlorophényl) [4- (morpholin-4-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (R)- (4-chlorophényl) [4- (morpholin-4-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylènelazétidine, 1-f (S)- (4-chlorophényl) [4- (morpholin-4-yl-méthyl) phényl] méthyll-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1-t (RS)- (4-chlorophényl) [4- (diéthylaminométhyl) phényl] méthyl-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1-f (R)- (4-chlorophényl) [4- (diéthylaminométhyl) phényl] méthyll-3- [ (3, 5-difluoro- phényl) (méthylsulfonyl)méthylène] azétidine, 1-{(S)-(4-chlorophényl)[4-(diéthylaminométhyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluoro-- - --- ----- ---- phényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- {(RS)-(4-chlorophényl)[4-(pipérazin-2-one-4-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,1- { (R)- (4-chlorophényl) [4- (pipérazin-2-one-4-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5- difluorophényl) (méthylsulfonyl)méthylène] azétidine, 1-{(S)-(4-chlorophényl)[4-(pipérazin-2-one-4-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,<Desc/Clms Page number 32>1- { (RS)- (4-chlorophényl) [4- (imidazol-1-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- { (R)- (4-chlorophényl) [4- (imidazol-l-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylènelazétidine, l- { (S)- (4-chlorophényl) [4- (imidazol-l-yl-méthyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-diauorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (RS) -I- { (4-chlorophényl) [ 4- (N, N-diméthylcarbamoyl) phényl]méthyl} -3-[ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (R) -I- { (4-chlorophényl) [ 4- (N, N-diméthylcarbamoyl) phényl]méthyl} -3-[ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (S)-l- { (4-chlorophényl) [4- (N, N-diméthylcarbamoyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (RS)-1- { (4-chlorophényl) [4- (N-éthylcarbamoyl) phényl] méthyl)}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (R)-l- { (4-chlorophényl) [4- (N-éthylcarbamoyl) phényl] méthyl}-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (S)-I- { (4-chlorophényl) [4- (N-éthylcarbamoyl) phényl] méthyll-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidme, (RS)-l- [ (4-carbamoylphényl) (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (R)-l- [ (4-carbamoylphényl) (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5-diiluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (S) -I-[ (4-carbamoylphényl) ( 4-chlorophényl) méthyl]-3-[ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,<Desc/Clms Page number 33>1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3, 5-dichlorophényl) (méthylsulfonyl)méthylène] azétidine,l-benzhydryl-3- [ (3-méthylsulfanylphényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, 1-benzhydryl-3- [ (3-méthylsulfanylméthyl) phényl)] (méthylsulfbnyl) méthylène] azéti- dine, 1- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-[(3-cyanophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azétidine, 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-[(3-carbamoylphényl)(méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-[(3-méthoxyphényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azétidine, 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3-hydroxyphényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, 1- [bis 4-chlorophenyl) méthyl]-3-[(méthylsulfonyl)(3-pyrrolidinylphényl)méthylène] azétidine, 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3-hydroxyméthylphényl)(méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,- - - - --- 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]3-{(méthylsulfonyl)[3-(N-pipéridylcarbamoyl)phényl] méthylène} azétidine,1-[bis (4-chlorophényl) méthyl] - 3-[ (méthylsulfonyl) (3-trifluorométhylsulfanylphényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- [bis (4-fluorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5-diSuorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine,<Desc/Clms Page number 34>1-[bis(2-fluorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azétidine,l- [bis (3-fluorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, (RS)-1-[(4-chlorophényl)(thiazol-2-yl)méthyl]-3-[(méthylsulfonyl) (phényl) méthylène] azétidine, (R)-1-[(4-chlorophényl)(thiazol-2-yl)méthyl]-3-[(méthylsulfonyl) (phényl) méthylène] azétidine, (S)-1- [ (4-chlorophényl) (thiazol-2-yl) méthyl]-3-[(méthylsulfonyl) (phényl) méthylène] azétidine,(RS) -l-[ (4-chlorophényl) (thién-2-yl) méthyl]-3-[ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (R)-l- [ (4-chlorophényl) (thién-2-yl) méthyl]-3- [ (3, 5-diQuorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine, (S)-l- [ (4-chlorophényl) (thién-2-yl) méthyl]-3- [ (3, 5-diauorophényl) (méthylsulibnyl) méthylène] azétidine, l-benzhydryl-3- [ (éthylsulfbnyl) (phényl) méthylène] azétidine, 1- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- { {3-[N-(4-méthylpipérazinyl)carbamoyl]phényl} (méthylsulfonyl) méthylène} azétidine, l- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- { [3- (2, 2-diméthylcarbohydrazido) phényl] (méthylsulfonyl) méthylène} azétidine, 1-[bis (thién-2-yl) méthyl]-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1-[bis(p-tolyl)méthyl]-3-[(méthylsulfonyl)(phényl)méthylène] azétidine,<Desc/Clms Page number 35>l- [ (4-chlorophényl) (4-hydroxyméthylphényl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-[(3-méthylaminophényl)(méthylsulfony