FR2822069A1 - Composition pharmaceutique comprenant un compose stimulant la secretion d'insuline et un derive de thiazolidinedione et son utilisation pour la preparation de medicamments destines a traiter le diabete - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principes actifs un dérivé de type 5-phénoxyalcoyl-2, 4-thiazolidinedione et un composé stimulant la sécrétion d'insuline, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.Ces compositions sont particulièrement appropriées au traitement du diabète.
Description
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La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principes actifs un dérivé de type 5-phénoxyalcoyl-2, 4- thiazolidinedione décrit dans WO 97/47612 et un composé stimulant la sécrétion d'insuline.
Elle a également pour objet l'utilisation d'un dérivé de type 5- phénoxyalcoyl-2, 4-thiazolidinedione et un composé stimulant la sécrétion d'insuline pour la préparation d'une préparation médicamenteuse destinée à réduire l'hyperglycémie, plus particulièrement l'hyperglycémie du diabète noninsulino dépendant.
De nombreux dérivés de la thiazolidine-2, 4-dione ont été décrits comme agents anti-hyperglycémiants et hypolipémiants et ainsi décrits comme agents antidiabétiques (Takeda, brevet EP 193 256 et Sankyo brevet EP 207 581). Ces composés sont des activateurs du récepteur y activé par un proliférateur de péroxisome (PPARy).
Les composés stimulant la sécrétion d'insuline par les cellules ss du pancréas sont plus spécifiquement des composés qui agissent sur des récepteurs spécifiques situés notamment à la surface des cellules du pancréas.
Ainsi, les sulfonylurées sont des composés stimulant la sécrétion d'insuline par les cellules ss du pancréas. Ces dérivés sont des actifs hypoglycémiants. On peut notamment citer la glipizide, gliclazide, glimepiride,
glibenclamide, glibornuride, chlorpropamide, tolazamide, tolbutamide et tolcyclamide.
glibenclamide, glibornuride, chlorpropamide, tolazamide, tolbutamide et tolcyclamide.
Pour traiter le diabète, l'association de certains dérivés de la thiazolidine-2, 4-dione, tels que le pioglitazone et le troglitazone, et de composés stimulant la sécrétion d'insuline, plus particulièrement de sulfonylurées, a déjà été décrite (Takeda, demande de brevet EP 749 751 et Smithkline Beecham, demandes de brevets WO 98/57649 et WO 99/03476).
Le diabète est une maladie chronique présentant diverses manifestations pathologiques. Il est accompagné de désordres du métabolisme des lipides, des sucres et de désordres circulatoires. Dans de nombreux cas, le diabète tend à progresser en des complications pathologiques variées. Ainsi, il
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est nécessaire de trouver le traitement adapté à chaque individu souffrant du diabète.
L'association spécifique de composé stimulant la sécrétion d'insuline avec une 5-phénoxyalcoyl-2, 4-thiazolidinedione qui n'a pas d'activité sur la transactivation du PPARy n'a pas été décrite et apporte des avantages particuliers notamment l'absence de prise de poids et/ou d'hémodilution.
Ainsi, la présente invention a pour but de proposer une composition permettant d'améliorer de manière significative l'utilisation du glucose.
Elle a également pour but de proposer une composition adaptée au traitement du diabète en présentant une importante action sur le syndrome métabolique de l'insulinorésistance.
Elle a enfin pour but de proposer une composition particulièrement adaptée aux diabétiques aux divers stades de la maladie.
Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principes actifs au moins un composé stimulant la sécrétion d'insuline et au moins un composé de formule (1), en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Cette composition est particulièrement apropriée pour traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insulino-dépendant. Elle est particulièrement adaptée pour diminuer l'hyperglycémie du diabète non-insulinodépendant.
