FR2814679A1

FR2814679A1 - DISPERSIBLE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON CEPHALOSPORINS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND USE THEREOF

Info

Publication number: FR2814679A1
Application number: FR0012401A
Authority: FR
Inventors: Claude Laruelle; Rene Gimet; Dominique Toselli
Original assignee: CLL Pharma SA
Current assignee: CLL Pharma SA
Priority date: 2000-09-29
Filing date: 2000-09-29
Publication date: 2002-04-05
Anticipated expiration: 2020-09-29
Also published as: FR2814679B1; AU2001291980A1; WO2002026235A1

Abstract

The invention concerns dispersible cephalosporin compositions, in particular in the form of tablets, their preparation method and their use for improving sensory perception of patients when such compositions are orally administered.

Description

La présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques à base de céphalosporines, notamment sous forme de comprimés dispersibles, ainsi qu'à leur utilisation pour améliorer la perception sensorielle des patients à l'administration orale de telles compositions. The present invention relates to cephalosporin-based pharmaceutical compositions, especially in the form of dispersible tablets, as well as to their use for improving the sensory perception of patients with the oral administration of such compositions.

Dans l'industrie pharmaceutique, les céphalosporines sont très largement utilisées à titre d'agents anti-bactériens et sont, par conséquent, proposées par un très grand nombre de fournisseurs de produits chimiques. Parmi ces céphalosporines, on peut citer, à titre d'exemple, les principes actifs connus sous les dénominations communes internationales (DCI) céfadroxil, céphadrine ou bien encore céfalexine. A ce jour, le principe actif céfadroxil est, à lui seul, proposé par 28 fournisseurs de produits chimiques. In the pharmaceutical industry, cephalosporins are widely used as anti-bacterial agents and are therefore offered by a very large number of chemical suppliers. Among these cephalosporins, there may be mentioned, by way of example, the active ingredients known by the International Nonproprietary Names (INNs) cefadroxil, cephadrine or even cefalexin. To date, the active ingredient cefadroxil alone is offered by 28 chemical suppliers.

Les céphalosporines et leurs dérivés peuvent être fabriqués selon différents procédés de synthèse. Cephalosporins and their derivatives can be manufactured according to various synthetic methods.

C'est ainsi que dans la demande de brevet FR 1 603 618, il est décrit un procédé de préparation de dérivés de céphalosporines consistant à faire réagir un dérivé de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique (7-ADCA) avec un agent d'acylation comportant une fonction amine protégée par un groupement protecteur pouvant être notamment un groupement t-butyloxycarbonyle (t-BOC), le dérivé de céphalosporine attendu étant ensuite obtenu par hydrolyse du groupement protecteur dans un solvant inerte. Ces dérivés de céphalosporines sont obtenus sous forme anhydre avec un très faible rendement. De plus l'utilisation d'agent d'acylation comportant un groupement protecteur comme le t-BOC est très coûteuse. Thus, in the patent application FR 1 603 618, there is described a process for the preparation of cephalosporin derivatives by reacting a 7-aminodesacetoxycephalosporanic acid derivative (7-ADCA) with an acylating agent. comprising an amine function protected by a protective group which can be in particular a t-butyloxycarbonyl group (t-BOC), the expected cephalosporin derivative then being obtained by hydrolysis of the protective group in an inert solvent. These cephalosporin derivatives are obtained in anhydrous form with a very low yield. In addition, the use of an acylating agent comprising a protective group such as t-BOC is very expensive.

Le brevet US 3,985, 741 décrit un autre procédé de préparation de céphalosporines dans lequel l'agent d'acylation utilisé est choisi parmi des composés dans lesquels le groupe alpha-amino est protégé par un groupe ss-céto tel que par exemple l'acétylate de méthyle. Cet agent d'acétylation est un acide anhydre mixte obtenu par réaction entre un sel d'acide carboxylique (sel de Dane) et un chloroformate d'éthyle en présence d'un catalyseur, la N-méthylmorpholine. US Pat. No. 3,985,741 describes another process for the preparation of cephalosporins in which the acylating agent used is chosen from compounds in which the alpha-amino group is protected by a s-keto group such as, for example, acetylate. of methyl. This acetylating agent is a mixed anhydrous acid obtained by reaction between a carboxylic acid salt (Dane salt) and an ethyl chloroformate in the presence of a catalyst, N-methylmorpholine.

Un autre procédé de synthèse, tel que décrit par exemple dans la demande de brevet FR 2 365 570, consiste schématiquement a) à silyler le 7-ADCA, puis b) à acyler le 7-ADCA silylé à l'étape a) par du chlorhydrate de chlorure de D- (-)-a-amino-a- (p-hydroxyphényl) acétyle en présence d'un accepteur d'acide tel que Another synthetic method, as described, for example, in patent application FR 2,365,570, consists schematically of a) silylating 7-ADCA, then b) acylating silylated 7-ADCA in step a) with D- (-) - α-amino-α- (p-hydroxyphenyl) acetyl chloride hydrochloride in the presence of an acid acceptor such as

la triéthylamine, la diméthylamine, la diméthylaniline, la quinoléine, la lutidine ou la pyridine, puis c) à cliver tous les groupes silyle du produit d'acylation de l'étape b) pour obtenir l'acide céphalosporanique désiré.

triethylamine, dimethylamine, dimethylaniline, quinoline, lutidine or pyridine, then c) cleaving all the silyl groups of the acylation product of step b) to obtain the desired cephalosporanic acid.

