FR2759291A1

FR2759291A1 - PRODUCT CONTAINING IDAZOXAN AND 1-DOPA AS A COMBINED PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR PARKINSON'S DISEASE

Info

Publication number: FR2759291A1
Application number: FR9701670A
Authority: FR
Inventors: Francis Colpaert; Marc Marien; Thierry Imbert
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1997-02-13
Filing date: 1997-02-13
Publication date: 1998-08-14
Also published as: AU6627298A; WO1998035670A1

Abstract

The invention concerns a product containing 1-Dopa and Idazoxan as combined pharmaceutical preparation to be used simultaneously, separately or at different times in antiparkisonian therapy.

Description

La présente invention est relative à des produits contenant de la 1-Dopa de formule i et de l'Idazoxan de formule 2 comme préparation pharmaceutique combinée pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour traiter la maladie de Parkinson et les pathologies associées.

The present invention relates to products containing 1-Dopa of Formula I and Idazoxan of Formula 2 as a Combined Pharmaceutical Preparation for Simultaneous, Separate or Spread Over Time to Treat Parkinson's Disease and Associated Conditions .

La maladie de Parkinson est une maladie dégénérative affectant particulièrement les neurones de la substance noire - pars compacta - et ses projections nigro-striées. Les manifestations symptomatiques sont des troubles moteurs tels que tremblements, rigidité musculaire, hypokinésie. Le diagnostic de la maladie est délicat, seule une analyse histologique pratiquée postmortem, par la mise en évidence de dégénérescence cellulaire au niveau de la substance noire, permet d'affirmer sans ambiguïté le diagnostic. Cette dégénérescence donne lieu à un déficit dopaminergique qui s'exprime par ces trois troubles majeurs. Parkinson's disease is a degenerative disease that particularly affects the neurons of the substantia nigra - pars compacta - and its nigrostriatal projections. Symptomatic manifestations are motor disorders such as tremors, muscle rigidity, hypokinesia. The diagnosis of the disease is delicate, only a histological analysis performed postmortem, by the demonstration of cellular degeneration at the level of the substantia nigra, makes it possible to affirm without ambiguity the diagnosis. This degeneration gives rise to a dopaminergic deficit which is expressed by these three major disorders.

Dans l'absence de cette évidence histopathologique, les caractéristiques cliniques déterminent l'appartenance à cette maladie. In the absence of this histopathological evidence, the clinical characteristics determine the belonging to this disease.

Actuellement, le traitement de la maladie de
Parkinson se fait entre autres par l'utilisation de substances dopaminergiques, en particulier de la l-Dopa associée éventuellement à un inhibiteur de la l-Dopa décarboxylase, comme la carbidopa, pour éviter les effets secondaires périphériques de la 1-Dopa sur le système cardiovasculaire et optimiser ses effets centraux. Currently, the treatment of
Parkinson's disease is caused by the use of dopaminergic substances, particularly l-Dopa, which may be associated with an inhibitor of l-Dopa decarboxylase, such as carbidopa, to prevent peripheral side effects of 1-Dopa on the system. cardiovascular system and optimize its central effects.

Cette thérapeutique compense les trop faibles taux cérébraux endogènes de dopamine et améliore la symptomatologie de la maladie. Elle possède des inconvénients majeurs tels que les dyskinésies, des effets indésirables d'ordre gastro-intestinal et cardiovasculaire. On observe immédiatement après arrêt de traitement, la réapparition des symptômes moteurs. Cette thérapeutique à la 1-Dopa est connue et utilisée depuis plusieurs décennies. Peu de progrès ont été réalisés malgré l'apport des agonistes dopaminergiques. Il existe un besoin thérapeutique pour l'amélioration du traitement de la maladie de Parkinson par la 1-Dopa. This therapy compensates for the low endogenous brain levels of dopamine and improves the symptomatology of the disease. It has major disadvantages such as dyskinesia, gastrointestinal and cardiovascular adverse effects. Immediately after discontinuation of treatment, the reappearance of motor symptoms is observed. This therapy with 1-Dopa is known and used for several decades. Little progress has been made despite the contribution of dopaminergic agonists. There is a therapeutic need for improving the treatment of Parkinson's disease by 1-Dopa.