Le composé de formule (1) est défini de la manière suivante :
dans laquelle A représente un groupe hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 16 atomes de carbone,
D représente une structure aromatique mono-, bi-ou tricyclique, homo-ou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes,
dans laquelle A représente un groupe hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 16 atomes de carbone,
D représente une structure aromatique mono-, bi-ou tricyclique, homo-ou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes,
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X représente un substituant de la structure aromatique, choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle dans lequel les groupements alcoxy et alkyle sont définis comme précédemment, un groupe aryle défini comme une structure cyclique aromatique comportant un ou deux
cycles incluant éventuellement un ou deux hétéroatomes dans le cycle comme par exemple un phényle ou un a-ou ss-naphtyle, un groupe arylalkyl dans lequel le groupement alkyle est défini comme précédemment et le groupement aryle est défini comme précédemment et comporte éventuellement un ou plusieurs substituants, un groupe arylalkylaryle dont les fractions arylalkyl et aryle sont définis comme précédemment, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano, un hydroxy, un nitro, un amino, un carboxyle, un alcoxy carbonyle, un carboxamide, un sulfonyl, un sulfone, un sulfonamide, un sulfamoyl, un
alkylsulfonylamino, un acylamino, un trifluorométhoxy,
n est un nombre entier allant de 1 à 3, "'-, avec la restriction que si A représente le radical buty ! )' ? ne %-,. ne
représente pas le groupe 4-chlorophenyle.
cycles incluant éventuellement un ou deux hétéroatomes dans le cycle comme par exemple un phényle ou un a-ou ss-naphtyle, un groupe arylalkyl dans lequel le groupement alkyle est défini comme précédemment et le groupement aryle est défini comme précédemment et comporte éventuellement un ou plusieurs substituants, un groupe arylalkylaryle dont les fractions arylalkyl et aryle sont définis comme précédemment, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano, un hydroxy, un nitro, un amino, un carboxyle, un alcoxy carbonyle, un carboxamide, un sulfonyl, un sulfone, un sulfonamide, un sulfamoyl, un
alkylsulfonylamino, un acylamino, un trifluorométhoxy,
n est un nombre entier allant de 1 à 3, "'-, avec la restriction que si A représente le radical buty ! )' ? ne %-,. ne
représente pas le groupe 4-chlorophenyle.
Dans ce qui précède, parmi les radicaux aromatiques D, on pourra citer comme structure homocarbonée le radical phényle, a-naphtyle, ss-naphtyle, anthracénique ou fluorényle. Parmi les radicaux aromatiques hétérocycliques, on pourra citer le pyridyl, le cycle quinoléinyle ou carbazolyle.
D représente de préférence le radical phényle ou naphtyl.
Parmi les groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut notamment citer un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyl ou hexyle. Parmi les groupes alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut notamment citer un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou isobutoxy. Parmi les groupes halogène, on peut notamment citer le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
La chaîne A est une chaîne hydrocarbonée ayant de 2 à 16 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, saturée ou une ou plusieurs fois éthylénique, éventuellement substituée par au moins un radical hydroxyle ou par un radical phényle. Comme exemples de radical alkyle linéaire, on peut notamment citer un
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radical divaient éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, decyle, dodecyl ou hexadecyl. Parmi les chaînes alkyle ramifiées, on peut notamment citer le radical divalent 2-ethylhexyl, 2-méthylbutyle, 2-methylpentyle, 1- methylhexyl ou 3-methylheptyle. Parmi les chaînes monohydroxyalkyle, on préfère les radicaux présentant 2 ou 3 atomes de carbone, tels que 2hydroxyethyl, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle. Parmi les chaînes polyhydroxyalkyle, on préfère les radicaux présentant 3 à 6 atomes de carbone et 2 à 5 radicaux hydroxyle, tels que 2, 3-dihydroxypropyle, 2,3, 4-trihydroxybutyle ou 2,3, 4, 5-tetrahydroxypentyle ou le résidu pentaerythritol. Parmi les chaînes hydrocarbonée ayant de 2 à 16 atomes de carbone et une ou plusieurs fois éthylénique, on peut notamment citer le radical divalent allyle.
On préfère le radical divalent éthyle ou propyl.
La présente invention se rapporte également aux formes tautomères des composés de formule générale (1), aux énantiomères, diastéréoisomères et épimères de ces composés, ainsi qu'à leurs solvates.
On peut concevoir que les fonctions cétones portées par le cycle thiazolidine peuvent s'énoliser et donner naissance à des mono-énols.
