FR2774596A1

FR2774596A1 - Utilisation de composes selenies dans la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer

Info

Publication number: FR2774596A1
Application number: FR9801591A
Authority: FR
Inventors: Marie Claude Burgevin; Norbert Dereu; Assunta Imperato; Mrabet Saliha Moussaoui
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1998-02-11
Filing date: 1998-02-11
Publication date: 1999-08-13
Anticipated expiration: 2018-02-11
Also published as: FR2774596B1; WO1999040911A1; AU4480999A

Abstract

Utilisation de dérivés séléniés de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.

Claims

UTILISATION DE COMPOSES SELENIES DANS LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DE LA MALADIE D'ALZHEIMER La présente invention concerne l'utilisation de dérivés séléniés de formule: R3 _ O -NR-(CH2)n-R1 () Se-CH2-R2 R4 dans la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer. La maladie d'Alzheimer est caractérisée par la présence post-mortem de plaques séniles et de dégénérescences neurofibrillaires. Bien que l'étiologie de la maladie ne soit pas entièrement connue, la formation de dépots amyloïdes semble correspondre à un événement précoce et déterminant. Le composant majoritaire de ces dépôts est la protéine p-amyloïde qui est un peptide insoluble constitué de 30 à 43 acides aminés et dont le précurseur, désigné précurseur du peptide amyloiïde APP a été cloné et séquencé (KANG et coll., Nature 325, 733 (1987). Depuis différentes isoformes du précurseur ont été identifiées (Ponte et coll. Nature, 331, 525 (1988). De plus I'identification récente dans certaines formes familiales de la maladie d'Alzheimer de mutation dans l'APP a renforcé l'implication de cette protéine dans l'étiologie de la maladie. A ce jour peu de produits se sont révélés actifs pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer d'o l'intérêt de découvrir de nouvelles molécules qui diminuent la mort neuronale induite par la protéine p-amyloiïde (Al3). Il a été trouvé de manière surprenante que les composés de formule (I) et leurs sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable diminuent significativement cette mort neuronale. Dans la formule (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, hydroxy, cyano, nitro ou bien R3 et R4 forment ensemble un radical méthylbnedioxy, et - soit n est égal à 0, 1 ou 2 et RI et R2, identiques ou différents, représentent un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical alkyle, alcoxy, hydroxy, cyano, amino, diméthylamino ou nitro, soit n est égal à O ou 1, R, représente un radical 2-, 3- ou -4-pyridyle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical alkyle, alcoxy, hydroxy, cyano, amino, diméthylamino ou nitro, R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical alkyle, alcoxy, hydroxy, cyano ou nitro, - soit n est égal à O ou 1, R1 représente un radical 2-, 3- ou 4-pyridyle, phényle, chlorophényle ou fluorophényle et R2 est un radical 2-, 3- ou 4- pyridyle. Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent et celles qui sui- vent, les radicaux et portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Parmi les composés de formule (I) on utilise de préférence les composés pour lesquels - soit n est égal à zéro, R, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R2 est un radical phényle et R1 est un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro, - soit n est égal aà zéro, R, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R1 représente un radical phényle et R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro, - soit n est égal à zéro, R représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano, amino, diméthylamino ou nitro, R2 représente un radical phényle, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou R3 et R4 pris ensemble forment un radical méthylènedioxy, - soit n est égal à zéro, R représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical pyridyle, R2 représente un radical phényle, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou R3 et R4 pris ensemble forment un radical méthylènedioxy, - soit n est égal à zéro, R représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical pyridyle, R2 représente un radical phényle, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou R3 et R4 pris ensemble forment un radical méthylènedioxy, - soit n est égal à zéro, R représente un atome d'hydrogène, R. représente un radical pyridyle, phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, R2 représente un radical pyridyle, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou R3 et R4 pris ensemble forment un radical méthylènedioxy, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Plus préférentiellement, on utilise les composés suivants: N-(4méthylphényl)-2-benzylsélénobenzamide, N-(4-méthoxyphényl)-2benzylsélénobenzamide, N-(4-fluorophényl)-2-benzylsélénobenzamide, N-(4N,N'-diméthylaminophényl)-2-benzylsélénobenzamide, N-(4-hydroxyphényl)-2benzylsélénobenzamide, N-(4-méthylphényl)-2-benzylsélénobenzam ide, N(4-ch Imorophényl)-2-benzylsélénobenzamide, N-(4-cyanophényl)-2benzylsélénobenzamide, N-(4-nitrophényl)-2-benzylsélénobenzamide, Néthyl-N-(4-fluorophényl)-2-benzylsélénobenzamide, R(+)-N-(1phényléthyl)-2-benzylsélénobenzamide, R(-)-N-(1 -phényléthyl)-2benzylsélénobenzamide, 2-benzylsélénobenzanilide, N-phényl-2-(4méthylbenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4méthoxybenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4- bromobenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4-cyanobenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4-nitrobenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4fluorophénylbenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4chlorobenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(3- chlorobenzylséléno)benzamide, 2-benzylséléno-3-méthoxybenzanilide, 2benzylséléno-3,4-méthylènedioxybenzanilide, N-éthyl-N-(4-fluorophényl)-2benzylséléno-3-fluorobenzamide, N-benzyl-2-benzylséléno-3fluorobenzamide, N-méthyl-N-phényl-2-benzylséléno-3-méthoxybenzamide, 2-benzylséléno-3-chlorobenzanilide, 2-benzylséléno-N-(2pyridyl)benzamide, 2-benzylséléno-N-(3-pyridyl)benzamide, 2-benzylsélénoN-(4-pyridyl)benzamide, 2-benzylséléno-N-(2-picolyl)benzamide, 2benzylséléno-N-(3-picolyl)benzamide, 2-benzylséléno-N-(4picolyl)benzamide, 2-(benzylséléno)-N-(3-pyridyl)trifluorométhylbenzamide, 2-(benzylséléno-3-fluoro-N-(3pyridyl)benzamide, 2-(2-picolylséléno)-N-(2-pyridyl)benzamide,