L'Idazoxan de formule 2(2-[2-(1,4-benzodioxanyl)]2-imidazoline) possède des propriétés antagonistes sur les récepteurs 2 noradrénergiques. Ce composé est connu et décrit dans le brevet GB 2068376, par sa structure chimique, son procédé de synthèse, ses formulations pharmaceutiques et son application en thérapeutique comme médicament antidépresseur. Idazoxan of formula 2 (2- [2- (1,4-benzodioxanyl)] 2-imidazoline) has antagonistic properties on noradrenergic 2 receptors. This compound is known and described in GB patent 2068376, by its chemical structure, its synthesis process, its pharmaceutical formulations and its therapeutic application as an antidepressant drug.

L'Idazoxan a été étudié en clinique humaine dans le traitement de la dépression à des doses variant de 5 à 40 mg, trois fois par jour sur quatre semaines et a montré une amélioration significative sur l'échelle de Hamilton contre placebo (Drug of the Future 10, nO 9, 782 (1985)). Idazoxan has been studied in humans in the treatment of depression at doses ranging from 5 to 40 mg, three times daily over four weeks, and has shown a significant improvement on Hamilton's placebo scale (Drug of the Future 10, No. 9, 782 (1985)).

Différentes études ont également été menées sur des singes ou des rats pour évaluer l'action de différents composés sur des symptômes analogues à ceux de la maladie de Parkinson, tels que les "symptômes" induits par la réserpine chez le rat (F.C. COLPAERT, Neuropharmacology, 26, 1431, 1987) ou par la neurotoxine MPTP (F.C. COLPAERT et al., Brain Res. Bull, 26, 627, 1991), ou encore les symptômes associés chez l'homme avec une autre maladie extrapyramidale : la paralysie supranucléaire progressive (J. GHIKA et al., Neurology, 41, 986, 1991). Various studies have also been conducted on monkeys or rats to evaluate the action of different compounds on Parkinson's-like symptoms, such as reserpine-induced "symptoms" in rats (FC COLPAERT, Neuropharmacology , 26, 1431, 1987) or by the MPTP neurotoxin (FC COLPAERT et al., Brain Res Bull, 26, 627, 1991), or the associated symptoms in humans with another extrapyramidal disease: progressive supranuclear palsy (J. GHIKA et al., Neurology, 41, 986, 1991).

Une étude clinique a été entreprise visant à observer l'influence, sur le comportement moteur chez les patients parkinsoniens, d'un traitement par l'Idazoxan seul, par la 1-Dopa seule, et la combinaison des deux composés en traitements associés : 1-Dopa et Idazoxan. A clinical study was undertaken to observe the influence on motor behavior in parkinsonian patients of treatment with Idazoxan alone, with 1-Dopa alone, and the combination of the two compounds in associated treatments: 1 -Dopa and Idazoxan.

il a été trouvé de manière inattendue que le traitement par administration séparée ou non de la 1-Dopa et de l'Idazoxan provoquait une amélioration durable de la symptomatologie motrice de la maladie de Parkinson, et de ses pathologies associées dues à son traitement classique par la 1-Dopa, par exemple les dyskinésies. it was unexpectedly found that the treatment with or without separate administration of 1-Dopa and Idazoxan caused a lasting improvement of the motor symptomatology of Parkinson's disease, and of its associated pathologies due to its classical treatment by 1-Dopa, for example dyskinesias.

Ainsi l'administration conjointe, séparée, ou étalée dans le temps de la 1-Dopa et de l'Idazoxan provoquait une amélioration significative de l'activité antiparkinsonienne par cette association, par rapport à l'activité de chacun des composés après administration seule. Cette amélioration est tout à fait particulière puisqu'elle dure dans le temps après l'arrêt du traitement. Thus, the combined, separate, or time-course administration of 1-Dopa and Idazoxan caused a significant improvement in antiparkinsonian activity by this combination, relative to the activity of each of the compounds after administration alone. This improvement is quite particular since it lasts in time after stopping treatment.

Selon une autre caractéristique de l'invention, les produits de l'invention renferment la 1-Dopa et/ou l'Idazoxan sous la forme d'un sel avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. According to another characteristic of the invention, the products of the invention contain 1-Dopa and / or Idazoxan in the form of a salt with a pharmaceutically acceptable mineral or organic acid.

L'Idazoxan peut être présent aussi bien sous sa forme racémique que sous la forme d'un énantiomère pur. Idazoxan can be present both in its racemic form and in the form of a pure enantiomer.