Les dérivés de thiazolidinedione peuvent dans ce cas être salifiés et se présenter sous forme de sels basiques.
Des exemples de sels basiques des composés de formule générale (1)
incluent des sels pharmacologiquement acceptables, tels que les sels de sodium, sels de potassium, sels de magnésium, sels de calcium, sels d'amine et autres sels du même type (aluminium, fer, bismuth, etc. ). Les sels d'amine qui ne sont pas pharmacologiquement acceptables peuvent servir de moyen d'identification, de purification ou de dédoublement.
incluent des sels pharmacologiquement acceptables, tels que les sels de sodium, sels de potassium, sels de magnésium, sels de calcium, sels d'amine et autres sels du même type (aluminium, fer, bismuth, etc. ). Les sels d'amine qui ne sont pas pharmacologiquement acceptables peuvent servir de moyen d'identification, de purification ou de dédoublement.
Parmi les composés de formule générale (1) selon l'invention, on citera plus particulièrement à titre de composés actuellement préférés : - la 5- [3- (4-fluorophénoxy) propyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5- (2-phénoxyéthyl) thiazolidine-2, 4-dione
- ! a 5- [2- (4-f) uorophénoxy) ethyi] thiazoiidine-2, 4-dione - la-5- [1-hydroxyz2- (4-fluorophénoxy)] éthyl thiazolidine-2, 4-dione - la 5-'j [2-hydroxy-3- (4-fluorophénoxy)] propy thiazolidine-2, 4-dione - la 5- [1-méthyl-2-phénoxyéthyl] thiazolidine-2, 4-dione
- ! a 5- [2- (4-f) uorophénoxy) ethyi] thiazoiidine-2, 4-dione - la-5- [1-hydroxyz2- (4-fluorophénoxy)] éthyl thiazolidine-2, 4-dione - la 5-'j [2-hydroxy-3- (4-fluorophénoxy)] propy thiazolidine-2, 4-dione - la 5- [1-méthyl-2-phénoxyéthyl] thiazolidine-2, 4-dione
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- ! a 5- [2- (4-cyanophénoxy) ethyt)] thiazo ! idine-2, 4-dione - ! a 5- [2- (2-f) uorophénoxy) ethyt] thiazo ! idine-2, 4-dione - la 5- [2- (2-naphtyloxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione et leurs sels pharmacologiquement acceptables.
Ces composés ont été décrits dans la demande de brevet WO 97/47612.
On préfère utiliser la 5- [2- (4-cyanophénoxy) ethyl)] thiazolidine-2, 4dione.
Par composé stimulant la sécrétion d'insuline, on entend un composé qui stimule la sécrétion d'insuline par les cellules ss du pancréas. Les composés stimulant la sécrétion d'insuline par les cellules ss du pancréas sont plus spécifiquement des composés qui agissent sur des récepteurs spécifiques situés notamment à la surface des cellules ss du pancréas.
Selon l'invention, le composé stimulant la sécrétion d'insuline est de préférence choisi parmi les sulfonylurées.
Comme exemples de sulfonylurées, on peut notamment citer
l'acétohexamide, carbutamide, gliquidone, glisentide, glisolamide, glisoxepide, glycyclamide, glibornuride, chlorpropamide, tolazamide, tolbutamide, tolcyclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride et glibenclamide.
l'acétohexamide, carbutamide, gliquidone, glisentide, glisolamide, glisoxepide, glycyclamide, glibornuride, chlorpropamide, tolazamide, tolbutamide, tolcyclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride et glibenclamide.
On préfère utiliser le glipizide, gliclazide, glimepiride ou glibenclamide.
On peut également citer, comme composé stimulant la sécrétion d'insuline, le repaglinide, nateglinide ou mitiglinide.
Les compositions de l'invention contiennent des quantités thérapeutiquement efficaces des différents principes actifs. Les rapports des quantités respectives de composé stimulant la sécrétion d'insuline et de composé de formule (1) varient donc en conséquence.
De manière préférée, le rapport pondéral de composé stimulant la sécrétion d'insuline au composé de formule (1) varie de 10-3 à 40, de préférence de 10-3 à 10, mieux encore de 10-3 à 1.