2-(2picolylséléno)-N-(4-pyridyl)benzamide, 2-(3-picolylséléno)-N-(2pyridyl)benzamide, 2-(4-picolylséléno)-N-(2-pyridyl)benzamide, 2-(4picolylséléno)-N-(3-pyridyl)benzamide, 2-(4-picolylséléno)-N-(4pyridyl)benzamide, 2-(2-picolylséléno)-N-(3-pyridyl)benzamide, 2-(3picolylséléno)-N-(3-pyridyl)benzam ide, 2-(3-picolylséléno)-N-(4pyridyl)benzamide, 2-(2-picolylséléno)-N-(2-pyridyl)benzamide, Nphényl-2-(2-picolylséléno)benzamide, N-phényl-2-(3picolylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4-picolylséléno)benzamide, N-(4chlorophényl)-2-(4-picolylséléno)benzamide, N-(4-fluorophényl)-2(4picolylséléno)benzamide

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Encore plus préférentiellement, on utilise un des composés suivants N-4diméthylaminophényl)-2-benzylselenobenzamide, 2-benzylséléno-N-(2pyridyl)benzamide, N-phényl-2-(2-picolylséléno)benzamide, N-phényl-2(3-picolylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4-picolylséléno)benzam ide

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Comme exemples de sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, peuvent notamment être cités l'acétate, le propionate, le succinate, le benzoate, le fumarate, le maléate, I'oxalate, le méthanesulfonate, I'iséthionate, le théophyllinacétate, le salicylate, le méthylène-bis-3-oxynaphtoate, le chlorhydrate, le sulfate, le nitrate et le phosphate. Les composés de formule (I) et leurs sels sont déjà connus comme

antiinflammatoires (brevets EP427125, EP427160 et EP427161).