Selon une autre caractéristique, les produits de l'invention contiennent la 1-Dopa conjointement avec 1' Idazoxan, c'est-à-dire que l'invention s'étend également, et de façon préférentielle aux compositions pharmaceutiques renfermant un mélange synergique de 1-Dopa et d'Idazoxan destiné à être utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson et des pathologies associées comme les dyskinésies. According to another characteristic, the products of the invention contain 1-Dopa together with Idazoxan, that is to say the invention also extends, and preferably to pharmaceutical compositions containing a synergistic mixture of 1-Dopa and Idazoxan for use in the treatment of Parkinson's disease and related pathologies such as dyskinesia.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent éventuellement contenir un inhibiteur de 1-Dopa décarboxylase au niveau périphérique. These pharmaceutical compositions may optionally contain an inhibitor of 1-Dopa decarboxylase at the peripheral level.

Avantageusement, les produits de l'invention se présentent sous la forme de dosages unitaires contenant 50 mg à 4 g de 1-Dopa et de 0,5 à 50 mg d'Idazoxan, et peuvent ainsi être adaptés à chaque cas individuel par le praticien. Advantageously, the products of the invention are in the form of unitary dosages containing 50 mg to 4 g of 1-Dopa and 0.5 to 50 mg of Idazoxan, and can thus be adapted to each individual case by the practitioner. .

Etude clinique
Vingt et un patients parkinsoniens, présentant la maladie sous sa forme idiopathique, ont fait l'objet d'une étude en double aveugle, randomisée, avec un groupe controle, sous placebo. Ces patients ont été déjà traités par la l-Dopa pendant trois semaines avant l'étude. Du jour 1 au jour 21, les patients reçoivent 20 mg t.i.d.Clinical study
Twenty-one Parkinson patients with idiopathic disease were randomized to a double-blind, placebo-controlled group. These patients were already treated with l-Dopa for three weeks before the study. From day 1 to day 21, patients receive 20 mg tid

d'Idazoxan ou un placebo. L'activité antiparkinsonienne est évaluée en utilisant l'échelle UPDRS (Unified
Parkinson's Rating Scale), aux jours 1 et 21. Des tests neuropsychologiques sont pratiqués aux jours 1 et 21.Idazoxan or placebo. Antiparkinsonian activity is assessed using the UPDRS scale (Unified
Parkinson's Rating Scale), on days 1 and 21. Neuropsychological tests are performed on days 1 and 21.

Il ressort de cette étude que l'amélioration symptomatique des manifestations motrices, évaluées sur l'échelle UPDRS classiquement utilisée pour mesurer la gravité des symptômes de la maladie de Parkinson, par l'administration conjointe de la 1-Dopa et de l'Idazoxan, peut être exprimée dans le tableau suivant dans lequel: La colonne ON représente l'amélioration de la
symptomatologie après trois semaines de traitement,
soit par la 1-Dopa, soit par l'Idazoxan, soit par
l'association 1-Dopa et Idazoxan. La mesure du score
est faite après la prise du produit. Cette évaluation
est faite sur l'échelle UPDRS.This study shows that the symptomatic improvement of motor manifestations, evaluated on the UPDRS scale conventionally used to measure the severity of Parkinson's disease symptoms, by the combined administration of 1-Dopa and Idazoxan, can be expressed in the following table in which: The column ON represents the improvement of the
symptomatology after three weeks of treatment,
either by 1-Dopa, or by Idazoxan, or by
the association 1-Dopa and Idazoxan. Score measurement
is made after taking the product. This evaluation
is made on the UPDRS scale.

La colonne OFF représente l'amélioration de la
symptomatologie après le traitement soit par la 1-Dopa,
soit par l'Idazoxan, soit par l'association 1-Dopa et
Idazoxan. Après le traitement, signifie que la mesure
est faite 12 heures après la dernière prise de produit,
et fait ainsi apparaître l'état de base du patient.

The OFF column represents the improvement of the
symptomatology after treatment with either 1-Dopa,
either by Idazoxan or by the association 1-Dopa and
Idazoxan. After treatment, means that the measure
is made 12 hours after the last taking of product,
and thus reveals the basic state of the patient.