Les compositions de l'invention sont préférablement administrées par voie parentérale ou mieux encore par voie orale, les autres voies d'administration n'étant cependant pas exclues, telles que par exemple l'administration par voie rectale.
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Lorsque l'administration par voie orale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent sous la forme de gélules, comprimés effervescents, comprimés nus ou enrobés, sachets, dragées, ampoules ou solutés buvables, microgranules ou formes à libération prolongée.
Lorsque l'administration par voie parentérale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent sous la forme de solutés et suspensions injectables conditionnées en ampoules ou flacons pour perfusion veineuse lente.
Les formes pour l'administration orale sont préparées par mélange de la substance active avec différents types d'excipients ou de véhicules tels que des charges, des agents de désagrégation (ou de délitement), des liants, des colorants, des agents correcteurs de goût et analogues, et puis, mise en forme du mélange.
Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation galénique.
Des exemples d'agents correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe, le bornéol et la cannelle en poudre.
Comme exemples de liants, on peut citer la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'acide alginique, le carbomer, la carboxyméthylcellulose, la dextrine, l'éthylcellulose, l'amidon, l'alginate de sodium, le polyméthacrylate, la maltodextrine, le glucose liquide, le silicate de magnésium et d'aluminium, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'éthylcellulose, la méthylcellulose et la gomme guar.
En tant qu'agent de désagrégation, il est possible d'utiliser l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose de sodium, le dioxyde de silicium colloïdal, la croscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme guar, le silicate de magnésium et d'aluminium, la méthylcellulose, la cellulose microcristalline, le polacrinlin potassique, la cellulose en poudre, l'amidon prégélatiné, l'alginate de sodium et le glycolat d'amidon et de sodium.
Des charges sont, par exemple, la cellulose, le lactose, l'hydrogénophosphate de calcium et la cellulose microscristalline.
Lés comprimés peuvent être obtenus de façon conventionnelle par compression de granulés en présence d'un ou plusieurs lubrifiants. Des lubrifiants appropriés sont le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle,
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le palmitostéarate de glycéryle, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogénée, l'huile minérale allégée, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium, le laurylsulfat de sodium, le fumarate de sodium stéarylé, l'acide stéarique, le talc et le stéarate de zinc. Ces comprimés peuvent être ensuite enrobés de l'aide de polymères en solution ou suspension, tels que l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'éthylcellulose.
Les granulés utilisés pour ce faire sont par exemple préparés par mise en oeuvre du procédé de granulation par voie humide à partir d'un mélange des principes actifs avec un ou plusieurs excipients tels qu'un liant, un agent de délitement (ou agent de désagrégation) et une charge.
Pour l'obtention de capsules dures, le mélange des principes actifs avec une charge appropriée (par exemple du lactose) est incorporé dans des capsules de gélatine vides éventuellement en présence d'un agent lubrifiant tel que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc ou le stéarate de zinc.
Des gélules ou capsules souples sont préparées par solubilisation des principes actifs dans un solvant approprié (par exemple du polyéthylèneglycol) puis incorporation dans des capsules souples.
Les formes pour l'administration parentérale sont obtenues de façon conventionnelle par mélange des principes actifs avec des tampons, des agents stabilisants, des conservateur, des agents solubilisants, des agents isotoniques et des agents de mise en suspension. Conformément aux techniques connues, ces mélanges sont ensuite stérilisés puis conditionnés sous la forme d'injections intrveineuses.
A titre de tampon, l'homme du métier pourra utiliser des tampons à base de sels de phosphate organique.
Des exemples d'agents de mise en suspension englobent le méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'acacia et la carboxyméthylcellulose sodique.
Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin
solidifiée par du polyoxéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide ou le macrogol.
solidifiée par du polyoxéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide ou le macrogol.