L'activité des composés de formule (I) a été étudiée sur la toxicité induite par le peptide 3-amyloïde (fA4) dans la lignée PC12 selon les protocoles suivants: A) La lignée cellulaire PC12 (phéochromocytome de rat), établie par Greene et Tishler (1976, PNAS, 73, 2424-2428) est entretenue dans le milieu suivant: RPMI 1640 (GIBCO, 4202) complémenté avec 5% de sérum de veau foetal et 10% de sérum de cheval. Les cellules sont récoltées par addition de PBS (Phosphate Buffer Saline) sans calcium, puis distribuées

dans des plaques 96 puits préalablement tapissées de 100pg/ml de poly-L-

lysine, à raison de 11000cellules par puits et par 100 pl de RPMI 1640 supplémenté de 5% de sérum de veau foetal. Le peptide 13A4 (1-40) (de 10 pM à 0,1nM) est ajouté directement dans le milieu de culture 24 heures après l'ensemencement seul ou en présence du produit testé (de 10 pM à 0, lpM). L'effet du peptide est mesuré 24 ou 48 heures après par un test colorimétrique MTT (bromure de 3-(4,5-diméthylthiazole-2-yl)-2,5- diphényl

tétrazolium) développé par Mosmann (1983, J. Immunol. Methods, 65, 55-

63). Les densités optiques obtenues visualisent le niveau d'activités

métaboliques des cellules viables.

B) Des cellules PC12 (dérivées de rat, tumeur chromaffine) sont cultivées dans des boîtes de culture de 100 mm tapissées de poly-L- lysine et contenant un milieu DMEM (GIBCO 20170; milieu Dullbecco-Eagle)

complémenté avec 10% de sérum de veau foetal et 5% de sérum de cheval.

Les cellules PC12 (1x106 cellules par boîte) sont ensemencées dans des boîtes de 100 mm enduites de poly-L-lysine puis cultivées 7 jours dans un milieu de DMEM contenant 5% de sérum de veau foetal, 50ng/ml de NGF (facteur de croissance nerveuse) et 1% de sérum de cheval. Les cellules sont ensuite séparées au moyen d'une pipette et suspendues dans un milieu de culture. La suspension des cellules est ensemencée dans chaque puits d'une boîte de 96 puits préalablement tapissées de poly-L- lysine (1x104 cellules par puits). Le peptide pA4 est ajouté jusqu'à une concentration de FM. Le composé à tester est ajouté à des concentrations finales de 0,1 à 2,5 mM. Les cellules sont cultivées pendant 48 heures après l'addition du produit à tester. L'effet du peptide est mesuré 24 ou 48 heures après par le

test colorimétrique MTT (bromure de 3-(4,5-diméthylthiazole-2-yl)-2,5-

diphényl tétrazolium) développé par Mosmann (1983, J. Immunol. Methods, , 55-63). Les densités optiques obtenues visualisent le niveau d'activités

métaboliques des cellules viables.

Les résultats dans ces 2 tests sont exprimés en pourcentage du contrôle

représentées par les cellules n'ayant subi aucun traitement.

Dans ces tests, ce pourcentage est compris entre 20 et 80% pour les

composés de formule (I).

Les médicaments sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent

être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est

mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, sac-

charose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un

colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des

solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharma-

ceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau,

I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces com-

positions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou

des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le pro-

pylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou

d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent éga-

lement contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotoni-

sants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles

peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stéri-

les qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou

tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi- synthétiques ou des polyéthy- lèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des

collutoires ou aérosols.

En thérapeutique humaine, les médicaments selon l'invention sont particuliè-

rement utiles dans la prévention et le traitement de la maladie d'Alzheimer.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg à 1500 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires

allant de 5 mg à 500 mg de substance active.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropirée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention

EXEMPLE A

On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I)....