<tb> <SEP> ON <SEP> OFF
<tb> <SEP> % <SEP> d'amélioration <SEP> % <SEP> d'amélioration <SEP> des
<tb> <SEP> des <SEP> symptômes <SEP> symptômes
<tb> <SEP> Traitement <SEP> par <SEP> 1-Dopa <SEP> 48 <SEP> % <SEP> O <SEP> %
<tb> <SEP> Traitement <SEP> par <SEP> tendance <SEP> à <SEP> l'amélioration, <SEP> lendance <SEP> à <SEP> l'amélioration,
<tb> <SEP> Idazoxan <SEP> mais <SEP> non <SEP> statistiquement <SEP> mais <SEP> non <SEP> statistiquement
<tb> <SEP> 20 <SEP> mg/jour <SEP> t.i.d. <SEP> significative <SEP> significative
<tb> Traitement <SEP> en <SEP> association:
<tb> <SEP> 1-Dopa <SEP> + <SEP> Idazoxan <SEP> 60 <SEP> % <SEP> 30 <SEP> %
<tb> <SEP> 20 <SEP> mg/jour <SEP> t.i.d.
<tb> <tb><SEP> ON <SEP> OFF
<tb><SEP>%<SEP> of improvement <SEP>% <SEP> of improvement <SEP> of
<tb><SEP><SEP> Symptoms <SEP> Symptoms
<tb><SEP> Treatment <SEP> with <SEP> 1-Dopa <SEP> 48 <SEP>% <SEP> O <SEP>%
<tb><SEP> Treatment <SEP> by <SEP> trend <SEP> to <SEP> improvement, <SEP> completion <SEP> to <SEP> improvement,
<tb><SEP> Idazoxan <SEP> but <SEP> no <SEP> statistically <SEP> but <SEP> no <SEP> statistically
<tb><SEP> 20 <SEP> mg / day <SEP> tid <SEP> significant <SEP> significant
<tb> Processing <SEP> in <SEP> association:
<tb><SEP> 1-Dopa <SEP> + <SEP> Idazoxan <SEP> 60 <SEP>% <SEP> 30 <SEP>%
<tb><SEP> 20 <SEP> mg / day <SEP> tid
<Tb>

On observe, chez les patients parkinsoniens traités par les médications classiques substituts de la dopamine, comme la 1-Dopa, des troubles secondaires particulièrement invalidants tels que les dyskinésies, et qui surviennent de façon inéluctable dans une très grosse majorité des cas (80 %). L'amélioration apportée chez ces patients avec le traitement, association 1-Dopa et
Idazoxan et l'amélioration des effets secondaires, en particulier ces dyskinésies, sont particulièrement intéressantes. Les résultats de l'étude montrent qu'il y a une diminution très significative de l'intensité moyenne et également, de la durée des dyskinésies tardives. Cette activité est jugée au moyen d'enregistrement vidéo, et les résultats sont indiqués dans le tableau suivant, montrant le pourcentage de la diminution de l'intensité moyenne et de la durée des dyskinésies.

In Parkinson's patients treated with conventional dopamine replacement medications, such as 1-Dopa, particularly disabling secondary disorders such as dyskinesia are observed, which inevitably occur in a very large majority of cases (80%). . Improvement in these patients with treatment, combination 1-Dopa and
Idazoxan and the improvement of side effects, especially these dyskinesias, are particularly interesting. The results of the study show that there is a very significant decrease in mean intensity and also in the duration of tardive dyskinesias. This activity is judged by means of video recording, and the results are shown in the following table, showing the percentage of the decrease in mean intensity and duration of dyskinesias.

<SEP> r <SEP> intensitit <SEP> cn <SEP> durCc
<tb> <SEP> en
<tb> Traitement <SEP> en <SEP> association
<tb> <SEP> (2Omg) <SEP>
<tb>
De cette étude, nous tirons trois conclusions montrant l'avantage de l'association 1-Dopa et Idazoxan 1) L'amélioration de 60 % du score (UPDRS) dans le cas du
traitement d'association est importante et montre bien
l'avantage obtenu par rapport au score obtenu par le
traitement à la l-Dopa seule.<SEP> r <SEP> severity <SEP> cn <SEP> durCc
<tb><SEP> in
<tb> Processing <SEP> in <SEP> association
<tb><SEP> (2Omg) <SEP>
<Tb>
From this study, we draw three conclusions showing the advantage of the combination of 1-Dopa and Idazoxan 1) The 60% improvement of the score (UPDRS) in the case of
association treatment is important and shows well
the advantage obtained in relation to the score obtained by
treatment with l-Dopa alone.