En outre, des stabilisants utiles selon l'invention sont le sulfite de sodium et le métasulfite de sodium, tandis que l'on peut citer le p-
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hydroxybenzoate de sodium, l'acide sorbique, le crésol et le chlorocrésol en tant que conservateurs. Pour la préparation de solution ou de suspension orale, les principes actifs sont dissous ou mis en suspension dans un véhicule approprié avec un agent dispersant, un agent humectant, un agent de mise en suspension (par exemple la poiyvinylpyrrolidone), un conservateur (tel que le méthylparaben ou le propylparaben), un agent correcteur de goût ou un colorant.
Pour la préparation de suppositoires, les principes actifs sont mélangés de façon connue en soi à un constituant de base approprié tel que du polyéthylèneglycol ou des glycérides hémi-synthétiques.
Pour la préparation de microcapsules, les principes actifs sont combinés à des diluants appropriés, des stabilisants appropriés, des agents favorisant la libération prolongée des substances actives ou tout autre type d'additif pour la formation d'un noyau central qui est ensuite revêtu d'un polymère approprié (par exemple une résine hydrosoluble ou une résine insoluble dans l'eau). Les techniques connues de l'homme du métier seront utilisées à cet effet.
Les microcapsules ainsi obtenues sont ensuite éventuellement formulées dans des unités de dosage appropriées.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé stimulant la sécrétion d'insuline en association avec un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insulindépendant.
Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation d'un composé stimulant la sécrétion d'insuline en association avec ledit composé de formule (1) pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à réduire l'hyperglycémie du diabète non insuline-dépendant.
La présente invention a aussi pour objet un procédé pour traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non-insulin dépendant, d'un mamifère, comprenant l'administration chez ledit mamifère de la composition selon la présente invention.
Lorsque le-composé stimulant la sécrétion d'insuline et le composé de formule (1) sont incorporés dans la même dose unitaire, la dose unitaire comprend préférablement de 1 mg à 2 g de composé stimulant la sécrétion
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d'insuline (la dose dépend notamment des actifs considérés). Lorsque le composé stimulant la sécrétion d'insuline est choisi parmi la gliclazide, glipizide, glimepiride, glibenclamide, repaglinide, nateglinide et le mitiglinide, la dose unitaire comprend préférablement de 1 mg à 300 mg de composé stimulant la sécrétion d'insuline.
De façon avantageuse, la dose unitaire comprend dans ce cas de 12,5 à 50 mg de composé de formule (1) (la dose dépendant notamment des actifs considérés).
La posologie dépend naturellement de l'actif considéré, du mode d'administration, de l'indication thérapeutique, de l'âge du patient et de son état.
De façon particulière, la posologie journalière varie entre 2 mg et 4 g de composé stimulant la sécrétion d'insuline et entre 25 et 100 mg de composé de formule (1).
Des exemples concrets mais non limitatifs de l'invention vont maintenant être présentés. Les pourcentages données sont exprimés en poids sauf mention contraire.
Exemple 1 :
On prépare un comprimé ayant la composition suivante :
On prépare un comprimé ayant la composition suivante :
<tb>
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl) <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 64, <SEP> 9 <SEP> %
<tb> ethoxyjbenzonitrile*
<tb> Glibenclamide <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 18 <SEP> mg <SEP> 23, <SEP> 4 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 6%
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> %
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> %
<tb>
* ou encore appelé 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)]thiazolidine-2, 4-dione
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl) <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 64, <SEP> 9 <SEP> %
<tb> ethoxyjbenzonitrile*
<tb> Glibenclamide <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 18 <SEP> mg <SEP> 23, <SEP> 4 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 6%
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> %
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> %
<tb>
* ou encore appelé 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)]thiazolidine-2, 4-dione
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Exemple 2 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :
<tb>
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 64,9 <SEP> %
<tb> yl) <SEP> ethoxy]benzonitrile
<tb> Glibenclamide <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 6,5 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> 20,1 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> 2,6 <SEP> %
<tb> Croscarmellose <SEP> 5,2 <SEP> %
<tb> Stéarate <SEP> mg <SEP> 0,6 <SEP> %
<tb>
Exemple 3 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 64,9 <SEP> %
<tb> yl) <SEP> ethoxy]benzonitrile
<tb> Glibenclamide <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 6,5 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> 20,1 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> 2,6 <SEP> %
