FR2789681A1

FR2789681A1 - Nouveaux derives du 8-[(1,4)-benzodioxane-2-ylmethyl]-8- azabicyclo[3,2]octane-3-alkyl urees ou imidazolidinones, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique pour traiter les maladies neurodegeneratives

Info

Publication number: FR2789681A1
Application number: FR9901711A
Authority: FR
Inventors: Patrice Mayer; Thierry Imbert; Marc Marien
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1999-02-12
Filing date: 1999-02-12
Publication date: 2000-08-18

Abstract

La présente invention concerne un composé de formule générale I, (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle Z est un atome d'oxygène ou de soufre. R1 et R2 indépendamment l'un de l'autre, sont choisis dans le groupe formé par un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement liés pour former un cycle imidazolidinone, R3 est choisi dans le groupe formé par un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un halogène, un alcoxy, un méthylènedioxy, un substituant CF3 , CN, CONH2 , NO2 n est égal à 1 ou 2, lorsque n = 1, la position de la substitution de la chaîne carbonée à n atomes de carbone sur le squelette bicyclique tropane en position 3 est équatoriale (), lorsque n = 2, la position de la substitution de la chaîne carbonée à n atomes de carbone sur le squelette bicyclique tropane en position 3 est soit axiale (alpha) soit équatoriale (), ainsi que les formes salifiées de ces composés.

Description

La présente invention concerne les nouveaux dérivés du 8-[(1,4)-benzodioxane-2-ylméthyl]-8-aza-

bicyclo(3,2,1]octane-3-alkyl urées ou imidazolidinones répondant à la formule générale I.

Formule # Les composés de la formule I sont définis par les symboles, par lesquels Z peut être un atome d'oxygène ou de soufre, R1, R2 peuvent être indépendamment, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ils peuvent être liés pour former un cycle imidazolidinone . R3 peut être un hydrogène, alkyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, halogène, alcoxy, méthylènedioxy, CF3, CN, CONH2, NOz et n peut prendre la valeur 1 ou 2. La position de la substitution sur le squelette bicyclique en position 3 est soit axiale soit équatoriale dans le cas où n = 2, par contre toujours équatoriale dans le cas où n = 1.

La présente invention concerne leurs formes salifiées ainsi que leur procédé de préparation.

La présente invention concerne les nouveaux dérivés 8-[(1,4)-benzodioxane-2-ylméthyl]-8-aza-

bicyclo[3,2,1]octane-3-alkyl urées et imidazolidinone ainsi que leur procédé de préparation. Elle concerne aussi l'utilisation de ces composés à titre de médicament, ainsi que pour la préparation d'un médicament utilisé comme agent antagoniste des récepteurs a: adrénergiques et destiné à ce titre à traiter les maladies neurodégénératives et leur évolution. Il a été montré (Mavridis, Neuroscience (1991), 41, 507) que le locus coeruleus jouait un rôle prépondérant dans la récupération des fonctions dopaminergiques altérées par administration de MPTP chez le singe. Sa destruction entraînait une réduction de la récupération. Par ailleurs, des composés ayant une action a2-antagoniste sont montrés comme réduisant les symptômes parkinsoniens chez le singe (Colpaert, Brain Res. Bull., 26,627, 1991) ou chez le rat (Colpaert, Neuropharmacology, 26,1431, 1987) par élévation de la libération de dopamine (Marien, M., Colpaert, F. Effect of (+) -efaroxan on mouse striatal dopamine metabolism in vivo. DOPAMINE 94-Satellite Meeting of the XIIth Int. Congr.

Pharmacology, Quebec City, Canada, July 20-24, 1994).

De plus, un [alpha]2 antagoniste, l'Idazoxan, est montré comme ayant une action bénéfique sur les effets délétères de l'ischémie cérébrale (Gustafson, Exp.

Brain Res., 86,555, 1991 et J. Cereb. Blood Flow Metab., 1990,10, 885) ainsi que dans la paralysie supranucléaire progressive, maladie neurodégénérative (Ghika, Neurology, 41,986, 1991). Il a été également montré que des composés ayant une activité a2

antogoniste provoquent une élévation de la libération d'acétylcholine au niveau du cortex préfrontal (Tellez, J. Neurochem. (1997), 68, 778).

Ainsi, une substance activant le système noradrénergique peut avoir la propriété de s'opposer à la progression de la dégénérescence des neurones impliqués, en réactivant les systèmes des différentes localisations cérébrales, qu'ils soient dopaminergiques, cholinergiques,ou que cela fasse appel à la libération de facteurs de croissance (Fawcett et al. J. Neurosci. (1998), 18, 2808-2821).

Ces composés sont donc utiles dans les cas de maladies neurodégénératives de type Parkinson ou Alzheimer et à leur progression, ainsi que dans les cas d'ischémies, ou de la dépression.

Certains composés permettent de répondre au problème comme, par exemple, les composés décrits dans les demandes de brevet EP-0 486 385, GB-2 244 431, WO 93/13074, EP-0 199 400, WO 94/00841 et WO 94/00715 ainsi que WO 98/62435.

Les composés de la présente invention se différencient de l'art antérieur par le fait qu'ils possèdent un motif benzodioxanne lié à l'azote du système bicyclique tropane. Ce motif étant séparé de l'urée ou de l'imidazolidinone par un enchaînement de
1 ou 2 carbones.

bicyclo(3,2,1]octane-3-alkyl-urées répondant à la formule générale I, dans laquelle la stéréochimie de la substitution sur le squelette bicyclique tropane

en position 3 est soit a, soit ss dans le cas où n = 2, par contre toujours (3 dans le cas où n = 1. Il est entendu que par stéréochimie a on comprend que le substituant est en dessous d'un plan formé par les carbones 1,3 et 5 du bicycle tropane, et par stéréochimie P on comprend que le substituant est au dessus d'un plan formé par ces carbones.