2) Par ailleurs, il est exceptionnel de montrer
l'amélioration persistante du score de 30 % chez les
sujets n'ayant plus reçu aucune médication depuis 12
heures.2) Moreover, it is exceptional to show
persistent improvement in the score of 30% among
subjects who have not received any medication since 12
hours.

3) il est également montré l'intérêt exceptionnel du
traitement par l'ldazoxan des patients Parkinsoniens
recevant déjà la 1-Dopa, par diminution en intensité
(46 %) et en durée (15 %), des dyskinésies induites par
la 1-Dopa. Cette amélioration permet d'envisager un
traitement à plus long terme, sans subir l'inconvénient
d'un arrêt de traitement dû à des troubles
neurologiques néfastes.(3) it is also shown the exceptional interest of the
treatment with ldazoxan Parkinson's patients
already receiving 1-Dopa, by decrease in intensity
(46%) and in duration (15%), dyskinesias induced by
1-Dopa. This improvement makes it possible to envisage a
longer term treatment, without the inconvenience
discontinuation of treatment due to disorders
neurological disorders.

Cette amélioration apportée par l'action combinée de la l-Dopa et de l'Idazoxan est mise à profit en thérapeutique humaine pour soigner la maladie de Parkinson et les maladies traitées de façon classique par la 1-Dopa, comme par exemple les dyskinésies. This improvement provided by the combined action of l-Dopa and Idazoxan is used in human therapy to treat Parkinson's disease and diseases treated conventionally with 1-Dopa, such as dyskinesias.

Une autre caractéristique de la présente invention réside dans le fait que la coadministration des deux composés peut se faire, soit par des compositions pharmaceutiques séparées, le clinicien ayant le choix du dosage et du mode d'administration selon l'état et les caractéristiques du patient, soit dans une seule composition pharmaceutique contenant un excipient adapté pour une administration orale, en gélules ou en comprimés, parentérale, transdermique, ces compositions pharmaceutiques étant préparées selon les méthodes conventionnelles, aux posologies telles qu'elles sont décrites ci-après. Another feature of the present invention resides in the fact that the coadministration of the two compounds can be done either by separate pharmaceutical compositions, the clinician having the choice of the dosage and the mode of administration according to the state and characteristics of the patient or in a single pharmaceutical composition containing an excipient suitable for oral administration, in capsules or tablets, parenteral, transdermal, these pharmaceutical compositions being prepared according to conventional methods, at the dosages as described below.

La 1-Dopa peut être administrée par voie orale à des doses journalières comprises entre environ 50 mg et 4 g en même temps que l'Idazoxan à des doses comprises entre 0,5 et 50 mg, et ceci une ou plusieurs fois par jour. 1-Dopa can be administered orally at daily doses of between about 50 mg and 4 g at the same time as Idazoxan at doses of between 0.5 and 50 mg, and this one or more times per day.

il est entendu également que les deux composés peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques sous forme de sels minéraux ou organique s et que l'Idazoxan peut se présenter également sous forme d ' énantiomère pur. it is also understood that both compounds may be incorporated into pharmaceutical compositions in the form of inorganic or organic salts and that Idazoxan may also be in the form of a pure enantiomer.

Claims

1. Product containing 1-Dopa and Idazoxan as a combined pharmaceutical preparation for simultaneous, separate or spread use over time to treat Parkinson's disease and associated pathologies such as l-Dopa-induced dyskinesias.

2. Product according to claim 1, characterized in that it contains l-Dopa and / or Idazoxan in the form of a salt with a pharmaceutically acceptable mineral or organic acid.

3. Product according to one of claims 1 and 2, characterized in that it contains Idazoxan in the form of a pure enantiomer.

4. Product according to claims 1 to 3, characterized in that it contains l-Dopa together with Idazoxan.

5. Product according to one of claims 1 to 4, characterized in that it is in the form of unitary dosages containing 0.5 to 50 mg of Idazoxan.

6. Product according to one of claims 1 to 5, characterized in that it is in the form of pharmaceutical compositions optionally containing an inhibitor of 1-Dopa decarboxylase.