<tb> Croscarmellose <SEP> 5,2 <SEP> %
<tb> Stéarate <SEP> mg <SEP> 0,6 <SEP> %
<tb>
Exemple 3 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :
<tb>
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 73, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> yl) <SEP> ethoxy] <SEP> benzonitrile
<tb> Glibenclamide <SEP> 2,5 <SEP> mg <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 22, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 16, <SEP> 4 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> %
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 7 <SEP> mg <SEP> 5, <SEP> 1%
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> %
<tb>
Exemple 4 :
On prépare un comprimé ayant la composition suivante :
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 73, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> yl) <SEP> ethoxy] <SEP> benzonitrile
<tb> Glibenclamide <SEP> 2,5 <SEP> mg <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 22, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 16, <SEP> 4 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> %
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 7 <SEP> mg <SEP> 5, <SEP> 1%
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> %
<tb>
Exemple 4 :
On prépare un comprimé ayant la composition suivante :
<tb>
<tb> 4- <SEP> [2- <SEP> (2, <SEP> 4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 73, <SEP> 0%
<tb> yl) <SEP> ethoxy] <SEP> benzonitrile
<tb> Glibenclamide <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 14, <SEP> 6 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> %
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 7 <SEP> mg <SEP> 5,1 <SEP> %
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 7%
<tb>
<tb> 4- <SEP> [2- <SEP> (2, <SEP> 4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 73, <SEP> 0%
<tb> yl) <SEP> ethoxy] <SEP> benzonitrile
<tb> Glibenclamide <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 14, <SEP> 6 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> %
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 7 <SEP> mg <SEP> 5,1 <SEP> %
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 7%
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Exemple 5 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :
<tb>
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 80,0 <SEP> %
<tb> yl)ethoxy[benzonitrile
<tb> Glibenclamide <SEP> 2,5 <SEP> mg <SEP> 1,0 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> 11,0 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> 2,6 <SEP> %
<tb> Croscarmellose <SEP> 4,8 <SEP> %
<tb> Stéarate <SEP> mg <SEP> 0,6 <SEP> %
<tb>
Exemple 6 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 80,0 <SEP> %
<tb> yl)ethoxy[benzonitrile
<tb> Glibenclamide <SEP> 2,5 <SEP> mg <SEP> 1,0 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> 11,0 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> 2,6 <SEP> %
<tb> Croscarmellose <SEP> 4,8 <SEP> %
<tb> Stéarate <SEP> mg <SEP> 0,6 <SEP> %
<tb>
Exemple 6 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :
<tb>
<tb> 4- <SEP> [2- <SEP> (2, <SEP> 4-dioxothiazolidin-5-200 <SEP> mg <SEP> 80, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> yl) <SEP> ethoxy] <SEP> benzonitrile
<tb> Glibenclamide <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> 2,6 <SEP> %
<tb> Croscarmellose <SEP> %
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> %
<tb>
<tb> 4- <SEP> [2- <SEP> (2, <SEP> 4-dioxothiazolidin-5-200 <SEP> mg <SEP> 80, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> yl) <SEP> ethoxy] <SEP> benzonitrile
<tb> Glibenclamide <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> 2,6 <SEP> %
<tb> Croscarmellose <SEP> %
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> %
<tb>
Claims (16)
1. Composition pharmaceutique comprenant, en tant que principes actifs, (i) au moins un composé stimulant la sécrétion d'insuline et (ii) au moins un composé de formule (1) en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, le composé de formule (1) étant défini de la manière suivante :
dans laquelle A représente un groupe hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 16 atomes de carbone,
D représente une structure aromatique mono-, bi-ou tricyclique, homoou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes,
X représente un substituant de la structure aromatique, choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle dans lequel les groupements alcoxy et alkyle sont définis comme précédemment, un groupe aryle défini comme une structure cyclique aromatique comportant un ou deux cycles incluant éventuellement un ou deux hétéroatomes dans le cycle comme par exemple un phényle ou un a-ou ss-naphtyle, un groupe arylalkyl dans lequel le groupement alkyle est défini comme précédemment et le groupement aryle est défini comme précédemment et comporte éventuellement un ou plusieurs substituants, un groupe arylalkylaryle dont les fractions arylalkyl et aryle sont définis comme précédemment, un halogène, un trifluorométhyle, un
cyano, un hydroxy, un nitro, un amino, un carboxyle, un alcoxy carbonyle, un
carboxamide, un sulfonyl, un-sulfone, un sulfonamide, un sulfamoyl, un - r-r- (D i alcoylsulfonylamino, un acylamino,-un trifluorométhoxy, (X)' ? n est un nombre entier allant de 1 à 3.
