FR2848451A1 - Use of a base for the chemical stabilization of a solubilized retinoid within a pharmaceutical composition comprising at least one retinoid, a main solvent and a co-solvent - Google Patents
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Abstract
Description
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L'invention se rapporte à un procédé de stabilisation chimique d'un rétinoide solubilisé au sein d'une composition pharmaceutique par ajout d'une base pour salifier le rétinoide et à une composition aqueuse obtenue selon ce procédé. The invention relates to a process for the chemical stabilization of a solubilized retinoid in a pharmaceutical composition by adding a base for salifying the retinoid and to an aqueous composition obtained by this process.
Il est connu que certains rétinoides sont difficilement solubles et stables chimiquement sous forme solubilisée au sein d'une composition pharmaceutique ou cosmétologique. It is known that certain retinoids are difficult to dissolve and chemically stable in solubilized form in a pharmaceutical or cosmetological composition.
(Szuts Solubility of retinoids in water , Arch Biochem Biophys 1991 , 287 : 297-304 ) Une solution à ce problème peut être d'incorporer l'actif sous forme dispersée afin de le stabiliser. Cependant, un actif dispersé sera moins facilement libéré d'une formule topique qu'un actif solubilisé. Ainsi, pour augmenter la libération de l'actif, il s'est avéré avantageux de chercher à formuler l'actif sous forme solubilisée. (Szuts Solubility of retinoids in water, Arch Biochem Biophys 1991, 287: 297-304) One solution to this problem may be to incorporate the active in dispersed form in order to stabilize it. However, a dispersed asset will be less easily released from a topical formula than a solubilized active. Thus, to increase the release of the asset, it has proved advantageous to seek to formulate the active solubilized form.
Par ailleurs, un produit fini, en particulier lorsqu'il s'agit de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques, doit conserver tout au long de sa durée de vie, des critères physicochimiques précis permettant de garantir sa qualité pharmaceutique ou cosmétique, respectivement. Parmi ces critères, il est nécessaire que les propriétés rhéologiques soient conservées. Elles définissent le comportement et la texture de la composition lors de l'application, mais aussi les propriétés de libération du principe. Furthermore, a finished product, particularly when it comes to pharmaceutical or cosmetic compositions, must maintain throughout its life, precise physicochemical criteria to ensure its pharmaceutical or cosmetic quality, respectively. Among these criteria, it is necessary that the rheological properties are preserved. They define the behavior and texture of the composition during the application, but also the release properties of the principle.
En particulier, la formulation en gel ou émulsion huile dans eau du rétinoide est avantageuse pour les traitements topiques, tels que celui de l'acné car elle évite notamment de laisser subsister un toucher gras sur la peau. La formulation émulsion eau dans huile pourra être préférée pour le traitement du psoriasis. In particular, the formulation in gel or oil-in-water emulsion retinoid is advantageous for topical treatments, such as that of acne because it particularly avoids leaving a greasy feel on the skin. The water-in-oil emulsion formulation may be preferred for the treatment of psoriasis.
Or les rétinoides selon l'invention présentent des difficultés de solubilités et de stabilité dans les milieux solvant huileux mais également dans les solvants aqueux compatibles avec la formulation d'une composition topique de type gel ou émulsion. However, the retinoids according to the invention have difficulties of solubility and stability in oily solvent media but also in aqueous solvents compatible with the formulation of a topical gel or emulsion type composition.
Dans la demande de brevet WO 85/02767 Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their préparation , Janssen Pharmaceutica indique que "si la molécule a des groupes acides ou basiques il existe la possibilité d'augmenter sa solubilité dans l'eau par la formation d'un sel, mais cela entraîne une diminution de l'efficacité ou une diminution de la stabilité chimique". A la lecture de cet art antérieur, l'homme de l'art n'est donc pas incité à réaliser un sel de son actif afin de le stabiliser chimiquement. In the patent application WO 85/02767 Pharmaceutical compositions which are unstable or sparingly soluble in water and methods for their preparation, Janssen Pharmaceutica indicates that "if the molecule has acidic or basic groups there is the possibility of increasing its solubility in water by the formation of a salt, but this leads to a decrease in efficiency or a decrease in chemical stability ". On reading this prior art, the man of the art is not encouraged to make a salt of its active in order to stabilize it chemically.
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Or, la Demanderesse a réalisé de façon surprenante un procédé de stabilisation chimique du rétinoide solubilisé en le salifiant par ajout d'une base, celui-ci devenant soluble et stable chimiquement au sein d'une composition aqueuse de type gel ou émulsion. La composition obtenue selon le procédé selon l'invention comprend au moins un rétinoide solubilisé, ayant donc une bonne stabilité chimique, c'est-à-dire ne présentant pas de dégradation de l'actif dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 C; la composition ayant de plus une bonne stabilité physique, c'est-à-dire ne présentant pas de chute de viscosité dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 C, et ne présentant pas de séparation de phase ou d'exsudat dans le temps et à température. However, the Applicant has surprisingly achieved a chemical stabilization process of the solubilized retinoid by salifying it by adding a base, the latter becoming soluble and chemically stable within an aqueous gel or emulsion type composition. The composition obtained according to the process according to the invention comprises at least one solubilized retinoid, thus having a good chemical stability, that is to say having no degradation of the active substance over time and at temperatures between 4 and 40 C; the composition furthermore having good physical stability, that is to say having no drop in viscosity with time and at temperatures between 4 and 40 ° C., and having no phase separation or exudate in time and temperature.
La Demanderesse a découvert de manière surprenante un procédé permettant d'obtenir une excellente stabilisation chimique du rétinoide solubilisé en le salifiant in situ dans la composition aqueuse par ajout d'une base. The Applicant has surprisingly discovered a process for obtaining excellent chemical stabilization of the solubilized retinoid by salifying it in situ in the aqueous composition by adding a base.
L'invention se rapporte donc à un procédé de stabilisation chimique d'un rétinoide solubilisé au sein d'une composition aqueuse par ajout d'une base. L'invention se rapporte également à la composition aqueuse obtenue selon le procédé de l'invention comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un rétinoide et au moins une base pour salifier l'actif, permettant de le solubiliser et stabiliser chimiquement. The invention thus relates to a method of chemical stabilization of a solubilized retinoid in an aqueous composition by adding a base. The invention also relates to the aqueous composition obtained according to the process of the invention comprising, in a physiologically acceptable medium, at least one retinoid and at least one base for salifying the active agent, allowing it to be solubilized and chemically stabilized.
De manière avantageuse, la composition aqueuse selon l'invention comprend une phase active comprenant le rétinoide, un cosolvant et une base pour salifier le rétinoide, une phase aqueuse comprenant de l'eau et éventuellement un autre solvant, un agent gélifiant, des additifs, un émulsionnant dans le cas des émulsions, et une phase grasse dans le cas d'une émulsion, pouvant elle aussi contenir des coémulsionnants et des additifs. Par composition aqueuse selon l'invention, on entend une composition comprenant un pourcentage d'eau élevé, idéalement supérieur à 50%. Advantageously, the aqueous composition according to the invention comprises an active phase comprising the retinoid, a cosolvent and a base for salifying the retinoid, an aqueous phase comprising water and optionally another solvent, a gelling agent, additives, an emulsifier in the case of emulsions, and a fatty phase in the case of an emulsion, which may also contain coemulsifiers and additives. By aqueous composition according to the invention is meant a composition comprising a high percentage of water, ideally greater than 50%.
La composition selon l'invention et plus précisément la phase active contient au moins un rétinoide, un précurseur des rétinoides ou un dérivé des rétinoides. The composition according to the invention and more specifically the active phase contains at least one retinoid, a retinoid precursor or a retinoid derivative.
Par rétinoide, on entend tout composé se liant aux récepteurs RAR et/ou RXR. Par précurseurs de rétinoides, on entend leurs précurseurs biologiques immédiats ou substrats, ainsi que leurs précurseurs chimiques. Par dérivés des rétinoides, on entend aussi bien leurs dérivés métaboliques que leurs dérivés chimiques. Retinoid means any compound binding to the RAR and / or RXR receptors. By retinoid precursors are meant their immediate biological precursors or substrates, as well as their precursor chemicals. Derivatives of retinoids include both their metabolic derivatives and their chemical derivatives.
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Préférentiellement, le rétinoide est un dérivé d'alcool propargylique et plus préférentiellement un composé racémique ou un des énantiomères de formule :
c'est-à-dire l'acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnaphtalen-2-yl)-1-propynyl] benzoïque, l'acide S-(+)-2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalen-2-yl)-1-propynyl] benzoïque ou l'acide R-(-)-2hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7, 8-tétrahydro-5,5, 8,8-tétraméthyl-naphtalen-2-yl)-1-propynyl] benzoïque. Preferably, the retinoid is a propargyl alcohol derivative and more preferably a racemic compound or one of the enantiomers of formula:
i.e. 2-hydroxy-4- [3-hydroxy-3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalen-2-yl) -1-acid -propynyl] benzoic acid, S - (+) - 2-hydroxy-4- [3-hydroxy-3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl) naphthalene 2-yl) -1-propynyl] benzoic acid or R - (-) - 2hydroxy-4- [3-hydroxy-3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-naphthalen-2-yl) -1-propynyl] benzoic acid.
Bien entendu, la quantité du rétinoide dans la composition selon l'invention dépendra plus particulièrement du rétinoide considéré et de la qualité du traitement désiré. Of course, the amount of the retinoid in the composition according to the invention will depend more particularly on the retinoid and the quality of the desired treatment.
Les concentrations en rétinoide préférées sont comprises entre 0,0001 et 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. The preferred retinoid concentrations are between 0.0001 and 20% by weight relative to the total weight of the composition.
La phase active de la composition selon l'invention contient également un co-solvant de type glycol ou autres, ayant des affinités avec le milieu aqueux. Ces solvants hydrophiles, agissant comme co-solvants, permettent de plus de diminuer la quantité de base, et par conséquent une diminution du pH comparé à celui de la composition sans glycol. Le pH obtenu est donc un pH plus proche du pH de la peau. The active phase of the composition according to the invention also contains a co-solvent of the glycol type or the like, having affinities with the aqueous medium. These hydrophilic solvents, acting as co-solvents, also make it possible to reduce the amount of base, and consequently a decrease in pH compared with that of the composition without glycol. The pH obtained is therefore a pH closer to the pH of the skin.