méthylène] azétidine,(RS)-1- [ (4-chlorophényl) (thiazol-2-yl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, (R)-l- [ (4-chlorophényl) (thiazol-2-yl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsu1fonyl) méthylène azétidine, (S)-1- [ (4-chlorophényl) (thiazol-2-yl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, l- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (méthylsulfbnyl) (2-méthoxycarbonylthién-5yl) méthy1ène ]azétidine, l- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-hydroxy-3- [ (méthylsulfbnyl) (2-méthoxycarbonylthién-5-yl) méthyl] azétidine- (RS), l- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (2-Mc'butylaminocarbonylthién-5-yl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine, 1- [bis 4-chlorophenyl) méthyl]-3- [ (3-méthoxycarbonylphényl) (méthylsulibnyl) méthyl- (RS)] azétidin-3-ol, 1- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (méthylsulibnyl) (pyridin-4-yl) méthyl- (RS)] azéti- din-3-ol, 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(méthylsulfonyl)(pyridin-3-yl)méthyl-(RS)] azéti- din-3-ol, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (3-morpholin-4-yl-propyl) benzamide,<Desc/Clms Page number 36>3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesulibnyl-méthyl) N- (3-diméthylamino-propyl) benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N-(2-pyrrolidin-1-yl-éthyl) benzamide, 3- ( {l-[bis- (4-chlorophényl) méthyl]azétidin-3-ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl) N- (2-diméthylamino-1-méthyl-éthyl) benzamide, 3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidm-3-ylidène}-méthanesulibnyl-méthyl) N- pipéridin-1-yl-bcnzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) Nisobutyl-benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (3-imidazol-1-yl-propyl) benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (2-diméthylamino-éthyl) benzamide, N'-méthyl-hydrazide de l'acide 3- ( {l-[bis- (4-chlorophényl) méthyl]azétidin-3-yli- dène}-méthanesulfonyl-méthyl)benzoïque, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (2-morpholin-4-yl-éthyl) benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (1-éthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl) benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) N- (2,2-diméthyl-propyl) benzamide, 3- ({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) Ncyclohexylméthyl-benzamide,<Desc/Clms Page number 37>3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesulfbnyl-méthyl) Ncyciopropylméthyl-benzarnide, 3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesulfbnyl-méthyl) N- (2-méthyl-butyl) benzamide, 3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesulfbnyl-méthyl) N- (2-phényl-propyl) benzamide, 3- (f 1- [bis- (4-ehlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène-méthanesulfonyl-méthyl) N- (tetrahydro-iura. ti-2-ylméthyl) benzamide, 3- (f 1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène-méthanesulfonyl-méthyl) N- (2, 2-diphényl-éthyl) benzamide, 3- (f 1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène-méthanesulfonyl-méthyl) N- (2-éthyl-butyl) benzamide, ester méthylique de l'acide 4- {[3- ( {1-[bis- (4-chlorophényl) rnéthyl]azétidin-3-ylidène}-méthaiiesulfbnyl-méthyl) benzoylammo] méthyl}-cyclohexanecarboxylique, 2-amino-1- {4- [3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidm-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl) phényl] pipéra-zin-1-yl}-éthanone, ester tert-butylique de l'acide (2- {4-[3- ( {l-[bis- (4-chlorophényl) rnéthyl]azétidin-3ylidène}-méthanesulfbnyl-méthyl) phényl] pipérazm-1-yl}-2-oxo-éthyl) carbamique, 1- {4- [3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) methyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesul & mylméthyl) phényl] pipérazin-1-yl}-2-méthylammo-éthanone, ester tert-butylique de l'acide (2- {4- [3- ( {l- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3ylidène}-méthanesulfbnyl-méthyl) phényl] pipérazm-1-yl}-2-oxo-éthyl) N-méthylcarbamique, N-méthylamide de l'acide 4- [3- ( {l- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidm-3-ylidène}méthanesulfonyl-méthyl) phényl] pipérazine-1-carbothioic,<Desc/Clms Page number 38>N-méthylamide de l'acide 4- [3- ( {l- [bis- (4-clilorophényl) méthyl] azétidm-3-ylidène}- méthanesulfonyl-méthyl) phényl]pipérazine-1-carboxylique, ester de méthyl de l'acide 4-[3- ( {1-[bis- (4-chlorophényl) méthyl]azétidin-3-ylidène} - méthanesulfonyl-méthyl) phényl]pipérazine-1-carboxylique, 1-[3-({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-mé- thyl) phényl]-4-isobutyl-pipérazine,1- [3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-ylidène}-méthanesulfbnyl-méthyl) phényl]-4-éthyl-pipérazine, 4-acétyl 1- [3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidm-3-ylidène}-méthanesulibnylméthyl) phényl] pipérazine, 1- {4- [3- ( {1- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidm-3-ylidène}-méthanesulfbnylméthyl) phényl] pipérazin-1-yl}-2-diméthylamino-éthanone, l- [3- ( {l- [bis- (4-chlorophényl) méthyl] azétidm-3-ylidène}-méthanesulibnyl-méthyl) phényl] pipérazine, ester tert-butylique de l'acide 4-[3- ( {1-[bis- (4-chlorophényl) méthyl]azétidin-3-ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl) phényl]pipérazine-1-carboxylique, l- [bis (4-méthoxycarbonylphényl) méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl) méthylène] azétidine,3-acétoxy-1-[bis (4-méthoxycarbonylphényl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthy1sulfonyl) méthyl- (RS)] azétidine, (RS)-4- [4- ( (4-chlorophényl) {3- [ (3, 5-diiluorophényl) méthaQesulfbnyl-méthylene] azétidin-1-yl} -méthyl) benzyl]morpholine, 4- (4-{3-[(1-benzhydryl-azétidin-3-ylidene)méthanesulfonyl-méthyl]phénoxy}butyl) morpholine,<Desc/Clms Page number 39>4- (4-{3-[(1-benzhydryl-azétidin-3-ylidene)méthanesulfonyl-méthyl]phénoxy}-pro- pyl) morpholine, leurs isomères optiques et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