Les céphalosporines pouvant être obtenues selon ces différents procédés doivent ensuite subir une ou plusieurs étapes de cristallisation et de purification avant de pouvoir être incorporées dans des compositions pharmaceutiques. The cephalosporins obtainable by these various methods must then undergo one or more crystallization and purification steps before they can be incorporated into pharmaceutical compositions.

Dans ce but, de nombreuses techniques de cristallisation mettant en oeuvre différents types de solvants peuvent être utilisées. For this purpose, many crystallization techniques employing different types of solvents can be used.

C'est ainsi qu'il a par exemple été proposé, notamment dans le brevet US 3,985, 741 ou dans la demande de brevet FR 2 365 570, d'utiliser un solvant choisi parmi l'acétonitrile, le méthanol, le toluène, le diméthylformamide (DMF), le diméthylacétamide (DMAC) et leurs mélanges. For example, it has been proposed, in particular in US Pat. No. 3,985,741 or in patent application FR 2,365,570, to use a solvent chosen from acetonitrile, methanol, toluene, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAC) and mixtures thereof.

Compte tenu de la diversité des procédés permettant la synthèse, la cristallisation et la purification des céphalosporines, les composés obtenus présentent des variations notables tant du point de vue de leurs caractéristiques structurales notamment cristallographiques que du degré de pureté qu'ils présentent (présence de traces de solvants résiduels). Given the diversity of processes for the synthesis, crystallization and purification of cephalosporins, the compounds obtained show significant variations both in terms of their structural characteristics, particularly crystallographic, and the degree of purity they exhibit (presence of traces residual solvents).

Les médicaments à base de céphalosporines sont généralement administrés par voie orale et peuvent se présenter sous des formes galéniques variées telles que gélules, granulés ou poudres pour suspension buvable, comprimés dispersibles ou non dispersibles. Cephalosporin drugs are generally administered orally and may be in a variety of dosage forms such as capsules, granules or powders for oral suspension, dispersible or non-dispersible tablets.

L'administration de céphalosporines sous la forme de gélules ou de comprimés non dispersibles ne peut pas toujours être envisagée, notamment chez les enfants et chez les personnes souffrant des voies supérieures du tractus digestif et ayant des difficultés à déglutir. Les gélules et les comprimés non dispersibles présentent également une biodisponibilité qui peut être moindre que celle des poudres et comprimés dispersibles. Administration of cephalosporins in the form of capsules or nondispersible tablets may not always be considered, especially in children and in persons suffering from the upper digestive tract and having difficulty in swallowing. Non-dispersible capsules and tablets also have a bioavailability that may be less than that of dispersible powders and tablets.

D'autre part, l'administration de céphalosporines sous la forme de poudres ou de granulés pour suspension buvable nécessite avant emploi la reconstitution de la suspension par ajout d'eau, l'agitation de cette suspension avant chaque utilisation et la mesure de la dose appropriée avant chaque administration. On the other hand, the administration of cephalosporins in the form of powders or granules for oral suspension requires, before use, the reconstitution of the suspension by adding water, stirring this suspension before each use and measuring the dose. appropriate before each administration.

L'ensemble de ces différentes opérations est une source d'erreurs quant à la dose de céphalosporine administrée.

All of these different operations is a source of errors as to the dose of cephalosporin administered.

La présentation sous forme de comprimés dispersibles présente par contre plusieurs avantages : - le comprimé dispersible, qui doit être dispersé dans l'eau avant ingestion, correspond toujours à une dose unique et précise du principe actif à administrer ; - ce type de formulation permet également une administration facilitée du médicament chez les personnes ayant des problèmes de déglutition, en particulier les personnes âgées et les enfants. On the other hand, the presentation in the form of dispersible tablets has several advantages: the dispersible tablet, which must be dispersed in water before ingestion, always corresponds to a single and precise dose of the active principle to be administered; - This type of formulation also allows easier administration of the drug in people with swallowing problems, especially the elderly and children.

Cependant, la formulation de principes actifs sous forme de comprimés dispersibles nécessite l'addition d'excipients tels que des arômes et des agents édulcorants de façon à masquer l'odeur et le goût, éventuellement désagréables du principe actif en lui-même, et ainsi améliorer la perception olfactive et gustative du médicament lors de l'ingestion
A ce jour, l'ORACEFAL (g) est le seul médicament disponible à base de céphalosporine pouvant se présenter sous la forme de comprimés dispersibles. Ces comprimés dispersibles renferment 1 g de principe actif (céfadroxil) en association avec différents excipients nécessaires à ce genre de formulation parmi lesquels on peut notamment citer la polyvinylpyrrolidone réticulée (connue sous la dénomination commerciale crospovidone (k) et qui est un agent désintégrant, la cellulose microcristalline (agent liant), du stéarate de magnésium (agent lubrifiant), des édulcorants tels que du gluconate ou du cyclamate de sodium ou de la saccharine sodique et des arômes tels que des arômes d'orange et de pamplemousse. However, the formulation of active ingredients in the form of dispersible tablets requires the addition of excipients such as flavorings and sweetening agents so as to mask the odor and taste, possibly unpleasant of the active ingredient in itself, and thus improve the olfactory and gustatory perception of the drug when ingested
To date, ORACEFAL (g) is the only available drug based on cephalosporin that can be in the form of dispersible tablets. These dispersible tablets contain 1 g of active principle (cefadroxil) in combination with various excipients necessary for this kind of formulation among which may be mentioned crosslinked polyvinylpyrrolidone (known under the trade name crospovidone (k) and which is a disintegrant, the microcrystalline cellulose (binding agent), magnesium stearate (lubricating agent), sweeteners such as gluconate or sodium cyclamate or sodium saccharin, and flavors such as orange and grapefruit flavors.