Par ailleurs, les glycols sont connus pour améliorer la pénétration de l'actif. In addition, glycols are known to improve the penetration of the active.
A titre d'exemples non limitatifs de co-solvants, on peut citer le PEG-6 Caprylique/capric Glycérides (Softigen 767), le nonoxynol-10 (Renex 690), le Tween 60, le Polysorbate 60, le Cremophore RH 60, le PEG-35 Castor oil, l'Arlasolve, le Dimethyl Isosorbide, le Labrasol, le PEG-8 Caprylic/Capric Glycérides, le Phénoxyéthanol ou les glycols tels le propylène glycol, le dipropylène glycol, le butylène glycol, le Polyéthylène glycol 400 (PEG 400), l'éthoxydiglycol. Les co-solvants préférés selon l'invention sont le propylène glycol, le dipropylène glycol. By way of nonlimiting examples of co-solvents, mention may be made of PEG-6 Caprylic / Capric Glycerides (Softigen 767), Nonoxynol-10 (Renex 690), Tween 60, Polysorbate 60, Cremophore RH 60, PEG-35 Castor oil, Arlasolve, Dimethyl Isosorbide, Labrasol, PEG-8 Caprylic / Capric Glycerides, Phenoxyethanol or glycols such as propylene glycol, dipropylene glycol, butylene glycol, polyethylene glycol 400 ( PEG 400), ethoxydiglycol. The preferred cosolvents according to the invention are propylene glycol and dipropylene glycol.
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Les concentrations en co-solvant dans la composition selon l'invention sont comprises entre 5 et 50%, préférentiellement entre 10 et 20%. The co-solvent concentrations in the composition according to the invention are between 5 and 50%, preferably between 10 and 20%.
La phase active de la composition selon l'invention comprend au moins une base capable de salifier le rétinoide. The active phase of the composition according to the invention comprises at least one base capable of salifying the retinoid.
A titre d'exemples non limitatifs de base, on peut citer les bases minérales comme l'hydroxide de sodium (NaOH) ou l'hydroxide de lithium (LiOH), les bases organiques comme la N Méthyl D glucamine, le trometamol, ou l'ammoniaque (NH40H), les acides aminés basiques comme la L-Lysine, la L-Arginine, la L-Ornithine, ou la Glycine ou des bases diverses comme la D Glucosamine ou la N Methyl glucosamine La base préférée de la composition selon l'invention est l'hydroxyde de sodium ou la LLysine. As non-limiting examples of bases, mention may be made of mineral bases such as sodium hydroxide (NaOH) or lithium hydroxide (LiOH), organic bases such as N-methyl-D-glucamine, trometamol, or the like. ammonia (NH 4 OH), basic amino acids such as L-Lysine, L-Arginine, L-Ornithine, or Glycine or various bases such as D-Glucosamine or N-methyl glucosamine. The preferred base of the composition according to US Pat. The invention is sodium hydroxide or Lysine.
La base sera utilisée à une concentration préférentielle allant de 0. 5 à 10 équivalent molaire de rétinoide. The base will be used at a preferential concentration ranging from 0.5 to 10 molar equivalents of retinoid.
Le rétinoide est solubilisé et salifié en présence de la base soit : a) dans la phase active, constituée du co-solvant et de la base, par simple agitation magnétique, b) dans la phase aqueuse constitué du solvant, du co-solvant et de la base, la phase aqueuse pouvant également comporter des additifs tels que décrit dans le texte de la présente invention. The retinoid is solubilized and salified in the presence of the base either: a) in the active phase, consisting of the co-solvent and the base, by simple magnetic stirring, b) in the aqueous phase consisting of the solvent, the co-solvent and of the base, the aqueous phase may also include additives as described in the text of the present invention.
La phase aqueuse de la composition selon l'invention contient un solvant tel l'eau, une eau florale telle que l'eau de bleuet, ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau de la Bourboule, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint Gervaisles-Bains, l'eau de Néris-les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de Maizières, l'eau de Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de Rochefort, l'eau de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-bains, l'eau d'Avène ou l'eau d'Aix les Bains ou un alcool tel l'éthanol, ou un autre solvant hydrophile. The aqueous phase of the composition according to the invention contains a solvent such as water, a floral water such as cornflower water, or a natural thermal or mineral water, for example chosen from Vittel water, the waters of the Vichy basin, the water of Uriage, the water of the Roche Posay, the water of the Bourboule, the water of Enghien-les-Bains, the water of Saint Gervaisles-Bains, the water of Néris-les-Bains, the water of Allevard-les-Bains, the water of Digne, the water of Maizières, the water of Neyrac-les-Bains, the water of Lons-le-Saunier, the Good Waters, Rochefort Water, Saint Christau Water, Fumade Water and Tercis-les-Bains Water, Avène Water or Aix les Bains Water or Alcohol such as ethanol, or other hydrophilic solvent.
Le solvant préféré est l'eau, présent à une concentration préférentielle supérieure à 50 %, The preferred solvent is water, present at a preferential concentration greater than 50%,
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et plus préférentiellement supérieure à 75% dans la forme gel. and more preferably greater than 75% in the gel form.
La composition selon l'invention est de préférence sous la forme d'un gel aqueux. The composition according to the invention is preferably in the form of an aqueous gel.
On entend par gel aqueux, une composition contenant, dans la phase aqueuse, une masse visco-élastique formée à partir de suspensions colloïdales (gélifiant). By aqueous gel is meant a composition containing, in the aqueous phase, a viscoelastic mass formed from colloidal suspensions (gelling agent).
A titre d'exemple non limitatif de gélifiant, on peut citer les dérivés acryliques du type Carbopol (Fournisseur : Novéon) ou Sepigel 305 (Fournisseur : SEPPIC), les dérivés cellulosiques du type Natrosol (Fournisseur : Aqualon) ou Methocel (Fournisseur : Dow chemical), les gommes xanthane du type Keltrol (Fournisseur : KELCO) ou bien leurs mélanges. As a non-limiting example of a gelling agent, mention may be made of acrylic derivatives of the Carbopol type (Supplier: Novéon) or Sepigel 305 (Supplier: SEPPIC), cellulose derivatives of the Natrosol type (Supplier: Aqualon) or Methocel (Supplier: Dow chemical), xanthan gums of the Keltrol type (Supplier: KELCO) or their mixtures.
Les gélifiants préférés sont issus de la famille des dérivés acryliques tel le Carbopol 980. The preferred gelling agents come from the family of acrylic derivatives such as Carbopol 980.
Le gélifiant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,05 à 15 % et, plus préférentiellement, allant de 0,1 à 5 %. The gelling agent as described above may be used at preferential concentrations ranging from 0.05 to 15% and, more preferably, from 0.1 to 5%.
Une autre composition selon l'invention est une émulsion qui comprend donc un agent émulsionnant au sein de la phase aqueuse et une phase grasse. Another composition according to the invention is an emulsion which therefore comprises an emulsifying agent in the aqueous phase and a fatty phase.
A titre d'exemples non limitatifs d'agents émulsionnants, on peut citer le glyceryl(and) PEG100 stéarate vendu sous le nom de Arlacel 165 par la société ICI ou sous le nom de Simulsol 165 par la société SEPPIC, des esters d'acide gras polyoxyéthylénés tel que l'Arlatone 983 de la société ICI, ou l'alcool stéarylique polyoxyéthyléné (2) vendu sous le nom de Brij72 associé à l'alcool stéarylique polyéthyléné (21) vendu sous le nom de Brij721 par la société ICI, les esters de sorbitan tels que l'oléate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 80 par la société ICI ou vendu sous le nom de Crill 4 par la société Croda, le sesquioleate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 83 par la société ICI ou vendu sous le nom de Montane 83 par la société SEPPIC, ou bien l'isostéarate de sorbitan; les éthers d'alcools gras ayant un haut HLB, c'est à dire un HLB supérieur ou égal à 7 tels que le ceteareth-20 vendu sous le nom d'Eumulgin B2 par la société Cognis ou le ceteareth 12 vendu sous le nom d'Eumulgin B1 par la société Cognis, ou les éthers d'alcools gras ayant un HLB bas, c'est à dire un HLB inférieur à 7, tel que le steareth-2. By way of nonlimiting examples of emulsifiers, mention may be made of the glyceryl (and) PEG100 stearate sold under the name Arlacel 165 by the company ICI or under the name Simulsol 165 by the company SEPPIC, acid esters. polyoxyethylenated fats such as Arlatone 983 from the company ICI, or the polyoxyethylenated stearyl alcohol (2) sold under the name Brij72 associated with the polyethylenated stearyl alcohol (21) sold under the name Brij721 by the company ICI, the sorbitan esters such as sorbitan oleate sold under the name Arlacel 80 by the company ICI or sold under the name Crill 4 by the company Croda, sorbitan sesquioleate sold under the name Arlacel 83 by the company ICI or sold under the name Montane 83 by the company SEPPIC, or sorbitan isostearate; fatty alcohol ethers having a high HLB, ie an HLB of greater than or equal to 7, such as ceteareth-20 sold under the name Eumulgin B2 by Cognis or ceteareth 12 sold under the name of Eumulgin B1 by Cognis, or fatty alcohol ethers having a low HLB, that is to say an HLB of less than 7, such as steareth-2.
L'agent émulsionnnant préféré selon l'invention est le ceteareth 20. The preferred emulsifying agent according to the invention is ceteareth 20.
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La composition selon l'invention comprend avantageusement jusqu'à 15% en poids de système émulsionnant approprié, de préférence de 0,05 à 8% en poids et 'plus particulièrement de 0,1 à 2 % en poids par rapport au poids total de la composition. The composition according to the invention advantageously comprises up to 15% by weight of suitable emulsifying system, preferably from 0.05 to 8% by weight and more particularly from 0.1 to 2% by weight relative to the total weight of the composition.