- 3. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé de formule1 telle que définie dans la revendication 1 est l-[bis (4-chlorophény l) méthyl ]-3 -[ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl)méthylène] azétidine) ses sels pharmaceutiquement acceptables 4. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmision dopaminergique dans le cerveau est choisi parmi les composés suivants : bromocriptine, cabergoline, talipexole, Adrogolide, BAM-1110, duodopa, lévodopa, dopadose, CHF1512, PNU-95666, ropinirole, pramipexole, rotigotine, spheramine, TV1203, uridine, rasagiline, selegiline, SL340026, tolcapone, entacapone 5. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est la lévodopa et l'antagoniste CBl est le 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5- difluorophényl) (méthylsulfbnyl) méthylène] azétidine).
- 6. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est le ropinirole et l'antagoniste CB 1 est le l- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine).
- 7. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est la bromocriptine et l'antagoniste CB 1 est le 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine).<Desc/Clms Page number 40>
- 8. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est la pramipexole et l'antagoniste CB1 est le 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-[ (3, 5- difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine).
- 9. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est la rasagiline et l'antagoniste CB1 est le 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5- difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine).
- 10. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est l'entacapone et l'antagoniste CB1 est le 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5- difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine).Il. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour son application à titre de médicament.
- 12. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour son application à titre de médicament dans le traitement de la maladie de Parkinson.
- 13. Composition pharmaceutique contenant un ou plusieurs produits activant la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau et un ou plusieurs antagoniste CB 1 de fonnule 1 telle que définie dans la revendication 1 avec un véhicule compatible et phamaceutiquement acceptable.
- 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 caractérisé en ce que le composé de formule 1 telle que définie dans la revendication 1 est choisi parmi les composés suivants : l- [bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5-difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine) leurs sels pharmaceutiquement acceptables<Desc/Clms Page number 41>
- 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 caractérisé en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est choisi parmi les composés suivants : bromocriptine, cabergoline, talipexole, Adrogolide, BAM-1110, duodopa, lévodopa, dopadose, CHF1512, PNU-95666, ropinirole, pramipexole, rotigotine, spheramine, TV1203, uridine, rasagiline, selegiline, SL340026, tolcapone, entacapone 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est la lévodopa et l'antagoniste CB1 est le 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine).
- 17. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est le ropinirole et l'antagoniste CB1 est le 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine).
- 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 19 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est la bromocriptine et l'antagoniste CB1 est le 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine).
- 19. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 caractérisée en ce que le- ----- - - --- ------- --------- -- --------- --- --------- produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est la pramipexole et l'antagoniste CB1 est le 1-[bis (4-cWorophényl) méthyl]-3-[ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine).
- 20. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est la rasagiline et l'antagoniste CB1 est le 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3- [ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine).<Desc/Clms Page number 42>
- 21. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est l'entacapone et l'antagoniste CB1 est le 1-[bis (4-chlorophényl) méthyl]-3-[ (3, 5difluorophényl) (méthylsulfonyl) méthylène] azétidine).
- 22. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 14 à 23 0,1 à 500mg d'un antagoniste CB1 de formule 1 telle que définie dans la revendication 1.
- 23. Application d'un produit activant la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau pour la préparation d'un médicament devant être utilisé en combinaison avec un dérivé d'azétidine antagoniste CB1 de formule I telle définie dans la revendication 1 dans le traitement de la maladie de Parkinson.
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