De manière préférentielle on choisira les composés de formule générale I avec Z=0 ou S, n=l ou 2, R1= R2=H ou Ri=Me (méthyle) et R2 =H ou R1 - R2 =CH2CH2 et forment un cycle imidazolidinone, le groupe R3 =H ou NO2 correspondant aux composés suivants :

1-(8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3- ylméthyl]-3-phényl-urée 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-azabicyclo(3.2.1]oct-3-(3 ylméthyl]-3-phényl-thiourée 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo(1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-azabicyclo(3.2.1]oct-3-i ylméthyl]-1-méthyl-3-phényl- urée 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-aza-

bicyclo(3.2.1]oct-3-3 yléthyl]-3-phényl-urée 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-(3 yléthyl]-3-phényl-imidazolidin- 2-one 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-a yléthyl]-3-phényl-urée

1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylrnéthyl)-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-a yléthyl]-3-(2-nitrophényl)-urée

1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-a yléthyl]-3-phényl-imidazolidin- 2-one La présente invention concerne également leur forme salifiée.

L'invention s'étend également au procédé, non exclusif, de préparation de ces composés, caractérisé par le fait que l'on prépare un composé de formule II ou X = oxygène.

Formule Il Le composé de formule II se prépare à partir du benzodioxane-2-méthylamine avec le 2,5-diméthoxytetrahydrofurane en milieu acide selon la methode utilisée pour préparer la N-benzyl nortropinone (Eur.J.Med.Chem. (1983), 19, 105), et conduit à la N- (benzodioxane-2-méthyl)-3-nortropinone (formule II, X=O) . La réaction du TosMIC sur cet intermédiaire fournit le composé cyano correspondant (formule II, X=H,P-CN), qui, par réduction par le système

LiAlH4/HzS04, fournit le dérivé aminométhyl de formule II (X=H, i-CH2NH2) . La réaction de cette amine avec le phénylisocyanate fournit le composé de formule I (n=l, Z=O, Ri=R2=R3=H). La réaction de cette amine avec le phénylisothiocyanate fournit le composé de

formule i (n=l, Z=S, R1=RZ=R3=H) . L'analogue imidazolidinone (formule I, n=l, Z=O, Ri et R2=CH2CH2 et R3=H) est obtenu par réaction de l'aminométhyl

précédemment décrite avec la N-(2-chloroéthyl)-Nchloroformiate-aniline, suivie d'une cyclisation en milieu basique.

Les composés de formule générale I avec n=2 et possédant la chaîne en 3-P sont obtenus à partir du 3-cyano-l-(benzodioxane-2-méthyl)-tropane décrit cidessus. La réduction de ce composé par le DIBAH à basse température fournit l'aldéhyde correspondant, qui est soumis à une nouvelle réaction avec le TosMIC en milieu basique. Le 3-acétonitrile-l-(benzodioxane-

2-méthyl)-tropane obtenu (formule II, X=H,i-CHzCN) est réduit par LiAlH4 puis mis en réaction comme précédemment avec le phénylisocyanate pour fournir le

composé de formule I (n=2, Z=0 et R1=R=R3=H) ou avec la N-(2-chloroéthyl)-N-chloroformiate-aniline suivie d'une cyclisation en milieu basique pour former le

composé de formule I (n=2, Z=0, Rl, R2=CH2CHz, R3=H) avec la chaîne en position ss.

Les composés de formule générale I avec n=2 et possédant un substituant 3-a sont obtenus à partir de la N-(benzodioxane-2-méthyl)-3-nortropinone décrite ci-dessus. La réaction avec le cyanométhyldiéthylphosphonate en présence de NaH conduit au cyanoalkylidène (formule II, X=CHCN) qui est soumis à une hydrogénation catalytique en présence de Ni de

Raney. L'amine obtenue (formule II, X=H, CX-CH2CH2NH2) est comme précédemment mise en réaction avec le phénylisocyanate pour fournir le composé de formule I (n=2, Z=0, R1=R2=R3=H) ou avec la N- (2-chloroéthyl) -Nchloroformiate-aniline suivie d'une cyclisation en

milieu basique pour fournir le composé de formule I (n=2, Z=0, Ri et R2=CH2CH2, Rj=H) avec la chaîne en position a.

La présente invention concerne encore les composés de formule générale II dans laquelle X est choisi dans le groupe formé par un atome d'oxygène doublement lié, un atome d'hydrogène et un groupe CN avec une stéréochimie P, un atome d'hydrogène et un groupe CH2NH2 avec une stéréochimie ss, un atome d'hydrogène et un groupe CH2CH2NH2 avec une stéréochimie a ou ss.

La mise en évidence de l'affinité alpha-2 des composés appartenant à la présente invention est faite sur la base des tests de binding sur le récepteur a2-adrenergique du rat en utilisant le 2méthoxy-idazoxan tritié , [3H) RX821002 comme ligand radioactif séléctif de ces récepteurs ( méthode de N. J. Mallard et coll., Brit. J. Pharmacol. 102,221, 1991).

A titre d'exemple les valeurs de liaison spécifique sont indiquées dans le tableau suivant :

<tb>
<tb> Site <SEP> [alpha]2
<tb> Composés <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> ligand <SEP> [3H]-2-éthoxyidazoxan
<tb> IC50 <SEP> nM
<tb> 4 <SEP> 3,5 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 4,6
<tb>

De plus, l'affinité des composés de la présente invention sur les sous-types des récepteurs humains

a:'A, jazz et jazz a été déterminée selon J. C . Devedj ian et coll. (Eur. J. Pharmacol. (1994) 252, 43-9) en utilisant le [3H] méthoxy idazoxan comme ligand marqué.

Les valeurs des % d'inhibition aux concentrations de 10-7et 10-8 M sont indiquées ci-dessous :

<tb>
<tb> composés <SEP> % <SEP> d'inhibition <SEP> % <SEP> d'inhibition <SEP> % <SEP> d'inhibition
<tb> de
<tb> [alpha]2A <SEP> [alpha]2B <SEP> [alpha]2C
<tb> l'exemple
<tb>

io-'m 10-dM 10-'M 10-nM 10-'M 10-bM

<tb>
<tb> 1 <SEP> 83 <SEP> 42 <SEP> 87 <SEP> 63 <SEP> 96 <SEP> 71 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 80 <SEP> 19 <SEP> 102 <SEP> 57 <SEP> 97 <SEP> 73
<tb> 3 <SEP> 71 <SEP> 29 <SEP> 94 <SEP> 65 <SEP> 94 <SEP> 63
<tb> 4 <SEP> 100 <SEP> 86 <SEP> 108 <SEP> 123 <SEP> 101 <SEP> 95
<tb> 5 <SEP> 102 <SEP> 74 <SEP> 109 <SEP> 99 <SEP> 100 <SEP> 97
<tb> 6 <SEP> 97 <SEP> 63 <SEP> 111 <SEP> 108 <SEP> 100 <SEP> 93
<tb> 7 <SEP> 101 <SEP> 89 <SEP> 108 <SEP> 103 <SEP> 101 <SEP> 97
<tb>
L'étude in vivo de l'inhibition de l' hypothermie induite par le guanabenz ([alpha]2 agoniste) , chez la souris, permet de mettre en évidence l'effet antagoniste des récepteurs [alpha]2 adrénergiques des composés de l'invention, ainsi que leur activité au niveau central (ref. Pharmacol.Biochem.Behav. (1993), 45, 247) .