A titre d'exemples d'agent composant la phase grasse, on peut citer les huiles, et notamment les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras tels que l'alcool cétylique, des acides gras, des cires et des gommes et en particulier les gommes de silicone. By way of examples of agents constituting the fatty phase, mention may be made of oils, and in particular mineral oils (liquid petroleum jelly), oils of vegetable origin (avocado oil, soya oil), animal origin (lanolin), synthetic oils (perhydrosqualene), silicone oils (cyclomethicone) and fluorinated oils (perfluoropolyethers). It is also possible to use fatty alcohols such as cetyl alcohol, fatty acids, waxes and gums, and in particular silicone gums, as fatty substances.
De façon préférée, on utilise des huiles de vaseline. Preferably, vaseline oils are used.
La composition selon l'invention peut comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, tel que des cyclodextrines, des coémulsionnants, des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés auto-bronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées. The composition according to the invention may furthermore comprise any additive usually used in the cosmetic or pharmaceutical field, such as cyclodextrins, coemulsifiers, sequestering agents, antioxidants, sunscreens, preservatives, fillers, electrolytes, humectants. , dyes, bases or usual acids, mineral or organic, perfumes, essential oils, cosmetic active ingredients, moisturizers, vitamins, essential fatty acids, sphingolipids, self-tanning compounds such as DHA , soothing and protective agents for the skin such as allantoin. Of course those skilled in the art will take care to choose this or these optional additional compounds, and / or their amount, such that the advantageous properties of the composition according to the invention are not, or not substantially impaired.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. These additives can be present in the composition in a proportion of 0 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
On peut citer comme exemples de cyclodextrines, les ss-cyclodextrines ou les hydroxypropyl ss-cyclodextrines. Examples of cyclodextrins are ss-cyclodextrins or hydroxypropyl ss-cyclodextrins.
On peut citer comme exemple d'agents séquestrants, l'acide éthylène diamine tétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique, ou leurs mélanges. As an example of sequestering agents, mention may be made of ethylene diamine tetracetic acid (EDTA), as well as its derivatives or its salts, dihydroxyethylglycine, citric acid, tartaric acid, or mixtures thereof.
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On peut citer comme exemples d'agents anti-irritants, l'Aloa vera, l'Allantoine, la farine d'avoine, l'acétate de tocophérol. Examples of anti-irritant agents include Aloa vera, Allantoine, oatmeal, tocopherol acetate.
On peut citer comme exemples de conservateurs le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens, ou leurs mélanges. Examples of preservatives include benzalkonium chloride, phenoxyethanol, benzyl alcohol, diazolidinyl urea, parabens, or mixtures thereof.
On peut citer comme exemples d'agents humectants, la glycérine et le sorbitol. Examples of humectants include glycerin and sorbitol.
L'invention concerne donc un procédé de stabilisation chimique d'un rétinoide solubilisé au sein d'une composition pharmaceutique par ajout d'une base pour salifier le rétinoide. The invention thus relates to a process for chemical stabilization of a solubilized retinoid in a pharmaceutical composition by adding a base to salify the retinoid.
En particulier, l'invention concerne un procédé de stabilisation chimique d'un rétinoide solubilisé de formule :
au sein d'une composition pharmaceutique par ajout d'une base pour salifier le rétinoide. In particular, the invention relates to a process for chemical stabilization of a solubilized retinoid of formula:
in a pharmaceutical composition by adding a base to salify the retinoid.
L'invention concerne également une composition aqueuse pharmaceutique ou cosmétique, obtenue selon le procédé de l'invention. The invention also relates to an aqueous pharmaceutical or cosmetic composition obtained according to the method of the invention.
En particulier, l'invention concerne une composition aqueuse pharmaceutique ou cosmétique, obtenue selon le procédé de l'invention, pour application topique sur la peau, les phanères ou les muqueuses, sous forme d'un gel aqueux, caractérisée en ce qu'elle contient, dans un milieu physiologiquement acceptable et compatible avec l'application topique sur la peau, les phanères ou les muqueuses : a) 0. 01 à 5 % d'un rétinoide de formule : In particular, the invention relates to an aqueous pharmaceutical or cosmetic composition, obtained according to the process of the invention, for topical application to the skin, superficial body growths or mucous membranes, in the form of an aqueous gel, characterized in that it contains, in a physiologically acceptable medium and compatible with topical application to the skin, superficial body growths or mucous membranes: a) 0.01 to 5% of a retinoid of formula:
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b) 1 à 10 équivalents molaires d'une base minérale pour salifier le rétinoide ; c) 0. 01 à 5 % d'un dérivé acrylique en tant que gélifiant ; d) 40 à 80% d'eau en tant que solvant majoritaire ; e) 5 à 20% d'un glycol en tant que co-solvant.
b) 1 to 10 molar equivalents of a mineral base for salifying the retinoid; c) 0.01 to 5% of an acrylic derivative as a gelling agent; d) 40 to 80% water as the majority solvent; e) 5 to 20% of a glycol as co-solvent.
Une composition aqueuse préférée selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend : a) 0,1% d'acide S-(+)-2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-naphtalen-2-yl)-1-propynyl] benzoïque ; b) 2 équivalents molaires d'hydroxyde de sodium pour salifier le rétinoide ; c) 0,5 % de carbopol 980 ; d) 65 à 75 % d'eau; e) 15 % de propylène glycol. A preferred aqueous composition according to the invention is characterized in that it comprises: a) 0.1% S - (+) - 2-hydroxy-4- [3-hydroxy-3- (5,6, 7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-naphthalen-2-yl) -1-propynyl] benzoic acid; b) 2 molar equivalents of sodium hydroxide for salifying the retinoid; (c) 0.5% of 980 carbopol; d) 65 to 75% water; e) 15% propylene glycol.
La présente invention a aussi pour objet la composition telle que décrite précédemment à titre de médicament. The present invention also relates to the composition as described above as a medicament.
L'invention se rapporte également à l'utilisation de la nouvelle composition telle que décrite précédemment en cosmétique et en dermatologie. The invention also relates to the use of the novel composition as described above in cosmetics and dermatology.
Les compositions selon l'invention étant notamment destinées à un usage en dermatologie, un paramètre important est celui de la libération et pénétration de l'actif que la demanderesse se propose également d'améliorer en proposant les compositions de formule selon l'invention. The compositions according to the invention being especially intended for use in dermatology, an important parameter is that of the release and penetration of the active ingredient that the applicant also proposes to improve by proposing the compositions of formula according to the invention.
De façon surprenante, la demanderesse a constaté que les formulations préférées décrites précédemment présentent de très bons résultats de libération et de pénétration à travers la peau qui s'avèrent même meilleurs que ceux d'un gel simple comportant un fort taux de glycol propénétrant. La composition obtenue selon l'invention présente donc, en Surprisingly, the Applicant has found that the preferred formulations described above have very good results of release and penetration through the skin that are even better than those of a simple gel with a high level of propenetrating glycol. The composition obtained according to the invention thus has, in
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plus d'une bonne stabilité chimique du rétinoide, un bonne libération/pénétration de l'actif. more than a good chemical stability of the retinoid, a good release / penetration of the asset.
De par l'activité marquée des rétinoides dans les domaines de la différentiation et de la prolifération cellulaire, les compositions de l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines thérapeutiques suivants : 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, l'hidradenite supurative, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation telles que les folliculites, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes, le molluscum contagiosum, et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultraviolets notamment dans le cas des kératoses actiniques, 5) pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique, ou pour réduire les pigmentations, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, 6) pour traiter de manière préventive ou curative les troubles de la cicatrisation, les ulcères cutanés, pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation, 7) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple, 8) dans le traitement de toute affection d'origine fongique au niveau cutané tel que le tinea pedis et le tinea versicolor, 9) dans le traitement d'affections dermatologiques à composante immunologique, Due to the marked activity of retinoids in the fields of differentiation and cell proliferation, the compositions of the invention are particularly suitable in the following therapeutic areas: 1) for treating dermatological conditions related to a disorder of keratinization involving on differentiation and proliferation especially to treat vulgar, comedonal, polymorphic, rosacea acne, nodulocystic acne, conglobata, senile acnes, secondary acnes such as solar acne, medicinal or professional, supurative hidradenitis, 2 ) to treat other types of keratinization disorders, including ichthyosis, ichthyosiform states, Darrier's disease, palmoplantar keratoderma, leukoplakia and leukoplasiform states, cutaneous or mucosal lichen (buccal), 3) to treat other dermatological conditions related to a keratinization disorder with an inflammatory and / or immunoallergic component and in particular all forms of psoriasis, be it cutaneous, mucous or ungual, and even psoriatic arthritis, or cutaneous atopy, such as eczema or respiratory atopy. or gingival hypertrophy; the compounds can also be used in certain inflammatory conditions not having a keratinization disorder such as folliculitis, 4) to treat all dermal or epidermal proliferations whether benign or malignant, whether or not of origin such as common warts, flat warts, molluscum contagiosum, and verruciform epidermodysplasia, oral or florid papillomatosis and ultraviolet-induced proliferations, particularly in actinic keratoses, 5) to repair or fight against aging of the skin, be it photoinduced or chronological, or to reduce pigmentations, or any pathologies associated with chronological or actinic aging, 6) to treat, in a preventive or curative way, healing disorders, cutaneous ulcers, to prevent or repair stretch marks, or to promote healing isation, 7) to fight against sebaceous function disorders such as acne hyperseborrhea or simple seborrhea, 8) in the treatment of any condition of cutaneous fungal origin such as tinea pedis and tinea versicolor, 9) in the treatment of dermatological disorders with an immunological component,
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10) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U. V., et 11) dans le traitement d'affections dermatologiques liées à une inflammation ou une infection des tissus environnants le follicule pileux, notamment dues à une colonisation ou infection microbienne notamment l'impétigo, la dermite seborrhéique, la folliculite, le sycosis barbae ou impliquant tout autre agent bactérien ou fongique. 10) in the treatment of cutaneous disorders due to exposure to UV radiation, and 11) in the treatment of dermatological conditions related to inflammation or infection of the tissues surrounding the hair follicle, in particular due to colonization or microbial infection, particularly the impetigo, seborrheic dermatitis, folliculitis, sycosis barbae or any other bacterial or fungal agent.