Or malgré la présence d'agents édulcorants et d'arômes, la présentation d'ORACEFAL (R) sous la forme de comprimés dispersibles est mal tolérée d'un point de vue sensoriel (odeur et goût) lors de son ingestion. Despite the presence of sweetening agents and flavors, the presentation of ORACEFAL (R) in the form of dispersible tablets is poorly tolerated from a sensory point of view (smell and taste) during ingestion.

C'est afin de remédier à ces problèmes que les Inventeurs ont mis au point ce qui fait l'objet de l'invention. It is to remedy these problems that the inventors have developed what is the subject of the invention.

Les Inventeurs se sont donc fixés pour objectif de pourvoir à une composition pharmaceutique dispersible à base de céphalosporine présentant tous les The inventors have therefore set themselves the objective of providing a dispersible pharmaceutical composition based on cephalosporin having all the

avantages de ce type de formulation galénique ainsi qu'une odeur et un goût améliorés.

advantages of this type of galenic formulation as well as improved odor and taste.

La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique dispersible dans un liquide comprenant au moins une céphalosporine à titre de principe actif, seule ou en association avec un autre principe actif, et au moins un agent désintégrant, caractérisée par le fait que ladite céphalosporine présente un taux d'impureté en N, N-diméthylacétamide (DMAC) inférieur à 21,4 ppm et que ledit agent désintégrant est de la carboxyméthylcellulose de sodium réticulée (croscarmellose (t sodique). The subject of the present invention is therefore a liquid dispersible pharmaceutical composition comprising at least one cephalosporin as active principle, alone or in combination with another active principle, and at least one disintegrating agent, characterized in that said cephalosporin exhibits an N, N-dimethylacetamide (DMAC) impurity level of less than 21.4 ppm and said disintegrating agent is cross-linked sodium carboxymethylcellulose (croscarmellose (t-sodium).

Les Inventeurs ont en effet démontré que l'association spécifique de ces deux composés, permet d'obtenir une composition pharmaceutique dispersible présentant des propriétés olfactive et gustative nettement améliorées par rapport à celles des compositions pharmaceutiques de l'art antérieur à base de céphalosporines, sans qu'il soit nécessaire d'agir principalement sur l'aromatisation de celle-ci. The inventors have in fact demonstrated that the specific combination of these two compounds makes it possible to obtain a dispersible pharmaceutical composition with substantially improved olfactory and gustatory properties compared to those of the prior art pharmaceutical compositions based on cephalosporins, without it is necessary to act mainly on the aromatization of the latter.

Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention présentent l'avantage supplémentaire de se désintégrer complètement en moins de 3 minutes lorsqu'elles sont mises en contact avec un liquide tel que l'eau et de conduire ainsi à une suspension buvable dont l'homogénéité peut être aisément obtenue par agitation. The pharmaceutical compositions according to the invention have the additional advantage of disintegrating completely in less than 3 minutes when they are brought into contact with a liquid such as water and thus leading to an oral suspension whose homogeneity can be easily obtained by stirring.

La composition pharmaceutique conforme à l'invention peut se présenter sous la forme de comprimés dispersibles ou de granulés dispersibles. The pharmaceutical composition according to the invention may be in the form of dispersible tablets or dispersible granules.

Selon une forme de réalisation particulièrement avantageuse de l'invention, le taux d'impureté en DMAC des céphalosporines est inférieur à 5 ppm. According to a particularly advantageous embodiment of the invention, the DMAC impurity level of the cephalosporins is less than 5 ppm.

Les céphalosporines pouvant être utilisées à titre de principe actif dans la composition pharmaceutique conforme à l'invention sont de préférence choisies parmi le céfadroxil, la céphadrine, la céfalexine, la céfatrizine et le céfixime. The cephalosporins which can be used as active principle in the pharmaceutical composition according to the invention are preferably chosen from cefadroxil, cephadrine, cefalexin, cefatrizine and cefixime.

Ces céphalosporines doivent être préparées selon un procédé de synthèse ne nécessitant pas l'emploi de diméthylaniline. Elles sont par contre de préférence préparées selon un procédé de synthèse mettant en oeuvre un sel de Dane, tel que décrit par exemple dans le brevet US 3,985, 741. These cephalosporins must be prepared according to a synthetic process that does not require the use of dimethylaniline. However, they are preferably prepared according to a synthetic process using a Dane salt, as described for example in US Pat. No. 3,985,741.

Selon l'invention, la croscarmellose e sodique représente de préférence de 1 à 25 % en poids environ du poids total de la composition pharmaceutique et encore plus particulièrement de 2 à 10 % en poids. According to the invention, the croscarmellose e sodium is preferably from 1 to 25% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition and more particularly from 2 to 10% by weight.

La composition pharmaceutique conforme à l'invention peut en outre renfermer un ou plusieurs excipients pouvant être choisis parmi les agents d'écoulement, les agents lubrifiants, les agents liants, les édulcorants, les agents de sapidité, les arômes, etc... The pharmaceutical composition according to the invention may furthermore contain one or more excipients which may be chosen from flow agents, lubricating agents, binding agents, sweeteners, flavoring agents, flavorings, etc.