Les composés de formule I et de formule II selon la présente invention peuvent être utilisés pour la

préparation de médicaments. Les composés de formule I selon la présente invention sont en outre des puissants agents antagonistes des récepteurs [alpha]2 adrénergiques et provoquent ainsi une libération accrue de noradrénaline, au niveau central. Ils peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et présentent un intérêt pour le traitement des maladies neurodégénératives et de leur évolution telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la chorée d'Huntington, la paralysie supranucléaire progressive, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Creutzfeld-Jacob, les troubles cognitifs et mnésiques, les déficits d'attention et de vigilance du sujet âgé, ainsi que la progression ou l'évolution de ces maladies ou de ces troubles, l'hypertension, les troubles ischémiques et post ischémiques cérébraux, la dépression, la narcolepsie, les dysfonctionnements sexuels masculins. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule I et un excipient approprié. Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées de façon adaptée, pour l'administration par voie orale, injectable ou parentérale, sous forme de capsules, de gélules, de comprimés, ou de préparations injectables, à la dose journalière de 0,1 à 200 mg.

Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois en limiter la portée :

EXEMPLE 1 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3p-ylméthyl]-3-phényl-urée. Formule I (Z = 0, n=l, R1=R2=R3=H).

Etape 1 : 8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-one. Formule II (X = 0) Une solution contenant 0,864 mL de 2,5-diméthoxytetrahydrofurane ( 6,66 mmoles) et 10 mL d'une solution HC1 0,1N est chauffée à 80 C pendant lh. Le mélange est alors placé dans un bain de glace et on ajoute 973 mg d'acétone dicarboxylique (6,66 mmoles), 546 mg d'acétate de sodium (7,3 mmoles), 0,5 mL HC1 12N et lg de benzodioxane-2-méthylamine (6,06 mmoles) . La réaction est maintenue à 0 C pendant h h puis à température ambiante pendant 8 h. Le mélange réactionnel est basifié par NaOH 1N, puis extrait par CH2Cl2. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (ether de pétrole/acétate d'éthyle 7/3). On isole 645 mg de produit pur ( rendement : 39 %).

RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : 6,85 ppm ( 4H, m), 4,40 ppm ( 1H, dd, J=2, 3 et 11, 2 Hz) , 4, 30 ppm (m, 1H) , 4,12 ppm (dd, 1H, J=6,7 et 11,2 Hz), 3,59 ppm ( m, 2H), 2, 95 ppm (1H, dd, J=4, 3 et 13, 2 Hz) , 2, 80 ppm (1H, dd, 6,7 et 13,2 Hz), 2,68 ppm (m, 2H) , 2,21 ppm (2H, m), 2,05 ppm ( 2H, m), 1,63 ppm (2H, m).

Etape 2 . 8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2- ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3p-carbonitrile .

Formule II (X = H, P-CN).

Une solution contenant 4,6 g de tropinone obtenue à l'étape 1 (16,8 mmoles) , 80 mL de diméthoxyéthane et 0,980 mL d'éthanol est refroidie à 0 C. On ajoute 3,3 g de TosMIC (16,8 mmoles), puis 3,77 g de tBuOK (33,6 mmoles) par petites fractions. La réaction est agitée à température ambiante pendant lh , puis est chauffée à 80 C pendant 4h. On laisse revenir à température ambiante pendant la nuit, puis on filtre le mélange réactionnel sur BUchner. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par CH2Cl2/HCl 1N.

La phase aqueuse est basifiée par NaOH, puis extraite par CH2Cl2. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 1,77 g de produit brut (rendement : 37%).

RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : 6, 84 ppm ( 4H, m) , 4,36 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11,2 Hz), 4,20 ppm (m, 1H), 4,08 ppm (dd, 1H, J=6, 7 et 11,2 Hz), 3,33 ppm ( m, 1H), 3,27 ppm (m, 1H), 2,72 (1H, m), 2,70 ppm (1H, dd, J=4, 3 et 13,2 Hz), 2,52 ppm (1H, dd, 6,7 et 13,2 Hz), 2,00 ppm (m, 4H), 1,79 ppm (2H, m), 1,53 ppm ( 2H, m) .

Etape 3 : 8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-

ylméthyl) -8-aza-bicyclo [3 .2 . l]octan-3p-aminométhyl .

Formule II (X = H, P-CH2NH2).

On ajoute goutte à goutte 0, 864 mL H2SO4 conc. (16, 2 mmoles) à un mélange contenant 32,3 mL d'une solution

LiAlH/THF 1M (33,4 mmoles) et 30 mL de THF. On observe la formation d'un précipité blanc et d'un dégagement gazeux. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant lh puis le mélange est placé dans un bain de glace. On ajoute alors une solution contenant 4,595 g de cyano de l'étape 2 précédente (16,2 mmoles) dans 10 mL de THF. Après 2h de réaction à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé par Na2SO4/H2O, puis filtré sur fritté. Le résidu solide est lavé par CH2Cl2, puis le filtrat est évaporé à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de

silice ( CH2Cl2/MeOH/NH40H 95/5/0,5). On isole 2, 28 g de produit pur (rendement 49 %).

RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : 6,82 ppm ( 4H, m), 4,38 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11,2 Hz), 4,19 ppm (m, 1H) , 4,05 ppm (dd, 1H, J=6,8 et 11,2 Hz), 3,30 ppm ( m, 1H), 3,27 ppm (m, 1H), 3,21 (1H, m), 2,73 ppm (1H, dd, J=5, 2 et 13, 2 Hz) , 2, 50 ppm (3H, m) , 1,92 ppm (2H, m), 1,68-1,45 ppm (4H, m), 1,37 ppm ( 3H, m).