Les compositions selon l'invention sont particulièrement adaptées au traitement, de manière préventive ou curative, des acnés vulgaires ou du psoriasis. The compositions according to the invention are particularly suitable for the treatment, in a preventive or curative manner, of acne vulgaris or psoriasis.
Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour ta repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique. The compositions according to the invention also find application in the cosmetic field, in particular for the treatment of acne-prone skin, for hair regrowth, anti-hair loss, to combat the oily appearance of the skin or skin. hair, in protection against the harmful aspects of the sun or in the treatment of physiologically dry skin, to prevent and / or to fight against photo-induced or chronological aging.
Les compositions selon l'invention trouvent aussi une application dans l'hygiène corporelle et capillaire. The compositions according to the invention also find application in body and hair hygiene.
Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer le procédé selon l'invention et les compositions obtenues selon ce procédé, sans toutefois en limiter la portée. Des résultats de stabilités physiques et chimiques ainsi que de libération et pénétration de l'actif sont également donnés à titre d'illustration. The examples of formulations below make it possible to illustrate the process according to the invention and the compositions obtained according to this process, without however limiting the scope thereof. Results of physical and chemical stability as well as release and penetration of the asset are also given by way of illustration.
Exemple 1 : Procédé de stabilisation chimique du rétinoide solublisé au sein des compositions pharmaceutiques selon l'invention Le rétinoide est solubilisé et salifié en présence de la base soit : a) dans la phase active, constituée du co-solvant et de la base, par simple agitation magnétique, b) dans la phase aqueuse constitué du solvant , du co-solvant, et de la base, la phase aqueuse pouvant également comporter des additifs tels que décrit dans le texte de la présente invention. EXAMPLE 1 Method for the Chemical Solubilization of the Retinoid Solublized in the Pharmaceutical Compositions According to the Invention The retinoid is solubilized and salified in the presence of the base either: a) in the active phase, consisting of the co-solvent and the base, by simple magnetic stirring, b) in the aqueous phase consisting of the solvent, the co-solvent, and the base, the aqueous phase may also include additives as described in the text of the present invention.
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Les exemples suivants concernent des compositions dont la phase active et/ou phase aqueuse est préparée selon le procédé décrit. The following examples relate to compositions in which the active phase and / or aqueous phase is prepared according to the method described.
Exemple 2 : Gel aqueux
<tb>
<tb> NOMS <SEP> COMMERCIAUX <SEP> NOMS <SEP> INCI <SEP> %
<tb> EAU <SEP> Water <SEP> 75.88
<tb> METHYL <SEP> PARABEN <SEP> Methyl <SEP> paraben <SEP> 0. <SEP> 15
<tb> GLYCERINE <SEP> Glycerin <SEP> 5. <SEP> 00
<tb> ALLANTOINE <SEP> Allantoin <SEP> 0. <SEP> 20
<tb> EDTA <SEP> 2 <SEP> Na <SEP> Sodium <SEP> Edetate <SEP> 0.10
<tb> CARBOPOL <SEP> 980 <SEP> NF <SEP> Carbomer <SEP> 0.50
<tb> SOUDE <SEP> (SOLUTION <SEP> à <SEP> 10%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 2.00
<tb> PROPYLENE <SEP> GLYCOL <SEP> Propylene <SEP> glycol <SEP> 15. <SEP> 00
<tb> Acide <SEP> S- <SEP> (+)-2-hydroxy-4-[3- <SEP> Activeingredient <SEP> 0. <SEP> 10
<tb> hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-
<tb> 5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalen-2yl)-1-propynyl] <SEP> benzoïque
<tb> SOUDE <SEP> (SOLUTION <SEP> à <SEP> 1%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 1.07
<tb>
Mode opératoire : - Phase active : Elle se prépare par le procédé de l'exemple la) par solubilisation magnétique du propylene glycol, de la soude et du rétinoide. <Tb>
<tb> NAMES <SEP> COMMERCIAL <SEP> NAME <SEP> INCI <SEP>%
<tb> WATER <SEP> Water <SEP> 75.88
<tb> METHYL <SEP> PARABEN <SEP> Methyl <SEP> paraben <SEP> 0. <SEP> 15
<tb> GLYCERIN <SEP> Glycerin <SEP> 5. <SEP> 00
<tb> ALLANTOINE <SEP> Allantoin <SEP> 0. <SEP> 20
<tb> EDTA <SEP> 2 <SEP> Na <SEP> Sodium <SEP> Edetate <SEP> 0.10
<tb> CARBOPOL <SEP> 980 <SE> NF <SEP> Carbomer <SEP> 0.50
<tb> SODIUM <SEP> (SOLUTION <SEP> to <SEP> 10%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 2.00
<tb> PROPYLENE <SEP> GLYCOL <SEP> Propylene <SEP> Glycol <SEP> 15. <SEP> 00
<tb> Acid <SEP> S- <SEP> (+) - 2-hydroxy-4- [3- <SEP> Activeingredient <SEP> 0. <SEP> 10
<tb> hydroxy-3- (5,6,7,8-tetrahydro-
<tb> 5,5,8,8-tetramethyl-naphthalen-2-yl) -1-propynyl] <SEP> benzoic
<tb> SODIUM <SEP> (SOLUTION <SEP> to <SEP> 1%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 1.07
<Tb>
Procedure: Active Phase: It is prepared by the method of Example 1a) by magnetic solubilization of propylene glycol, sodium hydroxide and retinoid.
- Phase aqueuse : A chaud (80 C)assurer une parfaite solubilisation du Méthyl paraben, de la glycérine, de l'allantoine, de l'EDTA. - Aqueous phase: Hot (80 C) ensure perfect solubilization of methyl paraben, glycerine, allantoin, EDTA.
Assurer ensuite une parfaite dispersion du carbopol dans cette phase. Neutraliser le gel. Then ensure a perfect dispersion of the carbopol in this phase. Neutralize the gel.
Y incorporer la phase active. Incorporate the active phase.
Exemple 3 :Gel aqueux avec cvclodextrines
<tb>
<tb> NOMS <SEP> COMMERCIAUX <SEP> NOMS <SEP> INCI <SEP> %
<tb> EAU <SEP> Water <SEP> 40.43
<tb> METHYL <SEP> PARABEN <SEP> Methyl <SEP> paraben <SEP> 0. <SEP> 15
<tb> <Tb>
<tb> NAMES <SEP> COMMERCIAL <SEP> NAME <SEP> INCI <SEP>%
<tb> WATER <SEP> Water <SEP> 40.43
<tb> METHYL <SEP> PARABEN <SEP> Methyl <SEP> paraben <SEP> 0. <SEP> 15
<Tb>
<Desc/Clms Page number 12> <Desc / Clms Page number 12>
<tb>
<tb> GLYCERINE <SEP> Glycerin <SEP> 5. <SEP> 00
<tb> CARBOPOL <SEP> 980 <SEP> NF <SEP> Carbomer <SEP> ~~~ <SEP> 0.50
<tb> SOUDE <SEP> (SOLUTION <SEP> à <SEP> 10%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 2.00
<tb> EAU <SEP> Water <SEP> 45.00
<tb> PROPYLENE <SEP> GLYCOL <SEP> Propylene <SEP> Glycol <SEP> 5. <SEP> 00
<tb> P <SEP> CYCLODEXTRINES <SEP> Cyclodextrin <SEP> 0. <SEP> 75
<tb> SOUDE <SEP> (SOLUTION <SEP> à <SEP> 1 <SEP> %) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 1.07
<tb> Acide <SEP> S-(+)-2-hydroxy-4-[3- <SEP> Active <SEP> ingrédient <SEP> 0. <SEP> 10
<tb> hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-
<tb> 5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalen-2yl)-1-propynyl] <SEP> benzoïque
<tb>
Mode opératoire : La phase active qui est dans ce cas également la phase aqueuse, se préparent par le procédé de l'exemple 1 b) par solubilisation du rétinoide en présence de soude dans l'eau, le propylène glycol et les cyclodextrines. <Tb>
<tb> GLYCERIN <SEP> Glycerin <SEP> 5. <SEP> 00
<tb> CARBOPOL <SEP> 980 <SEP> NF <SEP> Carbomer <SEP> ~~~ <SEP> 0.50
<tb> SODIUM <SEP> (SOLUTION <SEP> to <SEP> 10%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 2.00
<tb> WATER <SEP> Water <SEP> 45.00
<tb> PROPYLENE <SEP> GLYCOL <SEP> Propylene <SEP> Glycol <SEP> 5. <SEP> 00
<tb> P <SEP> CYCLODEXTRINS <SEP> Cyclodextrin <SEP> 0. <SEP> 75
<tb> SODIUM <SEP> (SOLUTION <SEP> to <SEP> 1 <SEP>%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 1.07
<tb> Acid <SEP> S - (+) - 2-hydroxy-4- [3- <SEP> Active <SEP> ingredient <SEP> 0. <SEP> 10
<tb> hydroxy-3- (5,6,7,8-tetrahydro-
<tb> 5,5,8,8-tetramethyl-naphthalen-2-yl) -1-propynyl] <SEP> benzoic
<Tb>
Procedure: The active phase, which is in this case also the aqueous phase, is prepared by the method of Example 1b) by solubilization of the retinoid in the presence of sodium hydroxide in water, propylene glycol and cyclodextrins.