Parmi les agents d'écoulement pouvant être utilisés dans la composition pharmaceutique conforme à l'invention, on peut notamment citer le dioxyde de silice précipitée, la silice colloïdale, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium et leurs mélanges, le dioxyde de silice précipitée étant particulièrement préféré. Ces agents d'écoulement sont utilisés pour empêcher les composants des comprimés ou des granulés de former des agrégats au cours de la préparation de ces comprimés ou granulés et pour réduire également les frictions pendant les opérations de compression. Ils sont généralement présents dans des proportions comprises entre 0,1 et 3 % du poids total de la composition pharmaceutique. Among the flow agents that can be used in the pharmaceutical composition according to the invention, mention may especially be made of precipitated silica dioxide, colloidal silica, talc, stearic acid, magnesium stearate and mixtures thereof. precipitated silica dioxide being particularly preferred. These flow agents are used to prevent the tablet or granule components from forming aggregates during the preparation of these tablets or granules and also to reduce friction during compression operations. They are generally present in proportions of between 0.1 and 3% of the total weight of the pharmaceutical composition.

Parmi les agents lubrifiants pouvant être utilisés dans la composition pharmaceutique conforme à l'invention, on peut notamment citer le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium et leurs mélanges. Ces agents lubrifiants, dont le rôle est de réduire les opérations de frictions pendant les opérations de compression, sont avantageusement présents dans des proportions comprises entre 0, 1% et 3% du poids total de la composition pharmaceutique. Among the lubricating agents that can be used in the pharmaceutical composition according to the invention, there may be mentioned magnesium stearate, calcium stearate and mixtures thereof. These lubricating agents, whose role is to reduce the friction operations during the compression operations, are advantageously present in proportions of between 0.1% and 3% of the total weight of the pharmaceutical composition.

Parmi les agents liants pouvant être utilisés dans la composition pharmaceutique conforme à l'invention, on peut notamment citer la cellulose microcristalline, le lactose, l'hydroxypropylméthylcellulose (HPC), l'amidon prégélatinisé et leurs mélanges, la cellulose microcristalline étant particulièrement préférée. Les agents liants facilitent les opérations de compressions nécessaires à l'obtention de comprimés et confèrent une dureté adéquate à ces derniers. Lorsqu'ils sont utilisés, ces agents liants représentent de préférence de 5 à 60% du poids total de la composition pharmaceutique. Among the binding agents that can be used in the pharmaceutical composition according to the invention, there may be mentioned microcrystalline cellulose, lactose, hydroxypropyl methylcellulose (HPC), pregelatinized starch and mixtures thereof, microcrystalline cellulose being particularly preferred. The binding agents facilitate the compression operations necessary to obtain tablets and impart an adequate hardness to the tablets. When used, these binding agents preferably represent from 5 to 60% of the total weight of the pharmaceutical composition.

Les édulcorants peuvent notamment être choisis parmi l'aspartame, la saccharine sodique, le cyclamate de sodium, l'acésulfame de potassium, le The sweeteners may especially be chosen from aspartame, saccharin sodium, sodium cyclamate, acesulfame potassium,

glycérinate d'ammonium et leurs mélanges. Ces édulcorants représentent de préférence de 1 à 20% du poids total de la composition pharmaceutique.

ammonium glycerinate and mixtures thereof These sweeteners preferably represent from 1 to 20% of the total weight of the pharmaceutical composition.

Bien que la composition pharmaceutique conforme à l'invention présente une odeur et un goût améliorés par rapport aux compositions de l'art antérieur à base de céphalosporine, elle peut néanmoins renfermer un ou plusieurs arômes, ceux-ci pouvant notamment être choisis parmi les arômes de fruits tels que fraise, citron, framboise, pamplemousse, orange, etc et les arômes menthe, chocolat, vanille fraise, réglisse et leurs mélanges
Bien entendu, l'homme de l'art veillera à cette occasion à ce que le ou les excipients éventuellement utilisés soient compatibles avec les propriétés intrinsèques attachées à la présente composition pharmaceutique. Although the pharmaceutical composition according to the invention has an improved odor and taste compared to the compositions of the prior art based on cephalosporin, it may nevertheless contain one or more flavors, these being able to be chosen in particular from the flavors fruit such as strawberry, lemon, raspberry, grapefruit, orange, etc. and mint, chocolate, strawberry vanilla, licorice and their mixtures
Of course, those skilled in the art will take care on this occasion that the excipient (s) possibly used are compatible with the intrinsic properties attached to the present pharmaceutical composition.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique dispersible telle que précédemment définie, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend : a) une étape de pré-mélange d'au moins une céphalosporine présentant un taux d'impureté en N, N-diméthylacétamide inférieur à 21,4 ppm avec de la carboxyméthylcellulose de sodium réticulée en présence éventuellement d'un agent liant et/ou d'un agent d'écoulement, pour obtenir un prémélange (A), b) une étape de mélange des excipients additionnels éventuels tels qu'agents liants, agents lubrifiants, agents édulcorants, arômes, pour obtenir un mélange d'excipients (B), c) une étape de mélange final du prémélange (A) et du mélange d'excipients (B), pour obtenir un mélange final (C), d) une étape de granulation et/ou de compression du mélange final (C) résultant. The subject of the invention is also a process for the preparation of a dispersible pharmaceutical composition as defined above, said process being characterized in that it comprises: a) a step of premixing at least one cephalosporin having a level of N, N-dimethylacetamide impurity less than 21.4 ppm with crosslinked sodium carboxymethylcellulose optionally in the presence of a binding agent and / or a flow agent, to obtain a premix (A), b ) a step of mixing any additional excipients such as binding agents, lubricating agents, sweetening agents, flavorings, to obtain a mixture of excipients (B), c) a final mixing step of the premix (A) and the mixture of excipients (B), to obtain a final mixture (C), d) a step of granulation and / or compression of the resulting final mixture (C).