Etape 4 : 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-

ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3(3-ylméthyl]-3- phényl-urée. Formule I (Z = 0, n=l, Ri=R2=R3=H).

Addition de 0,072 mL de phénylisocyanate ( 0,65 mmole) à une solution de 170 mg d'amine obtenue à l'étape 3 précédente (0,59 mmole) dans 5 mL de CH2C12. La réaction est maintenue à température ambiante pendant lh, puis le solvant est évaporé. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair

sur colonne de silice ( CH2Cl2/MeOH 95/5) . On isole 130 mg de produit pur (rendement 54 %).

RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : :7,29 ppm (4H, m), 7,08 ppm (1H, m), 6,83 ppm ( 4H, m), 6,55 ppm (1H, s échangeable), 4,95 (1H, t échangeable), 4,35 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et Il,2 Hz) , 4,19 ppm (m, 1H) , 4, 04 ppm (dd, 1H, J=6,8 et 11,2 Hz), 3,28 ppm ( m, 1H) , 3,20 ppm (m, 1H) , 3,08 ppm (2H, t, J=6, 0 Hz), 2,70 ppm (1H, dd, J=5,2 et 13,2 Hz), 2,49 ppm (1H, dd, J=7,2 et 13,2 Hz), 1,90 ppm (2H, m), 1,82 ppm (1H, m), 1,53 ppm ( 2H, m), 1,46 ppm (2H, m) , 1,37 ppm (2H, m) .

Chlorhydrate t fusion 148 C. Analyse élémentaire : théorique C = 64, 93 H =6,81 N = 9,46, exp. C =63,28 H =6,92 N =9,22.

EXEMPLE 2 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3p-ylméthyl]-3-phényl-thiourée Formule I (Z = S, n=l, R1=R2=R3=H).

Addition de 0,137 mL de phénylisothiocyanate ( 1,15 mmole) à une solution de 306 mg d'amine (1,04 mmole) obtenue à l'étape 3 de l'exemple 1, dans 5 mL de CH2Cl2. La réaction est maintenue à température ambiante pendant h, puis le solvant est évaporé. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair

sur colonne de silice (CHClz/MeOH/NH'OH 97/1, 7/0, 3) .

On isole 257 mg de produit pur (rendement 58 %).

RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : 7,61 ppm (1H, s échangeable),7,46 ppm (2H, m), 7,33 ppm (1H, t, J=7,4 Hz) , 7, 21 ppm (2H, d, J=7, 6 Hz) , 6, 87 ppm ( 1H, m) ,

6,83 ppm (3H, m), 6,02 (1H, m échangeable), 4,35 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11, 2 Hz) , 4,17 ppm (m, 1H) , 4,03 ppm (dd, 1H, J=6,8 et 11, 2 Hz), 3, 49 ppm (2H, t, J=6,0 Hz), 3,27 ppm ( m, 1H) , 3,19 ppm (m, 1H) , 2,70 ppm (1H, dd, J=5,2 et 13,2 Hz), 2,48 ppm (1H, dd, J=7,2 et 13,2 Hz), 2,03-1,85 ppm (3H, m), 1,57 ppm ( 2H, m), 1,43-1,30 ppm (4H, m) . chlorhydrate t fusion 156 C. Analyse

élémentaire: théorique (C4H9N30S1, HC1, H0) C60,70 H6, 64 N8, 89, exp. C60, 30 H6, 75 N8, 79 EXEMPLE 3

1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-azabicyclo(3.2.1]oct-3i-ylméthyl]-1-méthyl-3-phényl- urée. Formule I (Z = 0, n=l, R1=CH3, R2=R3=H) .

Etape 1 : 8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2- ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3p- formamidométhyl.

Addition de 188 mg (2,2 mmoles) de 0-formylhydroxyacétonitrile (W. Duczek, J. Deutsch, S. Vieth, H. -J. Niclas, Synthesis, 1996,37-38) à une solution contenant 580 mg d'amine (2,01 mmoles) obtenue à l'étape 3 de l'exemple 1, dans 5 mL de CH2Cl2. La réaction est maintenue à température ambiante pendant h puis lavée par NaOH 1N. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 572 mg de produit brut (rendement 90 %).

RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : 8,18 ppm (1H, s) , 6, 83 ppm ( 4H, m), 5,62 (1H, s échangeable), 4,37 ppm ( 1H,

dd, J=2,4 et 11,2 Hz), 4,19 ppm (m, 1H), 4,05 ppm (dd, 1H, J=6, 8 et 11, 2 Hz) , 3, 31 ppm ( m, 1H) , 3, 22 ppm (m, 1H), 3,13 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,71 ppm (1H, dd, J=5,2 et 13,2 Hz), 2,49 ppm (3H, m), 2,01-1,80 ppm (3H, m), 1,58-1,32 ppm (6H, m).

Etape 2 . 8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2- ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3p- méthylaminométhyl : Formule II (X = H, ss-CH2NHCH3) On ajoute goutte à goutte 0,096 mL H2SO4 cône.(1,81 mmoles) a un mélange contenant 3,62 mL d'une solution LiAlH4/THF 1M (3, 62 mmoles) et 3 mL de THF. On observe la formation d'un précipité blanc et d'un dégagement gazeux. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 1 h puis le mélange est placé dans un bain de glace. On ajoute alors une solution contenant 0,572 g de N-formamide obtenu précédemment à l'étape 1 (1,81 mmoles) dans 1 mL de THF. Après 1 h de réaction à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé par Na2SO4/H2O, puis filtré sur fritté. Le résidu solide est lavé par CH2Cl2, puis le filtrat est évaporé à sec. On obtient 605 mg de produit brut .

RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) . 6,82 ppm ( 4H, m), 4,38 ppm ( 1H, m), 4,20 ppm (m, 1H), 4,04 ppm (m, 1H),
3,31 ppm ( m, 1H) , 3,73 ppm (2H, t, J=4,l Hz) , 3,31 ppm (m, 1H) , 3,20 (1H, m), 2,82 ppm (1H, m),2,50 ppm (m, 1H), 2,45 ppm (3H, s), 2,00-1,80 ppm (3H, m), 1,62-1,30 ppm (6H, m) .