Exemple 4 : Emulsion huile / eau
<tb>
<tb> NOMS <SEP> COMMERCIAUX <SEP> NOMS <SEP> INCI <SEP> %
<tb> MARCOL <SEP> 172 <SEP> Mineral <SEP> oil <SEP> 10. <SEP> 00
<tb> EUMULGIN <SEP> B2 <SEP> Ceteareth-20 <SEP> 0. <SEP> 50
<tb> BHT <SEP> Butyl <SEP> hydroxy <SEP> toluene <SEP> 0. <SEP> 05
<tb> PROPYL <SEP> PARABEN <SEP> Propyl <SEP> paraben <SEP> 0. <SEP> 15
<tb> EAU <SEP> Water <SEP> 65.78
<tb> GLYCERINE <SEP> Glycerin <SEP> 5. <SEP> 00
<tb> ALLANTOINE <SEP> Allantoin <SEP> 0. <SEP> 20
<tb> CARBOPOL <SEP> 980 <SEP> NF <SEP> Carbomer <SEP> 0.15
<tb> PEMULEN <SEP> TR1 <SEP> Acrylates/C10-30AlkylAcrylate <SEP> 0. <SEP> 30
<tb> crosspolymer
<tb> SOUDE <SEP> (SOLUTION <SEP> à <SEP> 10%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 1.70
<tb> PROPYLENE <SEP> GLYCOL <SEP> Propylene <SEP> glycol <SEP> 15. <SEP> 00
<tb> Acide <SEP> S-(+)-2-hydroxy-4-[3- <SEP> Active <SEP> ingrédient <SEP> 0. <SEP> 10
<tb> hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-
<tb> 5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalen-2yl)-1-propynyl] <SEP> benzoïque
<tb> SOUDE <SEP> (SOLUTION <SEP> à <SEP> 1 <SEP> %) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 1.07
<tb> <Tb>
<tb> NAMES <SEP> COMMERCIAL <SEP> NAME <SEP> INCI <SEP>%
<tb> MARCOL <SEP> 172 <SEP> Mineral <SEP> oil <SEP> 10. <SEP> 00
<tb> EUMULGIN <SEP> B2 <SEP> Ceteareth-20 <SEP> 0. <SEP> 50
<tb> BHT <SEP> Butyl <SEP> hydroxy <SEP> toluene <SEP> 0. <SEP> 05
<tb> PROPYL <SEP> PARABEN <SEP> Propyl <SEP> paraben <SEP> 0. <SEP> 15
<tb> WATER <SEP> Water <SEP> 65.78
<tb> GLYCERIN <SEP> Glycerin <SEP> 5. <SEP> 00
<tb> ALLANTOINE <SEP> Allantoin <SEP> 0. <SEP> 20
<tb> CARBOPOL <SEP> 980 <SE> NF <SEP> Carbomer <SEP> 0.15
<tb> PEMULEN <SEP> TR1 <SEP> Acrylates / C10-30AlkylAcrylate <SEP> 0. <SEP> 30
<tb> crosspolymer
<tb> SODIUM <SEP> (SOLUTION <SEP> to <SEP> 10%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 1.70
<tb> PROPYLENE <SEP> GLYCOL <SEP> Propylene <SEP> Glycol <SEP> 15. <SEP> 00
<tb> Acid <SEP> S - (+) - 2-hydroxy-4- [3- <SEP> Active <SEP> ingredient <SEP> 0. <SEP> 10
<tb> hydroxy-3- (5,6,7,8-tetrahydro-
<tb> 5,5,8,8-tetramethyl-naphthalen-2-yl) -1-propynyl] <SEP> benzoic
<tb> SODIUM <SEP> (SOLUTION <SEP> to <SEP> 1 <SEP>%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 1.07
<Tb>
<Desc/Clms Page number 13><Desc / Clms Page number 13>
Mode opératoire: - Phase active : Elle se prépare par le procédé de l'exemple la) par solubilisation magnétique du propylene glycol, de la soude et du rétinoide. Procedure: Active Phase: It is prepared by the method of Example 1a) by magnetic solubilization of propylene glycol, sodium hydroxide and retinoid.
- Phase aqueuse : Peser l'eau, la glycerine et l'allantoine dans le bécher de formulation et monter la température à 80 C. - Aqueous phase: Weigh the water, glycerine and allantoin in the formulation beaker and raise the temperature to 80 C.
Assurer une parfaite solubilisation du Carbopol et du Pemulen sous agitation Rayneri. Ensure perfect solubilization of Carbopol and Pemulen with Rayneri stirring.
- Phase grasse : Peser la phase grasse comprenant le Marcol 172 l'Eumulgin B2, le BHT et le propyl paraben et monter la température à 80 C Réaliser l'émulsification à 80 C sous agitation Rayneri pendant 20 min, puis refroidir progressivement à 50 A 50 C, neutraliser les gélifiants et ajouter la phase active sous agitation. Fatty phase: Weigh the fatty phase comprising Marcol 172, Eumulgin B2, BHT and propyl paraben and raise the temperature to 80 ° C. Emulsify at 80 ° C. with Rayneri stirring for 20 minutes, then cool gradually to 50 ° C. 50 C, neutralize the gelling agents and add the active phase with stirring.
Exemple 5 : Emulsion huile / eau
<tb>
<tb> NOMS <SEP> COMMERCIAUX <SEP> NOMS <SEP> INCI <SEP> %
<tb> MARCOL <SEP> 172 <SEP> Minerai <SEP> oil <SEP> 10.00
<tb> EUMULGIN <SEP> B2 <SEP> Ceteareth-20 <SEP> 0. <SEP> 50
<tb> BHT <SEP> Butyl <SEP> hydroxy <SEP> toluène <SEP> 0. <SEP> 05
<tb> EAU <SEP> Water <SEP> qs <SEP> 100 <SEP>
<tb> GLYCERINE <SEP> Glycerin <SEP> 5. <SEP> 00
<tb> CARBOPOL <SEP> 980 <SEP> NF <SEP> Carbomer <SEP> 0.2
<tb> Phenoxyethanoi <SEP> Phenoxyethanol <SEP> 1.00
<tb> PEMULEN <SEP> TR1 <SEP> Acrylates/C10-30AlkylAcrylate <SEP> 0. <SEP> 30
<tb> crosspolymer
<tb> SOUDE <SEP> (SOLUTION <SEP> à <SEP> 10%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 1. <SEP> 80
<tb> DIPROPYLENE <SEP> GLYCOL <SEP> Dipropylene <SEP> glycol <SEP> 15. <SEP> 00
<tb> Acide <SEP> S-(+)-2-hydroxy-4-[3- <SEP> Active <SEP> ingrédient <SEP> 0. <SEP> 10
<tb> hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-
<tb> 5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalen-2yl)-1-propynyl] <SEP> benzoïque
<tb> SOUDE <SEP> (SOLUTION <SEP> à <SEP> 1%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 1.07
<tb>
Mode opératoire : - Phase active : Elle se prépare par le procédé de l'exemple 1a) par solubilisation magnétique du propylene glycol, de la soude et du rétinoide <Tb>
<tb> NAMES <SEP> COMMERCIAL <SEP> NAME <SEP> INCI <SEP>%
<tb> MARCOL <SEP> 172 <SEP> Ore <SEP> oil <SEP> 10.00
<tb> EUMULGIN <SEP> B2 <SEP> Ceteareth-20 <SEP> 0. <SEP> 50
<tb> BHT <SEP> Butyl <SEP> hydroxy <SEP> toluene <SEP> 0. <SEP> 05
<tb> WAT <SEP> Water <SEP> qs <SEP> 100 <SEP>
<tb> GLYCERIN <SEP> Glycerin <SEP> 5. <SEP> 00
<tb> CARBOPOL <SEP> 980 <SE> NF <SEP> Carbomer <SEP> 0.2
<tb> Phenoxyethanoi <SEP> Phenoxyethanol <SEP> 1.00
<tb> PEMULEN <SEP> TR1 <SEP> Acrylates / C10-30AlkylAcrylate <SEP> 0. <SEP> 30
<tb> crosspolymer
<tb> WELD <SEP> (SOLUTION <SEP> to <SEP> 10%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 1. <SEP> 80
<tb> DIPROPYLENE <SEP> GLYCOL <SEP> Dipropylene <SEP> Glycol <SEP> 15. <SEP> 00
<tb> Acid <SEP> S - (+) - 2-hydroxy-4- [3- <SEP> Active <SEP> ingredient <SEP> 0. <SEP> 10
<tb> hydroxy-3- (5,6,7,8-tetrahydro-
<tb> 5,5,8,8-tetramethyl-naphthalen-2-yl) -1-propynyl] <SEP> benzoic
<tb> SODIUM <SEP> (SOLUTION <SEP> to <SEP> 1%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 1.07
<Tb>
Procedure: - Active phase: It is prepared by the method of Example 1a) by magnetic solubilization of propylene glycol, soda and retinoid
<Desc/Clms Page number 14><Desc / Clms Page number 14>
- Phase aqueuse : Peser l'eau, la glycerine et le phénoxyéthanol dans le bécher de formulation et monter la température à 80 C Assurer une parfaite solubilisation du Carbopol et du Pemulen sous agitation Rayneri. - Aqueous phase: Weigh the water, glycerine and phenoxyethanol in the formulation beaker and raise the temperature to 80 ° C. Ensure a perfect solubilization of Carbopol and Pemulen with Rayneri stirring.
- Phase grasse : Peser la phase grasse comprenant le Marcol 172 l'Eumulgin B2 et le BHT et monter la température à 80 C. - Fatty phase: Weigh the fat phase including Marcol 172 Eumulgin B2 and BHT and raise the temperature to 80 C.
Réaliser l'émulsification à 80 C sous agitation Rayneri pendant 20 min, puis refroidir progressivement à 50 A 50 C, neutraliser les gélifiants et ajouter la phase active sous agitation. Perform the emulsification at 80 C with Rayneri stirring for 20 min, then cool gradually to 50 to 50 C, neutralize the gelling agents and add the active phase with stirring.