Selon l'invention, les étapes a) à c) du procédé décrit ci-dessus sont de préférence effectuées sous agitation et peuvent comporter des sous-opérations de tamisage des différents ingrédients utilisés et/ou mélanges obtenus. According to the invention, the steps a) to c) of the process described above are preferably carried out with stirring and may comprise sieving sub-operations of the various ingredients used and / or mixtures obtained.

L'étape d) de granulation ou de compression peut être réalisée de façon classique selon les méthodes connues de granulation ou de compression. Step d) granulation or compression can be carried out conventionally according to known methods of granulation or compression.

Enfin l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins une composition pharmaceutique dispersible telle que définie précédemment pour Finally, the subject of the invention is the use of at least one dispersible pharmaceutical composition as defined above for

améliorer la perception sensorielle (olfactive et gustative) d'un patient lors de l'administration orale d'une telle composition.

to improve the sensory (olfactory and gustatory) perception of a patient during the oral administration of such a composition.

Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à un exemple de démonstration de l'amélioration de la perception sensorielle lors de l'administration orale d'une composition pharmaceutique conforme à l'invention comparativement à l'administration de compositions pharmaceutiques ne faisant pas partie de l'invention. In addition to the foregoing, the invention also comprises other arrangements which will emerge from the description which follows, which refers to an example of demonstration of the improvement of sensory perception during the oral administration of a composition. pharmaceutical composition according to the invention compared to the administration of pharmaceutical compositions not forming part of the invention.

Il doit être bien entendu toutefois que cet exemple est donné uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont il ne constitue en aucune manière une limitation. EXEMPLE : DÉMONSTRATION DE L'AMÉLIORATION DE LA PERCEPTION SENSORIELLE LORS DE L'ADMINISTRATION D'UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DISPERSIBLE A BASE DE CÉPHALOSPORINE 1) Préparation de comprimés dispersibles à base de céfadroxil Des comprimés dispersibles ayant les compositions figurant dans le Tableau 1 ci-après ont été préparés (les quantités sont données en mg) : It should be understood, however, that this example is given solely by way of illustration of the subject of the invention, of which it does not in any way constitute a limitation. EXAMPLE: DEMONSTRATION OF THE IMPROVEMENT OF SENSORY PERCEPTION DURING THE ADMINISTRATION OF A DISPERSIBLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON CEPHALOSPORINE 1) Preparation of dispersible tablets based on cefadroxil Dispersible tablets having the compositions appearing in Table 1 below have been prepared (the quantities are given in mg):

Tableau 1

Table 1

<tb>
<tb> COMPRIMÉ <SEP> DISPERSIBLE <SEP> (CD) <SEP> CD2 <SEP> b <SEP> CD <SEP> 3 <SEP> CD <SEP> 4a
<tb> Céfadroxil <SEP> monohydrate <SEP> préparé <SEP> selon <SEP> le <SEP> procédé
<tb> du <SEP> brevet <SEP> US <SEP> 3 <SEP> 98 <SEP> 741 <SEP> en <SEP> utilisant <SEP> du <SEP> DMF <SEP> à <SEP> titre <SEP> 1000 <SEP> 1000
<tb> de <SEP> solvant <SEP> et <SEP> ayant <SEP> un <SEP> taux <SEP> d'impureté <SEP> en <SEP> DMAC
<tb> < à <SEP> 1 <SEP> ppm
<tb> Céfadroxil <SEP> monohydrate <SEP> préparé <SEP> selon <SEP> le <SEP> procédé
<tb> du <SEP> brevet <SEP> US <SEP> 3 <SEP> 98 <SEP> 741 <SEP> en <SEP> utilisant <SEP> du <SEP> DMAC <SEP> à <SEP> 1000
<tb> titre <SEP> de <SEP> solvant <SEP> et <SEP> ayant <SEP> un <SEP> taux <SEP> d'impureté <SEP> en
<tb> DMAC <SEP> = <SEP> 28 <SEP> ppm
<tb> Crospovidone <SEP> @--100
<tb> Croscarmellose <SEP> R <SEP> sodique <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> Dioxyde <SEP> de <SEP> silice <SEP> précipitée <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5
<tb> Agents <SEP> édulcorants <SEP> :
<tb> - <SEP> saccharine <SEP> sodique <SEP> (pouvoir <SEP> sucrant <SEP> (PS) <SEP> = <SEP> 400) <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 15
<tb> - <SEP> cyclamate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (PS <SEP> = <SEP> 25) <SEP> 135 <SEP> 135
<tb> - <SEP> glycyrrhizinate <SEP> d'ammonium <SEP> (PS <SEP> =50) <SEP> - <SEP> - <SEP> 70
<tb> Gomme <SEP> de <SEP> guar--250
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 1205 <SEP> 1205 <SEP> 1023, <SEP> 5
<tb> Acide <SEP> citrique <SEP> anhydre <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Arômes <SEP> fraise, <SEP> citron, <SEP> framboise <SEP> 39 <SEP> 39 <SEP> 39
<tb> a: <SEP> Composition <SEP> comparative <SEP> ne <SEP> faisant <SEP> pas <SEP> partie <SEP> de <SEP> l'invention
<tb> b: <SEP> Composition <SEP> selon <SEP> la <SEP> présente <SEP> invention
<tb> <Tb>
<tb> COMPRESSED <SEP> DISPERSIBLE <SEP> (CD) <SEP> CD2 <SEP> b <SEP> CD <SEP> 3 <SEP> CD <SEP> 4a
<tb> Cefadroxil <SEP> monohydrate <SEP> prepared <SEP> according to <SEP> the <SEP> process
<tb> of the <SEP> patent <SEP> US <SEP> 3 <SEP> 98 <SEP> 741 <SEP> in <SEP> using <SEP> of <SEP> DMF <SEP> to <SEP> title <SEP > 1000 <SEP> 1000
<tb> of <SEP> solvent <SEP> and <SEP> having <SEP><SEP><SEP><SEP> impurity rate <SEP> DMAC
<tb><to<SEP> 1 <SEP> ppm
<tb> Cefadroxil <SEP> monohydrate <SEP> prepared <SEP> according to <SEP> the <SEP> process
<tb> of <SEP> Patent <SEP> US <SEP> 3 <SEP> 98 <SEP> 741 <SEP> in <SEP> using <SEP> of <SEP> DMAC <SEP> to <SEP> 1000
<tb> titer <SEP> of <SEP> solvent <SEP> and <SEP> having <SEP> a <SEP><SEP><SEP> impurity rate in SEP>
<tb> DMAC <SEP> = <SEP> 28 <SEP> ppm
<tb> Crospovidone <SEP> @ - 100
<tb> Croscarmellose <SEP> R <SEP> Sodium <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> Dioxide <SEP> of <SEP> precipitated silica <SEP><SEP> 2.5 <SEP> 2.5 <SEP > Stearate <SEP> of <SEP> Magnesium <SEP> 2.5 <SEP> 2.5 <SEP> 2.5
<tb> Agents <SEP> Sweeteners <SEP>:
<tb> - <SEP> Saccharine <SEP> Sodium <SEP>(SEP> Sweetening Potency <SEP> (PS) <SEP> = <SEP> 400) <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 15
<tb> - <SEP> cyclamate <SEP> of <SEP> sodium <SEP> (PS <SEP> = <SEP> 25) <SEP> 135 <SEP> 135
<tb> - <SEP> ammonium glycyrrhizinate <SEP><SEP> (PS <SEP> = 50) <SEP> - <SEP> - <SEP> 70
<tb> Gum <SEP> of <SEP> guar - 250
<tb> Cellulose <SEP> microcrystalline <SEP> 1205 <SEP> 1205 <SEP> 1023, <SEP> 5
<tb> Acid <SEP> Citric <SEP> Anhydrous <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Flavors <SEP> Strawberry, <SEP> Lemon, <SEP> Raspberry <SEP> 39 <SEP> 39 <SEP> 39
<tb> a: <SEP> Composition <SEP> comparative <SEP> not <SEP> doing <SEP> not <SEP> part <SEP> of <SEP> the invention
<tb> b: <SEP> Composition <SEP> according to <SEP> the <SEP> present <SEP> invention
<Tb>