Etape 3 : 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2- ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3p-ylméthyl]-l- méthyl-3-phényl-urée : Formule I (Z = 0, n=l, R1=CH3, R2=R3=H).

Addition de 0,216 mL de phénylisocyanate ( 1,99 mmole) à une solution de 604 mg d'amine brut obtenue à l'étape 2 (1,81 mmole) dans 5 mL de CHCl:. La réaction est maintenue à température ambiante pendant 16 h, puis le solvant est évaporé. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (CH2Cl2/MeOH/NH40H 97/2/0,3). On isole 269 mg de produit pur (rendement 35 % sur deux étapes).

RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : :7,29 ppm (4H, m), 7,39 ppm (2H, d, J=7,6 Hz),7,28 ppm (2H, m), 7,02 (1H, t, J=7,4 Hz), 6,85 ppm ( 4H, m), 6,28 ppm (1H, s échangeable), 4,37 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11, 2 Hz) , 4,18 ppm (m, 1H) , 4,06 ppm (dd, 1H, J=6,8 et 11, 2 Hz) , 3, 30 ppm ( m, 1H) , 3, 21 ppm (m, 1H) , 3,19 ppm (2H, d, J=7,2 Hz), 3,02 ppm (3H, s), 2,71 ppm (1H, dd, J=5, 2 et 13, 2 Hz) , 2,49 ppm (1H, dd, J=7, 2 et 13, 2 Hz) , 2, 05-1, 84 ppm (3H, m), 1,60-1,38 ppm (6H, m) .

Chlorhydrate t fusion 142 V. Analyse élémentaire: théorique (C25H31N3O3, HCl, 3/4H2O) C63, 66 H7,16 N8,90, exp. C63, 63 H7,16 N8,69.

EXEMPLE 4 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-aza-

bicyclo[3.2.1]oct-3(3-yléthyl]-3-phényl-urée. Formule I (Z=O, n=2, R1= R2=R3=H) .

Etape 1 . 8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-

ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3(3-formyl.

(formule II, X=H, P-CHO) Une solution contenant 500 mg de cyano obtenu à l'étape 2 de l'exemple 1 (1,76 mmole) dans 5 mL de toluène est refroidie à -78 c. On ajoute goutte à goutte 3,52 mL d'une solution DIBAH/toluène 1M (3,52 mmoles). La réaction est maintenue à froid pendant 2 h puis le mélange est hydrolysé par une solution saturée NH4Cl. Après traitement par Et20/H20, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (CH2Cl2/MeOH/NH40H 97/2/0,3). On isole 244 mg de produit pur (rendement 48 %).

RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) :9, 56 ppm (1H, s), 6,85 ppm ( 4H, m), 4,38 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11,2 Hz), 4,20 ppm (m, 1H) , 4, 08 ppm (dd, 1H, J=6, 8 et 11, 2 Hz) , 3,39 ppm ( m, 1H) , 3, 32 ppm (m, 1H) , 2,74 ppm (1H, dd, J=5, 2 et 13, 2 Hz) , 2, 52 ppm (1H, dd, J=7, 6 et 13, 2 Hz), 2,49 ppm (1H, m) , 2,01 ppm (1H, m), 1, 79 ppm (2H, m), 1,61 ppm (4H, m).

Etape 2 : 8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2- ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3p-cyanométhyl.

(formule II, X=H, P-CH2CN) Addition de 853 mg de tBuOK (7,6 mmoles) à une solution contenant 742 mg de TosMIC (03,8 mmole) dans 20 mL de diméthoxyéthane à - 30 c. Le mélange est maintenu à froid pendant h puis on ajoute 1,09 g

d'aldéhyde (formule II, X=H,P-CHO) (3,8 mincies) dans 5 mL de diméthoxyéthane. Après 2 h à - 30 C on ajoute 1 mL de méthanol et on porte au reflux pendant 2 h.

Le solvant est alors évaporé et le résidu est repris par CH2Cl2/H2O. la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (ether de pétrole/acétate d'éthyle 5/5). On isole 575 mg de produit pur ( rendement 51 %).

RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) . 6, 83 ppm ( 4H, m) , 4,38 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11,2 Hz), 4,18 ppm (m, 1H), 4,07 ppm (dd, 1H, J=6,8 et 11,2 Hz), 3,32 ppm ( m, 1H), 3,24 ppm (m, 1H, 2,72 ppm (1H, dd, J=5,2 et 13,2 Hz), 2, 51 ppm (dd, J=7, 6 et 13, 2 Hz) , 2, 22 ppm (2H, d, J=6, 8 Hz), 1,99 ppm (3H, m), 1,68-1,43 ppm ( 6H, m) .

Etape 3 : 8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-

ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-33-aminoéthyl .

Formule II (X=H, ss-CH2CH2NH2) Addition de 220 mg de LiAlH4 broyé (5, 8 mmoles) à une solution de 575 mg de cyano obtenu à l'étape précédente (1, 93 mmole) dans 10 mL de THF. Après 8 h de réaction à température ambiante, le mélange est hydrolysé par Na2SO4/H2O, filtré sur fritté puis évaporé à sec. On obtient 556 mg de produit brut (rendement 95 %).

Etape 4 . 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-

ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3(3-yléthyl]-3phényl-urée : Formule I (Z=O, n=2, Rl= R,=R3=H) .

Addition de 0,069 mL de phénylisocyanate ( 0,64 mmole) à une solution ~de 175 mg d'amine obtenue au stade précédent ( 0, 58 mmole) dans 5 mL de CH:C1;. La réaction est maintenue à température ambiante pendant lh, puis le solvant est évaporé. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de

silice ( CH2Cl/MeOH/NH4OH 97/3/0,3). On isole 56 mg de produit pur (rendement 23 %).

RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) :7,35 ppm (1H, m),7,28 ppm (4H, m),7,06 ppm (1H, m) , 6, 83 ppm ( 3H, m) , 6, 60 ppm (1H, s echangeable), 4,89 (1H, t échangeable), 4,37 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et Il,2 Hz) , 4,18 ppm (m, 1H) , 4,03 ppm (dd, 1H, J=6,8 et 11,2 Hz), 3,20 ppm ( 3H, m) , 3, 13 ppm (1H, m) , 2, 68 ppm (1H, dd, J=5, 2 et 13, 2 Hz) , 2,45 ppm (1H, dd, J=7, 2 et 13, 2 Hz) , 1, 90 ppm (2H, m), 1,64-1,24 ppm (9H, m).