Exemple 6 : Gel aqueux
<tb>
<tb> NOMS <SEP> COMMERCIAUX <SEP> NOMS <SEP> INCI <SEP> %
<tb> EAU <SEP> Water <SEP> 75.93
<tb> METHYL <SEP> PARABEN <SEP> Methyl <SEP> paraben <SEP> 0. <SEP> 15
<tb> BHT <SEP> Butyl <SEP> hydroxy <SEP> toluene <SEP> 0. <SEP> 05
<tb> GLYCERINE <SEP> Glycerin <SEP> 5. <SEP> 00
<tb> ALLANTOINE <SEP> Allantoin <SEP> 0. <SEP> 20
<tb> CARBOPOL <SEP> 980 <SEP> NF <SEP> Carbomer <SEP> 0. <SEP> 50
<tb> SOUDE <SEP> (SOLUTION <SEP> à <SEP> 10%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 2.00
<tb> PROPYLENE <SEP> GLYCOL <SEP> Propylene <SEP> glycol <SEP> 15. <SEP> 00
<tb> Acide <SEP> S-(+)-2-hydroxy-4-[3- <SEP> Active <SEP> ingredient <SEP> 0. <SEP> 10
<tb> hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-
<tb> 5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalen-2yl)-1-propynyl] <SEP> benzoïque
<tb> SOUDE <SEP> (SOLUTION <SEP> à <SEP> 1 <SEP> %) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 1.07
<tb>
Mode opératoire : - Phase active : Elle se prépare par le procédé de l'exemple 1 a) par solubilisation magnétique du propylene glycol, de la soude et du rétinoide. <Tb>
<tb> NAMES <SEP> COMMERCIAL <SEP> NAME <SEP> INCI <SEP>%
<tb> WATER <SEP> Water <SEP> 75.93
<tb> METHYL <SEP> PARABEN <SEP> Methyl <SEP> paraben <SEP> 0. <SEP> 15
<tb> BHT <SEP> Butyl <SEP> hydroxy <SEP> toluene <SEP> 0. <SEP> 05
<tb> GLYCERIN <SEP> Glycerin <SEP> 5. <SEP> 00
<tb> ALLANTOINE <SEP> Allantoin <SEP> 0. <SEP> 20
<tb> CARBOPOL <SEP> 980 <SE> NF <SEP> Carbomer <SEP> 0. <SEP> 50
<tb> SODIUM <SEP> (SOLUTION <SEP> to <SEP> 10%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 2.00
<tb> PROPYLENE <SEP> GLYCOL <SEP> Propylene <SEP> Glycol <SEP> 15. <SEP> 00
<tb> Acid <SEP> S - (+) - 2-hydroxy-4- [3- <SEP> Active <SEP> ingredient <SEP> 0. <SEP> 10
<tb> hydroxy-3- (5,6,7,8-tetrahydro-
<tb> 5,5,8,8-tetramethyl-naphthalen-2-yl) -1-propynyl] <SEP> benzoic
<tb> SODIUM <SEP> (SOLUTION <SEP> to <SEP> 1 <SEP>%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 1.07
<Tb>
Procedure: Active Phase: It is prepared by the method of Example 1 a) by magnetic solubilization of propylene glycol, sodium hydroxide and retinoid.
- Phase aqueuse : A chaud (80 C), assurer une parfaite solubilisation du Méthyl paraben, de la glycérine, de l'allantoine, et du BHT. Assurer ensuite une parfaite dispersion du carbopol dans cette phase. Neutraliser le gel. - Aqueous phase: Hot (80 C), ensure perfect solubilization of methyl paraben, glycerine, allantoin, and BHT. Then ensure a perfect dispersion of the carbopol in this phase. Neutralize the gel.
Y incorporer la phase active. Incorporate the active phase.
<Desc/Clms Page number 15><Desc / Clms Page number 15>
Exemple 7 : Gel aqueux
<tb>
<tb> NOMS <SEP> COMMERCIAUX <SEP> NOMS <SEP> INCI <SEP> %
<tb> EAU <SEP> Water <SEP> 75.93
<tb> METHYL <SEP> PARABEN <SEP> Methyl <SEP> paraben <SEP> 0. <SEP> 15
<tb> BHT <SEP> Butyl <SEP> hydroxy <SEP> toluene <SEP> 0. <SEP> 05
<tb> GLYCERINE <SEP> Glycerin <SEP> 5. <SEP> 00
<tb> ALLANTOINE <SEP> Allantoin <SEP> 0. <SEP> 20
<tb> CARBOPOL <SEP> 980 <SEP> NF <SEP> Carbomer <SEP> 0.50 <SEP>
<tb> SOUDE <SEP> (SOLUTION <SEP> à <SEP> 10%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 2.00
<tb> DIPROPYLENE <SEP> GLYCOL <SEP> Dipropylene <SEP> glycol <SEP> 15. <SEP> 00
<tb> Acide <SEP> S-(+)-2-hydroxy-4-[3- <SEP> Active <SEP> ingredient <SEP> 0. <SEP> 10
<tb> hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-
<tb> 5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalen-2yl)-1-propynyl] <SEP> benzoïque
<tb> SOUDE <SEP> (SOLUTION <SEP> à <SEP> 1 <SEP> %) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> ~~~ <SEP> 1.07
<tb>
Mode opératoire : - Phase active : Elle se prépare par le procédé de l'exemple 1 a) par solubilisation magnétique du propylene glycol, de la soude et du rétinoide. <Tb>
<tb> NAMES <SEP> COMMERCIAL <SEP> NAME <SEP> INCI <SEP>%
<tb> WATER <SEP> Water <SEP> 75.93
<tb> METHYL <SEP> PARABEN <SEP> Methyl <SEP> paraben <SEP> 0. <SEP> 15
<tb> BHT <SEP> Butyl <SEP> hydroxy <SEP> toluene <SEP> 0. <SEP> 05
<tb> GLYCERIN <SEP> Glycerin <SEP> 5. <SEP> 00
<tb> ALLANTOINE <SEP> Allantoin <SEP> 0. <SEP> 20
<tb> CARBOPOL <SEP> 980 <SE> NF <SEP> Carbomer <SEP> 0.50 <SEP>
<tb> SODIUM <SEP> (SOLUTION <SEP> to <SEP> 10%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 2.00
<tb> DIPROPYLENE <SEP> GLYCOL <SEP> Dipropylene <SEP> Glycol <SEP> 15. <SEP> 00
<tb> Acid <SEP> S - (+) - 2-hydroxy-4- [3- <SEP> Active <SEP> ingredient <SEP> 0. <SEP> 10
<tb> hydroxy-3- (5,6,7,8-tetrahydro-
<tb> 5,5,8,8-tetramethyl-naphthalen-2-yl) -1-propynyl] <SEP> benzoic
<tb> SODIUM <SEP> (SOLUTION <SEP> to <SEP> 1 <SEP>%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> ~~~ <SEP> 1.07
<Tb>
Procedure: Active Phase: It is prepared by the method of Example 1 a) by magnetic solubilization of propylene glycol, sodium hydroxide and retinoid.
- Phase aqueuse : A chaud (80 C), assurer une parfaite solubilisation du Méthyl paraben, de la glycérine, de l'allantoine, de l'EDTA. - Aqueous phase: Hot (80 C), ensure perfect solubilization Methyl paraben, glycerin, allantoin, EDTA.
Assurer ensuite une parfaite dispersion du carbopol dans cette phase. Neutraliser le gel. Then ensure a perfect dispersion of the carbopol in this phase. Neutralize the gel.
Y incorporer la phase active. Incorporate the active phase.
Exemple 8 : Gel aqueux
<tb>
<tb> NOMS <SEP> COMMERCIAUX <SEP> NOMS <SEP> INCI <SEP> %
<tb> EAU <SEP> Water <SEP> 75.93
<tb> METHYL <SEP> PARABEN <SEP> Methyl <SEP> paraben <SEP> 0. <SEP> 15
<tb> BHT <SEP> Butyl <SEP> hydroxy <SEP> toluène <SEP> 0. <SEP> 05
<tb> GLYCERINE <SEP> Glycerin <SEP> 5. <SEP> 00
<tb> aloe <SEP> vera <SEP> Aloe <SEP> vera <SEP> 0.20
<tb> CARBOPOL <SEP> 980 <SEP> NF <SEP> Carbomer <SEP> 0.50
<tb> SOUDE <SEP> (SOLUTION <SEP> à <SEP> 10%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 2.00
<tb> DIPROPYLENE <SEP> GLYCOL <SEP> Dipropylene <SEP> glycol <SEP> 15. <SEP> 00
<tb> <Tb>
<tb> NAMES <SEP> COMMERCIAL <SEP> NAME <SEP> INCI <SEP>%
<tb> WATER <SEP> Water <SEP> 75.93
<tb> METHYL <SEP> PARABEN <SEP> Methyl <SEP> paraben <SEP> 0. <SEP> 15
<tb> BHT <SEP> Butyl <SEP> hydroxy <SEP> toluene <SEP> 0. <SEP> 05
<tb> GLYCERIN <SEP> Glycerin <SEP> 5. <SEP> 00
<tb> aloe <SEP> vera <SEP> Aloe <SEP> vera <SEP> 0.20
<tb> CARBOPOL <SEP> 980 <SE> NF <SEP> Carbomer <SEP> 0.50
<tb> SODIUM <SEP> (SOLUTION <SEP> to <SEP> 10%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 2.00
<tb> DIPROPYLENE <SEP> GLYCOL <SEP> Dipropylene <SEP> Glycol <SEP> 15. <SEP> 00
<Tb>
<Desc/Clms Page number 16> <Desc / Clms Page number 16>
<tb>
<tb> Acide <SEP> 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3- <SEP> Active <SEP> ingrédient <SEP> 0. <SEP> 10
<tb> (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-naphtalen-2-yl)-1propynyl] <SEP> benzoïque
<tb> SOUDE <SEP> (SOLUTION <SEP> à <SEP> 1 <SEP> %) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 1.07
<tb>
Mode opératoire : - Phase active : Elle se prépare par le procédé de l'exemple la) par solubilisation magnétique du dipropylene glycol, de la soude et du rétinoide. <Tb>
<tb> Acid <SEP> 2-hydroxy-4- [3-hydroxy-3-SEP] Active <SEP> ingredient <SEP> 0. <SEP> 10
(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-naphthalen-2-yl) -1-propynyl] <SEP> benzoic
<tb> SODIUM <SEP> (SOLUTION <SEP> to <SEP> 1 <SEP>%) <SEP> Sodium <SEP> Hydroxide <SEP> 1.07
<Tb>
Procedure: Active Phase: It is prepared by the method of Example 1a) by magnetic solubilization of dipropylene glycol, sodium hydroxide and retinoid.
- Phase aqueuse : A chaud (80 C), assurer une parfaite solubilisation du Méthyl paraben, de la glycérine, de l'aloe vera, du BHT et de l'eau. - Aqueous phase: Hot (80 C), ensure perfect solubilization of methyl paraben, glycerine, aloe vera, BHT and water.
Assurer ensuite une parfaite dispersion du carbopol dans cette phase. Neutraliser le gel. Then ensure a perfect dispersion of the carbopol in this phase. Neutralize the gel.