Un comprimé dispersible CD 1, qui sert de référence et qui correspond à la formulation des comprimés dispersibles d'ORACEFAL (g) 1000 de l'édition 1996 du dictionnaire VIDAL & contenant 1000 mg de céfadroxil monohydrate, a également été étudié.

A CD 1 dispersible tablet, which serves as a reference and which corresponds to the formulation of the dispersible tablets of ORACEFAL (g) 1000 of the 1996 edition of the VIDAL & Dictionary containing 1000 mg of cefadroxil monohydrate, was also studied.

Les différents excipients mentionnés pour le comprimé dispersible CD 4 correspondent à ceux présents dans le comprimé dispersible CD 1 d'ORACEFAL (s) 1000. The different excipients mentioned for the dispersible tablet CD 4 correspond to those present in the dispersible tablet CD 1 of ORACEFAL (s) 1000.

Les comprimés CD 2 à CD 4 ci-dessus ont été préparés de la façon suivante : The CD 2 to CD 4 tablets above were prepared as follows:

a) Préparation d'un prémélange A Le céfadroxil, 80% de la quantité totale de cellulose microcristalline, la croscarmellose e sodique ainsi que la moitié de la silice (comprimés CD 2 et CD 3), ont été tamisés sur un calibreur oscillant équipé d'une grille de 1 mm.

a) Preparation of a premix A Cefadroxil, 80% of the total amount of microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium and half of the silica (tablets CD 2 and CD 3), were sieved on an oscillating sizer equipped with a grid of 1 mm.

Ces ingrédients tamisés ont ensuite été introduits dans un mélangeur à retournement à cuve mobile de type TUMBLER et mélangés pendant 30 minutes à une vitesse 19 tours/minute. b) Préparation d'un mélange d'excipients B
Les 20 % restants de cellulose microcristalline, les agents édulcorants, l'acide citrique anhydre ainsi que les arômes ont été tamisés sur un calibreur oscillant équipé d'une grille de 0,5 mm. These sieved ingredients were then introduced into a TUMBLER type tumble-type tumble blender and mixed for 30 minutes at a speed of 19 rpm. b) Preparation of a mixture of excipients B
The remaining 20% of microcrystalline cellulose, sweetening agents, anhydrous citric acid and flavors were sieved on an oscillating sizer fitted with a 0.5 mm grid.

Ces ingrédients tamisés ont ensuite été introduits dans un mélangeur granulateur de type Lodge et mélangés pendant 2 minutes à une vitesse de 1450 tours/minute. c) Préparation d'un mélange final C c. 1) Préparation d'un prémélange final
Les mélanges A et B obtenus aux étapes précédentes ont été calibrés séparément sur un calibreur oscillant équipé d'une grille de 1 mm fonctionnant à 110 oscillations/minute. These sieved ingredients were then fed to a lodge granulator mixer and mixed for 2 minutes at a speed of 1450 rpm. c) Preparation of a final mixture C c. 1) Preparation of a final premix
Mixtures A and B obtained in the previous steps were calibrated separately on an oscillating sizer equipped with a 1 mm grid operating at 110 oscillations / minute.