Chlorhydrate t fusion 146 C. Analyse

élémentaire: théorique (Cz5H31N3O3, HC1 ) C65, 56 H7, 04 N9,17, exp. C65,15 H6, 99 N9,03.

EXEMPLE 5 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-aza-

bicyclo[3.2.1]oct-3p-yléthyl]-3-phényl-imidazolidin- 2-one . Formule I (Z=O, n=2, R1 et R2=CH2CH2, R3=H) .

Etape 1 . 2-chloroéthylaniline Addition goutte à goutte de 0,786 mL de H2SO4 (14,8 mmoles) à un mélange contenant 29,5 mL d'une solution LiAlH4/Et2O 1M (29,5 mmoles) et 25 mL de THF.

L'agitation est maintenue à température ambiante pendant h puis le mélange est refroidi dans un bain de glace. On ajoute alors 5 g de chloroacétylaniline (29, 5 mmoles) dans 10 mL de THF et on maintient la réaction à froid pendant 16 h. Après hydrolyse par Na2SO4/H2O, la solution est filtrée sur fritté, puis évaporée à sec. Le résidu est repris par de l'éther puis extrait par HC1 1N. La phase aqueuse est neutralisée par NaOH puis extraite par CH2Cl2. la phase organique est séchée sur MgSO, filtrée puis évaporée à sec. On isole 2,86 g de produit brut (rendement 62 %).

RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : 7,21 ppm (2H, m), 6,82 ppm (1H, t, J=7,3 Hz), 6,77 ppm (2H, d, J=7,9 Hz), 5,07 ppm (1H, s échangeable), 3,70 ppm (2H, m), 3,51 (2H, m) .

Etape 2 : 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-

ylméthyl)-e-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3p-yléthyl]-3-(2- chloroéthyl)-3-phényl-urée Addition de 1,04 mL d'une solution de phosgène dans le toluène 1M (2 mmoles), à une solution contenant 311 mg de 2-chloroéthylaniline (2 mmoles) et 0,28 mL de triéthylamine (2 mmoles) dans 10 mL de CH2C12. Après 6 h de réaction à température ambiante on ajoute une solution de 550 mg d'amine obtenu à

l'étape 3 de l'exemple 4 (1,82 mmoles) dans 2 mL de CHClz, La réaction est maintenue à température ambiante pendant 16 h puis le solvant est évaporé. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair

sur colonne de silice (CHC1/MeOH/NHOH 97/1,7/0,3).

On isole 191 mg de produit pur (rendement 24 %). Etape 3 : 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-

ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3i-yléthyl]-3- phényl-imidazolidin-2-one : Formule I (Z=O, n=2, R1 et R2=CH2CH2, R3=H) Addition de 12 mg de NaH (0, 48 mmole) à une solution de 190 mg de chloroéthylurée obtenue au stade précédent dans 5 mL de THF. Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 jours, puis évaporé à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (CH2Cl2/MeOH/NH<OH 98/1,5/0,3). On obtient 78 mg de produit pur (rendement 44 %).

RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) . 7, 56 ppm (2H, d, J=8, 0 Hz), 7,32 ppm (2H, m) , 7, 02 ppm (1H, t, J=7, Hz), 6,82 ppm ( 4H, m), 4,40 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11,2 Hz), 4, 18 ppm (m, 1H) , 4, 04 ppm (dd, 1H, J=6, et 11,2 Hz), 3,80 ppm ( 2H, m), 3,43 ppm ( 2H, m), 3,30 ppm (m, 1H) , 3,26 ppm (3H, m), 3,17 ppm (m, 1H) , 2,71 ppm (1H, dd, J=5,2 et 13,2 Hz), 2,48 ppm (1H, dd, J=7,6 et 13,2 Hz), 1,90 ppm (2H, m), 1,63 ppm (1H, m), 1,55 ppm (2H, m), 1,49-1,31 ppm (4H, m).

Chlorhydrate t fusion 112 C. Analyse

élémentaire: théorique (C2,Hj3N3O3, HCl, 2H20) C62,36 H7, 36 N8,08, exp. C62, 51 H6, 99 N7, 95.

EXEMPLE 6 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3a-yléthyl]-3-phényl-urée. Formule I (Z=O, n=2, Ri= R:= R3=H) Etape 1 . [8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-

ylméthyl)-8-aza-bicyclo(3.2.1]oct-3-ylidène]- acétonitrile On ajoute 193 mg de NaH (8,06 mmoles) à une solution contenant 1,3 mL de diéthylcyanométhylphosphonate (1,43 g, 8,06 mmoles) dans 20 mL de THF à 0 c. Après 1 h de réaction à froid on ajoute 2 g de Nbenzodioxanne-méthyl-nortropinone obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1 (7,33 mmoles) dissout dans 5 mL de THF. La réaction est maintenue à température ambiante pendant 16 h puis le mélange réactionnel est traité par Et2O/H2O. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 2,32 g de produit brut (mélange de stéréoisomères E/Z).

Etape 2 : 8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3a-aminoéthyl : Formule II (X=H,a- CH2CH2NH2) .

On ajoute environ 1 g d'une suspension de Ni de Raney à 50 % dans l'eau à une solution contenant 6,37 g de cyano obtenu à l'étape précédente (21,5 mmoles) dans 100 mL de MeOH. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 16 h à température ambiante, puis filtré sur BUchner et évaporé à sec.Le produit brut

est purifié par chromatographie éclair sur colonne de

silice (CHC1/MeOH/NH40H 95/5/0,5). On isole 1, 07 g de produit pur (rendement 17 %).

RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : 6,83 ppm ( 4H, m), 4,39 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11,2 Hz), 4,18 ppm (m, 1H) , 4,04 ppm (dd, 1H, J=6,8 et 11,2 Hz), 3,23 ppm ( m, 3H), 3,15 ppm (m, 1H), 2,70 ppm (3H, m), 2,47 ppm (1H, dd, J=7,2 et 13,2 Hz), 2,10 ppm (2H, m), 1,93 ppm (2H, m) , 1,73 ppm ( 1H, m) , 1, 63 ppm (2H, m) , 1,42 ppm (2H, s échangeable), 1,23 ppm (2H, m).