<Desc/Clms Page number 13>
avec la restriction que si A représente le radical butyle ne représente pas le groupe 4-chlorophényle.
2. Composition selon la revendication 1, pour traiter le diabète.
3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, pour traiter le diabète non insulino-dépendant.
4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le rapport pondéral du composé stimulant la sécrétion d'insuline au composé de formule (1) varie de 10-3 à 40, de préférence de 10-3 à 10, mieux encore de 10-3 à 1.
5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé stimulant la sécrétion d'insuline est choisi parmi les sulfonylurées.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication précédente,
caractérisée en ce que le composé stimulant la sécrétion d'insuline est choisi parmi l'acétohexamide, carbutamide, gliquidone, glisentide, glisolamide, glisoxepide, glycyclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, glibenclamide, glibornuride, chlorpropamide, tolazamide, tolbutamide et tolcyclamide.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (1) est choisi parmi : - la 5-[3-(4-fluorophénoxy)propyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5- (2-phénoxyéthyl) thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2-(4-fluorophénoxy)ethyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5- [1-hydroxy-2- (4-fluorophénoxy)] éthyl thiazolidine-2, 4-dione - la 5-{[2-hydroxy-3-(4-fluorophénoxy)]propyl}thiazolidine-2, 4-dione - la 5- [1-méthyl-2-phénoxyéthyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (4-cyanophénoxy) ethyl) ] thiazolidine-2, 4-dione - la 5- [2- (2-fluorophénoxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2-(2-naphtyloxy)ethyl] thiazolidine-2, 4-dione et leurs sels pharmacologiquement acceptables.
8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le composé de formule 1 est la 5- [2- (4-cyanophé. noxy) ethyl)] thiazolidine-2, 4-dione.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, appropriée à une administration par voie orale.
<Desc/Clms Page number 14>
10. Utilisation d'un composé stimulant la sécrétion d'insuline en association avec un composé de formule (1) tel que défini dans la revendication 1, pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter le diabète.
11. Utilisation selon la revendication 10, pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter le diabète non insulindépendant.
12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 10 et 11, caractérisée en ce que le composé stimulant la sécrétion d'insuline est choisi parmi les sulfonylurées.
13. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le composé stimulant la sécrétion d'insuline est choisi parmi la glipizide, gliclazide, glimepiride, glibenclamide, glibornuride, chlorpropamide, tolazamide, tolbutamide et tolcyclamide.
14. Utilisation selon l'une des revendications 10 à 13, caractérisée en ce que le composé de formule (1) est choisi parmi : - ! a 5- [3- (4-ftuorophénoxy) propyt] thiazotidine-2, 4-dione - la 5-(2-phénoxyéthyl) thiazolidine-2, 4-dione - a 5- [2- (4-ftuorophénoxy) ethyt] thiazotidine-2, 4-dione - la 5-{[1-hydroxy-2-(4-fluorophénoxy)] éthyl}thiazolidine-2, 4-dione -la 5-{[2-hydroxy-3-(4-fluorophénoxy)]propyl}thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[1-méthyl-2-phénoxyéthyl]thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2-(2-fluorophénoxy)ethyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2-(2-naphtyloxy)ethyl] thiazolidine-2, 4-dione et leurs sels pharmacologiquement acceptables.
15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 10 à 14, caractérisée en ce que l'association médicamenteuse se présente sous la forme d'une dose unitaire contenant un composé stimulant la sécrétion d'insuline et un composé de formule (t).
<Desc/Clms Page number 15>
16. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la dose unitaire comprend de 1 mg à 2 g de composé stimulant la sécrétion d'insuline et de 12,5 à 50 mg de composé de formule (1).
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