.............................................. 50 mg - Cellulose......... CLMF: .................................................................. 18 mg Lactose.............................................................. .CLMF: .............. 55 mg - Silice colloïdale.........................CLMF: ........................................ 1 mg - Carboxyméthylamidon sadique...................................... 10 mg -Talc.....CLMF: ......................................................................... CLMF: ..... 10 mg - Stéarate de magnésium..................................... CLMF: ............. 1 mg..CLMF: EXEMPLE B

On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I)....

............................................. 50 mg - Lactose.......CLMF: ...................................................................... 104 mg - Cellulose........................................................ .CLMF: ................. 40 mg - Polyvidone.......................CLMF: ................................................ 10 mg Carboxyméthylamidon sodique........................................ 22 mg -Talc........................................................... CLMF: ........................ 10lOmg - Stéarate de magnésium.................. CLMF: .................................. 2 mg - Silice colloïdale.........CLMF: ........................................................ 2mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24, 5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg..CLMF: EXEMPLE C

On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I).....

............................................. 10 mg - Acide benzoïque.............................................................. 80 mg - Alcool benzylique................................................. .CLMF: ........ 0,06 cm3 - Benzoate de sodium.................................. CLMF: ....................... 80 mg - Ethanol à 95 %......................... CLMF: ......................................... 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium...................................................... . 24 mg Propylène glycol.............................................. CLMF: .................. 1,6 cm3 - Eau......................................... CLMF: .................................q.s.p. 4cm3 La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés pour la préparation de médicaments utiles pour la prévention et le traitement de la..CLMF: maladie d'Alzheimer.

Font également partie de l'invention les médicaments contenant au moins un composé de formule (I) pour la prévention et le traitement de la maladie de Parkinson. L'invention concerne également le procédé de préparation de médicaments utiles dans le traitement des maladies mitochondriales consistant à mélanger un composé de formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce

composé avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et phar-

maceutiquement acceptables.

L'invention concerne aussi la méthode de prévention ou de traitement de la maladie d'Alzheimer consistant à administrer à un patient un composé de

formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.

REVENDICATIONS
1 - Utilisation d'un composé de formule: R3 _ O-NR-(CH2)n-R1 () R3(I /-< Se-CH2-R2 R4 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, hydroxy, cyano, nitro ou bien R3 et R4 forment ensemble un radical méthylènedioxy, et - soit n est égal à O, 1 ou 2 et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical alkyle, alcoxy, hydroxy, cyano, amino, diméthylamino ou nitro, soit n est égal à 0 ou 1, R1 représente un radical 2-, 3- ou -4-pyridyle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical alkyle, alcoxy, hydroxy, cyano, amino, diméthylamino ou nitro, R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical alkyle, alcoxy, hydroxy, cyano ou nitro, - soit n est égal à 0 ou 1, R1 représente un radical 2-, 3- ou 4-pyridyle,

phényle, chlorophényle ou fluorophényle et R2 est un radical 2-, 3- ou 4-

pyridyle, étant entendu que les radicaux et portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un

médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
2 - Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle n est égal à zéro, R, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R2 est un radical phényle et R1 est un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour la préparation d'un médicament pour la prévention ou le

traitement de la maladie d'Alzheimer.
3 - Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle n est égal à zéro, R, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R1 représente un radical phényle et R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour la préparation d'un

médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
4 - Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle n est égal à zéro, R représente un atome d'hydrogène, Ri représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano, amino, diméthylamino ou nitro, R2 représente un radical phényle, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou R3 et R4 pris ensemble forment un radical méthylènedioxy ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour la préparation d'un

médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.

- Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle n est égal à zéro, R représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical pyridyle, R2 représente un radical phényle, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou R3 et R4 pris ensemble forment un radical méthylènedioxy ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour la préparation d'un médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer 6 - Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle n est égal à zéro, R représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical pyridyle, R2 représente un radical phényle, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou R3 et R4 pris ensemble forment un radical méthylènedioxy ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour la préparation d'un

médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
7 - Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle soit n est égal à zéro, R représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical pyridyle, phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, R2 représente un radical pyridyle, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou R3 et R4 pris ensemble forment un radical méthylènedioxy ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour la préparation d'un

médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
8 - Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi les composés suivants: N-(4-méthylphényl)-2benzylsélénobenzamide, N-(4-méthoxyphényl)-2-benzylsélénobenzamide, N-(4fluorophényl)-2-benzylsélénobenzamide, N-(4-N,N'-diméthylaminophényl)-2benzylsélénobenzam ide, N-(4-hydroxyphényl)-2-benzylsélénobenzam ide, N(4-méthylphényl)-2-benzylsélénobenzamide, N-(4-chlmorophényl)-2benzylsélénobenzamide, N-(4-cyanophényl)-2-benzylsélénobenzamide, N-(4nitrophényl)-2-benzylsélénobenzamide, N-éthyl-N-(4-fluorophényl)-2benzylsélénobenzamide, R(+)-N-(1 -phényléthyl)-2-benzylsélénobenzamide, R(-)-N-(1-phényléthyl)-2-benzylsélénobenzamide, 2benzylsélénobenzanilide, N-phényl-2-(4-méthylbenzylséléno)benzamide, Nphényl-2-(4-méthoxybenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4bromobenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4- cyanobenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4-nitrobenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4-fluorophénylbenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4chlorobenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(3-chlorobenzylséléno)benzamide, 2-benzylséléno-3-méthoxybenzanilide, 2-benzylséléno-3,4méthylènedioxybenzanilide, N-éthyl-N-(4-fluorophényl)-2-benzylséléno-3fluorobenzamide, N-benzyl-2-benzylséléno-3-fluorobenzamide, N-méthyl-Nphényl-2-benzylséléno-3-méthoxybenzamide, 2-benzylséléno-3chlorobenzanilide, 2-benzylséléno-N-(2-pyridyl)benzamide, 2-benzylsélénoN-(3-pyridyl)benzamide, 2-benzylséléno-N-(4-pyridyl)benzamide, 2benzylséléno-N-(2-picolyl)benzamide, 2-benzylséléno-N-(3picolyl)benzamide, 2-benzylséléno-N-(4-picolyl)benzamide, 2(benzylséléno)-N-(3-pyridyl)-trifluorométhylbenzamide, 2-(benzylséléno-3fluoro-N-(3-pyridyl)benzamide,
2-(2-picolylséléno)-N-(2pyridyl)benzamide, 2-(2-picolylséléno)-N-(4-pyridyl)benzamide, 2-(3picolylséléno)-N-(2-pyridyl)benzamide, 2-(4-picolylséléno)-N-(2pyridyl)benzamide, 2-(4-picolylséléno)-N-(3-pyridyl)benzamide, 2-(4picolylséléno)-N-(4-pyridyl)benzamide, 2-(2-picolylséléno)-N-(3pyridyl)benzamide, 2-(3-picolylséléno)-N-(3-pyridyl)benzamide, 2-(3picolylséléno)-N-(4-pyridyl)benzamide, 2-(2-picolylséléno)-N-(2pyridyl)benzamide, N-phényl-2-(2-picolylséléno)benzam ide, N-phényl-2-(3picolylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4-picolylséléno)benzamide, N-(4chlorophényl)-2-(4-picolylséléno)benzamide, N-(4-fluorophényl)-2(4picolylséléno)benzamide ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour la préparation d'un médicament pour la prévention ou le traitement de la

maladie d'Alzheimer.
9 - Utilisation du N-4-diméthylaminophényl)-2-benzylselenobenzamide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un

médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.

- Utilisation du 2-benzylséléno-N-(2-pyridyl)benzamide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament pour

la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
11 - utilisation du N-phényl-2-(2-picolylséléno)benzamide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament pour

la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
12 - Utilisation du N-phényl-2-(3-picolylséléno)benzamide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament pour

la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
13 - Utilisation du N-phényl-2-(4-picolylséléno)benzamide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament pour

la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.