Etape 3 . 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3a-yléthyl]-3phényl-urée : Formule I (Z=O, n=2, R1= R2= R3=H) .

Addition de 0,119 mL de phénylisocyanate ( 1,1 mmole) à une solution de 300 mg d'amine précédente (0,99 mmole) dans 5 mL de CH2Cl2. La réaction est maintenue à température ambiante pendant 8 h, puis le solvant est évaporé. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice ( CH2Cl2/MeOH/NH40H 98/2/0,1). On isole 213 mg de produit pur (rendement 51 %).

RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : :7,30 ppm (4H, m), 7,10 ppm (1H, m), 6,86 ppm ( 4H, m), 6,48 ppm (1H, s echangeable), 4,81 (1H, t echangeable), 4,38 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11, 2 Hz) , 4, 18 ppm (m, 1H) , 4, 05 ppm (dd, 1H, J=6,8 et 11,2 Hz), 3,21 ppm ( m, 3H), 3,14 ppm (m, 1H), 2,68 ppm (1H, dd, J=5,2 et 13,2 Hz), 2,45 ppm (1H, dd, J=7,2 et 13,2 Hz), 2,09 ppm (2H, m) , 1, 93 ppm (2H, m) , 1, 70 ppm ( 2H, m) , 1, 60 ppm (3H, m), 1,22 ppm (2H, m).

Chlorhydrate t fusion 150 C. Analyse

élémentaire: théorique (C-,5H3lN30j, HC1, 1, 1H~0) C65,56 H7, 04 N9, 17, exp. C65, 36 H6, 90 N8,94.

EXEMPLE 7 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3a-yléthyl]-3-(2-nitrophényl)-

urée : Formule I (Z=O, n=2, Ri= R2= H, R3=2-NO;) .

Addition de 80 mg de 2-nitrophénylisocyanate ( 1,2 mmole) à une solution de 365 mg d'amine obtenue à l'étape 2 de l'exemple 6 (1,1 mmole) dans 5 mL de CH2C12. La réaction est maintenue à température ambiante pendant 8 h, puis le solvant est évaporé. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair

sur colonne de silice ( CHZC12/MeOH/NH40H 98/2/0,1).

On isole 338 mg de produit pur (rendement 64 %).

RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) :9,79 ppm (1H, s échangeable), 8,64 ppm (1H, dd, J=0,7 et 8,6 Hz), 8,17 ppm (1H, dd, J=l,4 et 8,5 Hz), 7,58 ppm (1H, m), 7, 03 ppm (1H, m) , 6, 81 ppm ( 4H, m) , 4, 91 (1H, t échangeable), 4, 38 ppm ( 1H, dd, J=2, 4 et 11, 2 Hz) , 4, 18 ppm (m, 1H) , 4, 06 ppm (dd, 1H, J=6, 8 et 11, 2 Hz) , 3, 28 ppm ( m, 3H) , 3,19 ppm (m, 1H) , 2, 69 ppm (1H, dd, J=5,2 et 13,2 Hz), 2,48 ppm (1H, dd, J=7,2 et 13, 2 Hz) , 2, 15 ppm (2H, m) , 1, 97 ppm (2H, m) , 1,79-1,55 ppm ( 5H, m), 1,27 ppm (2H, m).

Chlorhydrate t fusion 140 C. Analyse

élémentaire: théorique (C25H3lN303, HCl, 0, 3H20) C59, 42 H6,52 N10,66, exp. C58,75 H6, 57 N10,54

EXEMPLE 8 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3a-yléthyl]-3-phényl-imidazolidin- 2-one. Formule I (Z=0, n=2, R1 et R2=CH2CH2, Rj=H) .

Etape 1 : 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2- ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3a-yléthyl]-3-(2- chloroéthyl)-3-phényl-urée : Addition de 1,4 mL d'une solution de phosgène dans le toluène 1M (2,7 mmoles), à une solution contenant 419 mg de 2-chloroéthylaniline (2,7 mmoles) et 0,376 mL de triéthylamine (2,7 mmoles) dans 10 mL de CHzClz. Après 1 h de réaction à température ambiante on ajoute une solution de 740 mg d'amine obtenue à l'étape 2 de l'exemple 6 (2,45 mmoles) dans 2 mL de CH2C12. La réaction est maintenue à température ambiante pendant 16 h puis le mélange est traité par CH2C12/HC1 1N. La phase acide est basifiée par NaOH puis extrait par CH2Cl2. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. On isole 411 mg de produit brut (rendement 39 %).

Etape 2 : 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4)dioxin-2- ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3a-yléthyl]-3phényl-imidazolidin-2-one : Formule I (Z=O, n=2, R1 et R2=CH2CH2, R3=H) .

Addition de 30 mg de NaH (1,27 mmole) à une solution de 456 mg de chloroéthylurée de l'étape précédente, dans 10 mL de THF. Le mélange est agité à température

ambiante pendant 6 jours, puis évaporé à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair

sur colonne de silice (CHC12/MeOH/NH,OH 98/1,5/0,3).

On obtient 52 mg de produit pur (rendement 11 %).

RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : 7, 55 ppm (2H, d, J=8, 0 Hz), 7,32 ppm (2H, m), 7,01 ppm (1H, t, J=7,4 Hz) , 6,82 ppm ( 4H, m), 4,40 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11,2 Hz), 4,20 ppm (m, 1H) , 4,07 ppm (dd, 1H, J=6, 8 et 11,2 Hz), 3,80 ppm ( 2H, m), 3,45 ppm ( 3H, m), 3,18 ppm (m, 1H) , 2, 70 ppm (1H, dd, J=5, 2 et 13, 2 Hz) , 2,48 ppm (1H, dd, J=7,6 et 13,2 Hz), 2,13 ppm (2H, m), 1,95 ppm (2H, m), 1,75-1,51 ppm (5H, m), 1,30 ppm (2H, m) .

Chlorhydrate t fusion 132 C. Analyse

élémentaire: théorique (Cz1H33N303, HC1, 5H0) C63, 9 6 H7,30 N8,22, exp. C63, 61 H7,30 N8,22.