Y incorporer la phase active. Incorporate the active phase.
Exemple 9 : Stabilité. Example 9: Stability.
9. A. Stabilité chimique de l'acide 2-hvdroxv-4-r3-hvdroxv-3-(5.6.7.8-tétrahvdro-5.5.8.8- tétraméthyl-naphtalen-2-yl)-1-propynyl] benzoïque ci-après désigné actif dans cet exemple) dans un gel glycolique simple avec et sans salification Cinq compositions simples ont été réalisées dans le but de vérifier la stabilité chimique de l'actif avec ou sans salification. 9. A. Chemical stability of 2-hydroxy-4-r3-hydroxy-3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-naphthalen-2-yl) -1-propynyl] benzoic acid hereinafter designated active in this example) in a simple glycolic gel with and without salification Five simple compositions were made in order to verify the chemical stability of the active ingredient with or without salification.
Détails des compositions des formules :
<tb>
<tb> Ingrédients <SEP> (%) <SEP> Formule <SEP> N 1 <SEP> Formule <SEP> N 2 <SEP> Formule <SEP> N 3 <SEP> Formule <SEP> N 4 <SEP> Formule <SEP> N 5
<tb> actif <SEP> 0. <SEP> 1 <SEP> 0. <SEP> 1 <SEP> 0. <SEP> 1 <SEP> 0. <SEP> 1 <SEP> 0.1
<tb> Sous <SEP> forme <SEP> Sous <SEP> forme <SEP> Sous <SEP> forme <SEP> Sous <SEP> forme <SEP> Sous <SEP> forme
<tb> non <SEP> salifié <SEP> salifiée <SEP> par <SEP> la <SEP> salifiée <SEP> par <SEP> la <SEP> salifiée <SEP> par <SEP> la <SEP> salifiée <SEP> par <SEP> la
<tb> base <SEP> ajoutée <SEP> base <SEP> ajoutée <SEP> base <SEP> ajoutée <SEP> base <SEP> ajoutée
<tb> Propylène <SEP> Glycol <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> 75
<tb> Ethanol <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP>
<tb> Eau <SEP> 20 <SEP> 18 <SEP> 18 <SEP> 18 <SEP> 18
<tb> L-Lysine <SEP> 1.02
<tb> équivalent
<tb> Hydroxyde <SEP> de <SEP> 1.02
<tb> Lithium <SEP> équivalent
<tb> Hydroxyde <SEP> de <SEP> 1.02
<tb> Sodium <SEP> équivalent <SEP> 1.02
<tb> Triéthanolamine <SEP> 1. <SEP> 02
<tb> ~~~~~~~~~ <SEP> équivalent
<tb> <Tb>
<tb> Ingredients <SEP> (%) <SEP> Formula <SEP> N 1 <SEP> Formula <SEP> N 2 <SEP> Formula <SEP> N 3 <SEP> Formula <SEP> N 4 <SEP> Formula <SEP> N 5
<tb> active <SEP> 0. <SEP> 1 <SEP> 0. <SEP> 1 <SEP> 0. <SEP> 1 <SEP> 0. <SEP> 1 <SEP> 0.1
<tb> Under <SEP> Form <SEP> Under <SEP> Form <SEP> Under <SEP> Form <SEP> Under <SEP> Form <SEP> Under <SEP> Form
<tb> no <SEP> salified <SEP> salified <SEP> with <SEP> the <SEP> salified <SEP> with <SEP> the <SEP> salified <SEP> with <SEP> the <SEP> salified <SEP > by <SEP>
<tb> base <SEP> added <SEP> base <SEP> added <SEP> base <SEP> added <SEP> base <SEP> added
<tb> Propylene <SEP> Glycol <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> 75
<tb> Ethanol <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP>
<tb> Water <SEP> 20 <SEP> 18 <SEP> 18 <SEP> 18 <SEP> 18
<tb> L-Lysine <SEP> 1.02
<tb> equivalent
<tb> Hydroxide <SEP> of <SEP> 1.02
<tb> Lithium <SEP> equivalent
<tb> Hydroxide <SEP> of <SEP> 1.02
<tb> Sodium <SEP> Equivalent <SEP> 1.02
<tb> Triethanolamine <SEP> 1. <SEP> 02
<tb> ~~~~~~~~~ <SEP> equivalent
<Tb>
<Desc/Clms Page number 17><Desc / Clms Page number 17>
Les concentrations en actif sont mesurées aux temps 0, 15 et 28 jours et données dans le tableau suivant :
<tb>
<tb> Formule <SEP> Concentration <SEP> Concentration <SEP> Concentration <SEP> Concentration
<tb> théorique <SEP> (% <SEP> (en <SEP> %) <SEP> à <SEP> Temps <SEP> (en <SEP> %) <SEP> à <SEP> 15 <SEP> (en <SEP> %) <SEP> à <SEP> 28 <SEP>
<tb> m/m) <SEP> 0 <SEP> jours <SEP> jours
<tb> Formule <SEP> 1 <SEP> 99 <SEP> 98 <SEP> 64 <SEP> 47
<tb> Formule <SEP> 2 <SEP> 103 <SEP> 98 <SEP> 95 <SEP> 97
<tb> Formule <SEP> 3 <SEP> 99 <SEP> 99 <SEP> 98 <SEP> 99 <SEP>
<tb> Formule <SEP> 4 <SEP> 99 <SEP> 100 <SEP> 96 <SEP> 98
<tb> Formule <SEP> 5 <SEP> 99 <SEP> 100 <SEP> 96 <SEP> 99
<tb>
Les résultats montrent une excellente stabilité chimique dans les cas où l'actif est présent sous la forme salifiée. <Tb>
<tb> Formula <SEP> Concentration <SEP> Concentration <SEP> Concentration <SEP> Concentration
<tb> theoretical <SEP> (% <SEP> (in <SEP>%) <SEP> to <SEP> Time <SEP> (in <SEP>%) <SEP> to <SEP> 15 <SEP> (in <SEP>%) <SEP> to <SEP> 28 <SEP>
<tb> m / m) <SEP> 0 <SEP> days <SEP> days
<tb> Formula <SEP> 1 <SEP> 99 <SEP> 98 <SEP> 64 <SEP> 47
<tb> Formula <SEP> 2 <SEP> 103 <SEP> 98 <SEP> 95 <SEP> 97
<tb> Formula <SEP> 3 <SEP> 99 <SEP> 99 <SEP> 98 <SEP> 99 <SEP>
<tb> Formula <SEP> 4 <SEP> 99 <SEP> 100 <SEP> 96 <SEP> 98
<tb> Formula <SEP> 5 <SEP> 99 <SEP> 100 <SEP> 96 <SEP> 99
<Tb>
The results show excellent chemical stability in cases where the active ingredient is present in the salified form.
9.B. Stabilité physique et chimique de l'exemple 2 : Gel aqueux
<tb>
<tb> Stabilité <SEP> physique <SEP> 1 <SEP> mois <SEP> à <SEP> TA <SEP> et <SEP> 45 C <SEP> RAS
<tb> Stabilité <SEP> physique <SEP> 2 <SEP> mois <SEP> à <SEP> TA <SEP> et <SEP> 45 C <SEP> RAS
<tb> Stabilité <SEP> chimique <SEP> à <SEP> TO <SEP> 99. <SEP> 4%
<tb> TA <SEP> 97.7%
<tb> Stabilité <SEP> chimique <SEP> à <SEP> T1 <SEP> mois
<tb> T <SEP> 45 C <SEP> 97. <SEP> 6%
<tb> TA <SEP> 99.4%
<tb> Stabilité <SEP> chimique <SEP> à <SEP> T3mois
<tb> T <SEP> 45 C <SEP> 97. <SEP> 6%
<tb>
9.C. Stabilité physique et chimique de l'exemple 3 : Gel cvclodextrines
<tb> Stability <SEP> Physical <SEP> 1 <SEP> months <SEP> to <SEP> TA <SEP> and <SEP> 45 C <SEP> RAS
<tb> Stability <SEP> Physical <SEP> 2 <SEP> months <SEP> to <SEP> TA <SEP> and <SEP> 45 C <SEP> RAS
<tb> Stability <SEP> Chemical <SEP> to <SEP> TO <SEP> 99. <SEP> 4%
<tb> TA <SEP> 97.7%
<tb> Stability <SEP> Chemical <SEP> to <SEP> T1 <SEP> months
<tb> T <SEP> 45 C <SEP> 97. <SEP> 6%
<tb> TA <SEP> 99.4%
<tb> Stability <SEP> Chemical <SEP> to <SEP> T3months
<tb> T <SEP> 45 C <SEP> 97. <SEP> 6%
<Tb>
9.C. Physical and Chemical Stability of Example 3: Cvclodextrin Gel
<tb>
<tb> Stabilité <SEP> physique <SEP> 1 <SEP> mois <SEP> à <SEP> TA <SEP> et <SEP> 45 C <SEP> RAS
<tb> Stabilité <SEP> physique <SEP> 2 <SEP> mois <SEP> à <SEP> TA <SEP> et <SEP> 45 C <SEP> RAS
<tb> <Tb>
<tb> Stability <SEP> Physical <SEP> 1 <SEP> months <SEP> to <SEP> TA <SEP> and <SEP> 45 C <SEP> RAS
<tb> Stability <SEP> Physical <SEP> 2 <SEP> months <SEP> to <SEP> TA <SEP> and <SEP> 45 C <SEP> RAS
<Tb>
<Desc/Clms Page number 18> <Desc / Clms Page number 18>
<tb>
<tb> Stabilité <SEP> chimique <SEP> à <SEP> TO <SEP> 100.1%
<tb> TA <SEP> 100.0%
<tb> Stabilité <SEP> chimique <SEP> à <SEP> T1 <SEP> mois <SEP>
<tb> T <SEP> 45 C <SEP> 99. <SEP> 6%
<tb> TA <SEP> 102.2%
<tb> Stabilité <SEP> chimique <SEP> à <SEP> T3mois
<tb> T <SEP> 45 C <SEP> 101. <SEP> 7%
<tb>
9. D. Stabilité physique et chimique de t'exempte 5 : Emulsion huile dans eau
<tb> Stability <SEP> Chemical <SEP> to <SEP> TO <SEP> 100.1%
<tb> TA <SEP> 100.0%
<tb> Stability <SEP> Chemical <SEP> to <SEP> T1 <SEP> Month <SEP>
<tb> T <SEP> 45 C <SEP> 99. <SEP> 6%
<tb> TA <SEP> 102.2%
<tb> Stability <SEP> Chemical <SEP> to <SEP> T3months
<tb> T <SEP> 45 C <SEP> 101. <SEP> 7%
<Tb>
9. D. Physical and Chemical Stability of Exempt 5: Oil-in-Water Emulsion
<tb>
<tb> Stabilité <SEP> physique <SEP> 1 <SEP> mois <SEP> à <SEP> TA <SEP> et <SEP> 45 C <SEP> RAS
<tb> Stabilité <SEP> physique <SEP> 2 <SEP> mois <SEP> à <SEP> TA <SEP> et <SEP> 45 C <SEP> RAS
<tb> Stabilité <SEP> chimique <SEP> à <SEP> TO <SEP> 100.7%
<tb> TA <SEP> 98.8%
<tb> Stabilité <SEP> chimique <SEP> à <SEP> T1 <SEP> mois <SEP>
<tb> T <SEP> 45 C <SEP> 98. <SEP> 4%
<tb> TA <SEP> 100.7%
<tb> Stabilité <SEP> chimique <SEP> à <SEP> T2mois
<tb> T <SEP> 45 C <SEP> 99. <SEP> 5%
<tb> TA <SEP> 98.7%
<tb> Stabilité <SEP> chimique <SEP> à <SEP> T3mois
<tb> T <SEP> 45 C <SEP> 97. <SEP> 6%
<tb>
Toutes les compositions selon l'invention décrites ci-dessus présentent une excellente stabilité physique et chimique de l'actif solubilisé. <Tb>
<tb> Stability <SEP> Physical <SEP> 1 <SEP> months <SEP> to <SEP> TA <SEP> and <SEP> 45 C <SEP> RAS
<tb> Stability <SEP> Physical <SEP> 2 <SEP> months <SEP> to <SEP> TA <SEP> and <SEP> 45 C <SEP> RAS
<tb> Stability <SEP> Chemical <SEP> to <SEP> TO <SEP> 100.7%
<tb> TA <SEP> 98.8%
<tb> Stability <SEP> Chemical <SEP> to <SEP> T1 <SEP> Month <SEP>
<tb> T <SEP> 45 C <SEP> 98. <SEP> 4%
<tb> TA <SEP> 100.7%
<tb> Stability <SEP> Chemical <SEP> to <SEP> T2months
<tb> T <SEP> 45 C <SEP> 99. <SEP> 5%
<tb> TA <SEP> 98.7%
<tb> Stability <SEP> Chemical <SEP> to <SEP> T3months
<tb> T <SEP> 45 C <SEP> 97. <SEP> 6%
<Tb>
All the compositions according to the invention described above have excellent physical and chemical stability of the solubilized active agent.