Les mélanges A et B ainsi calibrés, ainsi que la deuxième moitié de la silice ont été introduits dans la cuve d'un mélangeur à cuve mobile de type TUMBLER et mélangés pendant 30 minutes à une vitesse de 19 tours/minute. c. 2) Tamisage de l'agent d'écoulement
L'agent d'écoulement, à savoir le stéarate de magnésium a été tamisé sur un calibreur oscillant équipé d'une grille de 0,25 mm. c. 3) Etape de lubrification
Le stéarate de magnésium ainsi tamisé a ensuite été ajouté au prémélange final obtenu ci-dessus à l'étape c. 1), au sein d'un mélangeur à cuve mobile de TUMBLER. L'ensemble a été mélangé pendant 5 minutes à 19 tours/minute. Mixtures A and B thus calibrated, as well as the second half of the silica, were introduced into the tank of a TUMBLER type moving-bed mixer and mixed for 30 minutes at a speed of 19 rpm. c. 2) Sieving the flow agent
The flow agent, namely magnesium stearate, was sieved on an oscillating sizer equipped with a 0.25 mm grid. c. 3) Lubrication step
The magnesium stearate thus sieved was then added to the final premix obtained above in step c. 1), in a TUMBLER mobile tank mixer. The whole was mixed for 5 minutes at 19 rpm.

d) Compression du mélange final C Le mélange final obtenu ci-dessus à l'étape c a ensuite été comprimé dans une machine à comprimer rotative de type FETTE P2100 avec des poinçons de diamètre 23 mm, bi plan à facettes avec une barrette de sécabilité.

d) Compression of the final mixture C The final mixture obtained above in step ca was then compressed in a FETTE P2100 type rotary compression machine with punches of diameter 23 mm, bi-plane to facet with a score bar.

La machine a été réglée de manière à obtenir une masse de comprimé égale à 2500 mg de dureté comprise entre 60 et 180 N, et présentant les caractéristiques suivantes : - Épaisseur : 6 mm, - Résistance à la rupture : 60 à 180 N, - Friabilité : < 1 %, - Vitesse de désagrégation : $ ; 1 mn. The machine was set to obtain a tablet mass of 2500 mg hardness between 60 and 180 N, and having the following characteristics: - Thickness: 6 mm, - Tensile strength: 60 to 180 N, - Friability: <1%, - Disintegration rate: $; 1 min.

2) Évaluation du temps de désintégration des comprimés
Le temps de désintégration totale de chacun des comprimés CD 1 à CD 4 ci-dessus a été déterminé après immersion dans 100 ml d'eau par comprimé. 2) Evaluation of the disintegration time of tablets
The total disintegration time of each of the tablets CD 1 to CD 4 above was determined after immersion in 100 ml of water per tablet.

Les résultats obtenus figurent dans le Tableau II ci-après : Tableau II

The results obtained are shown in Table II below: Table II

<tb>
<tb> COMPRIMÉ <SEP> DISPERSIBLE <SEP> CD1 <SEP> CD2 <SEP> CD3 <SEP> CD4
<tb> Temps <SEP> de <SEP> désintégration <SEP> 60 <SEP> s <SEP> 30s <SEP> 35s <SEP> 60 <SEP> s
<tb> <Tb>
<tb> COMPRESSED <SEP> DISPERSIBLE <SEP> CD1 <SEP> CD2 <SEP> CD3 <SEP> CD4
<tb> Time <SEP> of <SEP> disintegration <SEP> 60 <SEP> s <SEP> 30s <SEP> 35s <SEP> 60 <SEP> s
<Tb>

Ces résultats montrent que les comprimés contenant un agent désintégrant conforme à l'invention, c'est-à-dire de la croscarmellose e sodique ont un temps de désintégration environ deux fois plus court que les comprimés dispersibles contenant un agent désintégrant ne faisant pas partie de l'invention, à savoir la crospovidone t. These results show that tablets containing a disintegrant according to the invention, i.e., sodium croscarmellose have a disintegration time about twice as short as disintegrating tablets containing a disintegrating agent not being part of of the invention, namely crospovidone t.

3) Évaluation de la perception sensorielle lors de l'administration par voie orale des comprimés CD 1 à CD 4
Cette évaluation a été réalisée sur un panel de 12 personnes volontaires. 3) Evaluation of sensory perception during oral administration of tablets CD 1 to CD 4
This evaluation was conducted on a panel of 12 volunteers.

Chaque personne teste en aveugle les quatre comprimés CD1 à CD4 chacun dispersés dans un demi-verre d'eau, tant du point de vue olfactif de la Each person blindly tests the four CD1 to CD4 tablets each dispersed in half a glass of water, both from the olfactory point of view of the

suspension avant ingestion que du point de vue de l'appréciation globale de celle-ci (goût, finesse, présence ou absence d'arrière goût, etc..) lors de l'ingestion. Chaque personne attribue une note allant de 1 à 10 pour l'appréciation olfactive et une note allant de 1 à 10 pour l'appréciation globale.

suspension before ingestion that from the point of view of the overall appreciation of it (taste, finesse, presence or absence of after taste, etc. ..) during ingestion. Each person assigns a score ranging from 1 to 10 for the olfactory appreciation and a score from 1 to 10 for the overall rating.