Claims

REVENDICATIONS 1) Composé de formule générale I, Formule # dans laquelle Z est un atome d'oxygène ou de soufre R1 et R2 indépendamment l'un de l'autre, sont choisis dans le groupe formé par un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement liés pour former un cycle imidazolidinone, R3 est choisi dans le groupe formé par un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un halogène, un alcoxy, un méthylènedioxy, un substituant CF3, CN, CONH, NO2 n est égal à 1 ou 2, lorsque n = 1, la position de la substitution de la chaîne carbonée à n atomes de carbone sur le squelette bicyclique tropane en position 3 est équatoriale (ss), lorsque n = 2, la position de la substitution de la chaîne carbonée à n atomes de carbone sur le squelette bicyclique tropane en position 3 est soit axiale (a) soit équatoriale (ss), ainsi que les formes salifiées de ce composé.

2) Composé de formule générale I selon la revendication 1 caractérisé en ce que n=l ou 2, avec

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Z=0 ou S, n=l ou 2, R1= R2=H ou Ri=Me et R2 =H ou Ri R2 =CH2CH2 le groupe R3 =H ou N02 3) Un composé de formule générale I selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :

1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-

aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-(3 ylméthyl]-3-phényl-urée 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8- aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-(3 ylméthyl]-3-phénylthiourée 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-

aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-3 ylméthyl]-1-méthyl-3- phényl-urée 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-

aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-(3 yléthyl]-3-phényl-urée 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8aza-bicyclo[3.2.1]oct-3- yléthyl]-3-phényl- imidazolidin-2-one 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8- aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-a yléthyl]-3-phényl-urée

1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8- aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-a yléthyl]-3-(2- nitrophényl)-urée

1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8- aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-a yléthyl]-3-phényl- imidazolidin-2-one 4) Procédé de préparation des composés de formule générale I selon l'une des revendications précédentes

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pour laquelle n=l caractérisé en ce que l'on effectue les étapes suivantes : a)on prépare la N-(benzodioxane-2-méthyl)-3- nortropinone de formule II, avec X=0

FormuleIl b)on la fait réagir avec du TosMIC et on obtient le composé 3-cyano-l-(benzodioxane-2-méthyl)-tropane de formule II avec X=H, P-CN. c)on réduit le composé 3-cyano-l-(benzodioxane-2- méthyl)-tropane afin d'obtenir le dérivé aminométhyl de formule II avec X=H, ss-CH2NH2). d)on fait réagir cette amine avec : - le phénylisocyanate afin d'obtenir le composé de formule I dans laquelle n=l, Z=0, Ri=R2=R3=H, - le phénylisothiocyanate afin d'obtenir le composé de formule I dans laquelle n=l, Z=S, Ri=R2=R3=H.

- la N-(2-chloroéthyl)-N-chloroformiate-aniline, suivie d'une cyclisation en milieu basique afin d'obtenir l'analogue imidazolidinone de formule I dans laquelle n=l, Z=0 et R1 et R2=CH2CH2 et R3=H.
5) Procédé de préparation des composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3 pour

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laquelle n=2 et possédant un substituant en 3-a caractérisé en ce que l'on effectue les étapes suivantes : a) on prépare la N-(benzodioxane-2-méthyl)-3- nortropinone de formule II, avec X=0 b) on la fait réagir avec du TosMIC et on obtient le composé 3-cyano-l-(benzodioxane-2-méthyl)-tropane de formule II avec X=H, ss-CN, c) on réduit ce composé avec du DIBAH et on obtient l'aldéhyde correspondant de formule II dans laquelle X=H,P-CHO), d) on soumet l'aldéhyde à une réaction avec le TosMIC en milieu basique, on obtient ainsi le 3- acétonitrile-l-(benzodioxane-2-méthyl)-tropane de formule II avec X=H,ss-CH2CN que l'on réduit par LiAlH4 puis on le fait réagir avec : le phénylisocyanate pour former le composé de formule 1 avec n=2, Z=0 et R1=R2=R3=H la N-(2-chloroéthyl)-N-chloroformiate-aniline puis on effectue une cyclisation en milieu basique pour former le composé de formule 1 avec n=2, Z=0,

R1, R2=CH2CH2 avec la chaîne en position z.
6) Procédé de préparation des composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3 pour laquelle n=2 et possédant un substituant en 3-a caractérisé en ce que l'on effectue les étapes suivantes : on prépare la N-(benzodioxane-2-méthyl)-3- nortropinone de formule II, avec X=0,

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b)on soumet la N-(benzodioxane-2-méthyl)-3- nortropinone à une réaction avec le cyanométhyl- diéthylphosphonate en présence de NaH et à une hydrogénation catalytique en présence de Ni Raney, on obtient l'amine de formule II pour laquelle X=

H, [alpha]-CH2CH2NH2. c) on fait réagir l'amine avec : le phénylisocyanate pour obtenir le composé de formule I dans laquelle n=2, Z=0, R1=R2=R3=H la N-(2-chloroéthyl)-N-chloroformiate-aniline suivie d'une cyclisation en milieu basique pour obtenir le composé de formule I dans laquelle n=2,

Z=0, RI, R3=H et R2= CH2CH2 avec la chaîne en position a.
7) Composé de formule générale II dans laquelle X est choisi dans le groupe formé par un atome d'oxygène doublement lié, un atome d'hydrogène et un groupe CN avec une stéréochimie P, un atome d'hydrogène et un groupe CH2NH2 avec une stéréochimie P, un atome d'hydrogène et un groupe CH2CH2NH2 avec une stéréochimie a ou ss.
8) Composés de formule II selon la revendication 7 pour la préparation de médicaments.
9) Composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3 ou obtenus suivant un procédé selon l'une des revendications 4 à 6 pour la préparation de médicaments.

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10) Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elle comprennent au moins un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3 ou obtenu suivant un procédé selon l'une des revendications 4 à 6 et un excipient approprié.
11) Composés selon la revendication 9 ou compositions selon la revendication 10 pour la pour la préparation d'un médicament utilisé comme antagoniste des récepteurs a2-adrénergiques et destinés à ce titre à traiter les maladies neurodégénératives parmi lesquelles la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la chorée d'Huntington, la paralysie supranucléaire progressive, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Creutzfeld-Jacob, les troubles cognitifs et mnésiques, les déficits d'attention et de vigilance du sujet âgé, ainsi que la progression ou l'évolution de ces maladies ou de ces troubles, l'hypertension, les troubles ischémiques et post ischémiques cérébraux, la dépression, la narcolepsie, les dysfonctionnements sexuels masculins.