Exemple 8 : résultats de libération / pénétration de l'actif Les deux gels selon les exemples 6 et 7 ont été testés comparativement à un gel glycolique simple de formule ci-après riche en glycol propénétrant, afin d'évaluer le niveau de libération et pénétration de l'actif au sein des formules préférées selon l'invention. Example 8: Results of release / penetration of the active agent The two gels according to Examples 6 and 7 were tested in comparison with a single glycolic gel of formula hereinafter rich in propenetrating glycol, in order to evaluate the level of release and penetration. of the active ingredient in the preferred formulas according to the invention.
<Desc/Clms Page number 19> <Desc / Clms Page number 19>
Protocole : La libération pénétration in vitro de Pactif au sein des compostions selon l'invention peut être évaluée sur de la peau humaine totale. Protocol: The in vitro penetration release of Pactif within the compositions according to the invention can be evaluated on total human skin.
La formulation testée est appliquée pendant 16 heures sur des cellules de diffusion en verre (3 mL ; 1cm2). La peau totale non dermatomée a été utilisée. La peau a été fixée sur une cellule de diffusion, le derme étant en contact avec une solution saline physiologique supplémentée à 0. 25 % (p/p) par un émulsionnant (liquide récepteur). Le système a été maintenu en mode statique (pas de renouvellement du liquide récepteur en fonction du temps). The tested formulation is applied for 16 hours on glass diffusion cells (3 mL, 1 cm 2). Total non-dermatomeal skin was used. The skin was fixed on a diffusion cell, the dermis being in contact with a physiological saline solution supplemented with 0. 25% (w / w) by an emulsifier (receiving liquid). The system was maintained in static mode (no renewal of the receiver liquid as a function of time).
Des plasties abdominales et/ou mammaires provenant d'opérations de chirurgie esthétique ont été utilisées. La formulation est appliquée sur ces trois prélèvements de peau différents à raison de 10 mg de formulation par cm2. Les applications ont été réalisées sans occlusion. Les applications étant réalisées en duplicate, les formulations ont donc été appliquées 6 fois au total. Abdominal and / or mammary plasties from cosmetic surgery operations were used. The formulation is applied to these three different skin samples at the rate of 10 mg of formulation per cm 2. The applications were performed without occlusion. Since the applications are made in duplicate, the formulations have been applied a total of 6 times.
A la fin du temps d'application, pour chaque cellule de diffusion, l'excès de surface est enlevé, le liquide récepteur et la peau sont prélevés. L'épiderme (stratum corneum inclus) est séparé du derme. Pour chaque formulation testée, un bilan total du principe actif est calculé en tenant compte de l'excès et des quantités retrouvées dans la peau et dans le liquide récepteur. Les concentrations de principe actif sont déterminées grâce à un dosage HPLC avec à une détection APCI/MS/MS (limite de quantification : 1 ng.mL-1). At the end of the application time, for each diffusion cell, the excess surface is removed, the receiving liquid and the skin are removed. The epidermis (stratum corneum included) is separated from the dermis. For each formulation tested, a total balance of the active ingredient is calculated taking into account the excess and the amounts found in the skin and in the receiving liquid. The concentrations of active principle are determined by an HPLC assay with an APCI / MS / MS detection (limit of quantification: 1 ng.mL-1).
Gel glycolique simple :
<tb>
<tb> NOMS <SEP> COMMERCIAUX <SEP> NOMS <SEP> INCI <SEP> %
<tb> PROPYLENE <SEP> GLYCOL <SEP> Propylene <SEP> glycol <SEP> 75. <SEP> 00
<tb> ETHANOL <SEP> RECTAPUR <SEP> Alcohol <SEP> 5. <SEP> 00
<tb> EAU <SEP> PURIFIEE <SEP> Water <SEP> 18.822
<tb> L-LYSINE <SEP> (50% <SEP> SOLUTION) <SEP> Lysine <SEP> 0.078
<tb> 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3- <SEP> Actif <SEP> 0.1
<tb> (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetramethyl-2-naphthyl)-1propynyl]-benzoic <SEP> acid
<tb> KLUCEL <SEP> HF <SEP> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 1
<tb> <Tb>
<tb> NAMES <SEP> COMMERCIAL <SEP> NAME <SEP> INCI <SEP>%
<tb> PROPYLENE <SEP> GLYCOL <SEP> Propylene <SEP> Glycol <SEP> 75. <SEP> 00
<tb> ETHANOL <SEP> RECTAPUR <SEP> Alcohol <SEP> 5. <SEP> 00
<tb> WATER <SEP> PURIFIED <SEP> Water <SEP> 18.822
<tb> L-LYSINE <SEP> (50% <SEP> SOLUTION) <SEP> Lysine <SEP> 0.078
<tb> 2-Hydroxy-4- [3-hydroxy-3- <SEP> Active <SEP> 0.1
<tb> (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetramethyl-2-naphthyl) -1-propynyl] benzoic acid <SEP> acid
<tb> KLUCEL <SEP> HF <SEP> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 1
<Tb>
<Desc/Clms Page number 20><Desc / Clms Page number 20>
Résultats de libération pénétration :
<tb>
<tb> Formulation <SEP> Quantité <SEP> d'actif <SEP> ayant <SEP> été <SEP> retrouvé <SEP> dans <SEP> le
<tb> milieu <SEP> récepteur.
<tb> <Tb>
<tb> Formulation <SEP> Quantity <SEP> of active <SEP> having <SEP> been <SEP> found <SEP> in <SEP> the
<tb> middle <SEP> receiver.
<Tb>
Gel <SEP> glycolique <SEP> simple <SEP> 0.35 <SEP> 0.06 g <SEP> (3. <SEP> 6% <SEP> de <SEP> la <SEP> dose <SEP> appliquée)
<tb> Gel <SEP> selon <SEP> l'exemple <SEP> 7 <SEP> 0.69 <SEP> 0.25ug <SEP> (8.0% <SEP> de <SEP> la <SEP> dose <SEP> appliquée)
<tb> Gel <SEP> selon <SEP> l'exemple <SEP> 6 <SEP> 1.05 <SEP> 0.13pg <SEP> (11.4% <SEP> de <SEP> la <SEP> dose <SEP> appliquée)
<tb>
Les résultats montrent qu'en plus de la stabilisation chimique de l'actif, les formules optimisées selon l'invention augmentent la biodisponibilité de l'actif dans la peau (respectivement deux à trois fois plus que le gel de référence).<SEP> Glycolic <SEP> Single <SEP> 0.35 <SEP> 0.06 g <SEP> Gel (3. <SEP> 6% <SEP> of <SEP> The <SEP>SEP> dose applied)
<tb> Gel <SEP> according to <SEP> Example <SEP> 7 <SEP> 0.69 <SEP> 0.25ug <SEP> (8.0% <SEP> of <SEP> the <SEP> dose <SEP> applied)
<tb> Gel <SEP> according to <SEP> Example <SEP> 6 <SEP> 1.05 <SEP> 0.13pg <SEP> (11.4% <SEP> of <SEP> the <SEP> dose <SEP> applied)
<Tb>
The results show that, in addition to the chemical stabilization of the active ingredient, the optimized formulas according to the invention increase the bioavailability of the active agent in the skin (respectively two to three times more than the reference gel).
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