Ce test d'évaluation permet de prendre en compte l'odeur après désintégration du comprimé dans l'eau. Ce facteur est important car il reflète l'envie de porter le verre à la bouche et de s'administrer le produit. This evaluation test makes it possible to take into account the odor after disintegration of the tablet in water. This factor is important because it reflects the desire to bring the drink to the mouth and administer the product.

Les résultats obtenus sont regroupés sous forme de moyenne dans le Tableau III ci-après : Tableau III

The results obtained are grouped as an average in Table III below: Table III

<tb>
<tb> COMPRIMÉ <SEP> Odeur <SEP> Note <SEP> globale <SEP> après <SEP> Total
<tb> DISPERSÉ <SEP> administration
<tb> A <SEP> 5/10 <SEP> 5/10 <SEP> 10/20
<tb> B <SEP> 8/10 <SEP> 7/10 <SEP> 15/20
<tb> C <SEP> 5/10 <SEP> 4/10 <SEP> 9/20
<tb> D <SEP> 6/10 <SEP> 5/10 <SEP> 11/20
<tb> <Tb>
<tb> TABLET <SEP> Odor <SEP> Overall <SEP> Score <SEP> After <SEP> Total
<tb> DISPERSED <SEP> Administration
<tb> A <SEP> 5/10 <SEP> 5/10 <SEP> 10/20
<tb> B <SEP> 8/10 <SEP> 7/10 <SEP> 15/20
<tb> C <SEP> 5/10 <SEP> 4/10 <SEP> 9/20
<tb> D <SEP> 6/10 <SEP> 5/10 <SEP> 11/20
<Tb>

Ces résultats mettent en évidence que le comprimé dispersible CD 2 conforme à l'invention, c'est-à-dire renfermant l'association d'une céphalosporine ayant un taux d'impureté en DMAC inférieur à 21,4 ppm à titre de principe actif et de la croscarmellose î) sodique à titre d'agent désintégrant, conduit à de meilleurs résultats, tant du point de vue de l'odeur que de l'appréciation globale après ingestion, que ceux obtenus avec les comprimés dispersibles CD 1, CD 3 ou CD 4 ne faisant pas partie de l'invention. These results demonstrate that the dispersible tablet CD 2 according to the invention, that is to say containing the combination of a cephalosporin having a DMAC impurity level of less than 21.4 ppm as a principle active and croscarmellose (1) sodium as a disintegrating agent, leads to better results, both from the point of view of smell and overall appreciation after ingestion, than those obtained with dispersible tablets CD 1, CD 3 or CD 4 not forming part of the invention.

Ces résultats montrent également que l'utilisation d'un seul des deux éléments de cette association ne suffit pas à améliorer la perception sensorielle d'un patient lors de l'administration orale d'une telle composition. These results also show that the use of only one of the two elements of this combination is not sufficient to improve the sensory perception of a patient during the oral administration of such a composition.

En effet, un comprimé contenant l'association d'une céphalosporine ayant un taux d'impureté en DMAC supérieur à 21,4 ppm, en association avec de la croscarmellose z sodique à titre d'agent désintégrant (comprimé CD 3) donne des résultats globalement équivalents à la référence (comprimé CD 1). Indeed, a tablet containing the combination of a cephalosporin having a DMAC impurity level greater than 21.4 ppm, in combination with croscarmellose sodium as a disintegrating agent (CD 3 tablet) gives results globally equivalent to the reference (tablet CD 1).

De la même manière, un comprimé contenant l'association d'une céphalosporine ayant un taux d'impureté en DMAC inférieur à 21,4 ppm, en association avec de la crospovidone e à titre d'agent désintégrant (comprimé CD 4) donne également des résultats globalement équivalents à la référence (comprimé CD 1). Similarly, a tablet containing the combination of a cephalosporin having a DMAC impurity level of less than 21.4 ppm, in combination with crospovidone e as a disintegrating agent (CD4 tablet) also overall results are equivalent to the reference (tablet CD 1).

Claims

1. A liquid dispersible pharmaceutical composition comprising at least one cephalosporin as active ingredient, alone or in combination with another active ingredient, and at least one disintegrating agent, characterized in that said cephalosporin has an impurity level. to N, N-dimethylacetamide less than 21.4 ppm and said disintegrating agent is crosslinked sodium carboxymethylcellulose.

2. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it is in the form of tablets or granules.

3. Pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that said cephalosporin has a level of impurity in N, N-dimethylacetamide less than 5 ppm.

4. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that said cephalosporin is selected from cefadroxil, cephadrine, cefalexin, cefatrizine and cefixime.

5. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the cross-linked sodium carboxymethylcellulose represents from 1 to 25% by weight of the total weight of said composition, and preferably from 2 to 10%.

6. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it contains one or more excipients chosen from flow agents, lubricating agents, binding agents, sweeteners, flavoring agents, and the aromas.

7. Process for preparing a dispersible pharmaceutical composition as defined above, said process being characterized in that it comprises: a) a step of premixing at least one cephalosporin having an N-impurity level, N-dimethylacetamide of less than 21.4 ppm with cross-linked sodium carboxymethylcellulose in the presence of a binding agent and / or a flow medium, to obtain a premix (A),

b) a step of mixing any additional excipients such as binding agents, lubricating agents, sweetening agents, flavorings, to obtain a mixture of excipients (B), c) a final mixing step of the premix (A) and the mixture of excipients (B), to obtain a final mixture (C), d) a step of granulation or compression of the resulting final mixture (C).

8. Use of at least one dispersible pharmaceutical composition as defined in any one of claims 1 to 6 for improving the olfactory and gustatory perception of a patient during the oral administration of such a composition.